Традиционные китайские лекарственные препараты для лечения депрессии, их состав, способ приготовления и лечения - RU2426553C2

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к традиционным китайским лекарственным препаратам для лечения депрессии, их составу, способу приготовления и их использованию.

Предпосылки создания изобретения

Депрессивный синдром - одно из самых распространенных психических заболеваний людей. Исследование Всемирной организацией здравоохранения (WHO) указывает, что охват людей депрессией в мире составляет приблизительно 3,1%. В развитых западных странах охват населения пожизненной депрессией находится в пределах от 6% до 8%. Вместе с постепенным старением населения распространение депрессии для людей старше 60 лет может составить 20%-50%. Было предсказано, что распространение депрессии в этих странах к 2005 году повысится приблизительно до 8%-10%. В Мировом отчете о здоровье, 2002, выпущенном Всемирной организацией здравоохранения, отмечается, что депрессия была четвертой наиболее опасной болезнью в мире и в 2020 году станет второй наиболее опасной болезнью наряду с сердечным приступом (JI Jianlin et al, Analysis of Somatic Symptoms of Depression and Relative Factors, Chinese Mental Health Journal, 2002, 16 (9): 605-608).

Патогенез депрессии очень сложен, и возникновение депрессии может относиться к функциональному нервному нарушению равновесия нейромедиаторов моноаминного типа в мозгу. Гипотеза норадреналина и 5-серотонина широко применяется к биологическому патогенезу депрессии (JI Jianlin et al, Analysis of Somatic Symptoms of Depression and Relative Factors, Chinese Mental Health Journal, 2002, 16 (9): 605-608).

В настоящее время депрессию лечат психотерапией, электрошоковой терапией и т.д., причем лекарственные средства все еще являются первичными. Долгосрочное введение средств западной медицины в виде антидепрессантов может привести к неблагоприятным реакциям в нервной системе, антихолинергическим и сердечно-сосудистым заболеваниям. Хотя новые антидепрессанты (например, SSRI, NaSSA, SNRI и другие) обеспечивают достаточную безопасность и переносимость, многие из пациентов не могут позволить себе такое лечение, особенно долгосрочное лечение из-за высокой цены этих лекарств, и это уменьшает число потенциальных пациентов.

Лечение нервных расстройств с помощью традиционной китайской медицины имеет историю более 2000 лет. Клинические проявления депрессии указывают, что болезнь может быть квалифицирована в традиционной китайской медицине как синдром меланхолии (Yu zheng), истерии (Zangzao), болезнь лилии (Baihebing), бессонница и т.д. Диагноз и лечение этой болезни должны следовать за тем же самым "синдромом меланхолии (Yuzheng)" в традиционной китайской медицине. В последние годы некоторые традиционные китайские медицинские формулы были применены при лечении депрессии и показали хорошие терапевтические результаты. Кроме того, многие исследования демонстрируют, что традиционные китайские лекарственные средства могут улучшить поведение подопытных животных в отношении депрессии и быть благоприятным центральным медиатором. Согласно понятию гулизма лечение депрессии традиционной китайской медициной основано на полном анализе признаков, причин, природы и местоположения болезни и физического состояния пациента согласно основным теориям традиционной китайской медицины, которая обладает определенными и жизнеспособными терапевтическими эффектами, безопасна и лучше подходит для пациента, особенно для пациентов, страдающих от слабой или умеренной депрессии, с размеренным образом жизни. Традиционная китайская медицина безопасна, эффективна и экономична и также удовлетворяет требования терапевтического эффекта для страдающих депрессией пациентов (YANG Shiyou et al, Effects of Jie Bai You Oral liquor on Behaviours of Rat Models for Depression and the Central Nerve Transmitters, Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine, 2000, 6 (11): 56-59).

По теории традиционной китайской медицины и Жон-Жинга (известный доктор в Восточной Провинции Ханьшуй в Китае), автор академической идеологии по лечению нервных расстройств, изобретатель всесторонне изучил, как эмоции приводят к депрессии, и подчеркивает тот факт, что такие эмоциональные факторы депрессии, как мрачное настроение, уныние или чрезмерное беспокойство, приводят к отказу работы печени, которая уже не в состоянии обслуживать нормальный поток Qi, дисфункции селезенки и к утрате поддержки сердечной деятельности, что ведет к функциональному расстройству всех внутренних органов. Изобретатель также подчеркивает, что застой печени-Qi приводит к нарушению циркуляции жидкости тела и далее к выделению мокроты, таким образом, приводя к патогенезу застоя Qi, накоплению мокроты и воспалению. На основе клинического опыта применения лекарственных средств для лечения умственных и неврологических болезней изобретатель применил традиционные китайские лекарственные средства, чтобы эффективно облегчить психическую депрессию и возбужденное состояние и создать новую технологию приготовления традиционных китайских лекарственных средств по настоящему изобретению, которые обладают превосходными терапевтическими эффектами и безопасны для пациентов, страдающих от депрессии. До настоящего времени в печати нет никаких сведений, относящихся к традиционным китайским лекарственным средствам, раскрытых в настоящем изобретении, и их составу.

Содержание изобретения

Целью настоящего изобретения является создание традиционного китайского лекарственного препарата для лечения депрессии с известным терапевтическим эффектом.

Вторая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать способ для приготовления традиционного китайского лекарственного препарата.

Третья цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать традиционную китайскую лекарственную смесь, подготовленную согласно способу приготовления традиционного китайского лекарственного препарата.

Четвертая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать фармацевтический состав, содержащий традиционную китайскую лекарственную смесь или традиционные китайские лекарственные средства по настоящему изобретению.

Пятая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы создать способ для приготовления фармацевтического состава по настоящему изобретению.

Шестая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить использование традиционного китайского лекарственного препарата в производстве лекарств для лечения депрессии.

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению включает активные составляющие, традиционные китайские лекарственные материалы плодов гардении, плоды форситии, корневище пинеллии и экстракт коры магнолии для лечения легкой и умеренной депрессии с характеристиками синдрома застоя Qi и накопления мокроты при внутреннем застойном воспалении, и признаки, включающие подавленность, сентиментальность, раздражение, беспокойное состояние, бессонницу, транс и т.д. и соматические симптомы, включая стесненное чувство в груди, проблему глотания, склонность к вздыханию, анорексию, вздутие живота, запор и т.д.

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению состоит из традиционных китайских лекарственных материалов: 120-200 весовых частей плодов гардении, 300-500 весовых частей плодов форситии, 120-200 весовых частей экстракта коры магнолии и 180-300 весовых частей корневища пинеллии.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению включает активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 135-185 весовых частей плодов гардении, 310-490 весовых частей плодов форситии, 130-180 весовых частей экстракта коры магнолии и 200-280 весовых частей корневища пинеллии и наиболее предпочтительно 148-172 весовых части плодов гардении, 380-430 весовых частей плодов форситии, 138-175 весовых частей экстракта коры магнолии и 220-260 весовых частей корневища пинеллии.

Чтобы достичь лучшего терапевтического эффекта, традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению дополнительно включает перилловый стебель, плоды аурантии и белый домовой гриб, как активные составляющие, основанные на 144-240 весовых частей периллового стебля, 120-200 частей плодов аурантии и 144-240 частей белого домового гриба.

