Композиции для лечения патологических состояний кальцификации и способы их применения - RU2021129201A
Код документа: RU2021129201A
Формула
1. Соединение формулы (I), или его соль:
БЕЛОК-Z-ДОМЕН-X-Y (I), где в (I):
БЕЛОК выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:19, и SEQ ID NO:24;
ДОМЕН выбран из группы, состоящей из домена Fc IgG человека (Fc), белка человеческого сывороточного альбумина (ALB) и его фрагмента;
X и Z независимо отсутствуют или представляют собой полипептид, содержащий 1-20 аминокислот; и,
Y отсутствует или представляет собой последовательность, выбранную из группы, состоящей из: (DSS)n(SEQ ID NO:4), (ESS)n (SEQ ID NO:5), (RQQ)n (SEQ ID NO:6), (KR)n (SEQ ID NO:7), Rm (SEQ ID NO:8), DSSSEEKFLRRIGRFG (SEQ ID NO:9), EEEEEEEPRGDT (SEQ ID NO:10), APWHLSSQYSRT (SEQ ID NO:11), STLPIPHEFSRE (SEQ ID NO:12), VTKHLNQISQSY (SEQ ID NO:13) и Em (SEQ ID NO:14), где m представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 15, и где n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10.
2. Соединение по п.1, где ДОМЕН представляет собой Fc или его фрагмент.
3. Соединение по п.1, где ДОМЕН представляет собой ALB или его фрагмент.
4. Соединение по п.1, где Y отсутствует, и соединение лишено отрицательно заряженной нацеленной на кость последовательности.
5. Соединение по п.1, где БЕЛОК обладает мутацией по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, состоящей из Ser 532, Tyr 529, Tyr 451, Ile 450, Ser 381, Tyr 382, Ser 377, Phe 346, Gly 531, Ser 289, Ser 287, Ala 454, Gly 452, Gln 519, Glu 526, Lys 448, Glu 508, Arg 456, Asp 276, Tyr 434, Gln 519, Ser 525, Gly 342, Ser 343 и Gly 536, относительно SEQ ID NO:1.
6. Соединение по п.1, где нуклеазный домен БЕЛКА или его мутанта отсутствует.
7. Соединение по п.1, где нуклеазный домен от приблизительно остатка 524 до приблизительно остатка 885, относительно SEQ ID NO:1, отсутствует в БЕЛКЕ или его мутанте.
8. Соединение по п.1, где фрагмент внеклеточной области NNP2, содержащий участок расщепления фурином или участок отщепления сигнального пептида, заменен или не заменен в БЕЛКЕ или его мутанте.
9. Соединение по п.1, где ДОМЕН представляет собой Fc или его фрагмент, и где БЕЛОК-Z-ДОМЕН содержит (SEQ ID NO:15)-Z-(Fc или его фрагмент), (SEQ ID NO:17)-Z-(Fc или его фрагмент), (SEQ ID NO:19)-Z-(Fc или его фрагмент), (SEQ ID NO:24)-Z-(Fc или его фрагмент), или его мутант, содержащий по меньшей мере одну мутацию по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, состоящей из Ser 532, Tyr 529, Tyr 451, Ile 450, Ser 381, Tyr 382, Ser 377, Phe 346, Gly 531, Ser 289, Ser 287, Ala 454, Gly 452, Gln 519, Glu 526, Lys 448, Glu 508, Arg 456, Asp 276, Tyr 434, Gln 519, Ser 525, Gly 342, Ser 343 и Gly 536, относительно SEQ ID NO:1.
10. Соединение по п.9, где БЕЛОК-Z-ДОМЕН содержит SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, (SEQ ID NO:24)-Z-(SEQ ID NO:26), или его мутант, содержащий по меньшей мере одну мутацию по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, состоящей из Ser 532, Tyr 529, Tyr 451, Ile 450, Ser 381, Tyr 382, Ser 377, Phe 346, Gly 531, Ser 289, Ser 287, Ala 454, Gly 452, Gln 519, Glu 526, Lys 448, Glu 508, Arg 456, Asp 276, Tyr 434, Gln 519, Ser 525, Gly 342, Ser 343 и Gly 536, относительно SEQ ID NO:1.
11. Соединение по п.1, где ДОМЕН представляет собой ALB или его фрагмент, и где БЕЛОК-Z-ДОМЕН содержит (SEQ ID NO:15)-Z-(ALB или его фрагмент), (SEQ ID NO:17)-Z-(ALB или его фрагмент), (SEQ ID NO:19)-Z-(ALB или его фрагмент), (SEQ ID NO:24)-Z-(ALB или его фрагмент), или его мутант, содержащий по меньшей мере одну мутацию по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, состоящей из Ser 532, Tyr 529, Tyr 451, Ile 450, Ser 381, Tyr 382, Ser 377, Phe 346, Gly 531, Ser 289, Ser 287, Ala 454, Gly 452, Gln 519, Glu 526, Lys 448, Glu 508, Arg 456, Asp 276, Tyr 434, Gln 519, Ser 525, Gly 342, Ser 343 и Gly 536, относительно SEQ ID NO:1.
