Композиция традиционной китайской медицины для лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, и ее применение - RU2736357C2

Описание

[Область изобретения]

Настоящее изобретение относится к области техники традиционной китайской медицины и, в частности, относится к композиции для лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, и к ее применению.

[Предпосылки изобретения]

Кровообращение является главной транспортной системой человеческого организма, которая в основном транспортирует переваренные питательные вещества и вдыхаемый кислород к клеткам тканей и удаляет метаболиты из этих клеток для поддержания их нормального обмена веществ. Движущей силой кровообращения служит сердце, сокращение которого впрыскивает кровь в артерии. Артерии постепенно разветвляются в микрососудистую сеть, позволяющую крови обмениваться веществами с клетками тканей, при этом питательные вещества и кислород из крови попадают в клетки тканей, а их метаболические отходы попадают в кровь. Вены собираются в сердце, так что кровь может транспортировать отходы в легкие, почки и печень для экскреции, тем самым данный цикл поддерживает относительную стабильность нашей внутренней среды.

Артериальное давление представляет собой боковое давление, создаваемое потоком крови на стенку кровеносного сосуда. Такое давление включает артериальное и венозное кровяное давление, однако обычно измеряют артериальное давление плечевой артерии. Систолическое давление представляет собой боковое давление, которое кровь оказывает на стенку сосудов, когда сердце находится на стадии систолы, а диастолическое давление представляет собой боковое давление, которое кровь оказывает на стенку сосудов, когда сердце находится на стадии диастолы; нормальное систолическое давление составляет менее 130 мм рт. ст., а диастолическое давление – менее 85 мм  рт. ст., давление, превышающее 140 мм рт. ст./90 мм рт. ст., означает гипертонию.

Первичная гипертония представляет собой гипертонию, вызванную атеросклерозом (АS). Гипертоническое поражение характеризуется ремоделированием сосудистой стенки, гиперплазией бляшек, сужением просвета, снижением кровоснабжения тканей, накоплением метаболитов, усилением рефлекторной работы сердца. Все это приводит к повышению артериального давления для обеспечения кровоснабжения тканей. При этом на ранней стадии клинические симптомы преимущественно отсутствуют, но артериальное давление внезапно становится высоким или низким, что называется периодом компенсации. С течением времени АS продолжает усиливаться, артериальное давление пациента остается на высоком уровне и по-прежнему наблюдается клинический симптом недостаточного кровоснабжения. Все это называется периодом декомпенсации, что означает первичную гипертонию. Гипертония является наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, и является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Согласно «Отчету о питании и хронических заболеваниях жителей Китая (2015 г.)» в Китае насчитывается 200 миллионов пациентов с гипертонической болезнью. Число преждевременных смертей из-за гипертонии в Китае достигает 2 миллионов в год, а прямые медицинские расходы составляют 36,6 миллиарда юаней в год, что делает ее первой среди всех причин смерти у жителей Китая.

Патогенез атеросклероза (AS): авторы настоящего изобретения считают, что атеросклероз вызван перекисным окислением липидов и другими сопутствующими факторами. Другими словами, атеросклероз происходит в результате перекисного окисления липидов, которое заставляет макрофаги постоянно фагоцитировать омертвевшую стенку сосудов. Гиперлипидемия, гипергликемия, высокая вязкость крови, курение и гипертония являются важными факторами, способствующими формированию и развитию атеросклероза.

До настоящего времени в западной медицине профилактика и лечение гипертонии заключались в снижении артериального давления до идеального состояния, предотвращении осложнений, снижении инвалидности и смертности, а также улучшении качества жизни. Таким образом, западная медицина никогда не была направлена на лечение первопричины, при этом традиционная китайская медицина способна обратить или уменьшить AS (первопричину), но большинство существующих на рынке китайских лекарственных препаратов содержат токсичные травы, или их эффективность еще нужно улучшить.

[Краткое описание изобретения]

Настоящее изобретение направлено на преодоление недостатков существующих технологий и создание композиции традиционной китайской медицины, которая как предотвращает, так и лечит гипертензию, вызванную атеросклерозом, многоканальным, многоуровневым и многоцелевым образом, при этом она содержит следующие компоненты в частях по весу: 60-300 частей корня Salvia miltiorrhiza, 50-280 частей листьев Eucommia ulmoides, 50-260 частей Uncaria rhynchophylla, 10-100 частей корневища Coptis chinensis, 50-240 частей листьев Apocynum venetum, 50-200 частей Gastrodia elata, 50-200 частей дождевого червя, 6-20 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 20-300 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 280 частей корня Salvia miltiorrhiza, 246 частей листьев Eucommia ulmoides, 230 частей Uncaria rhynchophylla, 80 частей корневища Coptis chinensis, 240 частей листьев Apocynum venetum, 180 частей Gastrodia elata, 190 частей дождевого червя, 8 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 200 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 80 частей корня Salvia miltiorrhiza, 100 частей листьев Eucommia ulmoides, 60 частей Uncaria rhynchophylla, 10 частей корневища Coptis chinensis, 60 частей листьев Apocynum venetum, 60 частей Gastrodia elata, 60 частей дождевого червя, 12 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 50 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 240 частей корня Salvia miltiorrhiza, 220 частей листьев Eucommia ulmoides, 220 частей Uncaria rhynchophylla, 50 частей корневища Coptis chinensis, 100 частей листьев Apocynum venetum, 160 частей Gastrodia elata, 160 частей дождевого червя, 15 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 150 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 180 частей корня Salvia miltiorrhiza, 150 частей листьев Eucommia ulmoides, 80 частей Uncaria rhynchophylla, 60 частей корневища Coptis chinensis, 80 частей листьев Apocynum venetum, 80 частей Gastrodia elata, 80 частей дождевого червя, 8 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 60 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 220 частей корня Salvia miltiorrhiza, 200 частей листьев Eucommia ulmoides, 260 частей Uncaria rhynchophylla, 50 частей корневища Coptis chinensis, 80 частей листьев Apocynum venetum, 80 частей Gastrodia elata, 100 частей дождевого червя, 10 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 120 частей семян подорожника.

