Сопряженные антисмысловые соединения и их применение - RU2697152C2

Чертежи

Показать все 641 чертежа(ей)

Описание

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящее изобретение зарегистрировано вместе с перечнем последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей представлен в виде файла под названием CORE0115WOSEQ_ST25.txt, созданного 1 мая 2014 года, размером 692 Кб. Информация о перечне последовательностей в электронном формате в полном объеме включена в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Принцип, лежащий в основе антисмысловой технологии, заключается в том, что антисмысловое соединение гибридизуется с целевой нуклеиновой кислотой и модулирует количество, активность и/или функцию целевой нуклеиновой кислоты. Например, в некоторых случаях антисмысловые соединения приводят к изменению транскрипции или трансляции мишени. Такое модулирование экспрессии может быть достигнуто, например, разрушением целевой мРНК или ингибированием на основании занятости. Пример модулирования целевой функции РНК за счет разрушения представляет собой разрушение за счет РНКазы Н целевой РНК при гибридизации с ДНК-подобным антисмысловым соединением. Другой пример модулирования генной экспрессии за счет направленного разрушения представляет собой РНК-интерференция (РНКи). РНКи относится к антисмысл-опосредованному сайленсингу гена по механизму, в котором применяется РНК-индуцируемый комплекс сайленсинга (RISC). Дополнительный пример модулирования целевой функции РНК представляет собой механизм на основании занятости, такой как использует в естественных условиях микроРНК. МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию РНК, кодирующих белки. Связывание антисмыслового соединения с микроРНК препятствует связыванию микроРНК с ее матричными РНК мишенями, и, следовательно, затрудняет функцию микроРНК. МикроРНК-миметики могут усиливать естественную функцию микроРНК. Некоторые антисмысловые соединения изменяют сплайсинг пре-мРНК. Независимо от конкретного механизма, специфичность в отношении последовательностей делает антисмысловые соединения перспективными в качестве средств для подтверждения наличия цели и функционализации генов, а также в качестве терапевтических средств для селективного модулирования экспрессии генов, участвующих в патогенезе заболеваний.

Антисмысловая технология представляет собой эффективный способ модулирования экспрессии одного или более специфических генных продуктов и, следовательно, может быть признана исключительно подходящей в ряде терапевтических, диагностических и исследовательских применений. Химически модифицированные нуклеозиды могут быть внедрены в антисмысловые соединения для усиления одного или более свойств, таких как устойчивость к нуклеазе, фармакокинетика или аффинность к целевой нуклеиновой кислоте. В 1998 году антисмысловое соединение Vitravene® (фомивирсен; разработанный компанией Isis Pharmaceuticals Inc., Карлсбад, штат Калифорния) стал первым антисмысловым лекарством, получившим разрешение на продажу от Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA), и в настоящее время представляет собой средство для лечения вызванного цитомегаловирусом (CMV) ретинита у пациентов со СПИДом. В качестве другого примера, антисмысловый олигонуклеотид, направленный на ApoB, KYNAMRO™, был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) в качестве вспомогательного средства для гиполипидемических лекарств и диет для снижения содержания холестерина липрпротеинов низкой плотности (LDL-C), ApoB, общего холестерина (TC) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-HDL-C) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH).

Новые химические модификации обладают улучшенной активностью и эффективностью антисмысловых соединений, раскрывая потенциал для пероральной доставки, а также для усовершенствования подкожного введения, снижения возможных побочных эффектов, и приводят к улучшению удобства для пациента. Химические модификации, усиливающие активность антисмысловых соединений, позволяют осуществлять введение более низких доз, что снижает возможность токсичности, а также уменьшает общую стоимость лечения. Модификации, увеличивающие устойчивость к разрушению, приводят к более медленному выведению из организма, обеспечивая возможность менее частого введения доз. Различные типы химических модификаций могут быть комбинированы в одном соединении для дальнейшей оптимизации эффективности соединения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены сопряженные антисмысловые соединения. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены сопряженные антисмысловые соединения, содержащие антисмысловый олигонуклеотид, комплементарный транскрипту нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы, включающие контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, содержащим антисмысловый олигонуклеотид, комплементарный транскрипту нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены способы, включающие контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением, содержащим антисмысловый олигонуклеотид, и уменьшение количества или активности транскрипта нуклеиновой кислоты в клетке.

Ранее был описан асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). См., например, Park et al., PNAS, том 102, №47, cc. 17125-17129 (2005). Такие рецепторы экспрессируются на клетках печени, в частности, гепатоцитах. Кроме того, было показано, что соединения, содержащие кластеры трех N-ацетилгалактозаминовых (GalNAc) лигандов, способны связываться с ASGP-R, приводя к захвату указанного соединения в клетку. См., например, Khorev et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16, 9, cc. 5216-5231 (май, 2008). Соответственно, конъюгаты, содержащие такие кластеры GalNAc, применяли для облегчения захвата некоторых соединений в клетки печени, в частности, гепатоциты. Например, было показано, что некоторые GalNAc-содержащие конъюгаты увеличивают активность дуплексных миРНК соединений в клетках печени in vivo. В таких случаях GalNAc-содержащий конъюгат, как правило, прикрепляется к смысловой спирали дуплекса миРНК. Поскольку смысловая спираль отбрасывается перед окончательной гибридизацией антисмысловой спирали с целевой нуклеиновой кислотой, то маловероятно, что такой конъюгат будет влиять на активность. Как правило, конъюгат присоединяется к 3'-концу смысловой спирали миРНК. См., например, патент США 8106022. Некоторые группы конъюгата, описанные в настоящем документе, более активны и/или синтезируются легче, чем группы конъюгата, описанные ранее.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения конъюгаты присоединяются к односпиральным антисмысловым соединениям, включая, но не

ограничиваясь ими, антисмысловые соединения на основе РНКазы H и антисмысловые соединения, которые изменяют сплайсинг целевой нуклеиновой кислоты пре-мРНК. В таких вариантах реализации конъюгат должен оставаться присоединенным к антисмысловому соединению достаточно долго для обеспечения преимущества (улучшенного захвата в клетки), но затем он должен либо расщепляться, либо иным образом не препятствовать последующим стадиям, необходимым для активности, таким как гибридизация с целевой нуклеиновой кислотой и взаимодействие с РНКазой H или ферментами, связанными со сплайсингом или модулированием сплайсирования. Такой баланс свойств более важен при осаждении односпиральных антисмысловых соединений, чем соединений миРНК, где конъюгат может быть просто присоединен к смысловой спирали. В настоящем документе описаны односпиральные антисмысловые соединения, обладающие улучшенной активностью в клетках печени in vivo, по сравнению с таким же антисмысловым соединением, не имеющим конъюгата. Учитывая необходимый баланс свойств для этих соединений, такая улучшенная активность является неожиданной.

В некоторых вариантах реализации группы конъюгата по настоящему документу содержат расщепляемый фрагмент. Как было отмечено, не ограничиваясь каким-либо механизмом, логично, что конъюгат должен сохраняться у соединения достаточно долго для обеспечения усиления захвата, но после этого желательно, чтобы некоторая его часть или, в идеале, весь конъюгат расщеплялся, выделяя исходное соединение (например, антисмысловое соединение) в его наиболее активной форме. В некоторых вариантах реализации расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый нуклеозид. Такие варианты реализации обладают преимуществом эндогенных нуклеаз в клетке за счет присоединения остальной части конъюгата (кластера) к антисмысловому олигонуклеотиду через нуклеозид при помощи одной или более расщепляемых связей, таких как фосфодиэфирные связи. В некоторых вариантах реализации кластер связан с расщепляемым нуклеозидом через фосфодиэфирную связь. В некоторых вариантах реализации расщепляемый нуклеозид присоединен к антисмысловому олигонуклеотиду (антисмысловому соединению) фосфодиэфирной связью. В некоторых вариантах реализации группа конъюгата может содержать два или три расщепляемых нуклеозида. В таких вариантах реализации указанные расщепляемые нуклеозиды связаны друг с другом, с антисмысловым соединением и/или с кластером посредством расщепляемых связей (таких

как фосфодиэфирная связь). Некоторые конъюгаты по настоящему документу не содержат расщепляемый нуклеозид, а вместо этого содержат расщепляемую связь. Показано, что достаточное расщепление конъюгата из олигонуклеотида обеспечивается по меньшей мере за счет одной связи, которая легко поддается расщеплению в клетке (расщепляемая связь).

В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения представляют собой пролекарства. Такие пролекарства вводят животному, и они в конечном итоге метаболизируются до более активной формы. Например, сопряженные антисмысловые соединения расщепляются с удалением всего или части конъюгата, приводя к активной (или более активной) форме антисмыслового соединения, не содержащего всего или части конъюгата.

В некоторых вариантах реализации конъюгаты присоединены у 5'-конца олигонуклеотида. Некоторые такие 5'-конъюгаты расщепляются более эффективно, чем аналоги, имеющие такую же группу конъюгата, присоединенную у 3'-конца. В некоторых вариантах реализации улучшенная активность может коррелировать с улучшенным расщеплением. В некоторых вариантах реализации олигонуклеотиды, содержащие конъюгат у 5'-конца, обладают более высокой эффективностью, чем олигонуклеотиды, содержащие конъюгат у 3'-конца (см., например, Примеры 56, 81, 83 и 84). Кроме того, 5'-присоединение обеспечивает более простой синтез олигонуклеотида. Как правило, олигонуклеотиды синтезируют на твердой подложке в направлении от 3' к 5'. Для получения 3'-сопряженного олигонуклеотида, как правило присоединяют предварительно сопряженный 3'-нуклеозид к твердой подложке, а затем обычным путем создают олигонуклеотид. Однако присоединение такого сопряженного нуклеозида к твердой подложке усложняет синтез. Кроме того, применяя такой подход, конъюгат затем присутствует в ходе всего синтеза олигонуклеотида и может разрушаться во время последующих стадий или может ограничивать типы реакций и реагентов, которые можно применять. Применяя структуры и методики, описанные в настоящем документе для 5'-сопряженных олигонуклеотидов, можно синтезировать олигонуклеотид при помощи стандартных автоматизированных методик и внедрять в конъюгат окончательный (5'-ближайший) нуклеозид или после отделения олигонуклеотида от твердой подложки.

С учетом известного уровня техники и настоящего описания, специалисты в данной области техники могут легко получить любые из конъюгатов и сопряженных

олигонуклеотидов, описанных в настоящем документе. Кроме того, синтез некоторых таких конъюгатов и сопряженных олигонуклеотидов, описанных в настоящем документе, проще и/или требует меньше стадий и, следовательно, менее дорогой, чем синтез ранее описанных конъюгатов, что дает преимущество при производстве. Например, синтез некоторых групп конъюгата состоит из меньшего количество синтетических стадий, что приводит к увеличению выхода, по сравнению с ранее описанными группами конъюгата. Группы конъюгатов, такие как GalNAc3-10 в Примере 46 и GalNAc3-7 в Примере 48, гораздо проще, чем ранее описанные конъюгаты, такие как описаны в публикациях U.S. 8106022 или U.S. 7262177, для которых необходима сборка большего количества химических промежуточных соединений. Соответственно, эти и другие конъюгаты, описанные в настоящем документе, обладают преимуществом по сравнению с ранее описанными соединениями для применения с любым олигонуклеотидом, включая односпиральные олигонуклеотиды и любую спираль двухспиральных олигонуклеотидов (например, миРНК).

Точно так же в настоящем документе описаны группы конъюгатов, имеющие только один или два лиганда GalNAc. Как показано, такие сопряженные группы усиливают активность антисмысловых соединений. Такие соединения гораздо проще получить, чем конъюгаты, содержащие три лиганда GalNAc. Группы конъюгатов, содержащие один или два лиганда GalNAc, могут быть присоединены к любым антисмысловым соединениям, включая односпиральные олигонуклеотиды и любую спираль двухспиральных олигонуклеотидов (например, миРНК).

В некоторых вариантах реализации конъюгаты, описанные в настоящем документе, существенно не изменяют некоторые показатели переносимости. Например, в настоящем документе показано, что сопряженные антисмысловые соединения являются не более иммуногенными, чем не сопряженные исходные соединения. Поскольку активность улучшается, то варианты реализации, в которых переносимость остается такой же (или, в действительности, если даже переносимость ухудшается лишь незначительно, по сравнению с приростом активности), обладают улучшенными характеристиками для терапии.

В некоторых вариантах реализации сопряжение позволяет изменять антисмысловые соединения так, чтобы они обладали менее выраженными последствиями в отсутствие сопряжения. Например, в некоторых вариантах реализации замена одной или более тиофосфатных связей полностью тиофосфатного антисмыслового соединения на

фосфодиэфирные связи приводит к улучшению некоторых показателей переносимости. Например, в некоторых случаях такие антисмысловые соединения, имеющие один или более фосфодиэфиров, являются менее иммуногенными, чем такие же соединения, в которых каждая связь представляет собой тиофосфат. Однако в некоторых случаях, как показано в Примере 26, такое же замещение одной или более тиофсофатных связей на фосфодиэфирные связи приводит также к снижению клеточного захвата и/или к снижению активности. В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения, описанные в настоящем документе, допускают такое изменение связей с небольшим снижением или без снижения захвата и активности, по сравнению с сопряженным полностью тиофосфатным аналогом. В действительности, в некоторых вариантах реализации, например, в Примерах 44, 57, 59 и 86, олигонуклеотиды, содержащие конъюгат и по меньшей мере одну фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, фактически демонстрируют повышенную активность in vivo даже по сравнению с полностью тиофосфатным аналогом, также содержащим такой же конъюгат. Более того, поскольку сопряжение приводит к значительному увеличению захвата/активности, то небольшое снижение такого существенного прироста может быть приемлемым для достижения улучшенной переносимости. Соответственно, в некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь.

