Капсула пролонгированного выделения и способ увеличения прироста массы и/или предотвращения болезненного состояния у жвачных животных, способ увеличения поглощения селена у жвачных животных - RU2145845C1

Чертежи

Описание

Данное изобретение касается композиции для увеличения веса скота, способа увеличения прироста живого веса скота и способа увеличения поглощения селена.

Минеральные питательные элементы необходимы для большинства фундаментальных процессов жизни. Минеральные питательные элемент делятся на две группы: макроэлементы и микроэлементы. Макроэлементы требуются в больших количествах, чем микроэлементы.

Селен является микроэлементом, и он, как считали, широко распределен по тканям тела. Селен является необходимым компонентом глутатионпероксидазы, фермента, ответственного за восстановление пероксида водорода и органических перекисей до спирта и воды. Также считают, что селен играет роль в функционировании кислой фосфазаты лейкоцитов, глюкуронидазы, электронного транспорта и негемовых железосодержащих белков.

Основным местом поглощения селена является двенадцатиперстная кишка. Количество селена в основном рационе является критическим. Избыток селена приводит к щелочной болезни и головокружению ("вертячке") пастбищного скота. Недостаток селена может вызвать сердечное заболевание и усилить рак. Классическим признаком недостатка селена является алементарная мышечная дистрофия.

Показано также, что недостаток селена действует на число заболеваний маститом у молочного скота.

Ионофоры, такие как монензин, повышают продуктивность у растущих жвачных животных. Часть такого влияния на продуктивность может быть связана с изменением функции рубца, ведущим к увеличенной молярной доле пропионата по сравнению с ацетатом, и с увеличением видимого удерживания телом селена. Anderson P.H., Berrett S., Catchpole J., Gregory M.W., and Brown D.C. (1983) Veterinary Record 113, 498 показали, что овцы, получившие монензин натрия в качестве кокцидиостата, имели значительно более высокую глутатионпероксидазную активность в их эритроцитах, чем контрольные овцы, получавшие основной рацион с низкой концентрацией селена.

Целью данного изобретения является обеспечения композиции для увеличения веса скота и способа увеличения прироста живого веса у скота.

Дальнейшей целью данного изобретения является обеспечение способа увеличения поглощения селена в скоте.

Было установлено, что состав, содержащий ионофор и селен, обладает синергическим действием на увеличение прироста живого веса у скота.

Данное изобретение обеспечивает состав для увеличения веса скота, содержащий ионофор, селен и приемлемый в ветеринарии носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант.

Данное изобретение обеспечивает также способ увеличения прироста живого веса у скота, предусматривающий введение скоту эффективного количества состава данного изобретения.

Кроме того, данное изобретение обеспечивает, способ увеличения поглощения селена в скоте, предусматривающий введение скоту эффективного количества ионофора.

Ионофор, применяемый в составе, обычно представляет собой карбоксильный ионофор или полиэфирный антибиотик. Полиэфирными антибиотиками, которые могут применяться, являются антибиотики, продуцируемые родом Streptomyces или микроогранизмами. Они характеризуются тем, что содержат в их структуре множество циклических эфиров. Этот класс рассмотрен в Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technolody, Vol.3, Third Edition (John Wiley and Sons, 1978), Page 47 et Seq., in Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 3, Fourth Edition (John Wiley and Sons, 1992), Page 306 et seg.; in Annual Reports in Medical Chemistry Volume 10 (Academic Press, N.Y. 1978), page 246 et seq.; and in J.Chrom. Lib., Vol. 15 (Elsevier Scientific Publishing Co., N.Y. 1978) page 488 et seq.

Типичными полиэфирными антибиотиками, которые можно применять в составе данного изобретения, являются антибиотики, улучшающие содержание пропионата в рубце, такие как монензин (в том числе также различные факторы A, B и C и соли щелочных металлов, например натриевая соль монензина, и его различные эфиры), иономицин, лаидломицин, нигерицин, гризориксин, дианемицин. Соединение 51,532, леноремицин, салиномицин, наразин, лономицин, антибиотик Х206, альбориксин, септамицин, антибиотик А204, Соединение 47,224, этеромицин, лазалоцид (факторы A, B, C, D, E), муталомицин, К41, изолазалоцид А, лизоцеллин, тетроназин и антибиотики X-14766A, A13187 и A32887.

