Трансгенные копытные животные, имеющие пониженную активность прионного белка, и их применения - RU2005117629A

Реферат

1. Корова, содержащая не встречающуюся в природе мутацию в одном или обоих аллелях эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион.

2. Корова по п.1, где указанная мутация снижает экспрессию функционального прионного белка.

3. Корова по п.2, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функционального прионного белка.

4. Корова по п.1, где указанная мутация является гемизиготной.

5. Корова по п.1, где указанная мутация является гомозиготной.

6. Корова по п.1, где указанная мутация включает в себя инсерцию маркера позитивной селекции в нуклеиновую кислоту, кодирующую прион.

7. Корова по п.6, где указанным маркером позитивной селекции является ген устойчивости к антибиотику.

8. Корова по п.6, где указанный маркер позитивной селекции оперативно связан с ксеногенным промотором.

9. Корова по п.5, где каждый из аллелей содержит один и тот же ген устойчивости к антибиотику.

10. Корова по п.5, где отдельные аллели содержат разные гены устойчивости к антибиотику.

11. Корова по п.5, где указанная мутация включает в себя инсерцию стоп-кодона в нуклеиновую кислоту, кодирующую прион.

12. Корова по п.11, где указанный стоп-кодон встроен ниже начального кодона ATC в экзоне 3 указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион.

13. Корова по п.10, где указанный стоп-кодон встроен в пределах 10 нуклеотидов указанного стоп-кодона.

14. Корова по п.1, где указанная мутация включает в себя делецию одного или нескольких нуклеотидов в нуклеиновой кислоте, кодирующей прион.

15. Корова по п.1, где указанная мутация не включает в себя делецию одного или нескольких нуклеотидов в нуклеиновой кислоте, кодирующей прион.

16. Корова по п.1, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот, включающих в себя один или несколько трансгенов, и экспрессирующая мРНК или белок, кодируемый указанным(и) трансгеном(ами).

17. Корова по п.1, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот, включающих в себя весь или часть гена ксеногенного иммуноглобулина (Ig), который подвергается перестройке, и экспрессирующая более одной молекулы ксеногенного Ig.

18. Корова по п.16 или 17, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот, кодирующих ксеногенное антитело.

19. Корова по п.18, где указанный белок или указанное ксеногенное антитело является антителом организма другого рода.

20. Корова по п.19, где указанное ксеногенное антитело является антителом человека.

21. Корова по п.18, где указанное антитело является поликлональным антителом.

22. Корова по п.18, где указанное антитело экспрессируется в сыворотке и/или молоке.

23. Корова по п.16 или 17, где указанная нуклеиновая кислота находится в хромосомном фрагменте.

24. Корова по п.23, где указанным хромосомным фрагментом является HAC.

25. Корова по п.23, где указанным хромосомным фрагментом является ДНАС.

26. Корова по п.16 или 17, где указанная нуклеиновая кислота сохраняется независимо от хромосомы хозяина.

27. Корова по п.17, где указанная нуклеиновая кислота содержит не подвергнутые перестройке участки нуклеиновой кислоты легкой цепи антитела, в которой все участки нуклеиновой кислоты, кодирующие сегмент гена V, отделены от всех участков нуклеиновой кислоты, кодирующих сегмент гена J, одним или несколькими нуклеотидами.

28. Корова по п.17, где указанная нуклеиновая кислота содержит не подвергнутые перестройке участки нуклеиновой кислоты тяжелой цепи антитела, в которой либо (i) все участки нуклеиновой кислоты, кодирующие сегмент гена V, отделены от всех участков нуклеиновой кислоты, кодирующих сегмент гена D, одним или несколькими нуклеотидами и/либо (ii) все участки нуклеиновой кислоты, кодирующие сегмент гена D, отделены от всех участков нуклеиновой кислоты, кодирующих сегмент гена J, одним или несколькими нуклеотидами.

29. Корова по п.1, содержащая мутацию, которая снижает экспрессию эндогенного антитела.