Чтобы достичь оптимального терапевтического результата, традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению может дополнительно включать в качестве активного составляющего солодковый корень в количестве 36-60 весовых частей солодкового корня. Предпочтительный состав включает плоды гардении, как основного компонента, плоды форситии, экстракта коры магнолии и корневище пинеллии и, как дополнительные компоненты, перилловый стебель, плоды аурантии и белый домовой гриб, как добавочное лекарство, и солодковый корень, как проводящий препарат. Комбинация указанных компонентов может снизить жар при воспалении, поддержать поток Qi, отделить накопленную мокроту, регулировать функцию Занг-фу и может успокоить пациента. Особое внимание уделяется внешнему виду и веществу, чтобы достичь эффективности снижения застойного жара, снятия беспокойного состояние, поддержания Qi и удаления мокроты.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению включает активные составляющие (перечисленные ниже и основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 120-200 весовых частей плодов гардении, 300-500 весовых частей плодов форситии, 120-200 весовых частей экстракта коры магнолии, 180-300 весовых частей корневища пинеллии, 120-200 весовых частей плодов аурантии, 144-240 весовых частей белого домового гриба, 144-240 весовых частей периллового стебля и 36-60 весовых частей солодкового корня.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению содержит перечисленные ниже активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 135-185 весовых частей плодов гардении, 310-490 весовых частей плодов форситии, 130-180 весовых частей экстракта коры магнолии, 200-280 весовых частей корневища пинеллии, 140-190 весовых частей плодов аурантии, 164-230 весовых частей белого домового гриба, 154-230 весовых частей периллового стебля и 38-58 весовых частей солодкового корня.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению содержит перечисленные ниже активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах) 148-172 весовых части плодов гардении, 380-430 весовых частей плодов форситии, 138-175 весовых частей экстракта коры магнолии, 220-260 весовых частей корневища пинеллии, 149-175 весовых частей плодов аурантии, 176-220 весовых частей белого домового гриба, 184-220 весовых частей периллового стебля и 40-55 весовых частей солодкового корня.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению содержит перечисленные ниже активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 120 весовых частей плодов гардении, 300 весовых частей плодов форситии, 200 весовых частей экстракта коры магнолии, 280 весовых частей корневища пинеллии, 190 весовых частей плодов аурантии, 240 весовых частей белого домового гриба, 180 весовых частей периллового стебля и 55 весовых частей солодкового корня.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению содержит перечисленные ниже активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 200 весовых частей плодов гардении, 300 весовых частей плодов форситии, 120 весовых частей экстракта коры магнолии, 200 весовых частей корневища пинеллии, 120 весовых частей плодов аурантии, 150 весовых частей белого домового гриба, 240 весовых частей периллового стебля и 40 весовых частей солодкового корня.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению содержит перечисленные ниже активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 160 весовых частей плодов гардении, 400 весовых частей плодов форситии, 160 весовых частей экстракта коры магнолии, 240 весовых частей корневища пинеллии, 160 весовых частей плодов аурантии, 192 весовых части белого домового гриба, 192 весовых части периллового стебля и 48 весовых частей солодкового корня.

Предпочтительно традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению содержит перечисленные ниже активные составляющие (основанные на традиционных китайских лекарственных материалах): 160 весовых частей плодов гардении, 480 весовых частей плодов форситии, 150 весовых частей экстракта коры магнолии, 210 весовых частей корневища пинеллии, 160 весовых частей плодов аурантии, 200 весовых частей белого домового гриба, 240 весовых частей периллового стебля и 60 весовых частей солодкового корня.

Экстракт коры магнолии и корневище пинеллии по настоящему изобретению могут быть заменены высушенным экстрактом коры магнолии с корневища имбиря и препаратом корневища пинеллии с соком корневища имбиря соответственно.

Как выявлено из клинических проявлений, депрессия может быть охарактеризована синдромом меланхолии (Yuzheng), истерии (Zangzao), болезнью лилии (Baihebing), бессонницей и т.д. В традиционной китайской медицине это характеризуется как синдром застоя Qi и накопления мокроты, внутреннего нарушения, застойного воспаления и имеет один или более психических симптомов в виде подавленности, сентиментальности, раздражительности, беспокойного состояния, бессонницы, транса и т.д., и физические симптомы в виде стесненного состояния в груди, проблемы глотания, склонности к вздохам, анорексии, вздутию живота, запору и т.д. "Синдром застоя Qi (Yuzheng)" в традиционной китайской медицине определяется и обрабатывается на основе патогенеза, полученного путем дифференцирования симптомов и признаков. Серьезные события в жизни и напряженная окружающая обстановка являются факторами, вызывающими депрессию. Из-за вредных эмоций, таких как депрессия, мрачность, уныние или чрезмерное беспокойство и т.д., печень не в состоянии обслужить нормальный поток Qi и имеет место дисфункция селезенки при передаче и упадок сердечной деятельности, нарушение деятельности мужских и женских внутренних органов, Qi и крови, которые близко связаны с печенью, сердцем и селезенкой.

Печень выполняет функцию сглаживания и регулирования потока Qi и крови и по природе является свободно-активным органом.

Если печень функционирует нормально, Qi и кровь будут умеренными и настроение будет хорошим. Если имеет место эмоциональное нарушение, печень не в состоянии обслужить нормальный поток Qi и функциональная деятельность Qi не устранит застой крови печени - Qi, что вызывает депрессию, стесненное состояние в груди и склонность к вздохам. Селезенка выполняет функцию передачи питательных веществ и их преобразования, а мысли и идеи связаны с селезенкой. Если печень не может достаточно хорошо регулировать поток Qi и крови, она не в состоянии очищать селезенку; происходит поперечная инвазия сверхактивной печени - Qi на селезенку, при этом печень выполняет гиперфункцию, которая может воздействовать на работу селезенки, приводя к дисфункции селезенки, анорексии, вздутию живота и запору. Если нет источника производства Qi и крови или имеет место чрезмерное беспокойство, потеря сердечного тонуса, это приводит к потере настроения, подавленности, учащенному сердцебиению и бессоннице, а также к склонности к испугу и страху. Если Qi течет свободно, то поддерживается циркуляция жидкости тела; если Qi течет свободно, то эмоциональная депрессия может быть снижена. Застой Qi приводит к накоплению жидкости тела в виде мокроты; если мокрота и Qi накопятся в горле, то будет образован истерический комок. Если мокрота создает путаницу в сознании, умственная деятельность замедляется, приводя к трансу, ослаблению памяти и нарушению внимания. Синдром огня, вытекающий из застоя и проблемы повышения температуры, приводит к недомоганию. Сердце отвечает за умственную деятельность. Дисфункция умственной деятельности приведет к состоянию раздражения и возбуждения.

Первичная задача традиционного китайского лекарственного препарата по настоящему изобретению состоит в том, чтобы снять беспокойство и облегчить депрессию. На основе горьких, резких, холодных, сырых и неограниченных условий применяются терапевтические принципы освобождения от жара, снятия беспокойства, поддержки потока Qi и удаления мокроты. Ослабление накапливаемого жара в груди и диафрагме снижает беспокойство, а регулирование Qi и ликвидация застоя снижают ощущение переполнения и помогают достичь душевного спокойствия и нормальной умственной деятельности. Указанный препарат не только может снизить неприятные физические симптомы пациентов, но также может облегчить вредные чувства пациентов, такие как беспокойство, депрессия и т.д.

Согласно современным медицинским теориям депрессия по настоящему изобретению относится к классу психических заболеваний или эмоциональных нарушений, включающих не только униполярный приступ депрессии (эндогенный депрессивный синдром) и биполярный приступ депрессии и нарушения, традиционно характеризуемые как эмоциональные нарушения, но также и дистимию (также называемую психической депрессией), психогенные депрессивные нарушения, депрессивные нарушения, сопровождаемые болезнями мозга или тела, беспокойство, депрессию, сопровождаемую воздействующими на психику веществами и психическими заболеваниями или не вызывающими привыкания веществами, связанными с психическими заболеваниями, постпсихотической депрессией и т.д.

Традиционные китайские лекарственные материалы как активные вещества в традиционном китайском лекарственном препарате по настоящему изобретению описаны следующим образом (при этом латинские названия и способы лечении взяты из Большого словаря традиционной китайской медицины, 1977-7, первое издание, Shanghai Science & Technology Press и из «Китайской Фармакопеи», 2005, Chemical Industry Press).

Плоды гардении в настоящем изобретении являются сухими и зрелыми фруктами Гардении jasminoides Ellis (или Gardenia florida L.). Фрукты собираются в период от сентября до ноября, когда они вызревают и имеют красновато-желтый цвет. После того как центральные косточки фруктов и примеси удалены, эти фрукты обрабатываются паром или кипящей водой, вынимаются и высушиваются.

