Биоматериалы, состоящие из сульфатированной гиалуроновой кислоты и геллана, применяемые для предотвращения спаек в позвоночнике - RU2383336C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым биоматериалам, состоящим из сочетания сульфатированной гиалуроновой кислоты и геллана (а также геллана, который не ассоциирован с другими полимерами), для применения как высокоэффективного барьера, предотвращающего послеоперационные спайки при операции в абдоминальной, тазовой области и, прежде всего, на позвоночнике.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Образование послеоперационных спаек является самым общеизвестным осложнением, которое происходит в 70-90% случаев после операции в абдоминальной или тазовой области (Holmdahl L. Et al., Eur. J. Surg. 1997, 163(3):169-174) и с частотой до 40% при операциях на позвоночнике (Einhaus SL et al., Spine 1997, 22(13):1440-1447).

Многие факторы определяют и/или влияют на образование послеоперационных спаек, такие как механическая травма, послеоперационное кровотечение, возникновение ишемических и воспалительных явлений и возможные микробные инфекции.

Серозный эксудат, который образуется как следствие хирургической травмы, если он быстро не реабсорбировался, может обуславливать заметный рекрутмент фибробластов с последующим отложением молекул коллагена, ответственных за образование спайки между смежными тканями.

В заключение, оказывается, что образование послеоперационной спайки является прямым следствием воспалительного процесса.

В области хирургии позвоночника образование перидурального фиброза представляет собой главный послеоперационный риск. В действительности, после ламинэктомии и/или дискэктомии фиброзные астроциты (клетки, характерные для глии) образуют глиальную рубцовую ткань, функцией которой является предотвращение просачивания нейронального вещества из dura matrix, наиболее удаленной мозговой оболочки, покрывающей спинной мозг, образованной фиброзной соединительной тканью.

Это является нормальным явлением в процессе заживления поврежденных тканей позвоночника, но в послеоперационном воспалительном процессе такая совершенно неэластичная ткань спайки может образовываться в избытке и мешать нейромоторным процессам нервного корешка и dura matrix, разрушать смежные ткани и анатомические структуры, делая таким образом болезненными нормальные движения спинного мозга и конечностей.

Любые последующие операции могут быть более сложными, требующими более длительной госпитализации и с менее оптимистичными прогнозами.

В связи с вышеизложенными причинами предотвращение и/или подавление послеоперационных спаек, в особенности, перидурального фиброза, становятся главными задачами в медицинской и фармацевтической научно-исследовательской работе.

Необходимыми характерными признаками эффективного барьера против образования спаек являются биодеградируемость и биосовместимость, низкая токсичность или ее отсутствие, хорошая адгезивность и манипулирование, отсутствие препятствования природному процессу заживления поврежденных тканей, но главным образом, способность предотвращать спайки, которые могут образоваться между смежными тканями, подвергаемыми операции в абдоминальной области или на позвоночнике.

Испытывали много различных веществ (как in vitro, так и in vivo) в качестве возможных новых средств против спаек, такие как синтетические или полусинтетические мембраны из полиэтилентерефталата (Dacron), метакрилата, полимолочной кислоты (Klopp LS et al., Neurosurg Focus 2004,16(3):E2), политетрафторэтилена (Goretex)(Llado A et al., Eur Spine 1999, 8(2): 144-150).

В других экспериментах исследовали влияние промывания стероидными или нестероидными лекарственными средствами, но эти вещества не удовлетворяли всем необходимым требованиям (описанным выше) для средства против спаек, которое можно эффективно и безопасно применять в клинической практике.

В патентах США 5017229, 5527893 и 5760200 описан новый тип мембраны против спаек (Seprafilm), состоящей из двух химически связанных полимеров, таких как гиалуроновая кислота (НА) и карбоксиметилцеллюлоза, однако, эффективность нового барьера снижается из-за проблем токсичности, связанных с применением активирующих агентов, таких как карбодиимид, которые необходимы для образования химических связей между двумя полимерами.

В патенте США 5605938 описано медицинское устройство против спаек (ADCON-L), состоящее из рассасываемого и экструдируемого геля, состоящего из свиного желатина и сульфата декстрана. Гель ADCON^®-L оказался очень эффективным для предотвращения послеоперационных спаек и, по этой причине, он использовался заявителем в качестве контрольного средства в экспериментах на животных, описанных ниже по тексту.

