Композиции для модуляции экспрессии c90rf72 - RU2748426C2

Код документа: RU2748426C2

Описание

Перечень последовательностей

Настоящая заявка подается вместе с перечнем последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей представлен в виде файла с названием BIOL0235WOSEQ_ST25.txt, созданного 11 октября 2014 г., размером 444 Кб. Данные в электронном формате для перечня последовательностей включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Предложены композиции и способы снижения экспрессии мРНК и белка C9ORF72 у животных. Такие способы пригодны для лечения, предупреждения или облегчения протекания нейродегенеративных заболеваний, включающих амиотрофический латеральный склероз (АЛС), лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром кортикобазальной дегенерации (КБД), атипичный синдром Паркинсонизма и оливопонтоцеребеллярную дегенерацию (ОПЦД).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Амиотрофический латеральный склероз (АЛС) представляет собой нейродегенеративное заболевание, заканчивающееся смертельным исходом, с характерной клинической картиной прогрессирующего паралича, приводящего к смерти от остановки дыхания, как правило, в период от двух до трех лет после появления симптомов (Rowland and Shneider, N. J. Med., 2001, 344, 1688-1700). АЛС является третьим наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием Западного мира (Hirtz et al., Neurology, 2007, 68, 326-337) и в настоящее время для него не существует эффективных способов лечения. Приблизительно 10% случаев по природе являются наследственными, тогда как подавляющее количество пациентов с данным диагностированным заболеванием классифицируются как спорадически заболевшие, поскольку заболевание у них возникает случайным образом в пределах всей популяции (Chio et al., Neurology, 2008, 70, 533-537). На основе клинических, генетических и эпидемиологических данных становится понятно, что АЛС и лобно-височная деменция (ЛВД) представляют перекрывающееся пространство заболевания, характеризующегося патологическим процессом из-за наличия положительных включений TDP-43 во всей центральной нервной системе (Lillo and Hodges, J. Clin. Neurosci., 2009, 16, 1131-1135; Neumann et al., Science, 2006, 314, 130-133).

На сегодняшний день были обнаружены ряд генов, являющихся причиной классического наследственного АЛС, к примеру, SOD1, TARDBP, FUS, OPTN и VCP (Johnson et al., Neuron, 2010, 68, 857-864; Kwiatkowski et al., Science, 2009, 323, 1205-1208; Maruyama et al., Nature, 2010, 465, 223-226; Rosen et al., Nature, 1993, 362, 59-62; Sreedharan et al., Science, 2008, 319, 1668-1672; Vance et al., Brain, 2009, 129, 868-876). Недавно, анализ сцепления между генными локусами родственников с многочисленными случаями заболеваний АЛС, ЛВД и АЛС-ЛВД показал, что существует важный локус этого заболевания на коротком плече хромосомы 9 (Boxer et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2011, 82, 196-203; Morita et al., Neurology, 2006, 66, 839-844; Pearson et al. J. Nerol., 2011, 258, 647-655; Vance et al., Brain, 2006, 129, 868-876). Мутация в гене C9ORF72 является наиболее частой генетической причиной АЛС и ЛВД. Мутация, вызывающая АЛС-ЛВД, представляет собой большое удлинение гексануклеотидного (GGGGCC) повтора в первом интроне гена C9ORF72 (Renton et al., Neuron, 2011, 72, 257-268; DeJesus-Hernandez et al., Neuron, 2011, 72, 245-256). Основной гаплотип, охватывающий ген C9ORF72, представлен в большинстве случаев, связанных с этим участком (Renton et al., Neuron, 2011, 72, 257-268). Этот локус на хромосоме 9р21 отвечает почти за половину случаев наследственного АЛС и почти за одну четверть всех случаев возникновения АЛС в группе из 405 пациентов из Финляндии (Laaksovirta et al, Lancet Neurol., 2010, 9, 978-985).

Основной гаплотип, включающий ген C9ORF72, присутствует в большинстве случаев мутаций, связанных с эти участком.

В настоящее время не существует эффективных способов терапии для лечения таких нейродегенеративных заболеваний. Поэтому, целью настоящей заявки является предоставление композиций и способов для лечения таких нейродегенеративных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе представлены композиции и способы модуляции уровней мРНК и белка C9ORF72 в клетках, тканях и в организмах животных. В некоторых вариантах реализации изобретения, специфические ингибиторы C9ORF72 модулируют экспрессию мРНК C9ORF72 и белка. В некоторых вариантах реализации изобретения, специфические ингибиторы C9ORF72 представляют собой нуклеиновые кислоты, белки или малые молекулы.

В некоторых вариантах реализации изобретения модуляция может происходить в клетке или ткани. В некоторых вариантах реализации изобретения эта клетка или ткань находится в животном. В некоторых вариантах реализации изобретения это животное является человеком. В некоторых вариантах реализации изобретения снижаются уровни мРНК C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения снижаются уровни белка C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, C9ORF72 продукты, связанные с Ассоциированной с Повторами He-ATG Трансляцией (RAN трансляция), снижаются. В некоторых вариантах реализации изобретения, C9ORF72 ассоциированные продукты RAN-трансляции представляет собой поли-(глицин-пролин), поли-(глицин-аланин), и поли-(глицин-аргинин). В некоторых вариантах реализации изобретения некоторые варианты C9ORF72 мРНК преимущественно снижены. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно уменьшенные варианты мРНК C9ORF72 представляют собой варианты, произведенные из пре-мРНК, содержащей интрон 1. В некоторых вариантах реализации изобретения интрон 1 содержит удлинение гексануклеотидного повтора. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно уменьшенный вариант мРНК C9ORF72 представляет собой вариант мРНК связанной с патогенным C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, вариант мРНК связанной с патогенным C9ORF72 представляет собой NM_001256054.1 (SEQ ID №: 1). В некоторых вариантах реализации изобретения удлинение гексануклеотидного повтора связано с заболеванием, ассоциированным с C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения удлинение гексануклеотидного повтора связано с заболеванием, ассоциированным с удлинением гексануклеотидного повтора C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения удлинение гексануклеотидного повтора содержит по меньшей мере 24 повтора GGGGCC. В некоторых вариантах реализации изобретения удлинение гексануклеотидного повтора связано с ядерными очагами. В некоторых вариантах реализации изобретения, C9ORF72 связанные продукты RAN-трансляции связаны с ядерными очагами. В некоторых вариантах реализации изобретения, C9ORF72 связанные продукты RAN-трансляции представляет собой поли-(глицин-пролин), поли-(глицин-аланин), и поли-(глицин-аргинин). В некоторых вариантах реализации изобретения композиции и способы, описанные в данном документе, пригодны для снижения уровней мРНК C9ORF72, уровней белка C9ORF72, C9ORF72 продуктов RAN-трансляции, и ядерных очагов. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции и способы, описанные в данном документе, пригодны для выборочного уменьшения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72. Такое снижение может происходить времязависимым способом или дозозависимым способом.

Предложены также способы, пригодные для предупреждения, лечения и ослабления протекания заболеваний, нарушений и состояний, ассоциированных с белком C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения такие заболевания, нарушения и состояния, ассоциированные с белком C9ORF72, представляют собой нейродегенеративные заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой амиотрофический латеральный склероз (АЛС), лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром кортикобазальной дегенерации (КБД), атипичный синдром Паркинсонизма и оливопонтоцеребеллярную дегенерацию (ОПЦД).

Такие заболевания, нарушения и состояния могут в целом сопровождаться одним или больше факторами риска, причинами или исходами заболевания. Определенные факторы риска и причины развития нейродегенеративного заболевания и, в частности, АЛС и ЛВД, включают генетическую предрасположенность и пожилой возраст.

В некоторых вариантах реализации изобретения способы лечения включают введение индивиду, нуждающемуся в этом, специфического ингибитора C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения специфический ингибитор C9ORF72 представляет собой нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение представляет собой одноцепочечный антисмысловой олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации изобретения одноцепочечный антисмысловой олигонуклеотид является комплементарным нуклеиновой кислоте C9ORF72.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Должно быть понятно, что как предыдущее общее описание, так и последующее подробное описание сущности изобретения, приводятся только в качестве примеров и объяснений, и не ограничивают данное изобретение, как указано в формуле. В данном документе использование единственного числа включает множественное, если прямо не указано иное. В данном документе считается, что использование слова «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, в данном документе считается, что использование слова «и» означает «и/или», если не указано иное. Более того, использование термина «включающий», а также других форм, таких как «включает» и «включенный», не является ограничивающим. Также такие термины как «элемент» или «компонент» охватывают как элементы, так и компоненты, содержащие одну составляющую, и элементы и компоненты, которые содержат более одной подсоставляющей, если прямо не указано иное.

Заголовки разделов, использованные в данном документе, применены только с целью организации текста и не должны истолковываться как ограничивающие описанный объект изобретения. Все документы или части документов, цитируемые в этом описании, включая без ограничения: патенты, заявки на патенты, опубликованные заявки на патенты, статьи, книги, исследования, номера доступа в базу данных GENBANK и связанную информацию о последовательностях, которую можно получить из баз данных, таких как Национальный центр биотехнологической информации (NCBI) и других данных, относящихся ко всему описанию данного документа, намеренно включены посредством ссылок для частей обсуждаемого здесь документа, а также в их полном объеме.

Определения

Если конкретные определения не предусмотрены, то данная номенклатура используется в связи с, а также в пределах процедур и методик аналитической химии, синтетической органической химии, медицинской и фармацевтической химии, описанных в данном документе, как такая, которая хорошо известна и обычно используются в данной области техники. Для химического синтеза и химического анализа могут быть использованы стандартные методики.

Если не указано иное, то следующие термины имеют следующие значения:

«2'-O-метоксиэтил» (также 2'-МОЕ и 2'-ОСН₂СН₂-ОСН₃ и МОЕ) относится к модификации О-метоксиэтил в положении 2'-фуранозного кольца. Модифицированный 2'-O-метоксиэтильный сахар представляет собой модифицированный сахар.

«2'-МОЕ нуклеозид» (также обозначаемый 2'-О-метоксиэтилнуклеозидом) обозначает нуклеозид, содержащий МОЕ модифицированный компонент фрагмента сахара.

«2'-замещенный нуклеозид» обозначает нуклеозид содержащий заместитель в положении 2'-фуранозного кольца, отличного от Н или ОН. В некоторых вариантах реализации изобретения, 2'-замещенные нуклеозиды включают нуклеозиды с бициклическими модификациями сахара.

«5-метилцитозин» обозначает цитозин, модифицированный метальной группой, присоединенной к 5'-положению. 5-метилцитозин является модифицированным нуклеиновым основанием.

«Около» означает нахождение в пределах значения ±7%. Например, если утверждается, что «соединение приводит к по меньшей мере около 70% ингибированию C9ORF72», то это подразумевает, что уровни C9ORF72 ингибированы в пределах диапазона от 63% до 77%.

«Совместное введение» относится к совместному введению двух фармацевтических агентов любым способом, при котором фармацевтическое действие обоих агентов проявляется у пациента одновременно. Совместное введение не требуется, когда оба фармацевтических агента вводятся в одной фармацевтической композиции, в одной и той же лекарственной форме или одинаковым путем введения. Не требуется, чтобы действие обоих фармацевтических агентов проявляло себя в одно и то же время. Действие требуется только для перекрывания периода времени и не требует одинаковой протяженности во времени.

«Введение» означает поступление фармацевтического агента животному и включает, без ограничения, введение медицинским работником или самостоятельное введение.

«Улучшение» относится к уменьшению, замедлению, остановке или обращению по меньшей мере одного показателя тяжести состояния или заболевания. Тяжесть показателей может определяться путем субъективных или объективных определений, которые известны специалистам в данной области.

«Животное» относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, включая, без ограничения: мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, свиней и приматов кроме человека, включая, но без ограничения, обезьян и шимпанзе.

«Антитело» относится к молекуле, для которой характерна способность определенным образом специфически взаимодействовать с антигеном, при этом антитело и антиген определяются относительно друг друга. Антитело может относиться к полной молекуле антитела или к его любому фрагменту или к участку, такому, как тяжелая цепь, легкая цепь, Fab-участок или Fc-участок.

«Антисмысловая активность» означает любую доступную для обнаружения или измерения активность, которую можно отнести к гибридизации антисмыслового соединения с его нуклеиновой кислотой-мишенью. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловая активность представляет снижение количества или экспрессии нуклеиновой кислоты-мишени или белка, кодируемого такой нуклеиновой кислотой-мишенью.

«Антисмысловое соединение» означает олигомерное соединение, которое способно претерпевать гибридизацию с нуклеиновой кислотой-мишенью с помощью водородных связей. Примеры антисмысловых соединений включают одноцепочечные и двухцепочечные соединения, такие как антисмысловые олигонуклеотиды, миРНК, мшРНК, оцРНК и вещества, действующие на основе захватывания.

«Антисмысловое ингибирование» означает снижение уровней нуклеиновой кислоты-мишени в присутствии антисмысловых соединение комплементарных нуклеиновой кислоте-мишени по сравнению с уровнями нуклеиновой кислоты-мишени или в отсутствии антисмыслового соединения.

«Антисмысловыми механизмами» являются все те механизмы, которые включают в себя гибридизацию соединения с нуклеиновой кислотой-мишенью, отличающейся тем, что результат или эффект гибридизации представляет собой или деградацию мишени, либо заполнение мишени с сопутствующей остановкой клеточного механизма включая, например, транскрипцию или сплайсинг.

«Антисмысловой олигонуклеотид» означает одноцепочечный олигонуклеотид с последовательностью нуклеиновых оснований, которая допускает гибридизацию с соответствующим сегментом нуклеиновой кислоты-мишени.

«Основная комплементарность» относится к способности к точному основному спариванию оснований нуклеиновых кислот антисмысловых олигонуклеотидов с соответствующими основаниями нуклеиновых кислот в нуклеиновой кислоте-мишени (т.е., гибридизация), и опосредованно с помощью водородных связей по Уотсону-Крику, Хугстину или обращенным связям по Хугстину между соответствующими основаниями нуклеиновых кислот.

«Бициклический сахар» обозначает фуранозное кольцо, модифицированное образованием мостика между двумя атомами. Бициклический сахар представляет собой модифицированный сахар.

«Бициклический нуклеозид» (также BNA) обозначает нуклеозид, имеющий фрагмент сахара, содержащий мостиковое соединение двух атомов углерода сахарного кольца, благодаря чему образуется бициклическая кольцевая система. В некоторых вариантах реализации изобретения мостик соединяет 4'-углерод и 2'-углерод сахарного кольца.

«Ассоциированное с C9ORF72 заболевание» обозначает любое заболевание, ассоциированное с любой нуклеиновой кислотой C9ORF72 или продуктом ее экспрессии. Такие заболевания могут включать нейродегенеративное заболевание. Такие нейродегенеративные заболевания могут включать АЛС и ЛВД.

«C9ORF72 связанные продукты RAN-трансляции» означает аберрантные пептидные или ди-пептидные полимеры, транслированные посредством RAN-трансляции (т.е., повторно-ассоциированные и нe-ATG-зависимо транслированные). В некоторых вариантах реализации изобретения, C9ORF72 связанные продукты RAN-трансляции представляют собой любые из поли-(глицин-пролин), поли-(глицин-аланин), и поли-(глицин-аргинин).

«Ассоциированное с удлинением гексануклеотидного повтора C9ORF72 заболевание» означает любое заболевание, связанное с нуклеиновой кислотой C9ORF72, содержащей удлинение гексануклеотидного повтора. В некоторых вариантах реализации изобретения удлинение гексануклеотидного повтора может содержать GGGGCC, GGGGGG, GGGGGC или GGGGCG, повторяющиеся по меньшей мере 24 раза. Такие заболевания могут включать нейродегенеративное заболевание. Такие нейродегенеративные заболевания могут включать АЛС и ЛВД.

«Нуклеиновая кислота C9ORF72» означает любую нуклеиновую кислоту, кодирующую последовательность C9ORF72. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения нуклеиновая кислота C9ORF72 содержит последовательность ДНК, кодирующую C9ORF72, последовательность РНК, транскрибирующуюся с ДНК, кодирующей C9ORF72, включая геномную ДНК, содержащую интроны и экзоны (т.е., пре-мРНК), и последовательность мРНК, кодирующую C9ORF72. «мРНК C9ORF72» означает мРНК, кодирующую белок C9ORF72.

«Вариант мРНК связанной с патогенным C9ORF72» означает вариант мРНК C9ORF72 произведенный из варианта пре-мРНК C9ORF72, содержащей гексануклеотидный повтор. Пре-мРНК C9ORF72 содержит гексануклеотидный повтор, когда транскрипция пре-мРНК начинается в области с начала сайта экзона 1А до начала сайта экзона 1 В, например, нуклеотидов 1107 до 1520 геномной последовательности (SEQ ID №: 2, комплементарная последовательность GENBANK Доступ №. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, уровень варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 измеряется для определения уровня пре-мРНК C9ORF72, содержащей гексануклеотидный повтор в образце.

«Специфический ингибитор C9ORF72» относится к любому агенту, способному специфически ингибировать экспрессию мРНК C9ORF72 и/или белка C9ORF72 на молекулярном уровне. Например, специфические ингибиторы C9ORF72 включают нуклеиновые кислоты (включая антисмысловые соединения), миРНК, аптамеры, антитела, пептиды, малые молекулы и другие агенты, способные ингибировать экспрессию мРНК C9ORF72 и/или белка C9ORF72. Аналогичным образом, в некоторых вариантах реализации изобретения, специфические ингибиторы C9ORF72 могут влиять на другие молекулярные процессы в организме животного.

«Кэп-структура» или «концевой кэп-фрагмент», обозначает химические модификации, которые были внедрены в какой-либо из концов антисмыслового соединения.

«cEt» или «стерически затрудненный этил» обозначает бициклический нуклеозид, несущий фрагмент сахара, содержащий мостиковое соединение 4'-углерода и 2'-углерода, при этом данный мостик имеет формулу: 4'-СН(CH₃)-O-2'.

«Стерически затрудненный этилнуклеозид» (также обозначаемый cEt-нуклеозид) означает нуклеозид, содержащий бициклический фрагмент сахара, включающий мостик 4'-СН(СН₃)-O-2'.

«Химически отличающийся участок» относится к участку антисмыслового соединения, который определенным образом химически отличается от другого участка того же антисмыслового соединения. К примеру, участок, несущий 2'-O-метоксиэтилнуклеозиды, химически отличается от участка, несущего нуклеозиды без 2'-O-метоксиэтил модификаций.

«Химерное антисмысловое соединение» обозначает антисмысловое соединение, которое имеет по меньшей мере два химически отличающихся участка, каждая позиция несет множество субъединиц.

«Совместное введение» обозначает введение индивиду двух и более фармацевтических агентов. Эти два или более фармацевтических агентов могут быть представлены в виде одной фармацевтической композиции или могут быть представлены в виде отдельных фармацевтических композиций. Каждый из двух и более фармацевтических агентов могут вводиться посредством одного и того же или разными путями введения. Совместное введение охватывает параллельное или последовательное введение.

«Комплементарность» обозначает способность к спариванию между нуклеиновыми основаниями первой нуклеиновой кислоты и второй нуклеиновой кислоты.

«Включают», «включает» и «включающий» будет пониматься как подразумевающие включение указанного шага или элемент или группу шагов или элементов, но не исключение любого другого шага или элемента или группы шагов или элементов.

«Последовательные нуклеиновые основания» обозначает нуклеиновые основания, непосредственно соседствующие друг с другом.

«Конструирование» или «сконструированный для» относиться к процессу конструирования олигомерных соединений, которые специфически гибридизуются с выбранной молекулой нуклеиновой кислоты.

«Растворитель» обозначает ингредиент композиции, который не обладает фармакологической активностью, но является фармацевтически необходимым или желательным. Например, в препаратах, которые вводятся, растворитель может быть жидкостью, например, физиологическим раствором.

«Доза» обозначает установленное количество фармацевтического агента, доставляемого за одно введение или за установленный период времени. В некоторых вариантах реализации изобретения доза может быть введена с одним, двумя или более болюсными введениями, таблетками или инъекциями. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения, когда требуется подкожное введение, а нужная доза должна быть в таком объеме, который не может быть легко достигнут посредством одной инъекции, в таком случае могут использоваться две или более инъекций для достижения необходимых доз. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический агент вводят путем инфузии в течение продолжительного периода времени или непрерывно. Дозы могут быть заданы как количество фармацевтического агента за час, день, неделю или месяц.

«Эффективное количество» в контексте модулирования активности или лечения или предупреждения состояния означает введение того количества фармацевтического агента субъекту, нуждающемуся в такой модуляции, лечении или профилактике, либо в однократной дозе или как часть серии, которое является эффективным для модуляции этого эффекта или для лечения, или профилактики, или улучшения этого состояния. Эффективное количество может отличаться среди индивидов в зависимости от здоровья и физического состояния индивида, требующей лечения, таксономической группы индивидов, требующих лечения, лекарственной формы композиции, оценки медицинского состояния индивида и других сопутствующих факторов.

«Эффективность» обозначает способность оказывать желаемый эффект.

«Экспрессия» включает все функции при помощи которых генетически закодированная информация преобразуется в структуры присутствующие и работающие в клетке. Такие структуры включают, но не ограничиваются, продукты транскрипции и трансляции.

«Очаг» означает ядерный очаг, содержащий транскрипт C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, очаг содержат по меньшей мере один транскрипт C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, очаг C9ORF72 включает транскрипты, содержащие любой из следующих гексануклеотидных повторов: GGGGCC, GGGGGG, GGGGGC, и/или GGGGCG.

«Полная комплементарность» или «100% комплементарность», обозначает, что каждое нуклеиновое основание первой нуклеиновой кислоты имеет комплементарное нуклеиновое основание на второй нуклеиновой кислоте. В некоторых вариантах реализации изобретения первая нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение, а нуклеиновая кислота-мишень является второй нуклеиновой кислотой.

«Гэпмер» обозначает химерное антисмысловое соединение, в котором внутренний участок, содержащий множество нуклеозидов, что обеспечивает расщепление РНКазой Н, расположен между внешними участками, содержащими один или более нуклеозидов, причем эти нуклеозиды, содержащие данный внутренний участок, химически отличаются от нуклеозида или нуклеозидов, содержащихся во внешних участках. Внутренний участок может называться «гэп», а внешние участки могут называться «крылья».

«Уменьшенный гэп» обозначает химерное антисмысловое соединение, содержащее гэп-сегмент из 9 или меньше смежных 2'-дезоксирибонуклеотидов, расположенных между и непосредственно соседствующих с 5'- и 3'-сегментами крыльев, содержащими от 1 до 6 нуклеозидов.

«Расширенный гэп» означает химерное антисмысловое соединение, содержащее гэп-сегмент из 12 или больше смежных 2'-дезоксирибонуклеотидов, расположенных между и непосредственно соседствующих с 5'- и 3'-сегментами крыльев, содержащими от 1 до 6 нуклеозидов.

«Удлинение гексануклеотидного повтора» означает наборы из шести оснований (к примеру, GGGGCC, GGGGGG, GGGGCG или GGGGGC), повторяющиеся по меньшей мере дважды. В некоторых вариантах реализации изобретения это удлинение гексануклеотидного повтора может быть расположено на интроне 1 нуклеиновой кислоты C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения патогенное удлинение гексануклеотидного повтора включает по меньшей мере 24 повтора GGGGCC, GGGGGG, GGGGCG или GGGGGC в нуклеиновой кислоте C9ORF72 и связанное с заболеванием. В некоторых вариантах реализации изобретения эти повторы являются последовательными. В некоторых вариантах реализации изобретения эти повторы прерываются одним и более нуклеиновыми основаниями. В некоторых вариантах реализации изобретения удлинение гексануклеотидного повтора дикого типа включает 23 или меньшее количество повторов из GGGGCC, GGGGGG, GGGGCG или GGGGGC в нуклеиновой кислоте C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения эти повторы являются последовательными. В некоторых вариантах реализации изобретения эти повторы прерываются одним и более нуклеиновыми основаниями.

«Гибридизация» означает ренатурацию (соединение) молекул комплементарных нуклеиновых кислот. В некоторых вариантах реализации изобретения молекулы комплементарных нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются этим, антисмысловое соединение и нуклеиновую кислоту-мишень. В некоторых вариантах реализации изобретения молекулы комплементарных нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются этим, антисмысловой олигонуклеотид и нуклеиновую кислоту-мишень.

«Идентификация животного, пораженного ассоциированным с C9ORF72 заболеванием» означает идентификацию животного с диагностированным ассоциированным с C9ORF72 заболеванием или предрасположенного к развитию ассоциированного с C9ORF72 заболевания. Индивиды, предрасположенные к развитию ассоциированного с C9ORF72 заболевания включают тех, которые обладают одним и более факторами риска для развития ассоциированного с C9ORF72 заболевания, включая обладающих личной или семейной историей или генетической предрасположенностью к одному или большему количеству ассоциированных с C9ORF72 заболеваний. Такая идентификация может выполняться любым способом, включающим оценку истории болезни индивида и стандартные клинические анализы или обследования, такие как генетическое исследование.

«Непосредственно соседствующий» означает, что между непосредственно соседствующими элементами отсутствуют промежуточные элементы.

«Индивид» означает человека или нечеловекообразное животное, выбранное для лечения или терапии.

«Ингибирование C9ORF72» означает снижение уровня или экспрессии мРНК и/или белка C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, уровни мРНК и/или белка C9ORF72 ингибируются в присутствии антисмыслового соединения, нацеленного на C9ORF72, включая антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на C9ORF72, по сравнению с уровнями экспрессии мРНК и/или белка C9ORF72 в отсутствии антисмыслового соединения C9ORF72, такого как антисмысловой олигонуклеотид.

«Ингибирование экспрессии или активности» означает снижение или блокаду экспрессии или активности и не обязательно говорит о полной ликвидации экспрессии или активности.

«Межнуклеозидная связь» относится к химической связи между нуклеозидами.

«Связанные нуклеозиды» обозначают соседствующие нуклеозиды, связанные между собой межнуклеозидной связью.

«Заблокированная нуклеиновая кислота» или «ЗНК» или «ЗНК нуклеозид» обозначает мономеры нуклеиновой кислоты, имеющие мостиковое соединение двух атомов углерода между 4' и 2'-позицией звена нуклеозидов сахара, благодаря чему образуется бициклический сахар. Примеры такого бициклического сахара включают, но не ограничиваются этим: А) α-L-метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК, (В) β-D-метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК, (С) этиленокси (4'-(СН₂)₂-O-2') ЗНК, (D) аминокси (4'-CH₂-O-N(R)-2') ЗНК и (Е) оксиамино (4'-CH₂-N(R)-O-2') ЗНК, как изображено ниже.

Как используется в данном документе, соединения ЗНК включают, но не ограничиваются этим, соединения, имеющие по меньшей мере один мостик между 4' и 2' позицией сахара, в котором каждый из мостиков независимо содержит 1 или от 2 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(R₁)(R₂)]_n-, -C(R₁)=C(R₂)-, -C(R₁)=N-, -C(=NR₁)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R₁)₂-, -S(=O)_x- и -N(R₁)-; где: x равен 0, 1 или 2; n равен 1, 2, 3 или 4; каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой Н, защитную группу, гидроксил, С₁-С₁₂ алкил, замещенный С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂ алкенил, замещенный С₂-С₁₂ алкенил. С₂-С₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный С₅-С₂₀ арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, С₅-С₇ алициклический радикал, замещенный С₅-С₇ алициклический радикал, галоген, OJ₁, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, COOJ₁, ацил (C(=O)-H), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)₂-J₁) или сульфоксил (S(=O)-J₁); и каждый J₁ и J₂ независимо представляет собой Н, С₁-С₁₂ алкил, замещенный C₁-C₁₂ алкил, C₂-C₁₂ алкенил, замещенный C₂-C₁₂ алкенил, С₂-С₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный С₅-С₂₀ арил, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, С₁-С₁₂ аминоалкил, замещенный C₁-C₁₂ аминоалкил или защитную группу.

Примеры 4'-2' мостиковых групп, охваченные в рамках определения ЗНК, включают, но не ограничиваются этим, одну из формул: -[C(R₁)(R₂)]_n-, -[C(R₁)(R₂)]_n-O-, -C(R₁R₂)-N(R₁)-O- или -C(R₁R₂)-O-N(R₁)-. Кроме того, другие мостиковые группы, охваченные в рамках определения ЗНК, представляют собой 4'-СН₂-2', 4'-(СН₂)₂-2', 4'-(СН₂)₃-2', 4'-СН₂-O-2', 4'-(СН₂)₂-O-2', 4'-CH₂-O-N(R₁)-2' и 4'-CH₂-N(R₁)-O-2'- мостики, при этом каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой Н, защитную группу или C₁-C₁₂ алкил.

Также включенными в определение ЗНК согласно изобретению являются ЗНК, в которых 2'-гидроксильная группа рибозильного кольца сахара связана с 4'-атомом углерода кольца сахара, благодаря чему образуется метиленокси (4'-СН₂-O-2') мостик для формирования бициклического фрагмента сахара. Мостиком также может быть метиленовая (-СН₂-) группа, соединяющая 2'-атом кислорода и 4'-атом углерода, для которой используется термин метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК. Кроме того, в случае бициклического фрагмента сахара, имеющего мостиковую группу этилена в этой позиции, используется термин этиленокси (4'-СН₂СН₂-O-2') ЗНК. α-L-метиленокси (4'-СН₂-O-2'), изомер метиленокси (4'-СН₂-O-2') ЗНК также охватываются определением ЗНК, как используется в данном документе.

«Мисмэтч» или «некомплементарное нуклеиновое основание» относятся к случаю, когда нуклеиновое основание первой нуклеиновой кислоты не способно спариваться с соответствующим нуклеиновым основанием второй нуклеиновой кислоты или нуклеиновой кислоты-мишени.

«Модифицированная межнуклеозидная связь» относится к замещению или любому изменению встречающейся в природе межнуклеозидной связи (т.е., фосфодиэфирной межнуклеозидной связи).

«Модифицированное нуклеиновое основание" означает любое нуклеиновое основание, отличающееся от аденина, цитозина, гуанина, тимидина и урацила. «Немодифицированное нуклеиновое основание» означает пуриновые основания: аденин (А) и гуанин (G), и пиримидиновые основания: тимин (Т), цитозин (С) и урацил (U).

«Модифицированный нуклеозид» означает нуклеозид, независимо имеющий модифицированный фрагмент сахара и/или модифицированное нуклеиновое основание.

«Модифицированный нуклеотид» обозначает нуклеотид, независимо содержащий модифицированный фрагмент сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.

«Модифицированный олигонуклеотид» означает олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, модифицированный сахар и/или модифицированное нуклеиновое основание.

«Модифицированный сахар» означает замещение и/или любое изменение природного фрагмента сахара.

«Мономер» означает одну единицу олигомера. Мономеры включают, но не ограничиваются этим, нуклеозиды и нуклеотиды, природного происхождения или модифицированные.

«Мотив» означает набор немодифицированных и модифицированных нуклеозидов в антисмысловом соединении.

«Природный сахарный фрагмент» обозначает фрагмент сахара, обнаруженный в ДНК (2'-Н) или РНК (2'-ОН).

«Встречающаяся в природе межнуклеозидная связь» обозначает 3' и 5'-фосфодиэфирную связь.

«Некомплиментарные нуклеиновые основания» относится к парам нуклеиновых оснований, которые не формируют водородных связей друг с другом или иным образом поддерживают гибридизацию.

«Нуклеиновая кислота» относится к молекуле, состоящей из мономерных нуклеотидов. Нуклеиновая кислота включает, но не ограничивается этим, рибонуклеиновые кислоты (РНК), дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), одноцепочечные нуклеиновые кислоты, двухцепочечные нуклеиновые кислоты, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (миРНК) и микроРНК (микроРНК).

«Нуклеиновое основание» означает гетероциклический фрагмент, способный спариваться с основанием другой нуклеиновой кислоты.

«Комплементарность нуклеинового основания» относится к нуклеиновому основанию, которое способно к спариванию оснований с другим нуклеиновым основанием. Например, в ДНК, аденин (А) комплементарен тимину (Т). Например, в РНК, аденин (А) комплементарен урацилу (U). В некоторых вариантах реализации изобретения, комплементарные нуклеиновые основания относятся к нуклеиновому основанию антисмыслового соединения, которое способно к спариванию оснований с нуклеиновым основанием его нуклеиновой кислоты-мишени. Например, если нуклеиновое основание в определенной позиции антисмыслового соединения способно к водородному связыванию с нуклеиновым основанием в определенной позиции нуклеиновой кислоты-мишени, затем положение водородного связывания между олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью считается комплементарным этой паре нуклеиновых оснований.

«Последовательность нуклеиновых оснований» означает порядок последовательных нуклеиновых оснований, независимый от любого сахара, связи и/или модификации нуклеиновых оснований.

«Нуклеозид» означает нуклеиновое основание, связанное с сахаром.

«Нуклеозидный миметик» включает такие структуры, которые используются для замещения сахара или сахара и основания, и не обязательно связи в одном или более положений олигомерного соединения, такие, как, например, нуклеозидные миметики, содержащие морфолин, циклогексенил, циклогексил, тетрагидропиранил, бицикло- или трициклосахарные миметики, например, нефуранозные сахарные фрагменты. Нуклеотидный миметик включает такие структуры, которые используются для замещения нуклеозида и связи в одном или более положений олигомерного соединения, такие как, к примеру, пептид-нуклеиновые кислоты или морфолины (морфолины связаны с помощью -N(H)-C(=O)-O- или другой нефосфодиэфирной связи). Заместители сахаров перекрываются немного более широким термином нуклеозидного миметика, но подразумевают только указание на замещение сахарного фрагмента (фуранозного кольца). Тетрагидропиранильные кольца, представленные в данном документе, являются иллюстрациями примера заместителя сахара, в котором фуранозная сахарная группа была замещена системой тетрагидропиранильного кольца. «Миметик» относится к группам, которые заменяют сахар, нуклеиновое основание, и/или связь между нуклеиновыми основаниями. Как правило, миметик используется вместо сахара или комбинации связи сахар-межнуклеиновое основание, а нуклеиновое основание поддерживается в течение гибридизации с выбранной целью.

«Нуклеотид» обозначает нуклеозид, несущий фосфатную группу, ковалентно связанную с фрагментом сахара данного нуклеозида.

«Побочный эффект» относится к нежелательному или вредному биологическому эффекту, связанному с модуляцией экспрессии РНК или гена белка, отличного от предназначенной нуклеиновой кислоты-мишени.

«Олигомерное соединение» или «олигомер», обозначает полимер из связанных субъединиц мономеров, который способен гибридизироваться с по меньшей мере одним участком молекулы нуклеиновой кислоты.

«Олигонуклеотид» означает полимер из связанных нуклеозидов, каждый из которых может быть модифицированным или немодифицированным независимо друг от друга.

«Парентеральное введение» обозначает введение с помощью инъекции (например, болюсная инъекция) или инфузии. Парентеральное введение включает подкожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутриартериальное введение, внутрибрюшинное введение или внутричерепное введение, например, интратекальное или интрацеребровентрикальное введение.

«Пептид» обозначает молекулу, образованную соединением по меньшей мере двух аминокислот амидными связями. Без ограничений, как используется в данном документе, пептид относится к полипептидам и белкам.

«Фармацевтический агент» обозначает субстанцию, которая обеспечивает терапевтический эффект при введении индивидууму. К примеру, в некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический агент представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на последовательность C9ORF72.

«Фармацевтическая композиция» означает смесь субстанций, пригодных для введения субъекту. Например, фармацевтическая композиция может содержать антисмысловой олигонуклеотид и стерильный водный раствор.

«Фармацевтически приемлемое производное» охватывает фармацевтически приемлемые соли, конъюгаты, пролекарства или изомеры соединений, описанных в данном документе.

«Фармацевтические приемлемые соли» означает физиологически и фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, т.е., соли, сохраняющие требуемую биологическую активность исходного олигонуклеотида и не обладают в дополнение к ней нежелательным токсикологическим действием.

«Тиофосфатная связь» означает соединение между нуклеозидами, в котором фосфодиэфирная связь модифицирована замещением одного из немостиковых атомов кислорода атомом серы. Тиофосфатная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

«Фрагмент» означает определенное количество последовательных (т.е., связанных) нуклеиновых оснований нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фрагмент представляет собой определенное количество последовательных нуклеиновых оснований нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации изобретения фрагмент представляет собой определенное количество последовательных нуклеиновых оснований антисмыслового соединения.

«Предупреждать» или «предупреждение», относится к замедлению или упреждению проявления или развития заболевания, нарушения или состояния в течение периода времени от минут до дней, недель до месяцев или бесконечности.

«Пролекарство» обозначает, что терапевтический агент приготовлен в виде неактивной формы, которая превращается в свою активную форму в организме или в его клетках под воздействием эндогенных ферментов или других химических веществ или условий.

«Профилактически эффективное количество» означает такое количество фармацевтического агента, которое обеспечивает профилактику или профилактическую пользу для животного.

«Участок» определяется как фрагмент нуклеиновой кислоты-мишени, имеющей по меньшей мере одну опознаваемую структуру, функцию или характеристику.

«Рибонуклеотид» означает нуклеотид, имеющий гидрокси-группу во 2'-позиции сахарной части нуклеотида. Рибонуклеотиды могут быть модифицированы с помощью любого из разнообразных заместителей.

«Соли» означает физиологически и фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, т.е., соли, которые сохраняют требуемую биологическую активность исходного олигонуклеотида и не обладают в дополнение к ней нежелательным токсикологическим действием.

«Сегменты» определяются как меньшие или суб-части участков в нуклеиновой кислоте-мишени.

«Укороченные» или «усеченные» варианты антисмысловых олигонуклеотидов, поданные в данном документе, имеют один, два или более удаленных нуклеозидов.

«Побочные явления» обозначает физиологические реакции, обусловленные лечением, отличные от требуемого действия. В некоторых вариантах реализации изобретения побочные явления включают, без ограничения, реакции в месте инъекции, исследуемые нарушения функционирования печени, нарушения функционирования почек, токсичность для печени, токсичность для почек, нарушения центральной нервной системы и миопатии.

«Одноцепочечный олигонуклеотид» означает олигонуклеотид, который не гибридизируется с комплементарной цепью.