30. Корова по п.29, где указанная мутация снижает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM.

31. Корова по п.30, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM.

32. Корова по п.29, где указанная мутация снижает экспрессию функциональной легкой цепи Ig.

33. Корова по п.32, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функциональной легкой цепи Ig.

34. Корова по п.29, где указанная мутация снижает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM и функциональной легкой цепи Ig.

35. Корова по п.34, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM и функциональной легкой цепи Ig.

36. Корова по п.1, содержащая мутацию в одном или обоих аллелях эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей альфа-(1,3)-галактозилтрансферазу.

37. Корова по п.1, содержащая мутацию в одном или обоих аллелях эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей цепь J.

38. Корова по п.1, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую экзогенную цепь J.

39. Корова по п.38, где указанная цепь J является цепью J человека.

40. Клетка коровы, содержащая в одном или обоих аллелях эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион, неприродную мутацию.

41. Клетка по п.40, где указанная мутация снижает экспрессию функционального прионного белка.

42. Клетка по п.41, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функционального прионного белка.

43. Клетка по п.40, где указанная мутация является гемизиготной.

44. Клетка по п.40, где указанная мутация является гомозиготной.

45. Клетка по п.40, где указанная мутация включает в себя инсерцию маркера позитивной селекции в нуклеиновую кислоту, кодирующую прион.

46. Клетка по п.45, где указанным маркером позитивной селекции является ген устойчивости к антибиотику.

47. Клетка по п.45, где указанный маркер позитивной селекции оперативно связан с ксеногенным промотором.

48. Клетка по п.44, где каждый из аллелей содержит один и тот же ген устойчивости к антибиотику.

49. Клетка по п.44, где каждый аллель содержит разные гены устойчивости к антибиотику.

50. Клетка по п.40, где указанная мутация включает в себя инсерцию стоп-кодона в нуклеиновую кислоту, кодирующую прион.

51. Клетка по п.50, где указанный стоп-кодон встроен ниже начального кодона ATC в экзоне 3 указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион.

52. Клетка по п.51, где указанный стоп-кодон встроен в пределах 10 нуклеотидов указанного стоп-кодона.

53. Клетка по п.40, где указанная мутация не включает в себя делецию одного или нескольких нуклеотидов в нуклеиновой кислоте, кодирующей прион.

54. Клетка по п.40, где указанная мутация включает в себя делецию одного или нескольких нуклеотидов в нуклеиновой кислоте, кодирующей прион.

55. Клетка по п.40, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот, включающих в себя один или несколько трансгенов, и экспрессирующая мРНК или белок, экспрессируемый указанным трансгеном(ами).

56. Клетка по п.40, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот, включающих в себя весь или часть гена ксеногенного иммуноглобулина (Ig), где указанный ген способен перестраиваться и экспрессировать одну или несколько молекул ксеногенного Ig в B-клетках.

57. Клетка по п.55 или 56, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот, кодирующих ксеногенное антитело.

58. Клетка по п.57, где указанный белок или указанное ксеногенное антитело является антителом организма другого рода.

59. Клетка по п.58, где указанное ксеногенное антитело является антителом человека.

60. Клетка по п.57, где указанное антитело является поликлональным антителом.

61. Клетка по п.57, где указанное антитело экспрессируется в сыворотке и/или молоке.

62. Клетка по п.55 или 56, где указанная нуклеиновая кислота находится в хромосомном фрагменте.

63. Клетка по п.62, где указанным хромосомным фрагментом является HAC.

64. Клетка по п.62, где указанным хромосомным фрагментом является ДНАС.

65. Клетка по п.55 или 56, где указанная нуклеиновая кислота сохраняется независимо от хромосомы хозяина.

66. Клетка по п.56, где указанная нуклеиновая кислота содержит не подвергнутые перестройке участки нуклеиновой кислоты легкой цепи антитела, в которой все участки нуклеиновой кислоты, кодирующие сегмент гена V, отделены от всех участков нуклеиновой кислоты, кодирующих сегмент гена J, одним или несколькими нуклеотидами.

