Применение неорганических аэрогелей в фармации - RU2185192C2

Чертежи

Показать все 8 чертежа(ей)

Описание

Изобретение относится к применению неорганических аэрогелей в качестве вспомогательного вещества и/или наполнителя для фармацевтически активных веществ, и/или композиций.

Аэрогели, в особенности таковые с пористостью выше 60% и плотностью ниже 0,6 г/см³, обладают крайне незначительной теплопроводностью и поэтому находят применение в качестве теплоизоляционного материала, как описывается, например, в ЕР-А-0 171 722. Сверх того, известно применение аэрогелей для детекторов Cerenkov, основанное на их очень незначительном для твердых веществ показателе преломления. Далее на основании особенного акустического импеданса аэрогелей в литературе описывается их возможное применение в качестве согласующего сопротивления, например, в ультразвуковой области.

Аэрогели в более широком смысле, то есть в смысле "геля с воздухом в качестве диспергатора", получают путем высушивания пригодного геля. Под понятие "аэрогель" в этом смысле подпадают аэрогели в более узком смысле, ксерогели и криогели. При этом высушенный гель называют аэрогелем в более узком смысле, когда жидкость геля в наиболее значительной степени удаляется при температурах выше критической температуры и давлении выше критического давления. Если жидкость геля, напротив, удаляется в докритических условиях, например, при образовании поверхности раздела жидкость-пар, то образовавшийся гель называют ксерогель.

При использовании понятия аэрогелей в настоящей заявке речь идет об аэрогелях в более широком смысле, то есть в смысле "геля с воздухом в качестве диспергатора".

Сверх того, аэрогели в принципе можно подразделять на неорганические и органические аэрогели.

Неорганические аэрогели известны уже с 1931 г. (S.S.Kistler, Nature, 127, 741 (1931)). С тех пор аэрогели получают из самых различных исходных материалов. При этом можно получать, например, SiO₂-, Аl₂О₃-TiO₂-, ZrO₂, SnO₂-, LiO₂-, GeO₂-, V₂O₅-аэрогели и смеси из них (H.D.Gesser, P.C.Goswami, Chem.Rev. 89, 756 (1989)). Уже несколько лет также известны органические аэрогели из самых различных исходных материалов, как, например, из маламинформальдегида (R.W.Pekala, J.Mater.Sci., 24, 3221 (1989)).

Неорганические аэрогели при этом можно получать самыми различными способами.

Например, SiO₂-аэрогели можно получать путем кислотного гидролиза и конденсации тетраэтилортосиликата в этаноле. При этом образуется гель, который можно высушивать путем сверхкритического высушивания при образовании структуры. Способы получения, базирующиеся на этом методе высушивания, известны, например из ЕР-А-0 396 076 или из WO 92/03378.

Альтернативу представляет собой способ докритического высушивания SiO₂-гелей, когда их перед высушиванием вводят во взаимодействие с содержащим хлор силилирующим агентом. SiO₂-гель при этом можно получать, например, путем кислотного гидролиза тетраалкоксисиланов в пригодном органическом растворителе с помощью воды. После замены растворителя на пригодный органический растворитель на следующей стадии полученный гель вводят во взаимодействие с силилирующим агентом. Образующийся при этом SiO₂-гель затем можно высушивать от органического растворителя на воздухе. При этом можно получать аэрогели с плотностями ниже 0,4 г/см³ и пористостью выше 60%.

Способ получения, базирующийся на этом методе высушивания, впервые описан в WO 94/25149.

Вышеописанные гели сверх того, перед высушиванием, в водно-спиртовом растворе можно смешивать с тетраалкоксисиланами и подвергать старению для повышения прочности сетки геля, например, как описывается в WO 92/20623.

Далее SiO₂-гель можно получать также на основе жидкого стекла. Базирующийся на этом методе способ получения известен из DE-A-43 42 548.

В заявке на патент ФРГ 19502453.2, сверх того, описывается использование не содержащих хлора силилирующих агентов.

Получаемые путем сверхкритического высушивания аэрогели, в зависимости от специально применяемого способа, являются гидрофильными или иногда гидрофобными. Однако в основном они являются устойчиво гидрофильными.

