Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами - RU2548789C2

Чертежи

Показать все 29 чертежа(ей)

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Согласно своду законов США, раздел 35, §119, данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США No.61/223599, поданной 7 июля 2009 года, полное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится, в общем, к композициям с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами и, в частности, к композициям с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами, содержащим галактоманнан, такой как гуар или производные гуара.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно применение полимерных ингредиентов в композициях, конкретно в офтальмологических композициях для местного введения. Полимерные ингредиенты, как правило, используются в композициях суспензий в качестве вспомогательных веществ для физической стабильности, помогая нерастворимым ингредиентам оставаться в виде суспензии или легко ресуспендироваться. Полимеры также придают желаемые вязкоупругие и реологические характеристики композициям, частью которых они являются.

Множество полимеров используют в офтальмологических композициях для местного введения. Такие полимеры включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и этилгидроксиэтилцеллюлоза. Они также включают синтетические полимеры, такие как карбоксивинилполимеры и поливиниловый спирт. Третьи включают полисахариды, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь и декстран.

В офтальмологических композициях применяют также комбинации полимеров. Известно, что определенные комбинации полимеров обеспечивают синергическое действие на вязкость и, в некоторых случаях, даже на фазовый переход от жидкости к гелю. Например, патент США № 4136173 раскрывает офтальмологические композиции, которые содержат комбинацию ксантановой камеди и смолы плодов рожкового дерева.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в определенных вариантах осуществления к офтальмологическим композициям, содержащим этиленоксид-бутиленоксидный (EO-BO) блок-сополимер с формулой (EO)_m(BO)_n и галактоманнан, такой как гуар или производное гуара. Авторы настоящего изобретения неожиданно открыли, что этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры взаимодействуют с галактоманнаном в водном растворе. Водные композиции, которые содержат EO-BO сополимеры, ведут себя как ньютоновские жидкости, и EO-BO сополимер в низких концентрациях мало способствует вязкости такой композиции. Однако галактоманнан и композиции с EO-BO по настоящему изобретению синергически повышают вязкость по сравнению с композициями, содержащими галактоманнан или EO-BO по отдельности. Галактоманнан и композиции с EO-BO по настоящему изобретению обладают желаемыми вязкоупругими и межфазными свойствами, что делает их подходящими для применения в офтальмологии и, в частности, для дезинфекции и повторного увлажнения контактных линз.

Этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры в водных растворах представляют собой высокогидрофобные амфифилы. При использовании в офтальмологических растворах эти неионные поверхностно-активные вещества на границе фаз воздух-вода образуют упругие слои, которые могут оказывать смягчающее действие на контактные линзы. Кроме того, изменяя гидрофобность (замена бутиленоксидной единицы) EO-BO блок-сополимеров в растворе, можно получить выгодные изменения эластичности таких растворов.

В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер с формулой (EO)_m(BO)_n, где m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000, и где галактоманнан представляет собой производное гуара, такое как гидроксипропилгуар, нативный гуар или гидроксипропилгуар галактоманнан.

Варианты осуществления настоящего изобретения также включают использование композиций, содержащих этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер и галактоманнан, в растворах для дезинфекции контактных линз, в композициях от сухости глаз и в композициях искусственных слез. Настоящее изобретение также относится к способам применения этих композиций для лечения различных офтальмологических нарушений, в том числе сухости глаз, глаукомы, глазной гипертензии, инфекции, аллергии и воспаления.

Вышеизложенная краткая сущность приблизительно описывает возможности и технические преимущества определенных вариантов осуществления настоящего изобретения. Дополнительные возможности и технические преимущества будут описаны в подробном последующем описании изобретения. Новые свойства, которые как полагают, присущи изобретению, будут более понятны из подробного описания изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Последующие чертежи являются частью настоящего описания и включены для того, чтобы дополнительно продемонстрировать конкретные аспекты настоящего изобретения. Изобретение будет более понятно на основании одного или нескольких этих чертежей в комбинации с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленным в настоящем документе.