67. Клетка по п.56, где указанная нуклеиновая кислота содержит не подвергнутые перестройке участки нуклеиновой кислоты тяжелой цепи антитела, в которой либо (i) все участки нуклеиновой кислоты, кодирующие сегмент гена V, отделены от всех участков нуклеиновой кислоты, кодирующих сегмент гена D, одним или несколькими нуклеотидами и/либо (ii) все участки нуклеиновой кислоты, кодирующие сегмент гена D, отделены от всех участков нуклеиновой кислоты, кодирующих сегмент гена J, одним или несколькими нуклеотидами.

68. Клетка по п.40, содержащая мутацию, которая снижает экспрессию эндогенного антитела.

69. Клетка по п.68, где указанная мутация снижает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM.

70. Клетка по п.69, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM.

71. Клетка по п.68, где указанная мутация снижает экспрессию функциональной легкой цепи Ig.

72. Клетка по п.71, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функциональной легкой цепи Ig.

73. Клетка по п.68, где указанная мутация снижает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM и функциональной легкой цепи Ig.

74. Клетка по п.73, где указанная мутация, по существу, исключает экспрессию функциональной тяжелой цепи IgM и функциональной легкой цепи Ig.

75. Клетка по п.40, содержащая мутацию в одном или обоих аллелях эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей альфа-(1,3)-галактозилтрансферазу.

76. Клетка по п.40, содержащая мутацию в одном или обоих аллелях эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей цепь J.

77. Клетка по п.40, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую экзогенную цепь J.

78. Клетка по п.77, где указанная цепь J является цепью J человека.

79. Клетка по п.55 или 56, где указанная нуклеиновая кислота сохраняется в клетке коровы независимо от хромосомы хозяина.

80. Клетка по п.40, где указанная клетка является соматической клеткой.

81. Клетка по п.80, где указанная клетка является эмбриональным фибробластом.

82. Клетка по п.40, где указанная клетка является B-клеткой.

83. Гибридома, образованная в результате слияния клетки по п.82 с клеткой миеломы.

84. Способ получения трансгенной клетки коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, заключающийся во введении в клетку коровы первого вектора, направленного на ген, кодирующий прион, в условиях, при которых возможна гомологичная рекомбинация между указанным первым вектором и первым аллелем эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион указанной клетки, и, таким образом, введение гемизиготной мутации в указанную клетку.

85. Способ по п.84, кроме того включающий в себя введение указанного первого вектора в указанную клетку в условиях, при которых возможна гомологичная рекомбинация между указанным первым вектором и вторым аллелем эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион в указанной клетке, и, таким образом, введение гомозиготной мутации в указанную клетку.

86. Способ по п.84, кроме того включающий в себя введение второго вектора, направленного на ген, кодирующий прион, который имеет другой ген устойчивости к антибиотику, отличный от гена в первом векторе, в указанную клетку в условиях, при которых возможна гомологичная рекомбинация между указанным вторым вектором и вторым аллелем эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион в указанной клетке, и, таким образом, введение гомозиготной мутации в указанную клетку.

87. Способ по любому из пп.84-86, где указанная клетка является фибробластом коровы.

88. Способ по п.87, где указанная клетка является эмбриональным фибробластом коровы.

89. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) введения клетки, хроматиновой массы клетки или ядра клетки в ооцит, где указанная клетка содержит первую мутацию в эндогенной нуклеиновой кислоте, кодирующей прион; и

(b) переноса указанного ооцита или эмбриона, образованного из указанного ооцита, в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного ооцита или указанного эмбриона в плод.

90. Способ по п.89, где указанный плод развивается в жизнеспособного потомка.