В противоположность этому, в патенте ЕР 1323436 описан новый барьер против спаек, полученный из сочетания карбоксиметилцеллюлозы и геллана, в массовом отношении 1:(0,2-5). Производное целлюлозы в этом случае представляет собой активный агент в процессе предотвращения спайки, однако известно, что оно совершенно не обладает противовоспалительными и/или антимикробными свойствами, в отличие от сульфатированной гиалуроновой кислоты (SHA) (ЕР0702699 В1), являющейся активным агентом в новом барьере против спаек, который представляет собой предмет данного изобретения.

Проведены также исследования с гиалуроновой кислотой, которая не была химически модифицированной (патент США 4141973), чтобы изучить ее свойства как барьера против спаек, но так как этот полимер легко гидратируется и биодеградируется, время ее существования in situ слишком короткое, чтобы была возможность полного предотвращения образования спаек.

По этой причине гиалуроновую кислоту модифицируют с образованием сложноэфирных связей внутри молекулы (ЕР 0341745 В1), которые делают ее эффективной для предотвращения как абдоминальных, так и тазовых спаек (Hyalobarrier^® gel на основе ACP^® gel) заметным увеличением времени существования полимера в месте повреждения (ЕР 0850074).

Сложные эфиры гиалуроновой кислоты (ЕР 0216453 В1), в особенности, ее бензиловый эфир (Hyaff^®-11), оказались эффективными для предотвращения послеоперационных спаек (US 6723709), а также особенно подходящими при применении для изготовления твердых структур, таких как войлоки (ЕР 0618817 В1).

Однако валидность модифицированной гиалуроновой кислоты при операции на позвоночнике никогда не испытывали.

Данное изобретение относится к новому биоматериалу, полученному из сочетания сульфатированной гиалуроновой кислоты и геллана, а также к новому биоматериалу, образованному только геллановым полимером. Биоматериалы изобретения оказались высокоэффективными для предотвращения послеоперационных спаек, как абдоминальных, так и тазовых, и особенно эффективными для общего предотвращения спаек, которые образуются после операции на позвоночнике, такой как ламинэктомия и дискэктомия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому биоматериалу, состоящему из сочетания сульфатированной гиалуроновой кислоты или других сульфатированных производных гиалуроновой кислоты и геллана, а также к новому биоматериалу, образованному только гелланом, в качестве новых медицинских устройств для полного предотвращения послеоперационных спаек, как абдоминальных, так и тазовых, и в особенности, спаек, которые образуются после операции на позвоночнике.

В действительности, биоматериалы, которые представляют собой задачу настоящего изобретения, оказались эффективными для полного предотвращения спаек, которые часто образуются после операций ламинэктомии/дискэктомии, или как следствие различного вида операций на позвоночнике.

Обнаружено, что сульфатированная гиалуроновая кислота играет главную роль в предотвращении спаек; фактически, присутствие карбоксигрупп полисахарида вместе с ее сульфатированными группами обусловливает сильное электростатическое отталкивание по отношению к фибробластам, что приводит, таким образом, к замедлению клеточной инвазии поврежденной ткани позвоночника. Геллан, с другой стороны, действует как структурная матрица, способная подавлять абсорбцию сульфатированной гиалуроновой кислоты подвергаемыми лечению тканями, в то же время действуя как носитель для биоматериала (предпочтительно, в форме геля), поддерживая его начальную консистенцию в течение времени, пока он эффективно выполняет свою роль как барьера против спаек.

Сульфатированная гиалуроновая кислота, способ ее получения и применение как устройства против спаек описаны и заявлены в ЕР 0702699 В1. Однако физико-химические характеристики SHA являются такими, что гель, образованный только названным полимером, будет обладать вязкостью, сравнимой с вязкостью НА, которая не была химически модифицирована. В действительности оказывается, что SHA более легко гидратируется, чем несульфатированный полисахарид, и обладает такой же биоразлагаемостью. По этим причинам сама SHA не может применяться как биоматериал для предотвращения послеоперационной спайки, поскольку время ее существования in situ совершенно недостаточно для полного предотвращения спаек.