В некоторых вариантах реализации сопряжение антисмысловых соединений по настоящему документу приводит к улучшенной доставке, захвату и активности в гепатоцитах. Следовательно, в ткань печени доставляется большее количество соединения. Однако в некоторых вариантах реализации изобретения такая улучшенная доставка сама по себе не объясняет общего увеличения активности. В некоторых таких вариантах реализации изобретения большее количество соединения поступает в гепатоциты. В некоторых вариантах реализации изобретения даже такой улучшенный захват гепатоцитов сам по себе не объясняет общего увеличения активности. В таких вариантах реализации изобретения увеличивается продуктивный захват сопряженного соединения. Например, как показано в Примере 102, некоторые варианты реализации GalNAc-содержащих конъюгатов увеличивают обогащение антисмысловых олигонуклеотидов в гепатоцитах, по сравнению с не паренхимальными клетками. Такое обогащение преимущественно для олигонуклеотидов, которые направлены на гены, экспрессируемые в гепатоцитах.

В некоторых вариантах реализации сопряженные антисмысловые соединения по настоящему документу приводят к уменьшению воздействия на почки. Например, как показано в Примере 20, концентрации антисмысловых олигонуклеотидов, содержащих некоторые варианты реализации GalNAc-содержащих конъюгатов, в почках ниже, чем концентрации антисмысловых олигонуклеотидов, не имеющих GalNAc-содержащего конъюгата. Это имеет несколько преимущественных терапевтических применений. Для терапевтических показаний, в которых не требуется проявление активности в почках, воздействие на почки подвергает их риску токсичности без соответствующей пользы. Более того, высокая концентрация в почках обычно приводит к выводу соединения с мочой, обеспечивая более быстрое выведение. Соответственно, для внепочечных мишеней накопление в почках является нежелательным.

В некоторых вариантах реализации настоящего описания представлены сопряженные антисмысловые соединения, представленные формулой:

где

A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

C представляет собой линкер конъюгата;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

На представленной выше схеме и в аналогичных схемах в настоящем документе группа ветвления «D» разветвляется такое количество раз, которое необходимо для соответствия количеству групп (E-F), указанному количеством «q». Так, если q=1, то формула представляет собой:

если q=2, то формула представляет собой:

если q=3, то формула представляет собой:

если q=4, то формула представляет собой:

если q=5, то формула представляет собой:

В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:

В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:

В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:

В некоторых вариантах реализации изобретения представлены сопряженные антисмысловые соединения, имеющие структуру:

В настоящем описании представлены следующие не ограниченные нумерованные варианты реализации изобретения:

Вариант реализации 1. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее:

антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит: расщепляемый фрагмент; линкер конъюгата; и фрагмент, направляющий на клетку.

Вариант реализации 2. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 1, в котором:

расщепляемый фрагмент ковалентно связан с антисмысловым олигонуклеотидом;

линкер конъюгата ковалентно связан с расщепляемым фрагментом; и

фрагмент, направляющий на клетку, ковалентно связан с линкером конъюгата.

Вариант реализации 3. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 1 или 2, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит группу ветвления.

Вариант реализации 4. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 3, в котором группа ветвления ковалентно присоединена к линкеру конъюгата.

Вариант реализации 5. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-4, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере одну связку.

Вариант реализации 6. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 5, в котором по меньшей мере одна связка ковалентно присоединена к группе ветвления.

Вариант реализации 7. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-6, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 8. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 7, в котором каждый по меньшей мере из одного лиганда ковалентно присоединен к связке.

Вариант реализации 9. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 1-8, в котором соединение имеет структуру, представленную формулой I, изображенной ниже:

где

A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

C представляет собой линкер конъюгата;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 10. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-9, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-4 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов, при этом связь между антисмысловым олигонуклеотидом и первым расщепляемым фрагментом нуклеозида представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 11. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10, в котором каждая межнуклеозидная связь между каждым из связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 12. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10 или 11, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-3 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.

Вариант реализации 13. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10 или 11, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-2 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.

Вариант реализации 14. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 10, в котором расщепляемый фрагмент содержит один расщепляемый фрагмент нуклезида.

Вариант реализации 15. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-14, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из пурина, замещенного пурина, пиримидина или замещенного пиримидина.

Вариант реализации 16. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-14, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из цитидина, уридина, аденозина, тимидина и гуанозина.

Вариант реализации 17. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-14, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент дезоксинуклеозида, выбранного из дезоксиаденозина, дезоксигуанозина, дезоксиинозина, тимидина, дезоксиуридина и дезоксицитидина.

Вариант реализации 18. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-17, в котором расщепляемый фрагмент содержит дезоксиаденозин.

Вариант реализации 19. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-18, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой дезоксиаденозин.

Вариант реализации 20. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-19, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из:

где каждый из Bx, Bx₁, Bx₂ и Bx₃ независимо представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 21. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 20, в котором гетероциклический основной фрагмент выбран из: урацила., тимина, цитозина, 5-метилцитозина, аденина или гуанина.

Вариант реализации 22. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-19, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру:

Вариант реализации 23. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-22, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.

Вариант реализации 24. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-23, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.

Вариант реализации 25. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-24, в котором линкер конъюгата содержит амид.

Вариант реализации 26. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-25, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.

Вариант реализации 27. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-26, в котором линкер конъюгата содержит амин.

Вариант реализации 28. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-27, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.

Вариант реализации 29. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-28, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.

Вариант реализации 30. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 29, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.

Вариант реализации 31. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 30, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы,

пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.

Вариант реализации 32. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-31, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от C16 до C22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.

Вариант реализации 33. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-32, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6. В таких вариантах реализации изобретения, которые содержат более одного n, каждый n выбран независимо.

Вариант реализации 34. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную

из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 35. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 36. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 37. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 38. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 39. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-33, в котором линкер конъюгата имеет структуру:

Вариант реализации 40. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-39, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод.

Вариант реализации 41. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-40, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углеводный кластер.

Вариант реализации 42. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-41, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит лиганд рецептора клеточной поверхности.

Вариант реализации 43. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-42, в котором направляющий фрагмент содержит по меньшей мере один N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 44. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-43, в котором направляющий фрагмент содержит группу ветвления.

Вариант реализации 45. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44, в котором группа ветвления содержит простой эфир.

Вариант реализации 46. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

m равен от 2 до 6.

Вариант реализации 47. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 48. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

где каждый A₁ независимо представляет собой O, S, С=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 49. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 44 или 45, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 50. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит связку.

Вариант реализации 51. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит две связки.

Вариант реализации 52. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит три связки.

Вариант реализации 53. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-49, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит четыре или более связок.

Вариант реализации 54. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-53, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.

Вариант реализации 55. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-54, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.

Вариант реализации 56. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-55, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.

Вариант реализации 57. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-56, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.

Вариант реализации 58. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-57, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.

Вариант реализации 59. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-57, в котором все связки являются одинаковыми.

Вариант реализации 60. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-59, в котором каждая связка выбрана из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

каждый p равен от 1 до около 6.

Вариант реализации 61. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-60, в котором каждая связка выбрана из:

Вариант реализации 62. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-61, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 63. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-61, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

Вариант реализации 64. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-63, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 65. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 64, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.

Вариант реализации 66. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 64, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.

Вариант реализации 67. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 64, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.

Вариант реализации 68. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 64-67, в котором лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.

Вариант реализации 69. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-68, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 70. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-69, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 71. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-70, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-(O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида,

2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 72. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором лиганд представляет собой галактозу.

Вариант реализации 73. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.

Вариант реализации 74. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд выбран из:

где каждый R₁ выбран из OH и NHCOOH.

Вариант реализации 75. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд выбран из:

Вариант реализации 76. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 77. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-71, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 78. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-77, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 79. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-77, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:

Вариант реализации 80. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-79, в котором конъюгат имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Z представляет собой H или связанную твердую подложку;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;

X представляет собой O или S; и

Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 81. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-79, в котором конъюгат имеет следующую структуру:

где Z представляет собой H или связанную твердую подложку;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.

Вариант реализации 82. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-81, в котором группа конъюгата присоединена в 2'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 83. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-81, в котором группа конъюгата присоединена в 3'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 84. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-81, в котором группа конъюгата присоединена в 5'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 85. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-82, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 86. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-84, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 87. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-84, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 88. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-87, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 89. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-88, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в клетку печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 90. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-89, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного антисмыслового соединения в печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 91. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-90, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного антисмыслового соединения в почках, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 92. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-91, в котором антисмысловый нуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы H.

Вариант реализации 93. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-92, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 94. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-93, в котором каждый нуклеозид антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 95. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-94, в котором антисмысловый олигонуклеотид является односпиральным.

Вариант реализации 96. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 93-95, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 97. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 96, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:

5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;

3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и

центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой

немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.

Вариант реализации 98. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 99. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 100. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 101. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 97, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 102. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-101, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 103. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-101, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 104. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-91, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 105. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-101, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 106. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 107. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 108. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 109. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 110. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 111. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 97-105, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 112. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-111, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 113. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-111, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 114. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-111, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 115. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-114, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 116. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 115, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 117. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF₃, OCF₃, O, S или N(Rm)-алкила; O, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного O-алкиленил-O-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного O-алкарила, необязательно замещенного O-аралкила, O(CH₂)₂SCH₃, O-(CH₂)₂-O-N(Rm)(Rn) или О-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO₂), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.

Вариант реализации 118. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, ОСН₂СН₃, O(CH₂)₂F, OCH₂CHF₂, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=CH₂, O(CH₂)₂-ОСН₃, O(CH₂)₂-SCH₃, O(CH₂)₂-OCF₃, O(CH₂)₃-N(R₁)(R₂), O(CH₂)₂-ON(R₁)(R₂), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₃)-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂) и O(CH₂)₂-N(R₃)-C(=NR₄)[N(R₁)(R₂)]; где каждый R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил.

Вариант реализации 119. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=CH₂, O(СН₂)₂-OCH₃ (MOE), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂. OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 120. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-MOE сахарный фрагмент.

Вариант реализации 121. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-OMe сахарный фрагмент.

Вариант реализации 122. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 116, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.

Вариант реализации 123. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-122, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.

Вариант реализации 125. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 123, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 126. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-125, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 127. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 126, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.

Вариант реализации 128. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 126, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 129. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-128, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 130. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 129, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 131. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 129, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 132. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-131, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 133. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-122, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 134. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-133, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 135. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-133, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 136. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 137. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 138. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 139. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 140. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 141. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 142. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-132, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 143. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 144. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 145. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 146. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 147. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 148. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 149. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 150. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 151. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 152. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 153. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-142, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 154. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-153, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь

антисмыслового олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 155. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-154, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 156. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-155, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 157. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-156, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 158. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 129-157, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 159. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-158, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM; и

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый y представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 160. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-158, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM; и

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый o представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 161. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 159 или 160, в котором каждый M независимо выбран из: 2'-MOE нуклеозида и бициклического нуклеозида.

Вариант реализации 162. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 161, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.

Вариант реализации 163. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 159 или 160, в котором каждый M представляет собой 2'-MOE нуклеозид.

Вариант реализации 165. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 159 или 160, в котором каждый M представляет собой LNA нуклеозид.

Вариант реализации 166. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 167. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 168. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 169. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 170. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 171. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-165, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 172. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-171, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 173. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-171, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 174. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-171, в котором антисмысловый олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 175. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 166-174, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.

Вариант реализации 176. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 166-174, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.

Вариант реализации 177. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 166-176, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 178. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 177, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.

Вариант реализации 179. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 177 или 178, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (a), аполипопротеина B, аполипопротеина C-III, C-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы IB, STAT3 и транстиретина.

Вариант реализации 180. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 166-179, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.

Вариант реализации 181. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 180, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 182. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 181, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита B.

Вариант реализации 183. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.

Вариант реализации 184. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.

Вариант реализации 185. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.

Вариант реализации 186. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.

Вариант реализации 187. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.

Вариант реализации 188. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.

Вариант реализации 189. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.

Вариант реализации 190. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.

Вариант реализации 191. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.

Вариант реализации 192. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.

Вариант реализации 193. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.

Вариант реализации 194. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.

Вариант реализации 195. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.

Вариант реализации 196. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.

Вариант реализации 197. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-179, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103.

Вариант реализации 198. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 1-197.

Вариант реализации 199. Способ по варианту реализации 198, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.

Вариант реализации 200. Способ по варианту реализации 199, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.

Вариант реализации 201. Способ по любому из вариантов реализации 198-200, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 202. Способ по любому из вариантов реализации 198-200, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 203. Способ по варианту реализации 202, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 204. Способ по варианту реализации 202, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 205. Фармацевтическая композиция, содержащая сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-197 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Вариант реализации 206. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 205, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.

Вариант реализации 207. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 205 или 206 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.

Вариант реализации 208. Способ по варианту реализации 207, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 209. Способ по варианту реализации 207, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 210. Способ по любому из вариантов реализации 207-209, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.

Вариант реализации 211. Способ по любому из вариантов реализации 207-210, отличающийся тем, что введение является парентеральным.

Вариант реализации 212. Способ по варианту реализации 211, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.

Вариант реализации 213. Способ по варианту реализации 211, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.

