Ионный канал - RU2006134657A

Реферат

1. Трансгенное животное, не являющееся человеком, имеющее функционально разрушенный эндогенный ген TrpM8, где ген TrpM8 содержит последовательность нуклеиновой кислоты, указанную в последовательностях SEQ ID №1, SEQ ID №2 или SEQ ID №4, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этим последовательностям.

2. Трансгенное животное, не являющееся человеком, по п.1, которое имеет делецию в гене TrpM8 или его части.

3. Трансгенное животное, не являющееся человеком, по п.1 или 2, которое проявляет любой один из следующих фенотипов или их комбинацию:

(a) сниженную болевую чувствительность, предпочтительно измеряемую в тесте отдергивания хвоста;

(b) сниженный уровень стресса, предпочтительно измеряемый в тесте «открытое поле»;

(c) сниженные уровни кортикостерона в плазме крови;

по сравнению с животным дикого типа.

4. Трансгенное животное, не являющееся человеком, у которого по меньшей мере часть целого гена TrpM8 или весь этот ген животного заменены последовательностью гена TrpM8 другого животного, предпочтительно другого биологического вида, более предпочтительно человека.

5. Трансгенное животное, не являющееся человеком, по любому из предшествующих пунктов, которое является мышью.

6. Трансгенное животное, не являющееся человеком, по п.5, которое содержит функционально разрушенный ген TrpM8, предпочтительно делецию в гене TrpM8, где ген TrpM8 содержит последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в последовательности SEQ ID №4, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности.

7. Изолированная клетка или ткань трансгенного животного, не являющегося человеком, по любому из предшествующих пунктов.

8. Клетка, имеющая функционально разрушенный эндогенный ген TrpM8, в которой ген TrpM8 содержит последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в последовательностях SEQ ID №1, SEQ ID №2 или SEQ ID №4, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности.

9. Применение трансгенного животного, не являющегося человеком, по любому из пп.1-6, клетки или ткани по п.7 или клетки по п.8 в качестве модели боли или стресса.

10. Применение трансгенного животного, не являющегося человеком, по любому из пп.1-6, клетки или ткани по п.7 или клетки по п.8 в качестве модели заболевания, ассоциированного с TrpM8.

11. Применение трансгенного животного, не являющегося человеком, по любому из пп.1-6, клетки или ткани по п.7 или клетки по п.8 в способе идентификации агониста или антагониста полипептида TrpM8, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в последовательностях SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности.

12. Способ идентификации агониста или антагониста полипептида TrpM8, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в последовательностях SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, включающий в себя введение соединения-кандидата животному, предпочтительно животному дикого типа или трансгенному животному, не являющегося человеком, по любому из пп.1-6, и оценку изменения в любом из следующих фенотипов: (a) болевой чувствительности, предпочтительно измеряемой в тесте отдергивания хвоста; (b) стрессе, предпочтительно оцениваемом в тесте «открытое поле»; и (c) уровнях кортикостерона в плазме крови.

13. Способ идентификации агониста полипептида TrpM8 по п.12, включающий в себя идентификацию соединения-кандидата, способного вызывать у животного усиление любого из фенотипов (a)-(c).

14. Способ идентификации антагониста полипептида TrpM8 по п.12, включающий в себя идентификацию соединения-кандидата, способного вызывать у животного проявление любого из фенотипов (a)-(c) или ослабление такого фенотипа.

15. Способ идентификации агониста или антагониста полипептида TrpM8, имеющего аминокислотную последовательность, указанную в последовательностях SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, включающий в себя этап воздействия соединения-кандидата на клетку или ткань, предпочтительно клетку или ткань дикого типа, или клетку или ткань по п.7 или клетку по п.8, и оценку изменения проводимости или внутриклеточной концентрации кальция клетки или клетки ткани.

16. Способ идентификации агониста полипептида TrpM8 по п.15, включающий в себя идентификацию соединения-кандидата, способного повышать проводимость или внутриклеточную концентрацию кальция клетки.