«Сайты», как используется в данном документе, определяются как позиции уникальных нуклеиновых оснований в нуклеиновой кислоте-мишени.

«Замедление прогресса» означает уменьшение развития заболевания.

«Специфически гибридизироваться» относится к антисмысловому соединению, имеющему достаточную степень комплементарности между антисмысловым олигонуклеотидом и нуклеиновой кислотой-мишенью для индуцирования требуемого действия, при этом проявляя минимальное или отсутствие влияния на нецелевые нуклеиновые кислоты в условиях, требующих достичь специфического связывания, т.е., в физиологических условиях в случае проведения анализов in vivo и при терапевтических воздействиях.

«Жесткие условия гибридизации» или «жесткие условия» относятся к условиям, при которых олигомерное соединение будет гибридизироваться с их последовательностью-мишенью, но с минимальным числом других последовательностей.

«Субъект» означает человека или нечеловекообразное животное, выбранное для лечения или терапии.

«Мишень» относится к белку, модуляция которого является желаемой.

«Ген-мишень» относится к гену, кодирующему мишень.

«Нацеливание» или «целевой», обозначает процесс конструирования и выбора антисмыслового соединения, которое будет специфически гибридизироваться с нуклеиновой кислотой-мишенью и индуцировать требуемое действие.

«Целевая нуклеиновая кислота», «РНК-мишень» и «транскрипт РНК-мишени» и «нуклеиновая кислота-мишень» все означают нуклеиновую кислоту, способную быть мишенью для антисмысловых соединений.

«Участок-мишень» означает фрагмент нуклеиновой кислоты-мишени на который нацелено одно или более антисмысловых соединений.

«Сегмент-мишень» означает последовательность нуклеотидов нуклеиновой кислоты-мишени, на которую нацелено антисмысловое соединение. «Сайт-мишень 5'» относится самому крайнему нуклеотиду с 5'-конца сегмента-мишени. «Сайт-мишень 3'» относится самому крайнему нуклеотиду с 3'-конца сегмента-мишени.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтического агента, которое обеспечивает терапевтическую пользу для индивида.

«Лечить» или «лечение» или «курс лечения» означает введение композиции с целью вызвать изменение или улучшение течения заболевания или состояния.

«Немодифицированные нуклеиновые основания» означает пуриновые основания: аденин (А) и гуанин (G), и пиримидиновые основания: тимин (Т), цитозин (С) и урацил (U).

«Немодифицированный нуклеотид» означает нуклеотид, состоящий из встречающихся в природе нуклеиновых оснований, фрагментов сахара и межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения немодифицированный нуклеотид представляет собой нуклеотид РНК (т.е. β-D-рибонуклеозиды) или нуклеотид ДНК (т.е. β-D-дезоксирибонуклеозиды).

«Сегмент крыла» означает множественность нуклеозидов, модифицированных для придания олигонуклеотиду свойств, таких как усиленная ингибирующая активность, повышенная аффинность связывания нуклеиновой кислоты-мишени или устойчивость к деградации нуклеазами in vivo.

Некоторые варианты реализации изобретения

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают композиции и способы снижения общей экспрессии мРНК и белка C9ORF72.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают композиции и способы снижения вариантов мРНК патогенного связанного белка C9ORF72.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способы лечения, предупреждения или облегчения заболеваний, нарушений и состояний, ассоциированных с C9ORF72, у индивида, нуждающегося в таком воздействии. Подразумеваются также способы получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, нарушения и состояния, ассоциированного с C9ORF72. Ассоциированные с белком C9ORF72 заболевания, нарушения и состояния включают нейродегенеративные заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения нейродегенеративное заболевание может быть АЛС или ЛВД. В некоторых вариантах реализации изобретения нейродегенеративное заболевание может быть наследственным или спорадическим.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагаю композиции и способы лечения, профилактики и облегчения ассоциированного с удлинением гексануклеотидного повтора C9ORF72 заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения это удлинение гексануклеотидного повтора может содержать GGGGCC, GGGGGG, GGGGGC или GGGGCG.

Предложенные в данном документе соединения содержат модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 последовательных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID №: SEQ ID №: 20-401 и 441-1545.

Предложенные в данном документе соединения содержат модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержат последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 последовательных нуклеиновых оснований, комплементарных части нуклеиновых оснований равной длины 1107-1520 SEQ ID №: 2.

Предложенные в данном документе соединения содержат модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержат последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, но меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 последовательных нуклеиновых оснований, комплементарных части нуклеиновых оснований равной длины 1411-1440 SEQ ID №: 2.

В некоторых вариантах реализации изобретения, последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида является по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 81%, по меньшей мере на 82%, по меньшей мере на 83%, по меньшей мере на 84%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% комплементарной SEQ ID №: 1.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотид.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации изобретения, каждая модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь и по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой фосфодиэфирную связь.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание.

В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированное нуклеиновое основание является 5'-метилцитозином.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.

В некоторых вариантах реализации изобретения бициклический сахар содержит химическую связь между 2' и 4' позицией 4'-CH2-N(R)-O-2' мостика сахара, где R независимо является Н, С1-С12 алкилом или защитной группой.

В некоторых вариантах реализации изобретения бициклический сахар содержит 4'-CH2-N(R)-O-2' мостик, где R независимо представляет собой Н, С1-С12 алкил или защитную группу.

В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный сахар содержит 2'-O(СН₂)₂-ОСН₃ группу.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп-сегмент, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и

сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;

при этом данный гэп-сегмент расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и, причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп-сегмент, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и

сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;

при этом данный гэп-сегмент расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, и причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид содержит модификации сахара в любой из следующих схем: eeekkdddddddkkeee, eekkddddddddkkeee, ekddddddddekekeee, kekeddddddddekeke, и ekekddddddddkekee; где

e=модифицированный 2'-O-метоксиэтильный нуклеозид

d=2'-дезоксинуклеозид, и

k=cEt нуклеозид.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид содержит межнуклеозидные связи в любой из следующих схем: soooossssssssssooss, sooosssssssssooss, soosssssssssooss, и sosssssssssoooss; где

s = тиофосфатная связь, и

о = фосфодиэфирная связь.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид состоит из 18 связанных нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации изобретения, модифицированный олигонуклеотид состоит из 17 связанных нуклеозидов.

В данном документе предложены композиции, содержащие соединение по любому из предшествующих пунктов или его соль, и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых носителя или разбавителя.

В данном документе предложены способы, содержащие введение животному соединения или композиции по любому из предшествующих пунктов.

В некоторых вариантах реализации изобретения это животное является человеком.

В некоторых вариантах реализации изобретения, введение соединения предотвращает, лечит, облегчает или замедляет заболевания, нарушения или состояния, ассоциированного с C9ORF72.

В некоторых вариантах реализации изобретения, введение соединения предотвращает, лечит, облегчает или замедляет заболевание, нарушение или состояние, ассоциированное с удлинением гексануклеотидного повтора C9ORF72.

В некоторых вариантах реализации изобретения, болезнь, нарушение или состояние представляет собой амиотрофический латеральный склероз (АЛС), лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром кортикобазальной дегенерации (КБД), атипичный синдром Паркинсонизма и оливопонтоцеребеллярную дегенерацию (ОПЦД).

В некоторых вариантах реализации изобретения, введение уменьшает ядерные очаги.

В некоторых вариантах реализации изобретения, введение уменьшает экспрессию связанных RAN-транслированных продуктов C9ORF72.

В некоторых вариантах реализации изобретения, C9ORF72 связанные продукты RAN-трансляции представляют собой любые из поли-(глицин-пролин), поли-(глицин-аланин), и поли-(глицин-аргинин).

В данном документе предложены применения соединения или композиции любого предыдущего пункта в производстве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного расстройства.

В данном документе предложены способы избирательного ингибирования варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 путем введения антисмыслового соединения, нацеливающегося на участок, начиная с начала сайта экзона 1А до начала сайта экзона 1 В пре-мРНК C9ORF72.

Антисмысловые соединения

Олигомерные соединения включают, без ограничения: олигонуклеотиды, олигонуклеозиды, аналоги олигонуклеотидов, миметики олигонуклеотидов, антисмысловые соединения, антисмысловые олигонуклеотиды и миРНК. Олигомерное соединение может быть «антисмысловым» к нуклеиновой кислоте-мишени, что указывает на то, что оно способно претерпевать гибридизацию с нуклеиновой кислотой-мишенью с помощью водородных связей.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение имеет такую последовательность нуклеиновых оснований, которая записана в направлении 5'-3', содержит обратно комплементарный фрагмент к сегменту-мишени нуклеиновой кислоты-мишени, на которую это соединение нацелено. В некоторых таких вариантах реализации изобретения антисмысловой олигонуклеотид имеет такую последовательность нуклеиновых оснований, которая записана в направлении 5'-3', содержит обратно комплементарный фрагмент к сегменту-мишени нуклеиновой кислоты-мишени, на которую этот олигонуклеотид нацелен.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение, нацеленное на нуклеиновую кислоту C9ORF72, состоит в длину из 12-30 субъединиц. Другими словами, такие антисмысловые соединения состоят из 12-30 связанных субъединиц. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение состоит из 8 до 80, 12 до 50, 15 до 30, 18 до 24, 19 до 22 или 20 связанных субъединиц. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения состоят в длину из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39. 40, 41. 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 связанных субъединиц или диапазон определяется любыми двумя из вышеупомянутых значений. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, а связанные субъединицы являются нуклеозидами.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, могут быть укороченными или усеченными. Например, может быть удалена одна субъединица с 5'-конца (5'-усечение) или, в альтернативном варианте, с 3'-конца (3'-усечение). Укороченное или усеченное антисмысловое соединение, нацеленное на нуклеиновую кислоту C9ORF72, может иметь две субъединицы, удаленные с 5'-конца антисмыслового соединения или, в альтернативном варианте, могут иметь две субъединицы, удаленные с 3'-конца. В альтернативном варианте, удаленные нуклеозиды могут быть распределены по всему антисмысловому соединению, например, в антисмысловом соединении имеется один удаленный нуклеозид с 5'-конца и один удаленный нуклеозид с 3'-конца.

Когда одна дополнительная субъединица присутствует в удлиненном антисмысловом соединении, то эта дополнительная субъединица может быть расположена на 5'- или 3'-конце антисмыслового соединения. Когда присутствуют две или более субъединиц, то эти добавленные субъединицы могут соседствовать друг с другом, например, в антисмысловом соединении, имеющем две субъединицы, добавленные к 5'-конецу (5'-добавление) или, в альтернативном варианте, к 3'-концу (3'-добавление) данного антисмыслового соединения. В альтернативном варианте, добавленные субъединицы могут быть распределены по всему антисмысловому соединению, например, в антисмысловом соединении имеется одна добавленная субъединица к 5'-концу и одна добавленная субъединица к 3'-концу.

Возможно увеличить или уменьшить длину антисмыслового соединения, такого как антисмысловой олигонуклеотид, и/или внедрить некомплементарные основания без исчезновения активности. К примеру, в статье Woolf и др. (Рrос. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), наборы антисмысловых олигонуклеотидов длиной 13-25 нуклеиновых оснований исследовали на их способность индуцировать расщепление РНК-мишени в модели с инъецированием ооцитов. Антисмысловые олигонуклеотиды длиной 25 нуклеиновых оснований с 8 или 11 некомплементарными основаниями возле концов этих антисмысловых олигонуклеотидов были способны непосредственно специфически расщеплять мРНК-мишень, хоть и в меньшей степени, чем антисмысловые олигонуклеотиды, которые не содержали некомплементарные основания. Аналогичным образом, специфическое расщепление мишени было достигнуто с использованием антисмысловых олигонуклеотидов размером 13 нуклеиновых оснований, включая те, которые несли 1 или 3 некомплементарные основания.

Gautschi и др. (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001) продемонстрировали способность олигонуклеотида, имеющего 100% комплементарность к мРНК bcl-2 и несущего 3 некомплементарных основания к мРНК bcl-xL, снижать экспрессию как гена bcl-2, так и bcl-xL in vitro и in vivo. Более того, этот олигонуклеотид продемонстрировал сильную противоопухолевую активность in vivo.

Maher и Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988) проверили наборы тандемных антисмысловых олигонуклеотидов из 14 нуклеиновых оснований и антисмысловых олигонуклеотидов из 28 и 42 нуклеиновых оснований, содержащих последовательность из двух или трех тандемных антисмысловых олигонуклеотидов, соответственно, относительно их способности подавлять трансляцию дегидрофолатредуктазы (DHFR) человека при анализе на ретикулоцитах кролика. Каждый из этих трех антисмысловых олигонуклеотидов размером 14 нуклеиновых оснований сам по себе был способен ингибировать трансляцию, хоть и в более ограниченной степени, чем антисмысловые олигонуклеотиды размером 28 и 42 нуклеиновых оснований.

Мотивы антисмысловых соединений

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, несут химически модифицированные субъединицы, сгруппированные в наборы или мотивы, для того, чтобы придать антисмысловым соединениям свойства, такие как усиленная ингибирующая активность, повышенная аффинность связывания нуклеиновой кислоты-мишени или устойчивость к деградации нуклеазами in vivo.

Химерные антисмысловые соединения обычно содержат по меньшей мере один участок, модифицированный так, чтобы придать повышенную устойчивость к деградации нуклеазами, повышенное поглощение клетками, повышенную аффинность связывания нуклеиновой кислоты-мишени и/или повышенную ингибирующую активность. Второй участок химерного антисмыслового соединения произвольно может служить субстратом для клеточной эндонуклеазы - РНКазы Н, которая расщепляет нить РНК в дуплексе РНК:ДНК.

Антисмысловые соединения, содержащие гэпмер-мотив, считают химерными антисмысловыми соединениями. В гэпмере внутренний участок, несущий множество нуклеотидов, которые обеспечивают расщепление РНКазой Н, расположен между внешними участками, имеющими множество нуклеотидов, которые химически отличаются от нуклеозидов внутреннего участка. В том случае, когда антисмысловой олигонуклеотид несет гэпмер-мотив, то гэп-сегмент обычно служит в качестве субстрата для расщепления эндонуклеазами, тогда как сегменты-крылья содержат модифицированные нуклеозиды. В некоторых вариантах реализации изобретения участки гэпмера дифференцируются по типам фрагментов сахара, каждый из которых содержит отличающийся участок. Типы фрагментов сахара, которые используются для дифференциации участков гэпмера, в некоторых вариантах реализации изобретения могут включать β-D-рибонуклеозиды, β-D-дезоксирибонуклеозиды, 2'-модифицированные нуклеозиды (такие 2'-модифицированные нуклеозиды могут включать среди прочих 2'-МОЕ и 2'-O-СН₃), и бициклические сахаромодифицированные нуклеозиды (такие бициклические сахаромодифицированные нуклеозиды могут включать те, которые несут мостик 4'-(СН₂)n-O-2', где n=1 или n=2 и 4'-СН₂-О-СН₂-2'). Предпочтительно, чтобы каждый отдельный участок содержал однотипные фрагменты сахара. Мотив крыло-гэп-крыло часто описывают как «Х-Y-Z», где «X» представляет длину участка 5'-крыла, «Y» представляет длину гэп-участка, a «Z» представляет длину участка 3'-крыла. Как используется в данном документе, гэпмер, описываемый как «Х-Y-Z» имеет такую конфигурацию, что гэп-сегмент расположен непосредственно соседствующим с каждым сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла. Таким образом, не существует промежуточных нуклеотидов между сегментом 5'-крыла и гэп-сегментом или гэп-сегментом и сегментом 3'-крыла. Любое из антисмысловых соединений, описанных в данном документе, может содержать гэпмер-мотив. В некоторых вариантах реализации изобретения значения X и Z равны, в других вариантах реализации изобретения они разные. В предпочтительном варианте реализации значение Y находится между 8 и 15 нуклеотидами. Значения X, Y или Z могут быть любыми из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 или более нуклеотидов. Таким образом, гэпмеры, описанные в данном документе, включают, но не ограничиваются этим, например 5-10-5, 5-10-4, 4-10-4, 4-10-3, 3-10-3, 2-10-2, 5-9-5, 5-9-4, 4-9-5, 5-8-5, 5-8-4, 4-8-5, 5-7-5, 4-7-5, 5-7-4 или 4-7-4.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение имеет мотив «крыломер», имеющий конфигурацию крыло-гэп или гэп-крыло, т.е. конфигурацию X-Y или Y-Z, как описано выше для конфигурации гэпмера. Таким образом, конфигурации крыломера, описанные в данном документе, включают, но не ограничиваются этим, например 5-10, 8-4, 4-12, 12-4, 3-14, 16-2, 18-1, 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13, 5-13, 5-8 или 6-8.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, содержат мотив гэпмера 5-10-5.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, содержат мотив гэпмера 5-8-5.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, содержат модификации сахара в любой из следующих схем: eeekkdddddddkkeee, eekkddddddddkkeee, ekddddddddekekeee, kekeddddddddekeke, и ekekddddddddkekee; где

e = модифицированный 2'-O-метоксиэтильный нуклеозид

d = 2'-дезоксинуклеозид, и

k = cEt нуклеозид.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение, нацеленное на нуклеиновую кислоту C9ORF72, имеет мотив с уменьшенным гэпом. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловой олигонуклеотид с уменьшенным гэпом, нацеленный на нуклеиновую кислоту C9ORF72, несет гэп-сегмент из 9, 8, 7 или 6 2'-дезоксирибонуклеотидов, расположенных непосредственно соседствующими с или между сегментами-крыльями из 5, 4, 3, 2 или 1 химически модифицированного нуклеозида. В некоторых вариантах реализации изобретения химическая модификация включает бициклический сахар. В некоторых вариантах реализации изобретения бициклический сахар содержит мостик 4'-2', выбранный из: мостика 4'-(СН₂)_n-O-2', где n равен 1 или 2; и 4'-СН₂-O-СН₂-2'. В некоторых вариантах реализации изобретения бициклический сахар содержит мостик 4'-СН(СН₃)-O-2'. В некоторых вариантах реализации изобретения химическая модификация содержит небициклический 2'-модифицированный фрагмент сахара. В некоторых вариантах реализации изобретения небициклический 2'-модифицированный фрагмент сахара содержит 2'-O-метилэтильную группу или 2'-O-метильную группу.

Нуклеиновые кислоты-мишени, участки-мишени и нуклеотидные последовательности

Нуклеотидные последовательности, которые кодируют C9ORF72, включают, без ограничения, следующие: комплементарные последовательности с № доступа в базе данных GENBANK. NM_001256054.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 1), № доступа в базе данных GENBANK. NT_008413.18 усеченные от нуклеинового основания 27535000 до 27565000 (включены в данный документ как SEQ ID №: 2), № доступа в базе данных GENBANK. BQ068108.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 3), № доступа в базе данных GENBANK. NM_018325.3 (включены в данный документ как SEQ ID №: 4), № доступа в базе данных GENBANK. DN993522.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 5), № доступа в базе данных GENBANK. NM_145005.5 (включены в данный документ как SEQ ID №: 6), № доступа в базе данных GENBANK. DB079375.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 7), № доступа в базе данных GENBANK. BU194591.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 8), идентификатор последовательности 4141_014_А (включенный в данный документ как SEQ ID №: 9), и идентификатор последовательности 4008_73_А (включенный в данный документ как SEQ ID №: 10), и № доступа в базе данных GENBANK NW_001101662.1, усеченные от нуклеинового основания 8522000 до 8552000 (включены в данный документ как SEQ ID №: 19).

Понятно, что последовательность, описанная под каждым из SEQ ID № в Примерах, содержащихся в данном документе, не зависит от любой модификации фрагмента сахара, межнуклеозидной связи или нуклеинового основания. Как таковое, антисмысловые соединения, определенные SEQ ID №, могут содержать, независимо, одну или более модификации фрагмента сахара, межнуклеозидной связи или нуклеинового основания. Антисмысловые соединения, описанные под номером Isis (№ Isis - нумерация компании Isis Pharmaceutical), указывают комбинацию последовательности нуклеиновых оснований и мотива.

В некоторых вариантах реализации изобретения участок-мишень представляет собой структурно определенный участок нуклеиновой кислоты-мишени. Например, участок-мишень может охватывать 3'-НТО, 5'-НТО, экзон, интрон, соединение экзона/интрона, кодирующий участок, участок инициации трансляции, участок терминации трансляции или другой определенный участок нуклеиновой кислоты. Структурно определенные участки C9ORF72 могут быть получены по номеру доступа из баз данных последовательностей, таких как NCBL и такая информация включена в данный документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации изобретения участок-мишень может охватывать последовательность от сайта-мишени 5' одного сегмента-мишени в пределах участка-мишени до сайта-мишени 3' другого сегмента-мишени в пределах такого же участка-мишени.

Нацеливание включает определение по меньшей мере одного сегмента-мишени, с которым гибридизируется антисмысловое соединение, вследствие чего проявляется требуемый эффект. В некоторых вариантах реализации изобретения требуемый эффект заключается в снижении уровней мРНК нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации изобретения требуемый эффект заключается в снижении уровней белка, кодируемого нуклеиновой кислотой-мишенью или фенотипическом изменении, ассоциированным с нуклеиновой кислотой-мишенью.

Участок-мишень может содержать один или более сегментов-мишеней. Множество сегментов-мишеней в пределах участка-мишени могут быть перекрывающимися. В альтернативном варианте, они могут быть не перекрывающимися. В некоторых вариантах реализации изобретения сегменты-мишени в пределах участка-мишени разделены не более чем около 300 нуклеотидами. В некоторых вариантах реализации изобретения сегменты-мишеней в пределах участка-мишени разделены количеством нуклеотидов, которое равно, равно около, равно не более чем, равно не более чем около 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10 нуклеотидам на нуклеиновой кислоте-мишени или представляет собой диапазон, определенный любым из двух предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации изобретения сегменты-мишени в пределах участка-мишени разделены не более чем или не более чем около 5 нуклеотидами на нуклеиновой кислоте-мишени. В некоторых вариантах реализации изобретения сегменты-мишени являются последовательными. Подразумеваются участки-мишени, определенные диапазоном, включающим инициирующую нуклеиновую кислоту, которая является любым из сайтов-мишеней 5' или сайтов-мишеней 3', перечисленных в данном документе.

Подходящие сегменты-мишени могут быть найдены в пределах 5'-НТО, кодирующего участка, 3'-НТО, интрона, экзона, соединения экзона/интрона. Сегменты-мишени, содержащие стартовый кодон или стоп-кодон также являются подходящими в качестве сегментов-мишеней. Подходящий сегмент-мишень может специально исключать конкретный структурно определенный участок, такой как старт кодон или стоп-кодон.

Определение подходящих сегментов-мишеней может включать сравнение последовательности нуклеиновой-кислоты мишени с другими последовательностями всего генома. Например, алгоритм BLAST может использоваться для идентификации участков сходства среди разных нуклеиновых кислот. Это сравнение может предотвратить выбор последовательностей антисмыслового соединения, которые могут гибридизироваться неспецифическим образом с последовательностями отличными от выбранной нуклеиновой кислоты-мишени (т.е., нецелевыми или нечетко целевыми последовательностями).

Могут быть вариации активности (например, которые определено по проценту снижения уровней нуклеиновых кислот-мишеней) антисмысловых соединений в пределах участка-мишени. В некоторых вариантах реализации изобретения снижения уровней мРНК C9ORF72 указывают на ингибирование экспрессии C9ORF72. Уменьшение уровней белка C9ORF72 также указывает на ингибирование экспрессии мРНК-мишени. Уменьшение очагов в присутствии удлиненной РНК C9ORF72 указывает на ингибирование экспрессии C9ORF72. Дополнительно на ингибирование экспрессии C9ORF72 указывают фенотипические изменения. Например, улучшенные двигательная функция и дыхание могут указывать на ингибирование экспрессии C9ORF72.

Гибридизация

В некоторых вариантах реализации изобретения гибридизация происходит между антисмысловым соединением, описанным в данном документе, и нуклеиновой кислотой C9ORF72. Наиболее распространенный механизм гибридизации вовлекает водородные связи (например, водородные связи по Уотсону-Крику, Хугстину или обращенные связи по Хугстину) между комплементарными нуклеиновыми основаниями молекул нуклеиновых кислот.

Гибридизация может проходить в различных условиях. Жесткие условия являются зависимыми от последовательности и определяются природой и составом молекул нуклеиновых кислот, требующих гибридизации.

Способы определения того, способна ли последовательность специфически гибридизироваться с нуклеиновой кислотой-мишенью, хорошо известны в данной области. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, предложенные в данном документе, способны специфически гибридизироваться с нуклеиновой кислотой C9ORF72.

Комплементарность

Антисмысловое соединение и нуклеиновая кислота-мишень комплементарны друг другу, когда достаточное количество нуклеиновых оснований антисмыслового соединения может образовать водородную связь с соответствующими нуклеиновыми основаниями нуклеиновой кислоты-мишени так, что будет проявляться требуемый эффект (например, антисмысловое ингибирование нуклеиновой кислоты-мишени, такой как нуклеиновой кислоты C9ORF72).

Некомплементарные нуклеиновые основания между антисмысловым соединением и нуклеиновой кислотой C9ORF72 могут быть допустимыми при условии, что данное антисмысловое соединение остается способным специфически гибридизироваться с нуклеиновой кислотой-мишени. Более того, антисмысловое соединение может гибридизироваться на протяжении одного или более сегментов нуклеиновой кислоты C9ORF72 так, что промежуточные или соседствующие сегменты не вовлекаются в это гибридизационное событие (например, петлевая структура, некомплементарная или шпильковая структура).

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, представленные в данном документе или их определенная часть, являются или по меньшей мере являются на 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% комплементарными нуклеиновой кислоте C9ORF72, участку-мишени, сегменту-мишени или их определенному фрагменту. Процент комплементарности антисмыслового соединения с нуклеиновой кислотой-мишенью может быть определен с использованием общепринятых способов.

Например, антисмысловое соединение, в котором 18 из 20 нуклеиновых оснований антисмыслового соединения являются комплементарными участку-мишени, и поэтому может специфически гибридизироваться, будет представлять комплементарность на 90 процентов. В этом примере оставшиеся некомплементарные нуклеиновые основания могут быть собраны в кластеры или рассеяны с комплементарными нуклеиновыми основаниями и не требуют быть смежными друг к другу или к комплементарным нуклеиновым основаниям. Как таковое, антисмысловое соединение, которое содержит в длину 18 нуклеиновых оснований, имеющее 4 (четыре) некомплементарных нуклеиновых оснований, которые фланкированы двумя участками с полной комплементарностью к нуклеиновой кислоте-мишени, может иметь 77,8% общей комплементарности с нуклеиновой кислотой-мишенью и, поэтому, должно попадать в пределы объема настоящего изобретения. Процент комплементарности антисмыслового соединения с участком нуклеиновой кислоты-мишени может быть определен общепризнанным способом с использованием программ BLAST (основные инструменты исследования для локального выравнивания) и программ PowerBLAST, известных в данной области техники (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). Процент гомологии, идентичность последовательностей или комплементарность, могут быть определены, например, программой Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, версия 8 для Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.), с использованием установок по умолчанию, которые используют алгоритм Смита и Уотермана (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, представленные в данном документе или их определенные части, являются полностью комплементарными (т.е., на 100% комплементарными) нуклеиновой кислоте-мишени или ее определенной части. Например, антисмысловое соединение может быть полностью комплементарным нуклеиновой кислоте C9ORF72 или участку-мишени, или сегменту-мишени или ее последовательности-мишени. Как используется в данном документе, «полностью комплементарный» означает, что каждое нуклеиновое основание антисмыслового соединения способно к точному спариванию оснований с соответствующими нуклеиновыми основаниями нуклеиновой кислоты-мишени. Например, антисмысловое соединение размером 20 нуклеиновых оснований является полностью комплементарным последовательности-мишени, которая в длину составляет 400 нуклеиновых оснований, поскольку имеется соответствующий фрагмент из 20 нуклеиновых оснований нуклеиновой кислоты-мишени, который полностью комплементарен данному антисмысловому соединению. Полная комплементарность также может быть использована в сравнении с определенным фрагментом первой и/или второй нуклеиновой кислоты. Например, фрагмент размером 20 нуклеиновых оснований антисмыслового соединение размером 30 нуклеиновых оснований может быть «полностью комплементарным» последовательности-мишени, которая в длину составляет 400 нуклеиновых оснований. Фарагмент размером 20 нуклеиновых оснований антисмыслового соединение размером 30 нуклеиновых оснований полностью комплементарен последовательности-мишени, если последовательность-мишень имеет соответствующий фрагмент размером 20 нуклеиновых оснований, в котором каждое нуклеиновое основание является комплементарным части размером 20 нуклеиновых оснований этого антисмыслового соединения. В то же время, целое антисмысловое соединение размером 30 нуклеиновых оснований может или не может быть полностью комплементарным последовательности-мишени, в зависимости от того, комплементарны ли также оставшиеся 10 нуклеиновых оснований антисмыслового соединения последовательности-мишени.

Размещение некомплементарного нуклеинового основания может находиться на 5'-конце или 3'-конце данного антисмыслового соединения. В альтернативном варианте, некомплементарное нуклеиновое основание или нуклеиновые основания могут находиться в антисмысловом соединении во внутреннем положении. Когда присутствуют два или более некомплементарных нуклеиновых оснований, то они могут быть последовательными (т.е. связанными) или непоследовательными. В одном варианте реализации изобретения некомплементарное нуклеиновое основание расположено на сегменте-крыле гэпмера антисмыслового олигонуклеотида.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, которые в длину составлены из или составлены из вплоть до 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нуклеиновых оснований, содержат не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементного(ых) нуклеинового(ых) основания(ий) по сравнению с нуклеиновой кислотой-мишенью, такой как нуклеиновая кислота C9ORF72, или ее определенным

фрагментом.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, которые в длину составлены из или составлены из вплоть до 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеиновых оснований, содержат не более 6, не более 5, не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементного(ых) нуклеинового(ых) основания(ий) по сравнению с нуклеиновой кислотой-мишенью, такой как нуклеиновая кислота С9ORF72 или ее определенный фрагмент.

Антисмысловые соединения, предложенные в данном документе, также включают те, которые комплементарны части нуклеиновой кислоты-мишени. Как используется в данном документе, «фрагмент» относится к определенному количеству последовательных (т.е. связанных) нуклеиновыхоснований в пределах участка или сегмента нуклеиновой кислоты-мишени. «Фарагмент» может также относиться к определенному количеству последовательных нуклеиновых оснований антисмыслового соединения. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 8 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 9 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 10 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 11 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 12 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 13 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 14 нуклеиновых оснований. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными по меньшей мере части сегмента-мишени размером 15 нуклеиновых оснований. Подразумеваются также антисмысловые соединения, которые комплементарны части из по меньшей мере 9, 10, И, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более нуклеиновых оснований сегменту-мишени или из диапазона, определенного любыми двумя из этих значений.

Идентичность

Антисмысловые соединения, предложенные в данном документе, также могут иметь определенный процент идентичности с конкретной нуклеотидной последовательностью, SEQ ID № или соединением, представленным специальным номером Isis, или его фрагментом. Как используется в данном документе, антисмысловое соединение является идентичным последовательности, описанной в данном документе, если оно имеет такую же способность к спариванию нуклеиновых оснований. Например, РНК, которая в описанной последовательности ДНК содержит урацил вместо тимидина, будет считаться идентичной последовательности ДНК, поскольку и урацил и тимидин образуют пару с аденином. Подразумеваются также укороченные и удлиненные версии антисмысловых соединений описаны в данном документе, а также соединения, имеющие неидентичные основания по сравнению с антисмысловыми соединениями, описанными в данном документе. Неидентичные основания могут соседствовать друг с другом или быть распределенными по всему антисмысловому соединению. Процент идентичности антисмыслового соединения рассчитывают в соответствии с количеством соединений, которые имеют идентичное спаривание оснований по сравнению с последовательностью, с которой оно сравнивается.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения или их части являются или по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичными одному или большему количеству антисмысловых соединений или SEQ ID №, или их частям, описанным в данном документе.

В некоторых вариантах реализации изобретения фрагмент антисмыслового соединения сравнивается с фрагментом равной длины нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации изобретения фрагмент размером 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17. 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 нуклеиновых оснований сравнивается с фрагментом равной длины нуклеиновой кислоты-мишени.

В некоторых вариантах реализации изобретения фрагмент антисмыслового олигонуклеотида сравнивается с фрагментом равной длины нуклеиновой кислоты-мишени. В некоторых вариантах реализации изобретения фрагмент размером 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 нуклеиновых оснований сравнивается с фрагментом равной длины нуклеиновой кислоты-мишени.

Модификации

Нуклеозид представляет собой комбинацию основания-сахара. Фарагмент нуклеинового основания (также известного как основание) нуклеозида обычно представляет собой фрагмент гетероциклического основания. Нуклеотиды представляют собой нуклеозиды, которые дополнительно включают фосфатную группу, ковалентно связанную с фрагментом сахара нуклеозида. Для тех нуклеозидов, которые включают пентофуранозильный сахар, фосфатная группа может быть присоединена к 2', 3' или 5'-гидроксильному фрагменту сахара. Олигонуклеотиды образуются посредством ковалентного связывания соседствующих друг с другом нуклеозидов с образованием линейного полимерного олигонуклеотида. В пределах олигонуклеотидной структуры фосфатные группы обычно считаются образующими межнуклеозидные связи олигонуклеотида.

Модификации антисмысловых соединений охватывают замены или изменения межнуклеозидных связей, сахарных фрагментов или нуклеиновых оснований. Модифицированные антисмысловые соединения часто преобладают над природными формами, потому что обладают требуемыми свойствами, такими как, например, усиленное клеточное поглощение, усиленная аффинность к нуклеиновой кислоте-мишени, повышенная стабильность в присутствии нуклеаз или повышенная ингибиторная активность.

Химически модифицированные нуклеозиды также могут применяться для увеличения аффинности связывания укороченного или усеченного антисмыслового олигонуклеотида с нуклеиновой кислотой-мишенью. Следовательно, сравнимые результаты часто могут быть получены с более короткими антисмысловыми соединениями, которые несут такие химически модифицированные нуклеозиды.

Модифицированные межнуклеозидные связи

Встречающаяся в природе межнуклеозидная связь РНК и ДНК представляет собой 3'-5' фосфодиэфирную связь. Антисмысловые соединения, содержащие одну или более модифицированных, т.е. не встречающихся в природе, межнуклеозидных связей чаще выбираются для антисмысловых соединений, содержащих встречающиеся в природе межнуклеозидные связи, потому что обладают требуемыми свойствами, такими как, например, усиленное поглощение клетками, усиленная аффинность к нуклеиновым кислотам-мишеням и повышенная стабильность в присутствии нуклеаз.

Олигонуклеотиды, имеющие модифицированные межнуклеозидные связи, включают межнуклеозидные связи, которые сохраняют атом фосфора, а также межнуклеозидные связи, которые не содержат атом фосфора. Межнуклеозидные связи, содержащие типичный фосфор, включают, но не ограничиваются этим, фосфодиэфиры, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, фосфорами дат и тиофосфаты. Способы получения содержащих фосфор и не содержащих фосфор связей хорошо известны.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, содержат одну или более модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированные межнуклеозидные связи являются рассеянными по всему антисмысловому соединению. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированные межнуклеозидные связи представляют собой тиофосфатные связи. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая межнуклеозидная связь антисмыслового соединения представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, содержат по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь и по меньшей мере одну тиофосфатнуюсвязь.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые соединения, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72, имеют межнуклеозидные связи в любой из следующих схем: soooossssssssssooss, sooosssssssssooss, soosssssssssooss, и sosssssssssoooss; где

s = тиофосфатная связь, и

о = фосфодиэфирная связь.

Модифицированные сахарные фрагменты

Антисмысловые соединения выборочно могут содержать один или более нуклеозидов, в которых каждая сахарная группа была модифицирована. Такие модифицированные сахаром нуклеозиды могут придавать антисмысловым соединениям повышенную стабильность к нуклеазам, увеличенную аффинность связывания или некоторые другие полезные биологические свойства. В некоторых вариантах реализации изобретения нуклеозиды содержат химически модифицированные фрагменты рибофуранозных колец. Примеры химически модифицированных рибофуранозных колец включают, без ограничения, добавление замещающих групп (включая 5'- и 2'-замещающие группы, образование мостиков из негеминальных атомов колец с образованием бициклических нуклеиновых кислот (BNA), замещение атома кислорода рибозильного кольца с помощью S, N(R) или C(R₁)(R₂) (R, R₁ и R₂ независимо друг от друга являются Н, С₁-С₁₂ алкильной или защитной группой) или их комбинациями. Примеры химически модифицированных сахаров включают 2'-F-5'-метилзамещенный нуклеозид (см. международную заявку РСТ WO 2008/101157 опубликованную 21 августа 2008 г. для других описанных 5', 2'-бисзамещенных нуклеозидов) или замещение атома кислорода рибозильного кольца атомом S с последующим замещением 2'-положения (см. опубликованную патентную заявку США US 2005-0130923, опубликованную 16 июня 2005 г.) или в альтернативном варианте 5'-замещение BNA (см. международную заявку РСТ WO 2007/134181, опубликованную 22 ноября 2007 г., в которой ЗНК замещена, например, 5'-метильной или 5'-винильной группой).

Примеры нуклеозидов, содержащих модифицированные сахарные фрагменты, включают, без ограничения, нуклеозиды, содержащие 5'-винил, 5'-метил (R или S), 4'-S, 2'-F, 2'-ОСН₃, 2'-ОСН₂СН₃, 2'-OCH₂CH₂F и 2'-O(СН₂)₂ОСН₃ замещающие группы. Заместитель в положении 2' также может быть выбран из: аллила, амино, азидо, тио, О-аллила, O-C₁-С₁₀алкила, OCF₃, OCH₂F, O(CH₂)₂SCH₃, O(CH₂)₂-O-N(R_m)(R_n), O-CH₂-C(=O)-N(R_m)(R_n) и O-CH₂-C(=O)-N(R₁)-(CH₂)₂-N(R_m)(R_n), где каждый радикал R₁, R_m и R_n независимо представляет собой Н или замещенный, или незамещенный C₁-С₁₀ алкил.