Вариант реализации 214. Способ по варианту реализации 211, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.

Вариант реализации 215. Способ по любому из вариантов реализации 207-214, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.

Вариант реализации 216. Способ по любому из вариантов реализации 207-214, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.

Вариант реализации 217. Способ по любому из вариантов реализации 207-216, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе более 10 мг/кг.

Вариант реализации 218. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.

Вариант реализации 219. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.

Вариант реализации 220. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.

Вариант реализации 221. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.

Вариант реализации 222. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.

Вариант реализации 223. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.

Вариант реализации 224. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.

Вариант реализации 225. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.

Вариант реализации 226. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.

Вариант реализации 227. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.

Вариант реализации 228. Способ по любому из вариантов реализации 207-217, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.

Вариант реализации 229. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее: антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.

Вариант реализации 230. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 229, в котором группа конъюгата содержит 2 фрагмента, направляющих на клетку.

Вариант реализации 231. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 229, в котором группа конъюгата содержит 3 фрагмента, направляющих на клетку.

Вариант реализации 232. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 229, в котором группа конъюгата содержит 4 фрагмента, направляющих на клетку.

Вариант реализации 233. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-232, в котором каждый фрагмент, направляющий на клетку, содержит расщепляемую связь.

Вариант реализации 234. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-233, в котором каждый фрагмент, направляющий на клетку, содержит связку и лиганд.

Вариант реализации 235. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 234, в котором лиганд представляет собой лиганд рецептора клеточной поверхности.

Вариант реализации 236. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 235, в котором по меньшей мере одна связка содержит расщепляемую связь.

Вариант реализации 237. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 235, в котором каждая связка содержит расщепляемую связь.

Вариант реализации 238. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-237, в котором группа конъюгата содержит линкер конъюгата.

Вариант реализации 239. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 238, в котором линкер конъюгата содержит одну или более расщепляемых связей.

Вариант реализации 240. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-239, в котором группа конъюгата содержит группу ветвления.

Вариант реализации 241. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 240, в котором группа конъюгата содержит одну или более расщепляемых связей.

Вариант реализации 242. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-241, в котором группа конъюгата содержит расщепляемый фрагмент.

Вариант реализации 243. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 242, в котором расщепляемый фрагмент содержит одну или более расщепляемых связей.

Вариант реализации 244. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь.

Вариант реализации 245. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере две расщепляемые связи.

Вариант реализации 246. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере 3 расщепляемые связи.

Вариант реализации 247. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере 4 расщепляемые связи.

Вариант реализации 248. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-243, в котором группа конъюгата содержит по меньшей мере 5 расщепляемых связей.

Вариант реализации 249. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-248, содержащее расщепляемую связь, выбранную из амида,

полиамида, сложного эфира, простого эфира, фосфодиэфира, фосфатного эфира, карбамата, дисульфида или пептида.

Вариант реализации 250. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой дипептид.

Вариант реализации 251. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой трипептид.

Вариант реализации 252. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой лизин.

Вариант реализации 253. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 249, в котором пептид представляет собой производное лизина.

Вариант реализации 254. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 250-251, в котором один или более пептидов представляют собой лизин.

Вариант реализации 255. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 250-251, в котором два или более пептидов представляют собой лизин.

Вариант реализации 256. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-255, в котором группа конъюгата содержит:

где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и

где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.

Вариант реализации 257. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-255, в котором группа конъюгата содержит:

Вариант реализации 258. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-257, в котором группа ветвления содержит:

где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и

где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.

Вариант реализации 259. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-257, в котором группа ветвления содержит:

Вариант реализации 260. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод.

Вариант реализации 261. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углеводный кластер.

Вариант реализации 262. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит лиганд рецептора клеточной поверхности.

Вариант реализации 263. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-259, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 264. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-263, в котором:

расщепляемый фрагмент ковалентно связан с антисмысловым олигонуклеотидом;

линкер конъюгата ковалентно связан с расщепляемым фрагментом; и

фрагмент, направляющий на клетку, ковалентно связан с линкером конъюгата.

Вариант реализации 265. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-264, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит группу ветвления.

Вариант реализации 266. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 265, в котором группа ветвления ковалентно присоединена к линкеру конъюгата.

Вариант реализации 267. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-266, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере одну связку.

Вариант реализации 268. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-267, в котором по меньшей мере одна связка ковалентно присоединена к группе ветвления.

Вариант реализации 269. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-267, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 270. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 269, в котором каждый по меньшей мере из одного лиганда ковалентно присоединен к связке.

Вариант реализации 271. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-270, в котором соединение имеет структуру, представленную формулой I, изображенной ниже:

где

A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

C представляет собой линкер конъюгата;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 272. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-271, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-4 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов, при этом связь между антисмысловым олигонуклеотидом и первым расщепляемым фрагментом нуклеозида представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 273. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 272, в котором каждая межнуклеозидная связь между каждым из связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 274. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 271 или 272, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-3 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.

Вариант реализации 275. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 271 или 272, в котором расщепляемый фрагмент содержит 1-2 связанных расщепляемых фрагментов нуклеозидов.

Вариант реализации 276. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализаций 271, в котором расщепляемый фрагмент содержит один расщепляемый фрагмент нуклезида.

Вариант реализации 277. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из пурина, замещенного пурина, пиримидина или замещенного пиримидина.

Вариант реализации 278. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент нуклеозида, выбранного из цитидина, уридина, аденозина, тимидина и гуанозина.

Вариант реализации 279. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый фрагмент дезоксинуклеозида, выбранного из дезоксиаденозина, дезоксигуанозина, дезоксиинозина, тимидина, дезоксиуридина и дезоксицитидина.

Вариант реализации 280. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-280, в котором расщепляемый фрагмент содержит дезоксиаденозин.

Вариант реализации 281. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-280, в котором расщепляемый фрагмент представляет собой дезоксиаденозин.

Вариант реализации 282. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру, выбранную из:

где каждый из Bx, Bx₁, Bx₂ и Bx₃ независимо представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 283. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 282, в котором гетероциклический основной фрагмент выбран из: урацила, тимина, цитозина, 5-метилцитозина, аденина или гуанина.

Вариант реализации 284. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-276, в котором расщепляемый фрагмент имеет структуру:

Вариант реализации 285. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-285, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.

Вариант реализации 286. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-286, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.

Вариант реализации 287. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-287, в котором линкер конъюгата содержит амид.

Вариант реализации 288. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-288, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.

Вариант реализации 289. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-289, в котором линкер конъюгата содержит амин.

Вариант реализации 290. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-290, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.

Вариант реализации 291. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-291, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.

Вариант реализации 292. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 292, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.

Вариант реализации 293. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 293, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.

Вариант реализации 294. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-293, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от С16 до С22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.

Вариант реализации 295. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-294, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.

Вариант реализации 296. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру,

выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 297. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 298. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 299. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 300. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 301. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-295, в котором линкер конъюгата имеет структуру:

Вариант реализации 302. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-301, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углевод.

Вариант реализации 303. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-302, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит углеводный кластер.

Вариант реализации 304. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-303, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит лиганд рецептора клеточной поверхности.

Вариант реализации 305. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-304, в котором направляющий фрагмент содержит по меньшей мере один N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 306. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-305, в котором направляющий фрагмент содержит группу ветвления.

Вариант реализации 307. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306, в котором группа ветвления содержит простой эфир.

Вариант реализации 308. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

m равен от 2 до 6.

Вариант реализации 309. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 310. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

где каждый A₁ независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 311. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 306 или 307, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 312. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 306 или 307, в котором группа ветвления содержит:

где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и

где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.

Вариант реализации 313. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 306 или 307, в котором группа ветвления содержит:

Вариант реализации 314. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит связку.

Вариант реализации 315. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит две связки.

Вариант реализации 316. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит три связки.

Вариант реализации 317. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-313, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит четыре или более связок.

Вариант реализации 318. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-317, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.

Вариант реализации 319. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-318, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.

Вариант реализации 320. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-319, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.

Вариант реализации 321. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-320, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.

Вариант реализации 322. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-321, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.

Вариант реализации 323. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-321, в котором все связки являются одинаковыми.

Вариант реализации 324. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-323, в котором каждая связка выбрана из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

каждый p равен от 1 до около 6.

Вариант реализации 325. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-324, в котором каждая связка выбрана из:

Вариант реализации 326. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-324, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 327. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-324, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

Вариант реализации 328. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-328, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 329. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 328, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.

Вариант реализации 330. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 328, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.

Вариант реализации 331. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 328, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.

Вариант реализации 332. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 328-331, в котором лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.

Вариант реализации 333. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 334. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 335. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 336. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором лиганд представляет собой галактозу.

Вариант реализации 337. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.

Вариант реализации 338. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд выбран из:

где каждый R₁ выбран из OH и NHCOOH.

Вариант реализации 339. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд выбран из:

Вариант реализации 340. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 341. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру.

Вариант реализации 342. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-332, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 343. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-336, в котором каждая группа, направляющая на клетку, имеет следующую структуру:

Вариант реализации 344. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-336, в котором конъюгат имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Z представляет собой H или связанную твердую подложку;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;

X представляет собой O или S; и

Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 345. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-336, в котором конъюгат имеет следующую структуру:

где Z представляет собой H или связанную твердую подложку; и

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.

Вариант реализации 346. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена в 2'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 347. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена в 3'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 348. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена в 5'-положении нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 349. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-345, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 350. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-350, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 351. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-350, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 352. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-351, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 353. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-352, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного антисмыслового соединения в клетку печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 354. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-353, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного антисмыслового соединения в печени, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 355. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-354, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного антисмыслового соединения в почках, по сравнению с несопряженным антисмысловым соединением.

Вариант реализации 356. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-355, в котором антисмысловый нуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы H.

Вариант реализации 357. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-356, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 358. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-357, в котором каждый нуклеозид антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 359. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-358, в котором антисмысловый олигонуклеотид является односпиральным.

Вариант реализации 360. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 357-359, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 361. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 359, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:

5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;

3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и

центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой

немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.

Вариант реализации 362. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 363. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 364. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 365. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 361, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 366. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 367. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 368. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 369. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-365, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 370. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 371. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 372. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 373. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 374. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 375. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 361-369, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 376. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-376, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 377. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-376, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 378. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-376, в котором антисмысловый олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 379. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-378, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 380. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 379, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 381. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF₃, OCF₃, O, S или N(Rm)-алкила; O, S или N(Rm)-алкенила; O, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного O-алкиленил-O-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного O-алкарила, необязательно замещенного O-аралкила, O(CH₂)₂SCH₃, O-(CH₂)₂-O-N(Rm)(Rn) или О-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкил;

где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO₂), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.

Вариант реализации 382. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CH₃, O(CH₂)₂F, OCH₂CHF₂, OCH₂CF₃, OCH₂-CH=CH₂, O(CH₂)₂-OCH₃, O(CH₂)₂-SCH₃, O(CH₂)₂-OCF₃, O(CH₂)₃-N(R₁)(R₂), O(CH₂)₂-ON(R₁)(R₂), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₃)-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂) и O(CH₂)₂-N(R₃)-C(=NR₄)[N(R₁)(R₂)]; где каждый R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил.

Вариант реализации 383. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, OCH₃, OCF₃, OCH₂CH₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-CH=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (MOE), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 384. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-MOE сахарный фрагмент.

Вариант реализации 385. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-OMe сахарный фрагмент.

Вариант реализации 386. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 380, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.

Вариант реализации 387. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-386, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.

Вариант реализации 388. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 387, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 389. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 387, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 390. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-389, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 391. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 390, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.

Вариант реализации 392. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 390, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 393. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 1-392, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 394. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 393, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 395. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 394, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 396. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-395, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 397. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 398. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 399. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 400. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 401. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 402. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 403. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 404. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 405. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 406. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 407. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 408. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 409. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 410. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 411. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 412. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 413. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 414. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 415. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 416. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 417. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-406, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 418. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-418, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь

антисмыслового олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 419. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-418, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 420. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-419, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида антисмыслового олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 421. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-420, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 422. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 393-396 или 398-418, в котором каждая межнуклеозидная связь антисмыслового олигонуклеотида, которая находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 423. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-422, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM; и

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один y представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 424. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-422, в котором антисмысловые олигонуклеотиды имеют мотив, выбранный из:

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM; и

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый o представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 425. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 423 или 424, в котором каждый M независимо выбран из: 2'-MOE нуклеозида и бициклического нуклеозида.

Вариант реализации 426. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 425, в котором каждый M независимо выбран из 2'-MOE нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.

Вариант реализации 427. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 425 или 426, в котором каждый M представляет собой 2'-MOE нуклеозид.

Вариант реализации 428. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 425 или 426, в котором каждый M представляет собой cEt нуклеозид.

Вариант реализации 429. Сопряженное антисмысловое соединение по вариантам реализации 425 или 426, в котором каждый M представляет собой LNA нуклеозид.

Вариант реализации 430. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 431. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 432. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 433. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 434. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16

нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 435. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-429, в котором антисмысловый олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 436. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-435, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 437. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-435, в котором антисмысловый олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 438. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-435, в котором антисмысловый олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 439. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 430-438, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.

Вариант реализации 440. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 430-438, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.

Вариант реализации 441. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 430-440, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 442. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 441, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.

Вариант реализации 443. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 441 или 442, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (a), аполипопротеина B, аполипопротеина C-III, C-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы IB, STAT3 и транстиретина.