С другой стороны, оказывается, что сочетание сульфатированной гиалуроновой кислоты и геллана является оптимальным, поскольку эксперименты, выполненные на животных (и впоследствии описанные), показывают, что образование фиброзной ткани вокруг менингеальной мембраны dura matrix является незначительным по сравнению с необработанными контролями как относительно необработанных контролей, так и экспериментов с устройством ADCON^®-L (устройство против спаек, давно применяемое в клинической практике), и что, следовательно, не имеется спайки или сжатия ткани шрама в отношении dura matrix.

В ЕР 0702699 В1 описаны новые производные гиалуроновой кислоты, полученные методом сульфатирования полисахарида, который приводит к образованию молекул сульфатированной гиалуроновой кислоты (которая может быть сульфатированной в различной степени), со специфическими антикоагулянтными и антитромботическими свойствами, для изготовления новых медицинских устройств.

В противоположность этому, заявителем показано, что присутствие сульфатированных групп, химически связанных с гиалуроновой кислотой в биоматериале по изобретению, не мешает нормальному процессу свертывания крови.

Кроме того, биоматериал по настоящему изобретению также обладает противовоспалительными и антимикробными свойствами, обеспечивая, таким образом, все характеристики, необходимые для эффективного агента против спаек.

Геллан представляет собой экзополисахарид микробного происхождения, полученный из микроорганизма Sphingomonas elodea аэробной ферментацией. Природный геллан представляет собой гетерогликан, являющийся результатом связывания повторяющихся тетрасахаридных звеньев, состоящих из глюкозы, глюкуроновой кислоты и рамнозы, в молярном отношении 2:1:1.

Деацилированием геллана (гидролизом основанием) получают коммерческий продукт Gelrite^®, который применяют в настоящем изобретении, как таковой или в сочетании с сульфатированной гиалуроновой кислотой или с ее сульфатированными производными.

В своем природном состоянии геллан образует гели, которые являются слабыми, но эластичными и гибкими, в то время как деацетилированный геллан в тех же условиях образует плотные гели.

Геллан можно применять в области продуктов питания, биотехнологии и фармации. Его применяют в пищевых продуктах и/или кормах в качестве загустителя и стабилизатора и в растительной биотехнологии как субстрат (твердый) для выращивания бактериальных культур. В фармацевтической промышленности геллан применяют при образовании микрокапсул с медленным высвобождением благодаря его способности образовывать гель в присутствии катионов.

Гиалуроновая кислота представляет собой гетерополисахарид, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Она является полимером с неразветвленной цепью с молекулярной массой, которая изменяется от 50000 до 13 х 10⁶ Дальтон (Да), в соответствии с источником, из которого ее получали, и методами, применяемыми для получения. Она присутствует в природе в окружающих клетку гелях, в основном веществе соединительной ткани позвоночных организмов (в котором она является одним из главных компонентов), в синовиальной жидкости суставов, в стекловидном теле и пупочном канатике.

НА играет важную роль в организме, в особенности как механический носитель для клеток многих тканей, таких как кожа, сухожилия, мышцы и хрящ. Кроме того, так как она является главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса, она играет роль или принимает участие в других биологических функциях, таких как гидратация ткани, смазывание суставов, миграция и дифференцировка клеток.

Вследствие био/мукоадгезивных свойств и свойств совместимости с тканью гиалуроновая кислота и ее соли (в особенности, соли натрия, калия, магния и кальция, возможно подходящим образом дериватизированные), предложены как в качестве системы для регулируемого высвобождения агентов, так и для изготовления медицинских устройств, таких как протезы.

НА, применяемую в данном изобретении, можно получать из любого источника, например ее можно экстрагировать из гребешков петухов (ЕР 0138572 В1), получать ферментацией (ЕР 0716688 В1) или технологическими способами, она может иметь молекулярную массу в интервале от 400 до 3×10⁶ Да, в частности от 10000 до 1×10⁶ Да, и более конкретно, от 100000 до 250000 Да.

Процесс сульфатации гиалуроновой кислоты и ее производных можно осуществлять способом, известным для специалиста в данной области, но предпочтительно, как описано в ЕР 0702699 В1.