В настоящем изобретении предусмотрены девять средств китайской медицины, и их роль в лечении заключается в следующем.

1. Корень Salvia miltiorrhiza: корень Salvia miltiorrhiza представляет собой лекарство-монарх, характеризующееся горьким и слегка острым вкусом, слегка холодным характером, соответствующее меридианам сердца и печени.

Функция: активация кровообращения и устранение застоя крови, уменьшение менструальной боли, очищение сердца, снятие беспокойства. Данное средство китайской медицины обычно применяют для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Фармакологические эффекты: (1) в значительной степени предотвращает атеросклеротическое кардиоцеребральное ишемическое повреждение и противодействует ему, что является конечной целью данного изобретения. Поэтому корень Salvia miltiorrhiza применяется в качестве лекарства-монарха. При этом корень Salvia miltiorrhiza может улучшать кровоснабжение сердца и головного мозга, повышать устойчивость к гипоксии, ингибировать высвобождение лактатдегидрогеназы (LDH) и высвобождение креатинкиназы (СК), облегчать кардиоцеребральную ишемию и инфаркт, а также улучшать функцию сердца и мозга;

(2) выступает в качестве антикоагулянта, способствует фибринолизу, ингибирует агрегацию тромбоцитов, ингибирует тромбоз и снижает содержание липидов в крови;

(3) корень Salvia miltiorrhiza регулирует синтез и высвобождение ET (активного полипептида, секретируемого эндотелиальными клетками сосудов) на клеточном и генном уровнях, уменьшает аномальное увеличение эндотелина (ET) во время ишемии-реперфузии и блокирует ряд неблагоприятных эффектов, таких как сильная вазоконстрикция, обусловленная ET;

(4) характеризуется умеренной эстрогенной активностью, воздействуя на яичник, обуславливает эффекты снижения содержания сахара в крови, повышения иммунитета и предотвращения фиброза.

2. Eucommia ulmoides: Eucommia ulmoides представляет собой лекарство-министр, характеризующееся: сладким вкусом, теплым характером.

Функция: тонизирует печень и почки, укрепляет мышцы и кости; стабилизирует менструации и предотвращает выкидыш.

Фармакологические эффекты: (1) экстракт Eucommia ulmoides может значительно ослаблять острую и хроническую гипертонию, Eucommia ulmoides содержит четыре антигипертензивных компонента: лигнаны, такие как дигликозид пинорезинола (PDG), фенилпропаноиды (хлорогеновая кислота, кофейная кислота), иридоиды (генипозидная кислота, генипозид, аукубин) и флавоноиды (кверцетин, рутин). Генипозидная кислота и генипозид представляют собой наиболее важные антигипертензивные компоненты Eucommia ulmoides; a) лигнины могут увеличивать концентрацию цАМФ в гладкой мускулатуре сосудов, ингибируя фосфодиэстеразу, тем самым активируя протеинкиназу A и подавляя приток ионов кальция, они также могут деполяризовать или гиперполяризовать мембранный потенциал клеток гладкой мускулатуры артерий, влияя на активность каналов K⁺, тем самым расширяя сосуды и снижая артериальное давление; b) фенилпропаноид кофейная кислота может стимулировать синтез оксида азота путем индукции синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках, приводя к расширению сосудов; c) иридоид генипозидная кислота может повышать концентрацию цАМФ для расслабления кровеносных сосудов и снижения артериального давления; d) флавоноид кверцетин может снижать внутриклеточное содержание свободного кальция, расслаблять кровеносные сосуды и снижать кровяное давление посредством двойного ингибирования зависимых от напряжения кальциевых каналов и контролируемых рецептором кальциевых каналов в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Комбинированное действие заключается в стимуляции высвобождения NO, ингибировании притока Ca²⁺, выработке ангиотензина (AngII), фосфодиэстеразной активности, а также непосредственном расширении кровеносных сосудов для снижения кровяного давления. Антигипертензивный эффект обжаренных листьев Eucommia ulmoides выше, чем у сырых листьев Eucommia ulmoides, а эффект отвара в воде сильнее, чем у настойки. Оптимальный сосудорасширяющий эффект достигается в тех случаях, когда соотношение дигликозида пинорезинола (TOG) и кверцетина составляет 1:1, максимальный вазодилатационный эффект в случае кверцетина составляет 74,2%, максимальный вазодилатационный эффект в случае PDG составляет 98%, максимальный вазодилатационный эффект в случае экстракта листьев Eucommia ulmoides составляет 95,6%, а максимальный вазодилатационный эффект в случае сочетания PDG и кверцетина может достигать 192,5%. Существует три механизма снижения артериального давления под действием листьев Eucommia ulmoides: центральное торможение, воздействие на периферические нервы и непосредственное воздействие на гладкую мускулатуру сосудов;

(2) листья Eucommia ulmoides и отвар листьев оказывают значительное седативное и снотворное действие на центральную нервную систему, они могут значимо увеличить время сна мышей; их обезболивающий эффект аналогичен действию аспирина, что может клинически улучшать симптомы, такие как головокружение и бессонница;

(3) сильное снижение содержания липидов в крови, контроль содержания сахара в крови, антиоксидантное и противовоспалительное действие, защита сосудов сердца и мозга, восстановление эластичности сосудов, мочегонный эффект, устранение жара и другие фармакологические эффекты. Его антигипертензивное действие и связанные с ним эффекты делают его первым лекарством-министром по настоящему изобретению, заставляя другие лекарства-министры снижать кровяное давление и совместно с лекарством-монархом обеспечивать кровоснабжение сердца и мозга.

3. Uncaria rhynchophylla: Uncaria rhynchophylla представляет собой лекарственное средство, характеризующееся горьким и сладким вкусом, слегка холодного характера, соответствующее в основном меридиану печени.