Вариант реализации 444. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 430-440, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.

Вариант реализации 445. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 444, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 446. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 445, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита B.

Вариант реализации 447. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.

Вариант реализации 448. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.

Вариант реализации 449. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.

Вариант реализации 450. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.

Вариант реализации 451. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.

Вариант реализации 452. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ 1D №: 34.

Вариант реализации 453. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.

Вариант реализации 454. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.

Вариант реализации 455. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит

последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.

Вариант реализации 456. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.

Вариант реализации 457. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.

Вариант реализации 458. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.

Вариант реализации 459. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.

Вариант реализации 460. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.

Вариант реализации 461. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-443, в котором антисмысловый олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103.

Вариант реализации 462. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 229-461.

Вариант реализации 463. Способ по варианту реализации 462, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.

Вариант реализации 464. Способ по варианту реализации 462, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.

Вариант реализации 465. Способ по любому из вариантов реализации 462-464, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 466. Способ по любому из вариантов реализации 462-464, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 467. Способ по варианту реализации 466, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 468. Способ по варианту реализации 466, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 469. Фармацевтическая композиция, содержащая сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 229-469 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Вариант реализации 470. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 469, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.

Вариант реализации 471. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 469 или 470 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.

Вариант реализации 472. Способ по варианту реализации 471, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 473. Способ по варианту реализации 471, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 474. Способ по любому из вариантов реализации 471-473, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.

Вариант реализации 475. Способ по любому из вариантов реализации 471-474, отличающийся тем, что введение является парентеральным.

Вариант реализации 476. Способ по варианту реализации 475, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.

Вариант реализации 477. Способ по варианту реализации 475, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.

Вариант реализации 478. Способ по варианту реализации 475, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.

Вариант реализации 479. Способ по любому из вариантов реализации 471-478, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе 1-10 мг/кг.

Вариант реализации 480. Способ по любому из вариантов реализации 471-478, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе менее 1 мг/кг.

Вариант реализации 481. Способ по любому из вариантов реализации 471-480, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение представлено в дозе более 10 мг/кг.

Вариант реализации 482. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.

Вариант реализации 483. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.

Вариант реализации 484. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.

Вариант реализации 485. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.

Вариант реализации 486. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.

Вариант реализации 487. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.

Вариант реализации 488. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.

Вариант реализации 489. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.

Вариант реализации 490. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.

Вариант реализации 491. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.

Вариант реализации 492. Способ по любому из вариантов реализации 471-481, отличающийся тем, что сопряженное антисмысловое соединение обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.

Вариант реализации 493. Сопряженное соединение, содержащее по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу и один или более лигандов.

Вариант реализации 494. Сопряженное соединение по варианту реализации 493, содержащее два или более лигандов.

Вариант реализации 495. Сопряженное соединение по варианту реализации 493, содержащее три лиганда.

Вариант реализации 496. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-495, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 497. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-495, в котором лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин.

Вариант реализации 498. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-497, в котором группа конъюгата содержит структуру, выбранную из:

Вариант реализации 499. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-498, в котором сопряженное соединение содержит связку, имеющую структуру, выбранную из:

где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;

Z₁ представляет собой C(=O)O-R₂;

Z₂ представляет собой H, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой H, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 500. Сопряженное соединение по варианту реализации 499, в котором связка имеет структуру, выбранную из:

где Z₂ представляет собой H или CH₃; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 501. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-500, в котором указанное сопряженное соединение ковалентно присоединено к олигонуклеотиду.

Вариант реализации 502. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа

конъюгата представляет собой сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 493-500.

Вариант реализации 503. Соединение, имеющее формулу (I):

где:

Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

T₁ представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.

Вариант реализации 504. Соединение, имеющее формулу (II):

где:

Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

T₁ представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.

Вариант реализации 505. Соединение по любому из вариантов реализации 503 или 504, в котором указанный фосфорный фрагмент имеет формулу:

где:

n равен 0 или 1;

R_a и R_c, каждый независимо, представляют собой OH, SH, C₁-C₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, замещенный C₁-C₆ алкокси, амино или замещенный амино; и

R_b представляет собой O или S.

Вариант реализации 506. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (III):

где:

Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

T₂ представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.

Вариант реализации 507. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (IV):

где:

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

Т₂ представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.

Вариант реализации 508. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 503-507, в котором гетероциклический основной фрагмент представляет собой пиримидин, замещенный пиримидин, пурин или замещенный пурин.

Вариант реализации 509. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 503-507, в котором Вх представляет собой урацил, тимин, цитозин, 5-метилцитозин, аденин или гуанин.

Вариант реализации 510. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 503-507, в котором Вх представляет собой аденин.

Вариант реализации 511. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент

C представляет собой линкер конъюгата

D представляет собой группу ветвления

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 512. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где:

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент

C представляет собой линкер конъюгата

D представляет собой группу ветвления

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд;

n₁ равен 0 или 1; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 513. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 514. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 515. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет структуру:

Вариант реализации 516. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 517. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 518. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511 или 512, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 519. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 518, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.

Вариант реализации 520. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 519, в котором линкер конъюгата не содержит пирролидин.

Вариант реализации 521. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 520, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.

Вариант реализации 522. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 521, в котором линкер конъюгата содержит амид.

Вариант реализации 523. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 522, в котором линкер конъюгата не содержит амид.

Вариант реализации 524. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 523, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.

Вариант реализации 525. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 524, в котором линкер конъюгата содержит амин.

Вариант реализации 526. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 525, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.

Вариант реализации 527. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511 или 526, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.

Вариант реализации 528. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 527, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.

Вариант реализации 529. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 528, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы,

гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, О3-(олеоил)литохолевой кислоты, О3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.

Вариант реализации 530. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 527-529, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от C16 до C22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафторпропил.

Вариант реализации 531. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.

Вариант реализации 532. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру,

выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 533. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 534. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-512, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 535. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 536. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 537. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:

где каждый A₁ независимо представляет собой O, S, С=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 538. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:

где каждый A₁ независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 539. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 540. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 541. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-536, в котором группа ветвления содержит простой эфир.

Вариант реализации 542. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

каждый n независимо равен от 1 до 20; и

m равен от 2 до 6.

Вариант реализации 543. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 544. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-536, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 545. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-536, в котором группа ветвления содержит:

где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и

где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.

Вариант реализации 546. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-536, в котором группа ветвления содержит:

Вариант реализации 547. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:

где L выбран из фосфорной связывающей группы и нейтральной связывающей группы;

Z₁ представляет собой C(=O)O-R₂;

Z₂ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 548. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:

где Z₂ представляет собой Н или CH₃; и

каждый m₂ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₂ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 549. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.

Вариант реализации 550. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.

Вариант реализации 551. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.

Вариант реализации 552. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.

Вариант реализации 553. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.

Вариант реализации 554. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором все связки являются одинаковыми.

Вариант реализации 555. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

каждый p равен от 1 до около 6.

Вариант реализации 556. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка выбрана из:

Вариант реализации 557. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 558. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 511-546, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

Вариант реализации 559. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:

Вариант реализации 560. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:

Вариант реализации 561. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 562. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 493-502 или 511-558, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.

Вариант реализации 563. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 493-502 или 511-558, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.

Вариант реализации 564. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 493-502 или 511-558, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.

Вариант реализации 565. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.

Вариант реализации 566. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 567. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 568. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-

дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 569. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором лиганд представляет собой галактозу.

Вариант реализации 570. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.

Вариант реализации 571. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд выбран из:

где каждый R₁ выбран из ОН и NHCOOH.

Вариант реализации 572. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд выбран из:

Вариант реализации 573. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 574. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 561-564, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 575. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 576. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором фрагмент, направляющий на клетку, имеет следующую структуру:

Вариант реализации 577. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 578. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 579. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 580. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q представляет собой указанное антисмысловое соединение;

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 581. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.

Вариант реализации 582. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение.

Вариант реализации 583. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.

Вариант реализации 584. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 493-502 или 511-574, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q представляет собой указанное антисмысловое соединение; и

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.

Вариант реализации 585. Сопряженный олигонуклеотид, содержащий олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом группа конъюгата представляет собой любую группу конъюгата по любому из вариантов реализации 493-584.

Вариант реализации 586. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 585, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 587. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.

Вариант реализации 588. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586 или 587, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.

Вариант реализации 589. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 588, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.

Вариант реализации 590. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 589, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.

Вариант реализации 591. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-590, в котором остальная часть олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.

Вариант реализации 592. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 591, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.

Вариант реализации 593. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.

Вариант реализации 594. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 593, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(CH₂)₂-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 595. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 593, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(CH₂)₂-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 596. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 593, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(CH₃)Н-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 597. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 586, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 598. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 597, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-ОСН₃ нуклеозида и 2'-O(CH₂)₂OCH₃ нуклеозида.

Вариант реализации 599. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 598, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.

Вариант реализации 600. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 598, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 601. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 598, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O(CH₂)₂-OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 602. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 585-601, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один немодифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 603. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 602, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.

Вариант реализации 604. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 602, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.

Вариант реализации 605. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 585-604, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере два немодифицированных нуклеозида.

Вариант реализации 606. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 605, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.

Вариант реализации 607. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 605, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.

Вариант реализации 608. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 605-607, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.

Вариант реализации 609. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 605-608, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.

Вариант реализации 610. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 609, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-ОCH₃ нуклеозидов и 2'-O(CH₂)₂OСН₃ нуклеозидов.

Вариант реализации 611. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 610. в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.

Вариант реализации 612. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 610, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 613. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализаций 610, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-O(CH₂)₂OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 614. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-613, в котором по существу каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 615. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-601 или 606-613, в котором каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 616. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид является односпиральным.

Вариант реализации 617. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид является двухспиральным.

Вариант реализации 618. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.

Вариант реализации 619. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид на основе RISC.

Вариант реализации 620. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, отличающийся тем, что олигонуклеотид активирует путь RISC.

Вариант реализации 621. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 586-615, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.

Вариант реализации 622. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-621, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 623. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-621, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 624. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-621, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 625. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-624, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 626. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-624, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в клетке печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 627. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-626, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 628. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 586-627, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в почках, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 629. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 586-628, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:

5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;

3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и

центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.

Вариант реализации 630. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 631. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 632. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 633. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 629, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 634. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 635. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 636. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 637. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 638. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 5. связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 639. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 640. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 641. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 642. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 643. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-633, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 644. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 645. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 646. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 647. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 648. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 647, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 649. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF₃, OCF₃, О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного О-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(CH₂)₂SCH₃, O-(CH₂)₂-O-N(Rm)(Rn) или О-CH₂-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, аминозащитную группу или замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкил; где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO₂), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.

Вариант реализации 650. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, ОCH₂CH₃, O(CH₂)₂F, OCH₂CHF₂, OCH₂CF₃, ОCH₂-СН=CH₂, O(CH₂)₂-ОCH₃, O(CH₂)₂-SCH₃, O(CH₂)₂-OCF₃, O(CH₂)₃-N(R₁)(R₂) O(CH₂)₂-ON(R₁)(R₂), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₃)-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂) и O(CH₂)₂-N(R₃)-C(=NR₄)[N(R₁)(R₂)]; где каждый R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкил.

Вариант реализации 651. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОCH₃, OCF₃, ОCH₂CH₃, OCH₂CF₃, ОCH₂-СН=CH₂, O(CH₂)₂-ОCH₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 652. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-МOE сахарный фрагмент.

Вариант реализации 653. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.

Вариант реализации 654. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 648, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеоззд содержит 2'-F сахарный фрагмент.

Вариант реализации 655. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 629-644, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.

Вариант реализации 656. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 655, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 657. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 655, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 658. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любом) из вариантов реализации 629-657, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 659. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 658, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.

Вариант реализации 660. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 658, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 661. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-660, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 662. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 661, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 663. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 661, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 664. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-663, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 665. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-663, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 666. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 667. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 668. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 669. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 670. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 671. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 672. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 673. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 674. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661-662, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 675. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 676. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 677. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 678. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 679. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 680. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 681. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 682. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 683. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 684. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 685. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 661 или 663-674, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 686. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-685, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 687. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-686, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 688. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-687, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 689. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-688, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 690. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-689, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 691. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-690, в котором сопряженный олигонуклеозид имеет химический мотив, выбранный из:

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)(_3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM; и

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)(_3-5)MyMyMyMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатиую межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 692. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-662 или 665-690, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM; и

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 693. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 691 или 692, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.

Вариант реализации 694. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 693, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.

Вариант реализации 695. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 693 или 694, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.

Вариант реализации 696. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 693 или 694, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.

Вариант реализации 697. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по вариантам реализации 693 или 694, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.

Вариант реализации 698. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 699. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 700. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 701. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 702. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 703. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 704. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 705. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 706. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-697, в котором сопряженный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 707. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-706, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.

Вариант реализации 708. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-706, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.

Вариант реализации 709. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-706, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.

Вариант реализации 710. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 711. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.

Вариант реализации 712. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина C-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3 и транстиретина.

Вариант реализации 713. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 698-709, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.

Вариант реализации 714. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 713, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 715. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 714, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.

Вариант реализации 716. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.

Вариант реализации 717. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.

Вариант реализации 718. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.

Вариант реализации 719. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.

Вариант реализации 720. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.

Вариант реализации 721. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.

Вариант реализации 722. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.

Вариант реализации 723. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.

Вариант реализации 724. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53. 54, 55, 56, 57, 58 или 59.