Как используется в данном документе, «бициклический нуклеозид» относится к модифицированному нуклеозиду, содержащему бициклический сахарный фрагмент. Примеры бициклических нуклеозидов включают, без ограничения, нуклеозиды, содержащие мостик между атомами 4' и 2' рибозильного кольца. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения, предложенные в данном документе, включают один или более бициклических нуклеозидов, содержащих мостик между 4'-2'. Примеры таких связанных мостиками 4'-2' бициклических нуклеозидов, включают, но не ограничиваются этим, одну из формул: 4'-(СН₂)-O-2' (ЗНК); 4'-(CH₂)-S-2'; 4'-(СН₂)₂-O-2' (ENA); 4'-СН(СН₃)-O-2' и 4'-СН(СН₂ОСН₃)-O-2' (и их аналоги, см. патент США 7399845, выданный 15 июля 2008 г.); 4'-С(СН₃)(СН₃)-O-2' (и ее аналоги, см. опубликованную международную заявку WO/2009/006478, опубликованную 8 января 2009 г.); 4'-CH₂-N(OCH₃)-2' (и ее аналоги, см. опубликованную международную заявку WO/2008/150729, опубликованную 11 декабря 2008 г.); 4'-CH₂-O-N(CH₃)-2' (см. заявку на патент США US 2004-0171570, опубликованную 2 сентября 2004 г.); 4'-CH₂-N(R)-O-2', где R представляет собой Н, C₁-C₁₂ алкил или защитную группу (см. патент США 7427672, выданный 23 сентября 2008 г.); 4'-СН₂-С(Н)(СН₃)-2' (см. Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); и 4'-CH₂-C(=CH₂)-2' (и ее аналоги см. опубликованную международную заявку WO 2008/154401, опубликованную 8 декабря 2008 г.).

Дополнительные отчеты, касающиеся бициклических нуклеозидов также могут быть найдены в опубликованной литературе (см., к примеру: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.. 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; and Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; патенты США №№.6268490; 6525191; 6,670461; 6770748; 6794499; 7034133; 7053207; 7399845; 7547684; и 7696345; публикации патента США № US 2008-0039618; US 2009-0012281; патенты США №№60/989574; 61/026995; 61/026998; 61/056564; 61/086231; 61/097787; и 61/099844; опубликованные международные заявки РСТ WO 1994/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; и WO 2009/006478. Каждый из предыдущих бициклических нуклеозидов может быть получен с содержанием одной или более конфигурацией стереохимических сахаров, включая, например, α-L-рибофуранозу и β-D-рибофуранозу (см. международную заявку РСТ - PCT/DK98/00393, опубликованную 25 марта 1999 г. как заявка WO 99/14226).

В некоторых вариантах реализации изобретения бициклические сахарные фрагменты нуклеозидов BNA включают, но не ограничиваются этим, соединения, содержащие по меньшей мере один мостик между положениями 4' и 2' пентофуранозилового сахарного фрагмента, в котором такие мостики независимо содержат 1 или от 2 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(R_a)(R_b)]_n-, -C(R_a)=C(R_b)-, -C(R_a)=N-, -С(=O)-, -C(=NR_a)-, -C(=S)-, -О-, -Si(R_a)₂-, -S(=O)_x-, и -N(R_a)-;

где

x равно 0, 1 или 2;

n равно 1, 2, 3 или 4;

каждый R_a и R_b независимо представляет собой Н, защитную группу, гидроксил, С₁-С₁₂ алкил, замещенный С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂ алкенил, замещенный С₂-С₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный С₅-С₂₀ арил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, С₅-С₇ алициклический радикал, замещенный С₅-С₇ алициклический радикал, галоген, OJ₁, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, COOJ₁, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)₂-J₁) или сульфоксил (S(=O)-J₁); и

каждый заместитель J₁ и J₂ представляет собой Н, С₁-С₁₂ алкил, замещенный С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂ алкенил, замещенный С₂-С₁₂ алкенил, С₂-С₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, С₅-С₂₀ арил, замещенный С₅-С₂₀ арил, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, С₁-С₁₂ аминоалкил, замещенный С₁-С₁₂ аминоалкил или защитную группу.

В некоторых вариантах реализации изобретения мостик бициклического сахарного фрагмента представляет собой -[C(R_a)(R_b)]_n-, [C(R_a)(R_b)]_n-O-, C(R_aR_b)-N(R)-O- или C(R_aR_b)-O-N(R)-. В некоторых вариантах реализации изобретения мостик представляет собой 4'-СН₂-2', 4'-(СН₂)₂-2', 4'-(СН₂)₃-2', 4'-СН₂-O-2', 4'-(СН₂)₂-O-2', 4'-CH₂-O-N(R)-2' и 4'-CH₂-N(R)-O-2'-, где каждый R независимо представляет собой Н, защитную группу или С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах реализации изобретения бициклические нуклеозиды являются дополнительно определенными изомерной конфигурацией. К примеру, нуклеозид, содержащий 4'-2'-метиленокси мостик, может быть в конфигурации α-L или в β-D конфигурации. Ранее, α-L-метиленокси (4'-СН₂-O-2') BNA были включены в антисмысловые олигонуклеотиды, которые показали антисмысловую активность (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).

В некоторых вариантах реализации изобретения бициклические нуклеозиды включают, но не ограничиваются этим, (А) α-L-метиленокси (4'-СН₂-O-2') BNA, (В) β-D-метиленокси (4'-СН₂-O-2') BNA, (С) этиленокси (4'-(СН₂)₂-O-2') BNA, (D) аминокси (4'-CH₂-O-N(R)-2') BNA, (Е) оксиамино (4'-CH₂-N(R)-O-2') BNA, и (F) метил(метиленокси) (4'-СН(СН₃)-O-2') BNA, (G) метилентио (4'-CH₂-S-2') BNA, (Н) метиленамино (4'-CH₂-N(R)-2') BNA, (I) метилкарбоцикло (4'-СН₂-СН(СН₃)-2') BNA, и (J) пропиленкарбоцикло (4'-(СН₂)₃-2') BNA как изображено ниже.

где Вх является фрагментом основания, a R независимо представляет собой Н, защитную группу или С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах реализации изобретения предложены бициклические нуклеозиды Формулы I:

где

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

-Q_a-Q_b-Q_c- представляют собой структуры -CH₂-N(R_c)-CH₂-, -C(=O)-N(R_c)-CH₂-, -СН₂-O-N(R_c)-, -CH₂-N(R_c)-O- или -N(R_c)-O-CH₂;

R_c представляет собой С₁-С₁₂ алкил или аминозащитную группу; и

Т_а и T_b каждый независимо представляет собой Н, гидроксилзащитную группу, конъюгирующую группу, реакционно-способную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное соединение с веществом подложки.

В некоторых вариантах реализации изобретения предложены бициклические нуклеозиды Формулы II:

где

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

Z_a представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тиол.

В одном варианте реализации изобретения каждая из замещающих групп независимо представляет собой моно- или полизамещенные замещающие группы, независимо выбранные из галогена, оксо, гидроксила, OJ_c, NJ_cJ_d, SJ_c, N₃, OC(=X)J_c, и NJ_eC(=X)NJ_cJ_d, где каждый заместитель J_c, J_d и J_e независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или замещенный C₁-С₆ алкил, а X представляет собой О или NJ_c.

В некоторых вариантах реализации изобретения предложены бициклические нуклеозиды Формулы III:

где

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

Z_b представляет собой C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный C₁-С₆ алкил, замещенный С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкинил или замещенный ацил (С(=O)-).

В некоторых вариантах реализации изобретения предложены бициклические нуклеозиды Формулы IV:

где

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

T_a и T_b каждый независимо представляет собой Н, гидроксилзащитную группу, конъюгирующую группу, реакционно-способную фосфорную группу, фосфорный фрагмент или ковалентное соединение с веществом подложки;

R_d независимо представляет C₁-С₆ алкил, замещенный C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или замещенный С₂-С₆ алкинил;

каждый q_a, q_b, q_c и q_d независимо представляет собой Н, галоген, C₁-С₆ алкил, замещенный C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или замещенный С₂-С₆ алкинил, C₁-С₆ алкоксил, замещенный С₁-С₆ алкоксил, ацил, замещенный ацил, C₁-С₆ аминоалкил или замещенный C₁-С₆ аминоалкил;

В некоторых вариантах реализации изобретения предложены бициклические нуклеозиды Формулы V:

где

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

q_a, q_b, q_e и q_f каждый независимо представляет собой водород, галоген, С₁-С₁₂ алкил, замещенный С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂ алкенил, замещенный С₂-С₁₂ алкенил, C₂-C₁₂ алкинил, замещенный С₁-С₁₂ алкинил, С₁-С₁₂ алкокси, замещенный C₁-C₁₂ алкокси, OJ_j, SJ_j, SOJ_j, SO₂J_j, NJ_jJ_k, N₃, CN, C(=O)OJ_j, C(=O)NJ_jJ_k, C(=O)J_j, O-C(=O)NJ_jJ_k, N(H)C(=NH)NJ_jJ_k, N(H)C(=O)NJ_jJ_k или N(H)C(=S)NJ_jJ_k;

или q_e и q_f вместе представляют собой =C(q_g)(q_h);

q_g и q_h каждый независимо представляют собой Н, галоген, С₁-С₁₂ алкил или замещенный С₁-С₁₂ алкил.

Были описаны синтез и получение метиленокси (4'-СН₂-O-2') мономеров BNA аденина, цитозина, гуанина, 5-метилцитозина, тимина и урацила, вместе с их олигомеризацией, и свойства распознавания нуклеиновых кислот (Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNA и их получение также описаны в заявках WO 98/39352 и WO 99/14226.

Также были получены аналоги метиленокси (4'-СН₂-O-2') BNA и 2'-тио-BNA (Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). Также было описано получение блокированных нуклеозидных аналогов, содержащих олигодезоксирибонуклеотидные дуплексы в качестве субстратов для полимераз нуклеиновых кислот (Wengel et al., WO 99/14226). Более того, в данной области был описан синтез 2'-амино-BNA, нового конформационно ограниченного высокоаффинного олигонуклеотидного аналога (Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). В дополнение были получены 2'-амино- и 2'-метиламино-BNA, и ранее сообщили о термической стабильности таких дуплексов с комплементарными цепями РНК и ДНК.

В некоторых вариантах реализации изобретения предложены бициклические нуклеозиды Формулы VI:

где

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

каждый q_i, q_j, q_k и q_l независимо представляет собой Н, галоген, С₁-С₁₂ алкил, замещенный С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂ алкенил, замещенный С₂-С₁₂ алкенил, С₂-С₁₂ алкинил, замещенный С₂-С₁₂ алкинил, С₁-С₁₂ алкоксил, замещенный С₁-С₁₂ алкоксил, OJ_j, SJ_j, SOJ_j, SO₂J_j, NJ_jJ_k, N₃, CN, C(=O)OJ_j, C(=O)NJ_jJ_k, C(=O)J_j, O-C(=O)NJ_jJ_k, N(H)C(=NH)NJ_jJ_k, N(H)C(=O)NJ_jJ_k или N(H)C(=S)NJ_jJ_k; и

q_i и q_j или q_l и q_k вместе представляют собой =C(q_g)(q_h), где q_g и q_h представляют собой каждый независимо Н, галоген, C₁-С₁₂ алкил или замещенный С₁-С₁₂ алкил.

Был описан один карбоциклический бициклический нуклеозид, содержащий мостик 4'-(СН₂)₃-2' и мостик алкенильного аналога 4'-СН=СН-СН₂-2' (Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 и Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). Были также описаны синтез и получение карбоциклических бициклических нуклеозидов вместе с их олигомеризацией и биохимическими исследованиями (Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007. 129(26). 8362-8379).

Как используется в данном документе, «4'-2' бициклическеский нуклеозид» или «бициклический нуклеозид 4' до 2'» относится к бициклическому нуклеозиду, содержащему фуранозное кольцо, включающее мостик, соединяющий два углеродных атома фуранозного кольца, который соединяет углеродный атом 2' с углеродным атомом 4' сахарного кольца.

Как используется в данном документе, «моноциклический нуклеозид» относится к нуклеозидам, содержащим модифицированные сахарные фрагменты, которые не являются бициклическими сахарными фрагментами. В некоторых вариантах реализации изобретения сахарный фрагмент или аналог сахарного фрагмента нуклеозида может быть модифицирован или замещен в любом положении.

Как используется в данном документе, «2'-модифицированный сахар» означает фуранозильный сахар, модифицированный в положении 2'. В некоторых вариантах реализации изобретения такие модификации включают заместители, выбранные изгалогенида, включая, но, не ограничиваясь этим, замещенную и незамещенную алкокси группу, замещенный и незамещенный тиоалкил, замещенный и незамещенный аминоалкил, замещенный и незамещенный алкил, замещенный и незамещенный аллил и замещенный и незамещенный алкинил. В некоторых вариантах реализации изобретения 2'-модификации выбраны из заместителей, включающих, но не ограничивающихся этим: O[(СН₂)_nO]_mCH₃, O(СН₂)_nNH₂, O(СН₂)_nCH₃, O(СН₂)_nF, O(СН₂)_nONH₂, OCH₂C(=O)N(H)CH₃, и O(СН₂)_nON[(СН₂)_nCH₃]₂, где n и m равны от 1 до около 10. Другие 2'-замещающие группы могут также выбираться из: C₁-C₁₂ алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, алкарила, аралкила, О-алкарила или О-аралкила, SH, SCH₃, OCN, Cl, Br, CN, F, CF₃, OCF₃, SOCH₃, SO₂CH₃, ONO₂, NO₂, N₃, NH₂, гетероциклоалкила, гетероциклоалкарила, аминоалкамино группы, полиалкиламино группы, замещенного силила, расщепляющей РНК группы, репортерной группы, интеркалятора, улучшающей фармакокинетические свойства группы или улучшающей фармакодинамические свойства группы антисмыслового соединения и другие заместители, обладающие сходными свойствами. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированные нуклеозиды содержат боковую цепь 2'-МОЕ (Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). Такое замещение 2'-MOE было описано как обладающее улучшенной аффинностью связывания по сравнению с немодифицированными нуклеозидами и другими модифицированными нуклеозидами, такими как 2'-О-метил, О-пропил и O-аминопропил. Было также показано, что олигонуклеотиды, содержащие заместитель 2'-МОЕ, представляют собой антисмысловые ингибиторы экспрессии генов с перспективными свойствами для использования in vivo (Martin, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; and Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 76, 917-926).

Как используется в данном документе, модифицированный тетрагидропирановый нуклеозид» или «модифицированный ТГП нуклеозид», обозначает нуклеозид, содержащий шестичленный тетрагидропирановый «сахар», замещенный в обычных нуклеозидах пентофуранозидным остатком (сахарный заменитель). Модифицированный ТГП нуклеозид включает, но, не ограничиваются ими, то, что называется в данной области гекситной нуклеиновой кислотой (HNA), анитной нуклеиновой кислотой (ANA), манитной нуклеиновой кислотой (MNA) (см. Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854), фтор HNA (F-HNA) или те соединения, которые имеют Формулу VII:

причем независимо для каждого указанного по меньшей мере одного аналога тетрагидропиранового нуклеозида Формулы VII:

Вх представляет собой фрагмент гетероциклического основания;

Т_а и T_b каждая независимо представляеют собой межнуклеозидную связывающую группу, соединяющую аналог тетрагидропиранового нуклеозида с антисмысловым соединением или одна из Т_а и T_b представляет собой межнуклеозидную связывающую группу, соединяющую аналог тетрагидропиранового нуклеозида с антисмысловым соединением, а другая из Т_а и T_b представляет собой Н, гидроксилзащитную группу, группу конъюгирующего связывания или 5'- или 3'-концевую группу;

q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ каждый независимо представляют собой Н, C₁-С₆ алкил, замещенный C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или замещенный С₂-С₆ алкинил; а каждый из R₁ и R₂ выбраны из водорода, гидроксила, галогена, замещенной или незамещенной алкокси группы, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, OC(=X)J₁, OC(=X)NJ₁J₂, NJ₃C(=X)NJ₁J₂ и CN, где X представляет собой О, S или NJ₁ и каждый заместитель J₁, J₂ и J₃ независимо представляет собой Н или С₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются модифицированные ТГП нуклеозиды Формулы VII, в которых q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ каждый представляет собой H. В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ отличается от H. В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются ТГП нуклеозиды Формулы VII, в которых один из R₁ и R₂ представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации изобретения R₁ представляет собой фтор, a R₂ представляет собой Н; R₁ представляет собой метокси, a R₂ представляет собой Н, и R₁ представляет собой Н и R₂ представляет собой метоксиэтокси.

Как используется в данном документе, «2'-модифицированный» или «2'-замещенный», относится к нуклеозиду, содержащему сахар, несущий заместители в положении 2', отличные от Н или ОН. 2'-модифицированные нуклеозиды включают, но не ограничиваются этим, бициклические нуклеозиды, в которых мостиковое соединение двух углеродных атомов сахарного кольца соединяет углерод 2' и другой углерод сахарного кольца; и нуклеозиды с немостиковыми 2'-заместителями, такими, как аллил, амино, азидо, тио, О-аллил, O-С₁-С₁₀ алкил, -OCF₃, O-(CH₂)₂-O-CH₃, 2'-O(СН₂)₂SCH₃, O-(CH₂)₂-O-N(R_m)(R_n), или O-CH₂-C(=O)-N(R_m)(R_n), где каждый R_m и R_n независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный C₁-С₁₀ алкил. 2'-модифицированые нуклеозиды могут дополнительно содержать другие модификации, например, в других положениях данного сахара и/или в данном нуклеиновом основании.

Как используется в данном документе, «2'-F» относится к нуклеозиду, содержащему сахар, несущий фторогруппу в положении 2'.

Как используется в данном документе, «2'-ОМе» или «2'-ОСН₃» или «2'-O-метил» каждый относится к нуклеозиду, содержащему сахар, несущий -ОСН₃ группу в положении 2' сахарного кольца.

Как используется в данном документе, «МОЕ» или «2'-МОЕ» или «2'-ОСН₂СН₂ОСН₃» или «2'-O-метоксиэтил» каждый относится к нуклеозиду, содержащему сахар, несущий -ОСН₂СН₂ОСН₃ группу в положении 2' сахарного кольца.

Как используется в данном документе, «олигонуклеотид» относится к соединению, содержащему множество связанных нуклеозидов. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более из этого множества нуклеозидов является модифицированным. В некоторых вариантах реализации изобретения олигонуклеотид содержит один и более рибонуклеозидов (РНК) и/или дезоксирибонуклеозидов (ДНК).

В данной области также известны многие другие бицикло- и трициклосахарзаместительные системы колец, которые могут быть использованы для модификации нуклеозидов для введения в антисмысловые соединения (см., например, обзорную статью: Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854).

Такие системы колец могут претерпевать различные дополнительные замещения для усиления активности.

Способы получения модифицированных углеводов хорошо известны специалистам в данной области.

У нуклеотидов, содержащих модифицированные сахарные фрагменты, фрагменты нуклеиновых оснований (природных, модифицированных или их комбинации) сохраняются для проведения гибридизации с соответствующей нуклеиновой кислотой-мишенью.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые соединения содержат один или более нуклеозидов, несущих модифицированные сахарные фрагменты. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированный сахарный фрагмент представляет собой 2'-МОЕ группу. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированные 2'-МОЕ группой нуклеозиды сгруппированы в гэпмер-мотив. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированный сахарный фрагмент представляет собой бициклический нуклеозид, содержащий мостиковую группу (4'-СН(СН₃)-O-2'). В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированные (4'-СН(СН₃)-O-2') нуклеозиды сгруппированы на протяжении крыльев гэпмер-мотива.

Композиции и способы составления фармацевтических композиций

Антисмысловые олигонуклеотиды могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми действующими или неактивными субстанциями для получения фармацевтических композиций или лекарственных форм. Композиции и способы получения лекарственных форм фармацевтических композиций зависят от ряда критериев включая, но не ограничиваясь этим, путь введения, степень заболевания и требуемой дозы введения.

Антисмысловое соединение, нацеленное на нуклеиновую кислоту C9ORF72, может использоваться в фармацевтических композициях путем сочетания антисмыслового соединения с подходящим, фармацевтически приемлемым растворителем или носителем. Фармацевтически приемлемый растворитель включает фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). PBS представляет собой растворитель, пригодный для применения в композициях, которые требуют парентеральной доставки. Соответственно, в одном варианте реализации изобретения, примененном в способах, описанных в данном документе, используется фармацевтическая композиция, содержащая антисмысловое соединение, нацеленное на нуклеиновую кислоту C9ORF72 и фармацевтически приемлемый растворитель. В некоторых вариантах реализации, фармацевтически приемлемым растворителем является PBS. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.

Фармацевтические композиции, содержащие антисмысловые соединения охватывают любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или соли таких сложных эфиров, или любой другой олигонуклеотид, который при введении животному, включая человека, способен обеспечить (прямо или опосредованно) получение биологически активного метаболита или его остатка. Соответственно, например, раскрытие также направлено на фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли таких пролекарств и другие биоэквивалентные вещества. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли натрия и калия.

Пролекарство может включать введение дополнительных нуклеозидов в один или оба конца антисмыслового соединения, которое расщепляется эндогенными нуклеазами в организме с образованием активного антисмыслового соединения.

Конъюгированные антисмысловые соединения

Антисмысловые соединения могут быть ковалентно связанными с одним или более фрагментами или конъюгатами, которые усиливают активность, распределение в клетках или потребление клетками получающихся антисмысловых олигонуклеотидов. Типичные конъюгирующие группы включают холестериновые фрагменты и липидные фрагменты. Дополнительные конъюгирующие группы включают углеводы, фосфолипиды, биотин, феназин, фолат, фенантридин, антрахинон, акридин, флуоресцеины, родамины, кумарины и красители.

Антисмысловые соединения также могут быть модифицированы так, чтобы содержать одну и более стабилизирующих групп, которые обычно присоединяются к одному или обоим концам антисмысловых соединений для усиления свойств, таких как, например, стабильность к нуклеазам. Включая кэп-структуры в составе стабилизирующих групп. Эти концевые модификации защищают антисмысловое соединение, несущее концевую нуклеиновую кислоту, от экзонуклеазной деградации и могут помочь при доставке и/или локализации соединения в клетке. Кэп может быть расположен на 5'-конце (5'-кэп) или на 3'-конце (3'-кэп) или может быть расположен на обоих концах. Кэп-структуры хорошо известны в данной области и включают, например, обращенные дезоксикэпы без азотистых оснований. Дополнительно 3' и 5'-стабилизирующие группы, которые могут быть использованы на кэпе одного или обоих концов антисмыслового соединения для придания ему стабильности от нуклеаз, включают те, которые описаны в заявке WO 03/004602, опубликованной 16 января 2003 г.

Клеточная культура и обработка антисмысловыми соединениями

Действие антисмысловых соединений на уровень, активность или экспрессию нуклеиновых кислот C9ORF72 может быть протестировано in vitro на различных типах клеток. Типы клеток, используемые в таких анализах, могут быть получены у коммерческих поставщиков (например, Американская коллекция типовых культур, Manassus, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD) и культивированы в соответствии с инструкциями поставщиков с использованием коммерчески доступных реактивов (например. Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Показательные типы клеток включают, но не ограничиваются ими, клетки HepG2, клетки Нер3В и первичные гепатоциты.

Испытание антисмысловых олигонуклеотидов in vitro

В данном документе описаны способы для обработки клеток антисмысловыми олигонуклеотидами, которые могут быть соответственно модифицированы для обработки другими антисмысловыми соединениями.

В общем, клетки обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами, когда клетки достигают в культуре приблизительно 60-80% заселенности.

Один реактив, обычно используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает катионный липидный реактив для трансфекции LIPOFECTIN (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Антисмысловые олигонуклеотиды смешивают с реактивом LIPOFECTIN в среде OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) до достижения требуемой конечной концентрации антисмыслового олигонуклеотида и концентрации LIPOFECTIN, которая обычно лежит в диапазоне 2-12 мкг/мл на 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Другой реактив, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает реактив LIPOFECTAMINE (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Антисмысловой олигонуклеотид смешивают с реактивом LIPOFECTAMINE в среде с пониженным содержанием сыворотки OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) до достижения требуемой концентрации антисмыслового олигонуклеотида и концентрации LIPOFECTAMINE, которая обычно лежит в диапазоне 2-12 мкг/мл на 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Другая методика, используемая для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, включает электропорацию.

Клетки обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами общепринятыми способами. Клетки после обработки антисмысловыми олигонуклеотидами обычно выращивают 16-24 часов, в это время измеряют уровни РНК или белка нуклеиновой кислоты-мишени методами, известными в данной области и описанные в данном документе. В общем, когда обработки выполняют в многократных повторах, то данные представляют как средние значения повторных обработок.

Концентрация антисмыслового олигонуклеотида обычно варьирует в зависимости от клеточных линий. Способы определения оптимальной концентрации антисмыслового олигонуклеотида для конкретной клеточной линии хорошо известны в данной области. Антисмысловые олигонуклеотиды при трансфекции с помощью реактива LIPOFECTAMINE обычно используют в концентрациях в диапазонах от 1 нМ до 300 нМ. Антисмысловые олигонуклеотиды при трансфекции с помощью электропорации используют в более высоких концентрациях в диапазоне от 625 до 20000 нМ.

Выделение РНК

Анализ РНК может выполняться на суммарной клеточной РНК или поли(А)+ мРНК. Способы выделения РНК хорошо известны в данной области. РНК получают, используя способы хорошо известные в данной области, например, с применением реактива TRIZOL (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) в соответствии с рекомендованными протоколами производителя.

Анализ ингибирования уровней или экспрессии мишеней

Ингибирование уровней или экспрессии нуклеиновой кислоты C9ORF72 может быть проанализировано разнообразными способами, известными в данной области. Например, уровни нуклеиновой кислоты-мишени могут быть количественно определено путем, например, Нозерн-блотт анализа, конкурентной полимеразной цепной реакции (ПЦР) или количественной ПЦР в режиме реального времени. Анализ РНК может выполняться на суммарной клеточной РНК или поли(А)+ мРНК. Способы выделения РНК хорошо известны в данной области. Нозерн-блотт анализ также является традиционным в этой области. Количественная ПЦР в режиме реального времени может быть беспрепятственно выполнена с использованием коммерчески доступной системы для детекции последовательностей ABI PRISM 7600, 7700 или 7900, поставляемой компанией PE-Applied Biosystems, Foster City, CA и используемой согласно инструкций производителя.

Анализ уровней РНК-мишеней методом количественной ПЦР в режиме реального времени

Количественное определение уровней РНК-мишеней может выполняться методом количественной ПЦР в режиме реального времени, используя систему для детекции последовательностей ABI PRISM 7600, 7700 или 7900 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA) согласно инструкций производителя. Способы количественного определения ПЦР в режиме реального времени хорошо известны в данной области.

Перед проведением ПЦР в режиме реального времени выделенную РНК подвергают реакции с обратной транскриптазой (ОТ), которая синтезирует комплементарную ДНК (кДНК). что потом используется в качестве субстрата для амплификации в ПЦР в режиме реального времени. Реакции ПЦР ОТ и ПЦР в режиме реального времени выполняются последовательно в одной и том же лунке с образцом. Реактивы для ПЦР ОТ и ПЦР в режиме реального времени получают в компании Invitrogen (Карлсбад, Калифорния). Реакции ПЦР-ОТ и ПЦР в режиме реального времени проводят способами хорошо известными специалистам в данной области.

Количество гена (или РНК)-мишени, полученное методом ПЦР в режиме реального времени нормализируют, используя любой уровень экспрессии гена, экспрессия которого является постоянной, такой как циклофилин А, или путем количественного определения суммарной РНК используя краситель RIBOGREEN (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Экспрессию циклофилина А количественно определяют ПЦР в режиме реального времени, одновременно проводя анализ с мишенью, мультиплексирование или анализируя по отдельности. Суммарную РНК количественно определяют, используя реактив для количественного определения РНК RIBOGREEN (Invetrogen, Inc. Eugene, Орегон). Способы количественного определения РНК с помощью красителя RIBOGREEN изложены в статье Jones, L.J. и др., (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374). Для измерения флуоресценции RIBOGREEN используют прибор CYTOFLUOR 4000 (РЕ Applied Biosystems).

Зонды и праймеры разработаны для гибридизации с нуклеиновой кислотой C9ORF72. Способы для конструирования зондов и праймеров для ПЦР в режиме реального времени хорошо известны в данной области и могут включать применение программного обеспечения, такого как программное обеспечение PRIMER EXPRESS (Applied Biosystems, Фостер Сити, Калифорния).

Анализ уровней белков

Антисмысловое ингибирование нуклеиновой кислоты C9ORF72 может оцениваться путем измерения уровней белка C9ORF72. Уровни белка C9ORF72 могут быть оценены или количественно определены различными способами, хорошо известными в данной области, такими как иммунопреципитация, Вестерн-блоттинг анализ (иммуноблоттинг), твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), анализы количественного определения белков, анализы активности белков (например, анализы активности каспазы), иммуногистохимические методы, иммуноцитохимические методы или сортировка флуоресцентно-активированных клеток (FACS). Антитела, направленные на мишень, могут быть идентифицированы и получены из различных источников, таких как каталог антител MSRS (Aerie Corporation, Бирмингем, Мичиган) или могут быть получены посредством общепризнанных способов синтеза моноклональных или поликлональных антител, хорошо известных в данной области. Антитела, пригодные для обнаружения белка C9ORF72 мыши, крысы, обезьяны, и человека, являются коммерчески доступными.

Испытание антисмысловых соединений in vivo

Антисмысловые соединения, например антисмысловые олигонуклеотиды, испытывают на животных для оценки их способности ингибировать экспрессию белка C9ORF72 и вызывать фенотипические изменения, такие как улучшение двигательной функции и дыхания. В некоторых вариантах реализации изобретения двигательную функцию измеряют с помощью теста с вращающимся стержнем, по силе захвата, лазанию по шесту, активности в тесте «открытое поле», в тесте с балансиром, испытанию по отпечатку задней ноги животного. В некоторых вариантах реализации изобретения интенсивность дыхания измеряют плетисмографией всего организма, устойчивостью к заражению и соответствующими измерениями на животном. Испытание может выполняться на здоровых животных или на экспериментальных моделях заболеваний. Для введения животным, антисмысловые олигонуклеотиды изготавливают в фармацевтически приемлемом растворителе, таким как фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) или искусственной спинномозговой жидкости (СМЖ). Введение включает парентеральные пути введения, такие как внутрибрюшинный, внутривенный и подкожный, а также центральные пути введения, такие как интрацеребровентрикулярный или интратекальный. Расчет дозы антисмысловых олигонуклеотидов и частоты дозирования находятся в пределах квалификации специалистов в данной области и зависит от таких факторов, как путь введения и масса тела животного. В последующем периоде времени после обработки антисмысловыми олигонуклеотидами, выделяют РНК из ткани ЦНС или СМЖ и измеряют изменения экспрессии нуклеиновой кислоты C9ORF72.

Нацеливание на C9ORF72

Антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, могут гибридизироваться с нуклеиновой кислотой C9ORF72 на любой стадии процессинга РНК. Например, описанные в данном документе предложенные антисмысловые олигонуклеотиды являются комплементарными пре-мРНК или зрелой мРНК. Дополнительно, антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, могут гибридизироваться с любым элементом нуклеиновой кислоты C9ORF72. Например, описанные в данном документе предложенные антисмысловые олигонуклеотиды являются комплементарными экзону, интрону, 5'-НТО, 3'-НТО, участку повтора, удлинению гексануклеотидного повтора, точке сплайсинга, экзону: точке сплайсинга экзона, сайленсеру экзонного сплайсинга (ESS), энхансеру экзонного сплайсинга (ESE), экзону 1а, экзону 1b, экзону 1с, экзону 1d, экзону 1е, экзону 2, экзону 3, экзону 4, экзону 5, экзону 6, экзону 7, экзону 8, экзону 9, экзону 10, экзону 11, интрону 1, интрону 2, интрону 3, интрону 4, интрону 5, интрону 6, интрону 7, интрону 8, интрону 9 или интрону 10 нуклеиновой кислоты C9ORF72.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, гибридизируются со всеми вариантами C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, гибридизируются с определенными вариантами C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, избирательно гибридизируются с вариантами C9ORF72, содержащими удлинение гексануклеотидного повтора. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, избирательно гибридизируются с вариантами пре-мРНК, содержащими гексануклеотидный повтор. В некоторых вариантах реализации изобретения, варианты пре-мРНК C9ORF72, содержащие удлинение гексануклеотидного повтора включают последовательности SEQ ID №: 1-3 и 6-10. В некоторых вариантах реализации изобретения такое удлинение гексануклеотидного повтора включает по меньшей мере 24 повторов из любых GGGGCC, GGGGGG, GGGGGC, или GGGGCG.

В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, ингибируют экспрессию всех вариантов C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, ингибируют экспрессию всех вариантов C9ORF72 в равной степени. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, преимущественно ингибируют экспрессию одного или более вариантов C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, преимущественно ингибируют экспрессию вариантов C9ORF72, содержащих удлинение гексануклеотидного повтора. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, избирательно ингибируют экспрессию вариантов пре-мРНК содержащих гексануклеотидный повтор. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, избирательно ингибируют экспрессию вариантов мРНК патогенного связанного C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, варианты пре-мРНК C9ORF72, содержащие удлинение гексануклеотидного повтора включают последовательности SEQ ID №: 1-3 и 6-10. В некоторых вариантах реализации изобретения такое удлинение гексануклеотидного повтора включает по меньшей мере 24 повторов из любых GGGGCC, GGGGGG, GGGGGC, или GGGGCG. В некоторых вариантах реализации изобретения это удлинение гексануклеотидного повтора образует ядерные очаги. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, являются полезными для уменьшения ядерных очагов. Ядерные очаги могут быть уменьшены по показателю процента клеток с очагами, а также количества очагов на клетку.

Селективное ингибирование определенных патогенных связанных вариантов

В определенных примерах в данном документе, зонд праймера набора RTS3905 определяет вариант мРНК (например, NM_001256054.1), произведенный из варианта пре-мPНК, содержащего гексануклеотидный повтор. Вариант мРНК, полученный из варианта пре-мРНК, содержащего гексануклеотидный повтор (т.е., «вариант мРНК связанной с патогенным C9ORF72»). Пре-мРНК содержит гексануклеотидный повтор, когда транскрипция пре-мРНК начинается в области с начала сайта экзона 1А до начала сайта экзона 1 В, например, нуклеотидов 1107 до 1520 геномной последовательности (SEQ ID №: 2, комплементарные последовательности с № доступа в базе данных GENBANK. NT_008413.18 усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). Олигонуклеотиды были сконструированы в этой области для селективного нацеливания на вариант пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. RTS3905 измеряет продукт мРНК (т.е. вариант мРНК связанной с патогеннымC9ORF72) варианта пре-мРНК, содержащего гексануклеотидный повтор, и, следовательно, измеряет уменьшение варианта пре-мРНК, содержащего гексануклеотидный повтор.

Особенности C9ORF72

Антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, могут гибридизироваться с любым вариантом последовательности C9ORF72 в любом состоянии процессинга в пределах любого элемента гена C9ORF72. Например, антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, могут гибридизироваться с экзоном, интроном, 5'-НТО, 3'-НТО, участком повтора, удлинением гексануклеотидного повтора, точкой сплайсинга, экзоном: точкой сплайсинга экзона, сайленсером экзонного сплайсинга (ESS), энхансером экзонного сплайсинга (ESE), экзоном 1а, экзоном lb, экзоном 1 с, экзоном Id, экзоном 1е, экзоном 2, экзоном 3, экзоном 4, экзоном 5, экзоном 6, экзоном 7, экзоном 8, экзоном 9, экзоном 10, экзоном 11, интроном 1, интроном 2, интроном 3, интроном 4, интроном 5, интроном 6, интроном 7, интроном 8, интроном 9 или интроном 10. Например, антисмысловые олигонуклеотиды могут нацеливаться на любой из экзонов, описанных ниже в табл.1-5 различных вариантов последовательностей C9ORF72, описанных ниже. Антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, также могут нацеливаться на варианты, не описанные ниже, и такие, как описанные в базе данных GENBANK. Более того, антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, также могут нацеливаться на элементы отличные от экзонов, и такие элементы как, описанные в базе данных GENBANK.

Некоторые показания для применения

В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе предложены способы лечения индивидов, включающие введение одной или более фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения индивид страдает нейродегенеративным заболеванием. В некоторых вариантах реализации изобретения у индивида существует риск развития нейродегенеративного заболевания, включая, но, не ограничиваясь, АЛС или ЛВД. В некоторых вариантах реализации изобретения индивида идентифицировали как страдающего ассоциированным с белком C9ORF72 заболеванием. В некоторых вариантах реализации изобретения индивида идентифицировали как страдающего ассоциированным с удлинением гексануклеотидного повтора C9ORF72 заболеванием. В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе предложены способы для профилактического снижения у индивида экспрессии C9ORF72. Некоторые варианты реализации изобретения включают лечение индивида, нуждающегося в этом, путем введения индивиду терапевтически эффективного количества антисмыслового соединения, нацеленного на нуклеиновую кислоту C9ORF72.

В одном варианте реализации введение терапевтически эффективного количества антисмыслового соединения, нацеленного на нуклеиновую кислоту C9ORF72, сопровождается мониторингом у индивида уровней C9ORF72 для определения ответа индивида на введение данного антисмыслового соединения. Ответ индивида на введение антисмыслового соединения может использоваться врачом для определения количества и длительности терапевтического воздействия.

В некоторых вариантах реализации изобретения, введение антисмыслового соединения, нацеленного на нуклеиновую кислоту C9ORF72, приводит к снижению экспрессии C9ORF72 на по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% или на диапазон, определенный любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловое соединение, нацеленное на нуклеиновую кислоту C9ORF72, приводит к улучшению двигательной функции и дыхания животного. В некоторых вариантах реализации изобретения введение антисмыслового соединения к C9ORF72 улучшает двигательную функцию и дыхание на по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% или на диапазон, определенный любыми двумя из этих значений.

В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции, содержащие антисмысловое соединение, нацеленное на C9ORF72, используют для получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего или склонного к нейродегенеративному заболеванию, включая АЛС и ЛВД.

