Применение антагониста cgrp для обработки покраснений кожи неврогенного происхождения и композиция на его основе - RU2152798C1

Описание

Изобретение относится к использованию антагониста CGRP (пептид, производный от гена кальцитонина: Calcitonin Gene Related Peptide) для приготовления косметической, фармацевтической или дерматологической композиции, особенно для топического применения, с целью лечения красных угрей и/или "стыдливой" эритемы.

Преимущественно, эта композиция позволяет лечить топическим путем, за счет введения в желудок или за счет инъекции, красные угри или "стыдливую" эритему.

Красные угри представляют собой заболевание кожи, характеризующееся преобладающей на скулах эритемой, лба, носа; гиперсебореей лица на уровне лба, носа и щек; и инфекционным компонентом с акнеподобными гнойничками.

Кроме того, с этими симптомами ассоциируется неврогенный компонент, т.е. гиперреактивность (повышенная реактивность) кожи лица и шеи, характеризующаяся появлением покраснений и субъективных ощущений типа чесоток или зуда, ощущений жжения или нагревания, ощущений покалывания, появления мурашек, дискомфорта, подергиваний, и т.п.

Эти симптомы гиперрактивности могут возникать за счет очень различных факторов, таких, как прием продуктов питания, горячих или алкогольных напитков: вследствие быстрых изменений температуры; за счет жары и особенно вследствие длительного пребывания под действием ультрафиолетового и инфракрасного излучения; за счет относительно низкой влажности; за счет того, что кожа подвергается длительное время действию ветров или потоков воздуха (вентилятор, кондиционированный воздух); за счет применения поверхностно-активных веществ, топических дерматологических раздражающих веществ (ретиноиды, бензоилпероксид, альфа-гидроксикислоты...) или вследствие использования некоторых косметических средств, даже когда они неизвестны как особенно раздражающие.

Вплоть настоящего времени механизм возникновения этих симптомов очень плохо известен и красные угри лечат с помощью действующих начал, таких, как антисеборейные и противоинфекционные средства, например, бензоилпероксид, ретинойная кислота, метронидазол или циклины, которые воздействует на инфекцию и гиперсеборею, но не позволяют лечить неврогенный компонент этого заболевания, и особенно гиперреактивность кожи и покраснение.

Точно так же до настоящего времени не существует лечения покраснения, появляющегося в виде "стыдливой" эритемы. Она внезапно появляется во время волнения (возбуждения) и характеризуется покраснением лица и обнаженной части шеи и плеч (декольте), которое в случае необходимости может сопровождаться зудом (чесоткой). Это болезненное состояние очень тягостно для людей, которые страдают из-за него, и вплоть до настоящего времени его можно лечить только с помощью бета-блокирующих средств, сильнодействующих медикаментов, используемых для лечения гипертонии и имеющих многочисленные противопоказания.

Следовательно, существует потребность в лечении покраснения кожи и состояния гиперреактивности кожи, пораженной красными угрями или "стыдливой" эритемой.

Предметом настоящего изобретения является именно использование одного или нескольких антагонистов CGRP для лечения этих заболеваний.

CGRP представляет собой полипептидный химический элемент, продуцируемый и высвобождаемый нервным окончанием. CGRP особенно принимает участие в респираторных и воспалительных заболеваниях, в аллергических заболеваниях и в некоторых дерматологических заболеваниях, таких, как экзема или почесуха (пруриго).

Однако вплоть до сегодняшнего дня, никто не принимал во внимание использование этих антагонистов для лечения покраснения кожи неврогенного происхождения.

Заявитель в настоящее время нашел, что использование антагонистов CGRP может позволить достичь предохранительного и/или лечебного эффекта в отношении покраснений кожи.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является применение по крайней мере одного антагониста CGRP в и/или для приготовления косметической, фармацевтической или дерматологической композиции с целью лечения покраснений кожи неврогенного происхождения, особенно вследствие высвобождения нейропептидов.