Вариант реализации 725. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 61, 65, 66 или 67.

Вариант реализации 726. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.

Вариант реализации 727. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.

Вариант реализации 728. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.

Вариант реализации 729. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.

Вариант реализации 730. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-708, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103.

Вариант реализации 731. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 585-731, в котором сопряженный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 732. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 493-731.

Вариант реализации 733. Способ по варианту реализации 732, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.

Вариант реализации 734. Способ по варианту реализации 732, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.

Вариант реализации 735. Способ по любому из вариантов реализации 732-734, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 736. Способ по любому из вариантов реализации 732-734, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 737. Способ по варианту реализации 736, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 738. Способ по варианту реализации 736, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 739. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 493-731 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Вариант реализации 740. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 739, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.

Вариант реализации 741. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 739 или 740 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.

Вариант реализации 742. Способ по варианту реализации 741, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 743. Способ по варианту реализации 741, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 744. Способ по любому из вариантов реализации 741-743, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.

Вариант реализации 745. Способ по любому из вариантов реализации 741-743, отличающийся тем, что введение является парентеральным.

Вариант реализации 746. Способ по варианту реализации 745, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.

Вариант реализации 747. Способ по варианту реализации 745, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.

Вариант реализации 748. Способ по варианту реализации 745, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.

Вариант реализации 749. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе 1-10 мг/кг.

Вариант реализации 750. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 1 мг/кг.

Вариант реализации 751. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 10 мг/кг.

Вариант реализации 752. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.

Вариант реализации 753. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.

Вариант реализации 754. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.

Вариант реализации 755. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.

Вариант реализации 756. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.

Вариант реализации 757. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.

Вариант реализации 758. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.

Вариант реализации 759. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.

Вариант реализации 760. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.

Вариант реализации 761. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.

Вариант реализации 762. Способ по любому из вариантов реализации 741-751, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.

Вариант реализации 763. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее: антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.

Вариант реализации 764. Способ снижения активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке.

Вариант реализации 765. Способ снижения общего холестерина, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого холестерина.

Вариант реализации 766. Способ снижения триглицеридов, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого триглицеридов.

Вариант реализации 767. Способ снижения LDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731; и снижение посредством этого LDL.

Вариант реализации 768. Способ увеличения HDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 493-731: и увеличение посредством этого HDL.

Вариант реализации 769. Способ по любому из вариантов реализации 764-768, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 770. Способ по любому из вариантов реализации 764-768, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 771. Способ по любому из вариантов реализации 764-768, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 772. Соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771, или его пролекарство.

Вариант реализации 773. Пролекарство антисмыслового соединения, содержащего структуру:

где ASO представляет собой антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771.

Вариант реализации 774. Пролекарство антисмыслового соединения, содержащего указанную структуру, при этом один или более метаболитов пролекарства имеют структуру:

и где ASO представляет собой антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771.

Вариант реализации 775. Пролекарство антисмыслового соединения, при этом один или более метаболитов пролекарства содержат антисмысловый олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-771.

Вариант реализации 776. Пролекарство, содержащее:

где ASO представляет собой антисмысловый олигонуклеотид по любому из пп. 1-731.

Вариант реализации 777. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-771.

Вариант реализации 778. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-771.

Вариант реализации 779. Сопряженное соединение, содержащее по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу и один или более лигандов.

Вариант реализации 780. Сопряженное соединение по варианту реализации 779, содержащее два или более лиганда.

Вариант реализации 781. Сопряженное соединение по варианту реализации 779, содержащее три лиганда.

Вариант реализации 782. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-781, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкоиирансзы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюкогептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллононитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 783. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-781 котором лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин.

Вариант реализации 784. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-783, в котором группа конъюгата содержит структуру, выбранную из:

Вариант реализации 785. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации; 779-784, в котором сопряженное соединение содержит связку, имеющую структуру, выбранную из:

где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;

Z₁ представляет собой C(=O)O-R₂;

Z₂ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил;

R₂представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил; и

каждый m₁независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 786. Сопряженное соединение по варианту реализации 785, в котором связка имеет структуру, выбранную из:

где Z₂ представляет собой Н или CH₃; и

каждый m₁независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 787. Сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 779-786, в котором указанное сопряженное соединение ковалентно присоединено к олигонуклеотиду.

Вариант реализации 788. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение по любому из вариантов реализации 780-786.

Вариант реализации 789. Соединение, имеющее формулу (V):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a или GalNAc₃-11a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомернего соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 790. Соединение, имеющее формулу (VIII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 791. Соединение, имеющее формулу (IX):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 792. Соединение, имеющее формулу (X):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 793. Соединение, имеющее формулу (XI):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 794. Соединение, имеющее формулу (XII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 795. Соединение, имеющее формулу (XIII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 796. Соединение, имеющее формулу (XIV):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 797. Соединение, имеющее формулу (XV):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 798. Соединение, имеющее формулу (I):

где:

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

T₁ представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.

Вариант реализации 799. Соединение, имеющее формулу (II):

где:

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

T₁ представляет собой гидроксил, водород, гидроксил-защитную группу, фосфорный фрагмент или химически активную фосфорную группу.

Вариант реализации 800. Соединение по любому из вариантов реализации 798 или 799, в котором фосфорный фрагмент имеет формулу:

где:

n равен 0 или 1;

R_a и R_c, каждый независимо, представляют собой ОН, SH, C₁-C₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, замещенный C₁-C₆ алкокси, амино или замещенный амино; и

R_b представляет собой O или S.

Вариант реализации 801. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (III):

где:

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

Т₂ представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.

Вариант реализации 802. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение формулы (IV):

где:

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и

Т₂ представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, присоединенную к нуклеозиду, нуклеотиду, олигонуклеозиду, олигонуклеотиду, мономерной субъединице или олигомерному соединению.

Вариант реализации 803. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 798-802, в котором гетероциклический основной фрагмент представляет собой пиримидин, замещенный пиримидин, пурин или замещенный пурин.

Вариант реализации 804. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 798-802, в котором Вх представляет собой урацил, тимин, цитозин, 5-метилцитозин, аденин или гуанин.

Вариант реализации 805. Соединение или олигомерное соединение по любому из вариантов реализации 798-802, в котором Вх представляет собой аденин.

Вариант реализации 806. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где:

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент

C представляет собой линкер конъюгата

D представляет собой группу ветвления

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 807. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где:

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

В представляет собой расщепляемый фрагмент

C представляет собой линкер конъюгата

D представляет собой группу ветвления

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд;

n₁ равен 0 или 1; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 808. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

C представляет собой линкер конъюгата;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 809. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

C представляет собой линкер конъюгата;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 810. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

C представляет собой линкер конъюгата;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 811. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 812. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

B представляет собой расщепляемый фрагмент;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 813. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

D представляет собой группу ветвления;

каждый E представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 814. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру,

выбранную из:

где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 815. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру,

выбранную из:

Вариант реализации 816. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру:

Вариант реализации 817. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 818. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 819. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 820. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.

Вариант реализации 821. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата не содержит пирролидин.

Вариант реализации 822. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.

Вариант реализации 823. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит амид.

Вариант реализации 824. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата не содержит амид.

Вариант реализации 825. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.

Вариант реализации 826. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит амин.

Вариант реализации 827. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.

Вариант реализации 828. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.

Вариант реализации 829. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 828, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.

Вариант реализации 830. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 829, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина, борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например; фолата, витамина A, витамина E, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.

Вариант реализации 831. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 828-830, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от С16 до С22, холестерин, холевую кислоту, витамин E, адамантан или 1-пентафтор пропил.

Вариант реализации 832. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и p равен от 1 до 6.

Вариант реализации 833. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру,

выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 834. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 835. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-810, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 836. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:

где каждый А₁ независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 837. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:

где каждый A₁ независимо представляет собой O, S, C=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 838. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 839. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 840. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 841. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 842. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-835, в котором группа ветвления содержит простой эфир.

Вариант реализации 843. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

каждый n независимо равен от 1 до 20; и

m равен от 2 до 6.

Вариант реализации 844. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 845. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-835, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 846. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-835, в котором группа ветвления содержит:

где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и

где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.

Вариант реализации 847. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-835, в котором группа ветвления содержит:

Вариант реализации 848. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:

где L выбран из фосфорной связывающей группы и нейтральной связывающей группы;

Z₁ представляет собой C(=O)O-R₂;

Z₂ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 849. Сопряженное антисмысловое соединение по варианту реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:

где Z₂ представляет собой Н или CH₃; и

каждый m₂ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₂ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 850. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из

вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.

Вариант реализации 851. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из

вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.

Вариант реализации 852. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.

Вариант реализации 853. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере одна связка содержит амии.

Вариант реализации 854. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.

Вариант реализации 855. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором все связки являются одинаковыми.

Вариант реализации 856. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

каждый p равен от 1 до около 6.

Вариант реализации 857. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка выбрана из:

Вариант реализации 858. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 859. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-847, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

Вариант реализации 860. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 861. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 862. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 863. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 864. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.

Вариант реализации 865. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.

Вариант реализации 866. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-859, в котором каждый лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.

Вариант реализации 867. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 868. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 869. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы. производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-

глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-О-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 870. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором лиганд представляет собой галактозу.

Вариант реализации 871. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.

Вариант реализации 872. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд выбран из:

где каждый R₁ выбран из ОН и NHCOOH.

Вариант реализации 873. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд выбран из:

Вариант реализации 874. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 875. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 862-866, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 876. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 877. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 878. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 879. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 880. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 881. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 882. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 883. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 884. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 885. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 886. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 806-860, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 887. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 888. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 889. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 890. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 891. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 892. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 893. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.

Вариант реализации 894. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где A представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку.

Вариант реализации 895. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 896. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 897. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 898. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 899. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

и где А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 900. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 901. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 902. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 903. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 904. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 905. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 906. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из вариантов реализации 779-789, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

Вариант реализации 907. Сопряженный олигонуклеотид, содержащий олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом группа конъюгата представляет собой любую группу конъюгата по любому из вариантов реализации 779-907.

Вариант реализации 908. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 907, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 909. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 908, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.

Вариант реализации 910. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 908 или 909, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.

Вариант реализации 911. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 910, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.

Вариант реализации 912. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 911, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.

Вариант реализации 913. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 908-912, в котором остальная часть олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.

Вариант реализации 914. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 913, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.

Вариант реализации 915. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 914, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.

Вариант реализации 916. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 915, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-СН₂-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 917. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 915, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(СН₂)₂-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 918. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 915, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(СН₃)Н-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 919. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 914, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 920. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 919, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-ОСН₃ нуклеозида и 2'-O(СН₂)₂OCH₃ нуклеозида.

Вариант реализации 921. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 920, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.

Вариант реализации 922. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 920, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-ОСН₃ нуклеозид.

Вариант реализации 923. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 920, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O(СН₂)₂ОСН₃ нуклеозид.

Вариант реализации 924. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-923, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один немодифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 925. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 924, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.

Вариант реализации 926. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 924, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.

Вариант реализации 927. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-926, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере два немодифицированных нуклеозида.

Вариант реализации 928. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 927, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.

Вариант реализации 929. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 927, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.

Вариант реализации 930. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 927-929, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.

Вариант реализации 931. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 927-930, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.

Вариант реализации 932. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 931, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-ОСН₃ нуклеозидов и 2'-O(СН₂)₂OCH₃ нуклеозидов.

Вариант реализации 933. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 932, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.

Вариант реализации 934. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 932, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 935. Сопряженный олигонуклеотид по варианту реализации 932, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-O(СН₂)₂OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 936. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-935, в котором по существу каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 937. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-927 или 930-936, в котором каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 938. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид является односпиральным.

Вариант реализации 939. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид является двухспиральным.

Вариант реализации 940. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.

Вариант реализации 941. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид основе RISC.

Вариант реализации 942. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, отличающийся тем, что олигонуклеотид активирует путь RISC.

Вариант реализации 943. Сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 907-937, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.

Вариант реализации 944. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 945. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 946. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 947. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 948. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в клетке печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 949. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 950. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-943, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в почках, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 951. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 907-935 или 938-950, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:

5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;

3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов-3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и

центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.

Вариант реализации 952. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 953. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 954. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 955. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 951, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 956. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 957. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 958. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 959. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-955, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 960. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 961. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 962. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 963. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 964. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 9 связанны к нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 965. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-959, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 966. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-965, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 967. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-965, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 968. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-965, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 969. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-968, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 970. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 969, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 971. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF₃, OCF₃, О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного О-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(СН₂)₂SCH₃, O-(СН₂)₂-O-N(Rm)(Rn) или О-СН₂-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C₁-С₁₀ алкил;

где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO₂), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.

Вариант реализации 972. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CH₃, O(СН₂)₂F, OCH₂CHF₂, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃, O(СН₂)₂-SCH₃, O(СН₂)₂-OCF₃, O(СН₂)₃-N(R₁)(R₂), O(CH₂)₂-ON(R₁)(R₂), O(СН₂)₂-O(СН₂)₂-N(R₁)(R₂), ОСН₂С(=O)-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₃)-(СН₂)₂-N(R₁)(R₂) и O(СН₂)₂-N(R₃)-C(=NR₄)[N(R₁)(R₂)]; где каждый R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой H или C₁-С₆ алкил.

Вариант реализации 973. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃(МОЕ), O(СН₂)₂-O(СН₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(СН₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 974. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-МОЕ сахарный фрагмент.

Вариант реализации 975. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.