Предпочтительными полиэфирными антибиотиками являются монензин, наразин, лазалоцид, салиномицин, А-204, лономицин, Х-206, нигерицин и дианемицин, а особенно предпочтительны монензин, наразин, лазалоцид и салиномицин.

Особенно предпочтительным полиэфиром для использования согласно данному изобретению является монензин, соединение, широко применяемое в улучшении усвоения пищи у жвачных животных (см. US 3839557). В применении здесь "монензин" содержит различные активные факторы, соли, такие как натриевая соль монензина, и эфиры монензина, такие как карбаматные эфиры, и т.п.

Как правило, количество применяемого в составе ионофора находится в диапазоне от 0,5 до 60 весовых %, предпочтительно 0,5-40 весовых % в расчете на количество всего состава. Обычно применяют 75 - 500 мг, чаще 75-250 мг монензина, предпочтительно 125-300 мг или 125-200 мг на одно животное в день для скота.

В составе можно применять селен, соединения селена, в том числе его соли, например диоксид селена, оксигалогенид селена, бромид селена, сульфид селена, селениды, селенаты, например селенат бария, или селениты. Предпочтительно в составе используют селен в виде элемента и/или селенат бария.

В основном количество селена, используемого в составе, находится в диапазоне от 0,01 до 2 весовых % в расчете на весь состав. Обычно применяют 1-10 мг селена, предпочтительно 1-10 мг селена в день, более предпочтительно 0,02 - 0,026 млн^-1.

Приемлемым в ветеринарии носителем или наполнителем может быть, например, цитрат натрия, фосфат кальция, связывающие вещества, например, альгинат, желатин, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, увлажнители, например, глицерин, наполнители или разбавители, например, сахароза, лактоза, крахмал, глюкоза, маннит или кремниевая кислота, замедлители растворения, например парафин, расщепляющие агенты, например, карбонат кальция, агар-агар, альгиновая кислота, картофельный крахмал, крахмал тапиоки, карбонат натрия, ускорители адсорбции, например, соединения четвертичного аммония, смачивающие вещества, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина, адсорбенты, например, каолин, бентонит, смазывающие вещества, например, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, тальк или стеарат кальция.

Примерами приемлемых в ветеринарии адъювантов являются консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или распределяющие агенты. Некоторыми примерами таких агентов являются лецитин, дистеарат гексаглицерина (HGDS),эфиры сахарозы, стеарат полиоксиэтилена, гептадекаэтиленоксицетанол, моноолеат полиоксиэтиленсорбита, моноолеат полиокиэтилен-сорбитана, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат.

Примерами приемлемых в ветеринарии разбавителей являются масло семян хлопчатника, масло земляного ореха, касторовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, глицерин, формаль глицерина, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль, эфиры сорбитана и жирных кислот, бензиловый спирт, пропиленгликоль, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, кукурузная мука, рисовая лузга или соевая мука.

В основном количество приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта равно 40-99 весовых %, предпочтительно 60-99 весовых % в расчете на количество всего состава. Обычно применяют 95-99 весовых % носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта.

Состав можно вводить непосредственно в пищу (корм) или при помощи капсулы с контролируемым выделением активного ингредиента (CRC), которую вводят в рубец животного. Примеры подходящих капсул можно найти в Australion Patent N 650113, (поданном 1 апреля 1992 и предназначенном для Eli Lilly and Company) Australian Patent Application N 72867/94 (разделенная заявка на основе AU 650113 с датой поступления 1 апреля 1992 и направленная Eli Lilly and Company), U.S. Patent N 5277912 (filed on 6 April 1992 and assigned to Eli Lilly and Company) и U.S. Serial N 08/163842 (dursional Application based on US 5277912 and filed on 7 Decemder 1993 and assigned to Eli Lilly and Company).