Определенные виды комбинированной терапии

В некоторых вариантах реализации изобретения одна или более фармацевтических композиций, описанных в данном документе, совместно вводят с одним или большим количеством других фармацевтических агентов. В некоторых вариантах реализации изобретения, такой один или более других фармацевтических агентов разработаны для лечения того же заболевания, нарушения или состояния, что и одна или более фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения, такой один или более других фармацевтических агентов разработаны для лечения разных заболеваний, нарушений или состояний, что и одна или более фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения, такой один или более других фармацевтических агентов разработаны для лечения нежелательной побочной реакции одной или более фармацевтических композиций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, совместно вводят с другим фармацевтическим агентом для лечения нежелательной реакции, вызванной другим фармацевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации изобретения, одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, совместно вводят с другим фармацевтическим агентом для создания комбинированного действия. В некоторых вариантах реализации изобретения, одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, совместно вводят с другим фармацевтическим агентом для создания синергического эффекта.

В некоторых вариантах реализации изобретения, одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, и один или более других фармацевтических агентов вводятся в одно и то же время. В некоторых вариантах реализации изобретения, одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, и один или более других фармацевтических агентов вводятся в разное время. В некоторых вариантах реализации изобретения, одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, и один или более других фармацевтических агентов изготавливают вместе в виде одной лекарственной формы. В некоторых вариантах реализации изобретения, одну или более фармацевтические композиции, описанных в данном документе, и один или более других фармацевтических агентов изготавливают по отдельности.

В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические агенты, которые могут совместно вводиться с фармацевтической композицией, описанной в данном документе, включают препараты Рилузол (Рилутек), Лиоресал (Лиоресал) и Декспрамипексол.

В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические агенты, которые могут совместно вводиться со специфическим ингибитором C9ORF72, описанным в данном документе, включают, но не ограничиваются этим, дополнительный ингибитор C9ORF72. В некоторых вариантах реализации изобретения, совместно вводимый фармацевтический агент вводится перед введением фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения, совместно вводимый фармацевтический агент вводится после введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения, совместно вводимый фармацевтический агент вводится в то же время, что и фармацевтическая композиция, описанная в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения доза совместно вводимого фармацевтического агента является такой же, что и доза, которая могла бы вводиться, если совместно вводимый фармацевтический агент вводился бы самостоятельно. В некоторых вариантах реализации изобретения доза совместно вводимого фармацевтического агента является более низкой, чем доза, которая могла бы вводиться, если совместно вводимый фармацевтический агент вводился бы самостоятельно. В некоторых вариантах реализации изобретения доза совместно вводимого фармацевтического агента является более высокой, чем доза, которая могла бы вводиться, если совместно вводимый фармацевтический агент вводился бы самостоятельно.

В некоторых вариантах реализации изобретения совместное введение второго соединения усиливает действие первого соединения так, что совместное введение данных соединений приводило к действию, которое превышает действие вводимого самостоятельно первого соединения. В других вариантах реализации изобретения данное совместное введение приводит к действию, которое является аддитивным в отношении действия соединений, при введении по отдельности. В некоторых вариантах реализации изобретения данное совместное введение приводит к действию, которое является сверхаддитивным в отношении действия соединений при введении по отдельности. В некоторых вариантах реализации изобретения первое соединение является антисмысловым. В некоторых вариантах реализации изобретения второе соединение является антисмысловым.

Некоторые участки ампликона

Некоторые антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в данном документе, могут быть нацелены на участок ампликона зонда праймера набора. Дополнительные анализы могут быть использованы для измерения активности и эффективность этих соединений.

Определенные виды терапии человека

Человеческие антисмысловые олигонуклеотиды C9ORF72, описанные в данном документе, оцениваются как возможные для терапии человека. Изучаются различные параметры активности, эффективности и/или переносимости. Такие параметры включают ингибирование in vitro экспрессии общей РНК C9ORF72, ингибирование in vitro экспрессии варианта РНК патогенного связанного C9ORF72, in vitro ответ на дозу (IC50), ингибирование in vivo общей или патогенной РНК и/или белка у трансгенных животных, содержащих человеческий трансген C9ORF72 в соответствующих тканях (например, мозга и/или спинного мозга), переносимость у мышей, переносимость у крыс, и/или переносимость у приматов. Маркеры переносимости, которые могут быть измерены как химические параметры в неочищенной крови и сыворотке, химических параметров СМЖ, вес тела и органов, общие наблюдения и/или поведенческие тесты, и/или биохимические маркеры, такие как ГФКБ и/или AIF1. Была измерена ранняя или долгосрочная переносимость.

Определенные участки "горячих точек"

1. Нуклеиновые основания 1107-1520 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1107-1520 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченная от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1107-1520 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1107-1520 являются мишенью для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 17, 18 или 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры или 5-8-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой 17-мер Дезокси, МОЕ и cEt олигонуклеотиды. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1107-1520 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619042-619333, 672581-672714, 672735-672865, 672885-673015, 673035-673165, 673185-673315, и 673335-673465.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1107-1520 являются мишенью для следующих SEQ ID N№: 21-31, 33-50, 52, 54-134, 138-248, 251-319, 325, 744-877, и 898-1028.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1107-1520 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619042-619333.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1107-1520 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 21-31, 33-50, 52, 54-134, 138-248, 251-319, и 325.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1107-1520, достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 100% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1107-1520, достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

2. Нуклеиновые основания 1111-1200 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1111-1200 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1111-1200 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1111-1200 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1111-1200 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619042-619095.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1111-1200 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 21, 26-31, 33-50, 52, 54-60, 75, 81, и 87-96.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1111-1200, достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей, мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%. по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 100% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1111-1200, достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93 %, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

3. Нуклеиновые основания 1211-1318 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1211-1318 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1211-1318 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1211-1318 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатнымимежнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1211-1318 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619096-619172.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1211-1318 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 22-25, 70-74, 76-80, 82-86, 99-134, и 138-159.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1211-1318 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%. по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%. по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1211-1318 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%. по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

4. Нуклеиновые основания 1326-1540 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1326-1540 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1326-1540 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1326-1540 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 17, 18 или 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры или 5-8-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой 17-мер Дезокси, МОЕ и cEt олигонуклеотиды. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1326-1540 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619173-619354, и 672581-673484.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1326-1540 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 97, 98, 160-248, 251-322, 325-343, и 744-1047.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1326-1540 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619173-619354.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1326-1540 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 97, 98, 160-248, 251-322, и 325-343.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1326-1540 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%. по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1326-1540 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%. по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, но меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55 %, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%. по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

5. Нуклеиновые основания 1331-1375 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1331-1375 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1331-1375 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1331-1375 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1331-1375 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619178-619203.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1331-1375 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 165-190.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновые основания 1331-1375 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%. по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%. по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93 %, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

6. Нуклеиновые основания 1368-1391 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1368-1391 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1368-1391 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые основания 1368-1391 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновые основания в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеотидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1368-1391 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619215-619219.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1368-1391 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 202-206.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 1368-1391 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%. по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

7. Нуклеиновые основания 1398-1424 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1398-1424 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1398-1424 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1398-1424 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеотидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1398-1424 вляются мишенью для следующих номеров ISIS: 619245-619252.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1398-1424 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 232-239.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 1398-1424 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%. по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

8. Нуклеиновые основания 1411-1440 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1411-1440 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1411-1440 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1411-1440 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1411-1440 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619258-619268.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1411-1440 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 244-248, 251-255, и 325.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 1411-1440 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%. по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%. по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

9. Нуклеиновые основания 1429-1481 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1429-1481 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1429-1481 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1429-1481 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1429-1481 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619276-619303.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1429-1481 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 98 и 263-289.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 1429-1481 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%. по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%. по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

10. Нуклеиновые основания 1502-1539 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1502-1539 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1502-1539 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1502-1539 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1502-1539 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619335-619353.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1502-1539 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 321, 322, и 326-342.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 1502-1539 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%. по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

11. Нуклеиновые основания 1508-1539 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 1508-1539 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1508-1539 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1508-1539 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеиновыми связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»). В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды содержат следующую модификацию группы сахара: soooossssssssssooss.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1508-1539 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619341-619353.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 1508-1539 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 330-342.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 1508-1539 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%. по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

12. Нуклеиновые основания 7860-7906 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 7860-7906 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18 усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7860-7906 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7860-7906 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7860-7906 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 655135-655144.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7860-7906 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 445-454.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 7860-7906 достигают по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%. по меньшей мере 88%, или по меньшей мере 89% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

13. Нуклеиновые основания 7907-7944 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 7907-7944 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7907-7944 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7907-7944 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7907-7944 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 655150-655156.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7907-7944 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 460-467.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 7907-7944 достигают по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%,по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 91% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

14. Нуклеиновые основания 7989-8038 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 7989-8038 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7989-8038 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7989-8038 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7989-8038 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619411, 619412, 619420, 625183, 627833, и 655173-655180.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 7989-8038 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 20, 51, 53, и 484-493.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 7989-8038 достигают по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%. по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%,по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, или по меньшей мере 76% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 7989-8038 достигают по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

15. Нуклеиновые основания 8020-8135 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 8020-8135 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8020-8135 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8020-8135 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8020-8135 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 619413, 619414, 625255, 627834, 655181-655208.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8020-8135 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 135, 136, 494-511, и 517-528.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8020-8135 достигают по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%. по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, или по меньшей мере 54% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8020-8135 достигают по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

16. Нуклеиновые основания 8136-8161 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 8136-8161 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8136-8161 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8136-8161 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8136-8161 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 655215-655217.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8136-8161 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 535-537.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8136-8161 достигают по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, или по меньшей мере 41% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8136-8161 достигают по меньшей мере 91%, меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, или по меньшей мере 95% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

17. Нуклеиновые основания 8174-8211 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 8174-8211 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8174-8211 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8174-8211 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8174-8211 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 655228-655234.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8174-8211 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 548-554.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8174-8211 достигают по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, или по меньшей мере 63% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8174-8211 достигают по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 100% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

18. Нуклеиновые основания 8213-8325 SEQ ID №: 2

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды сконструированы для нацеливания на нуклеиновые основания 8213-8325 SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8213-8325 представляют собой участок «горячей точки». В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8213-8325 представляют собой мишени для антисмысловых олигонуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды имеют 20 нуклеиновых оснований в длину. В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, гэпмеры представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны фосфодиэфирными межнуклеозидными связями. В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеозиды антисмысловых олигонуклеотидов связаны тиофосфатными и фосфодиэфирными межнуклеозидными связями (например, антисмысловые олигонуклеотиды имеют «смешанные основные цепи»).

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8213-8325 являются мишенью для следующих номеров ISIS: 655235-655270.

В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеотидные основания 8213-8325 являются мишенью для следующих SEQ ID №: 555-590.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8213-8325 достигают по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 9%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 11%, по меньшей мере 12%, по меньшей мере 13%, по меньшей мере 14%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 16%, по меньшей мере 17%, по меньшей мере 18%, по меньшей мере 19%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 21%, по меньшей мере 22%, по меньшей мере 23%, по меньшей мере 24%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 36%, по меньшей мере 37%, по меньшей мере 38%, по меньшей мере 39%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 41%, по меньшей мере 42%, по меньшей мере 43%, по меньшей мере 44%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 51% снижения уровней общей мРНК и/или белка C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

В некоторых вариантах реализации изобретения, антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеотидные основания 8213-8325 достигают по меньшей мере 45%, по меньшей мере 46%, по меньшей мере 47%, по меньшей мере 48%, по меньшей мере 49%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 51%, по меньшей мере 52%, по меньшей мере 53%, по меньшей мере 54%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 56%, по меньшей мере 57%, по меньшей мере 58%, по меньшей мере 59%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 61%, по меньшей мере 62%, по меньшей мере 63%, по меньшей мере 64%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 77%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 79%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91 %, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, или по меньшей мере 98% снижения уровней варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 in vitro и/или in vivo.

ПРИМЕРЫ

Не ограничивающие раскрытие и включенные путем ссылки

В то время как определенные соединения, композиции и способы, описанные в данном документе, были описаны со спецификой в соответствии с определенными вариантами реализации, следующие примеры служат только в качестве иллюстраций соединений, описанных в данном документе, и не подразумевают ограничение указанных объектов. Каждая из ссылок, перечисленных в настоящей заявке, включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

Пример 1. Антисмысловое ингибирование варианта мРНК C9ORF72 человека в клетках HepG2 с помощью МОЕ гэпмеров

Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеливающиеся C9ORF72 на нуклеиновую кислоту, были сконструированы и протестированы на их воздействие на мРНК C9ORF72 in vitro. ISIS 576816, ранее испытанная в заявке США №61/714,132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотида. ISIS 576816 представляет собой 5-10-5 МОЕ гэпмер с тиофосфатными связями по всей длине. Культивированные до плотности 20000 клеток на лунку клетки HepG2 трансфецировали с применением электропорации с помощью антисмыслового олигонуклеотида в концентрации 4000 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 24 часов, РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Был использован набор RTS3905 праймеров-зондов человека (прямая последовательность праймера GGGTCTAGCAAGAGCAGGTG, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 13; обратная последовательность праймера GTCTTGGCAACAGCTGGAGAT, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 14; последовательность зонда TGATGTCGACTCTTTGCCCACCGC, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 15 - набор праймеров-зондов TAQ-человека). RTS3905 обнаруживает вариант мРНК (например, NM_001256054.1), произведенный из варианта пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. Вариант мРНК, произведенный из варианта пре-мРНК, содержащего гексануклеотидный повтор, обозначен в данном документе «вариант мРНК связанной с патогенным C9ORF72». Пре-мРНК содержит гексануклеотидный повтор, когда транскрипция пре-мРНК начинается в участке с начала сайта экзона 1А до начала сайта экзона 1 В (обычно нуклеотиды 1107 до 1520 из геномной последовательности: SEQ ID №: 2, комплементарные последовательности с № доступа в базе данных. GENBANK. NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000. Таким образом, олигонуклеотиды были сконструированы в этой области для селективного нацеливания на вариант пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. RTS3905 измеряет продукт мРНК (т.е. вариант мРНК связанной с патогенным C9ORF72) варианта пре-мРНК, содержащего гексануклеотидный повтор, и, следовательно, измеряет уменьшение варианта пре-мРНК, содержащего гексануклеотидный повтор. Уровни варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 были нормированы по суммарному содержанию РНК в клетке, измеренному с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования C9ORF72 по сравнению с необработанными контрольными клетками. Олигонуклеотид, отмеченный звездочкой (*), нацеливается на участок ампликона набора праймеров-зондов. Дополнительные анализы могут быть использованы для измерения активности и эффективность этих олигонуклеотидов.

Химерные антисмысловые олигонуклеотиды в Таблицах ниже, были разработаны как 5-10-5 МОЕ гэпмеры. Данные гэпмеры составлены из 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп-сегмент содержит десять 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями как на 5'-конце так и на 3'-конце, каждый включает сегмент по 5 нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' содержит группу 2'-МОЕ. Все цитозиновые остатки на всем протяжении каждого олигонуклеотида являются 5-метилцитозинами. Межнуклеозидные связи гэпмеров являются смешанными тиофосфатными и фосфодиэфирными связями. Межнуклеозидные связи каждого гэпмера представлены в столбце Связи, где 'о' обозначает фосфодиэфирную связь и 's' обозначает тиофосфатную связь.

«Сайт инициации» указывает на самый крайний 5'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» указывает на самый крайний 3'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый антисмысловой олигонуклеотид, перечисленный в таблице ниже, является нацеленным либо на последовательность мРНК C9ORF72 человека, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 1 (№ доступа в базе данных GENBANK. NM_001256054.1), или геномную последовательность C9ORF72 человека, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа NT_008413.18, усеченная от нуклеозидов 27535000 до 27565000), или оба. Сокращение «н/д» указывает на то, что данный антисмысловой олигонуклеотид не нацелен на эту конкретную последовательность гена.

Пример 2: Антисмысловое ингибирование варианта мРНК C9ORF72 человека в клетках HepG2 с помощью МОЕ гэпмеров

«Сайт инициации» указывает на самый крайний 5'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» указывает на самый крайний 3'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. Гэпмеры в Таблице ниже также нацеливаются на любую последовательность мРНК C9ORF72 человека, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 1 (№ доступа в базе данных GENBANK, NM_001256054.1), или геномную последовательность C9ORF72 человека, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа, NT_008413.18, усеченная от нуклеозидов 27535000 до 27565000), или оба. Некоторые гэпмеры Таблицы 10 нацелены на последовательность с № доступа в базе данных GENBANK, NM_145005.5 (включены в данный документ как SEQ ID №: 3), № доступа в базе данных GENBANK, DB079375.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 4), или № доступа в базе данных GENBANK, BU194591.1 (включены в данный документ как SEQ ID №: 5). Сокращение «н/д» указывает на то, что данный антисмысловой олигонуклеотид не нацелен на эту конкретную последовательность гена.

Пример 3: Дозозависимое антисмысловое ингибирование гена варианта мРНК C9ORF72 человека в клетках HepG2

Антисмысловые олигонуклеотиды из исследования, описанного выше, проявившие значительное ингибирование мРНК C9ORF72 in vitro, были выбраны и испытаны в различных дозах на клетках HepG2. ISIS 576816 и ISIS 577061, ранее испытанная в заявке США №61/714132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотидов. ISIS 576816 и ISIS 577061 представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры с тиофосфатными связями по всей длине. Антисмысловые олигонуклеотиды испытывали в сериях экспериментов, которые имели сходные культуральные условия. Результаты каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах, показанных ниже. Клетки высадили на планшеты в плотности 20000 клеток на лунку и трансфецировали с применением электропорации с помощью концентраций антисмыслового олигонуклеотида 78,1 нМ, 312,5 нМ, 1,2500 нМ, или 5,0000 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 16 часов РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времен. Для измерения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 использовали набор RTS3905 праймеров-зондов для последовательности C9ORF72 человека. Уровни варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 были скорректированы исходя из суммарного содержания РНК измеряемое с помощью RIBOGREEN^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования уровней варианта C9ORF72, по сравнению с необработанными контрольными клетками. 'Н.о.' означает отсутствие данных.

Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) для каждого олигонуклеотида также представлена в Таблице ниже. Как показано, уровни варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 были снижены дозозависимым способом в некоторых обработанных антисмысловым олигонуклеотидом клетках.

Пример 4. Антисмысловое ингибирование C9ORF72 с помощью человек-резус кросс-реактивных антисмысловых олигонуклеотидов в клетках LLC-MK2

Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеливающиеся на нуклеиновую кислоту C9ORF72 человека и полностью кросс-реактивны с нуклеиновой кислотой C9ORF72 резуса были сконструированы и протестированы на их воздействие на мРНК C9ORF72 резуса in vitro. ISIS 576816, ранее испытанная в заявке США №61/714132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотида. Антисмысловые олигонуклеотиды испытывали в сериях экспериментов, которые имели сходные культуральные условия. Результаты каждого эксперимента представлены в таблицах ниже. Культивированные до плотности 20000 клеток на лунку клетки LLC-MK2 резуса трансфецировали с применением электропорации с помощью антисмыслового олигонуклеотида в концентрации 4000 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 24 часов, РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Для измерения уровней общей мРНК C9ORF72 использовали набор RTS3750 праймеров-зондов человека (прямая последовательность TGTGACAGTTGGAATGCAGTGA, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 16; обратная последовательность GCCACTTAAAGCAATCTCTGTCTTG, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 17; последовательность зонда TCGACTCTTTGCCCACCGCCA, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 18 - набор праймер-зондов TAQ-человека). Зонд набора RTS3750 нацелен на экзон 2 транскрипта мРНК и, поэтому, измеряет суммарное количество транскриптов мРНК. Уровни мРНК C9ORF72 скорректировали в соответствии с суммарным содержанием РНК, измеренным с помощью красителя RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования C9ORF72, по отношению к необработанному контролю клеток. Олигонуклеотиды, отмеченые звездочкой (*), нацеливаются на участок ампликона набора праймеров-зондов. Дополнительные анализы могут быть использованы для измерения активности и эффективность этих олигонуклеотидов. 'Н.о.' указывает на отсутствие сигнала считывания в анализе на этот отдельный олигонуклеотид. Антисмысловые олигонуклеотиды были также протестированы в клетках HepG2 в серии экспериментов с аналогичными культуральными условиями. Результаты каждого эксперимента представлены в таблицах, показанных ниже. Культивированные до плотности 20000 клеток на лунку клетки HepG2 трансфецировали с применением электропорации с помощью антисмыслового олигонуклеотида в концентрации 4000 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 24 часов, РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Набор RTS3905 праймеров-зондов человека был использован для измерения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72, который представляет собой продукт пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. Уровни варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 были нормированы по суммарному содержанию РНК в клетке, измеренному с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования C9ORF72 по сравнению с необработанными контрольными клетками. 'Н.о.' означает отсутствие данных.

«Сайт инициации» указывает на самый крайний 5'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. «Сайт терминации» указывает на самый крайний 3'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый антисмысловой олигонуклеотид, перечисленный в таблицах ниже, является нацеленным либо на последовательность мРНК C9ORF72, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 1 (№ доступа в базе данных GENBANK, NM_001256054.1), геномную последовательность C9ORF72 человека, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа, NT_008413.18, усеченная от нуклеозидов 27535000 до 27565000), № доступа в базе данных GENBANK, NM_018325.3 (включены в данный документ как SEQ ID №: 6), или все три. Сокращение «н/д» указывает на то, что данный антисмысловой олигонуклеотид не нацелен на эту конкретную последовательность гена.

Пример 5: Дозозависимое антисмысловое ингибирование мРНК C9ORF72 человека в LLC-MK2

Антисмысловые олигонуклеотиды из исследования, описанного выше, проявившие значительное ингибирование мРНК C9ORF72 in vitro, были выбраны и испытаны в различных дозах на клетках LLC-MK2. ISIS 576816, ранее испытанная в заявке США №61/714,132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотида. Клетки высадили на планшеты в плотности 20000 клеток на лунку и трансфецировали с применением электропорации с помощью концентраций антисмыслового олигонуклеотида 0,33 мкМ, 1,00 мкМ, 3,00 мкМ, или 9,00 мкМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 16 часов РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времен. Для измерения уровней суммарной мРНК C9ORF72 использовали набор RTS3750 праймеров-зондов для последовательности C9ORF72 человека. Уровни мРНК C9ORF72 скорректировали в соответствии с суммарным содержанием РНК, измеренным с помощью красителя RIBOGREEN^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования уровней C9ORF72, по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Как показано в Таблице 21, уровни общей мРНК C9ORF72 были снижены дозозависимым способом в обработанных антисмысловыми олигонуклеотидами клетках.

Антисмысловые олигонуклеотиды были выбраны и протестированы в различных дозах в клетках HepG2. ISIS 576816, ранее испытанная в заявке США №61/714132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотида. Клетки высадили на планшеты в плотности 20000 клеток на лунку и трансфецировали с применением электропорации с помощью концентраций антисмыслового олигонуклеотида 0,11 мкМ, 0,33 мкМ. 1,00 мкМ. или 3,00 мкМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно

16 часов РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времен. Для измерения уровней суммарной мРНК C9ORF72 использовали набор RTS3750 праймеров-зондов для последовательности C9ORF72 человека. Уровни мРНК C9ORF72 скорректировали в соответствии с суммарным содержанием РНК, измеренным с помощью красителя RIBOGREEN^®. Результаты представлены в виде процента ингибирования уровней C9ORF72, по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Как показано в Таблице 22, уровни общей мРНК C9ORF72 были снижены дозозависимым способом в обработанных антисмысловыми олигонуклеотидами клетках.

Пример 6: Создание 5-8-5 МОЕ гэпмеров и дезокси, МОЕ, и cEt со смешанными остовами олигонуклеотидов, нацеленных на C9ORF72 человека

Антисмысловые олигонуклеотиды были сконструированы для нацеливания на нуклеиновую кислоту C9ORF72. Недавно разработанные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в Таблицах ниже, были разработаны как 5-8-5 МОЕ гэпмеры, 5-10-5 МОЕ гэпмеры, или дезокси, МОЕ, и cEt гэпмеры.

Гэпмеры 5-8-5 МОЕ составлены из 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп-сегмент содержит восемь 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями на 5' направлении и 3' направлении, каждый сегмент включает 5 нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' несут модификацию 2'-МОЕ. Связи между нуклеозидами описаны в колонке Связь, 'о' обозначает фосфодиэфирную связь и 's' обозначает тиофосфатную связь. Все цитозиновые остатки на всем протяжении каждого гэпмера являются 5-метилцитозинами.

Гэпмеры 5-10-5 МОЕ составлены из 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп-сегмент содержит десять 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями на 5' направлении и 3' направлении, каждый сегмент включает 5 нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' несут модификацию 2'-МОЕ. Связи между нуклеозидами описаны в колонке Связь, 'о' обозначает фосфодиэфирную связь и 's' обозначает тиофосфатную связь. Все цитозиновые остатки на всем протяжении каждого гэпмера являются 5-метилцитозинами.

Дезокси, МОЕ, и cEt олигонуклеотиды составлены из 17 нуклеозидов в длину, причем нуклеозид имеет либо модификацию сахара МОЕ, модификацию сахара cEt, или сахара дезоксирибозы. В колонке «Химия» описаны модификации сахара каждого олигонуклеотида; 'k' обозначает cEt нуклеозиды; d' обозначает дезоксирибонуклеозиды, число обозначает количество дезоксирибонуклеозидов; и 'е' обозначает 2'-МОЕ нуклеозид. Межнуклеозидные связи на всем протяжении каждого гэпмера представляют собой либо тиофосфатные связи или фосфодиэфирные связи. Связи между нуклеозидами описаны в колонке Связь, 'о' обозначает фосфодиэфирную связь и V обозначает тиофосфатную связь. Все цитозиновые остатки на всем протяжении каждого гэпмера являются 5-метилцитозинами.

«Сайт инициации» указывает на самый крайний 5'-нуклеозид последовательности гена человека, на который нацелен антисмысловой олигонуклеотид. «Сайт терминации» указывает на самый крайний 3'-нуклеозид на который нацелен антисмысловой олигонуклеотид в последовательности гена человека. Каждый антисмысловой олигонуклеотид, перечисленный в Таблицах 23-29 ниже, нацеленный на генетическую последовательность C9ORF72 человека, обозначен в данном документе как SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа NT_008413.18, усеченные от нуклеозидов 27535000 до 27565000). Таблица 30 представляет 5-10-5 гэпмер, который нацелен на мРНК последовательность C9ORF72, SEQ ID №: 1 (№ доступа в базе данных GENBANK NM_001256054.1).

Пример 7: Ингибирование и переносимость при лечении антисмысловыми олигонуклеотидами C9ORF72 грызунов in vivo

Для оценки переносимости ингибирования экспрессии C9ORF72 in vivo, сконструировали и оценили на моделях мышей и крыс антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на нуклеиновую кислоту C9ORF72 мышевидных.

Последовательность ISIS 571883 сконструировали в виде гэпмера 5-10-5 МОЕ, состоящего в длину из 20 нуклеозидов, причем центральный гэп-сегмент содержит десять 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями как на 5'-конце так и на 3'-конце, каждый сегмент включает по пять нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' несут модификацию МОЕ. Межнуклеозидные связи представляют собой тиофосфатные связи. Все цитозиновые остатки на всем протяжении данного гэпмера являются 5-метилцитозинами. Последовательность ISIS 571883 имеет целевой сайт инициации из нуклеозида 33704 геномной последовательности C9ORF72 мышевидных, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 11 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа NT_166289.1, усеченная от нуклеозидов 3587000 до 3625000).

Последовательность ISIS 603538 сконструировали в виде гэпмера 5-10-5 МОЕ, состоящего в длину из 20 нуклеозидов, причем центральный гэп-сегмент содержит десять 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями как на 5'-конце так и на 3'-конце, каждый сегмент включает по пять нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' несут модификацию МОЕ. Межнуклеозидные связи представляют собой или тиофосфатные связи, или фосфатэфирные связи (Gs Ао Со Со Gs Cs Ts Ts Gs As Gs Ts Ts Ts Gs Co Co Ao Cs А; в которых «s» обозначает тиофосфатную межнуклеозидную связь, «о» обозначает фосфатэфирную связь, a A, G, С, Т обозначают соответствующие нуклеозиды). Все цитозиновые остатки на всем протяжении данного гэпмера являются 5-метилцитозинами. Последовательность ISIS 603538 имеет целевой сайт инициации из нуклеозида 2872 последовательности мРНК C9ORF72 крысы, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 12 (№ доступа в базе данных GENBANK NM_001007702.1).

Эксперимент на мышах 1

Каждой мыши в группе из 4 мышей линии C57BL/6 инъекционно ввели 50 мкг, 100 мкг, 300 мкг, 500 мкг, или 700 мкг последовательности ISIS 571883, введение провели посредством интрацеребровентрикулярной болюсной инъекции. Контрольной группе из четырех мышей линии C57/BL6 сходным образом ввели PBS. Животным провели анестезию 3% изофлурана и поместили на стереотаксическую рамку. После стерилизации места хирургического вмешательства, каждую мышь инъецировали вентрально-дорсально от брегмы на 0,2 мм в глубину и на 3 мм дорсовентрально к брегме вышеупомянутыми дозами ISIS 571883 с использованием шприца Гамильтона. Разрез был закрыт наложением шва. Мышам дали возможность восстановиться в течение 14 дней, после чего провели эвтаназию в соответствии с гуманным протоколом, утвержденным Институциональным комитетом по содержанию и использованию животных. Ткани головного и спинного мозга собрали и быстро заморозили в жидком азоте. Перед замораживанием сделали пять поперечных срезов тканей, используя матрицу мозга мыши.

Анализ РНК

Для анализа экспрессии мРНК C9ORF72 экстрагировали РНК из среза головного мозга размером 2-3 мм за местом введения из фронтального кортекса головного мозга и из люмбального среза ткани спинного мозга. Экспрессию мРНК C9ORF72 измерили методом ПЦР в режиме реального времени. Полученные данные представлены в Таблице 31. Результаты указывают, что лечение увеличивающимися дозами ISIS 571883 привели к дозозависимому ингибированию экспрессии мРНК C9ORF72.

Оценивали также индукцию микроглиального маркера AIF-1 путем измерения проявления токсичности на ЦНС. Полученные данные представлены в Таблице 32. Результаты указывают, что лечение увеличивающимися дозами ISIS 571883 не привели к статистически значимому увеличению экспрессии мРНК AIF-1. Следовательно, инъекция ISIS 571883 на этой модели была признана переносимой.

Эксперимент на мышах 2

Каждой мыши в группе из 4 C57BL/6 мышей инъекционно ввели 500 мкг последовательности ISIS 571883, введение провели посредством интрацеребровентрикулярной (ИЦВ) болюсной инъекции по методике, аналогичной описанной выше. Контрольной группе из четырех мышей линии C57/BL6 сходным образом ввели PBS. Мышей исследовали в равноудаленные временные точки после ИЦВ введения.

Анализ поведения

Применили два стандартных исследования для оценки двигательного поведения:

исследование с вращающимся стержнем и анализ силы сжатия. В случае исследований с вращающимся стержнем измеряли время задержки падения. Полученные данные этих исследований представлены в Таблицах 33 и 34. Результаты указывают на то, что не было отмечено статистически значимых изменений двигательного поведения мышей в результате антисмыслового ингибирования ISIS 571883 или из-за ИЦВ введения. Следовательно, антисмысловое ингибирование гена C9ORF72 на этой модели было признано переносимым.

Эксперимент на крысах

Каждой крысе в группе из 4 крыс линии Спрег-Доули инъекционно ввели 700 мкг, 1000 мкг, или 3000 мкг ISIS 603538, введение провели посредством интратекальной болюсной инъекции. Контрольной группе из четырех крыс линии Спрег-Доули аналогичным образом ввели PBS. Животным провели анестезию 3% изофлурана и поместили на стереотаксическую рамку. После стерилизации места хирургического вмешательства каждой крысе инъецировали 30 мкл раствора антисмыслового олигонуклеотида (АСО), вводимого через интратекальный катетер длиной 8 см на глубину 2 см в спинномозговой канал с промывкой 50 мкл. Крысам дали возможность восстановиться в течение 4 недель, после чего провели эвтаназию животных в соответствии с гуманным протоколом, утвержденным Институциональным комитетом по содержанию и использованию животных.

Анализ РНК

Для анализа экспрессии мРНК C9ORF72 экстрагировали из среза головного мозга размером 2-3 мм за местом введения из фронтального кортекса головного мозга и из цервикального и люмбального срезов ткани спинного мозга. Экспрессию мРНК C9ORF72 измерили методом ПЦР в режиме реального времени. Полученные данные представлены в Таблице 35. Результаты указывают, что лечение увеличивающимися дозами ISIS 603538 привели к дозозависимому ингибированию экспрессии мРНК C9ORF72.

Оценивали также индукцию микроглиального маркера AIF-1 путем измерения проявления токсичности на ЦНС. Полученные данные представлены в Таблице 36. Результаты указывают, что лечение увеличивающимися дозами ISIS 603538 не привели к статистически значимому увеличению экспрессии мРНК AIF-1. Следовательно, инъекция ISIS 603538 на этой модели была признана переносимой.

Анализ массы тела

Массу тела крыс измерили во временные точки через равноудаленные интервалы. Полученные данные представлены в Таблице 37. Результаты указывают, что лечение увеличивающимися дозами ISIS 603538 не привели к каким-либо статистически значимым изменениям массы тела крыс.

Пример 8: Ингибирование антисмыслового C9ORF72 с помощью 5-8-5 МОЕ гэпмеров со смешанными остовами и Дэокси, МОЕ и cEt антисмысловыми олигонуклеотидами со смешанными остовами

Антисмысловые олигонуклеотиды описанные в Примере 6 указанный выше (см. Таблицу 23 и Таблицу 24 указанные выше) были протестированы в клетках HepG2 в серии опытов в аналогичных условиях культивирования. ISIS 576816, ранее испытанная в PCT/US 2013/065073 (в заявке заявляется приоритет по заявке США №61/714132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотида для исследования с дезокси, МОЕ, и cEt антисмысловыми олигонуклеотидами. Результаты каждого эксперимента представлены в таблицах, показанных ниже. Культивированные до плотности 20000 клеток на лунку клетки HepG2 трансфецировали с применением электропорации с помощью антисмыслового олигонуклеотида в концентрации 500 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 24 часов, РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Набор RTS3905 праймеров-зондов человека был использован для измерения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72, который представляет собой продукт пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. Уровни варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 были нормированы по суммарному содержанию РНК в клетке, измеренному с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования C9ORF72 по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Пример 9: Дозозависимое антисмысловое ингибирование мРНК C9ORF72 человека в клетках HepG2

Антисмысловые олигонуклеотиды из исследования, описанные в Примере 8 выше, демонстирующие значительное ингибирование мРНК C9ORF72 in vitro, были выбраны и протестированы в различных дозах в клетках HepG2. ISIS 576816, ранее испытанная в PCT/US 2013/065073 (в заявке заявляется приоритет по заявке США № 61/714,132, поданной 15 октября 2012 г.), была использована в качестве эталона олигонуклеотида. Клетки высадили на планшеты в плотности 20000 клеток на лунку и трансфецировали с применением электропорации с помощью концентраций антисмыслового олигонуклеотида 0,11 мкМ, 0,33 мкМ, 1,00 мкМ, или 3,00 мкМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 16 часов РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времен. Набор RTS3905 праймеров-зондов человека был использован для измерения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72, который представляет собой продукт пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. Уровни мРНК C9ORF72 скорректировали в соответствии с суммарным содержанием РНК, измеренным с помощью красителя RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования уровней C9ORF72, по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Как показано в Таблице 39 и 40, уровни общей мРНК C9ORF72 были снижены дозозависимым способом в некоторых обработанных антисмысловыми олигонуклеотидами клетках.

Пример 10: Антисмысловое ингибирование C9ORF72 с помощью Дезокси, МОЕ и cEt антисмысловых олигонуклеотидов со смешанными остовами

Антисмысловые олигонуклеотиды, описанные в Примере 6 выше (см. Таблицы 25-28 указанные выше), были протестированы в клетках HepG2 в серии опытов в аналогичных условиях культивирования. ISIS 576816, ранее испытанная в PCTUS 2013/065073 (в заявке заявляется приоритет по заявке США № 61/714,132, поданной 15 октября 2012 г.) была использована в качестве эталона олигонуклеотида для исследования с Дезокси, МОЕ, и cEt антисмысловыми олигонуклеотидами. Результаты каждого эксперимента представлены в таблицах, показанных ниже. Культивированные до плотности 20000 клеток на лунку клетки HepG2 трансфецировали с применением электропорации с помощью антисмыслового олигонуклеотида в концентрации 700 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 24 часов, РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Набор RTS3905 праймеров-зондов человека был использован для измерения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72, который представляет собой продукт пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. Уровни варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72 были нормированы по суммарному содержанию РНК в клетке, измеренному с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования C9ORF72 по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Пример 11: Дозозависимое антисмысловое ингибирование мРНК C9ORF72 человека в клетках HepG2

Антисмысловые олигонуклеотиды из исследования, описанные в Примере 10 выше, демонстирующие значительное ингибирование мРНК C9ORF72 in vitro, были выбраны и протестированы при различных дозах в клетках HepG2. ISIS 576816, которая ранее была протестирована в PCT/US 2013/065073 (в заявке заявляется приоритет по заявке США №61/714132, поданной 15 октября 2012 г.), была использована в качестве эталона олигонуклеотида. Клетки высадили на планшеты в плотности 20000 клеток на лунку и трансфецировали с применением электропорации с помощью концентраций антисмыслового олигонуклеотида 0,185 мкМ, 0,56 мкМ, 1,67 мкМ, или 5,00 мкМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 16 часов РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времен. Набор RTS3905 праймеров-зондов человека был использован для измерения варианта мРНК патогенного связанного C9ORF72, который представляет собой продукт пре-мРНК, содержащей гексануклеотидный повтор. Уровни мРНК C9ORF72 скорректировали в соответствии с суммарным содержанием РНК, измеренным с помощью красителя RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования уровней C9ORF72, по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Как показано в Таблицах 45-52, уровни общей мРНК C9ORF72 были снижены дозозависимым способом в некоторых обработанных антисмысловыми олигонуклеотидами клетках.