Вариант реализации 976. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 970, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.

Вариант реализации 977. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-968, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.

Вариант реализации 978. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 977, в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 979. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 977, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 980. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 951-968, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 981. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 980, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.

Вариант реализации 982. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 980, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 983. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-982, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 984. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 908, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 985. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 983, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 986. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-985, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 987. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-985, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 988. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 989. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 990. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 991. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 992. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 993. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 994. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 995. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 996. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983-984, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 997. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 998. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 999. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1000. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1001. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1002. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1003. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1004. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1005. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1006. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1007. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 983 или 985-996, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1008. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1007, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1009. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1008, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1010. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1009, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1011. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1010, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1012. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1011, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1013. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1012, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM; и

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1014. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-984 или 997-1012, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM; и

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM;

где каждый М независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1015. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1013 или 1014, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.

Вариант реализации 1016. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1015, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.

Вариант реализации 1017. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1015 или 1016, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.

Вариант реализации 1018. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1015 или 1016, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.

Вариант реализации 1019. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по вариантам реализации 1015 или 1016, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.

Вариант реализации 1020. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1021. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1022. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1023. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1024. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1025. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1026. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 1027. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 1028. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1019, в котором сопряженный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 1029. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1028, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.

Вариант реализации 1030. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1028, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.

Вариант реализации 1031. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.

Вариант реализации 1032. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 1033. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.

Вариант реализации 1034. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1030, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина C-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы 1B, STAT3, SRB-1 и транстиретина.

Вариант реализации 1035. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1020-1031, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.

Вариант реализации 1036. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1035, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 1037. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по варианту реализации 1036, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.

Вариант реализации 1038. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.

Вариант реализации 1039. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.

Вариант реализации 1040. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.

Вариант реализации 1041. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 32.

Вариант реализации 1042. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.

Вариант реализации 1043. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.

Вариант реализации 1044. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.

Вариант реализации 1045. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.

Вариант реализации 1046. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.

Вариант реализации 1047. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.

Вариант реализации 1048. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.

Вариант реализации 1049. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.

Вариант реализации 1050. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.

Вариант реализации 1051. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.

Вариант реализации 1052. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1030, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103, 111 или 113.

Вариант реализации 1053. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 907-1052, в котором сопряженный олигонуклеотид представляет собой антисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 1054. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 779-1053 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Вариант реализации 1055. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 1054, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.

Вариант реализации 1056. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 779-1053 или с фармацевтической композицией по вариантам реализации 1054-1055.

Вариант реализации 1057. Способ по варианту реализации 1056, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.

Вариант реализации 1058. Способ по варианту реализации 1056, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.

Вариант реализации 1059. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1058, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 1060. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1058, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 1061. Способ по варианту реализации 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 1062. Способ по варианту реализации 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 1063. Способ лечения заболевания или состояния у животного, включающий введение фармацевтической композиции по варианту реализации 1054 или 1056 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.

Вариант реализации 1064. Способ по варианту реализации 1063, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 1065. Способ по варианту реализации 1063, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 1066. Способ по любому из вариантов реализации 1063-1065, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.

Вариант реализации 1067. Способ по любому из вариантов реализации 1063-1065, отличающийся тем, что введение является парентеральным.

Вариант реализации 1068. Способ по варианту реализации 1067, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.

Вариант реализации 1069. Способ по варианту реализации 1067, отличающийся тем, что введение осуществляют внутривенной инъекцией.

Вариант реализации 1070. Способ по варианту реализации 1067, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.

Вариант реализации 1071. Способ по любому из вариантов реализации 741-748, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе 1-10 мг/кг.

Вариант реализации 1072. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1070, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе менее 1 мг/кг.

Вариант реализации 1073. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1070, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 10 мг/кг.

Вариант реализации 1074. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.

Вариант реализации 1075. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.

Вариант реализации 1076. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.

Вариант реализации 1077. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.

Вариант реализации 1078. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.

Вариант реализации 1079. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.

Вариант реализации 1080. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.

Вариант реализации 1081. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.

Вариант реализации 1082. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.

Вариант реализации 1083. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.

Вариант реализации 1084. Способ по любому из вариантов реализации 1056-1073, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.

Вариант реализации 1085. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее:

антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.

Вариант реализации 1086. Способ снижения активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним сопряженным антисмысловым соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке.

Вариант реализации 1087. Способ снижения общего холестерина, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого общего холестерина.

Вариант реализации 1088. Способ снижения триглицеридов, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого триглицеридов.

Вариант реализации 1089. Способ снижения LDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и снижение посредством этого LDL.

Вариант реализации 1090. Способ увеличения HDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из вариантов реализации 779-1055; и увеличение посредством этого HDL.

Вариант реализации 1091. Способ по любому из вариантов реализации 1086-1090, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 1092. Способ по любому из вариантов реализации 1086-1090, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 1093. Способ по любому из вариантов реализации 1086-1090, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 1094. Соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из вариантов реализации 1-1055, или его пролекарство.

Вариант реализации 1095. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-1055.

Вариант реализации 1096. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из вариантов реализации 1-1055.

Вариант реализации 1097. Способ производства сопряженного антисмыслового соединения по любому из вариантов реализации 1-1055, при этом указанный способ включает составление композиции сопряженного антисмыслового соединения для применения у людей, выполнение хроматографического анализа составленного в композицию сопряженного антисмыслового соединения и упаковывание сопряженного антисмыслового соединения в форму, готовую для продажи.

Вариант реализации 1098. Сопряженное соединение, содержащее по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу и один или более лигандов.

Вариант реализации 1099. Сопряженное соединение по п. 1098, содержащее два или более лигандов.

Вариант реализации 1100. Сопряженное соединение по п. 1098, содержащее три лиганда.

Вариант реализации 1101. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1100, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-

ацетилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-О-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-О-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-О-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 1102. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1101 котором лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин.

Вариант реализации 1103. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1102, в котором группа конъюгата содержит структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 12; и

где m равен от 1 до 12.

Вариант реализации 1104. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1102, в котором сопряженное соединение содержит связку, имеющую структуру, выбранную из:

где L представляет собой либо фосфорную связывающую группу, либо нейтральную связывающую группу;

Z₁ представляет собой C(=O)O-R₂;

Z₂ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил или замещенный C₁-С₆ алкил;

R₂ представляет собой Н, C₁-C₆ алкил или замещенный C₁-С₆ алкил; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 1105. Сопряженное соединение по п. 1104, в котором связка имеет структуру, выбранную из:

где Z₂ представляет собой Н или СН₃; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 1106. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1102, в котором связка имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 12; и

где m равен от 1 до 12.

Вариант реализации 1107. Сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1106, в котором указанное сопряженное соединение ковалентно присоединено к олигонуклеотиду.

Вариант реализации 1108. Олигомерное соединение, содержащее олигонуклеотид и по меньшей мере одну группу конъюгата, при этом по меньшей мере одна группа конъюгата представляет собой сопряженное соединение по любому из пп. 1098-1108.

Вариант реализации 1109. Соединение, имеющее формулу (V):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a или GalNAc₃-22a,

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1110. Соединение, имеющее формулу (Va):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a или GalNAc₃-22a, а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q₁₃ выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃(МОЕ), O(СН₂)₂-O(СН₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(СН₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 1111. Соединение по п. 1109 или 1110, в котором В_х выбран из аденина, гуанина, тимина, урацила или цитозина.

Вариант реализации 1112. Соединение по любому из пп. 1109-1111, в котором Q₁₃ представляет собой O(СН₂)₂-ОСН₃.

Вариант реализации 1113. Соединение, имеющее формулу (XVI):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1114. Соединение, имеющее формулу (XVII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1115. Соединение, имеющее формулу (XVIII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1116. Соединение, имеющее формулу (XIX):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1117. Соединение, имеющее формулу (XX):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1118. Соединение, имеющее формулу (XXI):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1119. Соединение, имеющее формулу (XXII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1120. Соединение, имеющее формулу (XXIII):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1121. Соединение, имеющее формулу (XXIIIa):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1122. Соединение, имеющее формулу (XXIV):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1123. Соединение, имеющее формулу (XXIVa):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1124. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

В представляет собой расщепляемый фрагмент

С представляет собой линкер конъюгата

D представляет собой группу ветвления

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1125. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где:

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

В представляет собой расщепляемый фрагмент

С представляет собой линкер конъюгата

D представляет собой группу ветвления

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд;

n₁ равен 0 или 1; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1126. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

В представляет собой расщепляемый фрагмент;

С представляет собой линкер конъюгата;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1127. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

С представляет собой линкер конъюгата;

D представляет собой группу ветвления;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1128. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

С представляет собой линкер конъюгата;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1129. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

В представляет собой расщепляемый фрагмент;

D представляет собой группу ветвления;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1130. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

В представляет собой расщепляемый фрагмент;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1131. Сопряженное антисмысловое соединение, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой:

где

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

D представляет собой группу ветвления;

каждый Е представляет собой связку;

каждый F представляет собой лиганд; и

q представляет собой целое число от 1 до 5.

Вариант реализации 1132. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый L независимо представляет собой фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1133. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 1134. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет структуру:

Вариант реализации 1135. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 1136. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 1137. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата имеет одну из структур, выбранных из:

Вариант реализации 1138. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит пирролидин.

Вариант реализации 1139. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата не содержит пирролидин.

Вариант реализации 1140. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит ПЭГ.

Вариант реализации 1141. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит амид.

Вариант реализации 1142. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата не содержит амид.

Вариант реализации 1143. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит полиамид.

Вариант реализации 1144. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит амин.

Вариант реализации 1145. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит одну или более дисульфидных связей.

Вариант реализации 1146. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором линкер конъюгата содержит белковый связывающий фрагмент.

Вариант реализации 1147. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1146, в котором белковый связывающий фрагмент содержит липид.

Вариант реализации 1148. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1146, в котором белковый связывающий фрагмент выбран из: холестерина, холевой кислоты, адамантан-уксусной кислоты, 1-пирен-масляной кислоты, дигидротестостерона, 1,3-бис-O(гексадецил)глицерина, геранилоксигексиловой группы, гексадецилглицерина,

борнеола, ментола, 1,3-пропандиола, гептадециловой группы, пальмитиновой кислоты, миристиновой кислоты, O3-(олеоил)литохолевой кислоты, O3-(олеоил)холеновой кислоты, диметокситритила или феноксазина, витамина (например, фолата, витамина А, витамина Е, биотина, пиридоксаля), пептида, углевода (например, моносахарида, дисахарида, трисахарида, тетрасахарида, олигосахарида, полисахарида), эндосомолитического компонента, стероида (например, уваола, гецигенина, диосгенина), терпена (например, тритерпена, например, сарсасапогенина, фриделина, литохолевой кислоты, дериватизованной эпифриделанолом) или катионного липида.

Вариант реализации 1149. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1146-1147, в котором белковый связывающий фрагмент представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной цепи от С16 до С22, холестерин, холевую кислоту, витамин Е, адамантан или 1-пентафторпропил.

Вариант реализации 1150. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и р равен от 1 до 6.

Вариант реализации 1151. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1152. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

Вариант реализации 1153. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1128, в котором линкер конъюгата имеет структуру, выбранную из:

где n равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1154. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:

где каждый A₁ независимо представляет собой О, S, С=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1155. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет одну из следующих структур:

где каждый А₁ независимо представляет собой О, S, С=O или NH; и

каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1156. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1157. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1158. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1159. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1160. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1154, в котором группа ветвления содержит простой эфир.

Вариант реализации 1161. Сопряженное антисмысловое соединение поп.1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

каждый n независимо равен от 1 до 20; и

m равен от 2 до 6.

Вариант реализации 1162. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1163. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1154, в котором группа ветвления имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1164. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1154, в котором группа ветвления содержит:

где каждый j представляет собой целое число от 1 до 3; и

где каждый n представляет собой целое число от 1 до 20.

Вариант реализации 1165. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1154, в котором группа ветвления содержит:

Вариант реализации 1166. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:

где L выбран из фосфорной связывающей группы и нейтральной связывающей группы;

Z₁ представляет собой С(=O)O-R₂;

Z₂ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил;

R₂ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил; и

каждый m₁ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₁ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 1167. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:

где Z₂ представляет собой Н или СН₃; и

каждый m₂ независимо равен от 0 до 20, при этом по меньшей мере один m₂ больше 0 для каждой связки.

Вариант реализации 1168. Сопряженное антисмысловое соединение по п. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:

где n равен от 1 до 12; и

где m равен от 1 до 12.

Вариант реализации 1169. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит ПЭГ.

Вариант реализации 1170. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит амид.

Вариант реализации 1171. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит полиамид.

Вариант реализации 1172. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере одна связка содержит амин.

Вариант реализации 1173. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором по меньшей мере две связки отличны друг от друга.

Вариант реализации 1174. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором все связки являются одинаковыми.

Вариант реализации 1175. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:

где каждый n независимо равен от 1 до 20; и

каждый р равен от 1 до около 6.

Вариант реализации 1176. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором каждая связка выбрана из:

Вариант реализации 1177. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124 1165, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1178. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1165, в котором каждая связка имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1179. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит по меньшей мере один лиганд.

Вариант реализации 1180. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором фрагмент, направляющий на клетку, содержит один лиганд.

Вариант реализации 1181. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором направляющий фрагмент содержит два лиганда.

Вариант реализации 1182. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1178, в котором направляющий фрагмент содержит три лиганда.

Вариант реализации 1183. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд ковалентно присоединен к каждой связке.