ФИГУРА 1 показывает развертку по амплитуде для различных композиций с EO-BO.

ФИГУРЫ 2a-2e показывают кривые режима установившегося потока для композиций с EO-BO и HP-гуаром.

ФИГУРЫ 3a-3e показывают кривые развертки по напряжению сдвига для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.

ФИГУРЫ 4a-4e показывают кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.

ФИГУРЫ 5a-5d показывают кривые пространственной реологии для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.

ФИГУРЫ 6a-6b представляют собой развертку по амплитуде и кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром.

ФИГУРЫ 7a и 7b представляют собой гистограммы, обобщающие эксперименты, в которых исследовалась способность композиций с EO-BO по настоящему изобретению препятствовать захвату полярного липида (FITC-DHPE, ФИГУРА 7a) и неполярного липида (NBD-холестерол, ФИГУРА 7b) различными контактными линзами из силиконового гидрогеля.

ФИГУРА 8 представляет собой гистограмму, показывающую количество неполярного липида (NBD-холестерола), которое остается на различных линзах из силиконового гидрогеля после обработки композициями, содержащими EO-BO и HP-гуар.

ФИГУРЫ 9a-9d демонстрируют очищающую эффективность композиций с EO-BO по настоящему изобретению по сравнению с носителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в определенных вариантах осуществления к офтальмологическим композициям, которые содержат этиленоксид-бутиленоксидный (EO-BO) блок-сополимер и галактоманнан, такой как гуар или производное гуара. Этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры этих композиций имеют следующую общую формулу:

(EO)_m(BO)_n (I)

где m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000. Блок-сополимерами по настоящему изобретению являются те, которые включают полиоксиэтиленовый блок в качестве гидрофильного компонента и полиоксибутиленовый блок в качестве гидрофобного компонента. Эти блоки могут быть в форме диблок-сополимера, который обозначается как EO-BO, триблок-сополимера, представленного в виде EO-BO-EO или BO-EO-BO, или других конфигураций типа блока. Если прямо не указано обратное, все ссылки на "EO-BO блок-сополимеры" в настоящем документе включают все вышеуказанные формы. Эти сополимеры могут также быть описаны при помощи приблизительного или среднего значения, присвоенного соответствующей повторяющейся группе. Например, (EO)₂₀(BO)₅, где среднее значение для оксиэтиленовой группы составляет 20, и среднее значение для оксибутиленовой группы составляет 5. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат EO-BO сополимер в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат EO-BO сополимер в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.

Особенно предпочтительными являются EO-BO диблок-сополимеры со следующей общей формулой:

где R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и бутила; m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000.

Наиболее предпочтительным является сополимер с формулой (II), где R представляет собой метил; m имеет среднее значение 45; и n имеет среднее значение 9-18.

EO-BO блок-сополимеры, использованные в настоящем изобретении, имеют молекулярную массу в диапазоне от 1000 до приблизительно 100000 Дальтон, и более предпочтительно в диапазоне от 1000 до приблизительно 15000 Дальтон.

Поддержание определенного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) придает определенные свойства композициям с EO-BO блок-сополимерами по настоящему изобретению. Например, ГЛБ блок-сополимеров, использованных в композициях по настоящему изобретению, напрямую связан с растворимостью, смачиваемостью поверхности и активностью на поверхности раздела фаз композиций по настоящему изобретению.