Плоды форситии в настоящем изобретении являются сухими фруктами Forsythia suspensa (Thunb). Vahl. Фрукты собираются, когда они первоначально вызревают и все еще зеленые осенью. После удаления примесей указанные фрукты обрабатываются паром и высушиваются, получая "зеленые плоды форситии". Когда эти фрукты полностью созреют, они собираются и высушиваются. Затем удаляются примеси, чтобы получить так называемые "старые плоды форситии". Тип плодов, используемых в настоящем изобретении, является зеленым плодом форситии.

Плоды аурантии в настоящем изобретении высушиваются, и незрелые плоды Citrus aurantium L., Poncirus trifoliate (L.) Raf., Citrus wilsonii Tanaka, Citrus aurantium L. var. amara Engl., Citrus sinensis (L.) Osbeck, или Citrus medica L. и их культурные варианты собираются, когда их околоплодник все еще зеленый, в июле. Они режутся поперек с середины на две половины, высушиваются при солнечном свете или высушиваются при низкой температуре.

Экстракт коры магнолии в настоящем изобретении является высушенной корой, корой корня и корой веток магнолии Magnolia officinalis Rehd. et Wils. или Magnolia officinalis Reha. et Wils biloba Rehd. et Wils. Кора корня и кора ветки снимаются в период с апреля по июнь и высушиваются непосредственно в тени. Высушенная кора обрабатывается паром в кипящей воде и складывается в сырых местах для "диафореза" и диафорез проводится до степени, когда эндокутикула приобретает фиолетово-коричневый или шоколадно-коричневый цвет. Затем указанная кора обрабатывается паром до мягкого состояния, скатывается в трубку и сушится.

Способ подготовки термообработанного экстракта коры магнолии с соком корневища имбиря: термообработанный экстракт коры магнолии с соком корневища имбиря состоит из нитей экстракта коры магнолии, и нити экстракта коры магнолии отпариваются с имбирным соком (когда используется спекание с имбирным соком, свежий имбирь должен быть, во-первых, очищен, заварен кипятком, затем в свежий имбирь добавляется подходящее количество воды, и имбирь отжимается, чтобы получить сок. Имбирный отстой снова отжимается после того, как добавлено другое подходящее количество воды. Дважды полученный сок сливается вместе, чтобы получить "имбирный сок". Если используется корневище имбиря, оно давится и отваривается дважды в воде. Полученный отвар сливается и фильтруется, чтобы получить фильтрат в виде имбирного сока. Чистые лекарственные материалы равномерно смешиваются с имбирным соком, помещенным в котел, и отвариваются, после чего имбирный сок полностью адсорбируется или вынимается и высушивается, достигая заранее заданной степени сухости. В другом случае 10 кг свежего имбиря или 3 кг корневища имбиря используется на 100 кг чистого лекарственного материала.

Корневище пинеллии в настоящем изобретении представляет собой сухое корневище Pinellia ternate (Thunb.) Breit., Typhonium flagelliforme (Lodd.) или Pinellia pedatisecta Schott.

Способ обработки для подготовки корневища пинеллии с соком корневища имбиря: чистые корневища пинеллии выдерживаются в кипящей воде до тех пор, пока не останется никаких сухих сердцевин после того, как большое корневище пинеллии отделено от малого корневища пинеллии. Свежий имбирь режется на слои и отваривается. В полностью отваренное корневище пинеллии добавляются квасцы. Затем корневище пинеллии вынимается, высушивается до полувлажного состояния, режется на слои и высушивается.

Белый домовой гриб в настоящем изобретении представляет собой сухой сплетенный белый домовой гриб (Schw.) Wolf, Poria Cum Ligno Hospite (FU Shen) (сухая плесень белого домового гриба (Schw). В основном, белый домовой гриб вырывается с июля по сентябрь. После удаления земли и песка белый домовой гриб укладывается для "диафореза", в открытом виде, чтобы высохнуть вплоть до сухой поверхности. Затем диафорез повторяется. После этого стадия сушки повторяется несколько раз до тех пор, пока не появятся складки, и большая часть эндогенной воды выпарена, причем белый домовой гриб сушится в тени, чтобы получить части белого домового гриба, или свежий белый домовой гриб режется на части и высушивается в тени, чтобы получить "экзодерму белого домового гриба" и "комок" соответственно.

Перилловый стебель в настоящем изобретении является сухим стеблем периллы кустарниковой (L.) Britt., Perilla frutescens (L.) Britt. var. crispa (Thunb.) Hand.-Mazz., or Perilla frutescens (L.) Britt. var. acuta (Thunb.) Kudo. Стебли косят осенью, когда фрукты вызревают. Примеси удаляются, и стебли высушиваются, или свежие стебли режутся на слои и высушиваются.

Солодковый корень в настоящем изобретении является сухим корнем и корневищем солодки Glycyrrhiza uralensis Fisch., Glycyrrhiza inflata Bat., или солодка Glycyrrhiza Glabra L. Солодковый корень выкапывается весной и осенью и высушивается после того, как его волокнистые корни удаляются.

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть приготовлен, распыляя активные компоненты - традиционные китайские лекарственные материалы - в тонкий порошок и равномерно перемешивая этот порошок.

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть также предназначен для перорального введения внутрь, отваривая традиционные китайские лекарственные материалы как активные компоненты с водой согласно традиционному способу приготовления отвара традиционной китайской медицины, сгущая этот отвар для получения водной настойки.

Чтобы обеспечить достаточную эффективность каждого активного компонента в традиционном китайском лекарственном препарате по настоящему изобретению, традиционные китайские лекарственные материалы, включая плоды гардении, плоды аурантии, экстракт коры магнолии и плоды форситии, предпочтительно извлекаются этиловым спиртом; белый домовой гриб, перилловый стебель и солодковый корень извлекаются предпочтительно отваром с водой.

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению предпочтительно приготавливается по способу, включающему следующие стадии:

1) взвешивают плоды гардении, экстракт коры магнолии и плоды форситии указанными частями и измельчают плоды гардении, смешивая эти традиционные китайские лекарственные материалы и экстрагируя смесь 1-3 раза и 6-10 раз с этиловым спиртом на 50-80% в течение 1-3 часа каждый раз, фильтруя экстракты, смешивая фильтраты вместе и концентрируя фильтраты, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,01-1,04 (которая в настоящем изобретении представляет плотность относительно воды), и затем вводят смесь в исходное сырье;

2) взвешивают корневище пинеллии указанными частями с последующим дроблением и размолом этого корневища в тонкий порошок и вводом его в сырье и

3) смешивают порошок корневища пинеллии с чистой мастикой, полученной на стадии (1), чтобы получить активные ингредиенты традиционного китайского лекарственного препарата по настоящему изобретению.

Далее, традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению приготавливается предпочтительно по способу, включающему следующие стадии:

1) взвешивают плоды гардении, плоды аурантии, фармацевтическую кору магнолии и плоды форситии указанными частями, измельчая плоды гардении, смешивая эти традиционные китайские лекарственные материалы и экстрагируя смесь 1-3 раза и 6-10 раз с 50-80% этиловым спиртом в течение 1-3 часа каждый раз, фильтруя экстракты, смешивая фильтраты вместе и сгущая фильтраты, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,01-1,04, и затем вводят эту мастику в сырье;

2) взвешивают белый домовой гриб, перилловый стебель и солодковый корень указанными частями и отваривают их в течение трех стадий (от одного до трех часов на каждой стадии) с 8-10 частей воды в течение первой стадии и, соответственно, с 6-8 частями воды на второй и третьей стадиях, смешивая экстракты и сгущая их, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,10-1,15, и добавляют ее в сырье;

3) взвешивают корневище пинеллии указанными частями, распыляя и просеивая его через сито, имеющее 80-100 ячеек, и добавляют полученный порошок в сырье и

4) смешивают порошок корневища пинеллии, полученный на стадии (3), с чистыми мастиками, полученными на стадиях (1) и (2), полученная смесь высушивается и распыляется в порошок, чтобы получить активные ингредиенты традиционного китайского лекарственного препарата по настоящему изобретению.