Этого можно избежать за счет стадии гидрофобизации во время сверхкритического высушивания. Такой способ известен из ЕР-А-0 396 076.

Высушенные в докритических условиях аэрогели являются устойчиво гидрофобными, что обусловлено способом их получения (силилирование перед высушиванием).

Применение коллоидного диоксида кремния в терапевтических, медь-содержащих лекарственных формах известно, например, из US-A-4 123 511.

Также известно применение органических аэрогелей в медицине (WO 95/01165).

Задачей настоящего изобретения является поиск нового применения гидрофобных неорганических аэрогелей с поверхностью, модифицированной силилированием.

Поставленная задача решается применением гидрофобных неорганических аэрогелей с поверхностью, модифицированной силилированием, в качестве вспомогательных веществ и/или носителей в фармацевтических композициях.

Предпочтительно гидрофобные неорганические аэрогели с поверхностью, модифицированной силилированием, применяются в фармацевтических композициях для орального, локального, дермального, вагинального, ректального введения, а также для введения через слизистую оболочку рта.

Для орального введения предпочтительны твердые, полутвердые или жидкие фармацевтические композиции.

Предпочтительно гидрофобные неорганические аэрогели с модифицированной поверхностью применяются в качестве носителя для ускоренного, контролируемого и/или пролонгированного высвобождения лекарственных средств.

Наиболее предпочтительно применение гидрофобных неорганических аэрогелей с модифицированной поверхностью в лекарственных формах, находящихся в желудочном соке.

Частицы аэрогеля предпочтительно имеют пористость выше 60% и плотность ниже 0,6 г/см³ .

Преимущественно предпочтительны аэрогели из SiO₂, Аl₂О₃, ТiО₂, ZrO₂ или их смеси. Они могут содержать, в зависимости от применения, гидрофильные и/или гидрофобные группы на поверхности (например, ОН, OR, R). Получение аэрогелей с гидрофильными и/или гидрофобными группами на поверхности при этом можно осуществлять любыми известными специалисту способами. Особенно предпочтительны гидрофильные или гидрофобные, содержащие SiO₂, аэрогели, в особенности SiO₂-аэрогели.

Далее аэрогели можно использовать в качестве диспергатора для дисперсий твердых, жидких или газообразных веществ в твердых или жидких средах. Сверх того, наполненные гидрофобными и/или гидрофобными веществами гидрофильные или гидрофобные аэрогели без проблем можно включать в гидрофильные и/или гидрофобные, жидкие, полутвердые или твердые среды, в особенности для того, чтобы с помощью гидрофильных аэрогелей вносить гидрофобные (то есть липофильные) вещества в жидкие и/или полутвердые гидрофильные дисперсионные среды и с помощью гидрофобных аэрогелей вносить гидрофильные вещества в жидкие гидрофобные дисперсионные среды. Гидрофобные аэрогели, например, всплывают в гидрофильных, водных средах, благодаря чему возможны находящиеся в желудочном соке системы лекарственное средство-носитель. Далее также жидкие, гидрофильные или гидрофобные вещества можно переводить в твердые, сыпучие порошки или грануляты. Таким образом возможна беспроблемная переработка, например, в таблетки, капсулы или суппозитории. Далее с помощью соответствующих аэрогелей возможно также получение лосьонов, кремов и гелей с или без отшелушивающего эффекта. Веществами в смысле этих применений являются используемые в фармации вещества, например, лекарственные средства, душистые вещества и вкусовые вещества.

Наше изобретение описывается подробнее, руководствуясь примерами осуществления, не ограничивающими его объема притязаний.