Вариант реализации 1184. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором по меньшей мере один лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 1185. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд представляет собой N-ацетилгалактозамин (GalNAc).

Вариант реализации 1186. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором лиганд выбран из: полисахарида, модифицированного полисахарида, маннозы, галактозы, производного маннозы, производного галактозы, D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, L-галактозы, D-ксилофурэкозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранъзы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, α-D-галактозамина, N-ацетилгалактозамина, 2-амино-3-D-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолоил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил 2,3,4-три-O-ацетил-1-тио-6-D-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-tho-β-D-галактопиранозы, этил 3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюко-гептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллонитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы, L-4-тиорибозы.

Вариант реализации 1187. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором лиганд представляет собой галактозу.

Вариант реализации 1188. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором лиганд представляет манноза-6-фосфат.

Вариант реализации 1189. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд выбран из:

где каждый R₁ выбран из ОН и NHCOOH.

Вариант реализации 1190. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд выбран из:

Вариант реализации 1191. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1192. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1179-1182, в котором каждый лиганд имеет следующую структуру:

Вариант реализации 1193. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1194. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1195. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20.

Вариант реализации 1196. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1197. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1198. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1199. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1200. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1201. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1202. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1203. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1204. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1205. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1206. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1207. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1208. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1209. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1210. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124 1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1211. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1212. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1213. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1214. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1215. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1216. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1153, в котором группа конъюгата содержит фрагмент, направляющий на клетку, имеющий следующую структуру:

Вариант реализации 1217. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1218. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1219. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1220. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где каждый n независимо равен от 1 до 20;

Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид;

Z представляет собой Н или связанную твердую подложку; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1221. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1222. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1223. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1224. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1225. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1226. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1227. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1228. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-OCH₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1229. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1230. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1231. Сопряженное антисмысловое соединение по любому из пп. 1124-1131, в котором группа конъюгата имеет следующую структуру:

где Q₁₃ представляет собой Н или O(СН₂)₂-ОСН₃;

А представляет собой антисмысловый олигонуклеотид; и

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1232. Соединение по любому из пп. 1217-1231, в котором В_х выбран из аденина, гуанина, тимина, урацила или цитозина.

Вариант реализации 1233. Соединение по любому из пп. 1217-1231, в котором В_х представляет собой аденин.

Вариант реализации 1234. Соединение по любому из пп. 1217-1231, в котором В_х представляет собой тимин.

Вариант реализации 1235. Соединение по любому из пп. 1217-1234, в котором Q₁₃ представляет собой O(СН₂)₂-ОСН₃.

Вариант реализации 1236. Соединение по любому из пп. 1217-1234, в котором Q₁₃ представляет собой Н.

Вариант реализации 1237. Сопряженный олигонуклеотид, содержащий олигонуклеотид и группу конъюгата, при этом группа конъюгата представляет собой любую группу конъюгата по любому из пп. 1098-1236.

Вариант реализации 1238. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1237, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 1239. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1237, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит модифицированное основание.

Вариант реализации 1240. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1238 или 1239, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит заменитель сахара.

Вариант реализации 1241. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1240, в котором заменитель сахара представляет собой тетрагидропиран.

Вариант реализации 1242. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1241, в котором тетрагидропиран представляет собой F-HNA.

Вариант реализации 1243. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1238-1242, в котором остальная часть олигонуклеотида содержит по меньшей мере один нуклеозид, содержащий модифицированный сахар.

Вариант реализации 1244. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1243, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий модифицированный сахар, выбран из бициклического нуклеозида и 2'-модифицированного нуклеозида.

Вариант реализации 1245. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1244, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой бициклический нуклеозид.

Вариант реализации 1246. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1245, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-СН₂-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 1247. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1245, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-(СН₂)₂-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 1248. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1245, в котором бициклический нуклеозид представляет собой (4'-С(СН₃)Н-O-2') BNA нуклеозид.

Вариант реализации 1249. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1244, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 1250. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1249, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид выбран из 2'-F нуклеозида, 2'-OCH₃ нуклеозида и 2'-O(СН₂)₂OCH₃ нуклеозида.

Вариант реализации 1251. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1250, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-F нуклеозид.

Вариант реализации 1252. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1250, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 1253. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1250, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид представляет собой 2'-O(СН₂)₂OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 1254. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1253, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере один немодифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 1255. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1254, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой рибонуклеозид.

Вариант реализации 1256. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1254, в котором немодифицированный нуклеозид представляет собой дезоксирибонуклеозид.

Вариант реализации 1257. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1256, в котором олигонуклеотид содержит по меньшей мере два немодифицированных нуклеозида.

Вариант реализации 1258. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1257, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат одинаковую модификацию.

Вариант реализации 1259. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1257, в котором по меньшей мере два модифицированных нуклеозида содержат различные модификации.

Вариант реализации 1260. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1257-1259, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит заменитель сахара.

Вариант реализации 1261. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1257-1260, в котором по меньшей мере один по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов содержит 2'-модификацию.

Вариант реализации 1262. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1261, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов независимо выбран из 2'-F нуклеозидов, 2'-OCH₃ нуклеозидов и 2'-O(СН₂)₂OCH₃ нуклеозидов.

Вариант реализации 1263. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1262, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-F нуклеозид.

Вариант реализации 1264. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1262, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-OCH₃ нуклеозид.

Вариант реализации 1265. Сопряженный олигонуклеотид по п. 1262, в котором каждый по меньшей мере из двух модифицированных нуклеозидов представляет собой 2'-O(СН₂)₂ОСН₃ нуклеозид.

Вариант реализации 1266. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1265, в котором по существу каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 1267. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1257 или 1260-1266, в котором каждый нуклеозид указанного олигонуклеотида представляет собой модифицированный нуклеозид.

Вариант реализации 1268. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид является односпиральным.

Вариант реализации 1269. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид является двухспиральным.

Вариант реализации 1270. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение.

Вариант реализации 1271. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид на основе RISC.

Вариант реализации 1272. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, отличающийся тем, что олигонуклеотид активирует путь RISC.

Вариант реализации 1273. Сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1237-1267, в котором олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение на основе РНКазы Н.

Вариант реализации 1274. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата присоединена к 5'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 1275. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата присоединена к 3'-концевому нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 1276. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата присоединена к внутреннему нуклеозиду антисмыслового олигонуклеотида.

Вариант реализации 1277. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в гепатоцит, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 1278. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата увеличивает захват сопряженного олигонуклеотидного соединения в клетке печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 1279. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата увеличивает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в печени, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 1280. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1273, в котором группа конъюгата снижает накопление сопряженного олигонуклеотидного соединения в почках, по сравнению с несопряженным олигонуклеотидным соединением.

Вариант реализации 1281. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1237-1265 или 1268-1280, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет сахарный мотив, содержащий:

5'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 5'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 5'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 3'-ближайший нуклеозид 5'-области представляет собой модифицированный нуклеозид;

3'-область, состоящую из 2-8 связанных нуклеозидов 3'-области, при этом по меньшей мере два нуклеозида 3'-области представляют собой модифицированные нуклеозиды, и при этом 5'-ближайший нуклеозид 3'-области представляет собой модифицированный нуклеозид; и

центральную область между 5'-областью и 3'-областью, состоящую из 5-10 связанных нуклеозидов центральной области, каждый независимо выбран из: модифицированного нуклеозида и немодифицированного дезоксинуклеозида, при этом 5'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеозид, и 3'-ближайший нуклеозид центральной области представляет собой немодифицированный дезоксинуклеотид.

Вариант реализации 1282. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 1283. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 1284. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 1285. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1281, в котором 5'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 5'-области.

Вариант реализации 1286. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 2 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 1287. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 3 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 1288. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 4 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 1289. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1285, в котором 3'-область состоит из 5 связанных нуклеозидов 3'-области.

Вариант реализации 1290. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 5 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 1291. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 6 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 1292. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 7 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 1293. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 8 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 1294. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 9 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 1295. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1289, в котором центральная область состоит из 10 связанных нуклеозидов центральной области.

Вариант реализации 1296. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1295, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 14-26 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 1297. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1295, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 15-25 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 1298. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1295, в котором сопряженный олигонуклеотид состоит из 16-20 связанных нуклеозидов.

Вариант реализации 1299. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1298, в котором каждый модифицированный нуклеозид независимо содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент или бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1300. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1299, в котором по меньшей мере один модифицированный нуклеозид содержит 2'-замещенный сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1301. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором каждый модифицированный нуклеозид, содержащий 2'-замещенный сахарный фрагмент, содержит 2'-заместитель, независимо выбранный из: галогена, необязательно замещенного аллила, необязательно замещенного амино, азидо, необязательно замещенного SH, CN, OCN, CF₃, OCF₃, О, S или N(Rm)-алкила; О, S или N(Rm)-алкенила; О, S или N(Rm)-алкинила; необязательно замещенного О-алкиленил-О-алкила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного алкарила,

необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного О-алкарила, необязательно замещенного О-аралкила, O(СН₂)₂SCH₃, O-(СН₂)₂-O-N(Rm)(Rn) или О-СН₂-C(=O)-N(Rm)(Rn), где каждый Rm и Rn независимо представляет собой Н, амино-защитную группу или замещенный или незамещенный C₁-С₁₀ алкил; где каждая необязательно замещенная группа необязательно замещена группой заместителя, независимо выбранной из: гидроксила, амино, алкокси, карбокси, бензила, фенила, нитро (NO₂), тиола, тиоалкокси (S-алкила), галогена, алкила, арила, алкенила и алкинила.

Вариант реализации 1302. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, ОСН₂СН₃, O(СН₂)₂F, OCH₂CHF₂, OCH₂CF₃, OCH₂-CH=СН₂, O(СН₂)₂-OCH₃, O(СН₂)₂-SCH₃, O(СН₂)₂-OCF₃, O(СН₂)₃-N(R₁)(R₂), O(СН₂)₂-ON(R₁)(R₂), O(СН₂)₂-O(СН₂)₂-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₁)(R₂), OCH₂C(=O)-N(R₃)-(СН₂)₂-N(R₁)(R₂) и O(СН₂)₂-N(R₃)-C(=NR₄)[N(R₁)(R₂)]; где каждый R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой Н или С₁-С₆ алкил.

Вариант реализации 1303. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором каждый 2'-заместитель независимо выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ОСН₃ (МОЕ), O(СН₂)₂-O(СН₂)₂-N(CH₃)₂ OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(СН₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 1304. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-MOE сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1305. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-ОМе сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1306. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1300, в котором по меньшей мере один 2'-модифицированный нуклеозид содержит 2'-F сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1307. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1298, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий заменитель сахара.

Вариант реализации 1308. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1307 в котором модифицированный нуклеозид содержит F-HNA сахарный фрагмент

Вариант реализации 1309. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1307, в котором модифицированный нуклеозид содержит HNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1310. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1281-1298, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид, содержащий бициклический сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1311. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п.1310, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой cEt сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1312. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1310, в котором бициклический сахарный фрагмент представляет собой LNA сахарный фрагмент.

Вариант реализации 1313. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1312, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1314. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1238, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1315. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1313, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную связь и по меньшей мере одну немодифицированную фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1316. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315, в котором по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1317. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315, в котором каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1318. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 1319. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 3 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 1320. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 4 фосфодиэфирных межнуклеозидных связи.

Вариант реализации 1321. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1322. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1323. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1324. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 8 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1325. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 9 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1326. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1314, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 10 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1327. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 16 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1328. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 15 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1329. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1330. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1331. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 12 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1332. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 11 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1333. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 10 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1334. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 9 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1335. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 8 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1336. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 7 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1337. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1313 или 1315-1326, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит менее 6 тиофосфатных межнуклеозидных связей.

Вариант реализации 1338. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1337, в котором каждая концевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1339. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1338, в котором каждая межнуклеозидная связь, связывающая два дезоксинуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1340. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1339, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь, связывающая два модифицированных нуклеозида сопряженного олигонуклеотида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1341. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1340, в котором каждая неконцевая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, которая находится в положении 3' модифицированного нуклеозида, представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1342. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1341, в котором каждая межнуклеозидная связь сопряженного олигонуклеотида, который находится в положении 3' дезоксинуклеозида, представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1343. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1342, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMy(Ds)_0-1(DsDs)(_3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM

MsMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMsM

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMsM; и

MsMyMyMyMy(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MyMyMyMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь, и каждый у представляет собой либо фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, либо тиофосфатную межнуклеозидную связь, при условии, что по меньшей мере один у представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1344. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1314 или 1327-1342, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет химический мотив, выбранный из:

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM

MsMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMsM

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMsM; и

MsMoMoMoMo(Ds)_0-1(DsDs)_(3-5)MoMoMoMsM;

где каждый M независимо представляет собой модифицированный нуклеозид, каждый D представляет собой дезоксинуклеозид; каждый о представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь, и каждый s представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Вариант реализации 1345. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1343 или 1344, в котором каждый М независимо выбран из: 2'-МОЕ нуклеозида и бициклического нуклеозида.

Вариант реализации 1346. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1345, в котором каждый М независимо выбран из 2'-МОЕ нуклеозида, cEt нуклеозида и LNA нуклеозида.

Вариант реализации 1347. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1345 или 1346, в котором каждый М представляет собой 2'-МОЕ нуклеозид.

Вариант реализации 1348. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1345 или 1346, в котором каждый М представляет собой cEt нуклеозид.