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть добавлен в любые обычные препараты по обычному способу для того, чтобы приготовить традиционный китайский лекарственный препарат. Например, традиционные китайские лекарственные материалы, как активные компоненты, распыляются в тонкие порошки и равномерно смешиваются, чтобы получить общий порошок. Кроме того, традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть приготовлен по обычным процессам, используемым для приготовления медицинских препаратов, например процессы приготовления, раскрытые в журнале Chinese Medicine Pharmacy, FAN Biting, Shanghai Science & Technology Press, 1997-12, первое издание, в любые фармацевтически приемлемые обычные формы дозировки, такие как капсулы, таблетки, пилюли, микстуры, мягкие капсулы, капли и т.д.

Препарат по настоящей заявке может включать любые дополнительные обычные добавки к препарату, такие как наполнители, разделители, связующие, сжижающие агенты, антиоксиданты, ароматические агенты, подслащающие агенты, суспендирующие агенты и т.д. Указанные добавки включают, например, крахмал, сахарозу, лактозу, декстрин, пептизированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон и т.д. или любую другую фармацевтически приемлемую добавку (см. добавки, раскрытые в различных формах дозировки в журнале Chinese Medicine Pharmacy, FAN Biting, Shanghai Science & Technology Press, 1997-12, первый выпуск).

Традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению предпочтительно приготавливается по способу, включающему следующие стадии:

1) взвешивают плоды гардении, плоды аурантии, экстракт коры магнолии и плоды форситии указанными частями и, измельчая плоды гардении, смешивают эти традиционные китайские лекарственные материалы и экстрагируют смесь в 1-3 стадии (от одного до трех часов на каждой стадии) с 6-10 объемами 50-80% этилового спирта, фильтруя экстракты, смешивая фильтраты вместе и сгущая фильтраты, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,01-1,04, и затем эту мастику вводят в сырье;

2) взвешивают белый домовой гриб, перилловый стебель и солодковый корень указанными частями, отваривают их в течение трех стадий (от одного до трех часов на каждой стадии) с 8-10 объемами воды на первой стадии и, соответственно, с 6-8 объемами воды на второй и третьей стадиях, смешивая отвар и сгущая его, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,10-1,15, и вводят ее в сырье;

3) взвешивают корневище пинеллии указанными частями, распыляя и просеивая его через сито, имеющее 80-100 ячеек, и вводя полученный порошок в сырье;

4) вводят порошок корневища пинеллии, полученный на стадии (3), в гранулятор с сушилкой, подают в машину горячий воздух, распыляя в машине чистую мастику, полученную на стадиях (1) и (2), после того как порошок корневища пинеллии и соответствующее количество любых дополнительных добавок подогреты и высушены, равномерно смешивают и сушат до грануляции, чтобы получить активные ингредиенты фармацевтического препарата по настоящему изобретению.

Активные частицы ингредиента, полученного на стадии (4), и подходящее количество любых дополнительных добавок просеиваются через сито, имеющее 18 ячеек, и гранулируют их и затем полученными частицами заполняют желатиновые капсулы, чтобы получить капсулу по настоящему изобретению.

Активные частицы ингредиента, приготовленные на стадии (4), смешивают с подходящим количеством любых дополнительных добавок по обычному способу для того, чтобы приготовить таблетки путем прессования смеси в таблетки.

Чистые мастики, полученные на стадиях (1) и (2), смешиваются с порошком корневища пинеллии, полученного на стадии (3), и в смесь вводится соответствующее количество добавок, чтобы получить пилюлю, микстуру, мягкую капсулу или растворимую таблетку по обычным способам для приготовления препаратов (процессы подготовки, раскрытые в журнале Chinese Medicine Pharmacy, FAN Biting, Shanghai Science & Technology Press, 1997-12, первый выпуск).

В описанных выше способах подготовки сухая грануляция предпочтительно представляет собой грануляцию распылением. Машина для сушки и грануляции распылением предпочтительно имеет параметры преобразования частоты 6-12 Гц, температуру 70-80°С в главном вентиляторе и давление сжатого воздуха 0,4 МПа.

На основе общего веса активных компонентов, традиционных китайских лекарственных материалов традиционный китайский лекарственный препарат по настоящему изобретению вводится пациенту в количестве 10-30 г в сутки и может вводиться один раз в сутки, но предпочтительно 2-4 раза в сутки.

Примеры

Следующие примеры используются для иллюстрации приготовления традиционного китайского лекарственного препарата по настоящему изобретению в виде капсул, таблеток, пилюль и микстур, но они не ограничивают объем настоящего изобретения.

Традиционные китайские лекарственные материалы, используемые в примерах, включают плоды гардении, плоды форситии, термически обработанный экстракт коры магнолии с соком корневища имбиря, приготовленного из корневища пинеллии с соком корневища имбиря, плоды аурантии, белый домовой гриб, перилловый стебель, солодковый корень и добавки. Все они были закуплены у фирмы Anguo Chinese Herbal Medicine Material Co., Ltd (номера партий: плоды гардении (20010502), плоды форситии (20010611), термически обработанный экстракт коры магнолии с соком корневища имбиря (20010522), готовое корневище пинеллии с соком корневища имбиря (20010426), плоды аурантии (20010518), белый домовой гриб (20010518), перилловый стебель (20010521), солодковый корень (20010516), крахмал (20010327), сшитый поливинилпирролидон (20010619), лактоза (20010209), поливинилпирролидон (20010616) и стеарат магния (20010528).

Пример 1. Приготовление капсул по настоящему изобретению

Рецепт:

160 г плодов гардении, 400 г плодов форситии, 160 г термообработанного экстракта коры магнолии с соком корневища имбиря, 240 г препарата из корневища пинеллии с соком корневища имбиря, 160 г плодов аурантии, 192 г белого домового гриба, 192 периллового стебля и 48 г солодкового корня

Способ приготовления:

1) Взвешивают чистые плоды гардении, плоды аурантии, термообработанный экстракт коры магнолии с соком корневища имбиря и плоды форситии по рецепту и измельчают плоды гардении, смешивая эти традиционные китайские лекарственные материалы и экстрагируя смесь в 2 стадии (2 часа на каждой стадии) с количеством 8 объемов 60% этилового спирта, фильтруют экстракты, сгущая фильтрат, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,01-1,04, на каждой стадии, смешивают указанные чистые мастики и затем добавляют их в сырье;

2) взвешивают белый домовой гриб, перилловый стебель и солодковый корень по рецепту, отваривают их в течение в трех стадии (2 часа на каждой стадии) с 9 объемами воды на первой стадии и, соответственно, 7 частей воды на второй и третьей стадиях, смешивают отвар и сгущают компоненты, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,10-1,1:5, и вводят мастику в сырье;

3) взвешивают подготовленное корневище пинеллии с соком корневища имбиря по рецепту, распыляют и просеивают его через сито, имеющее 80 ячеек, и полученный порошок добавляют в сырье;

4) смешивают чистые мастики, полученные на стадиях (1) и (2), добавляя порошок корневища пинеллии и 50 г крахмала (наполнитель) в камеру для материала в гранулятор с сушкой распылением, подавая горячий воздух и распыляя в камеру смешанные чистые мастики после того, как порошок корневища пинеллии и крахмал подогреты и высушены, выполняют сушку распылением для грануляции (с частотой преобразования 6-12 Гц, при температуре 70-80% в главном вентиляторе и избыточном давлении сжатого воздуха 0,4 МПа); и

5) просеивают частицы, полученные на стадии (4) через сито, имеющее 18 ячеек, и инкапсулируют частицы, чтобы получить 1000 капсул.

