Производные 2-аминопиридинов, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные вещества - RU2226527C2
Код документа: RU2226527C2
Чертежи
Показать все 77 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Реферат
Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I)
в котором А обозначает радикал
в котором R1, R2 и R3 означают водород, галоген, ОН, алкил или алкокси и другие,
или радикал
в котором R8 означает водород, Х означает радикал –(СН2)m-Q, m - целое число от 0 до 6, Y означает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь или другие, R10 - водород или алкил, или к их солям. Соединения формулы (I) обладают ингибиторной активностью по отношению к NO-синтазам и могут найти применение в медицине. 3 c. и 8 з.п. ф-лы.
Формула
1. Производные 2-аминопиридина общей формулы (I)
в которой А обозначает
радикал
в котором R1, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, галоген, группу ОН,
нормальные или разветвленные радикалы алкил, арилалкокси или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, радикал -NR5R6, или же R1 и R2, или R2 и
R3 вместе образуют цикл метилендиокси; и R5 и R6 независимо обозначают атом водорода, нормальный или разветвленный C1-С6-алкильный радикал или
ароматический цикл, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, группы ОН и нормального или разветвленного алкильного радикала с 1-6 атомами углерода;
или радикал
в котором R8
обозначает атом водорода;
Х обозначает радикал -(CH2)m-Q-, - (CH2)m-CH=CH-Q-, - (CH2)m-C (=W)-Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-NR12-Q-, -(СН2)m-CH=CH-C(=W)-Q, где Q обозначает связь или пиперазин,
W обозначает атом кислорода; m является целым числом от 0 до 6;
Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых может быть линейной или
разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода и быть замещенной радикалом NR13R14,или Y обозначает радикал - (CH2)n-NR13
-(СН2)р-, где n и р являются целыми числами от 0 до 6;
R10 обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
R11, R12, R13 и R14 независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C1-С6-алкильный радикал;
при условии, что группа -X-Y- не является простой связью, нормальным или разветвленным алкиленовым радикалом или одним из радикалов -О-, -S-, -NH- или -NH-CO-NH-алкилен; а
также при условии, что когда А является фенильным радикалом, группа -X-Y- не может быть -NH-CO-NH-, и когда А обозначает 3,4,5-триалкоксифенил, то группа -X-Y- не является -CO-NH-CH2
-группой,
или соли соединений общей формулы (I).
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А обозначает радикал
в котором R1, R2 и R3 независимо
обозначают атом водорода, группу ОН, нормальные или разветвленные радикалы алкил или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -NR5R6, или R1 и R2, или R2 и R3 вместе образуют цикл метилендиокси;
R5 и R6 независимо обозначают атом водорода или нормальный или
разветвленный C1-С6-алкильный радикал, предпочтительно атом водорода или радикалы метил или этил;
радикал 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил или
4-(диметил-амино)фенил;
или также радикал
в котором R8 обозначает атом водорода;
Х обозначает радикал -NH-CO- или -CO-Q-, где Q обозначает радикал пиперазина;
Y обозначает
радикал -(CH2)n-NR13-(СН2)р-, в котором R13 обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный C1-С6
-алкильный радикал, а n и р являются целыми числами от 0 до 6, или же Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых является линейной или разветвленной и может содержать
до 10 атомов углерода;
R10 обозначает атом водорода или радикал метил.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем,
что оно представляет собой одно из следующих соединений:
гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гид-роксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;
гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гид-роксифенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;
гидрохлорид амида
6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;
гидрохлорид 1-[4-(2-амино-5-пиридинил)-3-бутинил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,
8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;
гидрохлорид 1-[4-(2-амино-5-пиридинил)бутил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,
8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;
гидрохлорид 1-[2-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)этил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,
8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;
гидрохлорид 1-[4-(2-амино-6-пиридинил)-3-бутинил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,
8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-5-метоксибензамида;
N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,6-дигидроксибензамид;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигид-роксибензамида;
гидрохлорид
5-амино-N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-2-гидроксибензамида;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-метилбензамида ;
N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-4,6-димeтoкcибeнзaмидa;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензамида;
гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис(1,
1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридингептановой кислоты;
гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;
гидрохлорид 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинацетамида;
гидрохлорид амида α
-aмино-N-[4-(диметиламино)фенил]-5-(6-амино-2-пиридинил)-4-пентиновой кислоты;
гидрохлорид амида α,6-диамино-N-[4-(диметиламино)фенил]-2-пиридинилпентановой кислоты;
гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;
гидрохлорид амида
6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингептановой кислоты;