BO-часть блок-сополимера с формулой (I), указанной выше, является гидрофобной и, в первую очередь, отвечает за свойства смачиваемости композиций, описываемых в настоящем документе. EO-часть сополимера обеспечивает композициям гидрофильные свойства, но, что более важно, эта часть сополимера определяет водную растворимость сополимеров. Хотя, в композициях по настоящему изобретению можно использовать растворители, и в этом случае соотношение доли EO к доле BO менее критично, предпочтительно использовать сополимеры, которые не требуют применения растворителей, поскольку такие соединения могут нарушить или изменить ГЛБ, что в свою очередь может негативно повлиять на смачивающие свойства композиций, приводя к раздражению глаза, или создавая другие проблемы. Таким образом, предпочтительными сополимерами с вышеуказанной формулой (I) являются те, где существует преобладание EO-доли над BO-долей. То есть, переменная "m" в вышеуказанных формулах (I) и (II) предпочтительно больше, чем переменная "n". EO-BO блок-сополимеры предпочтительно имеют соотношение доли EO к BO приблизительно от 2:1 до приблизительно 10:1; соотношение от приблизительно 3:1 до приблизительно 6:1 является наиболее предпочтительным.

EO-BO блок-сополимеры по настоящему изобретению можно получать при помощи синтетических способов, известных специалистам в данной области, например, как описано в Nace, V. M., J. Am. Oil Chem. Soc., Vol. 73(1):1-9, 1996; Yang et al., Macromolecules, Vol. 27:2371-2379, 1994; Yang et al., Langmuir, Vol. 11:4703, 1995; Yu et al., Langmuir, Vol. 12:3404-3412, 1996; Chaibundit et al., Langmuir, Vol. 16:9645-9652, 2000; Bedells et al., J Chem. Soc., Faraday Trans., Vol. 89:1235-1242, 1990; и Kelarakis et al., Macromolecules, Vol. 31:944-946, 1998, полное содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки. Вышеуказанные EO-BO блок-сополимеры можно также получать с применением или адаптацией известных способов, описанных в патентах США №№ 2828345 (Spriggs) и 2174761 (Schuette et al.), содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительные синтетические способы можно изучить у Ketelson et al. (патентная заявка США № 11/953654), содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

В основном, вышеописанные EO-BO блок-сополимеры можно синтезировать с использованием хорошо охарактеризованного полимера полиэтиленгликоля (PEG) посредством контролируемого добавления оксибутилена к первичной гидроксильной группе полимера PEG. Например, EO-BO диблок-сополимер (EO)₄₅(BO)₁₀ можно получать по следующей общей схеме реакции:

Другие варианты химической структуры блоков также можно получать с использованием легкодоступных приемов и способов, которые хорошо известны специалистам. Например, для получения триблок-сополимеров вида (EO)_m(BO)_n(EO)_m можно использовать следующий реакционный процесс:

EO-BO блок-сополимеры по настоящему изобретению, могут также быть функционализированы при помощи, специфических концевых групп для определенных поверхностных реакций ковалентного связывания полимера с поверхностью или получения нового полимерного материала. EO-BO блок-сополимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, не ограничены по структуре или молекулярной массе до тех пор, пока блок-сополимеры растворимы в водных растворах, и нетоксичны для тканей глаза в тех концентрациях, которые описываются в настоящем документе.

Как применяют в настоящем документе, термин "галактоманнан" относится к полисахаридам, производным вышеуказанных природных камедей или сходных природных или синтетических камедей, содержащих группы маннозы или галактозы, или обе группы, в качестве основных структурных компонентов. Несколько типов галактоманнанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, представляют собой, как правило, производные гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева и камеди тары. Галактоманнаны по настоящему изобретению можно получить из различных коммерческих источников и посредством синтетических способов, известных специалистам в данной области. В предпочтительных вариантах осуществления галактоманнан представляет собой гидроксипропилгуар (HP-8A или HP-гуар), полученный от Rhodia, Inc. Другие галактоманнаны в качестве неограничивающих примеров включают нативный гуар и гидроксипропилгуар галактоманнан, произведенные в соответствии с технологическими процессами из одновременно рассматриваемых патентных заявок США № 61/220859, поданной 26 июня 2009 года, и № 61/150215, поданной 5 февраля 2009 года, содержимое которых в полном объеме включено в настоящий документ в качестве ссылки. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат галактоманнан в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат галактоманнан в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.