Пример 2. Приготовление таблеток по настоящему изобретению

Рецепт:

120 г плодов гардении, 300 г плодов форситии, 200 экстракта коры магнолии, 280 г корневища пинеллии, 190 г плодов аурантии, 240 г белого домового гриба, 180 г периллового стебля и 55 солодкового корня

Способ приготовления:

Подготавливают чистые мастики по способу, описанному на стадиях (1) и (2) примера 1, смешивая чистые мастики, добавляя порошок корневища пинеллии, приготовленного по способу, описанному на стадии (3) примера 1, и 20 г лактозы в камеру для материала гранулятора с сушкой распылением, подавая горячий воздух, распыляя в камере смешанные чистые мастики после порошка корневища пинелии, при этом лактоза нагревается и высушивается распылением для грануляции (с частотой преобразования 6-12 Гц, при температуре 70-80°С в главном вентиляторе и при избыточном давлении сжатого воздуха 0,4 МПа), взвешивают полученные частицы, добавляя 1% стеарата магния как смазку и прессуя указанный препарат в 1000 таблеток.

Пример 3. Приготовление пилюль по настоящему изобретению

Рецепт:

200 г плодов гардении, 300 г плодов форситии, 120 г термообработанного экстракта коры магнолии с соком корневища имбиря, 200 г препарата корневища пинеллии с соком корневища имбиря, 120 г плодов аурантии, 150 г белого домового гриба, 240 г периллового стебля и 40 солодкового корня

Способ приготовления:

подготавливаются чистые мастики по способу, описанному на стадиях (1) и (2) примера 1, равномерно смешивая чистые мастики с порошком корневища пинеллии, приготовленным по способу, описанному на стадии (3) примера 1, высушивая смесь прокаливанием, формируя полосу пилюль и разрезая ее на 1000 пилюль.

Пример 4. Приготовление микстуры по настоящему изобретению

Рецепт:

160 г плодов гардении, 480 г плодов форситии, 150 экстракта коры магнолии, 210 г корневища пинеллии, 160 г плодов аурантии, 200 г белого домового гриба, 240 г периллового стебля и 60 г солодкового корня

Способ приготовления:

Подготавливаются чистые мастики по способу, описанному на стадиях (1) и (2) примера 1, равномерно смешивая чистые мастики с порошком корневища пинеллии, приготовленным по способу, описанному на стадии (3) примера 1; взвешивают 5 г бензоата гидроксиэтила и растворяют в 10 мл этилового спирта как антисептик, добавляя в раствор вышеупомянутой смеси 300 г поливинилпирролидона как суспендирующего агента, затем добавляя его к 10.000 мл чистой воды, перемешивая и равномерно смешивая суспензию, заполняя жидкостью бутылки и герметизируя их, чтобы получить 1000 порций взвеси для приема внутрь.

Пример 5. Подготовка мягких капсул по настоящему изобретению

Рецепт:

200 г плодов гардении, 500 г плодов форситии, 192 г экстракта коры магнолии, 180 г корневища пинеллии, 160 г плодов аурантии, 144 г белого домового гриба, 144 периллового стебля и 36 г солодкового корня

Способ приготовления:

Подготавливаются чистые мастики по способу, описанному на стадиях (1) и (2) примера 1, равномерно смешивая чистые мастики с порошком корневища пинеллии, приготовленным по способу, описанному на стадии (3) примера 1, добавляя к смеси 10 г диоксида кремния, как адсорбент, додецил натрий сульфат, как эмульгатор, и 100 г растительного масла, как растворитель, тщательно и равномерно перемешивая и герметизируя эту полученную смесь, чтобы произвести 1000 мягких капсул.

Пример 6. Подготовка таблеток по настоящему изобретению

Рецепт:

160 г плодов гардении, 400 г плодов форситии, 160 г термообработанного экстракта коры магнолии с соком корневища имбиря и 240 г препарата корневища пинеллии с соком корневища имбиря

Способ приготовления:

1) взвешивают очищенные плоды гардении, термообработанный экстракт коры магнолии с соком корневища имбиря и плоды форситии по рецепту и размалывают плоды гардении, с последующим смешиванием этих традиционных китайских лекарственных материалов, и экстрагируют смесь в 2 стадии (2 часа на каждой стадии) с 8 объемами 60% этилового спирта и фильтруют экстракты, сгущая фильтрат, чтобы получить чистую мастику, имеющую относительную плотность 1,01-1,04 на каждой стадии, объединяя указанные чистые мастики и добавляя их в сырье;

2) взвешивают подготовленное корневище пинеллии с соком корневища имбиря по рецепту, распыляют и просеивают эту массу через сито, имеющее 80 ячеек, и добавляют полученный порошок в сырье;

3) вводят порошок корневища пинеллии и 80 г пептизированного крахмала в камеру гранулятора с сушкой распылением, вводя в камеру горячий воздух и распыляя в камере чистую мастику, полученную на стадии (1) после того, как порошок корневища пинеллии и пептизированный крахмал подогреты и высушены, выполняется сушка распылением для грануляции (с частотой преобразования 6-12 Гц и температуре 70-80°С в главном вентиляторе при избыточном давлении сжатого воздуха 0,4 МПа) и

4) просеивают частицы, полученные на стадии (3), через сито, имеющее 18 ячеек, взвешивают полученные частицы, добавляя к ним 1% стеарата магния и прессуя массу в 1000 таблеток.

Пример 7. Приготовление таблеток по настоящему изобретению

Рецепт:

120 г плодов гардении, 300 г плодов форситии, 200 г экстракта коры магнолии и 280 г корневища пинеллии.

Способ приготовления.

Взвешивают чистые плоды гардении, плоды форситии, экстракт коры магнолии и корневище пинеллии по рецепту, распыляя эти традиционные китайские лекарственные материалы, добавляя к ним 150 г лактозы и равномерно смешивая их; к смеси добавляют соответствующее количество 0,5% поливинилпирролидона как связующее, чтобы приготовить подходящие мягкие материалы, гранулируя их, высушивая частицы, полученные путем прокаливания, пропуская через сито, имеющее 18 ячеек, взвешивают частицы, добавляя к ним 1% стеарата магния, и прессуют их в 1000 таблеток.

Испытания фармакологической активности традиционного китайского лекарственного препарата по настоящему изобретению

Чтобы продемонстрировать активность в облегчении депрессии и освобождение от беспокойства, обеспечиваемое традиционным китайским лекарственным средством по настоящему изобретению, выполнены следующие испытания на животных с использованием капсул, приготовленных по способу примера 1 (в дальнейшем называемые капсулы по настоящему изобретению), чтобы проверить терапевтическое действие этого препарата.

Первичные фармакодинамические испытания были выполнены на основе капсул по настоящему изобретению, чтобы определить их эффективность.

Испытательные материалы

1. Проверяемые лекарства: порошок из капсулы, приготовленной в примере 1 по настоящему изобретению (светло-желтый порошок), 3,88 г начального лекарства (традиционный китайский лекарственный материал), 1 г порошка, партии номер 2004226, предоставленный компанией Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co., Ltd. Перед введением указанный порошок был разбавлен дистиллированной водой двойной перегонки, чтобы достичь требуемой концентрации.

2. Животные: мыши-самцы ICR (класс: SPF/VAF), закупленные в Пекине у фирмы Beijing Vital River Experimental animal Technical Co., Ltd, лицензия No. SCXK (IING) 2002-2003.

3. Окружающая среда при размножении: животные разводились в изолированной среде в Китайской Академии Китайских Медицинских Наук в Медицинском экспериментальном центре животных, лицензия Номер SYXK (JING) 2000-0048. Корма предоставлены Академией Военных Медицинских Наук, Лицензия номер SCXK (июнь) 2002-0018.