Преимущественно предметом настоящего изобретения является применение по крайней мере одного антагониста CGRP в и/или для приготовления косметической, фармацевтической или дерматологической композиции с целью лечения красных угрей и/или "стыдливой" эритемы.

Применение композиций, содержащих антагонист или антагониста CGRP , позволяет достигать четкого уменьшения, даже полного исчезновения покраснения, которое проявляется одинаково хорошо в случае красных угрей, так и также в случае "стыдливой" эритемы.

Антагонист CGRP , следовательно, воздействует на неврогенный компонент этих заболеваний, для которого вплоть до настоящего времени не было лечения, и также усиливает эффективность начал, используемых вплоть до настоящего времени для лечения неврогенного компонента, особенно в случае красных угрей.

Композицию согласно изобретению можно применять либо локально, т.е. топическим путем или путем подкожной и/или внутрикожной инъекции, либо системным или общим путем, т.е. перорально и/или путем внутримышечной инъекции. Композицию предпочтительно применяют топически.

Предметом настоящего изобретения также является способ косметического, фармацевтического и/или дерматологического лечения покраснений кожи неврогенного происхождения, отличающийся тем, что на кожу, на волосяной покров и/или на слизистые оболочки наносят композицию, содержащую по крайней мере один антагонист CGRP в косметически, фармацевтически и/или дерматологически приемлемой среде.

Следовательно, предметом изобретения является способ косметического, фармацевтического и/или дерматологического лечения красных угрей и/или "стыдливой" эритемы, отличающийся тем, что на кожу, волосяной покров и/или на слизистые оболочки наносят композицию, содержащую по крайней мере один антагонист CGRP в косметически, фармацевтически и/или дерматологически приемлемой среде.

Композиция согласно изобретению, предназначенная для топического применения, содержит косметически, фармацевтически или дерматологически приемлемую среду, т.е. среду, совместимую с кожей, ногтями, слизистыми оболочками, тканями и волосами. Композицию, содержащую антагонист CGRP , можно наносить топическим путем на лицо, шею, волосы, слизистые оболочки и ногти, большие складки или любую другую зону кожи тела.

Заявитель определяет антагонист CGRP как любую молекулу органического или неорганического происхождения, способную вызывать ингибирование (подавление) рецепторной фиксации CGRP или вызывать подавление синтеза и/или высвобождения CGRP чувствительными нервными волокнами.

Для того, чтобы вещество было признано как антагонист CGRP , оно должно отвечать особенно следующей характеристике: оно должно иметь фармакологическую, антагонистическую по отношению к CGRP, активность, т.е. индуктировать последовательный фармакологический ответ, особенно в одном из следующих тестов:
вещество-антагонист должно уменьшать расширение сосудов, вызываемое капсаицином; и/или
вещество-антагонист должно вызывать подавление высвобождения CGRP чувствительными нервными волокнами; и/или
вещество-антагонист должно уменьшать подавление сокращения гладкой мышцы семенного канатика, вызываемого за счет CGRP .

Кроме того, антагонист может обладать сродством к рецепторам CGRP .

В качестве антагонистов CGRP в изобретении можно использовать, например, CGRP анти-CGRP - антитело.

В композициях согласно изобретению, антагонист CGRP используют предпочтительно в количестве 0,000001-10 мас.%, в расчете на общую массу композиции, и в особенности в количестве 0,0001-5 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно, с антагонистом CGRP можно комбинировать один или несколько антагонистов другого нейропептида, как антагонисты вещества P, и/или один или несколько антагонистов медиаторов воспаления, как антагонисты гистамина, антагонисты интерлейкина-I (IL-I) и антагонисты α- -фактора опухолевого некроза (Tumor Necrosis Factor alpha; TNF -α .