Обычно количество состава, вводимое скоту, варьирует в зависимости от живого веса скота. В типичном случае скоту вводят 0,5-10 весовых % состава, предпочтительно 0,75 - 2,5 весовых %, более предпочтительно 1,25 - 2 весовых %. Весовой % рассчитан на общий живой вес животного. Состав можно вводить ежедневно, еженедельно, ежемесячно или ежегодно. Предпочтительно ежедневное введение состава.

Препарат можно вводить любому скоту, например крупному рогатому скоту, овцам или любому другому животному. При введении препарата в виде капсулы размер капсулы может быть приспособлен для животного или жвачного животного любого размера.

Препарат может содержать и другие добавки, такие как гликопептидный антибиотик, противоглистный агент, эктопаразитицидный агент, неионное поверхностно-активное вещество или силиконовое противовспенивающее средство.

Примерами гликопептидного антибиотика являются актапланин, авопарцин, А35512, А477, ристоцетин, ванкомицин и родственные им гликопептиды.

Примерами противоглистных средств, являются сурьма, авермектины, тартрат калия, нафтамон (bephenium hydroxy naphthoate), битионол, хлорохин, дихлорофен, цитрат диэтилкарбамазина, гексилрезорцин, гикантонмезилат, гидрохлорид лукантона, мебендазол, никлозамид, ниридазол, цитрат пиперазина, пирантельпамоат, пирвиний памоат, гидрохлорид хинакрина, стибокаптат, стибофен, тетрахлорэтилен, фенбендазол, тиабендазол, фенотиазин, гексахлорэтан, карбондисульфид или бензимидазол. Особенно предпочтительными противоглистными средствами являются бензимидазол, фенбендазол или ивермектин. Примерами подходящих бензимидазолов являются тиабендазол, альбендазол, камбендазол, фенбендазол, мебендазол, оксфендазол или оксибендазол.

Примерами средств против эктопаразитов являются органофосфаты и карбаматы, авермектины, левамизол или тиацетарзамид натрия.

Примерами неионного ПАВ являются алкогольэтоксилаты. Обычно этоксилаты предствляют собой октил-, нонил- и додецилфенол, природные и синтетические спирты, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и как блок-сополимеры, так и статические сополимеры. Предпочтительны алкогольэтоксилаты, такие как алкогольэтоксилаты Feric^®series и Pluronic^®PE series и их смеси. Особенно предпочтитиельно неионное ПАВ, такое как Feric^® 12A23, которое представляет собой лаурил (додеканол), конденсированный с 23 молями этиленоксида.

Примерами противовспенивающих агентов являются водные или безводные агенты. Силиконовые противоспенивающие агенты могут быть смесью диметилсиликонов или силиконгликолем, например Gensil^®series или Rhodorsil^®series . Особенно предпочтительны силиконовые противовспенивающие средства, такие как Gensil^®800 или Silbione^®70451 или ВС 403 (или Basilidon).

Предпочтительный способ осуществления данного изобретения.

Было обнаружено, что состав (препарат), содержащий 0,5-60 весовых % ионофора, 0,01 - 2 весовых % селена и 93 - 99,49% приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта, увеличивает прирост живого веса скота. Предпочтительный состав содержит 0,5-5% ионофора, 0,01-2% селена и 93-99,49 весовых % приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта. Состав обычно содержит 75-250 мг монензина или наразина, 0,01 - 0,03 млн^-1 селена и 95-99 весовых % приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта. Предпочтительный состав содержит 125-350 мг монензина или наразина, 0,02 - 0,026 млн^-1 селена и 95-99 весовых % приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта. Альтернативно, другой предпочтительный состав содержит 125 - 200 мг монензина или наразина, 0,02 - 0,026 млн^-1 селена и 95 - 99 весовых % приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя, наполнителя и/или адъюванта.