4. Лекарства и реактивы

Таблетки хлоргидрата амитриптилина, 2,5 мг в таблетке, предоставлены фирмой Changzhou Siyao Pharmaceuticals Co., Ltd., номер пакета 9906222;

Флуоза - тонкодисперсный хлоргидрат (хлоргидрат флуоксетин - дисперсивные таблетки), 20 мг в таблетке, произведенной компанией Еli Lilly and Company, партия номер А042635;

Инъекция резерпина, 1 мг/мл, компании Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co., Ltd, партия номер 030206;

Таблетки аспирина, 40 мг в таблетке, компания Beijing Shuguang Pharmaceutical Industrial Co., Ltd, партия номер 050123:

Этанал натрия, FW248.26, Пекинская компания реактивов и химикатов импорт из Германии и упаковка, номер партии 020402;

L-норадреналин-битартрат, FW337,3, продукт фирмы SERVA;

Креатинин серотонин сульфат, FW 405,43 продукт фирмы Fluka;

Хлоргидрат допамина, FW189,64 с чистотой свыше 98,5%;

5-гидроксииндол-3-ацетатная кислота, 5-HIAA, FW 191.2, от фирмы «Сигма»;

О-фталевый альдегид, от китайского химического завода Wulian, химически чистый, номер партии 960117;

N-бутанол, молекулярная масса 74,12, изготовленный компанией на Пекинской фабрике химикатов, номер партии 960409; и

N-гептан, молекулярная масса 100.21, изготовленный компанией на Пекинской фабрике химикатов, номер партии 940121.

Хлоргидрат паргилин, ампулы по 1 г, FW195,7, от фирмы «Сигма».

Все другие чистые для анализа реактивы закуплены в Пекинской компании реактивов и химикатов.

5. Прибор

Электрофизиолограф RM6240C типа физиологической экспериментальной системы, изготовленный на фабрике приборов в Чэнду;

Преобразователь энергии «Мускул Тонус», типа JZ100, изготовленный компанией Gaobeidian Xinhang Machinery & Electrical Equipment Co., Ltd.

Спектрофотометр флюоресценции, "ХИТАЧИ", тип 650-60, поставленный компанией "ХИТАЧИ", Япония;

самописец спонтанной активности, тип OPTO-VARIMEX-3, изготовленный компанией Columbus Instruments, Япония;

Автоматизированный стеклянный гомогенизатор, тип DY-89-1, изготовленный компанией Ningbo Xinguang Scientific Instrument Institute;

Полуавтоматический биохимический анализатор, изготовленный компанией Beijing Zhongsheng Instrument Factory;

Водяной термостат, изготовленный компанией Shanghai Medical Instruments Co., Ltd, Завод медицинских приборов номер 5;

Точные весы типа SARTORIUS BP110S, изготовленные компанией SARTORIUS, Германия;

Высокоскоростная центрифуга, тип SORVALL SUPER-T21, изготовленная компанией SORVALL, США;

Цифровой Термометр, тип WMY-01, изготовленный компанией Shanghai Huachen Medical Instruments Co., Ltd; и

Секундомер JS-601type, изготовленный компанией Shenzhen Junsd Industry Co., Ltd.

Экспериментальная методика и результаты

Часть первая. Первичные фармакодинамические исследования.

I. Эффекты капсул по настоящему изобретению на мышах модели депрессии от резерпина.

(1) Эффекты капсул по настоящему изобретению на поведении и температуре тела мышей модели депрессии от резерпина.

(1) Капсулы по настоящему изобретению особенно противодействуют блефароптозу и акинезии мышей модели депрессии от резерпина.

1. Способ: самцы мыши ICR (класс SPF с массой тела 17-20 грамм) были стохастически разбиты на семь групп по массе тела и вводимые дозы приведены в Таблице 1.

Животным в группе вводили препарат через желудочный зонд последовательно в течение 22 дней.

Нормальной контрольной группе и резенпиновой контрольной группе вводили препарат через желудочный зонд с изоволюметрической дистиллированной водой (0,2 мл/10 г массы тела). Резерпин в количестве 2 мг/кг массы тела вводили внутрибрюшинной инъекцией на 22-й день. После 1 часа, 2 часов и 6 часов инъекции резерпина животные были помещены в обойму для наблюдения в течение 15 секунд, чтобы зарегистрировать число животных, у которых закрылись веки (при этом "-" означает открытые веки; "±" означает полуоткрытые веки; и "+" означает закрытые веки). Использовался тест условной суммы, чтобы сравнить различие в закрытии век между контрольной группой с резерпином и другими группами, и результаты могут быть найдены в Таблицах 1, 2 и 3. Через 2 часа, 4 часа и 6 часов после введения резерпина животные были помещены в центр листа круглой белой бумаги диаметром 7,5 см и наблюдались в течение 15 секунд, чтобы зарегистрировать число животных, которые все еще оставались в пределах круга в течение 15 секунд. Затем использовался χ² (точный тест Фишера) для статистического сравнения (публикация XU Shuyun, Pharmacology Research Methodology, 3 издание, Beijing, страницы 807 and 809). Результаты представлены в таблицах 4, 5 и 6.

Результаты:

Из Таблиц 1, 2 и 3 следует, что в группах дозировки 5,0 г/кг массы тела, введение капсул по настоящему изобретению последовательно в течение 22 дней может противодействовать опущению верхнего века, вызванному внутрибрюшинным введением резерпина (ip) в количестве 2 мг/кг массы тела через 1-6 часов (по сравнению с контрольной группой по резерпину, р<0,05 или р<0,01). Минимальная эффективная дозировка капсул по настоящему изобретению для противодействия вызванному резерпином опущению верхнего века является 2,50 г/кг массы тела и эта дозировка дает положительный эффект.

Положительная доза лекарства, т.е. тонкодисперсного хлоргидрата при дозировке 14 мг/кг массы тепа и амитриптилина при дозировке 50 мг/кг массы тела, противодействует опущению верхнего века, вызванного резерпином (Р<0,01).

Из Таблиц 4, 5 и 6 для групп дозировки 2,5-5,0 г/кг массы тела следует, что введение содержимого капсул по настоящему изобретению последовательно в течение 22 дней может эффективно противодействовать акинезии, вызванной через 4 часа после внутрибрюшинной инъекции резерпина на 2 мг/кг массы тела, и значительно увеличить число животных за пределами круга (Р<0,05). Лекарства с положительным эффектом, т.е. тонкодисперсный хлоргидрат флуозы при дозировке 14 мг/кг массы тела и амитриптилина при дозировке 50 мг/кг массы тела, могут эффективно увеличить количество мышей с резерпином «за пределами круга» (Р<0,05 или Р<0,01).

(2) Капсулы по настоящему изобретению эффективно противодействуют падению температуры тела мышей, которым вводился резерпин.

1. Способ: мыши-самцы ICR (SPF-тип мышей, имеющих массу тела 18-22 грамм) были стохастически разбиты на семь групп по массе тела и вводимым дозировкам, как показано в Таблице 7. Животным в группах введения препарата вводили лекарство в течение 22 последовательно дней, и основная температура тела (ректальная температура) животных была измерена перед введением лекарства на 22-й день. Ввод резерпина в количестве 2 мг/кг массы тела был выполнен внутрибрюшинной инъекцией. Ректальные температуры были измерены через 6 часов и 24 часа после введения резерпина. Были вычислены значения разницы температуры тела до и после введения резепина и значения разницы их собственной температуры тела, чтобы провести статистическое сравнение однофакторным способом вариационного анализа (Х.Г.Фогель и В.Х.Фогель «Открытие препарата и его оценка. Руководство для фармакологических пробирных анализов», Beijing: Science Press, 2001. 409, 412). Результаты представлены в Таблицах 7 и 8.

2. Результаты:

В Таблицах 7 и 8 показано, что для групп 2,5-5,0 г/кг массы тела введение содержимого капсулы по настоящему изобретению последовательно в течение 22 дней может эффективно противодействовать падению температуры тела в 6 часов и 24 часа после внутрибрюшинной инъекции резерпина в количестве 2 мг/кг массы тела (по сравнению с контрольной группой по резерпину, Р<0,05 и Р<0,001). Минимальная эффективная доза - 2,5 г/кг массы тела. Оба лекарства имеют положительный эффект, т.е. мелкодисперсный хлоргидрат флуозы при дозировке14 мг/кг массы тела и амитриптилин при дозировке 50 мг/кг массы тела, могут эффективно противодействовать падению температуры тела мышей, вызванной вводом резерпина (по сравнению с контрольной группой по резерпину, Р<0,01).