Следовательно, предметом изображения является также косметическая, фармацевтическая и/или дерматологическая композиция для лечения покраснений кожи, отличающаяся тем, что она содержит, в косметически, фармацевтически и/или дерматологически приемлемой среде по крайней мере один антагонист CGRP и по крайней мере один антагонист другого нейропептида и/или по крайней мере один антагонист медиатора воспаления.

Антагонистом нейропептида, другого, чем CGRP , предпочтительно является антагонист вещества P.

Вещество P представляет собой полипептидный химический элемент, продуцируемый и высвобождаемый нервным окончанием. Оно входит в семейство тахикининов, которые происходят от свободных нервных окончаний эпидермы и дермы (кожи). Вещество P принимает участие особенно в передаче боли и в заболеваниях центральной нервной системы, таких, как беспокойство, шизофрения, в респираторных и воспалительных заболеваниях, в заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в ревматических заболеваниях и в некоторых дерматологических заболеваниях, таких, как экзема, псориаз, крапивница и контактные дерматиты.

Для того, чтобы вещество было признано как антагонист вещества P, оно должно отвечать следующей характеристике:
- оно должно обладать фармакологической, антагонистической по отношению к веществу P, активностью, т.е. оно должно индуктировать последовательный фармакологический ответ по крайней мере в одном из следующих двух тестов:
- вещество-антагонист должно снижать экстравазацию плазмы сквозь стенку сосуда, вызываемую капсаицином или за счет нервной стимуляции, распространяющей нервные импульсы по аксону в сторону, противоположную нормальной;
- вещество-антагонист должно вызывать подавление сокращения гладких мышц, вызываемое введением вещества P.

Антагонист вещества P, кроме того, должен обладать селективным сродством к рецепторам NK-I тахикининов.

Антагонист вещества P согласно изобретению может быть функциональным или рецепторным, т. е. ингибировать синтез и/или высвобождение вещества P или препятствовать его фиксации и/или модулировать его действие.

Антагонистом вещества P предпочтительно является рецепторный антагонист вещества P.

Антагонист вещества P согласно изобретению можно выбирать среди пептидов или непептидных производных, и более конкретно таковых, включающих азот-, серо- или кислородсодержащий гетероцикл, или азотсодержащих соединений, содержащих атом азота, связанный прямо или косвенно с бензольным циклом.

В качестве пептида, являющегося антагонистом вещества P, в изобретении можно использовать, например, сендид или спантид-II.

В качестве пептидов в изобретении также можно использовать таковые, описанные в документах: патенты США NN A-4472305, A-4839465, европейские патенты N A-101929, A-333174, A-336230, A-394969, A-443132, A-499069, A-515681, A-517589, ВОИС - A-92/22569, и патент Великобритании A-2216529.

Непептидными антагониста вещества P, используемыми в изобретении, являются особенно гетероциклические, особенно серо-, азот- или кислородсодержащие соединения или соединения, включающие атом азота, связанный прямо или косвенно с бензольным циклом.

В качестве гетероциклического соединения, в изобретении можно использовать таковые, описанные в следующих документах: европейские патенты N A-360390, A-429366, A-430771, A-499313, A-514273, A-514274, A-514275, A-514276, A-520555, A-528495, A-532456, A-545478, A-558156; ВОИС - A-90/05525, ВОИС - A-90/05729, ВОИС - A-91/18878, ВОИС - A-91/18899, ВОИС - A-92/12151, ВОИС - A-92/15585, ВОИС - A-92/17449, ВОИС - A-92/20676, ВОИС - A-93/0330, ВОИС - A-93/00331, ВОИС - A-93/01159, ВОИС - A-93/01169, ВОИС - A-93/01170, ВОИС - A-93/06099, ВОИС - A-93/09116, ВОИС - A-94/08997. В особенности, соединением, включающим по крайней мере один азотсодержащий гетероцикл, является производное 2-трициклил-2-амино-этана, производное спиролактама, производное хинуклидина, производное аминопирролидина, азациклическое производное, производное пиперидина, аминоазагетероцикл, производное изоиндола.