12. Соединение по п.11, где БЕЛОК-Z-ДОМЕН содержит SEQ ID NO:21, (SEQ ID N:17)-Z-(SEQ ID NO:27), SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:25, или его мутант, содержащий по меньшей мере одну мутацию по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, состоящей из Ser 532, Tyr 529, Tyr 451, Ile 450, Ser 381, Tyr 382, Ser 377, Phe 346, Gly 531, Ser 289, Ser 287, Ala 454, Gly 452, Gln 519, Glu 526, Lys 448, Glu 508, Arg 456, Asp 276, Tyr 434, Gln 519, Ser 525, Gly 342, Ser 343 и Gly 536, относительно SEQ ID NO:1.
13. Соединение по п.1, обладающее значением kкат., большим или равным 3,4 (±0,4) с-1 фермент-1, где kкат. определяют посредством измерения скорости гидролиза АТФ соединением.
14. Соединение по п.1, обладающее значением KM, меньшим или равным 2 мкМ, где KM определяют посредством измерения скорости гидролиза АТФ соединением.
15. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, ассоциированного с патологической кальцификацией или патологическим окостенением, у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-14, где заболевание включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из генерализованной инфантильной артериальной кальцификации (GACI), идиопатической инфантильной артериальной кальцификации (IIAC), окостенения задней продольной связки (OPLL), гипофосфатемического рахита, остеоартрита и кальцификации атеросклеротических бляшек.
16. Способ по п.15, где Y отсутствует, и соединение лишено отрицательно заряженной нацеленной на кость последовательности.
17. Способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, ассоциированного с патологической кальцификацией или патологическим окостенением, у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-14, где заболевание включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из PXE, наследственных и ненаследственных форм остеоартрита, анкилозирующего спондилита, уплотнения артерий, возникающего с возрастом, кальцифилаксии в результате почечной недостаточности на конечной стадии и прогерии.
18. Способ по п.17, где Y отсутствует, и соединение лишено отрицательно заряженной нацеленной на кость последовательности.
19. Способ уменьшения или предотвращения кальцификации сердца, артериальной кальцификации и/или минерализации эластических волокон у грудного ребенка, пораженного по меньшей мере одним заболеванием или нарушением, выбранным из группы, состоящей из GACI и PXE, где способ включает введение грудному ребенку терапевтически эффективного количества данного полипептида, содержащего полипептид пирофосфатазы/фосфодиэстеразы-1 эктонуклеотидов (NPP1) и Fc, где данный полипептид лишен домена полиаспарагиновой кислоты, в результате чего введение данного полипептида увеличивает внеклеточные концентрации пирофосфата (PPi) у грудного ребенка, таким образом уменьшая или предотвращая кальцификацию сердца, артериальную кальцификацию и/или минерализацию эластических волокон у грудного ребенка.
20. Способ по п.19, где введение является подкожным.
21. Способ по п.19, где введение восстанавливает внеклеточные концентрации пирофосфата у грудного ребенка до уровня в пределах диапазона, обнаруженного у грудного ребенка, не пораженного GACI и/или PXE.
22. Способ по п.19, где у грудного ребенка присутствуют проявления и/или диагноз «отсутствия прибавки массы тела» перед введением.
23. Способ по п.19, где полипептид NPP1 представляет собой продукт расщепления предшественника полипептида NPP1, содержащего трансмембранный домен пирофосфат/фосфодиэстеразы-2 эктонуклеотидов (NPP2).
24. Способ по п.19, где трансмембранный домен NPP2 представляет собой остатки 12-30 из номера доступа в NCBI NP_001124335 (SEQ ID NO:2), что соответствует SEQ ID NO:23.
25. Способ уменьшения или предотвращения кальцификации сердца, артериальной кальцификации и/или минерализации эластических волокон у грудного ребенка, пораженного по меньшей мере одним заболеванием или нарушением, выбранным из группы, состоящей из GACI и PXE, где способ включает введение грудному ребенку терапевтически эффективного количества данного полипептида, содержащего полипептид NPP1 и ALB, где данный полипептид лишен домена полиаспарагиновой кислоты, где введение увеличивает внеклеточные концентрации PPi у грудного ребенка, таким образом, уменьшая или предотвращая кальцификацию сердца, артериальную кальцификацию и/или минерализацию эластических волокон у грудного ребенка.
26. Способ по п.25, где введение включает подкожное введение.
27. Способ по п.25, где введение восстанавливает внеклеточные концентрации пирофосфата у грудного ребенка до уровня в пределах диапазона, обнаруженного у грудного ребенка, не пораженного GACI и/или PXE.
28. Способ по п.25, где у грудного ребенка присутствуют проявления и/или диагноз «отсутствия прибавки массы тела» перед введением.