(II) Эффекты капсул по настоящему изобретению на уровень моноамииных нейромедиаторов в мозге мышей, которым вводился резерпин

1. Способ: мыши-самцы ICR: группы и дозы введения резерпина приведены в Таблице 9. Животным в группах введения препарат вводили через желудочный зонд последовательно в течение 25 дней. Нормальной контрольной группе и контрольной группе с резерпином была введена изоволюметрическая дистиллированная вода. На 23-й день испытания был введен резерпин в количестве 1 мг/кг массы тела (ip), который вводится мышам каждой группы, кроме нормальной контрольной группы, и каждой группе, получившей резерпин, вводили препарат еще раз. Через 1 час после последнего введения резерпина были отрезаны головы мышей, и мозговые ткани были извлечены, заморожены твердой углекислотой и хранились при температуре -20°С. Содержание норадреналина (NA), допамина (DA) и 5-серотонина (5-НТ) в мозжечковой ткани гомогената было соответственно измерено с помощью флюорофотометрии. Каждая группа данных была статистически обработана однофакторным способом вариационного анализа, и результаты выведены в Таблицу 9.

2. Результаты

Из Таблицы 9 можно видеть, что капсулы по настоящему изобретению при 2,5-5,0 г/кг массы тела могут эффективно противодействовать снижению NA в мозговой ткани, вызванному резерпином, и увеличить содержание DA. Кроме того, группы с дозировкой 2,5 г/кг массы тела также эффективно противодействуют уменьшению 5-НТ в мозговой ткани, вызванному резерпином (по сравнению с контрольной группой с введенным резерпином Р<0,05 или Р <0,01). Положительный контрольный препарат - амитриптилин в дозе 50 мг/кг массы тела может значительно повысить уровень NA и DA в мозговой ткани мышей, обработанных резерпином (по сравнению с контрольной группой с введенным резерпином, Р<0,05 или Р<0,01).

(III) Влияние капсул по настоящему изобретению на уровень моноаминных нейромедиаторов в мозгу нормальных мышей

1. Способ: мыши-самцы ICR: группы и дозы введения препарата приведены в Таблице 10. Животным в группах введения препарата вводили препарат через желудочный зонд последовательно в течение 25 дней. Через 80 минут после заключительной стадии введения головы мышей были отрезаны, и мозговые ткани были извлечены, заморожены твердой углекислотой и хранились при температуре -20°С. Содержание норадреналина (NA), допамина (DA) и 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в гомогенате мозга без мозжечка было соответственно измерено с помощью флуорофотометрии. Данные были статистически обработаны однофакторным способом вариационного анализа и результаты приведены в Таблице 10.

2. Экстракция моноаминных нейромедиаторов в мозговой ткани и измерение нейромедиаторов с помощью флуорофотометрии (Куанг Пейген, Зоу Хин-Фу и Ху Бо, Экстракция моноаминных нейромедиаторов в мозговой ткани и измерение нейромедиаторов с помощью флуорофотометрии. Академический Журнал Военно-медицинской аспирантуры Народно-Освободительной Армии, 1982, 3 (2) 181-185).

(1) Обработка мозговой ткани мышей и гомогенизация

В конце эксперимента быстро отрезали головы мышей и мозговые ткани были немедленно извлечены, заморожены твердой углекислотой и помещены в морозильную камеру с температурой -20°С. Перед гомогенизацией ткань была разморожена. Мозжечок, продолговатый мозг и обонятельные луковицы были удалены и затем 300 мг мозговой ткани были взвешены на аналитических весах. Затем 10 частей по объему кислого п-бутанола (приготовленного, пропитывая 100 мл обработанного паром п-бутанол с NaCl и смешивая с 0,85 мл концентрированной соляной кислоты) были добавлены в мозговую ткань для гомогенизации.

(2) Экстракция NA, DA и 5-НТ

Гомогенат мозговой ткани был центрифугирован (2000 об/мин) в течение 5 минут. Затем 2,5 мл отстоя были вынуты и помещены в трубу центрифуги с пробкой, содержащей 1 мл 0,1 Н НСl и 5 мл n-гептана. Труба центрифуги была помещена в вибратор KS, вибрирующий в течение 5 минут, и центрифугированная (2500 об/мин) верхняя органическая фаза в количестве 6 мл была на 5 минут помещена в трубу, имеющую заглушку и содержащую 0,6 мл 0,033 М NaHCO₃, чтобы извлечь 5-HIАА. Затем 0,5 мл и 0,4 мл были соответственно извлечены из более низкой водной фазы, при этом первая проба использовалась, чтобы измерить NA и DA, и вторая проба использовалась, чтобы измерить 5-НТ.

Внутренняя стандартная трубчатая обработка: 9 мл гомогената кислого n-бутанола были усредненно разбиты на 3 трубки, к двум из них было добавлено 40 µl смешанного титрованного раствора (содержащего, соответственно, 5 µг/мл стандартного вещества NA, DA и 5-НТ).

(3) Измерение: флуорофотометрия проводилась на NA, DA и 5-НТ (Куанг Пейген, Зоу Хин-Фу и Ху Во, Экстракция моноаминных нейромедиаторов в мозговой ткани и измерение нейромедиаторов с помощью флуорофотометрии, Академический Журнал Военно-медицинской аспирантуры Народно-Освободительной Армии, 1982,3 (2) 181-185).

3. Результаты

В приведенной выше Таблице 10 показано, что для группы с дозировкой 1,25-5,0 г/кг массы тела введение капсул по настоящему изобретению через желудочный зонд последовательно в течение 25 дней может эффективно увеличить уровень 5-НТ в мозговой ткани мышей (по сравнению с нормальной контрольной группой, Р<0,05 или Р<0,01), и этот эффект положительно связан с дозировкой. Лекарства оказывают положительное влияние, т.е. амитриптилин и мелкодисперсный хлоргидрат флуозы также могут эффективно увеличить уровень 5-НТ в мозговой ткани (по сравнению с нормальной контрольной группа, Р<0,01). Для группы с дозировки 1,25 г/кг массы тела после введения капсул по настоящему изобретению уровень NA и DA в мозговой ткани был эффективно увеличен. Лекарства имеют положительный эффект, т.е. амитриптилин и мелкодисперсный хлоргидрат флуозы также могут увеличить уровень NA и DA в мозговой ткани (по сравнению с нормальной контрольной группой Р<0,01).

(IV) Влияние капсул по настоящему изобретению на поведение с качанием головы, вызванное 5-гидрокситритофаном (5-НТР)

1. Принцип: согласно моноаминной гипотезе о возникновении депрессии, функция антидепрессанта состоит в том, что он может усилить функции норадренергетики и/или серотонергического нерва. Самые разные антидепрессанты могут усилить эффект 5-НТ, блокируя ингибитор 5-НТ. Можно использовать 5-http, поскольку предшественник ингибитора 5-НТ и тираминаза - хлоргидрат паргилина - может замедлять его ферментативное разложение.

Типичный симптом - поведение с покачиванием головы очевидно на мышах. Повышение интенсивности такого поведения мышей после введения испытательного препарата может быть использовано как доказательство того факта, что ингибирование функции поглощения 5-НТ является механизмом антидепрессии.

2. Способ:

Мыши-самцы (20±1 г) были стохастически разбиты на семь групп по массе тела и каждая группа состояла из 12 животных. Группы и дозы вводимых препаратов показаны в Таблице 14. Животным в группах ввода препарата последовательно вводили препарат через желудочный зонд в течение 21 дня. На 21-й день эксперимента каждой группе был введен паргилин хлоргидрат подкожной инъекцией в объеме 75 мг/кг массы тела и был начат отсчет времени. Кроме нормальной контрольной группы, другим группам был введен 5-НТР в объеме 20 мг/кг массы тела внутрибрюшинной инъекцией через 90 минут после инъекции паргилина; и в течение следующих 10 минут были зарегистрированы времена поведения с покачиванием головы. Затем данные статистически сравнивались однофакторным способом вариационного анализа, и результаты приведены в Таблице 11.