В качестве соединений, содержащих атом азота, связанный прямо или косвенно с бензольным ядром, можно назвать таковые, описанные в следующих документах: европейский патент EP-A-522808, ВОИС - A-93/01165.

В качестве антагонистов медиатора воспаления, используемых в изобретении, можно назвать производные диэтилендиамина, такие, как циннаризин, циклизин; производные аминопропана (дексхлорофенирамин, триполидин); производные фенотиазина (алимемазин, прометазин); ауранофин; лизофилин; A802715; сульфасалазин; цетиризин-гидрохлорид; лоратидин; эсбатин; сетастин-гидрохлорид.

В качестве примера, антагонисты вещества P и антагонисты медиатора воспаления могут быть использованы в количестве, составляющем 0,000001-10 мас.%, в расчете на общую массу композиции, и еще лучше 0,0001-5 мас.%.

Композиции, согласно изобретению могут находиться в любых, обычно используемых, галеновых формах в зависимости от пути применения (инъекция, перорально, топически).

Для топического применения, композиция может находиться особенно в любых из галогеновых форм, обычно используемых для такого применения, особенно в форме водных, водно-спиртовых или масляных растворов, дисперсий типа лосьона или сыворотки, водных гелей, безводных гелей, или липофильных гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молочка, получаемых путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (масло-в-воде или наоборот (вода-в-масле), или суспензий, или эмульсий мягкой, полутвердой или твердой консистенции типа крема или геля, или еще в форме микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа. Эти композиции готовят согласно обычным способам.

Эти композиции также можно использовать для волос в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых лосьонов, или в форме кремов, гелей, эмульсий, пен, или еще в виде аэрозольных композиций, содержащих также выталкивающий агент под давлением.

Композиции для инъекций могут находиться в форме водного, масляного лосьона или в форме сыворотки.

Композиции для инъекций могут находиться в форме водного, масляного лосьона или в форме сыворотки.

Используемые перорально композиции могут находиться в форме капсул, желатиновых капсул, сиропов или таблеток.

Количества различных составляющих композиций согласно изобретению являются такими, которые классически используют в рассматриваемых областях.

Эти композиции представляют собой особенно кремы для защиты, лечения или ухода за кожей лица, рук, ступней, больших анатомических складок или тела; молочко для защиты или ухода за кожей тела; лосьоны, гели или пены для ухода за кожей и слизистыми оболочками, как лосьоны для очистки или дезинфекции, композиции для ванны, композиции, содержащие бактерицидный агент.

Композиции также могут быть в виде твердых препаратов, представляющих собой мыла или бруски для очищения.

Количества различных составляющих композиций согласно изобретению являются такими, которые классически используют в рассматриваемых областях.

Способ косметического лечения (обработки) согласно изобретению можно осуществлять особенно путем нанесения гигиенических или косметических композиций, таких, как указанные выше, согласно обычной технике использования этих композиций, например, как нанесение кремов, гелей, сывороток, лосьонов, молочка, на кожу, волосяной покров и/или слизистые оболочки.

Когда композиция изобретения представляет собой эмульсию, доля жировой фазы может составлять 5-80 мас.%, и предпочтительно 5-50 мас.%, в расчете на общую массу композиции. Масла, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в композиции в форме эмульсии, выбирают среди таковых, классически используемых в косметической области. Эмульгатор и соэмульгатор в композиции находятся в количестве 0,3-30 мас.%, и предпочтительно 0, 5-50 мас.%, в расчете на общую массу композиции. Эмульсия может содержать, кроме того, липидные пузырьки.