Пример 12: Антисмысловое ингибирование C9ORF72 с помощью человек-резус кросс-реактивных антисмысловых олигонуклеотидов в клетках LLC-MK2 с помощью 5-8-5 МОЕ со смешанными остовами и 5-10-5 МОЕ гэпмерами

Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеливающиеся на нуклеиновую кислоту C9ORF72 человека и кросс-реактивны с нуклеиновой кислотой C9ORF72 резуса были сконструированы и протестированы на их воздействие на экспрессию мРНК C9ORF72 резуса in vitro. ISIS 576816, ранее испытанная в заявке США №61/714132, поданной 15 октября 2012 г., была использована в качестве эталона олигонуклеотида. Была протестирована ISIS 619420, которая является версией ISIS 576816 со смешанными остовами, и была описана в Примере 2 выше. Антисмысловые олигонуклеотиды испытывали в сериях экспериментов, которые имели сходные культуральные условия. Результаты каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах, показанных ниже. Культивированные до плотности 20000 клеток на лунку клетки LLC-MK2 рансфецировали с применением электропорации с помощью антисмыслового олигонуклеотида в концентрации 3500 нМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 24 часов, РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Для измерения уровней общей мРНК C9ORF72 использовали набор RTS3750 праймеров-зондов (набор праймер-зондов ТАQ-человека). Зонд набора RTS3750 нацелен на экзон 2 транскрипта мРНК и, поэтому, измеряет суммарное количество транскриптов мРНК. В случаях, когда перекрывающиеся ампликоны олигонуклеотида набора приймера-зонда RTS3750 (см., например. Таблицу 53), альтернативный набор праймер-зондов, RTS3760_MGB (прямая последовательность TTCCAATGCTTACTGGAGAAGTGA, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 1546; обратная последовательность GGAACACTGTGTGATTTCATAGATGA, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 1547; последовательность зонда TCCTGTAATGGAACTGC, обозначенная в данном документе как SEQ ID №: 1548 - набор праймер-зондов TAQ-человека) были использованы для измерения транскриптов общей мРНК. Уровни мРНК C9ORF72 были нормализованы по суммарному содержанию общей РНК в клетке, измеренному с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования экспрессии мРНК C9ORF72 резуса, по сравнению с необработанными контрольными клетками. Олигонуклеотид, отмеченный звездочкой (*), нацеливается на участок ампликона набора праймеров-зондов. Дополнительные анализы могут быть использованы для измерения активности и эффективность этих олигонуклеотидов. 'Н.д.' указывает на отсутствие сигнала считывания в анализе на этот отдельный олигонуклеотид.

Недавно разработанные химерные антисмысловые олигонуклеотиды в Таблицах ниже, были разработаны как 5-8-5 МОЕ гэпмеры и 5-10-5 МОЕ гэпмеры.

Гэпмеры 5-8-5 МОЕ составлены из 18 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп-сегмент содержит восемь 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями на обоих 5'-концах и 3'-концах, каждый включает 5 нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' содержит группу 2'-МОЕ. Все цитозиновые остатки на всем протяжении каждого гэпмера являются 5-метилцитозинами. Межнуклеозидные связи гэпмеров представляют собой смешанные тиофосфатные и фосфодиэфирные связи. Межнуклеозидные связи каждого гэпмера представлены в столбце Связи, где 'о' обозначает фосфодиэф ирную связь и 's' обозначает тиофосфатную связь.

Гэпмеры 5-10-5 МОЕ составлены из 20 нуклеозидов в длину, причем центральный гэп-сегмент содержит десять 2'-дезоксирибонуклеотидов и фланкирован сегментами-крыльями на обоих 5'-концах и 3'-концах, каждый включает 5 нуклеозидов. Каждый нуклеозид на сегменте-крыле 5' и каждый нуклеозид на сегменте-крыле 3' содержит группу 2'-МОЕ. Все цитозиновые остатки на всем протяжении каждого гэпмера являются 5-метилцитозинами. Межнуклеозидные связи гэпмеров представляют собой смешанные тиофосфатные и фосфодиэфирные связи. Межнуклеозидные связи каждого гэпмера представлены в столбце Связи, где 'о' обозначает фосфодиэфирную связь и 's' обозначает тиофосфатную связь.

«Сайт инициации» указывает на самый крайний 5'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена. «Сайт терминации» указывает на самый крайний 3'-нуклеозид на который нацелен гэпмер в последовательности гена человека. Каждый гэпмер, перечисленный в Таблицах ниже является нацеленным на одну или более последовательность мРНК C9ORF72, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 1 (№доступа в базе данных GENBANK NM_001256054.1), геномную последовательность C9ORF72 человека, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 2 (комплементарная последовательность из базы данных GENBANK № доступа, NT_008413.18, усеченная от нуклеозидов 27535000 до 27565000), и геномную последовательность C9ORF72 резуса, обозначенную в данном документе как SEQ ID №: 19 (№доступа в базе данных GENBANK NW_001101662.1, усеченная от нуклеозидов 8522000 до 8552000). Колонка «несовместимость» указывает число несовпадений антисмыслового олигонуклеотида человека, имеющего геномную последовательность резуса. Сокращение «н/д» в колонке последовательности резуса указывает на то, что олигонуклеотид человека имеет более 3 несовпадений с геномной последовательностью резуса. Причем столбец «Несовпадения» не указан в Таблице, и следует понимать, что олигонуклеотиды человека в Таблице являются полностью кросс-реактивными с геномной последовательностью резуса.

Пример 13: Дозозависимое антисмысловое ингибирование мРНК C9ORF72 человека в клетках HepG2

Антисмысловые олигонуклеотиды из исследования, описанного выше, проявившие значительное ингибирование мРНК C9ORF72 in vitro, были выбраны и испытаны в различных дозах на клетках HepG2. ISIS 619420 со смешанными остовами, была описана в Примере 2 выше. Антисмысловые олигонуклеотиды испытывали в сериях экспериментов, которые имели сходные культуральные условия. Результаты каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах, показанных ниже. Клетки высадили на планшеты в плотности 20000 клеток на лунку и трансфецировали с применением электропорации с помощью концентраций антисмыслового олигонуклеотида 0,33 мкМ, 1,00 мкМ, 3,00 мкМ, или 9,00 мкМ. По прошествии периода обработки в течение приблизительно 16 часов РНК выделили из клеток и измерили уровни мРНК C9ORF72 методом количественной ПЦР в режиме реального времен. Для измерения уровней суммарной мРНК C9ORF72 использовали набор RTS3750 праймеров-зондов человека. Уровни мРНК C9ORF72 скорректировали в соответствии с суммарным содержанием РНК, измеренным с помощью красителя RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования уровней C9ORF72, по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Концентрация полумаксимального ингибирования (IC⁵⁰) для каждого олигонуклеотида также представлена в Таблице ниже. Как показано в Таблицах ниже, уровни общей мРНК C9ORF72 были снижены дозозависимым способом в некоторых обработанных антисмысловыми олигонуклеотидами клетках.

Пример 14: Переносимость антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на C9ORF72 человека, у мышей

Антисмысловые олигонуклеотиды из Примеров приведенных выше были портестированы в стандартной мышиной модели для оценки переносимости олигонуклеотидов. Грызуны были оценены при помощи стандартных FOB анализов и измерения уровней экспрессии GFAP и/или AIF.

Группам мышей вводили одну дозу ICV из 700 мкг олигонуклеотидов ISIS.

FOВ анализ мыши

Через 3 часа, одну неделю, 2 недели, 4 недели, 6 недель, и 8 недель после инъекции каждую мышь оценивали по 7 различным критериям. Эти 7 критериев представляют собой (1) мышь была оживленной, бодрой, и отзывчивой; (2) мышь была в положении стоя или сгорбленная при отсутствии стимулов; (3) мышь показывала любое движение при отсутствии стимулов; (4) мыши продемонстрировали движение вперед после того, как они были подняты; (5) мыши продемонстрировали любое движение после того, как они были подняты; (6) мышь ответила на тест сдавливания хвоста; (7) ровное дыхание. Для каждого из 7 различных критериев, каждой мыши была дана оценка 0, если она удовлетворяет критериям или 1, если это не так. После того как все 7 критериев были оценены, оценки суммировались для каждой мыши, а затем усреднялись для каждой группы. Например, если мышь была оживленной, бодрой, и отзывчивой через 3 часа после дозы ICV 700 мкг, и удовлетворяла всем другим критериям, она получит суммарную оценку 0. Если другая мышь не была оживленной, бодрой, и отзывчивой через 3 часа после дозы ICV 700 мкг, но удовлетворяла всем другим критериям, она получит суммарную оценку 1.

Результаты представлены в виде индивидуальных оценок для каждой мыши в каждой группе. Уровни экспрессии GFAP и AIF1 в грудном отделе спинного мозга мышей были оценены с помощью qOT-ПЦР после 8 недель.

Исследование 1 с cEt олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 2 с cEt олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 3 с cEt олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 4 с cEt олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 1 с МОЕ олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 2 с МОЕ олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 3 с МОЕ олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 4 с МОЕ олигонуклеотидами

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Пример 15: Переносимость антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на C9ORF72 человека, у крыс

Антисмысловые олигонуклеотиды из Примеров приведенных выше были портестированы в стандартной крысиной модели для оценки переносимости олигонуклеотидов. Грызуны были оценены при помощи стандартных FOB анализов и измерения уровней экспрессии GFAP и/или AIF. Группе крыс Спрег-Доули вводили интратекально 2000 мкг или 3000 мкг ISIS олигонуклеотида как указано в Таблицах ниже.

FOB анализ крысы

Через 3 часа, одну неделю, 2 недели, 4 недели, 6 недели, и 8 недель после инъекции движение разных частей тела было оценено для каждой крысы. 7 частями тела были (1) крысиный хвост; (2) крысиная задняя поза; (3) задние конечности крысы; (4) задние лапы крысы; (5) передние лапы крысы; (6) передняя поза крысы; и (7) голова крысы. Для каждой из 7 различных частей тела, каждой крысе была дана оценка 0, если часть тела движется или I, если часть тела была парализована. После, каждую из 7 частей тела оценивали, баллы суммировались для каждой крысы, а затем усреднялись для каждой группы. Крысы, получившие физраствор, как правило, получают 0 баллов.

Исследование 1 с 5-10-5 МОЕ олигонуклеотидами при 3000 мкг

В олигонуклеотидов, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 2 с 5-10-5 МОЕ олигонуклеотидами при 3000 мкг

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 3 с 5-8-5 МОЕ олигонуклеотидами при 3000 мкг

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 4 с 5-8-5 МОЕ олигонуклеотидами при 3000 мкг

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы даются ниже.

Исследование 5 с 5-10-5 МОЕ олигонуклеотидами при 3000 мкг

Олигонуклеотиды, протестированные в данном исследовании, представлены в Таблице ниже. FOB баллы приведены ниже и указывают на то, что несколько олигонуклеотидов были переносимы в этой модели.

Исследование 6 с 5-8-5 МОЕ олигонуклеотидами при 2000 мкг

Исследование 7 с 5-8-5 м 5-10-5 МОЕ олигонуклеотидами при 2000 мкг

Пример 16: Ранняя переносимость олигонуклеотидов от WO 2014/062691

Олигонуклеотиды, описанные в WO 2014/062691 были протестированы в исследовании на ранней переносимости мышей. Протестированные олигонуклеотиды включают ISIS 576816, ISIS 576974, ISIS 577061, ISIS 577065, и ISIS 577083, которые представляют собой 5-10-5 МОЕ гэпмеры с полным тиофосфатным остовом и каждый цитозин является 5-метилцитозином. Последовательности приведены в Таблице ниже. Мыши были разделены на группы по 3 или 4 мыши. Каждой мыши в каждой группе вводили одну дозу ICV 700 мкг олигонуклеотидов из таблицы ниже. Через 3 часа после инъекции, каждая мышь была оценена по 7 различным критериям. Эти 7 критериев представляют собой: (1) мышь была оживленной, бодрой, и отзывчивой; (2) мышь была в положении стоя или сгорбленная при отсутствии стимулов; (3) мышь показывает любое движение при отсутствии стимулов; (4) мыши демонстрировали движение вперед после того, как они были подняты; (5) мыши демонстрировали любое движение после того, как они были подняты; (6) мышь ответила на тест сдавливания хвоста; (7) ровное дыхание. Для каждого из 7 различных критериев, каждой мыши была дана оценка 0, если она удовлетворяет критериям или 1, если это не так. После того как все 7 критериев были оценены, оценки суммировались для каждой мыши, а затем усреднялись для каждой группы. Например, если мышь была оживленной, бодрой, и отзывчивой через 3 часа после дозы ICV, и удовлетворяла всем другим критериям, она получит суммарную оценку 0. Если другая мышь не была оживленной, бодрой, и отзывчивой через 3 часа после дозы, но удовлетворяла всем другим критериям, она получит суммарную оценку 1. Обработанные физраствором мыши, как правило, получают 0 баллов. Результаты представлены в виде среднего балла по каждой группе лечения в Таблице ниже. Эти результаты демонстрируют, что ISIS 576816, ISIS 576974, ISIS 577061, ISIS 577065, и ISIS 577083 плохо переносились.

Гэпмеры из исследований описаных выше, включая соединения ISIS 576816, ISIS 576974, ISIS 577061, ISIS 577065, и ISIS 577083 которые были ранее раскрыты в WO 2014/062691, были протестированы на переносимость в Спрег-Даули крысах. Крысам вводили интратекально 3 мг одной дозы ISIS олигонуклеотида. В контрольной группе крыс вводили интратекально PBS. Ранняя переносимость оценивается через 3 часа после введения дозы с помощью батареи стандартных тестов (FOB). Эта оценка используется для оценки ранней переносимости соединения с более низкими баллами обозначающее лучше переносимые соединения. Контрольные животные обычно имеют балл '0' или '1'. Через 3 часа после инъекции, за крысами наблюдали, помещая каждую крысу наверх клетки, и оценивали определенные функции, назначая баллы '0' или '1' в зависимости от того, демонстрирует ли крыса нормальные функции в интересующей области (0) или нет (1) для каждой функции, и затем добавляя общий балл. Семь областей оцениваются, в том числе хвост, задние лапы, задние конечности, задний конец, передняя поза, передние лапы и голова.

Плохая ранняя переносимость у мышей, как правило, предсказывает плохую раннюю переносимость у крыс. Например, ISIS 619185 (см. Пример 14 выше) имела оценку ранней переносимость 7, 6, 6, 6 (4 животных) у мышей, и оценку ранней переносимости 7, 7, 6 (3 животных) у крыс (см. Пример 15 выше). ISIS 619342 (см. Пример 14 выше) имела оценку ранней переносимости 6, 6, 6, 6 (4 животных) у мышей, и оценку ранней переносимости 6, 6, 6 (3 животных) у крыс (см. Пример 15 выше). Оба соединения признаны имеющими плохую раннюю переносимость. Таким образом, ожидается, что соединения ISIS 576816, ISIS 576974, ISIS 577061, ISIS 577065, и ISIS 577083, которые ранее были раскрыты в WO 2014/062691, покажут так же высокие баллы FOB у крыс, как было у мышей.

--->

Перечень последовательностей

<110> АЙСИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.

<120> КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ C9ORF72

<130> BIOL0235WO

<160> 1548

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 3339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 1