3. Результаты

В Таблице 11 показано, что введение порошка из капсулы по настоящему изобретению в объеме 10,0 г/кг массы тела может эффективно увеличить времена поведения мышей с качанием головы (Р<0,05 по сравнению с модельной группой). Препарат имеет положительный эффект - тонкодисперсный хлоргидрат флуозы в объеме 14 мг/кг массы тела может эффективно увеличить время поведения мышей с качанием головы, вызванного 5-НТР (по сравнению с модельной группой 5-НТР Р<0,01).

Часть вторая. Вспомогательные фармакодинамические исследования

I. Обезболивающий эффект капсул по настоящему изобретению на мышах (тест горячей пластинки)

1. Способ:

Мыши-самки ICR, имеющие массу тела 18-22 грамм, были стохастически разбиты на шесть групп по массе тела.

Перед тестом температура водного термостата поддерживалась в пределах 56±0,5°С. Одна мышь была помещена на горячую пластинку, и время облизывания лапок определялось как порог боли указанной мыши. Мыши, которые облизали лапки менее 5 секунд или больше 30 секунд или соскакивали, убирались. Нормальные пороги боли были измерены снова. Среднее значение двух нормальных порогов боли использовалось как порог боли мыши перед введением препарата. Выбранные мыши использовались для эксперимента и стохастически разделялись на шесть групп, включая группу капсул 10 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу капсул 5 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу капсул 2,5 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу капсул 1,25 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу аспирина (0,33 г/кг массы тела) и нормальную контрольную группу (в которую вводили изоволюметрический нормальной солевой раствор). В нормальной контрольной группе было 22 мыши и было 11 мышей в каждой из других групп. Шести группам мышей последовательно вводили препарат через желудочный зонд в течение 3 дней, и облизывание лапок было отмечено через 1 час, 3 часа и 5 часов после последнего ввода через желудочный зонд. Данные были проверены между группами однофакторным способом вариационного анализа, и результаты представлены в Таблице 12.

2.Результаты

Результаты в Таблице 12 указывают на то, что группа капсул 10 г/кг массы тела по настоящему изобретению может значительно увеличить продолжительность боли, причиняемой горячей пластинкой (по сравнению с нормальной контрольной группой Р<0,01) после 1 часа, 3 часов и 5 часов после ввода. Группы 5 г/кг массы тела и капсулы 2,5 г/кг массы тепа по настоящему изобретению также могут увеличить болевые пороги мышей (по сравнению с нормальной контрольной группой Р<0,05) через 3 часа и 5 часов после введения препарата. См. Таблицу 12. Минимальная эффективная болеутоляющая дозировка капсул по настоящему изобретению была равна 2,5 г/кг массы тела.

II. Влияние капсул по настоящему изобретению на боль, вызванную введением уксусной кислоты в мышь внутрибрюшинной инъекцией (способ растяжения)

1. Способ: мыши ICR, имеющие массу тела 18-22 г, половина самцов и половина самок, были беспорядочно разделены на пять групп по массе тела, включая группу капсул 5 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу капсул 2,5 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу капсул 1,25 г/кг массы тела по настоящему изобретению, группу аспирина (0,33 г/кг массы тела) и нормальную контрольную группу (в которую вводили изоволюметрический нормальный солевой раствор). В нормальной контрольной группе было 19 мышей и 10-11 мышей в каждой из других групп.

Животным в группах введения жидкости последовательно вводили уксусную кислоту в течение 3 дней через желудочный зонд. Кроме нормальной контрольной группы, каждой мыши в других группах была выполнена внутрибрюшинная инъекция 0,6% ледяной уксусной кислоты 0,1 мл/10 г массы тела в течение 1 часа после последнего введения. Затем фиксировались времена растяжения желудка, вызванного ледяной уксусной кислотой в течение 15 минут после инъекции. Опытные данные были статистически обработаны согласно проверке Т между группами, и результаты зафиксированы в Таблице 13.

2. Результаты

Таблица 13 демонстрирует, что группы 5 г/кг массы тела и капсулы 2,5 г/кг массы тела по настоящему изобретению могут значительно уменьшить времена растяжения, вызванные уксусной кислотой (по сравнению с модельной контрольной группой Р<0,01 или Р<0,05).

III. Синергическое влияние капсул по настоящему изобретению с этаниналом натрия на сон

1. Способ: мыши ICR, имеющие 18-22 г массы тела, половина самцов и половины самок, были беспорядочно разделены на пять групп по массе тела (см. подробности на Таблице 14). Животным в группах введения последовательно вводили препарат в течение 7 дней через желудочный зонд. Мыши были взвешены перед последним введением и этанинал натрия в объеме 35 мг/кг массы тела вводился внутрибрюшинной инъекцией через 1 час после введения препарата. Было зарегистрировано число уснувших животных. Затем данные были статистически обработаны по верификации χ², и результаты приведены в
Таблице 14.

2. Результаты

Таблица 14 демонстрирует, что дозировка капсул 1,25-5,0 г/кг массы тела по настоящему изобретению не имеет никаких синергических эффектов с этанинал натрием (Р>0,05).

Заключение

В настоящее время резерпиновая модель депрессии является не только наиболее широко используемой и классической моделью животных в Китае, но также и самым простым и реальным способом для выбора лекарства против депрессии. Резерпин приводит к недостаточному содержанию нейромедиатора (5-НТ) или его дисфункции так, что ослабляется функция NA и холинергическая нервная система пользуется преимуществом. Животные демонстрируют такое поведение, как опущение верхнего века, падение температуры тела, неподвижность и тому подобное и физиологические изменения. Вышеуказанные результаты исследования показывают, что капсулы по настоящему изобретению могут не только облегчить указанные симптомы, но могут также значительно адаптировать функцию моноаминных нейромедиаторов центральной нервной системы. Группы капсул, вводимых животным 1,25 г/кг массы тела, 2,5 г/кг массы тела и капсул 5,0 г/кг массы тела по настоящему изобретению, могут в значительной мере противодействовать уменьшению содержания NA в мозговой ткани, в которую вводился резерпин, и увеличить уровень DA группы 2,5 г/кг массы тела и могут также противодействовать снижению содержания 5-НТ в мозговой ткани, в которую вводился резерпин.

При измерении моноаминных нейромедиаторов в мозге нормальных мышей капсулы по настоящему изобретению при 1,25 г/кг массы тела, 2,5 г/кг массы тела и при дозировках 5,0 г/кг массы тела могут повысить уровень 5-НТ в мозговой ткани мышей и этот эффект положительно связан с дозировкой. Кроме того, дозировка капсул при 1,25 г/кг массы тела по настоящему изобретению может также значительно повысить уровень NA и DA в мозговой ткани.

Вышеуказанные результаты предоставляют фармакологическую основу для лечения депрессии традиционным китайским лекарственным препаратор согласно изобретению. Без связи с теориями, капсулы по настоящему изобретению могут создать эффект антидепрессии, регулируя уровень моноаминных нейромедиаторов (NA, DA, 5-НТ) в центральных нервах.

Заявитель описал настоящее изобретение полностью и в деталях. Текст или важные части всех публикаций, процитированных в этой заявке, включены в эту заявку в качестве ссылки.

Квалифицированные специалисты в данной области могут сделать различные модификации, изменения и дополнения к настоящему изобретению в пределах духа и объема настоящего изобретения, заявленного формулой изобретения.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средствам для лечения депрессии. Традиционное китайское лекарственное средство для лечения депрессии. Способ приготовления традиционного китайского лекарственного средства для лечения депрессии. Продукт. Фармацевтический состав для лечения депрессии. Способ приготовления фармацевтического состава (варианты). Применение традиционного китайского лекарственного средства в производстве лекарств для лечения депрессии. Применение продукта для производства препарата для лечения депрессии. Способ лечения депрессии (варианты). Вышеописанные средства эффективны для лечения депрессии. 11 н. и 10 з.п. ф-лы, 14 табл.

Формула