В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению необязательно содержат один или несколько дополнительных компонентов. Такие компоненты в качестве неограничивающих примеров включают средства для придания тоничности, консерванты, хелатирующие средства, буферные средства, поверхностно-активные вещества, co-растворители и антиоксиданты. Другие компоненты, применяемые в определенных вариантах осуществления, представляют собой растворители, стабилизаторы, вещества, повышающие удобство потребления, полимеры, смягчающие средства, вещества, регулирующие pH и/или смазочные средства. Компоненты, которые можно использовать в конкретных композицииях по настоящему изобретению, включают воду, смеси воды и растворителей, способных смешиваться с водой, таких как C1-C7-алифатические спирты; растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5 до 5% нетоксических водорастворимых полимеров; натуральные продукты, такие как альгинаты, пектины, трагакант, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагенин, агар и гуммиарабик; производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал; и также жировые синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, простой эфир поливинилметила, полиэтиленоксид, предпочтительно поперечно-сшитая полиакриловая кислота, и смеси этих продуктов.

В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению могут содержать соединения с противомикробными или консервирующими свойствами. Подходящие противомикробные средства в качестве неограничивающих примеров включают те, которые, в основном, применяют в растворах для ухода за контактными линзами или в других офтальмологических растворах, такие как поликватерниум-1, который представляет собой полимерное соединение четвертичного аммония; миристамидопропил диметиламин ("MAPDA"), который представляет собой N,N-диалкил, N'-алкил, этилендиамин; производные гуанидина, такие как полигексаметилен бигуанид ("PHMB") или полиаминопропил бигуанид (PAPB); пербораты, такие как перборат натрия, и пероксиды, такие как пероксид водорода. Дополнительные противомикробные средства, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, также включают аминобигуаниды, описанные в патенте США № 6664294, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными дополнительными противомикробными средствами являются поликватерниум-1, MAPDA и аминобигуанид, названный в патенте США № 6664294 как "Соединение номер 1".

Подходящие антиоксиданты в качестве неограничивающих примеров включают сульфиты, аскорбаты, бутилированный гидроксианизол (BHA) и бутилированный гидрокситолуол (BHT).

В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества, применяемые в композициях по настоящему изобретению, могут быть катионными, анионными, неионными или амфотерными. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются нейтральные или неионные поверхностно-активные вещества, которые могут присутствовать в количестве до 5% масс./об. Поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, в качестве неограничивающих примеров включают полиэтиленгликоль, простые эфиры или сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры этилендиамина (например, полоксамины, такие как Тетроник 1304 или 1107), полиоксипропилен -полиоксиэтиленгликоль неионные блок-сополимеры (например, полоксамеры, такие как Плутоник F-127), и полимеры p-изооктилполиэтилен фенолформальдегида (например, Тилоксапол).

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения подходящие сорастворители включают глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.

Буферные средства, которые можно вводить в композиции по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают соли щелочных металлов, такие как карбонаты калия или натрия, ацетаты, бораты, фосфаты и цитраты, и слабые кислоты, такие как уксусная кислота и борная кислота. Предпочтительными буферными средствами являются бораты щелочных металлов, такие как бораты натрия или калия. Можно также использовать другие средства регулирования pH, такие как неорганические кислоты и основания. Например, можно использовать соляную кислоту или гидроксид натрия в концентрациях, подходящих для офтальмологических композиций. Вышеописанные буферные средства присутствуют, как правило, в количествах приблизительно от 0,1 до приблизительно 2,5% масс./об., предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 1,5% масс./об.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются изотоническими или слабо гипотоническими, и, как правило, имеют осмолярность в диапазоне 210-320 мОсм/кг, и предпочтительно, имеют осмолярность в диапазоне 235-300 мОсм/кг. Может потребоваться вещество, регулирующее тоничность, для того чтобы привести осмолярность композиции к желаемому уровню. Вещества, регулирующие тоничность, в качестве неограничивающих примеров включают хлорид натрия, глицерин, сорбит или маннит.