acgtaaccta cggtgtcccg ctaggaaaga gaggtgcgtc aaacagcgac aagttccgcc 60

cacgtaaaag atgacgcttg gtgtgtcagc cgtccctgct gcccggttgc ttctcttttg 120

ggggcggggt ctagcaagag caggtgtggg tttaggagat atctccggag catttggata 180

atgtgacagt tggaatgcag tgatgtcgac tctttgccca ccgccatctc cagctgttgc 240

caagacagag attgctttaa gtggcaaatc acctttatta gcagctactt ttgcttactg 300

ggacaatatt cttggtccta gagtaaggca catttgggct ccaaagacag aacaggtact 360

tctcagtgat ggagaaataa cttttcttgc caaccacact ctaaatggag aaatccttcg 420

aaatgcagag agtggtgcta tagatgtaaa gttttttgtc ttgtctgaaa agggagtgat 480

tattgtttca ttaatctttg atggaaactg gaatggggat cgcagcacat atggactatc 540

aattatactt ccacagacag aacttagttt ctacctccca cttcatagag tgtgtgttga 600

tagattaaca catataatcc ggaaaggaag aatatggatg cataaggaaa gacaagaaaa 660

tgtccagaag attatcttag aaggcacaga gagaatggaa gatcagggtc agagtattat 720

tccaatgctt actggagaag tgattcctgt aatggaactg ctttcatcta tgaaatcaca 780

cagtgttcct gaagaaatag atatagctga tacagtactc aatgatgatg atattggtga 840

cagctgtcat gaaggctttc ttctcaatgc catcagctca cacttgcaaa cctgtggctg 900

ttccgttgta gtaggtagca gtgcagagaa agtaaataag atagtcagaa cattatgcct 960

ttttctgact ccagcagaga gaaaatgctc caggttatgt gaagcagaat catcatttaa 1020

atatgagtca gggctctttg tacaaggcct gctaaaggat tcaactggaa gctttgtgct 1080

gcctttccgg caagtcatgt atgctccata tcccaccaca cacatagatg tggatgtcaa 1140

tactgtgaag cagatgccac cctgtcatga acatatttat aatcagcgta gatacatgag 1200

atccgagctg acagccttct ggagagccac ttcagaagaa gacatggctc aggatacgat 1260

catctacact gacgaaagct ttactcctga tttgaatatt tttcaagatg tcttacacag 1320

agacactcta gtgaaagcct tcctggatca ggtctttcag ctgaaacctg gcttatctct 1380

cagaagtact ttccttgcac agtttctact tgtccttcac agaaaagcct tgacactaat 1440

aaaatatata gaagacgata cgcagaaggg aaaaaagccc tttaaatctc ttcggaacct 1500

gaagatagac cttgatttaa cagcagaggg cgatcttaac ataataatgg ctctggctga 1560

gaaaattaaa ccaggcctac actcttttat ctttggaaga cctttctaca ctagtgtgca 1620

agaacgagat gttctaatga ctttttaaat gtgtaactta ataagcctat tccatcacaa 1680

tcatgatcgc tggtaaagta gctcagtggt gtggggaaac gttcccctgg atcatactcc 1740

agaattctgc tctcagcaat tgcagttaag taagttacac tacagttctc acaagagcct 1800

gtgaggggat gtcaggtgca tcattacatt gggtgtctct tttcctagat ttatgctttt 1860

gggatacaga cctatgttta caatataata aatattattg ctatctttta aagatataat 1920

aataggatgt aaacttgacc acaactactg tttttttgaa atacatgatt catggtttac 1980

atgtgtcaag gtgaaatctg agttggcttt tacagatagt tgactttcta tcttttggca 2040

ttctttggtg tgtagaatta ctgtaatact tctgcaatca actgaaaact agagccttta 2100

aatgatttca attccacaga aagaaagtga gcttgaacat aggatgagct ttagaaagaa 2160

aattgatcaa gcagatgttt aattggaatt gattattaga tcctactttg tggatttagt 2220

ccctgggatt cagtctgtag aaatgtctaa tagttctcta tagtccttgt tcctggtgaa 2280

ccacagttag ggtgttttgt ttattttatt gttcttgcta ttgttgatat tctatgtagt 2340

tgagctctgt aaaaggaaat tgtattttat gttttagtaa ttgttgccaa ctttttaaat 2400

taattttcat tatttttgag ccaaattgaa atgtgcacct cctgtgcctt ttttctcctt 2460

agaaaatcta attacttgga acaagttcag atttcactgg tcagtcattt tcatcttgtt 2520

ttcttcttgc taagtcttac catgtacctg ctttggcaat cattgcaact ctgagattat 2580

aaaatgcctt agagaatata ctaactaata agatcttttt ttcagaaaca gaaaatagtt 2640

ccttgagtac ttccttcttg catttctgcc tatgtttttg aagttgttgc tgtttgcctg 2700

caataggcta taaggaatag caggagaaat tttactgaag tgctgttttc ctaggtgcta 2760

ctttggcaga gctaagttat cttttgtttt cttaatgcgt ttggaccatt ttgctggcta 2820

taaaataact gattaatata attctaacac aatgttgaca ttgtagttac acaaacacaa 2880

ataaatattt tatttaaaat tctggaagta atataaaagg gaaaatatat ttataagaaa 2940

gggataaagg taatagagcc cttctgcccc ccacccacca aatttacaca acaaaatgac 3000

atgttcgaat gtgaaaggtc ataatagctt tcccatcatg aatcagaaag atgtggacag 3060

cttgatgttt tagacaacca ctgaactaga tgactgttgt actgtagctc agtcatttaa 3120

aaaatatata aatactacct tgtagtgtcc catactgtgt tttttacatg gtagattctt 3180

atttaagtgc taactggtta ttttctttgg ctggtttatt gtactgttat acagaatgta 3240

agttgtacag tgaaataagt tattaaagca tgtgtaaaca ttgttatata tcttttctcc 3300

taaatggaga attttgaata aaatatattt gaaattttg 3339

<210> 2

<211> 30001

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 2

caaagaaaag ggggaggttt tgttaaaaaa gagaaatgtt acatagtgct ctttgagaaa 60

attcattggc actattaagg atctgaggag ctggtgagtt tcaactggtg agtgatggtg 120

gtagataaaa ttagagctgc agcaggtcat tttagcaact attagataaa actggtctca 180

ggtcacaacg ggcagttgca gcagctggac ttggagagaa ttacactgtg ggagcagtgt 240

catttgtcct aagtgctttt ctacccccta cccccactat tttagttggg tataaaaaga 300

atgacccaat ttgtatgatc aactttcaca aagcatagaa cagtaggaaa agggtctgtt 360

tctgcagaag gtgtagacgt tgagagccat tttgtgtatt tattcctccc tttcttcctc 420

ggtgaatgat taaaacgttc tgtgtgattt ttagtgatga aaaagattaa atgctactca 480

ctgtagtaag tgccatctca cacttgcaga tcaaaaggca cacagtttaa aaaacctttg 540

tttttttaca catctgagtg gtgtaaatgc tactcatctg tagtaagtgg aatctataca 600

cctgcagacc aaaagacgca aggtttcaaa aatctttgtg ttttttacac atcaaacaga 660

atggtacgtt tttcaaaagt taaaaaaaaa caactcatcc acatattgca actagcaaaa 720

atgacattcc ccagtgtgaa aatcatgctt gagagaattc ttacatgtaa aggcaaaatt 780

gcgatgactt tgcaggggac cgtgggattc ccgcccgcag tgccggagct gtcccctacc 840

agggtttgca gtggagtttt gaatgcactt aacagtgtct tacggtaaaa acaaaatttc 900

atccaccaat tatgtgttga gcgcccactg cctaccaagc acaaacaaaa ccattcaaaa 960

ccacgaaatc gtcttcactt tctccagatc cagcagcctc ccctattaag gttcgcacac 1020

gctattgcgc caacgctcct ccagagcggg tcttaagata aaagaacagg acaagttgcc 1080

ccgccccatt tcgctagcct cgtgagaaaa cgtcatcgca catagaaaac agacagacgt 1140

aacctacggt gtcccgctag gaaagagagg tgcgtcaaac agcgacaagt tccgcccacg 1200

taaaagatga cgcttggtgt gtcagccgtc cctgctgccc ggttgcttct cttttggggg 1260

cggggtctag caagagcagg tgtgggttta ggaggtgtgt gtttttgttt ttcccaccct 1320

ctctccccac tacttgctct cacagtactc gctgagggtg aacaagaaaa gacctgataa 1380

agattaacca gaagaaaaca aggagggaaa caaccgcagc ctgtagcaag ctctggaact 1440

caggagtcgc gcgctagggg ccggggccgg ggccggggcg tggtcggggc gggcccgggg 1500

gcgggcccgg ggcggggctg cggttgcggt gcctgcgccc gcggcggcgg aggcgcaggc 1560

ggtggcgagt gggtgagtga ggaggcggca tcctggcggg tggctgtttg gggttcggct 1620

gccgggaaga ggcgcgggta gaagcggggg ctctcctcag agctcgacgc atttttactt 1680

tccctctcat ttctctgacc gaagctgggt gtcgggcttt cgcctctagc gactggtgga 1740

attgcctgca tccgggcccc gggcttcccg gcggcggcgg cggcggcggc ggcgcaggga 1800

caagggatgg ggatctggcc tcttccttgc tttcccgccc tcagtacccg agctgtctcc 1860

ttcccgggga cccgctggga gcgctgccgc tgcgggctcg agaaaaggga gcctcgggta 1920

ctgagaggcc tcgcctgggg gaaggccgga gggtgggcgg cgcgcggctt ctgcggacca 1980

agtcggggtt cgctaggaac ccgagacggt ccctgccggc gaggagatca tgcgggatga 2040

gatgggggtg tggagacgcc tgcacaattt cagcccaagc ttctagagag tggtgatgac 2100

ttgcatatga gggcagcaat gcaagtcggt gtgctcccca ttctgtggga catgacctgg 2160

ttgcttcaca gctccgagat gacacagact tgcttaaagg aagtgactat tgtgacttgg 2220

gcatcacttg actgatggta atcagttgtc taaagaagtg cacagattac atgtccgtgt 2280

gctcattggg tctatctggc cgcgttgaac accaccaggc tttgtattca gaaacaggag 2340

ggaggtcctg cactttccca ggaggggtgg ccctttcaga tgcaatcgag attgttaggc 2400

tctgggagag tagttgcctg gttgtggcag ttggtaaatt tctattcaaa cagttgccat 2460

gcaccagttg ttcacaacaa gggtacgtaa tctgtctggc attacttcta cttttgtaca 2520

aaggatcaaa aaaaaaaaag atactgttaa gatatgattt ttctcagact ttgggaaact 2580

tttaacataa tctgtgaata tcacagaaac aagactatca tataggggat attaataacc 2640

tggagtcaga atacttgaaa tacggtgtca tttgacacgg gcattgttgt caccacctct 2700

gccaaggcct gccactttag gaaaaccctg aatcagttgg aaactgctac atgctgatag 2760

tacatctgaa acaagaacga gagtaattac cacattccag attgttcact aagccagcat 2820

ttacctgctc caggaaaaaa ttacaagcac cttatgaagt tgataaaata ttttgtttgg 2880

ctatgttggc actccacaat ttgctttcag agaaacaaag taaaccaagg aggacttctg 2940

tttttcaagt ctgccctcgg gttctattct acgttaatta gatagttccc aggaggacta 3000

ggttagccta cctattgtct gagaaacttg gaactgtgag aaatggccag atagtgatat 3060

gaacttcacc ttccagtctt ccctgatgtt gaagattgag aaagtgttgt gaactttctg 3120

gtactgtaaa cagttcactg tccttgaagt ggtcctgggc agctcctgtt gtggaaagtg 3180

gacggtttag gatcctgctt ctctttgggc tgggagaaaa taaacagcat ggttacaagt 3240

attgagagcc aggttggaga aggtggctta cacctgtaat gccagagctt tgggaggcgg 3300

aggcaagagg atcacttgaa gccaggagtt caagctcaac ctgggcaacg tagaccctgt 3360

ctctacaaaa aattaaaaac ttagccgggc gtggtgatgt gcacctgtag tcctagctac 3420

ttgggaggct gaggcaggag ggtcatttga gcccaagagt ttgaagttac cgagagctat 3480

gatcctgcca gtgcattcca gcctggatga caaaacgaga ccctgtctct aaaaaacaag 3540

aagtgagggc tttatgattg tagaattttc actacaatag cagtggacca accacctttc 3600

taaataccaa tcagggaaga gatggttgat tttttaacag acgtttaaag aaaaagcaaa 3660

acctcaaact tagcactcta ctaacagttt tagcagatgt taattaatgt aatcatgtct 3720

gcatgtatgg gattatttcc agaaagtgta ttgggaaacc tctcatgaac cctgtgagca 3780

agccaccgtc tcactcaatt tgaatcttgg cttccctcaa aagactggct aatgtttggt 3840

aactctctgg agtagacagc actacatgta cgtaagatag gtacataaac aactattggt 3900

tttgagctga tttttttcag ctgcatttgc atgtatggat ttttctcacc aaagacgatg 3960

acttcaagta ttagtaaaat aattgtacag ctctcctgat tatacttctc tgtgacattt 4020

catttcccag gctatttctt ttggtaggat ttaaaactaa gcaattcagt atgatctttg 4080

tccttcattt tctttcttat tctttttgtt tgtttgtttg tttgtttttt tcttgaggca 4140

gagtctctct ctgtcgccca ggctggagtg cagtggcgcc atctcagctc attgcaacct 4200

ctgccacctc cgggttcaag agattctcct gcctcagcct cccgagtagc tgggattaca 4260

ggtgtccacc accacacccg gctaattttt tgtattttta gtagaggtgg ggtttcacca 4320

tgttggccag gctggtcttg agctcctgac ctcaggtgat ccacctgcct cggcctacca 4380

aagagctggg ataacaggtg tgacccacca tgcccggccc attttttttt tcttattctg 4440

ttaggagtga gagtgtaact agcagtataa tagttcaatt ttcacaacgt ggtaaaagtt 4500

tccctataat tcaatcagat tttgctccag ggttcagttc tgttttagga aatactttta 4560

ttttcagttt aatgatgaaa tattagagtt gtaatattgc ctttatgatt atccaccttt 4620

ttaacctaaa agaatgaaag aaaaatatgt ttgcaatata attttatggt tgtatgttaa 4680

cttaattcat tatgttggcc tccagtttgc tgttgttagt tatgacagca gtagtgtcat 4740

taccatttca attcagatta cattcctata tttgatcatt gtaaactgac tgcttacatt 4800

gtattaaaaa cagtggatat tttaaagaag ctgtacggct tatatctagt gctgtctctt 4860

aagactatta aattgataca acatatttaa aagtaaatat tacctaaatg aatttttgaa 4920

attacaaata cacgtgttaa aactgtcgtt gtgttcaacc atttctgtac atacttagag 4980

ttaactgttt tgccaggctc tgtatgccta ctcataatat gataaaagca ctcatctaat 5040

gctctgtaaa tagaagtcag tgctttccat cagactgaac tctcttgaca agatgtggat 5100

gaaattcttt aagtaaaatt gtttactttg tcatacattt acagatcaaa tgttagctcc 5160

caaagcaatc atatggcaaa gataggtata tcatagtttg cctattagct gctttgtatt 5220

gctattatta taaatagact tcacagtttt agacttgctt aggtgaaatt gcaattcttt 5280

ttactttcag tcttagataa caagtcttca attatagtac aatcacacat tgcttaggaa 5340

tgcatcatta ggcgattttg tcattatgca aacatcatag agtgtactta cacaaaccta 5400

gatagtatag cctttatgta cctaggccgt atggtatagt ctgttgctcc taggccacaa 5460

acctgtacaa ctgttactgt actgaatact atagacagtt gtaacacagt ggtaaatatt 5520

tatctaaata tatgcaaaca gagaaaaggt acagtaaaag tatggtataa aagataatgg 5580

tatacctgtg taggccactt accacgaatg gagcttgcag gactagaagt tgctctgggt 5640

gagtcagtga gtgagtggtg aattaatgtg aaggcctaga acactgtaca ccactgtaga 5700

ctataaacac agtacgctga agctacacca aatttatctt aacagttttt cttcaataaa 5760

aaattataac tttttaactt tgtaaacttt ttaatttttt aacttttaaa atacttagct 5820

tgaaacacaa atacattgta tagctataca aaaatatttt ttctttgtat ccttattcta 5880

gaagcttttt tctattttct attttaaatt ttttttttta cttgttagtc gtttttgtta 5940

aaaactaaaa cacacacact ttcacctagg catagacagg attaggatca tcagtatcac 6000

tcccttccac ctcactgcct tccacctcca catcttgtcc cactggaagg tttttagggg 6060

caataacaca catgtagctg tcacctatga taacagtgct ttctgttgaa tacctcctga 6120

aggacttgcc tgaggctgtt ttacatttaa cttaaaaaaa aaaaaagtag aaggagtgca 6180

ctctaaaata acaataaaag gcatagtata gtgaatacat aaaccagcaa tgtagtagtt 6240

tattatcaag tgttgtacac tgtaataatt gtatgtgcta tactttaaat aacttgcaaa 6300

atagtactaa gaccttatga tggttacagt gtcactaagg caatagcata ttttcaggtc 6360

cattgtaatc taatgggact accatcatat atgcagtcta ccattgactg aaacgttaca 6420

tggcacataa ctgtatttgc aagaatgatt tgttttacat taatatcaca taggatgtac 6480

ctttttagag tggtatgttt atgtggatta agatgtacaa gttgagcaag gggaccaaga 6540

gccctgggtt ctgtcttgga tgtgagcgtt tatgttcttc tcctcatgtc tgttttctca 6600

ttaaattcaa aggcttgaac gggccctatt tagcccttct gttttctacg tgttctaaat 6660

aactaaagct tttaaattct agccatttag tgtagaactc tctttgcagt gatgaaatgc 6720

tgtattggtt tcttggctag catattaaat atttttatct ttgtcttgat acttcaatgt 6780

cgttttaaac atcaggatcg ggcttcagta ttctcataac cagagagttc actgaggata 6840

caggactgtt tgcccatttt ttgttatggc tccagacttg tggtatttcc atgtcttttt 6900

tttttttttt ttttttgacc ttttagcggc tttaaagtat ttctgttgtt aggtgttgta 6960

ttacttttct aagattactt aacaaagcac cacaaactga gtggctttaa acaacagcaa 7020

tttattctct cacaattcta gaagctagaa gtccgaaatc aaagtgttga caggggcatg 7080

atcttcaaga gagaagactc tttccttgcc tcttcctggc ttctggtggt taccagcaat 7140

cctgagtgtt cctttcttgc cttgtagttt caacaatcca gtatctgcct tttgtcttca 7200

catggctgtc taccatttgt ctctgtgtct ccaaatctct ctccttataa acacagcagt 7260

tattggatta ggccccactc taatccagta tgaccccatt ttaacatgat tacacttatt 7320

tctagataag gtcacattca cgtacaccaa gggttaggaa ttgaacatat ctttttgggg 7380

gacacaattc aacccacaag tgtcagtctc tagctgagcc tttcccttcc tgtttttctc 7440

ctttttagtt gctatgggtt aggggccaaa tctccagtca tactagaatt gcacatggac 7500

tggatatttg ggaatactgc gggtctattc tatgagcttt agtatgtaac atttaatatc 7560

agtgtaaaga agcccttttt taagttattt ctttgaattt ctaaatgtat gccctgaata 7620

taagtaacaa gttaccatgt cttgtaaaat gatcatatca acaaacattt aatgtgcacc 7680

tactgtgcta gttgaatgtc tttatcctga taggagataa caggattcca catctttgac 7740

ttaagaggac aaaccaaata tgtctaaatc atttggggtt ttgatggata tctttaaatt 7800

gctgaaccta atcattggtt tcatatgtca ttgtttagat atctccggag catttggata 7860

atgtgacagt tggaatgcag tgatgtcgac tctttgccca ccgccatctc cagctgttgc 7920

caagacagag attgctttaa gtggcaaatc acctttatta gcagctactt ttgcttactg 7980

ggacaatatt cttggtccta gagtaaggca catttgggct ccaaagacag aacaggtact 8040

tctcagtgat ggagaaataa cttttcttgc caaccacact ctaaatggag aaatccttcg 8100

aaatgcagag agtggtgcta tagatgtaaa gttttttgtc ttgtctgaaa agggagtgat 8160

tattgtttca ttaatctttg atggaaactg gaatggggat cgcagcacat atggactatc 8220

aattatactt ccacagacag aacttagttt ctacctccca cttcatagag tgtgtgttga 8280

tagattaaca catataatcc ggaaaggaag aatatggatg cataaggtaa gtgatttttc 8340

agcttattaa tcatgttaac ctatctgttg aaagcttatt ttctggtaca tataaatctt 8400

atttttttaa ttatatgcag tgaacatcaa acaataaatg ttatttattt tgcatttacc 8460

ctattagata caaatacatc tggtctgata cctgtcatct tcatattaac tgtggaaggt 8520

acgaaatggt agctccacat tatagatgaa aagctaaagc ttagacaaat aaagaaactt 8580

ttagaccctg gattcttctt gggagccttt gactctaata ccttttgttt ccctttcatt 8640

gcacaattct gtcttttgct tactactatg tgtaagtata acagttcaaa gtaatagttt 8700

cataagctgt tggtcatgta gcctttggtc tctttaacct ctttgccaag ttcccaggtt 8760

cataaaatga ggaggttgaa tggaatggtt cccaagagaa ttccttttaa tcttacagaa 8820

attattgttt tcctaaatcc tgtagttgaa tatataatgc tatttacatt tcagtatagt 8880

tttgatgtat ctaaagaaca cattgaattc tccttcctgt gttccagttt gatactaacc 8940

tgaaagtcca ttaagcatta ccagttttaa aaggcttttg cccaatagta aggaaaaata 9000

atatctttta aaagaataat tttttactat gtttgcaggc ttacttcctt ttttctcaca 9060

ttatgaaact cttaaaatca ggagaatctt ttaaacaaca tcataatgtt taatttgaaa 9120

agtgcaagtc attcttttcc tttttgaaac tatgcagatg ttacattgac tgttttctgt 9180

gaagttatct ttttttcact gcagaataaa ggttgttttg attttatttt gtattgttta 9240

tgagaacatg catttgttgg gttaatttcc tacccctgcc cccatttttt ccctaaagta 9300

gaaagtattt ttcttgtgaa ctaaattact acacaagaac atgtctattg aaaaataagc 9360

aagtatcaaa atgttgtggg ttgttttttt aaataaattt tctcttgctc aggaaagaca 9420

agaaaatgtc cagaagatta tcttagaagg cacagagaga atggaagatc aggtatatgc 9480

aaattgcata ctgtcaaatg tttttctcac agcatgtatc tgtataaggt tgatggctac 9540

atttgtcaag gccttggaga catacgaata agcctttaat ggagctttta tggaggtgta 9600

cagaataaac tggaggaaga tttccatatc ttaaacccaa agagttaaat cagtaaacaa 9660

aggaaaatag taattgcatc tacaaattaa tatttgctcc cttttttttt ctgtttgccc 9720

agaataaatt ttggataact tgttcatagt aaaaataaaa aaaattgtct ctgatatgtt 9780

ctttaaggta ctacttctcg aacctttccc tagaagtagc tgtaacagaa ggagagcata 9840

tgtacccctg aggtatctgt ctggggtgta ggcccaggtc cacacaatat ttcttctaag 9900

tcttatgttg tatcgttaag actcatgcaa tttacatttt attccataac tattttagta 9960

ttaaaatttg tcagtgatat ttcttaccct ctcctctagg aaaatgtgcc atgtttatcc 10020

cttggctttg aatgcccctc aggaacagac actaagagtt tgagaagcat ggttacaagg 10080

gtgtggcttc ccctgcggaa actaagtaca gactatttca ctgtaaagca gagaagttct 10140

tttgaaggag aatctccagt gaagaaagag ttcttcactt ttacttccat ttcctcttgt 10200

gggtgaccct caatgctcct tgtaaaactc caatatttta aacatggctg ttttgccttt 10260

ctttgcttct ttttagcatg aatgagacag atgatacttt aaaaaagtaa ttaaaaaaaa 10320

aaacttgtga aaatacatgg ccataataca gaacccaata caatgatctc ctttaccaaa 10380

ttgttatgtt tgtacttttg tagatagctt tccaattcag agacagttat tctgtgtaaa 10440

ggtctgactt aacaagaaaa gatttccctt tacccaaaga atcccagtcc ttatttgctg 10500

gtcaataagc agggtcccca ggaatggggt aactttcagc accctctaac ccactagtta 10560

ttagtagact aattaagtaa acttatcgca agttgaggaa acttagaacc aactaaaatt 10620

ctgcttttac tgggattttg ttttttcaaa ccagaaacct ttacttaagt tgactactat 10680

taatgaattt tggtctctct tttaagtgct cttcttaaaa atgttatctt actgctgaga 10740

agttcaagtt tgggaagtac aaggaggaat agaaacttaa gagattttct tttagagcct 10800

cttctgtatt tagccctgta ggattttttt tttttttttt ttttttggtg ttgttgagct 10860

tcagtgaggc tattcattca cttatactga taatgtctga gatactgtga atgaaatact 10920

atgtatgctt aaacctaaga ggaaatattt tcccaaaatt attcttcccg aaaaggagga 10980

gttgcctttt gattgagttc ttgcaaatct cacaacgact ttattttgaa caatactgtt 11040

tggggatgat gcattagttt gaaacaactt cagttgtagc tgtcatctga taaaattgct 11100

tcacagggaa ggaaatttaa cacggatcta gtcattattc ttgttagatt gaatgtgtga 11160

attgtaattg taaacaggca tgataattat tactttaaaa actaaaaaca gtgaatagtt 11220

agttgtggag gttactaaag gatggttttt ttttaaataa aactttcagc attatgcaaa 11280

tgggcatatg gcttaggata aaacttccag aagtagcatc acatttaaat tctcaagcaa 11340

cttaataata tggggctctg aaaaactggt taaggttact ccaaaaatgg ccctgggtct 11400

gacaaagatt ctaacttaaa gatgcttatg aagactttga gtaaaatcat ttcataaaat 11460

aagtgaggaa aaacaactag tattaaattc atcttaaata atgtatgatt taaaaaatat 11520

gtttagctaa aaatgcatag tcatttgaca atttcattta tatctcaaaa aatttactta 11580

accaagttgg tcacaaaact gatgagactg gtggtggtag tgaataaatg agggaccatc 11640

catatttgag acactttaca tttgtgatgt gttatactga attttcagtt tgattctata 11700

gactacaaat ttcaaaatta caatttcaag atgtaataag tagtaatatc ttgaaatagc 11760

tctaaaggga atttttctgt tttattgatt cttaaaatat atgtgctgat tttgatttgc 11820

atttgggtag attatacttt tatgagtatg gaggttaggt attgattcaa gttttcctta 11880

cctatttggt aaggatttca aagtcttttt gtgcttggtt ttcctcattt ttaaatatga 11940

aatatattga tgacctttaa caaatttttt ttatctcaaa ttttaaagga gatcttttct 12000

aaaagaggca tgatgactta atcattgcat gtaacagtaa acgataaacc aatgattcca 12060

tactctctaa agaataaaag tgagctttag ggccgggcat ggtcagaaat ttgacaccaa 12120

cctggccaac atggcgaaac cccgtctcta ctaaaaatac aaaaatcagc cgggcatggt 12180

ggcggcacct atagtcccag ctacttggga ggatgagaca ggagagtcac ttgaacctgg 12240

gaggagaggt tgcagtgagc tgagatcacg ccattgcact ccagcctgag caatgaaagc 12300

aaaactccat ctcaaaaaaa aaaaaagaaa agaaagaata aaagtgagct ttggattgca 12360

tataaatcct ttagacatgt agtagacttg tttgatactg tgtttgaaca aattacgaag 12420

tattttcatc aaagaatgtt attgtttgat gttattttta ttttttattg cccagcttct 12480

ctcatattac gtgattttct tcacttcatg tcactttatt gtgcagggtc agagtattat 12540

tccaatgctt actggagaag tgattcctgt aatggaactg ctttcatcta tgaaatcaca 12600

cagtgttcct gaagaaatag atgtaagttt aaatgagagc aattatacac tttatgagtt 12660

ttttggggtt atagtattat tatgtatatt attaatattc taattttaat agtaaggact 12720

ttgtcataca tactattcac atacagtatt agccacttta gcaaataagc acacacaaaa 12780

tcctggattt tatggcaaaa cagaggcatt tttgatcagt gatgacaaaa ttaaattcat 12840

tttgtttatt tcattacttt tataattcct aaaagtggga ggatcccagc tcttatagga 12900

gcaattaata tttaatgtag tgtcttttga aacaaaactg tgtgccaaag tagtaaccat 12960

taatggaagt ttacttgtag tcacaaattt agtttcctta atcatttgtt gaggacgttt 13020

tgaatcacac actatgagtg ttaagagata cctttaggaa actattcttg ttgttttctg 13080

attttgtcat ttaggttagt ctcctgattc tgacagctca gaagaggaag ttgttcttgt 13140

aaaaattgtt taacctgctt gaccagcttt cacatttgtt cttctgaagt ttatggtagt 13200

gcacagagat tgttttttgg ggagtcttga ttctcggaaa tgaaggcagt gtgttatatt 13260

gaatccagac ttccgaaaac ttgtatatta aaagtgttat ttcaacacta tgttacagcc 13320

agactaattt ttttattttt tgatgcattt tagatagctg atacagtact caatgatgat 13380

gatattggtg acagctgtca tgaaggcttt cttctcaagt aagaattttt cttttcataa 13440

aagctggatg aagcagatac catcttatgc tcacctatga caagatttgg aagaaagaaa 13500

ataacagact gtctacttag attgttctag ggacattacg tatttgaact gttgcttaaa 13560

tttgtgttat ttttcactca ttatatttct atatatattt ggtgttattc catttgctat 13620

ttaaagaaac cgagtttcca tcccagacaa gaaatcatgg ccccttgctt gattctggtt 13680

tcttgtttta cttctcatta aagctaacag aatcctttca tattaagttg tactgtagat 13740

gaacttaagt tatttaggcg tagaacaaaa ttattcatat ttatactgat ctttttccat 13800

ccagcagtgg agtttagtac ttaagagttt gtgcccttaa accagactcc ctggattaat 13860

gctgtgtacc cgtgggcaag gtgcctgaat tctctataca cctatttcct catctgtaaa 13920

atggcaataa tagtaatagt acctaatgtg tagggttgtt ataagcattg agtaagataa 13980

ataatataaa gcacttagaa cagtgcctgg aacataaaaa cacttaataa tagctcatag 14040

ctaacatttc ctatttacat ttcttctaga aatagccagt atttgttgag tgcctacatg 14100

ttagttcctt tactagttgc tttacatgta ttatcttata ttctgtttta aagtttcttc 14160

acagttacag attttcatga aattttactt ttaataaaag agaagtaaaa gtataaagta 14220

ttcactttta tgttcacagt cttttccttt aggctcatga tggagtatca gaggcatgag 14280

tgtgtttaac ctaagagcct taatggcttg aatcagaagc actttagtcc tgtatctgtt 14340

cagtgtcagc ctttcataca tcattttaaa tcccatttga ctttaagtaa gtcacttaat 14400

ctctctacat gtcaatttct tcagctataa aatgatggta tttcaataaa taaatacatt 14460

aattaaatga tattatactg actaattggg ctgttttaag gctcaataag aaaatttctg 14520

tgaaaggtct ctagaaaatg taggttccta tacaaataaa agataacatt gtgcttatag 14580

cttcggtgtt tatcatataa agctattctg agttatttga agagctcacc tacttttttt 14640

tgtttttagt ttgttaaatt gttttatagg caatgttttt aatctgtttt ctttaactta 14700

cagtgccatc agctcacact tgcaaacctg tggctgttcc gttgtagtag gtagcagtgc 14760

agagaaagta aataaggtag tttattttat aatctagcaa atgatttgac tctttaagac 14820

tgatgatata tcatggattg tcatttaaat ggtaggttgc aattaaaatg atctagtagt 14880

ataaggaggc aatgtaatct catcaaattg ctaagacacc ttgtggcaac agtgagtttg 14940

aaataaactg agtaagaatc atttatcagt ttattttgat agctcggaaa taccagtgtc 15000

agtagtgtat aaatggtttt gagaatatat taaaatcaga tatataaaaa aaattactct 15060

tctatttccc aatgttatct ttaacaaatc tgaagatagt catgtacttt tggtagtagt 15120

tccaaagaaa tgttatttgt ttattcatct tgatttcatt gtcttcgctt tccttctaaa 15180

tctgtccctt ctagggagct attgggatta agtggtcatt gattattata ctttattcag 15240

taatgtttct gaccctttcc ttcagtgcta cttgagttaa ttaaggatta atgaacagtt 15300

acatttccaa gcattagcta ataaactaaa ggattttgca cttttcttca ctgaccatta 15360

gttagaaaga gttcagagat aagtatgtgt atctttcaat ttcagcaaac ctaatttttt 15420

aaaaaaagtt ttacatagga aatatgttgg aaatgatact ttacaaagat attcataatt 15480

tttttttgta atcagctact ttgtatattt acatgagcct taatttatat ttctcatata 15540

accatttatg agagcttagt atacctgtgt cattatattg catctacgaa ctagtgacct 15600

tattccttct gttacctcaa acaggtggct ttccatctgt gatctccaaa gccttaggtt 15660

gcacagagtg actgccgagc tgctttatga agggagaaag gctccatagt tggagtgttt 15720

tttttttttt ttttaaacat ttttcccatc ctccatcctc ttgagggaga atagcttacc 15780

ttttatcttg ttttaatttg agaaagaagt tgccaccact ctaggttgaa aaccactcct 15840

ttaacataat aactgtggat atggtttgaa tttcaagata gttacatgcc tttttatttt 15900

tcctaataga gctgtaggtc aaatattatt agaatcagat ttctaaatcc cacccaatga 15960

cctgcttatt ttaaatcaaa ttcaataatt aattctcttc tttttggagg atctggacat 16020

tctttgatat ttcttacaac gaatttcatg tgtagaccca ctaaacagaa gctataaaag 16080

ttgcatggtc aaataagtct gagaaagtct gcagatgata taattcacct gaagagtcac 16140

agtatgtagc caaatgttaa aggttttgag atgccataca gtaaatttac caagcatttt 16200

ctaaatttat ttgaccacag aatccctatt ttaagcaaca actgttacat cccatggatt 16260

ccaggtgact aaagaatact tatttcttag gatatgtttt attgataata acaattaaaa 16320

tttcagatat ctttcataag caaatcagtg gtctttttac ttcatgtttt aatgctaaaa 16380

tattttcttt tatagatagt cagaacatta tgcctttttc tgactccagc agagagaaaa 16440

tgctccaggt tatgtgaagc agaatcatca tttaaatatg agtcagggct ctttgtacaa 16500

ggcctgctaa aggtatagtt tctagttatc acaagtgaaa ccacttttct aaaatcattt 16560

ttgagactct ttatagacaa atcttaaata ttagcattta atgtatctca tattgacatg 16620

cccagagact gacttccttt acacagttct gcacatagac tatatgtctt atggatttat 16680

agttagtatc atcagtgaaa caccatagaa taccctttgt gttccaggtg ggtccctgtt 16740

cctacatgtc tagcctcagg actttttttt ttttaacaca tgcttaaatc aggttgcaca 16800

tcaaaaataa gatcatttct ttttaactaa atagatttga attttattga aaaaaaattt 16860

taaacatctt taagaagctt ataggattta agcaattcct atgtatgtgt actaaaatat 16920

atatatttct atatataata tatattagaa aaaaattgta tttttctttt atttgagtct 16980

actgtcaagg agcaaaacag agaaatgtaa attagcaatt atttataata cttaaaggga 17040

agaaagttgt tcaccttgtt gaatctatta ttgttatttc aattatagtc ccaagacgtg 17100

aagaaatagc tttcctaatg gttatgtgat tgtctcatag tgactacttt cttgaggatg 17160

tagccacggc aaaatgaaat aaaaaaattt aaaaattgtt gcaaatacaa gttatattag 17220

gcttttgtgc attttcaata atgtgctgct atgaactcag aatgatagta tttaaatata 17280

gaaactagtt aaaggaaacg tagtttctat ttgagttata catatctgta aattagaact 17340

tctcctgtta aaggcataat aaagtgctta atacttttgt ttcctcagca ccctctcatt 17400

taattatata attttagttc tgaaagggac ctataccaga tgcctagagg aaatttcaaa 17460

actatgatct aatgaaaaaa tatttaatag ttctccatgc aaatacaaat catatagttt 17520

tccagaaaat acctttgaca ttatacaaag atgattatca cagcattata atagtaaaaa 17580

aatggaaata gcctctttct tctgttctgt tcatagcaca gtgcctcata cgcagtaggt 17640

tattattaca tggtaactgg ctaccccaac tgattaggaa agaagtaaat ttgttttata 17700

aaaatacata ctcattgagg tgcatagaat aattaagaaa ttaaaagaca cttgtaattt 17760

tgaatccagt gaatacccac tgttaatatt tggtatatct ctttctagtc tttttttccc 17820

ttttgcatgt attttcttta agactcccac ccccactgga tcatctctgc atgttctaat 17880

ctgctttttt cacagcagat tctaagcctc tttgaatatc aacacaaact tcaacaactt 17940

catctataga tgccaaataa taaattcatt tttatttact taaccacttc ctttggatgc 18000

ttaggtcatt ctgatgtttt gctattgaaa ccaatgctat actgaacact tctgtcacta 18060

aaactttgca cacactcatg aatagcttct taggataaat ttttagagat ggatttgcta 18120

aatcagagac cattttttaa aattaaaaaa caattattca tatcgtttgg catgtaagac 18180

agtaaatttt ccttttattt tgacaggatt caactggaag ctttgtgctg cctttccggc 18240

aagtcatgta tgctccatat cccaccacac acatagatgt ggatgtcaat actgtgaagc 18300

agatgccacc ctgtcatgaa catatttata atcagcgtag atacatgaga tccgagctga 18360

cagccttctg gagagccact tcagaagaag acatggctca ggatacgatc atctacactg 18420

acgaaagctt tactcctgat ttgtacgtaa tgctctgcct gctggtactg tagtcaagca 18480

atatgaaatt gtgtctttta cgaataaaaa caaaacagaa gttgcattta aaaagaaaga 18540

aatattacca gcagaattat gcttgaagaa acatttaatc aagcattttt ttcttaaatg 18600

ttcttctttt tccatacaat tgtgtttacc ctaaaatagg taagattaac ccttaaagta 18660

aatatttaac tatttgttta ataaatatat attgagctcc taggcactgt tctaggtacc 18720

gggcttaata gtggccaacc agacagcccc agccccagcc cctacattgt gtatagtcta 18780

ttatgtaaca gttattgaat ggacttatta acaaaaccaa agaagtaatt ctaagtcttt 18840

tttttcttga catatgaata taaaatacag caaaactgtt aaaatatatt aatggaacat 18900

ttttttactt tgcattttat attgttattc acttcttatt tttttttaaa aaaaaaagcc 18960

tgaacagtaa attcaaaagg aaaagtaatg ataattaatt gttgagcatg gacccaactt 19020

gaaaaaaaaa atgatgatga taaatctata atcctaaaac cctaagtaaa cacttaaaag 19080

atgttctgaa atcaggaaaa gaattatagt atacttttgt gtttctcttt tatcagttga 19140

aaaaaggcac agtagctcat gcctgtaaga acagagcttt gggagtgcaa ggcaggcgga 19200

tcacttgagg ccaggagttc cagaccagcc tgggcaacat agtgaaaccc catctctaca 19260

aaaaataaaa aagaattatt ggaatgtgtt tctgtgtgcc tgtaatccta gctattccga 19320

aagctgaggc aggaggatct tttgagccca ggagtttgag gttacaggga gttatgatgt 19380

gccagtgtac tccagcctgg ggaacaccga gactctgtct tatttaaaaa aaaaaaaaaa 19440

aaaatgcttg caataatgcc tggcacatag aaggtaacag taagtgttaa ctgtaataac 19500

ccaggtctaa gtgtgtaagg caatagaaaa attggggcaa ataagcctga cctatgtatc 19560

tacagaatca gtttgagctt aggtaacaga cctgtggagc accagtaatt acacagtaag 19620

tgttaaccaa aagcatagaa taggaatatc ttgttcaagg gacccccagc cttatacatc 19680

tcaaggtgca gaaagatgac ttaatatagg acccattttt tcctagttct ccagagtttt 19740

tattggttct tgagaaagta gtaggggaat gttttagaaa atgaattggt ccaactgaaa 19800

ttacatgtca gtaagttttt atatattggt aaattttagt agacatgtag aagttttcta 19860

attaatctgt gccttgaaac attttctttt ttcctaaagt gcttagtatt ttttccgttt 19920

tttgattggt tacttgggag cttttttgag gaaatttagt gaactgcaga atgggtttgc 19980

aaccatttgg tatttttgtt ttgtttttta gaggatgtat gtgtatttta acatttctta 20040

atcattttta gccagctatg tttgttttgc tgatttgaca aactacagtt agacagctat 20100

tctcattttg ctgatcatga caaaataata tcctgaattt ttaaattttg catccagctc 20160

taaattttct aaacataaaa ttgtccaaaa aatagtattt tcagccacta gattgtgtgt 20220

taagtctatt gtcacagagt cattttactt ttaagtatat gtttttacat gttaattatg 20280

tttgttattt ttaattttaa ctttttaaaa taattccagt cactgccaat acatgaaaaa 20340

ttggtcactg gaattttttt tttgactttt attttaggtt catgtgtaca tgtgcaggtg 20400

tgttatacag gtaaattgcg tgtcatgagg gtttggtgta caggtgattt cattacccag 20460

gtaataagca tagtacccaa taggtagttt tttgatcctc acccttctcc caccctcaag 20520

taggccctgg tgttgctgtt tccttctttg tgtccatgta tactcagtgt ttagctccca 20580

cttagaagtg agaacatgcg gtagttggtt ttctgttcct ggattagttc acttaggata 20640

atgacctcta gctccatctg gtttttatgg ctgcatagta ttccatggtg tatatgtatc 20700

acattttctt tatccagtct accattgata ggcatttagg ttgattccct gtctttgtta 20760

tcatgaatag tgctgtgatg aacatacaca tgcatgtgtc tttatggtag aaaaatttgt 20820

attcctttag gtacatatag aataatgggg ttgctagggt gaatggtagt tctattttca 20880

gttatttgag aaatcttcaa actgcttttc ataatagcta aactaattta cagtcccgcc 20940

agcagtgtat aagtgttccc ttttctccac aaccttgcca acatctgtga ttttttgact 21000

ttttaataat agccattcct agagaattga tttgcaattc tctattagtg atattaagca 21060

ttttttcata tgctttttag ctgtctgtat atattcttct gaaaaatttt catgtccttt 21120

gcccagtttg tagtggggtg ggttgttttt tgcttgttaa ttagttttaa gttccttcca 21180

gattctgcat atccctttgt tggatacatg gtttgcagat atttttctcc cattgtgtag 21240

gttgtctttt actctgttga tagtttcttt tgccatgcag gagctcgtta ggtcccattt 21300

gtgtttgttt ttgttgcagt tgcttttggc gtcttcatca taaaatctgt gccagggcct 21360

atgtccagaa tggtatttcc taggttgtct tccagggttt ttacaatttt agattttacg 21420

tttatgtctt taatccatct tgagttgatt tttgtatatg gcacaaggaa ggggtccagt 21480

ttcactccaa ttcctatggc tagcaattat cccagcacca tttattgaat acggagtcct 21540

ttccccattg cttgtttttt gtcaactttg ttgaagatca gatggttgta agtgtgtggc 21600

tttatttctt ggctctctat tctccattgg tctatgtgtc tgtttttata acagtaccct 21660

gctgttcagg ttcctatagc cttttagtat aaaatcggct aatgtgatgc ctccagcttt 21720

gttctttttg cttaggattg ctttggctat ttgggctcct ttttgggtcc atattaattt 21780

taaaacagtt ttttctggtt ttgtgaagga tatcattggt agtttatagg aatagcattg 21840

aatctgtaga ttgctttggg cagtatggcc attttaacaa tattaattct tcctatctat 21900

gaatatggaa tgtttttcca tgtgtttgtg tcatctcttt atacctgatg tataaagaaa 21960

agctggtatt attcctactc aatctgttcc aaaaaattga ggaggaggaa ctcttcccta 22020

atgaggccag catcattctg ataccaaaac ctggcagaga cacaacagaa aaaagaaaac 22080

ttcaggccaa tatccttgat gaatatagat gcaaaaatcc tcaacaaaat actagcaaac 22140

caaatccagc agcacatcaa aaagctgatc tactttgatc aagtaggctt tatccctggg 22200

atgcaaggtt ggttcaacat acacaaatca ataagtgtga ttcatcacat aaacagagct 22260

aaaaacaaaa accacaagat tatctcaata ggtagagaaa aggttgtcaa taaaatttaa 22320

catcctccat gttaaaaacc ttcagtaggt caggtgtagt gactcacacc tgtaatccca 22380

gcactttggg aggccaaggc gggcatatct cttaagccca ggagttcaag acgagcctag 22440

gcagcatggt gaaaccccat ctctacaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaatta gcttggtatg 22500

gtgacatgca cctatagtcc cagctattca ggaggttgag gtgggaggat tgtttgagcc 22560

cgggaggcag aggttggcag cgagctgaga tcatgccacc gcactccagc ctgggcaacg 22620

gagtgagacc ctgtctcaaa aaagaaaaat cacaaacaat cctaaacaaa ctaggcattg 22680

aaggaacatg cctcaaaaaa ataagaacca tctatgacag acccatagcc aatatcttac 22740

caaatgggca aaagctggaa gtattctcct tgagaaccgt aacaagacaa ggatgtccac 22800

tctcaccact ccttttcagc atagttctgg aagtcctagc cagagcaatc aggaaagaga 22860

aagaaagaaa gacattcaga taggaagaga agaagtcaaa ctatttctgt ttgcaggcag 22920

tataattctg tacctagaaa atctcatagt ctctgcccag aaactcctaa atctgttaaa 22980

aatttcagca aagttttggc attctctata ctccaacacc ttccaaagtg agagcaaaat 23040

caagaacaca gtcccattca caatagccgc aaaacgaata aaatacctag gaatccagct 23100

aaccagggag gtgaaagatc tctatgagaa ttacaaaaca ctgctgaaag aaatcagaga 23160

tgacacaaac aaatggaaat gttctttttt aacaccttgc tttatctaat tcacttatga 23220

tgaagatact cattcagtgg aacaggtata ataagtccac tcgattaaat ataagcctta 23280

ttctctttcc agagcccaag aaggggcact atcagtgccc agtcaataat gacgaaatgc 23340

taatattttt cccctttacg gtttctttct tctgtagtgt ggtacactcg tttcttaaga 23400

taaggaaact tgaactacct tcctgtttgc ttctacacat acccattctc tttttttgcc 23460

actctggtca ggtataggat gatccctacc actttcagtt aaaaactcct cctcttacta 23520

aatgttctct taccctctgg cctgagtaga acctagggaa aatggaagag aaaaagatga 23580

aagggaggtg gggcctggga agggaataag tagtcctgtt tgtttgtgtg tttgctttag 23640

cacctgctat atcctaggtg ctgtgttagg cacacattat tttaagtggc cattatatta 23700

ctactactca ctctggtcgt tgccaaggta ggtagtactt tcttggatag ttggttcatg 23760

ttacttacag atggtgggct tgttgaggca aacccagtgg ataatcatcg gagtgtgttc 23820

tctaatctca ctcaaatttt tcttcacatt ttttggtttg ttttggtttt tgatggtagt 23880

ggcttatttt tgttgctggt ttgttttttg tttttttttg agatggcaag aattggtagt 23940

tttatttatt aattgcctaa gggtctctac tttttttaaa agatgagagt agtaaaatag 24000

attgatagat acatacatac ccttactggg gactgcttat attctttaga gaaaaaatta 24060

catattagcc tgacaaacac cagtaaaatg taaatatatc cttgagtaaa taaatgaatg 24120

tatattttgt gtctccaaat atatatatct atattcttac aaatgtgttt atatgtaata 24180

tcaatttata agaacttaaa atgttggctc aagtgaggga ttgtggaagg tagcattata 24240

tggccatttc aacatttgaa cttttttctt ttcttcattt tcttcttttc ttcaggaata 24300

tttttcaaga tgtcttacac agagacactc tagtgaaagc cttcctggat caggtaaatg 24360

ttgaacttga gattgtcaga gtgaatgata tgacatgttt tcttttttaa tatatcctac 24420

aatgcctgtt ctatatattt atattcccct ggatcatgcc ccagagttct gctcagcaat 24480

tgcagttaag ttagttacac tacagttctc agaagagtct gtgagggcat gtcaagtgca 24540

tcattacatt ggttgcctct tgtcctagat ttatgcttcg ggaattcaga cctttgttta 24600

caatataata aatattattg ctatctttta aagatataat aataagatat aaagttgacc 24660

acaactactg ttttttgaaa catagaattc ctggtttaca tgtatcaaag tgaaatctga 24720

cttagctttt acagatataa tatatacata tatatatcct gcaatgcttg tactatatat 24780

gtagtacaag tatatatata tgtttgtgtg tgtatatata tatagtacga gcatatatac 24840

atattaccag cattgtagga tatatatatg tttatatatt aaaaaaaagt tataaactta 24900

aaaccctatt atgttatgta gagtatatgt tatatatgat atgtaaaata tataacatat 24960

actctatgat agagtgtaat atatttttta tatatatttt aacatttata aaatgataga 25020

attaagaatt gagtcctaat ctgttttatt aggtgctttt tgtagtgtct ggtctttcta 25080

aagtgtctaa atgatttttc cttttgactt attaatgggg aagagcctgt atattaacaa 25140

ttaagagtgc agcattccat acgtcaaaca acaaacattt taattcaagc attaacctat 25200

aacaagtaag tttttttttt ttttttgaga aagggaggtt gtttatttgc ctgaaatgac 25260

tcaaaaatat ttttgaaaca tagtgtactt atttaaataa catctttatt gtttcattct 25320

tttaaaaaat atctacttaa ttacacagtt gaaggaaatc gtagattata tggaacttat 25380

ttcttaatat attacagttt gttataataa cattctgggg atcaggccag gaaactgtgt 25440

catagataaa gctttgaaat aatgagatcc ttatgtttac tagaaatttt ggattgagat 25500

ctatgaggtc tgtgacatat tgcgaagttc aaggaaaatt cgtaggcctg gaatttcatg 25560

cttctcaagc tgacataaaa tccctcccac tctccacctc atcatatgca cacattctac 25620

tcctacccac ccactccacc ccctgcaaaa gtacaggtat atgaatgtct caaaaccata 25680

ggctcatctt ctaggagctt caatgttatt tgaagatttg ggcagaaaaa attaagtaat 25740

acgaaataac ttatgtatga gttttaaaag tgaagtaaac atggatgtat tctgaagtag 25800

aatgcaaaat ttgaatgcat ttttaaagat aaattagaaa acttctaaaa actgtcagat 25860

tgtctgggcc tggtggctta tgcctgtaat cccagcactt tgggagtccg aggtgggtgg 25920

atcacaaggt caggagatcg agaccatcct gccaacatgg tgaaaccccg tctctactaa 25980

gtatacaaaa attagctggg cgtggcagcg tgtgcctgta atcccagcta cctgggaggc 26040

tgaggcagga gaatcgcttg aacccaggag gtgtaggttg cagtgagtca agatcgcgcc 26100

actgcacttt agcctggtga cagagctaga ctccgtctca aaaaaaaaaa aaaatatcag 26160

attgttccta cacctagtgc ttctatacca cactcctgtt agggggcatc agtggaaatg 26220

gttaaggaga tgtttagtgt gtattgtctg ccaagcactg tcaacactgt catagaaact 26280

tctgtacgag tagaatgtga gcaaattatg tgttgaaatg gttcctctcc ctgcaggtct 26340

ttcagctgaa acctggctta tctctcagaa gtactttcct tgcacagttt ctacttgtcc 26400

ttcacagaaa agccttgaca ctaataaaat atatagaaga cgatacgtga gtaaaactcc 26460

tacacggaag aaaaaccttt gtacattgtt tttttgtttt gtttcctttg tacattttct 26520

atatcataat ttttgcgctt cttttttttt tttttttttt tttttttcca ttatttttag 26580

gcagaaggga aaaaagccct ttaaatctct tcggaacctg aagatagacc ttgatttaac 26640

agcagagggc gatcttaaca taataatggc tctggctgag aaaattaaac caggcctaca 26700

ctcttttatc tttggaagac ctttctacac tagtgtgcaa gaacgagatg ttctaatgac 26760

tttttaaatg tgtaacttaa taagcctatt ccatcacaat catgatcgct ggtaaagtag 26820

ctcagtggtg tggggaaacg ttcccctgga tcatactcca gaattctgct ctcagcaatt 26880

gcagttaagt aagttacact acagttctca caagagcctg tgaggggatg tcaggtgcat 26940

cattacattg ggtgtctctt ttcctagatt tatgcttttg ggatacagac ctatgtttac 27000

aatataataa atattattgc tatcttttaa agatataata ataggatgta aacttgacca 27060

caactactgt ttttttgaaa tacatgattc atggtttaca tgtgtcaagg tgaaatctga 27120

gttggctttt acagatagtt gactttctat cttttggcat tctttggtgt gtagaattac 27180

tgtaatactt ctgcaatcaa ctgaaaacta gagcctttaa atgatttcaa ttccacagaa 27240

agaaagtgag cttgaacata ggatgagctt tagaaagaaa attgatcaag cagatgttta 27300

attggaattg attattagat cctactttgt ggatttagtc cctgggattc agtctgtaga 27360

aatgtctaat agttctctat agtccttgtt cctggtgaac cacagttagg gtgttttgtt 27420

tattttattg ttcttgctat tgttgatatt ctatgtagtt gagctctgta aaaggaaatt 27480

gtattttatg ttttagtaat tgttgccaac tttttaaatt aattttcatt atttttgagc 27540

caaattgaaa tgtgcacctc ctgtgccttt tttctcctta gaaaatctaa ttacttggaa 27600

caagttcaga tttcactggt cagtcatttt catcttgttt tcttcttgct aagtcttacc 27660

atgtacctgc tttggcaatc attgcaactc tgagattata aaatgcctta gagaatatac 27720

taactaataa gatctttttt tcagaaacag aaaatagttc cttgagtact tccttcttgc 27780

atttctgcct atgtttttga agttgttgct gtttgcctgc aataggctat aaggaatagc 27840

aggagaaatt ttactgaagt gctgttttcc taggtgctac tttggcagag ctaagttatc 27900

ttttgttttc ttaatgcgtt tggaccattt tgctggctat aaaataactg attaatataa 27960

ttctaacaca atgttgacat tgtagttaca caaacacaaa taaatatttt atttaaaatt 28020

ctggaagtaa tataaaaggg aaaatatatt tataagaaag ggataaaggt aatagagccc 28080

ttctgccccc cacccaccaa atttacacaa caaaatgaca tgttcgaatg tgaaaggtca 28140

taatagcttt cccatcatga atcagaaaga tgtggacagc ttgatgtttt agacaaccac 28200

tgaactagat gactgttgta ctgtagctca gtcatttaaa aaatatataa atactacctt 28260

gtagtgtccc atactgtgtt ttttacatgg tagattctta tttaagtgct aactggttat 28320

tttctttggc tggtttattg tactgttata cagaatgtaa gttgtacagt gaaataagtt 28380

attaaagcat gtgtaaacat tgttatatat cttttctcct aaatggagaa ttttgaataa 28440

aatatatttg aaattttgcc tctttcagtt gttcattcag aaaaaaatac tatgatattt 28500

gaagactgat cagcttctgt tcagctgaca gtcatgctgg atctaaactt tttttaaaat 28560

taattttgtc ttttcaaaga aaaaatattt aaagaagctt tataatataa tcttatgtta 28620

aaaaaacttt ctgcttaact ctctggattt cattttgatt tttcaaatta tatattaata 28680

tttcaaatgt aaaatactat ttagataaat tgtttttaaa cattcttatt attataatat 28740

taatataacc taaactgaag ttattcatcc caggtatcta atacatgtat ccaaagtaaa 28800

aatccaagga atctgaacac tttcatctgc aaagctagga ataggtttga cattttcact 28860

ccaagaaaaa gttttttttt gaaaatagaa tagttgggat gagaggtttc tttaaaagaa 28920

gactaactga tcacattact atgattctca aagaagaaac caaaacttca tataatacta 28980

taaagtaaat ataaaatagt tccttctata gtatatttct ataatgctac agtttaaaca 29040

gatcactctt atataatact attttgattt tgatgtagaa ttgcacaaat tgatatttct 29100

cctatgatct gcagggtata gcttaaagta acaaaaacag tcaaccacct ccatttaaca 29160

cacagtaaca ctatgggact agttttatta cttccatttt acaaatgagg aaactaaagc 29220

ttaaagatgt gtaatacacc gcccaaggtc acacagctgg taaaggtgga tttcatccca 29280

gacagttaca gtcattgcca tgggcacagc tcctaactta gtaactccat gtaactggta 29340

ctcagtgtag ctgaattgaa aggagagtaa ggaagcaggt tttacaggtc tacttgcact 29400

attcagagcc cgagtgtgaa tccctgctgt gctgcttgga gaagttactt aacctatgca 29460

aggttcattt tgtaaatatt ggaaatggag tgataatacg tacttcacca gaggatttaa 29520

tgagacctta tacgatcctt agttcagtac ctgactagtg cttcataaat gctttttcat 29580

ccaatctgac aatctccagc ttgtaattgg ggcatttaga acatttaata tgattattgg 29640

catggtaggt taaagctgtc atcttgctgt tttctatttg ttctttttgt tttctcctta 29700

cttttggatt tttttattct actatgtctt ttctattgtc ttattaacta tactctttga 29760

tttattttag tggttgtttt agggttatac ctctttctaa tttaccagtt tataaccagt 29820

ttatatacta cttgacatat agcttaagaa acttactgtt gttgtctttt tgctgttatg 29880

gtcttaacgt ttttatttct acaaacatta taaactccac actttattgt tttttaattt 29940

tacttataca gtcaattatc ttttaaagat atttaaatat aaacattcaa aacaccccaa 30000

t 30001

<210> 3

<211> 1031

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 3

attcccggga tacgtaacct acggtgtccc gctaggaaag agaggtgcgt caaacagcga 60

caagttccgc ccacgtaaaa gatgacgctt ggtgtgtcag ccgtccctgc tgcccggttg 120

cttctctttt gggggcgggg tctagcaaga gcaggtgtgg gtttaggaga tatctccgga 180

gcatttggat aatgtgacag ttggaatgca gtgatgtcga ctctttgccc accgccatct 240

ccagctgttg ccaagacaga gattgcttta agtggcaaat cacctttatt agcagctact 300

tttgcttact gggacaatat tcttggtcct agagtaaggc acatttgggc tccaaagaca 360

gaacaggtac ttctcagtga tggagaaata acttttcttg ccaaccacac tctaaatgga 420

gaaatccttc gaaatgcaga gagtggtgct atagatgtaa agttttttgt cttgtctgaa 480

aagggagtga ttattgtttc attaatcttt gatggaaact ggaatgggga tcgcagcaca 540

tatggactat caattatact tccacagaca gaacttagtt tctacctccc acttcataga 600

gtgtgtgttg atagattaac acatataatc cggaaaggaa gaatatggat gcataaggaa 660

agacaagaaa aatgtccaga agattatctt agaaggcaca gagagaatgg aagatcaggg 720

tcagagtatt attccaatgc ttactggaga agtgattcct gtaatggaaa ctgctttcct 780

ctatgaaatt cccccgggtt cctggaggaa atagatatag gctgatacag ttacccaatg 840

atggatgaat attgggggac cgcctggtca ttgaaaggct ttcttttctc caggaaagaa 900

atttttttcc ttttccataa aaagcttggg aatggaagac aacaattccc attctttttt 960

tgcgttccac ccctatgtga caacagaaat ttttggggaa acaacaacga aaaaatttta 1020

tcccgcgcgc a 1031

<210> 4

<211> 3244

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 4

gggcggggct gcggttgcgg tgcctgcgcc cgcggcggcg gaggcgcagg cggtggcgag 60

tggatatctc cggagcattt ggataatgtg acagttggaa tgcagtgatg tcgactcttt 120

gcccaccgcc atctccagct gttgccaaga cagagattgc tttaagtggc aaatcacctt 180

tattagcagc tacttttgct tactgggaca atattcttgg tcctagagta aggcacattt 240

gggctccaaa gacagaacag gtacttctca gtgatggaga aataactttt cttgccaacc 300

acactctaaa tggagaaatc cttcgaaatg cagagagtgg tgctatagat gtaaagtttt 360

ttgtcttgtc tgaaaaggga gtgattattg tttcattaat ctttgatgga aactggaatg 420

gggatcgcag cacatatgga ctatcaatta tacttccaca gacagaactt agtttctacc 480

tcccacttca tagagtgtgt gttgatagat taacacatat aatccggaaa ggaagaatat 540

ggatgcataa ggaaagacaa gaaaatgtcc agaagattat cttagaaggc acagagagaa 600

tggaagatca gggtcagagt attattccaa tgcttactgg agaagtgatt cctgtaatgg 660

aactgctttc atctatgaaa tcacacagtg ttcctgaaga aatagatata gctgatacag 720

tactcaatga tgatgatatt ggtgacagct gtcatgaagg ctttcttctc aatgccatca 780

gctcacactt gcaaacctgt ggctgttccg ttgtagtagg tagcagtgca gagaaagtaa 840

ataagatagt cagaacatta tgcctttttc tgactccagc agagagaaaa tgctccaggt 900

tatgtgaagc agaatcatca tttaaatatg agtcagggct ctttgtacaa ggcctgctaa 960

aggattcaac tggaagcttt gtgctgcctt tccggcaagt catgtatgct ccatatccca 1020

ccacacacat agatgtggat gtcaatactg tgaagcagat gccaccctgt catgaacata 1080

tttataatca gcgtagatac atgagatccg agctgacagc cttctggaga gccacttcag 1140

aagaagacat ggctcaggat acgatcatct acactgacga aagctttact cctgatttga 1200

atatttttca agatgtctta cacagagaca ctctagtgaa agccttcctg gatcaggtct 1260

ttcagctgaa acctggctta tctctcagaa gtactttcct tgcacagttt ctacttgtcc 1320

ttcacagaaa agccttgaca ctaataaaat atatagaaga cgatacgcag aagggaaaaa 1380

agccctttaa atctcttcgg aacctgaaga tagaccttga tttaacagca gagggcgatc 1440

ttaacataat aatggctctg gctgagaaaa ttaaaccagg cctacactct tttatctttg 1500

gaagaccttt ctacactagt gtgcaagaac gagatgttct aatgactttt taaatgtgta 1560

acttaataag cctattccat cacaatcatg atcgctggta aagtagctca gtggtgtggg 1620

gaaacgttcc cctggatcat actccagaat tctgctctca gcaattgcag ttaagtaagt 1680

tacactacag ttctcacaag agcctgtgag gggatgtcag gtgcatcatt acattgggtg 1740

tctcttttcc tagatttatg cttttgggat acagacctat gtttacaata taataaatat 1800

tattgctatc ttttaaagat ataataatag gatgtaaact tgaccacaac tactgttttt 1860

ttgaaataca tgattcatgg tttacatgtg tcaaggtgaa atctgagttg gcttttacag 1920

atagttgact ttctatcttt tggcattctt tggtgtgtag aattactgta atacttctgc 1980

aatcaactga aaactagagc ctttaaatga tttcaattcc acagaaagaa agtgagcttg 2040

aacataggat gagctttaga aagaaaattg atcaagcaga tgtttaattg gaattgatta 2100

ttagatccta ctttgtggat ttagtccctg ggattcagtc tgtagaaatg tctaatagtt 2160

ctctatagtc cttgttcctg gtgaaccaca gttagggtgt tttgtttatt ttattgttct 2220

tgctattgtt gatattctat gtagttgagc tctgtaaaag gaaattgtat tttatgtttt 2280

agtaattgtt gccaactttt taaattaatt ttcattattt ttgagccaaa ttgaaatgtg 2340

cacctcctgt gccttttttc tccttagaaa atctaattac ttggaacaag ttcagatttc 2400

actggtcagt cattttcatc ttgttttctt cttgctaagt cttaccatgt acctgctttg 2460

gcaatcattg caactctgag attataaaat gccttagaga atatactaac taataagatc 2520

tttttttcag aaacagaaaa tagttccttg agtacttcct tcttgcattt ctgcctatgt 2580

ttttgaagtt gttgctgttt gcctgcaata ggctataagg aatagcagga gaaattttac 2640

tgaagtgctg ttttcctagg tgctactttg gcagagctaa gttatctttt gttttcttaa 2700

tgcgtttgga ccattttgct ggctataaaa taactgatta atataattct aacacaatgt 2760

tgacattgta gttacacaaa cacaaataaa tattttattt aaaattctgg aagtaatata 2820

aaagggaaaa tatatttata agaaagggat aaaggtaata gagcccttct gccccccacc 2880

caccaaattt acacaacaaa atgacatgtt cgaatgtgaa aggtcataat agctttccca 2940

tcatgaatca gaaagatgtg gacagcttga tgttttagac aaccactgaa ctagatgact 3000

gttgtactgt agctcagtca tttaaaaaat atataaatac taccttgtag tgtcccatac 3060

tgtgtttttt acatggtaga ttcttattta agtgctaact ggttattttc tttggctggt 3120

ttattgtact gttatacaga atgtaagttg tacagtgaaa taagttatta aagcatgtgt 3180

aaacattgtt atatatcttt tctcctaaat ggagaatttt gaataaaata tatttgaaat 3240

tttg 3244

<210> 5

<211> 761

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> misc_feature

<222> (693)..(693)