Производные НА, которые можно применять в способе сульфатации, перечислены ниже по тексту:

НА в форме соли с органическими и/или неорганическими основаниями, с молекулярной массой 50-730 КДа (ЕР 0138572 В1) или с высокой молекулярной массой 750-1230 КДа (ЕР 535200 В1); предпочтительно, с молекулярной массой от 100 до 250 КДа;

Hyaff, сложные эфиры НА со спиртами алифатического, арилалифатического, циклоалифатического, ароматического, циклического или гетероциклического ряда (ЕР 216453 В1); процент этерификации гиалуроновой кислоты, которую затем подвергают сульфатации, может изменяться от 5 до 65%, в соответствии с типом и длиной цепи применяемого спирта, так как образовавшийся продукт должен быть водорастворимым;

АСР, внутренние сложные эфиры НА (ЕР 03411745 В1); процент внутренней этерификации гиалуроновой кислоты, которую затем подвергают сульфатации, может изменяться от 1 до 15%, так как образовавшийся продукт должен быть водорастворимым;

Hyoxx^TM, перкабоксилированные производные НА, полученные окислением первичного гидоксила N-ацетилгликозаминной части (ЕР 1339753); процент перкарбоксилирования гиалуроновой кислоты, которую затем подвергают сульфатации, может изменяться от 1 до 50%.

Все свободные карбоксигруппы НА могут образовывать соли с органическими и/или неорганическими основаниями.

Степень сульфатации гиалуроновой кислоты и/или ее производных, перечисленных выше по тексту, в терминах числа сульфатированных групп на повторяющееся звено может изменяться от 0,5 до 3,5 и может быть, предпочтительно, равна 3.

Ряд фармакологически и/или биологически активных веществ по возможности ассоциирован с главными компонентами биоматериала данного изобретения для увеличения его эффективности против спаек, в частности, антибиотики и лекарственные средства, классифицированные как ингибиторы белков, такие как интерлейкин (IL)-10, IL-13, IL-1, TNF и интерферон.

Устройства против спаек по изобретению можно изготовить в различных формах: губок, гелей или гидрогелей, пен или порошков, причем предпочтительной формой является гель или гидрогель.

Массовое отношение геллана (G) и SHA (или G и сульфатированных производных НА) можно изменять от 1,5:1, 2:1 до 2:1,5, причем предпочтительным является массовое отношение 2:1. В альтернативном варианте, как описано ранее, геллан можно применять как таковой, предпочтительно, в форме геля или гидрогеля, в качестве нового биоматериала против спаек в позвоночнике.

В нижеследующем тексте описываются некоторые примеры получения биоматериалов по настоящему изобретению, активных против спаек, вместе с результатами экспериментов in vivo.

Пример 1

Получение биоматериала в форме гидрогеля, состоящего из геллана в сочетании с сульфатированной НА с массовым отношением 2:1

НА сульфатируют согласно ЕР 0702699 В1 до степени сульфатации 3.

Раствор 20 мг/мл деацетилированного геллана (Gelrite) получали нагреванием (75-85°С) и растворением 1 г геллана в 50 мл NaCl, 0,9%. После завершения растворения добавляли 500 мг сульфатированной НА и оставляли для полного растворения. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, до тех пор, пока не получали гидрогель, который можно затем стерилизовать водяным паром.

Пример 2

Получение биоматериала в форме гидрогеля, состоящего из геллана в сочетании с сульфатированной НА с массовым отношением 1,5:1

Получение осуществляли как в примере 1, растворяя 750 мг геллана и 500 мг сульфатированной НА.

Пример 3

Получение биоматериала в форме гидрогеля, состоящего из геллана в сочетании с сульфатированным сложным бензиловым эфиром НА, со степенью этерификации 25%, с массовым отношением 2:1

Раствор геллана получали как описано в примере 1, затем добавляли 500 мг сульфатированного сложного бензилового эфира и оставляли до завершения солюбилизации. Затем его оставляли для охлаждения до комнатной температуры, получая при этом гидрогель, который можно затем стерилизовать водяным паром.

Пример 4

Получение биоматериала в форме порошка, состоящего из геллана в сочетании с сульфатированной НА, с массовым отношением 2:1

Получение осуществляли как в примере 1, но после растворения сульфатированной НА еще теплый раствор медленно выливали в абсолютный этанол, охлажденный до 4°С. Затем образовавшийся осадок отделяли от растворителя фильтрованием. Полученный порошок сушили с помощью высоковакуумной системы.

Пример 5

Получение биоматериала в форме губки, состоящего из геллана в сочетании с сульфатированной НА, с массовым отношением 2:1

Получение осуществляли как в примере 1. Затем конечный раствор, полученный после охлаждения при комнатной температуре, подвергали циклу лиофилизации. Таким образом получали трехмерную структуру в форме губки.