Когда композиция согласно изобретению представляет собой масляный раствор или гель, жировая фаза может составлять более 90 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Известным образом, косметическая, фармацевтическая или дерматологическая композиция согласно изобретению может также содержать обычные в рассматриваемых областях добавки, такие, как гидрофильные или липофильные агенты гелеобразования, гидрофильные или липофильные действующие начала, консерванты, антиоксиданты, растворители, духи, наполнители, фильтры, бактерициды, поглотители запаха и красители. Количества этих различных добавок являются таковыми, классически используемыми в рассматриваемых областях, и составляют, например, 0,01-20 мас.%, в расчете на общую массу композиции. Эти добавки, в зависимости от их природы, можно вводить в водную фазу, в жировую фазу и/или в липидные шарики.

В качестве используемых в изобретении масел можно назвать минеральные масла (вазелиновое масло), растительные масла (жидкая фракция масла сального дерева, подсолнечное масло), животные масла (пергидросквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла (циклометикон) и фторированные масла (простые перфторполиэфиры). В качестве жировых веществ также можно использовать спирты жирного ряда, кислоты жирного ряда (стеариновая кислота), воски (парафин, карнаубский воск, пчелиный воск).

В качестве эмульгаторов, используемых согласно изобретению, можно назвать, например, глицеринстеарат, полисорбат 60 и смесь ПЭГ-6 /ПЭГ-32/ глицеринстеарат, выпускаемую в продажу фирмой Gattefosse под названием "Tefose^®63".
В качестве используемых в изобретении растворителей можно назвать низшие спирты, особенно этанол и изопропанол, пропиленгликоль.

В качестве гидрофильных агентов гелеобразования можно назвать карбоксивиниловые полимеры (карбомер), акриловые сополимеры, такие, как акрилат/алкилакрилатные сополимеры, полиакриламиды, полисахариды, такие, как гидроксипропилцеллюлоза, природные растительные смолы и глины, и, в качестве липофильных агентов гелеобразвания, можно назвать модифицированные глины, как бентоны, соли металлов кислот жирного ряда, как стеараты алюминия, и гидрофобный диоксид кремния, или еще этилцеллюлозу, полиэтилен.

В качестве гидрофильных действующих начал можно использовать протеины или гидролизаты протеинов, аминокислоты, полиолы, мочевину, аллантоин, сахара и производные сахаров, водорастворимые витамины, крахмал и растительные экстракты, особенно таковые из Aloe Vera.

В качестве липофильных действующих начал можно использовать ретинол (витамин A) и его производные, токоферол (витамин E) и его производные, летучие кислоты жирного ряда, керамиды, летучие масла.

Между прочим, антагонисты CGRP можно комбинировать с действующими началами, предназначенными особенно для предохранения и/или для лечения заболеваний кожи. Из этих действующих начал в качестве примера можно назвать:
- агенты, модулирующие дифференциацию и/или пролиферацию и/или пигментацию кожи, такие, как ретинойная кислота и ее изомеры, ретинол и его сложные эфиры, витамин D и его производные, эстрогены, такие, как эстрадиол, койевая кислота или гидрохинон;
- антибактериальные агенты, такие, как клиндамицинфосфат, эритромицин или антибиотики класса тетрациклинов;
- антипаразитарные агенты, а особенности метронидазол, кротамитон, или пиретриноиды;
- противогрибковые агенты, в особенности соединения, принадлежащие к классу имидазолов, такие, как эконазол, кетоконазол или миконазол или их соли; полиеновые соединения, такие, как амфотерицин B; соединения семейства аллиламинов, такие, как тербинафин, или еще остопирокс;
- противовоспалительные агенты стероидного типа, такие, как гидрокортизон, бетаметазон-валерат или клобетазол-пропионат; или противовоспалительные агенты нестероидного типа, такие, как ибупрофен и его соли, диклофенак и его соли, ацетилсалициловая кислота, ацетоминофен или глицирретиновая кислота;
- анестезирующие агенты, такие, как хлоргидрат лидокаина и его производные;
- антипруригикозные агенты, такие, как тенальдин, тимепразин или кипрогептадин;
- противовирусные агенты, такие, как ацикловир;
- кератолитические агенты, такие, как альфа- и бета-гидроксикабоновые кислоты или бета-кето-карбоновые кислоты, их соли, амиды, или сложные эфиры и преимущественно гидроксикислоты, такие, как гликолевая кислоты, молочная кислоты, салициловая кислота, лимонная кислоты и вообще фруктовые кислоты, и н-октаноил-5-салициловая кислоты;
- агенты против свободных радикалов, такие, как альфа-токоферол или его сложные эфиры, пероксиддисмутазы, некоторые агенты образования внутрикомплексных металлорганических соединений или аскорбиновая кислота и ее сложные эфиры;
- антисеборейные агенты, такие, как прогестерон;
- агенты против перхоти, такие, как октопирокс или пиритион цинка;
- агенты против акне, такие, как ретинойная кислота или бензоилпероксид.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В этих примерах указанные количества представляют собой массовые содержания.