Пример 1: Получение прочного гидрофобного аэрогеля
1 л Раствора натриевого жидкого стекла (с содержанием 7 мас.% SiO₂ и соотношением Na₂O: SiO₂ = 1:3,3) перемешивают вместе с 0,5 л ионообменной смолы в кислой форме (сополимер стирола с дивинилбензолом и сульфокислотными группами, выпускаемый в продажу под названием^®Duolite C 20 вплоть до достижения рН водного раствора, равного 2,3. Затем ионообменную смолу отфильтровывают и водный раствор с помощью 1 М раствора гидроксида натрия доводят до рН 5. После этого образовавшийся гель подвергают старению еще в течение 3 ч при 85^oС и затем с помощью 3 л ацетона воду заменяют на ацетон. После этого содержащий ацетон гель силилируют с помощью триметилхлорсилана (5 мас.% триметилхлорсилана на 1 г мокрого геля). Гель высушивают на воздухе (3 ч при 40^oС, затем 2 ч при 50^oС и 12 ч при 150^oС).

Таким образом полученный прозрачный аэрогель имеет плотность 0,15 г/см³, его удельная поверхность, определяемая по методу БЭТ, составляет 480 м²/г, он является устойчиво гидрофобным.

Пример 2: Получение гидрофильного аэрогеля
Полученный согласно примеру 1 устойчиво гидрофобный аэрогель подвергают пиролизу при 600^oС в течение 1 ч в легком токе воздуха в трубчатой печи. Полученный прозрачный аэрогель имеет плотность 0,18 г/см³, удельную поверхность, определяемую по методу БЭТ, 450 м²г и он является гидрофильным.

В примерах применения используют гидрофильные и гидрофобные аэрогели, которые получают согласно примерам получения 1 и 2.

Пример 1: Смачиваемость аэрогелей (см. табл. 1).

Пример 2: Поглощение воды аэрогелем при интенсивном механическом введении (см. табл. 2).

Пример 3: Наполнение аэрогелей с помощью натрийкарбоксифлуоресцеина
5 г Аэрогеля смешивают с 50 мл 1,5%-ного раствора Na-карбоксифлуоресцеина и перемешивают в течение 2 ч. После фильтрации остаток высушивают при комнатной температуре и при обычном давлении и продукт просеивают. Получают сыпучий порошок.

Содержание Na-карбоксифлуоресцеина: гидрофильный аэрогель - 6,2%; гидрофобный аэрогель - 5,7%, то есть, по меньшей мере, поглощается 38% используемого количества вещества.

Пример 4: Высвобождение Na-карбоксифлуоресцеина из аэрогелей (см. табл. 3).

Аппаратура для высвобождения: перемешивающее устройство (USP).

Среда: вода с температурой 37^oС.

Пример 5: Наполнение аэрогелей фармацевтическими активными веществами
Наполнение осуществляют путем суспендирования носителя (гидрофильный/гидрофобный аэрогель) в растворе активного вещества и последующего высушивания (нормальное давление или пониженное давление) или путем нанесения раствора активного вещества на высушенный носитель и последующего дополнительного высушивания. Получают сыпучий порошок.

A) Берут 1 г аэрогеля, при перемешивании добавляют 20 мл 5%-ного раствора фуросемида (ацетон), растворитель оставляют испаряться при нормальном давлении и при комнатной температуре.

Наполнение активным веществом: 50%.

Б) Берут 1 г аэрогеля, при перемешивании добавляют 2 мл 5%-ного раствора фуросемида (ацетон), растворитель оставляют испаряться при нормальном давлении и при комнатной температуре. Операцию повторяют вплоть до желательного наполнения (например, четырехкратно).

Наполнение активным веществом: 33,3%.

B) Берут 1 г аэрогеля, добавляют 5%-ный раствор фуросемида (ацетон) до тех пор, пока не образуется сыпучий порошок. Дополнительно высушивают при нормальном или пониженном давлении.

Наполнение активным веществом: 13,0%.

Г) Берут 1 г аэрогеля, при перемешивании добавляют 15 мл 1,3%-ного раствора фуросемида натрия (ацетон). Растворитель оставляют испаряться при нормальном давлении и при комнатной температуре.

Наполнение активным веществом: 16,6%.

Д) Берут 1 г аэрогеля, при перемешивании добавляют 15 мл 1,3%-ного раствора пенбутулолгемисульфата (метанол:этанол=1:1). Растворитель оставляют испаряться при нормальном давлении и при комнатной температуре.

Наполнение активным веществом: 16,6%.