Для применения для дезинфекции контактных линз, дезинфицирующие вещества, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают галогенамины, галогенированные аминокислоты, бис-амины и конкретные консерванты, описанные выше. Количество дезинфицирующего вещества, необходимое для достижения желаемой дезинфицирующей активности, может быть определено специалистами в данной области. Концентрация, необходимая для достижения желаемой дезинфицирующей активности при сохранении приемлемой безопасности и токсичных свойств в настоящем документе обозначена как "эффективное количество". Эффективное количество обладает антимикробным действием, достаточным для того чтобы соответствовать общепринятым стандартам активности, таким как EN ISO 14729:2001 Офтальмологическая оптика - Продукты по уходу за контактными линзами - Микробиологические требования и способы анализа продуктов и протоколы для гигиенического контроля контактных линз.

Для применения в офтальмологии по настоящему изобретению, pH композиции может находиться в офтальмологически приемлемом диапазоне от 3,0 до 8,0. Предпочтительные офтальмологические композиции получают с использованием буферной системы, которая поддерживает pH композиции приблизительно от 3,0 до приблизительно 8,0.

В конкретных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению подходят для местного применения для глаз млекопитающих. Например, для введения в глаза, композиция может представлять собой раствор, суспензию, гель «вода в масле» и эмульсии «масло-в-воде» или мазь. Предпочтительные композиции для офтальмологического введения представляют собой водный раствор в форме капель. Термин "водный", как правило, обозначает водную композицию, где эксципиент составляет >50%, более предпочтительно >75% и, в частности, >90% по массе воды. Эти капли можно вводить из ампулы с однократной дозой, которая предпочтительно может быть стерильной и, таким образом, в композиции не нужны бактериостатические компоненты. Альтернативно, капли можно вводить из бутылочки для многократного введения, которая предпочтительно может содержать устройство, которое удаляет консервант из композиции в момент ее подачи, подобные устройства известны в данной области.

В определенных вариантах местного применения для офтальмологии, композиции по настоящему изобретению могут включать один или несколько заменителей слез. Ряд заменителей слез известен в данной области, и в качестве неограничивающих примеров включает мономерные полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль; полимерные полиолы, такие как полиэтиленгликоль; сложные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт; и карбомеры, такие как карбомер 934P, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974P. Офтальмологические композиции по настоящему изобретению для местного применения в основном имеют вязкость 0,5-100 сПз, предпочтительно 0,5-50 сПз, и, наиболее предпочтительно, 1-20 сПз. Такая относительно низкая вязкость гарантирует, что продукт будет удобным, не будет вызывать затуманивания, и будет легко обрабатываться во время производства, перевозки и фасовки.

Композиции по настоящему изобретению также можно использовать для доставки фармацевтического средства в глаза. Такие фармацевтические средства в качестве неограничивающих примеров включают агенты против глаукомы, антиангиогенные агенты, противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, агенты фактора роста, иммуносупрессорные агенты, и противоаллергические агенты. Агенты против глаукомы в качестве неограничивающих примеров включают бета-блокаторы, такие как бетаксолол и левобетаксолол; ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид; простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост; агонисты серотонина; агонисты мускарина; агонисты дофамина. Антиангиогенные агенты в качестве неограничивающих примеров включают анекортав ацетат (RETAANE^TM, Alcon^TM Laboratories, Inc. of Fort Worth. Tex.) и ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTKi). Противовоспалительные агенты включают без ограничения нестериодные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолон актинид, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексофон и тетрагидрокортизол. Агенты фактора роста включают EGF или VEGF. Противоаллергические агенты в качестве неограничивающих примеров включают олопатадин и эпинастин, антагонисты рецепторов H1 и H4 (такие как описаны в WO 2010/030785 Borchardt et al, включенном в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме).