Функция: тушение внутреннего ветра и остановка спазма, устранение жара и успокоение печени; усиление ветра печени, устранение избыточного жара в меридиане печени.

Фармакологические эффекты: (1) Uncaria rhynchophylla содержит четыре компонента: антигипертензивным действием обладают изоринхофиллин (среднее снижение артериального давления на 42,0%) > ункарин (32,1%) > общие алкалоиды Uncaria rhynchophylla (21,3%) > отличные от алкалоидов вещества Uncaria rhynchophylla (12,4%), при этом механизм действия заключается в том, что: a) они способны непосредственно или рефлекторно ингибировать вазомоторный центр, блокировать симпатический нерв, усиливать действие ацетилхолина, ингибировать кальциевый канал L-типа, содействовать открытию калиевого канала, расширять периферические кровеносные сосуды, снижать их сопротивление, обеспечивать более длительное и значимое снижение давления, обеспечивать возможность длительного применения без развития лекарственной устойчивости; b) они эффективно подавляют сердечные сокращения и атриовентрикулярную проводимость, замедляют частоту сердечных сокращений, уменьшают сердечный выброс и снижают кровяное давление; c) они противодействуют вазопрессорному эффекту, обусловленному ангиотензином II; d) они ингибируют пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, вызванную ангиотензином II, ингибируют отложение коллагена в артериях и противодействуют атеросклерозу;

(2) антиоксидантные свойства: по антиоксидантной активности петролейный экстракт (PE), хлороформный экстракт (CE), этилацетатный экстракт (AE) и этанольный экстракт (EE) Uncaria rhynchophylla располагаются в следующем порядке E>Vc>AE>CE>Alk>PE;

(3) противовоспалительные свойства: a) ринхофиллин (Rhy) может эффективно ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов под действием липополисахарида и ингибировать выработку воспалительных цитокинов, индуцируемых LPS, зависимым от концентрации образом; b) изоринхофиллин дозозависимым образом ингибирует выработку провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли и NO, индуцируемых липополисахаридом, в глиальных клетках; c) отвар Uncaria rhynchophylla значимо увеличивает болевой порог у мышей, уменьшает проницаемость капилляров, подавляет воспалительную реакцию, вызванную ксилолом, и значимо уменьшает отек ушной раковины у мышей;

(4) снимает спазмы мышц и успокаивает дух; противодействует аритмии и свертыванию крови; снижает содержание липидов в крови, контролирует содержание сахара в крови, снижает содержание инсулина в сыворотке крови, увеличивает приток крови к сердцу и мозгу, противостоит ишемическому поражению сердца и мозга, защищает сердце и мозг. Его антигипертензивное действие и связанные с ним эффекты делают его вторым лекарством-министром по настоящему изобретению, которое не только предотвращает атеросклероз, но и обладает гипотензивным действием.

4. Корневище Coptis chinensis: корневище Coptis chinensis представляет собой лекарство-министр, характеризующееся горьким вкусом, холодной природой.

Функция: устранение жара и влаги, очищение огнем и детоксикация. Его применяют для удаления жара, высушивания влаги, возгорания огня сердца и детоксикации. Современные исследования показали, что корневище Coptis chinensis содержит берберин (BBR) с молекулярной формулой и относительной молекулярной массой C₂₀H₁₈NO₄, легко растворимый в кипящей воде.

Фармакологические эффекты: (1) воздействие на систему кровообращения: (1) снижение артериального давления: a) берберин (BBR, Ber), изначально известный как желтый берберин. Ber оказывает конкурентное блокирующее действие на α-рецепторы. Ber характеризуется сильным сродством к α1-рецепторам, при этом блокирующее действие Ber на α1-рецепторы в два-три раза превышает его действие на α2-рецепторы, а по некоторым сведениям даже в 7,1-10 раз; b) Ber является агонистом М-рецепторов, ингибирует активность холинэстеразы лошадиной сыворотки, вызывает накопление Ach, воздействует на М-рецепторы в эндотелии сосудов, расширяет кровеносные сосуды и снижает кровяное давление; c) высвобождение NO под действием Ber вызывает расслабление артерий за счет нормального синтеза и высвобождения NO эндотелиальными клетками; d) активация K⁺-каналов. Высокая концентрация Ber может активировать K^+-канал, гиперполяризовать мембранный потенциал клеток гладкой мускулатуры сосудов и снижать кровяное давление, вызывая независимую от эндотелия вазодилатацию; е) ингибирование внутриклеточного высвобождения Са²⁺. Ber может ингибировать высвобождение Са²⁺ из внутриклеточного хранилища, уменьшать сокращение кровеносных сосудов и оказывать антигипертензивное действие;

(2) снижение содержания липидов в крови: в отличие от статинов, снижающих содержание липидов путем ингибирования синтеза липидов, берберин, BBR: a) активирует путь передачи сигналов внеклеточной регулируемой киназы (ERK), способствует транскрипции мРНК рецептора липопротеинов низкой плотности (мРНК LDLR); усиливает экспрессию белка LDLR, ускоряет использование и деградацию LDL, значительно снижает TC, TG и LDL-C на 21,41%, 26,4% и 28,22% соответственно, улучшает функцию печени без явного повышения содержания HDL-C; b) активирует LDLR и ингибирует синтез липидов в гепатоцитах через пути аденозинфосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) и JNK; c) ингибирует окислительную модификацию LDL-C и эндотелиальную дисфункцию, вызванную OX-LDL; d) значительно снижает содержание Lp-PLA2, MMP-9, OxLDI и MCP-1 в сыворотке и повышает содержание TIMP-1 в сыворотке, его эффект аналогичен действию симвастатина; e) BBR ингибирует всасывание холестерина в кишечнике аналогично действию эзитимиба, ингибитора адсорбции холестерина; f) BBR эффективен в снижении содержания триглицеридов с помощью PPARct, при этом PPARct также является мишенью для фенофибрата, препарата, снижающего содержание триглицеридов; g) BBR улучшает кишечную флору для коррекции метаболических нарушений у крыс, получающих пищу с высоким содержанием жиров; h) BBR может снижать экспрессию PPAR (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом) путем усиления PPARct и PPARB, улучшает метаболизм гликолипидов, контролирует дифференцировку адипоцитов 3T3.L1 и клеток сальника человека, подавляет экспрессию воспалительных факторов в макрофагах, уменьшает воспаление и стабилизирует бляшки;