Вариант реализации 1349. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по пп 1345 или 1346, в котором каждый М представляет собой LNA нуклеозид.

Вариант реализации 1350. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пл. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1351. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 10 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1352. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательноегь нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 12 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1353. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность

нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 14 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1354. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 16 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1355. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеооснований, содержащую часть по меньшей мере из 18 нуклеооснований, комплементарную или равную по длине части целевой нуклеиновой кислоты.

Вариант реализации 1356. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 90% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 1357. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид по меньшей мере на 95% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 1358. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1349, в котором сопряженный олигонуклеотид на 100% комплементарен целевой нуклеиновой кислоте.

Вариант реализации 1359. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой пре-мРНК.

Вариант реализации 1360. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой мРНК.

Вариант реализации 1361. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой микроРНК.

Вариант реализации 1362. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 1363. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из in. 1350-1358, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота экспрессируется в гепатоцитах.

Вариант реализации 1364. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1360, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота кодирует белок, выбранный из: антитрипсина альфа 1, рецептора андрогена, аполипопротеина (а), аполипопротеина В, аполипопротеина C-III, С-реактивного белка, eIF-4E, фактора VII, фактора XI, рецептора глюкокортикоида, рецептора глюкагона, протеин-тирозин-фосфатазы IB, STAT3, SRB-1 и транстиретина.

Вариант реализации 1365. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1350-1361, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой вирусную нуклеиновую кислоту.

Вариант реализации 1366. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1365, отличающееся тем, что вирусная нуклеиновая кислота экспрессируется в печени.

Вариант реализации 1367. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по п. 1366, отличающееся тем, что целевая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту вируса гепатита В.

Вариант реализации 1368. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24.

Вариант реализации 1369. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 25, 26, 27, 28, 29 или 30.

Вариант реализации 1370. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 31.

Вариант реализации 1371. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательности нуклеооснований с SEQ ID №: 32.

Вариант реализации 1372. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 33.

Вариант реализации 1373. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 34.

Вариант реализации 1374. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43.

Вариант реализации 1375. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 44, 45, 46, 47 или 48.

Вариант реализации 1376. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.

Вариант реализации 1377. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 или 67.

Вариант реализации 1378. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 69, 70, 71 или 72.

Вариант реализации 1379. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 73.

Вариант реализации 1380. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 или 81.

Вариант реализации 1381. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований с SEQ ID №: 68.

Вариант реализации 1382. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 82-103, 111 или 113.

Вариант реализации 1383. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из пп. 1237-1382, в котором сопряженный олигонуклеотид представляет собой ангисмысловый олигонуклеотид.

Вариант реализации 1384. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1098-1383 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Вариант реализации 1385. Фармацевтическая композиция по п. 1384, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель выбран из стерильной воды и стерильного солевого раствора.

Вариант реализации 1386. Способ снижения количества или активности целевой нуклеиновой кислоты в клетке, включающий контакт клетки с соединением или сопряженным антисмысловым соединением по любому из пп. 1098-1383 или с фармацевтической композицией по пп. 1384-1385.

Вариант реализации 1387. Способ по п. 1386, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку печени.

Вариант реализации 1388. Способ по п. 1386, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит.

Вариант реализации 1389. Способ по любому из пп. 1386-1388, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 1390. Способ по любому из пп. 1386-1388, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 1391. Способ по п. 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 1392. Способ по п. 1060, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 1393. Способ лечения заболевания или состояния у животного,

включающий введение фармацевтической композиции по п. 1384 или 1386 указанному животному и лечение посредством этого заболевания или состояния у животного.

Вариант реализации 1394. Способ по п. 1393, отличающийся тем, что животное представляет собой мышь.

Вариант реализации 1395. Способ по п. 1393, отличающийся тем, что животное представляет собой человека.

Вариант реализации 1396. Способ по любому из пп. 1393-1395, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние печени.

Вариант реализации 1397. Способ по любому из пп. 1393-1395, отличающийся тем, что введение является парентеральным.

Вариант реализации 1398. Способ по п. 1397, отличающийся тем, что введение осуществляют подкожной инъекцией.

Вариант реализации 1400. Способ по п. 1397, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечной инъекцией.

Вариант реализации 1401. Способ по любому из пп. 1393-1400, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе 1-10 мг/кг.

Вариант реализации 1402. Способ по любому из пп. 1393-1400, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе менее 1 мг/кг.

Вариант реализации 1403. Способ по любому из пп. 1393-1400, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид представлен в дозе более 10 мг/кг.

Вариант реализации 1404. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 2 месяца.

Вариант реализации 1405. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 4 месяца.

Вариант реализации 1406. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем. что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с периодом введения доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев.

Вариант реализации 1407. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы в неделю.

Вариант реализации 1408. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые две недели.

Вариант реализации 1409. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем. что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз около одной дозы каждые три недели.

Вариант реализации 1410. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые четыре недели.

Вариант реализации 1411. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые пять недель.

Вариант реализации 1412. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые шесть недель.

Вариант реализации 1413. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем, что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые семь недель.

Вариант реализации 1414. Способ по любому из пп. 1393-1403, отличающийся тем. что сопряженный олигонуклеотид обеспечивают с частотой введения доз, составляющей одну дозу каждые восемь недель.

Вариант реализации 1415. Сопряженное антисмысловое соединение, содержащее:

антисмысловый олигонуклеотид, содержащий 12-30 связанных нуклеозидов и группу конъюгата, при этом группа конъюгата содержит по меньшей мере один фрагмент, направляющий на клетку.

Вариант реализации 1416. Способ снижения активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним сопряженным антисмысловым соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого активности или количества белка аполипопротеина С-III в клетке.

Вариант реализации 1417. Способ снижения общего холестерина, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого общего холестерина.

Вариант реализации 1418. Способ снижения триглицеридов, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого триглицеридов.

Вариант реализации 1419. Способ снижения LDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и снижение посредством этого LDL.

Вариант реализации 1420. Способ увеличения HDL, включающий контакт клетки по меньшей мере с одним соединением по любому из пп. 1098-1385; и увеличение посредством этого HDL.

Вариант реализации 1421. Способ по любому из пп. 1416-1420, отличающийся тем, что клетка находится in vitro.

Вариант реализации 1422. Способ по любому из пп. 1416-1420, отличающийся тем, что клетка находится в организме животного.

Вариант реализации 1424. Соединение или сопряженный олигонуклеотид по любому из пп. 1-1385, или его пролекарство.

Вариант реализации 1425. Способ производства антисмыслового олигонуклеотида по любому из пп. 1-1385.

Вариант реализации 1426. Способ получения антисмыслового олигонуклеотида по любому из пп. 1-1385.

Вариант реализации 1427. Способ производства сопряженного антисмыслового соединения по любому из пп. 1-1385, при этом указанный способ включает составление композиции сопряженного антисмыслового соединения для применения у людей, выполнение хроматографического анализа составленного в композицию сопряженного антисмыслового соединения и упаковывание сопряженного антисмыслового соединения в форму, готовую для продажи.

Вариант реализации 1428. Сопряженное олигонуклеотидное соединение по любому из вариантов реализации 1237-1360, в котором сопряженный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеооснований любой из SEQ ID №: 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 или 127.

Вариант реализации 1429. Соединение, имеющее формулу (V):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-

11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a или GalNAc-23a.

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент.

Вариант реализации 1430. Соединение, имеющее формулу (Va):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a. GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a или GalNAc₃-23a, а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Bx представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q₁₃ выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂.

Вариант реализации 1431. Соединение, имеющее формулу (XXV):

где:

Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1432. Соединение, имеющее формулу (XXVI):

где:

Т₂ содержит нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1433. Соединение, имеющее формулу (XXVII):

где:

СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т₃ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1434. Соединение, имеющее формулу (XXVIII):

где:

Т₃ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1435. Соединение, имеющее формулу (XXIX):

где:

Т₃ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1436. Соединение, имеющее формулу (XXX):

где:

СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т₃ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1437. Соединение, имеющее формулу (XXXI):

где:

Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1438. Соединение, имеющее формулу (XXXII):

где:

Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1439. Соединение, имеющее формулу (XXXIII):

где:

Т₃ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1440. Соединение, имеющее формулу (XXXIV):

где:

СМ представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т₃ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1441. Соединение, имеющее формулу (XXXV):

где:

Т₃ представляет собой группу, содержащую линкер, нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1442. Соединение, имеющее формулу (XXXVI):

где:

CM представляет собой расщепляемый фрагмент, а Т₃ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1443. Соединение, имеющее формулу (XXXVII):

где:

Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1444. Соединение, имеющее формулу (XXXVIII):

где: Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1445. Соединение, имеющее формулу (XXXIX):

где: Т₂ представляет собой нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу. реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1446. Соединение, имеющее формулу (XL):

где: Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1447. Соединение, имеющее формулу (XLI):

где каждый Y выбран из О, S замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила;

и где Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1448. Соединение, имеющее формулу (XLII):

где каждый Y выбран из О, S замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила;

и где Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1449. Соединение, имеющее формулу (XLIII):

где Y выбран из О, S замещенного или незамещенного C₁-С₁₀ алкила, амино, замещенного амино, азидо, алкенила или алкинила;

и где Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1450. Соединение, имеющее формулу (XLIV):

где T₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономгрную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1451. Соединение, имеющее формулу (XLV):

где Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1452. Соединение, имеющее формулу (XLV):

где Т₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1453. Соединение, имеющее формулу (XLV):

где T₂ представляет собой группу, содержащую нуклеозид, нуклеотид, мономерную субъединицу, реакционноспособный сложный эфир, линкер, расщепляемый фрагмент или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1454. Соединение по любому из вариантов реализации 1432-1453, в котором Т₂ или Т₃ выбран из:

где:

Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

Т₄ представляет собой Н, гидроксил-защитную группу или реакционноспособную фосфорную группу;

X представляет собой О или S;

Z представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, замещенный C₁-C₆

алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный амид, замещенный амид, тиол или замещенный тио;

и где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1455. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Q выбран из: Н, галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, OCH₂-CH=CH₂, O(CH₂)₂-ОСН₃, O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1456. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1457. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1458. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1459. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1460. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный ацил или замещенный амид; и

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1461. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Q выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂; и

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1462. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1463. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1464. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1465. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1466. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замеченный ацил или замещенный амид; и

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1467. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Q выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(CH₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

где Т4 представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1468. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1469. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1470. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой O или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный ацил или замещенный амид; и

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1471. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1472. Соединение, имеющее формулу:

где X представляет собой О или S;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-C₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный ацил или замещенный амид; и

где Т₄ представляет собой нуклеозид, мономерную субъединицу или олигомерное соединение.

Вариант реализации 1473. Соединение, имеющее формулу:

и где А представляет собой модифицированный олигонуклеотид.

Вариант реализации 1474. Соединение, имеющее формулу (V):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a.

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1475. Соединение, имеющее формулу (Va):

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a,

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q₁₃ выбран из: галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, О(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1476. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группм, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из о или S.

Вариант реализации 1477. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc3-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из O или S.

Вариант реализации 1478. Соединение, имеющее формулу:

где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галоген, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио;

один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc3-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc3-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc3-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1479. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1480. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc3-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a,

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q или Q₁₃ выбран из: водорода, галогена, OCH₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1481. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН₃, OCF₃, OCH₂CH₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ И OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1482. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, CalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1483. Соединение, имеющее формулу:

где Z представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галоген, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио;

один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAd-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где Q выбран из: водорода, галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, O(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S.

Вариант реализации 1484. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из T₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из о или S

и где Z представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.

Вариант реализации 1485. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения; и где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент; и где Q₁₃ выбран из водорода, галогена, ОСН₃, OCF₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-СН=СН₂, О(СН₂)₂-ОСН₃ (МОЕ), O(CH₂)₂-O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, OCH₂C(=O)-N(H)CH₃, OCH₂C(=O)-N(H)-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ и OCH₂-N(H)-C(=NH)NH₂;

и где X выбран из О или S

и где Z представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.

Вариант реализации 1486. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc3-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из О или S

и где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галигеч, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.

Вариант реализации 1487. Соединение, имеющее формулу:

где один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X выбран из O или S.

и где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.

Вариант реализации 1488. Соединение, имеющее формулу:

где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенные С₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио;

один из Т₃ или Т₄ выбран из: GalNAc₃-1a, GalNAc₃-2a, GalNAc₃-3a, GalNAc₃-4a, GalNAc₃-5a, GalNAc₃-6a, GalNAc₃-7a, GalNAc₃-8a, GalNAc₃-9a, GalNAc₃-10a, GalNAc₃-11a, GalNAc₃-12a, GalNAc₃-13a, GalNAc₃-14a, GalNAc₃-15a, GalNAc₃-16a, GalNAc₃-17a, GalNAc₃-18a, GalNAc₃-19a, GalNAc₃-20a, GalNAc₃-21a, GalNAc₃-22a, GalNAc₃-23a, GalNAc-24a, GalNAc-25a, GalNAc-26a, GalNAc-27a, GalNAc-28a, GalNAc-29a, GalNAc-30a, GalNAc-31a и GalNAc-32a;

а другой из Т₃ или Т₄ выбран из: гидроксила, гидроксил-защитной группы, нуклеозида, олигонуклеотида, мономерной субъединицы или олигомерного соединения;

где Вх представляет собой гетероциклический основной фрагмент;

и где X представляет собой О или S;

и где Z представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, галоген, водород, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.