Пример 6

Получение биоматериала в форме гидрогеля, образованного только гелланом

Раствор 20 мг/мл деацетилированного геллана (концентрация может изменяться от 1 до 50 мг/мл) получали растворением после нагревания (75-85°С) 1 г геллана, Kelcogel CG-LA (вязкость 32 сантипуаза) в 50 мл 0,9% NaCl. Завершение растворения обычно происходит через 3-5 минут. (Время солюбилизации для растворения порошка геллана зависит от его вязкости, которая может изменяться от 26 до 39 Спз). Раствор оставляли для охлаждения до комнатной температуры до тех пор, пока не получался гидрогель, который можно стерилизовать водяным паром.

Предклинические эксперименты

Эксперименты проводили на лабораторных животных, чтобы показать полную эффективность и безопасность нового биоматериала по настоящему изобретению.

Испытания устройств против спаек

Биоматериалами, которые испытывали на лабораторных животных, были:

ADCON-L, медицинское устройство в форме геля, состоящее из свиного желатина и сульфатированного декстрана, применяемое в качестве контроля доказанной клинической эффективности против спаек;

АСР гель, состоящий из внутренних сложных эфиров НА с внутренней этерификацией 5%, полученный в физиологическом растворе с концентрацией 60 мг/мл;

Гель Hyaff-11, сложный бензиловый эфир НА со степенью этерификации 50%, полученный в физиологическом растворе с концентрацией 70 мг/мл;

Гель G/SHA, образованный сочетанием G и SHA, полученный в физиологическом растворе с массовым отношением геллана к НА 2:1 (см. пример 1);

Гель G/CMC-S, состоящий из сочетания геллана и сульфата карбоксиметилцеллюлозы (СМС-S), полученный в физиологическом растворе с массовым отношением 1,5:1;

Гель АСР/SHA, образованный АСР и SHA, полученный в физиологическом растворе как ассоциация между полимерами с массовым отношением 5:1;

Гель геллана, полученный согласно примеру 6.

Экспериментальная модель образования послеоперационных

спаек после операции на позвоночнике

Применяли 24 новозеландских кролика со средней массой 2,5 кг. Каждое животное анестезировали внутривенным введением раствора Zoletil/Rompun/физиологический раствор (1:0,5:3,5 об./об./об., 0,25 мл/кг); все животные были оперированы на пояснично-крестцовом уровне на двух отдельных участках позвоночника: L2 и L4.

После проведения разреза 5 см вдоль остистых отростков соответствующей области лежащую под ней мышечную фасцию затем рассекали и любое чрезмерное кровотечение останавливали каутеризацией. Затем проводили ламинэктомию (размером 5×10 мм) на уровне поясничного позвонка L2 и L4, обнажая таким образом dura matrix и нервные корешки, которые выходят из соответствующей области спинного мозга.

На этом этапе операции применяли описанные выше по тексту устройства против спаек и мышечную фасцию, и лежащую поверх нее кожу сшивали на прежнем месте.

Три особи животных служили в качестве отрицательных контролей. Их оперировали таким же путем, но без получения какой-либо обработки против спаек, чтобы оценить уровень спайки и сжатия фиброзной ткани, которое образуется в отношении dura matrix.

Всего оперировали 24 животных на 2 различных участках и анализировали 7 устройств. Принимая во внимание отрицательные контроли, каждое устройство испытывали на 3 животных, всего испытывали 6 участков позвоночника на каждое устройство.

Анализы

Протромбиновое время (РТ)

Спустя один месяц после операции всех животных умерщвляли. Образцы крови были взяты у 3 применяемых в качестве отрицательных контролей животных и 3 животных, которых подвергали обработке гелем G/SHA за 3 дня перед операцией и на 21 день обработки для проведения специфических гемодинамических тестов (РТ) для оценки любых влияний SHA на свертываемость крови сравнением крови от обработанных животных с кровью необработанных контролей (Mennmeyer ST et al., JAMA 1993,269(8):1030-1033).

Гистологические анализы

Были взяты образцы из остистых отростков (зоны L2 или L4) животных, обработанных G/SHA, и животных, обработанных ADCON-L, а также животных, относящихся к отрицательной контрольной группе. Затем получали образцы для гистологических анализов, образцы фиксировали в 10% формалине, затем погружали в декальцифицирующий раствор, состоящий из смеси формалина/азотной кислоты/дистиллированной воды (10/5/85). Затем образцы дегидратировали в спирте, погружали в парафин, затем разрезали на секции 5 мкм толщиной и окрашивали гематоксилином и эозином.