(3) снижение содержания сахара в крови, BBR может корректировать гиперинсулинемию, регулировать содержание липидов и сахара в крови, перераспределять жировые отложения, снижать массу тела, при этом он представляет собой безопасный и эффективный лекарственный препарат для лечения инсулинорезистентности, раннего сахарного диабета 2 типа и гиперлипидемии. Механизм: он активирует путь AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK, «регулятор энергии»): a) ингибирует аэробное окисление в митохондриях, способствует гидролизу глюкозы, увеличивает соотношение AMP/ATP и активирует AMPK; b) BBR активирует AMPK, способствует гликолизу и усиливает метаболизм глюкозы; усиливает экспрессию транспортера глюкозы 4 (GLUT-4); c) способствует транспорту глюкозы; d) это важная мишень при применении метформина и росиглитазона для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения; e) BBR, подобно акарбозе, ингибирует активность α-гликозидазы, транспортера глюкозы кишечного эпителия, и эффективно ингибирует всасывание глюкозы; f) стимулирует секрецию GLP-1 в кишечнике у крыс с сахарным диабетом, стимулирует секрецию инсулина и улучшает функцию островков поджелудочной железы; g) активирует путь PPART, усиливает экспрессию eNOS в эндотелии, улучшает кровоснабжение миокарда, подавляет гипертрофию сердца, вызванную гипергликемией; PPART служит мишенью при лечении сахарного диабета II типа с помощью новых препаратов тиазолидиндионов (TZD), которые могут увеличивать массу тела, а BBR оказывает противоположное действие на PPAR1, может уменьшать массу тела, ингибирует агрегацию липидов, улучшает резистентность к инсулину и обладает более сильным эффектом снижения массы;

(4) антиоксидантные свойства: четыре вида полисахаридов из корневища Coptis chinensis (CCP) характеризуются хорошей гипогликемической активностью и могут поглощать свободные радикалы: a) четыре группы CCP с различными зарядами поглощают гидроксильные радикалы, супероксидные анионные радикалы и свободные радикалы DPPH, при этом CCP-II более эффективно поглощает гидроксильные радикалы. В процессе обмена веществ образуются гидроксильные свободные радикалы, которые являются высокотоксичными и вредными для организма. Они могут вызвать окислительное повреждение и разрушение клеточных мембран, что приводит к некрозу или мутации клеток, старению, раку и другим заболеваниям. Супероксидные анионные свободные радикалы обладают сильной активностью, которая может приводить к повреждению ДНК в клетках, и они являются предшественниками многих активных свободных радикалов. DPPH представляет собой относительно стабильный свободный радикал с неспаренными электронами и свободным электроном на своем атоме N. Антиоксидантная активность CCP увеличивается с увеличением заряда; b) берберин II может улучшать способность организма к поглощению свободных радикалов кислорода, значительно уменьшает повреждение гепатоцитов, вызванное четыреххлористым углеродом (CCl), D-галактозамином (D-Gal-N) и ацетаминофеном (AP), защищает нормальное строение митохондрий, регулирует нарушения энергетического обмена, причем его действие более сильное, чем у препарата положительного контроля, диметилового эфира бифенила; он также может снижать содержание малонового диальдегида, повышает активность супероксиддисмутазы, противостоит окислительному повреждению, вызванному церебральной ишемией-реперфузией, и ингибирует апоптоз;

(5) расширяет кровеносные сосуды, улучшает работу сердца, уменьшает частоту сердечных сокращений, защищает мозг; противостоит воспалению, коагуляции и AS. Его превосходное антигипертензивное действие и связанные с ним эффекты делают его третьим лекарством-министром по настоящему изобретению, которое не только предотвращает атеросклероз, но и обладает гипотензивным действием.

5. Листья Apocynum venetum: листья Apocynum venetum представляют собой лекарство-министр, характеризующееся горьким и сладким вкусом, прохладным характером, проникающее в меридиан печени.

Функция: успокаивает печень и разум, устраняет жар и устраняет задержку жидкости. Применяется для лечения головокружения, обусловленного гиперактивностью печени, учащенного сердцебиения и бессонницы, отечности и олигурии; гипертонии, неврастении, нефрита и отечности. Современные исследования показывают, что в состав листьев Apocynum venetum входят флавоноиды, органические кислоты, аминокислоты и микроэлементы.

Фармакологические эффекты: (1) снижение артериального давления: гипертония называется «нефатальный рак». Западная медицина способна обеспечивать хорошее антигипертензивное действие, но при долгосрочном применении возможны побочные эффекты, кроме того, поскольку она не излечивает первопричину, болезнь обостряется с течением времени. Листья Apocynum venetum представляют собой идеальное антигипертензивное китайское растительное лекарственное средство, которое приводит к стойкому последовательному снижению давления. Гиперозид и изокверцетин, содержащиеся в нем, могут стимулировать выработку оксида азота в артериальных сосудах, вызывать расширение сосудов, а также эффективно снижать артериальное давление при вегетативных нервных расстройствах. Антигипертензивный эффект наблюдается через 10 минут, а максимальное время гипотензивного действия составляет 30-40 минут после приема, гипотензивная кривая имеет плавный изгиб, антигипертензивный эффект усиливается при больших дозах, содержащееся вещество расслабляет кровеносные сосуды и не влияет на частоту сердечных сокращений;