Е) Берут 1 г аэрогеля, при перемешивании добавляют 20 мл 1%-ного раствора Ное 277*) (этанол), растворитель оставляют испаряться при нормальном давлении и при комнатной температуре.

*) N,N-(3-метоксипропил)амид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты (описывается в ЕР-А-0 409 119).

Наполнение активным веществом: 16,6%.

Ж) Берут 1 г аэрогеля, при перемешивании добавляют 13,5 мл 0,75%-ного раствора метилпреднизолона (этанол), растворитель оставляют испаряться при нормальном давлении и при комнатной температуре.

Наполнение активным веществом: 9,1%.

Пример 6. Высвобождение фармацевтически активных веществ из аэрогелей (см. табл. 4).

А) Высвобождение метилпреднизолона из гидрофобного аэрогеля.

Наполнение: 9,1% метилпреднизолона.

Метод высвобождения: метод с использованием лопастной мешалки с лопастями типа "короткое весло" DAB 10.

Среда: 0,1 н. соляная кислота.

Б) Высвобождение метилпреднизолона из аэрогелей (см. табл. 5).

Наполнение: 9,1% метилпреднизолона.

Метод высвобождения: метод с использованием лопастной мешалки с лопастями типа "короткое весло" DAB 10.

Среда: фосфатный буфер, pH 7,5.

В) Высвобождение Ное 277 из аэрогелей (см. табл. 6).

Наполнение: 16,6% Ное 277.

Метод высвобождения: метод с использованием лопастной мешалки с лопастями типа "короткое весло" DAB 10.

Среда: 0,1 н. соляная кислота.

Г) Высвобождение фуросемида из аэрогелей (см. табл. 7).

Наполнение: 50% фуросемида.

Метод высвобождения: метод с использованием лопастной мешалки с лопастями типа "короткое весло" DAB 10.

Среда: вода.

Пример 7: Получение таблеток с аэрогелем
Рецептура, мас.ч.:
Микрокристаллическая целлюлоза - 1,0
Кукурузный крахмал - 1,0
Стеарат магния - 0,01
Аэрогель*) - 0,05
*) Аэрогели из примера 3, содержащие Na-карбоксифлуоресцеин (гидрофильный или гидрофобный).

Способ: осуществляют смешение компонентов и затем прямое таблетирование с помощью эксцентрикового пресса для таблетирования с получением круглых, плоских с обеих сторон таблеток (диаметр 6 мм) массой 100 мг и с радиальной прочностью на сжатие от 50 до 100 Н.

Как с гидрофильными, так и также с гидрофобными аэрогелями можно без проблем получать таблетки.

Пример 8: Получение капсул с аэрогелем
Рецептура, мас.ч.:
Аэрогель*) - 2
Лактоза. 1H₂O D 80**) - 98
*) Аэрогели из примера 3, содержащие Na-карбоксифлуоресцеин (гидрофильный или гидрофобный).

**) Фирма Меггль, Вассербург.

Способ: обычное заполнение.

Как с гидрофильными, так и также с гидрофобными аэрогелями можно получать сыпучие порошки, которыми без проблем можно заполнять капсулы.

Пример 9 (а, б, в и г): Получение содержащих гидрофильный, гидрофобный аэрогель суппозиториев
Рецептура, мас.ч.:
Аэрогель*) - 2
Витепсол**) - 98
*) Аэрогели из примера 3, содержащие Na-карбоксифлуоресцеин (гидрофильный [а,б] или гидрофобный[в,г]).

**) Витепсол Н12 (а, в) или Витепсол W45 (б, г); Хюльс АГ, Виттен.

Способ: способ литья из расплава.

Гидрофильные или, соответственно, гидрофобные аэрогели без труда можно вводить в обе основы суппозиториев.

Пример 10 (а, б, в и г): Получение суппозиториев с водосодержащим аэрогелем
Рецептура, мас.ч.:
Аэрогель*) - 1
1,5%-ный раствор - 1
Натрийфлуоресцеина витепсол**) - 98
*) Аэрогели (гидрофильный [а, б] или, соответственно, гидрофобный[в, г] ).

**) Витепсол Н12 (а, в) или, соответственно, Витепсол W45 (б, г); фирма Хюльс АГ, Виттен.

Способ: способ литья из расплава.