Примеры

Следующие примеры представлены для того чтобы дополнительно проиллюстрировать выбранные варианты осуществления настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

ПРИМЕР 2

Проводили эксперименты для исследования реологии композиций с EO-BO и гуаром по настоящему изобретению. Эти эксперименты включали эксперименты по исследованию реологии объема, в том числе установившегося режима потока, и развертки по частоте и напряжению сдвига. Также проводили определение параметров пространственной реологии и реологии раздела фаз.

Эксперименты по реологии объема проводили с использованием реометра с регулируемым напряжением сдвига (AR 2000ex, TA Instruments, Inc.). Система для измерений представляла собой 40 мм акриловый 2° конус и пластину с объемом образца 0,58 мл. Поддерживали температуру 25°C +/-0.1°C, систему для измерения накрывали для предотвращения испарения растворов. Для экспериментов с установившимся режимом потока (SSF), инструмент создавал регулируемое напряжение сдвига, которое в свою очередь приводило к результату вида «вязкость по отношению к скорости сдвига». Проводили два динамических теста: развертка по осцилляции напряжения сдвига и развертка по осцилляции частоты. Развертка по осцилляции напряжения сдвига сохраняет постоянную частоту раствора во время измерения диапазона напряжения сдвига. Развертка по осцилляции напряжения сдвига, измеряет G' (модуль упругости/накопления) и G” (модуль вязкости/потерь). По этим данным можно определить область линейной вязкоупругости (LVR). LVR представляет собой область в развертке по напряжению сдвига, полученную из G', где раствор сохраняет свою упругость, G', в диапазоне напряжения сдвига. В этих экспериментах получают величину относительной упругости, tan(δ)=G”/G'. Развертка по осцилляции частоты сохраняет постоянное напряжение сдвига внутри LVR во время измерения диапазона частот. Это измерение также может определить G', G” и tan(δ). Развертка по осцилляции частоты показывает, насколько хорошо раствор сохраняет свою структуру.

Эксперименты по реологии раздела фаз проводили с использованием оптического устройства с генератором осциллирующей капли (OCA20, Dataphysics Instruments) снабженного пьезоэлектрическим устройством и усилителем, которые контролировали осцилляции капли. Каплю, подвешенную в ячейке с контролем температуры и влажности, на конце иглы из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1,65 мм, наблюдали при помощи ПЗС-камеры (768×576 пикселей) при 500 изображениях в секунду. Технология генератора осциллирующей капли (ODG) характеризует механическую прочность пленок по анализу формы капли при установленной частоте в диапазоне амплитуд. Амплитуда изменяет объем и форму капли и, таким образом, площадь поверхности.

Контролируемые параметры для экспериментов с режимом установившегося течения были следующими:

• Все растворы до эксперимента имели одинаковую реологическую предысторию

• 40 мм 2° акриловый конус:

- объем 0,75 мл

- щель 60 мкм

• Двойной концентрический цилиндр:

- объем 6,8 мл

- щель 500 мкм

• Температуру устанавливали на 25ºC

• Устанавливали равновесие в течение 10 минут после установки геометрии

- Предварительный сдвиг 10 сек^-1 в течение 10 сек

• Крутящий момент устанавливали от 0,1 мкНм до 100 мкНм

- 0,1 мкНм являлся самым нижним пределом

- 100 мкНм и более не принимали в расчет

• 5 точек на декаду; 5 мин равновесия в каждой точке; трехкратное измерение при 5% отклонении

• Геометрию накрывали плоской крышкой 60 мм, чтобы предотвратить испарение

Параметры осцилляции:

• Развертка по напряжению сдвига (крутящий момент)

- от 0,1 дин-см до 100 дин-см в исходной фазе для всех исследованных растворов

- Частоту устанавливали 0,1 Гц

• Развертка по частоте

- от 0,01 Гц до 10 Гц

- Крутящий момент устанавливали на 100 дин-см

• Развертка по времени

- Предварительный сдвиг 100 сек^-1 в течение 10 секунд

- Использовали частоту 0,1 Гц и крутящий момент 100 дин-см

Пространственные параметры:

Геометрия:

Профиль растяжения:

Параметры измерения

Ниже приводится описание параметров и оборудования, использованного для эксперимента по реологии на границе раздела фаз с применением осциллирующего пузыря. Для эксперимента с осциллирующим пузырем применяли OCA20 с генератором осциллирующей капли. Ниже приводится описание параметров, применявшихся в эксперименте для каждой композиции:

Перед каждым запуском систему проверяли и стандартизировали посредством подтверждения поверхностного натяжения воды при 72,5 мН/м при 25°С воздуха. Кварцевую кювету наполовину заполняли очищенной водой, и помещали ниже капель вне поля зрения камеры. Это должно было предотвратить потерю воды из капли во время уравновешивания и на всем протяжении эксперимента. Перед началом каждого эксперимента с осциллирующим пузырем, пузыри уравновешивали в течение не менее чем 3,5 часов.

Таблицы 1 и 2 ниже подробно описывают композиции, исследованные в экспериментах по EO-BO реологии раздела фаз и реологии EO-BO/гуар, соответственно. Все композиции из таблицы 2 также содержат 1,0% борной кислоты, 0,35% NaCl, и 0,001% поликватерниума-1 и имеют pH 7,5.

ФИГУРА 1 показывает развертку по амплитуде для композиций с EO-BO из таблицы 1. Графики показывают, что вклад упругого компонента на границе раздела фаз воздух-вода этих композиций с EO-BO увеличивается по мере того как размер структурной единицы BO увеличивается от BO₁₀ до BO₁₈.

ФИГУРЫ 2a-2e показывают кривые режима устоявшегося потока для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Графики демонстрируют, что истончение сдвига снижается по мере того как возрастает концентрация EO-BO блок-сополимера. Композиции с EO₄₅-BO_9-11 обладают сходными профилями вязкости по сравнению с композицией, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO₄₅BO_14-18имеют профили истончения сдвига, сходные с таковым у композиции, содержащей только HP-гуар, однако, их вязкости ниже, чем у композиции, содержащей только HP-гуар.

ФИГУРЫ 3a-3e показывают кривые развертки по напряжению сдвига для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Кривые показывают, что все исследованные композиции являются преимущественно вязкими (G") растворами с упругостью (G', структура). Композиции с EO₄₅BO_9-11обладают структурой, сходной с композицией, содержащей только HP-гуар, со сходными областями линейной вязкоупругости. Композиции с EO₄₅BO_14-18обладают некоторой структурой, но имеют области линейной вязкоупругости, которые быстро уменьшаются по мере увеличения скорости сдвига.

ФИГУРЫ 4a-4e показывают кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Композиции с EO₄₅BO_9-11 имеют структуру, сходную с композицией, которая содержит только HP-гуар на всем протяжении развертки по частоте. Композиции с EO₄₅BO_14-18имеют некоторую структуру, которая быстро распадается при увеличении частоты.

ФИГУРЫ 5a-5d показывают кривые пространственной реологии для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Кривые демонстрируют, что композиции с EO₄₅BO_9-11имеют более долгое время разрыва пленки, чем композиция, содержащая только HP-гуар. Композиции с EO₄₅BO_14-18имеют время разрыва пленки, сходное с таковым у композиции, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO₄₅BO_9-11также обладают более высокой пространственной вязкостью по сравнению с композицией, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO₄₅BO_14-18имеют пространственную вязкость, сходную с таковой у композиции, содержащей только HP-гуар. Наблюдали влияние композиций с EO-BO на другие галактоманнаны, такие как нативный гуар. Как показано ниже в таблице 3, EO-BO увеличивает время разрыва пленки для композиций, содержащих как HP-гуар, так и нативный гуар.