91. Способ по п.89, где указанную клетку получают способом, включающим в себя введение в указанную клетку нуклеиновой кислоты, содержащей кассету, которая включает в себя промотор, оперативно связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей селектируемый маркер, и оперативно связанный с одной или несколькими нуклеиновыми кислотами, по существу, идентичными последовательности указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион; посредством чего указанная кассета интегрируется в один эндогенный аллель указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион.

92. Способ по п.89, где указанную клетку получают способом, включающим в себя стадии

(a) введения в указанную клетку нуклеиновой кислоты, содержащей первую кассету, которая включает в себя первый промотор, оперативно связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей первый селектируемый маркер, и оперативно связанный с первой нуклеиновой кислотой по существу идентичной последовательности указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион; посредством чего указанная первая кассета интегрируется в первый эндогенный аллель указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион, с образованием первой трансгенной клетки; и

(b) введения в указанную первую трансгенную клетку нуклеиновой кислоты, содержащей вторую кассету, которая включает в себя второй промотор, оперативно связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей второй селектируемый маркер, и оперативно связанный со второй нуклеиновой кислотой, по существу, идентичной последовательности указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион; где указанный второй селектируемый маркер отличается от указанного первого селектируемого маркера; при этом указанная вторая кассета интегрируется во второй эндогенный аллель указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион, с образованием второй трансгенной клетки.

93. Способ по п.89, кроме того включающий в себя стадии

(c) выделения клетки из указанного эмбриона, указанного плода или потомка, полученного из указанного плода;

(d) введения второй мутации в эндогенную нуклеиновую кислоту, кодирующую прион в указанной клетке;

(e) введения указанной клетки, хроматиновой массы указанной клетки или ядра указанной клетки в ооцит; и

(f) переноса указанного ооцита или эмбриона, образованного из указанного ооцита, в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного ооцита или указанного эмбриона в плод.

94. Способ по п.89, где указанная клетка содержит одну или несколько нуклеиновых кислот, включающих в себя весь или часть гена ксеногенного Ig, где указанный ген способен подвергаться перестройке и экспрессировать одну или несколько молекул ксеногенного Ig в B-клетках.

95. Способ по п.94, где указанная нуклеиновая кислота кодирует ксеногенное антитело.

96. Способ по п.95, где указанное ксеногенное антитело экспрессируется в крови или молоке указанной коровы.

97. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) инкубации пермеабилизованной клетки по п.40 в среде для перепрограммирования в условиях, при которых возможно удаление фактора из ядра, хроматиновой массы или хромосомы указанной пермеабилизованной клетки или добавление фактора указанной среды для перепрограммирования в указанное ядро, хроматиновую массу или хромосому, с образованием, таким образом, перепрограммированной клетки;

(b) введения указанной перепрограммированной клетки в имеющий ядро или лишенный ядра ооцит, с образованием, таким образом, ооцита с перенесенным ядром; и

(c) переноса указанного ооцита с перенесенным ядром или эмбриона, образованного из указанного ооцита с перенесенным ядром, в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного ооцита с перенесенным ядром или указанного эмбриона в плод.

98. Способ по п.97, где указанной средой для перепрограммирования является клеточный экстракт.

99. Способ по п.97, где ядро указанной пермеабилизованной клетки остается связанным с мембраной и хроматин в указанном ядре не конденсируется во время инкубации в указанной среде для перепрограммирования.

100. Способ по п.97, где хроматиновая масса образуется в результате инкубации указанной пермеабилизованной клетки в указанной среде для перепрограммирования.

101. Способ по п.97, где указанную перепрограммированную клетку инкубируют в условиях, при которых мембрана указанной перепрограммированной клетки может возвратиться к непроницаемому состоянию.

102. Способ по п.97, где указанную перепрограммированную клетку очищают от указанной среды для перепрограммирования перед введением в указанный ооцит, в который переносят ядро.

103. Способ по п.97, где указанный плод развивается в жизнеспособного потомка.