гидрохлорид амида N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты;
гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;
гидрохлорид
{[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;
гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридин-бутан
амина;
гидрохлорид 6-амино-N-[4-хлор-2-(фениламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентанамида;
гидрохлорид N-[6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,
3-бензодиоксол-5-ацетамида;
фумарат N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амина;
фумарат
N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил)амина;
фумарат амида (Е)-N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пропеновой
кислоты;
2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4-метоксифенол;
N-[2-(бензилокси)-4,5-диметоксибензил]-4-[6-(2,
5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-2-пиридинил]-1-бутанамин;
6-(4-{[2-(бензилокси)-4,5-диметоксибензил]амино}бутил)-4-метил-2-пиридинамин;
2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4,5-диметоксифенол;
фумарат амида N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-6-гидрокси-2,5,7,
8-тетраметил-2-хроманкарбоновой кислоты.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:
гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;
гидрохлорид амида
6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;
гидрохлорид 1-[2-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)этил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,
8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-5-метоксибензамида;
гидрохлорид
N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигид-роксибензамида;
гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-метилбензамида;
N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;
гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;
гидрохлорид амида N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты;
гидрохлорид амида
6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;
гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;
гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридин-бутанамина.
5. Соединение по п.4,
отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:
гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой
кислоты;
N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;
гидрохлорид амида
6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;
гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;
гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридинбутанамина;
2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4,
5-диметоксифенол.
6. Соединения общих формул (II) и (III)
в которых А
обозначает
радикал
в котором R1, R2 и R3 независимо обозначают атом водорода, галоген, группу ОН или SH, нормальные или разветвленные радикалы алкил, аралкокси или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов
углерода, радикал -NR5R6, или же R1 и R2, или R2 и R3 вместе образуют цикл метилендиокси; и R5 и R6 независимо
обозначают атом водорода, нормальный или разветвленный C1 - С6-алкильный радикал или ароматический цикл, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из
атома галогена, группы ОН и нормального или разветвленного алкильного радикала с 1-6 атомами углерода;
или радикал
в котором R6 обозначает атом водорода;
Х обозначает радикал -(CH2)m-Q-, -(CH2)m-CH=CH-Q-, - (CH2)m-C(=W) -Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q-, -(CH2)m-NR11
-C(=W)-NR12-Q-, -(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q, где Q обозначает связь или пиперазин; W обозначает атом кислорода; m является целым числом от 0 до 6;
Y
обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых может быть линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода и быть замещенной радикалом NR13R14, или Y обозначает радикал - (CH2)n-NR13-(СН2)р-, где n и p являются целыми числами от 0 до 6;
R10
обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;
R11, R12, R13и R14 независимо обозначают атом водорода или
нормальный или разветвленный C1- С6-алкильный радикал;
Y' обозначает нормальную или разветвленную алкильную цепь с 1-8 атомами углерода;
при условии, что группа -X-Y- не является простой связью, нормальным или разветвленным алкиленовым радикалом или одним из радикалов -О-, -S-, -NH- или -NH-CO-NH-алкилен;
а также при условии, что когда А является фенильным радикалом, группа -X-Y- не может быть -NH-CO-NH-;
а также, кроме того, при условии (только для соединения общей
формулы (III)), что когда А является фенильным радикалом, фенильным радикалом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, или нафтильным радикалом, Х не может быть -NH-CO- или -CO-Q', в
котором Q' является радикалом пиперазина.
7. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного
средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении NO-синтазы и в отношении перекисного окисления липидов.
8. Фармацевтическая композиция,
обладающая ингибиторной активностью в отношении NO-синтазы и в отношении перекисного окисления липидов, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по пп.1-5 или
фармацевтически приемлемую соль этого соединения.
9. Соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль этого
соединения, используемые для производства лекарственных средств, предназначенных для ингибирования NO-синтазы.
10. Соединение общей формулы (I) по
одному из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, используемые для производства лекарственных средств, предназначенных для ингибирования перекисного окисления липидов.
11. Соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-5 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, используемые для производства лекарственных средств,
обладающих одновременно способностью ингибировать NO-синтазу и ингибировать перекисное окисление липидов.