Водную фазу без затруднений можно вводить в обе основы суппозиториев.

Пример 11: Получение лосьона с аэрогелем
Рецептура, г:
Аэрогель - 4,41
Пропиленгликоль - 8,82
Полисорбат 60 - 4,41
Полисорбат 65 - 4,41
Парафиновое масло, жидкотекучее - 13,24
Полиакриловая кислота - 0,22
1 н. раствор гидроокиси натрия - 0,88
Дигидрат тринатриевой соли эдитиновой кислоты - 0,09
Метил-4-гидроксибензоат - 0,10
Пропил-4-гидроксибензоат - 0,01
Вода - 63,41
Как с гидрофильным, так и также с гидрофобным аэрогелем образуется однородное молочко с отшелушивающим эффектом.

Пример 12 (а + б). Получение аэрогелей, содержащих гели
Рецептура, г:
Аэрогель*) - 11,0
Миглиол 812 - 99,0
*) Аэрогели (гидрофильный [а] или, соответственно, гидрофобный [б])
Образуются прозрачные или, соответственно, слабо опалесцирующие гели с отшелушивающим эффектом.

Пример 13: Наполнение гидрофильного или, соответственно, гидрофобного аэрогеля липофильными веществами
Рецептура, г:
Аэрогель - 3,0
Судановый красный - 0,5
Изопропанол - 80,0
Судановый красный растворяют в изопропаноле и перемешивают с соответствующим аэрогелем в течение 2 ч. После отделения избыточной жидкой фазы аэрогель высушивают при комнатной температуре и нормальном давлении. Получают судановый красный сыпучий порошок.

Пример 14: Диспергирование липофильных веществ в гидрофильных средах
А)
Гидрофильный аэрогель с судановым красным, мас.ч. - 1
Вода, мас.ч. - 99
Получают однородную красного цвета суспензию. Агломерации частиц не наблюдают.

Б) (Сравнительный пример)
Судановый красный, мас.ч. - 0,1
Вода, мас.ч. - 99
Также после интенсивного встряхивания не происходит никакого смачивания или диспергирования суданового красного в воде. Продукт сильно агломерирован.

В)
Гидрофобный аэрогель с судановым красным, мас.ч. - 1
Вода, мас.ч. - 99
Достигают однородного распределения содержащего судановый красный аэрогеля на поверхности воды без образования агломератов.

Пример 15: Наполнение аэрогеля гидрофильными веществами
Рецептура (см. табл. 8).

После интенсивного растирания получают однородный сыпучий порошок.

Пример 16: Диспергирование гидрофильных веществ в гидрофобных средах
А)
Аэрогель (содержащий воду) (гидрофильный или, соответственно, гидрофобный), мас.ч. - 1
Кунжутное масло, мас.ч. - 50
При легком перемешивании получают однородную, содержащую воду суспензию. Водоотделения не наблюдают также спустя 24 ч.

Б)
Вода, мас.ч. - 0,1
Кунжутное масло, мас. ч. - 50,0
Также при интенсивном перемешивании нельзя достичь никакого однородного распределения воды (гидрофильное модельное вещество) в кунжутном масле. Спустя непродолжительное время диспергированные капельки воды агрегируются. Постоянно имеет место отчетливое разделение фаз.

Пример 17: Получение содержащих гидрофильный аэрогель суппозиториев с включенной гидрофильной фазой
Рецептура, мас.ч.:
Гидрофильный аэрогель - 1
1,5%-ный раствор натрийфлуоресцеина - 2
После растирания получают сыпучий порошок, который вплоть до содержания 33% (

Реферат

Изобретение может быть использовано в фармации для получения различных препаратов. Предложено применение гидрофобных неорганических аэрогелей с поверхностью, модифицированной силированием, в качестве вспомогательных веществ и/или носителей в фармацевтических композициях. Изобретение позволяет расширить арсенал вспомогательных компонентов для получения фармацевтических препаратов, в том числе препаратов, всплывающих в среде желудочного сока. 7 з.п. ф-лы, 8 табл.

Формула