(2) укрепление сердца и мочегонный эффект. Способен увеличивать амплитуду сердечных сокращений, замедлять сердечный ритм, его действие подобно эффекту сердечных гликозидов; также нормализует ЭКГ у кроликов с атеросклерозом, значительно расширяет коронарные артерии и увеличивает ресинтез гликогена в сердце. Небольшая доза увеличивает почечный кровоток и обуславливает сильное мочегонное действие, но большая доза снижает объем мочи;

(3) снижение содержания липидов в крови; антиоксидантные свойства, увеличение эластичности кровеносных сосудов; предотвращение атеросклероза, предотвращение фиброза миокарда, противодействие депрессии и ишемическому поражению сердца и мозга; защита сердца и мозга; задержка старения; нейтрализация отравления табаком; выведение из состояния опьянения и защита печени; расслабление кишечника и нормализация стула; успокоительное и снотворное действие; улучшение иммунитета. Его превосходное антигипертензивное действие и укрепление сердца и мочегонный эффект делают его четвертым лекарством-министром по настоящему изобретению, которое не только предотвращает атеросклероз, но и обладает гипотензивным действием.

6. Gastrodia elata: Gastrodia elata представляет собой лекарство-помощник, характеризующееся сладким вкусом, нейтральным характером, проникающее в меридиан печени, отсутствием токсичности.

Функция: рассеивает ветер и снимает спазмы. Применяется для лечения головокружения и помрачения сознания, мигрени и головной боли, онемения конечностей, гемиплегии, афазии. Современные исследования показали, что Gastrodia elata содержит гастродин (Gas), агликон гастродина и полисахариды Gastrodia elata.

Фармакологические эффекты: (1) снижение артериального давления: полисахарид Gastrodia elata может значительно снижать содержание оксида азота (NO) в сыворотке крови на крысиной модели гипертонии, снижать содержание эндотелина (ET) и ангиотензина II (AngII) в плазме крови, а также уменьшать систолическое и диастолическое кровяное давление в зависимости от дозы. Он не оказывает существенного влияния на частоту сердечных сокращений и объем мочи у крыс. Экстракт Gastrodia elata и гастродин могут снижать сопротивление коронарных артерий и сосудов головного мозга, оказывая мягкое и длительное гипотензивное действие. Может усиливать биодоступность и антигипертензивный эффект Uncaria rhynchophylla;

(2) антиоксидантные свойства: полисахарид Gastrodia elata может значительно увеличивать активность супероксиддисмутазы (SOD), каталазы (CAT), глутатионпероксидазы (GSH-Px) в сыворотке крови, тканях печени, мозга и сердца у мышиной модели, приводить к значительному снижению содержания малонового диальдегида (MDA). Полисахарид Gastrodia elata способен удалять избыточные свободные радикалы, уменьшать содержание MDA, улучшать способность к обучению и памяти у стареющих мышей, способствовать восстановлению нервов и задерживать старение клеток головного мозга;

(3) антидиабетический эффект: гастродин может увеличивать экспрессию цистатион-синтазы (CBS) на модели инсулинорезистентности, контролировать транскрипцию и трансляцию CBS и снижать содержание гомоцистеина, оказывая антиоксидантное действие. На экспериментальной животной модели STZ-индуцированной болезненной диабетической невропатии (PDN) гастродин может дозозависимым образом обращать усиление кратковременного тока натрия (INaT) и уменьшение тока калия, в частности, медленно инактивирующегося тока калия (IAS), обусловленных сахарным диабетом, для предотвращения хронической периферической боли;

(4) защита мозга, противодействие депрессии, профилактика и лечение болезни Альцгеймера, улучшение сна; повышение иммунитета, противовоспалительный эффект, антикоагулянтное и антитромботическое действие, лечение миокардита, гипертрофии миокарда, фиброза миокарда и т. д. Все вышеуказанные эффекты делают его первым лекарством-помощником по настоящему изобретению, которое не только снижает артериальную гипертензию, но и облегчает симптомы у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с предыдущими препаратами.

7. Дождевой червь: дождевой червь представляет собой лекарство-помощник, характеризующееся холодным характером, соленым вкусом.

Функция: устраняет жар и снимает спазмы, улучшает проводимость меридианов, облегчает астму и обладает мочегонным действием; его применяют для лечения высокой температуры и головокружения, гемиплегии, отечности, олигурии и гипертонии.

Фармакологические эффекты: (1) в качестве нового тромболитического агента экстракт дождевого червя может действовать на активированный фибрин и плазминоген, непосредственно растворять тромб. Он эффективно разделяет волокна, приводит к тромболизису, обладает антикоагулянтным действием у здоровых людей, характеризуется низкой токсичностью и побочными эффектами, может вводиться перорально;

(2) снижение артериального давления: полипептид дождевого червя и фактор активации тромбоцитов могут обеспечивать медленное, продолжительное и эффективное снижение артериального давления;

(3) экстракт дождевого червя может увеличивать активность антиоксидантных ферментов и удалять продукты перекисного окисления из организма. Кроме того, он обладает седативным, противоастматическим, мочегонным, противораковым действием, а также играет роль в усилении иммунитета. Все вышеуказанные эффекты делают его вторым лекарством-помощником по настоящему изобретению, которое может обратить и облегчить гипертонию, вызванную атеросклерозом, в сочетании с вышеупомянутыми препаратами.

8. Рис, сброженный красными дрожжами: рис, сброженный красными дрожжами, представляет собой лекарство-помощник, характеризующееся сладким вкусом, теплым характером; проникает в меридианы печени, селезенки и толстой кишки.

Функции: способствует циркуляции крови и устраняет застой крови; укрепляет селезенку, чтобы способствовать пищеварению.

