Иммуносупрессоры - RU2334760C2
Код документа: RU2334760C2
Чертежи
Показать все 19 чертежа(ей)
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы II и методам подавления иммунного ответа, например, с помощью ингибирования опосредованной МНС класса II активации Т клеток. Соединения по изобретению можно применять для лечения или предупреждения нарушений, таких как ревматоидный артрит и/или рассеянный склероз. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 ил., 4 табл.
Формула
1. Соединение формулы II
где, если позволяют валентность и стабильность,
А отсутствует;
В представляет собой последовательность из 2-6 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов,
где первый остаток выбран из Disc, Tic, azaTic, Thiq,
второй остаток выбран из G, Met, Met(O), Nle, Ile, Odapdc,
третий остаток представляет собой βPhPro или отсутствует,
четвертый остаток представляет собой [Sψ(oxas)L] или отсутствует,
W обозначает OR7 или NR8R9;
V обозначает С=O,
X отсутствует;
R независимо в каждом случае обозначает Н или (С1-С6)алкильную группу;
R1 обозначает (С1-С6)алкильную группу;
R2 обозначает (С1-С6)гетероалкильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкильную группу, аралкильную группу;
i обозначает целое число от 0 до 1;
j обозначает целое число от 1 до 2;
k обозначает от 1 до 3;
R6 отсутствует;
R7, R8 и R9 независимо обозначают заместители, выбранные из Н и (C1-С6)алкила, возможно замещенного -ОН-группой или группой -ОСН2CH2ОН, аралкила, гетероциклической группы, представляющей собой 5-7-членный цикл, который включает от одного до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из R1, R7, R8 и R9 обозначает гидрофобный остаток.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В обозначает 2-4 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно обладает иммуносупрессорной активностью.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно ингибирует МНС-опосредованную активацию Т-клеток.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что аминокислотные остатки представляют собой альфа-аминокислотные остатки.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1XV вместе представляют собой ацильную группу.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой алкилкарбонильную группу.
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой (С1-С6)алканоильную группу.
10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой ацетильную группу.
11. Соединение по п.1, выбранное из
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L)-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-OH
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-OH
Ac-Cha-Gpg-Tic-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Phe-Gpg-Tic-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-N(Me)CH2CH2OH
Ac-Phe-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Phe-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-N(Me)CH2CH2OH
Ac-Hfe-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Thi-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Tic-IIe-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Phe-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Phe-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Thi-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Thi-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Thi-Gpg-Disc-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH2
Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH2
Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-NH2
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)Bn
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)CH2CH2Ph
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)CH2CH2OCH2CH2OH
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Me)Bn
Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn
Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-tetrahydroisoquinoline
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OH
Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhProNH2
Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH
Ac-Cha-Gpe-Tic-Met-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH
или построенную из следующих субъединиц
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhPro-[Sψ(oxaz)L]NMe2, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[Sψ(oxaz)L]NMe2, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met(O)-βPhPro-[Sψ(oxaz)L]NMe2, Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-Sψ(oxaz)L]NMe2, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-NHCH2CH2Ph, Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH2, Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-NH2, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Me)Bn, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhPro-NH2, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH и Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно связывается с белком МНС класса II.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что белок МНС класса II представляет собой молекулу DR.
15. Соединение по п.13, отличающееся тем, что белок МНС класса II выбирают из 0401, 0101 и 0404.
16. Соединение по п.13, отличающееся тем, что оно связывается с белком МНС II с величиной IC50 менее, чем 4 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ или 200 нМ.
17. Соединение по п.1, представляющее собой Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-NHCH2СН2Ph.
18. Соединение по п.1, представляющее собой Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[Sψ(oxas)L]-NMe2.
19. Фармацевтическая композиция, имеющая антисуппрессивную активность, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
20. Применение соединения по п.1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, характеризующегося опосредованной МНС класса II активацией Т-клеток или экспрессией белка МНС класса II в месте воспаления при патологии.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что состояние выбирают из ревматоидного артрита, ювенильного артрита, рассеянного склероза, болезни Грейвса, инсулинзависимого диабета, нарколепсии, псориаза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, отторжения аллотрансплантата, отторжения трансплантата, гомологичной болезни, болезни Хашимото, myasthenia gravis, вульгарного пемфигита (вульгарной пузырчатки), тиреоидита, гломерулонефрита, панкреатита, первичного билиарного цирроза, синдрома Шегрена, склеродермы, полимиозита, дерматомиозита, буллезного пемфигоида, синдрома Гудпасчера, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, инсулита, синдрома раздраженного кишечника и болезни Аддисона.
22. Применение по п.20, отличающееся тем, что состояние выбирают из ревматоидного артрита и рассеянного склероза.
23. Способ подавления иммунного ответа, заключающийся во введении животному эффективного количества соединения по п.1.
24. Соединение формулы I
где, если позволяют валентность и стабильность,
А отсутствует;
В представляет собой последовательность из 2-6 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов,
где первый остаток выбран из Disc, Tic, azaTic, Thiq,
второй остаток выбран из G, Met, Met(O), Nle, Ile, Odapdc,
третий остаток представляет собой βPhPro или отсутствует,
четвертый остаток представляет собой [Sψ(oxas)L] или отсутствует,
W обозначает OR7 или NR8R9;
V обозначает С=O,
X отсутствует;
R независимо в каждом случае обозначает Н или (С1-С6)алкильную группу;
R1 обозначает (С1-С6)алкильную группу;
R2 обозначает (С1-С6)гетероалкильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкильную группу, аралкильную группу,
R3 обозначает Arg или Gpg,
R7, R8 и R9 независимо обозначают заместители, выбранные из Н и (С1-С6)алкила, возможно замещенного -ОН-группой или группой -ОСН2СН2ОН, аралкила, гетероциклической группы, представляющей собой 5-7-членный цикл, который включает от одного до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S,
где W включает, по меньшей мере, 6 неводородных атомов.
25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из R8 и R9 выбирают из бензила, фенетила, 2-гидроксиэтила и -СН2СН2OCH2СН2OH.