ФИГУРЫ 6a-6b показывают развертку по амплитуде и кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. По разверткам по амплитуде и частоте, композиции как с EO₄₅BO₁₁, так и с EO₄₅BO₁₆являлись преимущественно упругими на границе фаз воздух-вода. Однако EO₄₅BO₁₆был более структурирован по сравнению с EO₄₅BO₁₁.EO-BO удерживает структуру на границе раздела фаз воздух-вода в исследованных концентрациях по сравнению с гуаром.

Вышеописанные реологические характеристики показывают, что композиции по настоящему изобретению хорошо подходят для применения в офтальмологии и конкретно для местного применения в офтальмологии. В частности, композиции с EO-BO и гуаром могут обеспечивать дополнительную стабильность слезной пленки при использовании в композициях для лечения сухости глаз.

ПРИМЕР 3

Композиции по настоящему изобретению тестировали на их способность (i) предупреждать отложение липидов и белков на линзах из силиконового гидрогеля и (ii) очищать линзы от липидных и белковых отложений. Таблица 4 представляет собой список исследованных линз, и Таблицы 5 и 6 - список протестированных композиций.

Гистограммы на ФИГУРАХ 7a и 7b обобщают эксперименты, в которых исследовали способность композиций с EO-BO по настоящему изобретению предупреждать захват линзами из силиконового гидрогеля из ТАБЛИЦЫ 4 полярного липида (FITC-DHPE, ФИГУРА 7a) и неполярного липида (NBD-холестерол, ФИГУРА 7b). Результаты показывают, что композиции (Lot 13990-23A и 23C, ТАБЛИЦА 6) особенно эффективны для предотвращения захвата неполярного липида всеми исследованными линзами.

ФИГУРА 8 показывает гистограмму, демонстрирующую количество неполярного липида (NBD-холестерол), оставшегося на линзах из таблицы 4 после очистки различными исследованными композициями. Диаграмма показывает, что исследованная композиция по настоящему изобретению (14336-11C, ТАБЛИЦА 5) удаляет отложения неполярного липида с контактных линз из силиконового гидрогеля лучше, чем остальные исследованные композиции, в 3 из 4 линз.

ФИГУРЫ 9a-9d демонстрируют, что композиция по настоящему изобретению (14336-11C, ТАБЛИЦА 5) эффективна для очистки тестируемых линз из таблицы 4 от различных белков (лизоцим, лактоферрин, бета-лактоглобулин).

По существу, результаты экспериментов демонстрируют, что композиции по настоящему изобретению эффективны для очистки линз и могут предотвращать захват неполярных липидов. Композиции также особенно эффективны для удаления с линз отложений неполярных липидов.

Настоящее изобретение и его варианты осуществления были подробно описаны. Однако объем по настоящему изобретению не ограничивается конкретными вариантами осуществления любого процесса, изделия, композиции вещества, соединений, способов, и/или шагов, раскрытых в описании. Различные модификации, замены и вариации могут быть внесены в раскрытый материал в пределах сущности и/или необходимых характеристик по настоящему изобретению. Таким образом, специалист в данной области легко поймет из описания, что последующие модификации, замены, и/или вариации, представляющие по существу ту же функцию, или приводящие по существу к тому же результату, что и варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, могут быть использованы согласно таки смежным вариантам осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следующая формула изобретения охватывает в своем объеме модификации, замены и вариации процессов, изделий, композиций веществ, соединений, способов, и/или шагов, описываемых в настоящем документе.

Реферат

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз, для дезинфекции и повторного увлажнения контактной линзы. Стерильная водная офтальмологическая композиция содержит этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер с формулой (EO)(BO)и галактоманнан. При этом m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18. Указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное. Также представлены способ для лечения сухости глаз и способ дезинфекции контактной линзы с использованием указанной композиции. В другом воплощении изобретения рассмотрен способ доставки фармацевтического средства в глаза, включающий местное введение в глаза состава, содержащего одно или несколько фармацевтически активных средств и указанную композицию. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность применения указанной композиции за счет дополнительной стабильности слезной пленки композиции. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 29 ил., 3 пр.

Формула