При ежедневном введении 0,5 - 10 весовых % каждого из вышеупомянутых составов увеличивается прирост живого веса скота. Предпочтительно 0,75 - 2,5 весовых %, более предпочтительно 1,25 - 2 весовых % упомянутого выше состава дает увеличение прироста живого веса скота. Процент рассчитан от общего живого веса животного.

Кроме того, 0,5 - 10 весовых % любого из составов могут увеличить количество селена, поглощенного из рациона. Обычно количество поглощенного селена при этом удваивается. Предпочтительно 0,75 - 2,5 весовых %, более предпочтительно 1,25 - 2 весовых % состава увеличивают количество селена, поглощенного из рациона. Процент рассчитан от общего живого веса скота.

Предпочтительное количество ионофора, применяемого для увеличения поглощения селена, составляет 75-250 мг монензина или наразина, более предпочтительно 125 - 200 мг монензина или наразина, вводимых ежедневно. Ионофор можно вводить непосредственно в корм или при помощи капсулы контролируемого выделения (CRC), которую вводят в рубец животного.

Следующие примеры иллюстрируют типичные составы (препараты), которые приводят к увеличению прироста живого веса у скота и увеличению количества поглощенного из рациона селена.

Пример 1.

48 годовалых бычков со средним весом 285,2±3,7 кг были куплены на рынке и распределены поровну на 4 группы: контроль (бланк-CRC), монензин (монензин-CRC), селен (бланк-CRC и осадки селена) или монензин плюс селен (монензин-CRC и Se-осадки) в соответствии с распределением живым весом. Всех бычков кормили сеном (60%), люпином (40%) при скорости 2,8% от среднего живого веса на группу в день в течение 70 дней и затем 3% в течение следующих 30 дней, всего 100 дней на фидлоте (в загоне для кормления). Этот рацион содержал по меньшей мере 80 MYME, 14% белка и менее 0,02 млн^-1 Se. Всех животных взвешивали каждые 10 дней. Всех бычков забивали на коммерческой скотобойне, CRC извлекали и замеряли и получали пробы печени и диафрагмальной мышцы из каждого бычка. CRC выделяли монензин со скоростью 199,4 ± 4,6 мг в день в течение 100 дней кормления. Прирост живого веса (LW) (в кг) в течение 100 дней и концентрации Se в тканях (блн^-1) от сырого веса ткани) представлены в таблице. Все величины представляют собой среднее значение ± SEM для 12 животных в каждом варианте. Величины с различными надписями значительно отличаются при P<0,01 и при P<0,05 по ANOVA.

Быки из группы монензин +Se обнаружили 30%-ное увеличение в приросте живого веса по сравнению с контрольной группой и значительное увеличение в мышечном Se по сравнению со всеми другими вариантами. Монензин и Se были более эффективны в комбинации, чем по отдельности, в увеличении прироста живого веса и концентраций Se в тканях в бычках, вскармливаемых на рационах с низким содержанием Se.

Пример 2.

Одного Guernsey и трех Yersey бычков, каждый из которых весил приблизительно 200 кг, вскармливали ad libitum на сене и соломе с достаточной концентрацией цинка (26,4 ± 3,4 млн^-1) и низкой концентрацией селена (0,026 млн^-1). Добавки натриевой соли монензина (125 мг перорально в день) давали двумя бычкам, а двух оставляли без обработки, после чего обработки меняли местами. Поглощение селена или цинка оценивали при помощи счетчика Compton для всего тела для ежедневного наблюдения количества радиоактивности, удерживаемого в каждом животном, в течение периода не менее двух недель после одной пероральной дозы Na₂⁷⁵SeO₃ или⁶⁵ ZnCl₂. Поглощение селена увеличивалось от среднего значения 13,4 ± 0,8% в необработанных бычках до 23,2 ± 1,8% в получавших монензин бычках и в случае поглощения цинка от 6,3 ± 0,3% до 9,0 ± 0,3% соответственно. В другом варианте 8 бычков фризской породы приблизительно 9-месячного возраста вскармливали ad libitum или на сене и Calf opexe (calf nuts) с достаточным содержанием как цинка, так и селена и половине из них давали ежедневно пероральные добавки наразина (25 млн^-1). Поглощение селена увеличивалось в среднем от 12,8 ± 1,3% в необработанной группе до 24,0 ± 1,3% в получавшей наразин группе.