Фармакологические эффекты: (1) рис, сброженный красными дрожжами, содержит природные монаколины или ловастатины, которые могут оказывать эффективное ингибирующее действие на фермент синтеза холестерина, ограничивая его скорость. Он эффективно блокирует синтез холестерина (70% холестерина синтезируется в организме человека), значимо снижает содержание триглицеридов (TG), холестерина (TC), липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и увеличивает содержание липопротеинов высокой плотности (HDL-C) в сыворотке крови. Он представляет собой широко известный гиполипидемический препарат. Поскольку гипертония, вызванная атеросклерозом, в основном обусловлена перекисным окислением липидов, для лечения гипертонии необходимо снижать содержание липидов в крови и оказывать антиоксидантное действие. Поскольку остановка развития и уменьшение атеросклероза может постепенно избавлять от гипертонии, необходимо добавлять рис, сброженный красными дрожжами;

(2) рис, сброженный красными дрожжами, может предотвращать и лечить AS, снижать артериальное давление, защищать эндотелиальные клетки сосудов, ингибировать отложение липидов в печени, уменьшать агрегацию тромбоцитов и вязкость крови. Все вышеупомянутые эффекты, особенно снижение содержания липидов в крови, делают его третьим лекарством-помощником по настоящему изобретению, которое содействует вышеуказанным препаратам в предотвращении дальнейшего развития атеросклероза.

9. Семена подорожника: семена подорожника представляют собой лекарство-проводник, характеризующееся сладко-соленым вкусом, слегка холодным характером, отсутствием токсичности. Оно попадает в меридианы мочевого пузыря, селезенки и почек.

Функция: устраняет задержку жидкости и облегчает дефекацию, устраняет жар для более ясного зрения. Применяется для лечения влажной артралгии, гиперемии конъюнктивы, в качестве мочегонного и слабительного средства.

Фармакологические эффекты: (1) снижение артериального давления, мочегонное действие, облегчение дефекации. Водный и спиртовой экстракт семян подорожника могут ингибировать активность фермента Na⁺-K^+-ATPазы, стимулировать выведение воды, хлорида натрия, мочевины и мочевой кислоты, а также значительно увеличивать выработку мочи. Полисахарид семян подорожника содержит много гидрофильных групп, которые могут поглощать воду и набухать в десятки раз, так что кал становится мягким и легко выводится, предотвращая острые осложнения, вызванные запорами;

(2) антиоксидантное действие, омолаживающий эффект, флавоноиды подорожника могут поглощать гидроксильные радикалы, и их антиоксидантная способность аналогична таковой витамина С. Полисахариды семян подорожника (PSP) могут стабилизировать структуру мембран эндотелиальных клеток, уменьшают повреждающее действие свободных радикалов и снижают продукцию MDA, продукта перекисного окисления липидов, а также повышают активность SOD в клетках. PSP также повышают пролиферативную активность клеток, ингибируют активность OX.LDL, уравновешивают высвобождение NO и экспрессию NOS в эндотелиальных клетках, противостоят повышенной экспрессии ICAM.1, индуцированной повреждением эндотелиальных клеток под действием OX.LDL, снижают уровни мРНК связанных с апоптозом генов c-myc и P53, индуцируемых повреждением эндотелиальных клеток под действием OX.LDL;

(3) могут снижать содержание липидов и сахара в крови, а также снижать массу тела.

Eucommia ulmoides может замещать листья Eucommia ulmoides, при этом коэффициент замещения Eucommia ulmoides листьев Eucommia ulmoides составляет 2: 3.

Указанная композиция традиционной китайской медицины может содержать усилитель поглощения, средство для замедления высвобождения и ароматизатор.

Корень Salvia miltiorrhiza представляет собой лекарство-монарх; Eucommia ulmoides, Uncaria rhynchophylla, корневище Coptis chinensis и листья Apocynum venetum представляют собой лекарства-министры; Gastrodia elata, дождевой червь и рис, сброженный красными дрожжами, представляют собой лекарства-помощники; а семена подорожника представляют собой лекарство-проводник; при этом лекарство-монарх, корень Salvia miltiorrhiza, предназначено для профилактики и лечения кардиоцеребрального ишемического повреждения; лекарства-министры, Eucommia ulmoides, Uncaria rhynchophylla, корневище Coptis chinensis и Apocynum venetum, применяются для расширения кровеносных сосудов, снижения кровяного давления, а также могут применяться для лечения атеросклероза; лекарства-помощники, Gastrodia elata, дождевой червь и рис, сброженный красными дрожжами, применяются для профилактики и лечения атеросклероза, а также для снижения артериального давления; лекарство-проводник, семена подорожника, применяется для снижения артериального давления, а также для стимулирования мочеиспускания и дефекации, чтобы предотвратить любое острое осложнение, вызванное запором.

Указанную композицию традиционной китайской медицины можно применять для лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, она может как предотвращать, так и лечить гипертонию, вызванную атеросклерозом, многоканальным, многоуровневым и многоцелевым образом. Таким образом, она может достигать комплексных эффектов: снижать артериальное давление, предотвращать перекисное окисление липидов, снижать содержание липидов в крови, контролировать содержание сахара в крови; выступать в качестве антикоагулянта, оказывать противовоспалительное действие; а также обращать и ослаблять атеросклероз.

По сравнению с известным уровнем техники настоящее изобретение характеризуется следующими преимуществами:

1. Обеспечивает как предотвращение, так и лечение гипертонии, вызванной атеросклерозом, многоканальным, многоуровневым и многоцелевым образом.

2. Способно достигать комплексных эффектов: снижать артериальное давление, предотвращать перекисное окисление липидов, снижать содержание липидов в крови, контролировать содержание сахара в крови; выступать в качестве антикоагулянта, оказывать противовоспалительное действие; а также обращать и ослаблять атеросклероз.

3. В соответствии с Фармакопеей состав по настоящему изобретению не содержит никаких токсичных растительных компонентов, является применимым для долгосрочного приема пациентами с гипертонией, вызванной атеросклерозом.