Пример 1: Крем для лица (эмульсия масло-в-воде),%:
CGRP - 0,5
глицеринстереат - 2
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) - 1
стеариновая кислота - 1,4
триэтаноламин - 0,7
карбомер - 0,4
циклометикон - 8
подсолнечное масло - 12
антиоксидант - 0, 05
консервант - 0,3
воды - До 100
Пример 2: Гель в виде эмульсии (эмульсия масло-в-воде), %:
циклометикон - 3
пурцеллиновое масло (выпускаемое в продажу фирмой Dragoсco) - 7
ПЭГ-6 /ПЭГ-32/ глицеринстеарат (Tefose^® 63 фирмы Gattefosse) - 0,3
CGRP 8-37 - 0,0001
консервант - 0,3
карбомер - 0,6
кротаметок - 5
глицирретиновая кислота - 2
этиловый спирт - 5
триэтаноламин - 0,2
вода - До 100
Пример 3: Гель, %:
aII-транс-ретинойная кислота - 0,05
анти-CGRP -антитело - 0,05
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H, выпускаемый в продажу фирмой Hercules)
антиоксидант - 0,05
изопропанол - 40
консервант - 0,3
вода - До 100
Пример 4: Гель
Пример 4 идентичен примеру 3, за исключением того, что гель содержит, кроме того, 0,3% сендида.

Пример 5: Крем (эмульсия масло-в-воде), %:
глицеринстеарат - 2
CGRP 8-37 - 0,02
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) - 1
стеариновая кислота - 1,4
метронидазол - 0,5
триэтаноламин - 0,7
карбомер - 0,4
циклометикон - 8
подсолнечное масло - 10
антиоксидант - 0,05
консервант - 0,3
вода - До 100
Пример 6: Крем для лица (эмульсия масло-в-воде), %:
глицеринстеарат - 2
спантид - 0,5
анти-CGRP -антитело - 0,02
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) - 1
стеариновая кислота - 1,4
триэтаноламин - 0,7
карбомер - 0,4
циклометикон - 8
подсолнечное масло - 12
антиоксидант - 0,05
консервант - 0,3
вода - До 100
Пример 7: Крем для лица (эмульсия масло-в-воде), %:
CGRP 8-37 - 0,25
глицериестеарат - 2,00
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) - 1,00
стеариновая кислота - 1,40
метронидазол - 1,00
триэтаноламин - 0,70
карбомер - 0,40
жидкая фракция масла сального дерева - 12,00
вазелиновое масло - 12,00
антиоксидант - 0,05
духи - 0,50
консервант - 30
вода - До 100м

Реферат

Изобретение относится к дерматологии и косметологии. Предложено новое средство на основе антагониста CGRP в косметической, фармацевтической или дерматологической композиции для местного применения для лечения покраснений кожи неврогенного происхождения, особенно красных угрей и "стыдливой" эритемы, и способ его использования. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 2 с. и 13 з.п. ф-лы.

Формула