<223> n представляет собой a, c, g или t

<220>

<221> misc_feature

<222> (722)..(722)

<223> n представляет собой a, c, g или t

<400> 5

cacgaggctt tgatatttct tacaacgaat ttcatgtgta gacccactaa acagaagcta 60

taaaagttgc atggtcaaat aagtctgaga aagtctgcag atgatataat tcacctgaag 120

agtcacagta tgtagccaaa tgttaaaggt tttgagatgc catacagtaa atttaccaag 180

cattttctaa atttatttga ccacagaatc cctattttaa gcaacaactg ttacatccca 240

tggattccag gtgactaaag aatacttatt tcttaggata tgttttattg ataataacaa 300

ttaaaatttc agatatcttt cataagcaaa tcagtggtct ttttacttca tgttttaatg 360

ctaaaatatt ttcttttata gatagtcaga acattatgcc tttttctgac tccagcagag 420

agaaaatgct ccaggttatg tgaagcagaa tcatcattta aatatgagtc agggctcttt 480

gtacaaggcc tgctaaagga ttcaactgga agctttgtgc tgcctttccg gcaagtcatg 540

tatgctccat atcccaccac acacatagat gtggatgtca atactgtgaa gcagatgcca 600

ccctgtcatg aacatattta taatcagcgt agatacatga gatccgagct gacagccttc 660

tggagagcca cttcagaaga agacatggct cangatacga tcatctacac tgacgaaagc 720

tntactcctg atttgaatat ttttcaagat gtcttacaca g 761

<210> 6

<211> 1901

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 6

acgtaaccta cggtgtcccg ctaggaaaga gaggtgcgtc aaacagcgac aagttccgcc 60

cacgtaaaag atgacgcttg atatctccgg agcatttgga taatgtgaca gttggaatgc 120

agtgatgtcg actctttgcc caccgccatc tccagctgtt gccaagacag agattgcttt 180

aagtggcaaa tcacctttat tagcagctac ttttgcttac tgggacaata ttcttggtcc 240

tagagtaagg cacatttggg ctccaaagac agaacaggta cttctcagtg atggagaaat 300

aacttttctt gccaaccaca ctctaaatgg agaaatcctt cgaaatgcag agagtggtgc 360

tatagatgta aagttttttg tcttgtctga aaagggagtg attattgttt cattaatctt 420

tgatggaaac tggaatgggg atcgcagcac atatggacta tcaattatac ttccacagac 480

agaacttagt ttctacctcc cacttcatag agtgtgtgtt gatagattaa cacatataat 540

ccggaaagga agaatatgga tgcataagga aagacaagaa aatgtccaga agattatctt 600

agaaggcaca gagagaatgg aagatcaggg tcagagtatt attccaatgc ttactggaga 660

agtgattcct gtaatggaac tgctttcatc tatgaaatca cacagtgttc ctgaagaaat 720

agatatagct gatacagtac tcaatgatga tgatattggt gacagctgtc atgaaggctt 780

tcttctcaag taagaatttt tcttttcata aaagctggat gaagcagata ccatcttatg 840

ctcacctatg acaagatttg gaagaaagaa aataacagac tgtctactta gattgttcta 900

gggacattac gtatttgaac tgttgcttaa atttgtgtta tttttcactc attatatttc 960

tatatatatt tggtgttatt ccatttgcta tttaaagaaa ccgagtttcc atcccagaca 1020

agaaatcatg gccccttgct tgattctggt ttcttgtttt acttctcatt aaagctaaca 1080

gaatcctttc atattaagtt gtactgtaga tgaacttaag ttatttaggc gtagaacaaa 1140

attattcata tttatactga tctttttcca tccagcagtg gagtttagta cttaagagtt 1200

tgtgccctta aaccagactc cctggattaa tgctgtgtac ccgtgggcaa ggtgcctgaa 1260

ttctctatac acctatttcc tcatctgtaa aatggcaata atagtaatag tacctaatgt 1320

gtagggttgt tataagcatt gagtaagata aataatataa agcacttaga acagtgcctg 1380

gaacataaaa acacttaata atagctcata gctaacattt cctatttaca tttcttctag 1440

aaatagccag tatttgttga gtgcctacat gttagttcct ttactagttg ctttacatgt 1500

attatcttat attctgtttt aaagtttctt cacagttaca gattttcatg aaattttact 1560

tttaataaaa gagaagtaaa agtataaagt attcactttt atgttcacag tcttttcctt 1620

taggctcatg atggagtatc agaggcatga gtgtgtttaa cctaagagcc ttaatggctt 1680

gaatcagaag cactttagtc ctgtatctgt tcagtgtcag cctttcatac atcattttaa 1740

atcccatttg actttaagta agtcacttaa tctctctaca tgtcaatttc ttcagctata 1800

aaatgatggt atttcaataa ataaatacat taattaaatg atattatact gactaattgg 1860

gctgttttaa ggcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 1901

<210> 7

<211> 562

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> misc_feature

<222> (166)..(166)

<223> n представляет собой a, c, g или t

<400> 7

agacgtaacc tacggtgtcc cgctaggaaa gagagatatc tccggagcat ttggataatg 60

tgacagttgg aatgcagtga tgtcgactct ttgcccaccg ccatctccag ctgttgccaa 120

gacagagatt gctttaagtg gcaaatcacc tttattagca gctacntttt gcttactggg 180

acaatattct tggtcctaga gtaaggcaca tttgggctcc aaagacagaa caggtacttc 240

tcagtgatgg agaaataact tttcttgcca accacactct aaatggagaa atccttcgaa 300

atgcagagag tggtgctata gatgtaaagt tttttgtctt gtctgaaaag ggagtgatta 360

ttgtttcatt aatctttgat ggaaactgga atggggatcg cagcacatat ggactatcaa 420

ttatacttcc acagacagaa cttagtttct acctcccact tcatagagtg tgtgttgata 480

gattaacaca tataatccgg aaaggaagaa tatggatgca taaggaaaga caagaaaatg 540

tccagaagat tatcttagaa gg 562

<210> 8

<211> 798

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 8

gggctctctt ttgggggcgg ggtctagcaa gagcagatat ctccggagca tttggataat 60

gtgacagttg gaatgcagtg atgtcgactc tttgcccacc gccatctcca gctgttgcca 120

agacagagat tgctttaagt ggcaaatcac ctttattagc agctactttt gcttactggg 180

acaatattct tggtcctaga gtaaggcaca tttgggctcc aaagacagaa caggtacttc 240

tcagtgatgg agaaataact tttcttgcca accacactct aaatggagaa atccttcgaa 300

atgcagagag tggtgctata gatgtaaagt tttttgtctt gtctgaaaag ggagtgatta 360

ttgtttcatt aatctttgat ggaaactgga atggggatcg cagcacatat ggactatcaa 420

ttatacttcc acagacagaa cttagtttct acctcccact tcatagagtg tgtgttgata 480

gattaacaca tataatccgg aaaggaagaa tatggatgca taaggaaaga caagaaaatg 540

tccagaagat tatcttagaa ggcacagaga gaatggaaga tcagggtcag agtattattc 600

caatgcttac tggagaagtg attcctgtaa tgggactgct ttcatctatg aaatcacaca 660

gtgttcctga agaaatagat atagctgata cagtactcca tgatgatgat atttggtgac 720

agctgtcatg aaaggctttc ttctcaagta ggaatttttt cttttcataa aagctgggat 780

gaagccagat tcccatct 798

<210> 9

<211> 169

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 9

aaacagcgac aagttccgcc cacgtaaaag atgatgcttg gtgtgtcagc cgtccctgct 60

gcccggttgc ttctcttttg ggggcggggt ctagcaagag cagatatctc cggagcattt 120

ggataatgtg acagttggaa tgcggtgatg tcgactcttt gcccaccgc 169

<210> 10

<211> 176

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 10

aaaacgtcat cgcacataga aaacagacag acgtaaccta cggtgtcccg ctaggaaaga 60

gaggtgcgtc aaacagcgac aagttccgcc cacgtaaaag atgacgcttg atatctccgg 120

agcatttgga taatgtgaca gttggaatgc agtgatgtcg actctttgcc caccgc 176

<210> 11

<211> 38001

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 11

tgtctctagg taaaattttg aaggaaaaaa aaaacactaa gaaggtatat tccttcaaag 60

ttccagtctt attctgaagt gtaatgttat gttagtttga ctcacagaca ggttttaaag 120

aagggcttac ttcaagagga caccaaacaa ataccttcta ttcctagtgg gctctggaat 180

cacagaaaac tgacccaatc aattacattg atagctctgg cttactacag acaagcaaat 240

tatcttaagt gtgcatgcat gcgcgtgtat gtgtgttagt acctaacacc cacctgggaa 300

cttttcagct tttcagtgtg ggatatagta taaacgtcta ttcctcgtgt tgtggattag 360

ctgactggcc tcactcagct gccttcctta cctgcaaact cacccacttt gactacagca 420

tcgcactctt aaccctagcc ttccaaacat ggtcctatgc tatttctgtg tgtctggatg 480

tatttttaac tctcagatgt atacttcatt tatgagatat acatctgaag accacggtac 540

aaaacactgt aagaacttga tagaatgaca actgctaggt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600