104. Способ по п.103, кроме того включающий в себя спаривание двух потомков с получением трансгенной коровы с мутацией в обоих аллелях нуклеиновой кислоты, кодирующей прион.

105. Способ по п.97, где указанный ооцит с перенесенным ядром со стадии (b) культивируют в условиях, при которых возможно деление клеток, и одну из полученных клеток повторно клонируют один или несколько раз.

106. Способ по п.97, где указанная пермеабилизованная клетка и указанный ооцит с перенесенным ядром получены от одного и того же вида.

107. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) осуществления взаимодействия донорного ядра клетки по п.40 со средой для перепрограммирования в условиях, при которых возможно образование хроматиновой массы без репликации ДНК;

(b) введения указанной хроматиновой массы в ооцит с образованием ооцита с перенесенным ядром; и

(c) перенос указанного ооцита с перенесенным ядром или эмбриона, образованного из указанного ооцита с перенесенным ядром, в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного ооцита с перенесенным ядром или указанного эмбриона в плод.

108. Способ по п.107, где средой для перепрограммирования является митотический экстракт, раствор детергента и соли, раствор детергента, раствор соли или раствор протеинкиназы.

109. Способ по п.107, где указанную хроматиновую массу со стадии (a) очищают от указанного экстракта перед введением в указанный ооцит, в который переносят ядро.

110. Способ по п.107, где указанный плод развивается в жизнеспособного потомка.

111. Способ по п.107, где указанный ооцит с перенесенным ядром со стадии (b) культивируют в условиях, при которых возможно деление клеток, и одну из полученных клеток повторно клонируют один или несколько раз.

112. Способ по п.107, где указанное донорное ядро и указанный ооцит с перенесенным ядром получены из одного и того же вида.

113. Способ по п.107, где указанное донорное ядро является диплоидным.

114. Способ по п.84, 89, 97 или 106, где указанное донорное ядро получено из фибробласта, эпителиальной клетки, нервной клетки, эпидермальной клетки, кератиноцита, гематопоэтической клетки, меланоцита, хондроцита, B-лимфоцита, эритроцита, макрофага, моноцита, фибробласта, мышечной клетки, эмбриональной стволовой клетки, эмбриональной зародышевой клетки, клетки плода, клетки плаценты, клетки женской репродуктивной системы или эмбриональной клетки.

115. Способ по п.84, 89, 97 или 106, где указанной клеткой является эмбриональный фибробласт.

116. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) введения клетки по п.40, ядра указанной клетки или хроматиновой массы указанной клетки в ооцит с образованием, таким образом, первого эмбриона;

(b) осуществления взаимодействия одной или нескольких клеток указанного первого эмбриона с одной или несколькими клетками второго эмбриона с образованием, таким образом, третьего эмбриона; где указанным вторым эмбрионом является оплодотворенный in vitro эмбрион, природный эмбрион или партеногенетически активированный эмбрион, и где по меньшей мере один из указанного первого эмбриона и указанного второго эмбриона является компактным эмбрионом; и

(c) переноса указанного третьего эмбриона в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного третьего эмбриона в плод.

117. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) введения клетки по п.40, ядра указанной клетки или хроматиновой массы указанной клетки в ооцит с образованием, таким образом, первого эмбриона;

(b) осуществления взаимодействия одной или нескольких клеток указанного первого эмбриона с одной или несколькими клетками второго эмбриона с образованием, таким образом, третьего эмбриона; где указанным вторым эмбрионом является оплодотворенный in vitro эмбрион, природный эмбрион или партеногенетически активированный эмбрион, и где указанный первый эмбрион и указанный второй эмбрион находятся на стадиях с разным количеством клеток; и

(c) переноса указанного третьего эмбриона в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного третьего эмбриона в плод.

118. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) осуществления взаимодействия донорного ядра клетки по п.40 со средой для перепрограммирования в условиях, при которых возможно образование хроматиновой массы;

(b) введения указанной хроматиновой массы в ооцит с образованием, таким образом, первого эмбриона;

(c) осуществления взаимодействия одной или нескольких клеток указанного первого эмбриона с одной или несколькими клетками второго эмбриона с образованием, таким образом, третьего эмбриона; где указанный второй эмбрион является оплодотворенным in vitro эмбрионом, природным эмбрионом или партеногенетически активированным эмбрионом; и

(d) перенос указанного третьего эмбриона в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного третьего эмбриона в плод.

119. Способ по п.118, где стадия (a) заключается во взаимодействии донорного ядра, которое имеет менее четырех наборов гомологичных хромосом, со средой для перепрограммирования в условиях, при которых возможно образование хроматиновой массы без репликации ДНК.

120. Способ получения трансгенной коровы, имеющей пониженную экспрессию функционального прионного белка, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) инкубации пермеабилизованной клетки по п.40 в среде для перепрограммирования в условиях, при которых возможно удаление фактора из ядра, хроматиновой массы или хромосомы указанной пермеабилизованной клетки или добавление фактора из указанной среды для перепрограммирования в указанное ядро, хроматиновую массу или хромосому с образованием, таким образом, перепрограммированной клетки;

(b) введения указанной перепрограммированной клетки в ооцит с образованием, таким образом, первого эмбриона;

(c) осуществления взаимодействия одной или нескольких клеток указанного первого эмбриона с одной или несколькими клетками второго эмбриона с образованием, таким образом, третьего эмбриона, где указанный второй эмбрион является оплодотворенным in vitro эмбрионом, природным эмбрионом или партеногенетически активированным эмбрионом; и

(d) переноса указанного третьего эмбриона в матку коровы-хозяина в условиях, при которых возможно развитие указанного третьего эмбриона в плод.

121. Способ по п.120, где указанную перепрограммированную клетку не инкубируют в условиях, которые позволяют мембране указанной перепрограммированной клетки возвратиться к непроницаемому состоянию.

122. Способ по любому из пп.116-118 и 120, где указанный плод развивается в жизнеспособного потомка.

123. Способ по любому из пп.116-118 и 120, где по меньшей мере 10% клеток в плаценте указанного плода получены из указанного второго эмбриона.

124. Способ получения антител, при этом указанный способ включает в себя стадии

(a) введения одного или нескольких интересующих антигенов корове по п.17, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую генный локус ксеногенного антитела, где участки нуклеиновой кислоты в указанном генном локусе подвергаются перестройке, что приводит к продукции антител, специфичных по отношению к указанному антигену; и

(b) выделения указанных антител из организма указанной коровы.

125. Способ по п.124, где указанные антитела являются моноклональными.

126. Способ по п.124, где указанные антитела являются поликлональными.

127. Способ по п.124, где указанные антитела выделяют из сыворотки или молока указанной коровы.

128. Способ получения антител, при этом указанный способ включает в себя выделение ксеногенных антител из коровы по п.17, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую генный локус ксеногенного антитела, где участки нуклеиновой кислоты в указанном генном локусе подвергаются перестройке, что приводит к продукции ксеногенных антител.

129. Способ по п. 128, где указанные антитела являются моноклональными.

130. Способ по п.128, где указанные антитела являются поликлональными.

131. Способ по п.128, где указанные антитела выделяют из сыворотки или молока указанной коровы.

132. Способ по п.124 или 128, где указанные Ig направлены против требуемого антигена.

133. Нуклеиновая кислота, содержащая кассету, которая включает в себя в порядке от 5'- к 3'-концу первую гомологичную область, по существу идентичную последовательности первой области эндогенной кодирующей прион нуклеиновой кислоты клетки коровы, маркер позитивной селекции и вторую гомологичную область, по существу идентичную последовательности второй области указанной нуклеиновой кислоты, кодирующей прион, где указанная первая гомологичная область длиннее, чем указанная вторая гомологичная область, и где указанная кассета способна к интеграции в эндогенную кодирующую прион нуклеиновую кислоту указанной клетки.