[Краткое описание графических материалов]

[Варианты осуществления]

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже, при этом следует понимать, что конкретные варианты осуществления, описанные в данном документе, используются только для иллюстрации, а не ограничения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к композиции традиционной китайской медицины для лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, и к ее применению, причем композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 60-300 частей корня Salvia miltiorrhiza, 50-280 частей листьев Eucommia ulmoides, 50-260 частей Uncaria rhynchophylla, 10-100 частей Coptis chinensis, 50-240 частей листьев Apocynum venetum, 50-200 частей Gastrodia elata, 50-200 частей дождевого червя, 6-20 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 20-300 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 280 частей корня Salvia miltiorrhiza, 246 частей листьев Eucommia ulmoides, 230 частей Uncaria rhynchophylla, 80 частей корневища Coptis chinensis, 240 частей листьев Apocynum venetum, 180 частей Gastrodia elata, 190 частей дождевого червя, 8 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 200 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 80 частей корня Salvia miltiorrhiza, 100 частей листьев Eucommia ulmoides, 60 частей Uncaria rhynchophylla, 10 частей корневища Coptis chinensis, 60 частей листьев Apocynum venetum, 60 частей Gastrodia elata, 60 частей дождевого червя, 12 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 50 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 240 частей корня Salvia miltiorrhiza, 220 частей листьев Eucommia ulmoides, 220 частей Uncaria rhynchophylla, 50 частей корневища Coptis chinensis, 100 частей листьев Apocynum venetum, 160 частей Gastrodia elata, 160 частей дождевого червя, 15 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 150 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 180 частей корня Salvia miltiorrhiza, 150 частей листьев Eucommia ulmoides, 80 частей Uncaria rhynchophylla, 60 частей корневища Coptis chinensis, 80 частей листьев Apocynum venetum, 80 частей Gastrodia elata, 80 частей дождевого червя, 8 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 60 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 220 частей корня Salvia miltiorrhiza, 200 частей листьев Eucommia ulmoides, 260 частей Uncaria rhynchophylla, 50 частей корневища Coptis chinensis, 80 частей листьев Apocynum venetum, 80 частей Gastrodia elata, 100 частей дождевого червя, 10 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 120 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 60 частей корня Salvia miltiorrhiza, 50 частей листьев Eucommia ulmoides, 50 частей Uncaria rhynchophylla, 10 частей корневища Coptis chinensis, 50 частей листьев Apocynum venetum, 50 частей Gastrodia elata, 50 частей дождевого червя, 6 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 20 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 300 частей корня Salvia miltiorrhiza, 280 частей листьев Eucommia ulmoides, 260 частей Uncaria rhynchophylla, 100 частей корневища Coptis chinensis, 240 частей листьев Apocynum venetum, 200 частей Gastrodia elata, 200 частей дождевого червя, 20 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 300 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 180 частей корня Salvia miltiorrhiza, 165 частей листьев Eucommia ulmoides, 145 частей Uncaria rhynchophylla, 55 частей корневища Coptis chinensis, 145 частей листьев Apocynum venetum, 125 частей Gastrodia elata, 125 частей дождевого червя, 13 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 160 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 280 частей корня Salvia miltiorrhiza, 246 частей листьев Eucommia ulmoides, 230 частей Uncaria rhynchophylla, 80 частей корневища Coptis chinensis, 240 частей листьев Apocynum venetum, 180 частей Gastrodia elata, 190 частей дождевого червя, 8 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 200 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 80 частей корня Salvia miltiorrhiza, 100 частей листьев Eucommia ulmoides, 60 частей Uncaria rhynchophylla, 10 частей корневища Coptis chinensis, 60 частей листьев Apocynum venetum, 60 частей Gastrodia elata, 60 частей дождевого червя, 12 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 50 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 240 частей корня Salvia miltiorrhiza, 220 частей листьев Eucommia ulmoides, 220 частей Uncaria rhynchophylla, 50 частей корневища Coptis chinensis, 100 частей листьев Apocynum venetum, 160 частей Gastrodia elata, 160 частей дождевого червя, 15 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 150 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 180 частей корня Salvia miltiorrhiza, 150 частей листьев Eucommia ulmoides, 80 частей Uncaria rhynchophylla, 60 частей корневища Coptis chinensis, 80 частей листьев Apocynum venetum, 80 частей Gastrodia elata, 80 частей дождевого червя, 8 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 60 частей семян подорожника.

Указанная композиция традиционной китайской медицины содержит следующие компоненты в частях по весу: 220 частей корня Salvia miltiorrhiza, 200 частей листьев Eucommia ulmoides, 240 частей Uncaria rhynchophylla, 50 частей корневища Coptis chinensis, 80 частей листьев Apocynum venetum, 80 частей Gastrodia elata, 100 частей дождевого червя, 10 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 120 частей семян подорожника.

Ниже приведено дополнительное объяснение технического решения настоящего изобретения с некоторыми конкретными вариантами осуществления.

Экспериментальный пример 1. Эксперимент по снижению артериального давления у крыс

24 спонтанно-гипертензивные крысы (SHR) были случайным образом распределены по четырем группам: группа SHR-модели, группа композиции по настоящему изобретению, группа нифедипина и группа частиц Huoxue Qianyang. Систолическое артериальное давление у SHR динамически измеряли неинвазивным детектором артериального давления в хвостовой артерии через одну неделю, две недели и четыре недели после введения дозы. Результаты показали, что систолическое и диастолическое давление у SHR значительно снижались в группе композиции по настоящему изобретению, при этом антигипертензивный эффект был несколько ниже, чем в группе нифедипина, но был значительно выше, чем в группе частиц Huoxue Qianyang; эти три группы сравнивали с группой SHR-модели, p <0,05.

Экспериментальный пример 2. Максимальная диастолическая частота при применении Ach в отношении изолированного сосудистого кольца крысы (см. таблицу 1).

Таблица 1. Максимальная диастолическая частота при применении Ach в отношении изолированного сосудистого кольца крысы

Примечание: символ «*» означает сравнение с группой отрицательного контроля (P<0,05); символ «#» означает сравнение с модельной группой (P <0,05).