Последующие анализы, обнаружившие образование фиброзной ткани и ее спайки у dura matrix, представлены в терминах оценки в баллах после анализов всех образцов следующим образом:

Оценка 0 соответствует тому, что нет фиброзной ткани, присутствующей вблизи dura matrix;

Оценка 1 соответствует тому, что присутствует тонкая фиброзная ткань, визуально видная между вновь образованной тканью шрама и dura matrix;

Оценка 2 соответствует присутствию фиброзной ткани, спаянной с dura matrix, поражающей почти 2/3 области, подвергаемой ламинэктомии;

Оценка 3 соответствует присутствию фиброзной ткани, которая вызывает сжатие и полностью спаяна с dura matrix, поражая свыше 2/3 области, подвергаемой ламинэктомии.

Анатомические наблюдения

После умерщвления всех животных исследовали на участке ламинэктомии. Затем dura matrix и нервные корешки снова обнажали для оценки образования спаек и сжатия в виде следующей системы оценки в баллах:

Оценка 0 соответствует отсутствию фиброзной ткани, видимой вблизи dura matrix.

Оценка 1 соответствует тонкому слою фиброзной ткани, который можно видеть спаянным с dura matrix.

Оценка 2 соответствует присутствию фиброзной ткани, умеренно спаянной с dura matrix.

Оценка 3 соответствует присутствию фиброзной ткани, сжимающей и заметно спаянной с dura matrix.

Оценка 4 соответствует фиброзной ткани, присутствующей в количестве достаточном, чтобы занимать всю область, подвергнутую хирургической операции.

Полученные результаты

Оценка протромбинового времени (РТ):

На таблице 1 представлены величины РТ образцов крови, взятых у животных, обработанных G/SHA в сравнении с необработанными контролями.

Результаты показывают, что не имеется изменений в РТ перед и после хирургической операции ни в контролях, ни у обработанных животных, тем самым указывая, что SHA в сочетании с гелланом, применяемым как биоматериал против спаек, никоим образом не влияет на время свертывания крови у обработанных животных.

Гистологическая оценка:

На таблице 2 показаны оценки в баллах, полученные для образцов обработанных животных, как описано выше по тексту, в сравнении с образцами необработанных животных, которые являются отрицательными контролями.

Результаты однозначно показывают, что биоматериал по данному изобретению является вполне эффективным для предотвращения образования фиброзной ткани, прилипающей к менингеальной мембране dura matrix и сжимающей ее и, следовательно, также нервные корешки, которые выступают вперед из спинного мозга.

Анатомические наблюдения:

На фигуре показаны результаты, полученные из анатомической оценки, выраженной как оценка в баллах от 0 до 4, всех испытанных устройств против спаек по сравнению с аналогичными величинами необработанных контролeй.

Как может быть ясно видно на чертеже G/SHA и геллан как таковые, новые средства против спаек по настоящему изобретению полностью предотвращают образование послеоперационных спаек в позвоночнике, давая значительно лучшие результаты, чем устройство ADCON-L, которое обычно применяют в клинической практике в виду его доказанной эффективности.

И наконец, описанный выше график показывает, что SНA как не является эквивалентом полусинтетического сульфатированного полимера, такого как СМС-S, так и не может быть заменена таким эквивалентом. В действительности, его сочетание с гелланом (G/CMC-S) дает несомненно отрицательный результат, в особенности при сравнении с результатом, полученным с гелем G/SHA.

Из описанного таким образом изобретения ясно, что примеры получения биоматериала, который является предметом изобретения, можно модифицировать различными путями. Такие модификации не следует рассматривать как отклонение от сущности и задачи изобретения, и любая такая модификация, которая будет очевидной для эксперта в данной области, не выходит за пределы объема нижеследующей формулы изобретения.

Реферат

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к новым биоматериалам, состоящим из сочетания сульфатированной гиалуроновой кислоты и деацетилированного геллана для применения в качестве высокоэффективного барьера для предотвращения послеоперационных спаек при операции в абдоминальной, тазовой области и, прежде всего, на позвоночнике. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Формула