Эти результаты показывают, что поглощение селена из рациона почти удваивается в бычках, которым давали добавки либо монензина, либо наразина, а поглощение цинка значительно увеличивается (P < 0,001) в бычках, которым давали монензин. Поэтому мы предлагаем, что в дополнение к их действию в качестве усилителей роста в крупном рогатом скоте и в качестве кокцидиостатов в большом числе видов ионофорные кормовые добавки могут быть полезными модификаторами метаболизма микроэлементов в жвачных животных.

Пример 3.

Металл селен и селенат бария использовали в качестве источника селена для включения их в CRC.

A. Se (металл)
CRC системы готовили со следующим составом:
Композиция 1
HGDS - 56,85%
Натриевая соль монензина - 42,37%
Se металл - 0,78%
Композиция 2
HGDS - 56,40%
Натриевая соль монензина - 42,04%
Se металл - 1,56%
Каждый кор (центральная часть капсулы) весил 75 г и имел длину 110 мм. Т.о., коры из состава 1 содержали 5,32 мг Se (металла) на 1 мм длины кора, а коры из состава 2 содержали 10,6 мг Se (металла) на 1 мм длины кора.

Испытание этих систем CRC in vitro показало, что системы с композицией 1 выделяли при 0,43 мм/день и системы с композицией 2 при 0,48 мм/день. Следовательно, выпуск из двух композиций был соответственно,
2,3 мг Se и 124 мг монензина натрия в день
5,1 мг Se и 138 мг монензина натрия в день.

B. Селенат бария
CRC системы готовили со следующими составами:
Композиция 3
HGDS - 51,46%
Натриевая соль монензина - 45,60
Селенат бария - 2,94%
Композиция 4
HGDS - 48,52%
Натриевая соль монензина - 45,60
Селенат бария - 5,88%
Композиция 5
HGDS - 42,64%
Натриевая соль монензина - 45,60%
Селенат бария - 11,76%
Каждый кор содержал 75 г и имел длину 110 м. Таким образом, коры из:
композиции 3 содержали 5,55 мг Se (металла) на 1 мм длины кора
композиции 4 содержали 11,11 мг Se на 1 мм длины кора
композиции 5 содержали 22,22 мг Se на 1 мм длины кора.

Выделение in vitro этих систем показало, что композиция 3 поставляла 0,57 мм кора/день и, следовательно, 3,2 мг Se и 177 мг монензина натрия/день.

Композиция 4 поставляла 0,52 мм кора/день и 5,8 мг Se и 161 мг монензина натрия/день и композиция 5 поставляла 0,49 мм кора/день и, следовательно, 10,9 мг Se и 152 мг монензина натрия/день.

Как Se, в форме металла Se и селената бария, так и натриевая соль монензина могли поставляться конкурентно через систему CRC.

Промышленная применимость.

Композицию данного изобретения можно легко использовать для скота, пасущегося на земле с низким содержанием селена. Композиция может быть также легко использована скотом для увеличения поглощения ими селена.

Реферат

Капсула пролонгированного выделения содержит ионофор, селен и приемлемые в ветеринарии носитель, разбавитель, наполнитель и/или адъювант. Способ увеличения прироста живого веса у жвачных животных предусматривает введение скоту эффективного количества препарата данного изобретения. Способ увеличения поглощения селена у жвачных животных предусматривает введение скоту эффективного количества ионофора. Изобретение позволяет увеличить прирост живого веса у скота и предотвратить болезненное состояние жвачных животных. 3 с. и 25 з.п.ф-лы, 1 табл.

Формула