Результаты эксперимента показали существование значимых различий между группой Tongxinluo и группой композиции по настоящему изобретению в сравнении с модельной группой. Наибольшее воздействие на максимальную диастолическую частоту при применении Ach в отношении изолированного сосудистого кольца крысы наблюдалось в группе композиции по настоящему изобретению.

Экспериментальный пример 3

Исследования влияния на организм человека: исследование клинического снижения кровяного давления: в августе отбирали 29 пациентов с артериальной гипертензией, при этом пациенты контрольной группы дважды в сутки принимали таблетки с пролонгированным высвобождением нифедипина по 5-10 мг за один прием, пациентам из группы композиции по настоящему изобретению назначали капсульный препарат по настоящему изобретению из расчета 3-4 капсулы за один прием, три раза в день. Экспериментальная группа представляла собой контрольную группу, дополнительно получавшую капсулы по настоящему изобретению. Артериальное давление измеряли перед введением дозы и через 8 недель после введения. Результаты показали, что у группы композиции по настоящему изобретению значимо снижалось кровяное давление, которое было близко к таковому контрольной группы (группа, принимающая таблетки с пролонгированным высвобождением нифедипина). При совместном применении действие капсульного препарата по настоящему изобретению и таблеток с пролонгированным высвобождением нифедипина явно превосходило действие, наблюдаемое в случае контрольной группы и группы, принимающей только капсульный препарат по настоящему изобретению (см. таблицу 2).

Таблицу 2. Сравнение терапевтических эффектов у трех групп пациентов с гипертензией (

Примечание: существенной разницы между систолическим и диастолическим артериальным давлением перед лечением в каждой группе не наблюдается. Символ «*» означает сравнение между значениями после 8 недель лечения и перед лечением (P<0,05). Символ «#» означает сравнение экспериментальной группы с контрольной группой и группой композиции по настоящему изобретению (P<0,05).

Выводы: (1) композиция по настоящему изобретению обладает хорошим антигипертензивным действием, сходным с действием нифедипина, средства западной медицины, однако не характеризуется побочными эффектами нифедипина; (2) комбинация композиции по настоящему изобретению и нифедипина может улучшить терапевтический эффект, а при длительном лечении может приводить к снижению дозы нифедипина и уменьшать побочные эффекты нифедипина.

Случай 1: г-н Джин, мужчина, 44 года, гипертония в течение 6 лет, проходил длительное лечение средствами западной медицины, но его кровяное давление все же повышалось, наблюдались головные боли и головокружение, что отрицательно влияло на его работу и вызывало у него панику. В августе 2016 года Джин начал принимать капсульный препарат по настоящему изобретению из расчета по четыре капсулы за один прием, три раза в день, при этом три дня спустя его кровяное давление постепенно стабилизировалось и снизилось, а также исчезли симптомы головной боли и головокружения, что позволило ему снова нормально работать. Теперь Джин продолжает принимать капсулы и чувствует себя намного более расслабленным.

Случай 2: г-н Лю, 65 лет, гипертония в течение более 10 лет, с декабря 2015 года по май 2016 года его трижды госпитализировали из-за спазма сосудов головного мозга. В этот период он не мог контролировать свое кровяное давление с помощью таких гипотензоров, как капсулы валсартана. Пациент часто испытывал головокружение и имел тяжелую психологическую нагрузку. В июне 2016 года он начал принимать капсульный препарат по настоящему изобретению из расчета по четыре капсулы за один прием, три раза в день. Два или три дня спустя он почувствовал себя расслабленным и обнаружил, что симптомы гемиплегии также улучшились. Теперь он все еще принимает капсулы.

Случай 3: г-жа Юань, женщина, 76 лет, гипертония в течение около 30 лет; в течение длительного времени она принимала гипотензивные препараты, чтобы поддерживать нормальное кровяное давление. В апреле 2016 года она внезапно почувствовала головокружение и увидела, что ее кровяное давление поднялось до 176 мм рт. cт./110 мм рт. cт. Она начала принимать капсульный препарат по настоящему изобретению из расчета по четыре капсулы за один прием, три раза в день, при этом ее кровяное давление стабилизировалось, хотя и стало немного более высоким, чем обычно. Пациентка почувствовала себя расслабленной душой и телом и обнаружила, что ее психическое состояние улучшилось. Она продолжает принимать капсулы.

Случай 4: г-н Чжао, мужчина, 39 лет, рост 173 см, вес 97 кг, страдает от гипертонии в течение 2 лет и диабета в течение 1 года, вследствие отсутствия явных симптомов не получал никакого лечения. В конце сентября 2016 года пациент внезапно почувствовал головокружение, головную боль и шум в ушах, при этом его кровяное давление составило 172 мм рт. cт./94 мм рт. cт. Он начал принимать капсульный препарат по настоящему изобретению из расчета по четыре капсулы за один прием, три раза в день. После этого его кровяное давление начало медленно снижаться, хотя и осталось немного выше нормы, также снизилось содержание сахара в крови, при этом он не испытывает никакого дискомфорта. Теперь пациент продолжает принимать капсулы и контролировать свою диету.

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к традиционной китайской медицине, к композиции для лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом. Композиция традиционной китайской медицины для лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, содержит следующие компоненты в частях по весу: 60-300 частей корняSalvia miltiorrhiza, 50-280 частей листьевEucommia ulmoides, 50-260 частейUncaria rhynchophylla, 10-100 частей корневищаCoptis chinensis, 50-240 частей листьевApocynum venetum, 50-200 частейGastrodia elata, 50-200 частей дождевого червя, 6-20 частей риса, сброженного красными дрожжами, и 20-300 частей семян подорожника. Вышеописанная композиция эффективно как предотвращает, так и лечит гипертонию, вызванную атеросклерозом, многоканальным, многоуровневым и многоцелевым образом, не содержит никаких токсичных растительных компонентов и является применимой для долгосрочного приема пациентами с гипертонией, вызванной атеросклерозом. 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Формула