17. Способ идентификации антагониста полипептида TrpM8 по п.15, включающий в себя идентификацию соединения-кандидата, способного снижать проводимость или внутриклеточную концентрацию кальция клетки.

18. Способ идентификации соединения, подходящего для лечения или облегчения боли или стресса, предпочтительно заболевания, ассоциированного с TrpM8, включающий в себя воздействие соединения-кандидата на полипептид TrpM8, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в последовательностях SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, и определение того, является ли это соединение-кандидат агонистом или антагонистом полипептида TrpM8.

19. Применение полинуклеотида TrpM8, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID №1, SEQ ID №2 или SEQ ID №4, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, для идентификации его агониста или антагониста для лечения боли или стресса, предпочтительно заболевания, ассоциированного с TrpM8.

20. Применение полипептида TrpM8, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, для идентификации его агониста или антагониста для лечения боли или стресса, предпочтительно заболевания, ассоциированного с TrpM8.

21. Антагонист полипептида TrpM8, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, для применения в способе лечения у индивидуума боли или стресса, предпочтительно заболевания, ассоциированного с TrpM8.

22. Применение антагониста полипептида TrpM8, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную этой последовательности, для получения фармацевтической композиции для лечения у индивидуума боли или стресса, предпочтительно заболевания, ассоциированного с TrpM8.

23. Способ лечения индивидуума, страдающего от боли или стресса, предпочтительно страдающего заболеванием, ассоциированным с TrpM8, включающий в себя введение индивидууму антагониста TrpM8.

24. Способ диагностики у индивидуума боли или стресса, предпочтительно заболевания, ассоциированного с TrpM8, включающий в себя определение изменения экспрессии, уровня или активности TrpM8 у индивидуума, или в его клетке или ткани.

25. Применение по пп.10, 19, 20 или 22, способ по пп.18, 23 или 24, или антагонист по п.21, где заболевание, ассоциированное с TrpM8, выбрано из группы, включающей в себя боль, рак, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, термическую гипералгезию, висцеральную боль, мигрень, постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, острую боль, хроническую боль, кожную боль, соматическую боль, висцеральную боль, гетеротопическую боль, в том числе ишемию миокарда, фантомную боль, невропатическую боль (невралгию), боль, возникающую в результате травмы, заболеваний, головных болей, мигреней, онкологическую боль, боль, возникающую в результате неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, боль возникающую в результате операции на спинном мозге или периферическом нерве, опухолей головного мозга, черепно-мозговой травмы (TBI), травмы спинного мозга, хронические болевые синдромы, синдрома хронической усталости, невралгии, такие как невралгия тройничного нерва, глоссофарингеальная невралгия, постгерпетическая невралгия и каузалгия, боль, возникающую в результате волчанки, саркоидоза, арахноидита, артрита, ревматизма, менструальной боли, боли в пояснице, боли нижнего отдела спины, боли в суставах, боли в области живота, боли в груди, родовых схваток, скелетно-мышечных и кожных заболеваний, диабета, травмы головы и фибромиалгии, рак молочной железы, предстательной железы, кишечника, легкого, яичника и кости, социальная тревога, посттравматический стресс, фобии, социофобия, специфические фобии, паническое расстройство, обессивно-компульсивное расстройство, острый стресс, расстройство, сепарационная тревожность, генерализованное тревожное расстройство, большая депрессия, дистимия, биполярное расстройство, сезонная депрессия, послеродовая депрессия, маниакальная депрессия, биполярная депрессия.

26. Полипептид TrpM8, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID №3 или SEQ ID №5, или ее гомолог, вариант или производное, по меньшей мере на 70% идентичный этой последовательности.

27. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид по п.26.

28. Нуклеиновая кислота по п.27, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID №1, SEQ ID №2 или SEQ ID №4, или ее гомолог, вариант или производное, по меньшей мере на 70% идентичное этой последовательности.