aaaaaaaaaa aaaaaaaagc atacaatacc tggtgagagt tctattttta ccgaaggtgg 660

tattgatagg tattctgtta ttaatgcctt tcttttccct ataaatgatg aaaagttgct 720

ggaaaataat aaacactact catctgtagt gaaaagccac aatacagtta caaaccaatc 780

aatcaatcaa taaatcagac gtcatggtgt tcttttccca aaggttaaaa aacaaagtgc 840

actgtgctat ttggcaaaaa tgacgtttag aagaaaacac ggtgactacg cacagagggt 900

gggggaatca ttgtgcttgt tgcggagtga acacgtacag tgtgcacgca gacttacggc 960

atttaaccgt gtcataggga ccaaaggaaa tccactcact cactaaatat ttgttgagca 1020

cccactacct gccaactccc aaacaaaaca aagcaaaact acttacaacc acaaactacg 1080

cttcgtaacc tagatagata acgcaggtga cactatctat ctaggttgag ctcagctctg 1140

cccatgcttt tcctgagcgg ctcttggaag aaaagctaca aagcccatga cagcctccgc 1200

ctggccagct gccactggca tctcaaggct ggcaaagcaa agtgaaagcg ccaacccgga 1260

acttacggag tcccacgagg gaaccgcggc gcgtcaagca gagacgagtt ccgcccacgt 1320

gaaagatggc gtttgtagtg acagccatcc caattgccct ttccttctag gtggaaagtg 1380

gtgtctagac agtccaggga gggtgtgcga gggaggtgcg ttttggttgc ctcagctcgc 1440

aacttaactc cacaacggtg accaaggaca aaagaaggaa acaagactgc agagatccgc 1500

accggggagc cctgcagatt ctgggtctgc tgtggactgg gggcgggact gcgactgggc 1560

gggcctgggg gcgtgtccgg ggcggggcgg tcccggggcg gggcccggag cgggctgcgg 1620

ttgcggtccc tgcgccggcg gtgaaggcgc agcagcggcg agtgggtgag tgagacgcgc 1680

gggcggaggg gggctgctgc cacggtcggc tcgcgggccg gccggctccg ggtaccagcg 1740

gggttttttt ctccttcgag gtgaactcct ccctgtcccc cgggcgaaag agcccttggc 1800

cttgcaggag ttgcgggggc cgcggcggtg cggaggggat ggggatgggc ctcatctttg 1860

ctgtccgccc gcgctccccg atcccgaccc ggagcgtctc ccgggccctt gagggaaccc 1920

tccgggagta cggcgagcgc ggcccccacc gccacaagcc tgggccccag gggcctggcc 1980

cggcgacagc tggtgggtcc tgcgacccag tcaggtctcc cgagggtccc cgcccgggag 2040

gagaaagcgc cggtgggatg gagtaaggac ggacagaaca acacgcaggc aggatttcgc 2100

agaagtttgc aaggagtgcg gatgcccact tacatgggct gctactctta ccaggttgtt 2160

ccccagttct gtgggacgtg acctggttgc ctcacagctc cgcggttgta cagacttatt 2220

aaaggaagtg accattgtga cttgggcatc acttgactga tggtaatcag ttgcagagag 2280

agaagtgcac tgattaagtc tgtccacaca gggtctgtct ggccaggagt gcatttgcct 2340

gggagggatt ggttgcgctt tctggtgtgg ggactattag gctcttgtag agttttgtcc 2400

cggcagatgg ataaatttct tgttacactg ttcccgttcg tcaccagttg agaaaaacgg 2460

gtacacagtc tgtctcagta gtacttttac tttatattaa gggcccaaaa gggactggaa 2520

aatactttaa gatagaatcg ttagtccact tggaaaactt aaaatatgag agagagaggg 2580

gggggggaga gagagagaga gagagagaga gaaaggaagg aagaaggagg aagaggagga 2640

ggaaagagat tgagattatg ttaataatat ggaatcagaa tatttgaaat atagtaagcg 2700

tcccctcagt taaagaggac attccaggag gcccccagta tagcctgaaa tctcaggaaa 2760

cgcctacata cacccatcgt gtggatatag gtgttttccc ttcattacat ttcatacaca 2820

gatgttaaag tttagaaagt aggcacaata agagattaca aataactgat aataaagtcg 2880

agccattgca gctgctctgt aaaagtcctg tgaatgtgat cgctttgtgt ttcaaagtaa 2940

cttactgtac ttcacccctg ttaagcaaaa caagattcac ctgaacgcag gcaccttggt 3000

accttggcag acaccagatc tgataaccaa gaggatggag aagtagtggc agacagtgtg 3060

gagagcatga atatgctaga caaaagggtg aatcataacc taggagcaga aagcaggtat 3120

ttcatcatcc tccacagtaa aaacctatgt cacgtaaaaa acctacaagt agtttttctt 3180

ttactctttt tgaatgaaag cttgctacag gcactgaaag ttaaaataat ctgtggatca 3240

ggaggaacag gggttttctg tctgagtcac tgctgactag cacctcagtg accattggca 3300

ctgtgggaaa ccccagagtc agttggaaac ttcgaaacta aaggtgacgg tgttcttatt 3360

tcatagaaca caaaaaataa gaggggttac agcctgcgct gcagactgga cattcaacaa 3420

gcatttaaat ttctgggaga caaatgtaaa tataacttta aaagttggta aaatactctg 3480

tttggctatg ttggccatcc aatgtttgct tttagaaaat gactgaatgg ataaaacgtc 3540

tatcttttga gcctgcccta gacccccatg ttgagtgaat actgtccaag tgttaggtta 3600

gccggcctga gaaacttgga tctaggcaag atggcacagt cctggtgtca tgagtatgca 3660

tgtgagtttt ggctgaaatt gaacatttgt agagaatgac aaaggctggt ctggcaagta 3720

gtccactgtc tttacagtgg tcttggttag ttcctgtttg gctgagaggg ctggttgatg 3780

gctgtcctgc ccctcttccc acaagtggaa gccttatggt ataattcttg atcacagtag 3840

cagtaggcaa atgaacttcc tcaaagcagc ctggaaagct gatttttttt tctttctttc 3900

tctttttttt ttttttttca caaggttaaa gaaaaaacaa agggcttcaa atgtgccagt 3960

ctgctaacag tgttaacatg tttattaaca taaataaact ttattagttt ttggaagtat 4020

tggttaagcc ctcgtgaccc ctgaactcgg tttatagagt gatgagtcgt agcctcactc 4080

tggtttggac tctggcttct ctcagaagac tctgtggcta atgttaacct tctgaagtag 4140

ccagaaaaca tataagcaaa agtctgtgag gttgaaatga attttttggc cacatttgta 4200

tatgggttcc caccaatgct aacttcaggt gttagtaata tcagactcac agcttccctg 4260

attacacttc gctataagac tttatttttt aggtcatagg aatttcccct ttttcatgat 4320

tcctaaatca tgaaataaca tagtctaaaa atacggtatt cctgaaataa acaatttcta 4380

agttttaagc tgcgtgctat tctgaacagt ctgatgccct cttgtagctt ttactgtgtc 4440

ctaccccggg catggttgat tcctttgtcc aaacatctgt ctgttgtatc cacactggat 4500

tgcaccacct gcgtgctagt cagtcactca gacattttag ttataaggta gcttatattt 4560

actccttatt ttatttaata atggcctcat agcaaggcgg taatgatact ggtaatttgg 4620

gtttgcttaa gaggagccat gaagtagttt taaatgaaaa ggtgaaaatt cccactatag 4680

tttggagggg gaggctatac tggtactact acgattcacg gtaagactaa atcttctgtg 4740

aaattatgaa ggagaaaaag ttacactggt ctggtcttgc tgttggatta attttatagt 4800

tataaccact gtacatgata aataacccta aaacaatgaa tttgtaggtg gatggcataa 4860

tctgaaaacc atgttctgag cagttgatgg cagcaggctg tgctggaagt gttaggcata 4920

tttatagatt tcagcccaag ttctgaagag gctggagaga tggctcagtg gttaagagtg 4980

cttgctattg cagaggacct aggttcctct acaggcacca ggcaagcgtg ggacacactg 5040

agatacatac agacaaaaca taaaattaaa taaattgtgc ataataatac tagtaatata 5100

tgagtaaaat aaggataaat acacatcata attaaataaa taaattgtaa agttccctag 5160

aagtgagggt caccaagcca ttcacaagat ggctgcgctg atgcagggat atatgtgaac 5220

tagaaaaagg tcaaacttaa cagagaagtt ccaaggcatg ctactgcagg cttggctagc 5280

atgcttgacc tgcagaaatg ctgacggcca ctgggaggtt ttcacaaatg aggaattaga 5340

agaacttttt ttactaatct ccagaaaaaa aaaagggaag aagaaactga agcagcctgt 5400

gatgtggacc agaaacgcag tgacagtaac atgtgtgaca ttgcaaaggc atgaaaggac 5460

agagctgtgg aatacagacc tcaggtggag ctcagcatag agtcattcgg ggattatgcc 5520

tgctgcagca acaaaaggat gagctcaaaa gagacaccga cttctgaatg cagtgggtgt 5580

ttgttttgtt ttgtttcaaa tgaattgggc agaaaacttt ccagctgtgg aagcttctga 5640

accgtccctt gctgctgaca tctaagcgtc cgctgtgtcc cagctcagtg atctagggtc 5700

ttccaaacag atggtccggt gctgagcact ttgaatctca atcctgagtt tctaccacgc 5760

ctttggccat ttaattccca gataaaagac acatacaacc tttatattta taataaacct 5820

tagtcagcac aagagctgag caaatatctg tcctctatgc tattatatct attacccagc 5880

caataacccc attctataat ttgctgtgct tcatctgggc tgctcttaac ttcagtcagc 5940

cagcccacgt ggccattatt ttaagatttt tttaccccat agtgtcttct cactttactt 6000

tacatttttc tctctctcct catggttctc ctctgacccc aagcctagga accctaaacc 6060

ccacccatgt ctcttctgcc catctattgg ctgtaggcat ctttattcac caatcaggat 6120

aacttggagg caaggttaag tagtctcctg ggtctaggtg ctgtctctgg gagcaaccag 6180

tatttagcat agcaaaagac cagacctcca caatgatcac tctgaccatc ggggcagaag 6240

gcacctacta gcctgtgcca ctcacctcac tttgttgaat cacatcttat cctgtagtgt 6300

gtatcactgc ctgttatcac aggaaaaagt gagtcccatc aaataagatg tttcagaaag 6360

agaccatgtt catataatta tcattctggt aagcttttaa tggttatatt ttgttattaa 6420

tctctttgtt cctattttgc aaattatacc ttacagtaaa tatatatgca tccaatgggg 6480

tctttgaatt cctccccggg gagtaggagg actctttgag gatgggctgc atttaaagct 6540

aaacaacgca acatgacctt tagtccttat agatagccta gagatgagac taaataaaag 6600

aaatggtata taatgcttta agtttcccaa tcagcttaaa agcttttcct ataaatcttt 6660

aagattatgc tctggggctc aatactgctt caagaagggc ttttcttttg tatttagaat 6720

tattcacctt tttaaacaaa aggagaaaat ggaatagaaa tatgtttgca acataatttt 6780

atgactatgt gtttatttcg cgtgttctgt gggcctgcag tttgctgctg ttaatgagga 6840

caacagtggc accaatacag tttccactca gattacattc tctgttccct ttctgaaagc 6900

tgccctctcc actgggccca aaagagtcag tatcttaaac aagctgtaca acttagataa 6960

ccatggtctc ttcagactag ttaattgaca tatattaaaa agtaaatagt accaaagtga 7020

atttctgaaa ttaaaaatga acatttaaaa actctaggta aactattcct tagagttaag 7080

tgttttgcca agttctgtaa tcataatatg atagaaacgc tcactcagca ttctaaatat 7140

agaagttact ccttcgcatg acactctaat tcttgataag gtggagaaag agagagagag 7200

agggggagag acagaaaata tggtggttca aggaccattt gagggaatta gttatgttct 7260

tccgtcctct gtggatctta ggggttgaat acagtcattg agctcggtgg atggctgtcc 7320

tgttgaaagg tctgcccagc agagcaaata gactttttta tttacatgga catccgtttg 7380

tgactaatct aatgttcact cccaaagtaa tcacacagac agagaggtag cttccttcag 7440

tactcttacc ttacatgaat cctaccattt tgttattttt tttccacttt aaatctttga 7500

ttatgtgttt ttaattagaa aatttgcata caaatttcca tacagtatgt agaattgact 7560

gtgtttgaat gggtgaagat ccacatgtgt aaccctagct ctggactggc tctgagcttg 7620

tttgctcttc tcttttgtgt tctgagtaac tgaaactctt tcattttagc agcttagtat 7680

gcgcccttca cattgctgtg ctgcctgctg cactaacatt actcctttgc ttatgttccc 7740

cttcctgatt cagtgtcatt ttaagcagta gtactggacc tcagtacctt agccggagct 7800

cactgaggtg acagggctga ggctctgctg ctgtcttttg agcttacctc tttttaatgt 7860

tttatggtat ttctgctgcc aggtttgggg gttttgtttt gttttgtttt ttgttttttg 7920

ttttttttaa ttttctagga acacctagaa aacacaaact aggaaactta aaagagcagc 7980

gtcttgttcc ctgcgttcta gaaagtccaa gcctaatgcc agtgtcatgg ttgtcaggaa 8040

catgagcctc tgaaggcttc ttgggaaacc tttcttgtct caacacctct ggtggcaagc 8100

agtagtccat ggtactctct ctgtccacgg tcagcatccc agtccctgcc ctttatcttt 8160

gtgcagccga ccagctttgc tttagtctgt ctccttctca ggtctccttc cccgctcctc 8220

ttaagcacag cagtcattgg attagagccc atccttccct cggatggccc atttgaccta 8280

attttacgta tttgtaacta aggtcccatt tacttacaca gggccctccc cttcctgttt 8340

tgttctttag ctgaaatggt ttggagacca aatatccaat cattacaatt gtgcacaagc 8400

tatgttcatt tggaggtaat aaaggctcat tctttgcttc tattggtatg tgacattttt 8460

ctaagtcact tggggtttga tagatatctt taaatggctg aacctgatca ctgttctttt 8520

gtatgtccct gtttagctat tgcaagcgtt cggataatgt gagacctgga atgcagtgag 8580

acctgggatg cagggatgtc gactatctgc cccccaccat ctcctgctgt tgccaagaca 8640

gagattgctt taagtggtga atcacccttg ttggcggcta cctttgctta ctgggataat 8700

attcttggtc ctagagtaag gcatatttgg gctccaaaga cagaccaagt gcttctcagt 8760

gatggagaaa taacttttct tgccaaccac actctaaatg gagaaattct tcgaaatgca 8820

gagagtgggg ctatagatgt aaaatttttt gtcttatctg aaaaaggggt aattattgtt 8880

tcattaatct tcgacggaaa ctggaatgga gatcggagca cttatggact atcaattata 8940

ctgccgcaga cagagctgag cttctacctc ccacttcaca gagtgtgtgt tgacaggcta 9000

acacacatta ttcgaaaagg aagaatatgg atgcataagg taaggggctt ttgagcttga 9060

tcatggtagc ctggccaatg aaagtttttt tctggtacag ttacacttaa gttttggaaa 9120

ttatatgctg ctaacaccag acagctgtta tgttgtgtct cctgggcaca gaaagccctg 9180

ctctcatgcc tggggtcttc acagtcctaa tggaaagtaa gatcttataa acattgtgtc 9240

tgagtttgtt ctggaagctg tgactctacc ttcttgtttt cctttccctg tgtgactttg 9300

tcctttgctt acaacagtgc aaaagtataa atattctcag attttgataa gctgtcagcc 9360

acacagcctt agtaactaag ctgctgtccc acgctcccag ttctgtataa cgaggatgga 9420

ccaattagat tctaaggagt tattcctttc aatttgcaaa tttagctaaa ggaaatattg 9480

ttttctcctg atatttacat tgcttttcat tttcagcata tctaaagaac aaacctaatt 9540

ctccttccta ctttctagtt taatataatc ctaaaaatcc attaaaacat gactaattct 9600

ataaggcctc taacctacaa agggaagtag cattttgaaa agaatagttt tctctattat 9660

acctattcat gcagacttcc ttccttattt ctgacatact taacaaaaat catttagatt 9720

caaacagttt agctgcaggt gatattacag acaagtaatc ccagtgctct atctagtctg 9780

aggcaaaagg atttgagctc agtgccagcc tgttctatct acctggtgag ttccagtccc 9840

ataaataaac aaactaaaac aaccgttcct ctgttcctca gatgcgagtc gatcttgttt 9900

gatttaaata gtgtgtaatt attttctttt gaagctgcag gtgttatgtg ggctgtttta 9960

gactaaattc tctctttact gtggagtaaa gggtgctgtg attgtatttc atgttctctg 10020

cgagagcttg aacttgttgg gctaatcgct tgtctccatc ctgtctcccc acctgcgtaa 10080

aaagtatttt cctgtgagct gtacatgata gagcatatct acattgaaaa atgaacgagc 10140

atcaaaatgg atttgttaaa gtaaattttc tttttcttag gaaagacaag aaaatgtcca 10200

gaaaattgtc ttggaaggca cagagaggat ggaagatcag gtacagtgca tatcacatgc 10260

tgcctgtggc aggtcctctt tgcttatgtc ggtataaagt tggtgggtac ttctggtaag 10320

gacctgagga tacattcatt tgacggaagg agcctgaaaa tgagtattct tgttaagctg 10380

tatagaatga actgaataaa aatttctgca gcctaagttt gaattttaaa aaaatttaat 10440

tacatctaca aattagtatt tggccaccct ttttcaatca gcaagaatat gtttgaggtc 10500

atttatttgt agtaaaattg catgcagttt atttatttta ttgaaaatag gttttttaaa 10560

ctatattttc tgattatggt tttccctcct ctgaatcctc ctagaacctc cacctaccca 10620

aatctatatc tgttctttct ctctctcatt aggatacaat caggcatgta aaataatagt 10680

agtagtagta gtaataataa tgtaaaataa gttaaagtaa aaacaaacca gagtaggaca 10740

acataaatag aagtagaaaa gagccaaata agaaattcaa gaaacacata tagacacaga 10800

cacaatattt gcatacacag aaattgcata aaaccgcaag actggaaacc ataatatgta 10860

tgtaaggtgg agtgggaagc cctgacagca cagtgagtaa agcactttca aaaacaccac 10920

tgactttgtg ttgtgttgcc tgtctgctgg gcatgaggcc tggccttaga gagtggtgtg 10980

tatacccagg aagacttaca taaacactta gcttttcatt tgtgacctga tagcaattgg 11040

aaatagtgtc tgggctaggc attccggctt attgccactt cccctcagca ctgaggcccc 11100

atctgaatcg gatccgtgca acccttgtgc atatgcagtt ttaaaagtta tcccttctgc 11160

aactatgctc acaggagttg ccgtcttaag ggagtgagca cacccctgag gcatggctcc 11220

aggggtgcag agccagccat aggcacagtt ttttttaaaa ggtttatgtt gtagttttga 11280

aactcaaatt tatgtgtatt tgtggcagat tgtttgaatg ttgaaatttg ccagtaacat 11340

cttttatctt cttcccttta gcctggcatg ccacccaccc tcatttgtcc ttgtcaaact 11400

ccagtaatta aacatggcta tgtggccttt tctctcattt tccttagcat ggctaaggag 11460

aatgggactt aaaaaataat aatcatcatt ttaagtatgt ctgagggttt gaggatatag 11520

tggtagaata tctgcctagc ttccatagct tgatcctaca tttgatccct ggcaaaacac 11580

acacacacac acatatacac acacataaaa tgacttttat aaagttagtg tgctgtgctg 11640

tgatgaacag tgccatagga aatattcttg gaaaagacct gaaactaaat gctctaaaag 11700

gtctaatctt tacttgcttg ctgatcgtta agcagagtct ccaagtataa agtcactttc 11760

accaacctct gcactggatt tctggagtaa ttagggagag tcatttcaat ataagaaaat 11820

ttagtaccaa ataaaatttt cattcagtga aattttgttt ttgaaagtaa gagcccactg 11880

tggtggtttg aatatgcttg gcccagggag tgtcctgtaa gatttttgtt gttgttgaac 11940

tccattgaga cttatgttga caataaatgc ctgagagtcc atgtctaaaa tgctgtacct 12000

gtctgaaccc aacggagata aaacttacca tttctgaaaa ggatgaggtg ttttatttac 12060

atagctgatg taatgtgctt gcaacagctc tattatgaat cttaatacta cttcagtata 12120

tcacagcact tcaggaaatt taacatacat tgtttaattc catgtcttaa ttgtatttgt 12180

aaacagacat ttcagcagtt actctaaaaa gtagaaataa tgagtggttg cttctggtca 12240

ttaggatgaa atattgaaat gataaaattt tctgggctgg agagatggct cagaggttaa 12300

gagcactgac tgctcttcca gagatcctga gttcaattcc cagcaaccac atggtagctc 12360

acaaccatct gtaatgggga tctgatgccc tcttctggtg tgtctgaaga caactacagt 12420

gaactcatac aaataaaaat aaataaatct ttttttaaaa atctatatct gcataggcat 12480

ttctagatta ggataaattt tccaaaggaa ataagcacct ccatgataag ggcattggaa 12540

atgaagcccc cgcccccacc cccggtctgc acgtgtgttg aggatgagat ctagggcctc 12600

cttatacatg ccaggcagct gttctgtcac caagtggaat ataatcctca acccttaatt 12660

tgaggttcta actttaaaat agatgtgagg ggtttaaata atcatttcat gaaacttaaa 12720

tgagcaagtt tattactgag gtgagtataa gtaattgata attttaaata tatttagctg 12780

agattgatag acacttggca atgtcagcat cttatttagg tgatcataaa ctgatgggag 12840

aaatggtaaa tgttaggggg tgtcgctcat gtcacacacc gcagttatgc tgcaaacaag 12900

atgccgggaa atagaaattc aaggtcttgt tttgcgggtg cagactcttc tgtctcactg 12960

attctatgtg gtaacttcag tatgcatttg gatagattat gtcccatttt gaatgtggaa 13020

gctggctgtt gagaggagac ttcctggtga attccttttt ctaagcatta ccatctgtct 13080

tagtcagggt ttctattcct gcacaaacat tatgaccaag aagcacttgg ggaggaaagg 13140

gtttattcag cttacacttc cacactgctg ttcatcacca aggaagtcag gactggaact 13200

taagcaggtc aggaagcagg agctgatgca gaggccacgg agggatgttc tttactggct 13260

tgcttccctg gcttgctcag cctgctgtct tatagaaccc aagactacta gcctagggat 13320

ggcaccaccc acaatgggcc ctcccccctt gatcactaat tgagaaaatg ccccacagct 13380

ggatctcatg gaggcatttc ctcaactgaa actcctttct ctgtgataac tccagcctgt 13440

gtcaagttga cacacaaaac cagccagtac aacatctttt cacatttaat ttttctcact 13500

ttaaacgtgg cctttaacaa gcgcttataa aaatgcttaa gcttaaatgt tatttaagct 13560

taatatactt aatatacagc actgtagctt aaatgttgca tgtgagagta tatgataagc 13620

catgctcacc aaggaaaaga agcttaaaga gcataaaaac cctgacagcg gtttctgagt 13680

gggaggctcg gggactgtgc tgagcaattc caaccaaggg tgttttactc tctgcctcca 13740

tttgaaatgt ttttcctgca caacctaccc accctgtgat ttcgttcact cgattatgtt 13800

tgatctaggg tcagagtatc attcccatgc ttactgggga agtcattcct gtaatggagc 13860

tgcttgcatc tatgaaatcc cacagtgttc ctgaagacat tgatgtaagt gtcatgtatc 13920

ttttatgggt tcccttgagt ggtgagtggg tggatgtgtg gtgcatgtgc gtgtgtgtgc 13980

ttgcatactg ggaattgaac ccaagtcctc aggaagagca gccggtgctc ttaagcactg 14040

agccatctct tcagaacctc ttccaccagt ttctttgacc atttgttgag aatattccag 14100

tcacacattt tccgtgagta aatctctcta atgctgattt gtcattaagc tcagtctcct 14160

aattctgata gctaagaagg gtaaattatt aaaaagtgcc ctttactctt cctggccaat 14220

tcccctttgt tcttctgaaa agtgcataga cagcatcact ttatagatca ccttgatgct 14280

cgtgagaggg ctggctcgtg ctggctctag acttcggcac acttattaag agttctccca 14340

acactgtaaa cagactaatt tttatattgt gcattttaga tagctgatac agtgctcaat 14400

gatgatgaca ttggtgacag ctgtcacgaa ggctttcttc tcaagtaaga attttacttc 14460

tttttctgaa tgctaagtaa agcagattaa aaatcttaat gctcacccat gacaagattt 14520

acagggaaaa gatggtagaa aacctacttc ctccaattat ttagggtcaa catggcacat 14580

ttgagcttac acgtgttgtt ctcacccata caacagtggc atatctgaca ttactcttcc 14640

cacagtctaa aaaggcagag tttccgtagt acccagggaa gttctggtct gtgtttgggt 14700

ctggtttctt ctttcaattc tcactaagta taacccttag gaatctatca agttgagttg 14760

cattttaaat tcctgtgaat tcttcaggtc tagaaatgga aatcattcat attttagact 14820

gacatttttc atcttcttgt gtaatttaac atttaagaac ttgagctcta atatcagact 14880

gtctaggtta caactgggaa aacttggtga agctacccaa agctgaacct ccattttctt 14940

acctgtgaaa tgtgaacagt gataacagct agtttcttgg gtccttgtag gcaccaaatg 15000

acaggataat ataaagcacc taggacagtg gagccaatga gccaggagcc agtgtgccct 15060

attatatctg ctctaagaaa gacagtaagt ggaatagcca atactgactg tcttagtcag 15120

gctttctatt cctgaacaaa aaacatcatg accaagaagc aagctgggga ggaaagggtt 15180

tattcagctt acacttccac gttgctgttc ctcaccaaag gaagtcagga ctggaactca 15240

gatcaggaaa caggagcaga tgcagaggcc atggaggaat gttacttact agcttgcttt 15300

cttatagacc ccaagactac cagcccagag atggtcccac ccacaaggga ccctgccccc 15360

ttgatcacta attgagaaaa tgccccacag ctggatctca tggaggcatt tccccaactg 15420

aaactccttt ctctatgata actccagcct gtttcaagtt gacacaaaac cagccagtac 15480

gctgaccgag cagctgtgtg ttcctctgca gggctgtgtt ctctgtttgt ccctcatctc 15540

ctgttgtagt ctcctttaca gttacagact gtcatcagta acgagagaga agtgaatagg 15600

attttgttaa agtgtttact tctatgtcac attcccttcc tataataagc tcacagtgaa 15660

ataccaggtg accgtgctta acggcatcta ttacctaact ggggtatctt tttccttaaa 15720

atggatttaa ttttatgtgt gtttgaatac ctgcatatgt gtatgtacac catatttatg 15780

tatgcctggt acctgaaaaa gggaaaagag ggctttggct ttcttgaaac tagatggttg 15840

tgagtctcca tgtgggttct ggattgtctc tgcaagagcg gcaggcacac tttagcagtg 15900

agccgctcct gtcccgagtt gtcttaagac ctgtgaaagg tccctaaaaa atgcagggtt 15960

ttacccgaat aaaagatgac atcatgcaga tggctttggt gttcatcaag ctcttgtgtg 16020

ttgtcctaac cttgctgggc tttgtcgttg tgaagctgta actccgtcaa tgttttcctt 16080

acctacagtg ccatcagctc acacctgcag acctgtggct gttccgttgt agttggcagc 16140

agtgcagaga aagtaaataa ggtaattcgt tctacagttg aacatgatct gacttttatc 16200

atcactagca tatcatacat tatcatctaa acagtaggct gcaattgaaa taaccccata 16260

gtataaggaa gcaatgtaat tttaccaaat ttctctgaca ccctctagca gaactgactc 16320

taatagaatg agtaagaatt caattaccaa attaattttg atactctttt ttatttttgt 16380

tattactttt ttattttatt ttaattaggt attttcttca tttacatttc caatgctatc 16440

ccaaaagttt cccataccct cccacccact cccactcccc tatccaccca ctcccctttg 16500

gccttggcgt tcacctgtac tgagacatat aaaatttgca agaccaatgg gcctctcttt 16560

ccaatgatgg ccaactagac catcttctga tacatatgca gctagagaca cgagctccag 16620

ggggtactgg ttagttcata ttgttgttcc acctaaaggg ttgcagaccc ctttagctcc 16680

ttaggtactt tctctagctc ctccattggg ggccctgtga tccatccaat agctgactgt 16740

gagcatccac ttctctgttt gctaggcccc agcatagcct cacaagagac agctatatca 16800

gggtcctttt agcaaaatct tgctagtgtg tgcaatggtg tcagcgtttg gaagctgatt 16860

atgagatgga tccccaggat ggcagtatct agatcgtcca tcctttcgtc tcagttccaa 16920

actttgtctc tgtaactcct tccatgggtg ttttgttccc aattctaaga agggacaaag 16980

tgtccacact ttggttttca ttcttcttga atttcatgtg ttttgcaaat tgtatcttat 17040

atcttgggta tcctaagttt ctgggctaat atccacttat cagtgagtac atattgtgtg 17100

agttcctttg tgattgggtt acctcactca ggatgatgcc ctccaagtcc atccatttgc 17160

ctaggaattt cataaattca ttctttttaa tagctgagta gtactccatt gtataaatgt 17220

accacatttt ctgtatccat tcctctgttg aaggacatct gggttctttc cagcttctgg 17280

ctattataaa taaggctgct atgaacatag tggagcatgt gaccttctta ccggttggaa 17340

catcttctgg atatatgccc aggagaggta ttgtgggatc ctccggtagt actatgtcca 17400

attttctgag gaacggccag actgatttcc agagtggttg tacaagcttg caattccacg 17460

aacaatggag gagtattcct atttctccac atcctcgcca gcatctgctg tcacctgaat 17520

ttttcatcgt agccattctg actggtgtga ggtggaatct cagggttgtt ttgatttgca 17580

tttacctgat gattaaggat gctgagtttt tttttcaggt gcttctctgc cattcggtat 17640

tcctcaggtg agaattcttg gtttagctct gagccccatt tttaatgggg ttatttgatt 17700

ttctggagtc caccttcttg agttctttat atatattgga tattagtccc ctatctgatt 17760

taggataggt aaagatcctt tccaaatctg ttggtgacct ttttgtctta ttgatggtgt 17820

cttttgcctt acagaagctt tgcaatttta tgaggtacca tttgtcgatt ctcgctctta 17880

cagcacaagc cattgatgtt ctattcagga atttttcccc tgagccaata tcttcgaggc 17940

tgttccccac tctctcctct ataagcttca ctgtctctgg ttttatgtgg agttccttga 18000

tccacatgga tttgacatta gtacaaggaa ataggaatgg attaatttgc attcttctac 18060

atgatatccg ccagttgtgc tagcaccatt tgttgaaaat gcttttttcc actggatggt 18120

tttagctccc ttgtcaaaga tcaagtgacc ataggtgtgt gggttcattt ctgggtcttc 18180

aattctattc cattggtcta cttgtctgta tataccacta ccatgcagtt tttatcacaa 18240

ttgccctgta gtacagcttt aggtcaggca tggtgattcc accagaggat cttttatcct 18300

tgagaagagt ttttgctatc ctaggttttt tgttattcca gatgaatttg catattgccc 18360

tttctaattc gttgaagaat tgagttggaa ttttgatggg gattgcattg aatctgtaga 18420

ttgcttttgg caagatagcc atttttacaa tgttgatcct gccaatccat gagcatggga 18480

gatctttcca tcttctgaga tcttctttaa tttctttctt cagagacttt aagttcttgt 18540

catacagatc tttcacttcc ttagagtcac gccaaggtat tttatattat ttgtgactat 18600

tgagaagggt gttgttttcc taatttcttt ctcagcctgt ttatcctttg tatagagaaa 18660

ggccattact tgtttgagtt aattttatat ccagctactt cattgaagct gtttatcaga 18720

tttaggagtt ctctggtgga attcttaggg tcacttatat atactaccat atcatctgca 18780

aaaagtgata ttttgacttc ttcctttcca atttgtatcc ccttgatctc ctcttgttat 18840

cgaattgctc tggctaagac ttcaagtaca gtgttgaata gggaggaaga aagtggacag 18900

ccttgtctag tccctgattt tagtggggtt gcttccagct tctcaccatt tactttgatg 18960

ttggctactg gtttgctgta gattgctttt atcatgttta ggtatgggcc ttgaattcct 19020

gatctttcca agacttttat catgaatggg tgttggattt tgacaaatgc tttctcctca 19080

tctaacgaga tgatcatgtg gtttttgtct ttgagtttat ataatggatt acattgatgg 19140

atttccgtat attgaaccat ctctgcatcc ctggaataaa acctacttgg tcaggatgga 19200

tgattgtttt gatgagttct tggattcagt tagtgagaat tttactgagt atttttgcat 19260

caatattcat aagggaaatt ggtctgaagt tctctatctt tgttggttct ttctgtggtt 19320

taggtatcag agtaattgtg gcttcataga atgagttggg tagagtacct tctgcttctg 19380

ttttgtggaa tagtttgtga agaactggaa ttagatcttc tttgaaggtc tgatagaact 19440

ctgcactaaa cccatctggt cctgggattt tttttggttg ggagactatt aatgactgct 19500

tctatttctt taggggatat aggactgttt agatcattaa cctgatcttg atttaacttt 19560

ggtacctggt atctgtctag aaacttgtcc atttcatcca ggttctccag ttttgttgag 19620

tatagccttt tgtagaagga tctgatggtg ttttggattt cttcaggatc tgttgttatg 19680

tctccctttt catttctgat tttgttaatt agaatacttt ccctgtggcc tctagtgagt 19740

ctggctaagg gtttatctat cttgttgatt ttctctaaga accagctcct tgattggttg 19800

attctttgaa tagttcttct tgtttccact tggttgattt cacccctgag tttgattgtt 19860

tcctgccgtc tactcctctt gggtgaattt gcttcttttt gttctagagc ttttaggtgt 19920

gttgtcaagc tgctaatgtg tgctctctct agtttccttt tggaggcact cagagctatg 19980

agttttcccc ttagaaatgc tatcattgtg tcccataagt ttgggtatgt agtggcttca 20040

ttttcattaa actccaaaaa gtccttaatt tctttcttca ttccttcctt gaccaaggta 20100

tcattgagaa gactgttgtt cagtttccac gtgaatgttg gctttctatt atttattttg 20160

ttattgaaga tcagccttag tccatggtga tctgatagga tgcatgggac aatttcaata 20220

tttttgtata tgttgaggct tgtttttctg accaattatg tggtcaattt tggagaaggt 20280

accatgaggt gctgagaaga aggtatatcc ttttgtttta ggataaaatg ttctgtagat 20340

atctgtcaga tccatttgtt tcattacttc tgttagtttc actgtgtccc tgtttagttt 20400

ctgtttccac gatctgtcca ttggtgaaag tggccatctt tatagtcact gaagacatac 20460

aaatacatat tcatatcaac tggaacaaac ctaatttctt tttaaatgtt ttacatggaa 20520

ataagttagg ggttgttatt tgcattacaa agttactcat ccctttcctt cttttctttt 20580

tttttttttt tttttttttg agaacaagcc tgtgtactta tatgaacttt aatttgccaa 20640

attcataatt cttattcaat catttatgac agaatgctaa aactctcatt atattttagc 20700

taggcattta gagctgttat gtgtaacccc aaaaagtagc tttccacttg agatgctgaa 20760

ggccttgggt tccgtgggct gtcatcatgg ttggctgtat gaaaagagaa aggctccatt 20820

gtttgggcat cacttaaata ttttttcacc tttcatcttc ttttaggtta agtagcttgt 20880

ccttgatcat ttcatttttg agagacaact tgccactact ctagttgaaa agtgctgtct 20940

tgacgctgtc tctggctgtg gtcagagtcc agcagagctg cacagctggt tacctttctc 21000

tgtacagctc taggccaact cttcttactg gcgaccattt ctaaatccac cattcacttg 21060

ttccccatga aagtgagtag ggttttttct gtggaagatt ttgggcagtc ctgttgccac 21120

tttgcatcag acaatagttc cctcattgaa acacgcagtt tattctccag agcggtctgc 21180

ccactccaaa ggcagtaggt gctgggtaga gatatgccaa gtatcacact aggctatgac 21240

tgctcactca gatcactcgg atgaagcttt catggccaaa tacagttgag aaagaacaaa 21300

tattcttcac ttagagagca acaagagtta ttcaagtgta acaagttctg agattccatg 21360

cagttgattt accagctact tcctaaactt aactggccac aaaatccctt tgtaagcagt 21420

atgttgtttt gacccatgcc ctgtcaaagg atactcctta cttgggaact gttttaatga 21480

tggcaacaaa aatttctatt taaatttatt tcataagcaa gcaaagatct ttttacttca 21540

cattccaatg ttgactcttt tcctctagat agtaagaacg ctgtgccttt ttctgacacc 21600

agcagagagg aaatgctcca ggctgtgtga agcagaatcg tcctttaagt acgaatcggg 21660

actctttgtg caaggcttgc taaaggtaca cttgccgatc atttatcatg tgtgacgcaa 21720

caagtagaga tggagggtac aaataatcac tgagaggctt tggaaagtat attgttagca 21780

tttaatgtct catagtttta gttgtctggg tactggtttg ttttcatcat tctgagcatg 21840

aagtgtatgt cttagggatt tatagttcgt atcatgtatg aaacaccatg gggtaatatt 21900

tatatttcac ttggttccct ctagctatgt gtctggcccc agtgctttcc ttgtaaatgc 21960

atgcttgaat cagactgagc tgatatgata atgttgatgc tccttttgct tactgagtgg 22020

ctatgaatat gcaccatact tactcattgt aagaaattaa aatgtctctt aaggatgtaa 22080

acatagcaaa atgaagcaaa acaaaagcga tgctgtttta ggtaccctaa ctgaccttgt 22140

gtattcaagg agcattccta cttctgtgat gcaaaagctg tctacactgg gcagatctac 22200

aaccagcatt aaaccaaata gggaatcact gaaatcacgt tatcaaagat gagaaacaag 22260

ataataatgt ctactttcac ggcttttatt caggtctagt gctataagtt tttgccaaaa 22320

caaaaatgaa aacatagact ctgggctgag gctttccctt agcagaaaag tgcttacttg 22380

ttgtgtccgg ccagcagatc acagcctggg ttctagcctg gaaaggcatt ttggaaacct 22440

ggaagagaag aggggctagg taacgagaga aagaacggag ccaagtcaaa agcaactctg 22500

atcaaagctc aattttacta tatcagcacg cagttataaa ggaggggaag ggggggccaa 22560

tagcaaggcg gcaggttcca gcagtgggcg tggcagaccg attgagccgg caagctcctt 22620

ccaggtgtaa acagtggagc cctaaggctg ggggagggga ggctacactt agcatgcctg 22680

atgccctaga tgccacctaa atgacaaatc cagtccagta caggatgtag agcacccccc 22740

cccaaaaaat tatttttttt gtataccaga aatgaaattg ctgagaaaaa aaaatgaaga 22800

ccataattat actcccagta gctacaaact aaacagcccc atagatgaag tgagtgatgt 22860

ctgctgtgac aattatgaaa tgaaagaagt aaagatgaac aaatgaaggg aagacatcca 22920

gtactcagga ctgaaagact gctgctaaaa tgcctatcca acccagagct ctctgcagac 22980

tctggacaga tccgctctag atgtgaagat ggtctttttt tttttttttt ttttttggtt 23040

tttcgagaca gggtttctct gtgtagccct ggctgtccag gaactcactc tgtagaccag 23100

gctggcctcg aactcagaaa tccgcctgcc tctgcctccc gagtgctggg attaaaggcg 23160

tgcaccacca tacctggctt tttgtgaaga tgttcttaac agaactagaa agaagtaccc 23220

cttggtttgc tgcccttctg atgcagtatc cccaaaggct cgcatgcact gaacatttca 23280

tcttacctgg tgccactgtt gggaagtgat ggaaatgcga ggaattgtag cctcgttgag 23340

atgtttctca ttaaggcact gggggcatac ctatggagca tacagtagga acctggtttg 23400

caacctctcc cctctccatc caggctctcc cctgtgcacc tggccttggt gttctgccac 23460

tccatgaacc caaagtaaag tggactatgc ccttagactg taacagtgag tcagaagaaa 23520

catttcctct ttaaagctga gttttctggg tgctttgtca tgttaatgga gtctgattag 23580

tacagaccct gagtaggcag ggcaatctta tgcagaaaca tcaaagctgg tagcatagac 23640

atacctaatt tcacaataga cactgatgga ctcagtctgg agtacttaca gtaagaatat 23700

acagcagaga tacggagctc tcttacagtg gtgctctggg agaactggcc gtcctgtgaa 23760

gaaaagccag agtggctcat tctcaccaga cacaaactga gctcataaga cgcttgaacc 23820

tgagatcctg gtcagcagcc actagaagaa aacttaggag aaaccattca acacgtcagt 23880

ctggggaaaa gggtggtttt ggttttggtt ttggtttttt agtatattcc ccaaatcaaa 23940

aacaacaaaa cccaaacttg acagatgaca tcacactgca aagcttttgc acaaccaaga 24000

aagcaacctg cagagtgcag taataaccca cagaaggaga ggagatactt gtgggcagtt 24060

catcacacag gtcaatataa gcaagtactg atagtgtggc catctccaaa gaagatatga 24120

aaataactgg tatatatgaa gtagtactta gcattgctgc gtatatggta aattcaaaac 24180

catgatgaga tattgcccca cttagatgga tattatcaaa acaacatcaa aaagtgacaa 24240

atgctttcaa ggatatgggg aaagtgtact tgcaggaatt taaattatta atttgccatt 24300

caagaggata ggatggcagt ttaaattaaa aaactagaag tggtagagca gtcgcctaga 24360

acatacaagg ttcagcacta taataaatga gcaattagac atttgaagca acaatctcac 24420

cactaggcaa gtcctaaaag aaatggactc gcttcttctt cttcgggaaa acaccaaatg 24480

gcagatgacg ccggtgcagc gggagggccc agaggacctg ggggctcagg attaggaggc 24540

cgcggcggct tccacggagg attcggcagc ggtcttaggg gccgtggtcg tggccgaggc 24600

cgtggccgtg gtcgaggccg cggggctcgt ggaggtaaag ctgaagacaa ggagtggatc 24660

cccgtcacca agctgggccg cctggttaag gacatgaaga tcaagtcctt ggaggagatc 24720

tacctgttct ccctgcgcat taaggagtct gagatcattg atttcttcct gggtgcgtcc 24780

ctaaaggatg aggttctgaa aatcatgcca gtgcagaagc agactcgggc tggccagcgg 24840

accaggttca aggctttcgt cgctattggg gactacaatg gtcacgttgg tcttggtgtt 24900

aagtgctcca aggaggttgc tactgccatc cgaggggcca tcatcttggc caagctttcc 24960

atcgtccctg tgcggagagg ctactggggg aacaagattg gcaagcccca cactgttcca 25020

tgcaaggtga caggccgctg tggctctgtg ctggtgcgtc tcatccctgc ccccagaggc 25080

actggcattg tctctgctcc tgaagctcct gatgatggcc ggtatagatg actgctacac 25140

ttcagccaga ggctgcactg ccaccctggg caactttgct aaggccacct ttgatgccat 25200

ctccaagact tacagctacc tgacccccga cctctggaaa gagactgtct tcaccaagtc 25260

tccttatcag gaattcacgg atcatcttgt gaaaacccac accagagtct ctgttcagag 25320

gacccaggct ccagctgtgg ctaccacata agggttttta tatgagaaaa ataaaagaat 25380

taagtctgct gaaaaaaaaa aaaaaagaaa gaaagaaaga aaagaaatgg actcggtatg 25440

tggatgaagc ccaggcacct tcatctgtgt tgcagcacga gtcaccatgc aggatcagtc 25500

taaacgccca tgcacaaatg aatggtacat agccacagtg aagtgtttga ccacaaaaag 25560

gaaagtcagt tgtgataagt gaaacaagcc aggcacagaa agataaatgc tgcatgttat 25620

cattatgtgt aaaggctaaa acgtttatct catacaagta gaaggtaaat acggagacta 25680

ccagaactta taaagagttc taggaaaaag ctatagagag gctcagggtt gaataactaa 25740

aattatacct aaaataacta aaaggatagc ttacaatatt ctgtagcact gtagaataat 25800

tgtgacagtt tgttgtattt ttctggtttg tgtatgtggg agagaaagta tgtggacaga 25860

ggttgatatc aagtgtctga ctctgcactg cattatttta ggcagggtct ctctctaacc 25920

attgaatgga ctggctaggc agtggtgccc taacatctac ctgtccgtac atctcccaat 25980

actaggttat aagtacactg ggttttaagt acaggctata ggtatagata taggctacag 26040

gtatagatat aggctgctgc aactgattac atgggtgctg ggaacctaac ataggttggg 26100

tcctcatgtt tacacagaaa tcagtactgt gcctactgag tcatttcccc agttctagta 26160

tttgtttttt aaatagctag taattggaat tgtgaatgtt cctaacaaaa gaaaatgata 26220

actatctgag atgctagtta tgataccctg agtgaatcac actttgtgtg catgtactga 26280

aattcattgt accctgaaaa tacaaaaatt gctctgtgtt gattggctag atgcatgtgt 26340

attagtcagc aatctctaga gtaataaaac ttagatatat gggatgtatt agacttttgg 26400

ccttacaggc caagatccag ctaatccatc agtggcaggc tgtgaacagt aagtctaaga 26460

atccaatagt tgttcagtcc acaaggccgg gtggctcagc tgccttctgt atacagtgga 26520

atcccaaaga aataggcgcc aaagctagtg aggaatggtc ttgctagcaa agcgaaggtg 26580

aaggtaatca ggcagaagac aagaccttcc tttttccgtg tccttatata ggctcctagc 26640

agaacaagtg gcccagacta gatgtggatt aaatgttttg ggtttggttt ggtttgattt 26700

ggtttggttt ggtttggttt ggtttggttt ggtttggttt ggtttggctt ttcgagacag 26760

ggtttctctg tatagccctg gctgtcctgg gttgtagacc aggctggcct caaactcaga 26820

aatctcttgc ctctgcttcc caagtgctgg gattaaaggc gtgcacacca ctacgcccgg 26880

ctcaatagca ttaaatggca tgtcttttcc tatctcaaat gatctggatt aaaagagtgt 26940

cttcctacct caaaggtctg gattagaagt ggatctttct acttcagatt aagttaaact 27000

ctctcacagg tgtgccctct acttttggat ttttggttct agatggagtc aacatgacaa 27060

ccaaaagtaa ctattacaag tccacccaat atcaacttga tacacaatca tatctcctta 27120

tgtcataatt aatttccaaa tgaaaacaat aaccatgtca taaaaacacc taaacatgaa 27180

taactattcc acatacaatc agaaatgcat tcattatata tttaaccaag tcctaattat 27240

gcctaacgtg atataactat tcttcataca acagcaaaca tgataaattt acaataggtg 27300

gcaatgtctt attcttttaa tatctcaaac ttaaatatga taaccattga tgttatctta 27360

attgatgtta tatcatatga taaagaaatt gatgaaagaa agcacaaatg tctgtataaa 27420

tgctttctta agaaaatagg acagaaactc tgtcaattat aatcatcttt tctgcaacta 27480

gtcatgtggc cttagtattt ataactacct tcctctgcta aaccattttg tattttctcc 27540

acccttggca agaacctcag caggtcttgg ctcttttcct ggaggagtga cccatacctt 27600

cattccttac atgtatgtgc cctttgtcat cctgcctgga ccaggttgtt gtaacattga 27660

ctttaatcac aggacatcgt agcaccaaca catgccccaa aggatctcct gccctataga 27720

cataaccttt cttacctcca tagtggggag gcagtcccag tcctccttgg tagtctgcat 27780

cagtcacgcc tcctaacact gttattcctt tcttagccgg ttgacttaag ggcatcagaa 27840

ggccaaagtt gccagaggaa aatctgagct tccagttcaa tgaatgtaat gttgttctag 27900

gcaagcagaa ctgaaggtct caggaatagg aagcaaacac ttcccatgga tcactacagg 27960

gtgagagtga gtagaattat tctcttttct accacttgac tcctggacct atggatcctg 28020

gtatcaaaga aaatgtctca tatattgtac actgattcag agcatgcctt ctggaaaacc 28080

ctgccccagc ccttcatact gctgccatca aattgtcacc tgtgtcttcc tggtaccaac 28140

ttttgtcctg gttagggtta ctattgctgt gaggaaacac catgagcacc aaagcaactt 28200

ggggagaaat gggtttattc agcttatgcg tctacatcac agctcatcat caaaggaagt 28260

cagaacagga gctcaagcag ggcaggaatc tggaggccgt ggaggaaagc tgctgactgg 28320

ctcgctccct aggcttgctc agactgctta tagaactcag gaccaccagc tccagggtgg 28380

ccccaccccg caatggattg ggccctccct caggaatcac aattgcccca cagacttacc 28440

tacagcctag gcattttgga ggctttgagt ctgcctcctc tctgatgatt ctagcttttg 28500

tcaagttgaa gcaaaagtag acaggcctta aactcacaac aacccacctg cctcaatttt 28560

ctgagtgcta atattatatc aatttaaaat ttaaatataa catataaagg gcaatagaaa 28620

ggactagatt catgtaatgg atacaagtta tggaagatgt gtgtgtgtgt gtctgtctgt 28680

ctgtgtgtgt gtttctagtt taattctgtc atgatttttt tcttgtaggt ggtaggtgag 28740

tgcatggaat acatttgata ctgaaagggt aaattgaatg tggagcctca cagcttctgt 28800

tccacatgcc tatgataacc gtagaaattc atggattagt atagacgttg agtctggtta 28860

attttggtgt gtgatattta tatatatatg tatatatata tgtgtgtgta tgtatgtatg 28920

tatgtatata tatatatgta tatgtgtata tatatatata tatatatata tatgcaagat 28980

ttcttataat taagtttaca aaattaaaaa ctatcttaaa aattgaattc ttgcaaataa 29040

aaatttagct tttggtgatt ggattcttaa tatggttgat gtttacctag aaagttaaaa 29100

gccctgagtt cagtctccac tttcaccccc aaaatgaaaa tcagcttttg ggtttcagat 29160

catgagctca gaattaaaga aaacacattt ctaactttgc ttttacaaat cttaatttta 29220

ccaatttcct ttaaagtcac aatgagatac acagtacttc ctagcacccc ttgttcaatt 29280

agataatgtg atttctgaaa gagctccctc tacacagggc acagggcagg tgcaaaactg 29340

tgattgggtg aaatacctgc gagctctcca agcaaagcca ggcctatttg ctttagctgc 29400

cacatcgggt tcttagaccc gacatccctt cccacctgta tcctccctaa ttccttccaa 29460

ccccacaaca ctaggtagga gagaaagaag gttagtggtg gaagtttgca cacatctttt 29520

tagactattt cctactgatt aggggtgtta ggtccttgag acaagtccag tcttcattgt 29580

caggatatct ccaacttctt cttctcatct ctttgctcac aaagtttatc acaagttgat 29640

aaactacaac aacaggaacc agcagtagca aggacatcag agttgtatag ctttccagaa 29700

aatactttga tatacagtaa ttatcctagc ctttaagagt gaaagatttg gcagcctctg 29760

tgttctacac tcagcataat accttgtata ctgcaggtat ttgctgcatg gtaagtggct 29820

gcccagctac ctagaaagag gtaaatactt ttctattaac atacatattc atttagatat 29880

aggaagaaga taaaacaatg gagaaaggca gtcataattt tacagaccag caagtaaacg 29940

cattaacttg gcataggtct ttgtagtctt tttctgcagt gcgtatttcc tgcagtgccc 30000

acaccctaca gttggattgc acgtggcatg ttctgaccca ctttttatgg tatactgtgt 30060

actgtcactg tcaacacaaa tggtagtggc tggattttta tacagtatca gcttgaaggt 30120

tatttctgaa caagccctgt accagattca caggaatatg catctcttat cattactata 30180

ttcttttaac aattgcttct ctcagttggc atgtggtcag tgagttctct cttccttctg 30240

acaggatgca acaggcagtt ttgtcctacc cttccggcaa gttatgtatg ccccgtaccc 30300

caccacgcac attgatgtgg atgtcaacac tgtcaagcag atgccaccgt gtcatgaaca 30360

tatttataat caacgcagat acatgaggtc agagctgaca gccttctgga gggcaacttc 30420

agaagaggac atggcgcagg acaccatcat ctacacagat gagagcttca ctcctgattt 30480

gtatgtgacg cttggcctta ggtgtcattg ttaaacaaca taaaacttct catttatgag 30540

taaaaacagt gcaagttgta tttaaaagaa aagaaatatg acaagcacat actcaggcac 30600

tttttcttta ttttcttaac tttaaggttt tttttttttt aagatttatt tattattata 30660

tctaagtaca ctgtagctgt cttcagacac accagaagag ggcgtcagat ctcattacaa 30720

atggttgtga gccaccatgt ggttgctggg atttgaactc aggacctttg gaagagcagt 30780

cagtgctctt acctgctgag ccatcttgcc acccccaact ttaaattttt tatactatta 30840

tttttagaca gtctcactgg gcctaatgac ttacataggt ggcctggaac tcactatata 30900

gatcaggcta gccttcaact cccagatatc cacctgcctc tgccacccaa atacttggat 30960

taaaggcgtg tgcctccata cctagcctaa atcttcattt cttaaaatac tgttttgcta 31020

agataggtaa agatttcctc ttaaaaataa atacttagca aatatatacc gatctcctaa 31080

ttacttaatg aagggccagc ttaatagtta tcagtcagtt atcagtgcca gcccctactg 31140

ctgggaattt agtgtataac gttcattgta tggtagactg aagtaattct aagtattttt 31200

ttcttgggtg tgactatcaa acacagaaaa gtatttgaaa tttataaaga gaacaggttt 31260

tttctttgca ttttatattt tgctatttat ttcttaccag aagatgcgag cagcaaagta 31320

aaaggcagta agtgctgatg ggtttggagg aacttgggat tttaattata aaacttcaag 31380

aaagcatttc aatggtgttc tagagtctaa aaaagaatag tgagacccta ttcctgttct 31440

ctccgatcaa ccaagagctt gaaatggtgc tagtccttag tatacactga aaagacgcta 31500

agtgtggtca tcccggttgg agggctttag gaagcagtga ccctggacca atgggtgtca 31560

ccgtgtgtct gaagaagaaa gcagagctga aacaagaggc gcatggtagg gacaccagca 31620

gccacagtaa actgctgccc agaggtccct gtgtggggct gcagaattaa aagaacccat 31680

tctacacagc tctgctgtgc tctgttagtg ctgagaaagg ttgagaggaa ttgtttcaga 31740

agaggaatcg ttcaaattga actcttatgt cactagttca catactggca atcttggaaa 31800

acatagaaat tttctcactg agtctgcgtg cctgcgtctt cctcgtgact aatatacttg 31860

aagtcctgtt tattttttta gttgattgtt tagaatctct tctcaggaaa tgaggtaaac 31920

ttgaatggat ttgcaccatg ttagtgtttt tgttttgaat atgtttgttt ggaagatttg 31980

aagaaaaagc aattgttcag ctattctggc atgacaaaat catgtcatga attttagaat 32040

tttatttcca gttctaagta aatgttttga atataaaatt gtcagaaata ttttcagcca 32100

caagattata tcttctatta ttgtgggctc atgatagtat cagtgtggtt taaataatat 32160

tcacttttga gtctgggagg tttgaggttt cagattcagg gactcacaca ctgggcaatt 32220

actgtaccac tatgcagttg cttattagta ccacagagta attcccagtt aagttacttt 32280

taattttaac ctttttaaga taaaagcagt ctgatgatac attaaagtcg gacatttcct 32340

tgaagatagt ctttcctttt ccagcttttg tgatccagat ctcattcagt aaagcagaaa 32400

ttgggaaata gtggacttaa gttctaaggg acccacaaac cccgtgactg tgctgtccgt 32460

tttcagccag taaccatgaa gtgctggcgt cccttccagc gcccctttct ccatttggtg 32520

cactcatccc tcaaggctga gaggcgtgct gctctcctgt ctatttccct cttccccatg 32580

gttcctgggc agtgatgttg tgatctctac catctgagtc ttgctttgca tttatcttac 32640

tgtgaaaaat gttatatttt ccctctgaca tgaatataat agcctaggga aagacagaag 32700

taaaacactg aaagggaatg ggggctgaga aaaaaacagt cattagcttc tgtctggcca 32760

gcatgctgaa gtgggtcacc tcagttggcc attttgtctg aacgttacat gccagccaac 32820

cttagctgcg gtagtaataa gttatgctgc tggctcatac ttacagatgg taagtctctt 32880

gacctgaggc aaacgtgtaa ggtgacggtt ctaaacacac tgatggacag gcacatgccc 32940

tgcctggata gcctcaaaac acaaacagtg tacaaatgta cccttgcgtt aaagtggatc 33000

tatgtgcgtt tgtgtttatt ttctgtgcat taagtatgta tatgtatgtg tgtttatatt 33060

gtgcacattg agtatatgca tgtgtgttta cactgaatac tgaacccacg gcctcctgca 33120

aactaagtat gcattccaaa tgcacacatc tgtcttctta cacatctgtt tataaaactt 33180

caactttttt actagagcaa gaagttgtgg aatgtaactc tgtaaaaccg tttaatatct 33240

gaaccttttt cttcttagga atattttcca agatgtctta cacagagaca ctctagtgaa 33300

agccttcctg gatcaggtaa atatgatgcc acccattgcc agacaaaaga acatcatata 33360

ttttctttta aaatatgtcc cacagtgcct acagaatata taaaaagcac caaagaatta 33420

aagtgctaga ggcctttcta aagtctgtaa acggattcct ctttgaatta ttaatgggaa 33480

atagcctgta tattaaccgt taaagcagca ttctccatcc tagtggctgc ttcaggtcca 33540

accctctgcc tttagaattt ttgtggttgg tgaagacagg ggtgtgcttt catttgtgtt 33600

aattgaattg aaaatattct taaaacttag gttgcttctg cttaaatggt agcatcctta 33660

ttgtctctgt ttttaaaagt atctgatgag taaacatctg gagatggtac tggattctat 33720

gcgacttgtt tctatacgta agcagagctt tgtcataata gcatgctggg aatcaggcca 33780

agatcctgtg ccatagacat agagttgaga tgaggagaac ctcgtgttca ctgggacttg 33840

tgggtctggg tctgtgtgag gtgaggacag cctgtaatcc caagtctctg aagctgaaaa 33900

gtcccctcct ctactccaca caacctgaag tcattgactt agttatttcc ataataaaat 33960

aaggagatat tttaaggtag aatacaagat ctaagtgcat taaactaggg aatctgaaaa 34020

ggggacagtg ggtttccaga catttgccgc taccagagtc ttgccctttg gaaatcggaa 34080

gaaatggctg taatgggtgt tgtgtgtcag atcctgtcaa caatgtcgcg gaagctgcac 34140

tgtcttgtgt ccctgcaggt cttccatttg aagcctggcc tgtctctcag gagtactttc 34200

cttgcacagt tcctcctcat tcttcacaga aaagccttga cactaatcaa gtacatcgag 34260

gatgatacgt gagtcctgct cctctagagg aaagccttta tgcattgaca gttgctgttc 34320

gttccctttg aacattgtct gtattataat gcgggggttt ttgtctcttt tgttttgttt 34380

ataggcagaa ggggaaaaag ccctttaagt ctcttcggaa cctgaagata gatcttgatt 34440

taacagcaga gggcgatctt aacataataa tggctctagc tgagaaaatt aagccaggcc 34500

tacactcttt catctttggg agacctttct acactagtgt acaagaacgt gatgttctaa 34560

tgaccttttg accgtgtggt ttgctgtgtc tgtctcttca cagtcacacc tgctgttaca 34620

gtgtctcagc agtgtgtggg cacatccttc ctcccgagtc ctgctgcagg acagggtaca 34680

ctacacttgt cagtagaagt ctgtacctga tgtcaggtgc atcgttacag tgaatgactc 34740

ttcctagaat agatgtactc ttttagggcc ttatgtttac aattatccta agtactattg 34800

ctgtctttta aagatatgaa tgatggaata tacacttgac cataactgct gattggtttt 34860

ttgttttgtt ttgtttgttt tcttggaaac ttatgattcc tggtttacat gtaccacact 34920

gaaaccctcg ttagctttac agataaagtg tgagttgact tcctgcccct ctgtgttctg 34980

tggtatgtcc gattacttct gccacagcta aacattagag catttaaagt ttgcagttcc 35040

tcagaaagga acttagtctg actacagatt agttcttgag agaagacact gatagggcag 35100

agctgtaggt gaaatcagtt gttagccctt cctttataga cgtagtcctt cagattcggt 35160

ctgtacagaa atgccgaggg gtcatgcatg ggccctgagt atcgtgacct gtgacaagtt 35220

ttttgttggt ttattgtagt tctgtcaaag aaagtggcat ttgtttttat aattgttgcc 35280

aacttttaag gttaattttc attatttttg agccgaatta aaatgcgcac ctcctgtgcc 35340

tttcccaatc ttggaaaata taatttcttg gcagagggtc agatttcagg gcccagtcac 35400

tttcatctga ccaccctttg cacggctgcc gtgtgcctgg cttagattag aagtccttgt 35460

taagtatgtc agagtacatt cgctgataag atctttgaag agcagggaag cgtcttgcct 35520

ctttcctttg gtttctgcct gtactctggt gtttcccgtg tcacctgcat cataggaaca 35580

gcagagaaat ctgacccagt gctatttttc taggtgctac tatggcaaac tcaagtggtc 35640

tgtttctgtt cctgtaacgt tcgactatct cgctagctgt gaagtactga ttagtggagt 35700

tctgtgcaac agcagtgtag gagtatacac aaacacaaat atgtgtttct atttaaaact 35760

gtggacttag cataaaaagg gagaatatat ttatttttta caaaagggat aaaaatgggc 35820

cccgttcctc acccaccaga tttagcgaga aaaagctttc tattctgaaa ggtcacggtg 35880

gctttggcat tacaaatcag aacaacacac actgaccatg atggcttgtg aactaactgc 35940

aaggcactcc gtcatggtaa gcgagtaggt cccacctcct agtgtgccgc tcattgcttt 36000

acacagtaga atcttatttg agtgctaatt gttgtctttg ctgctttact gtgttgttat 36060

agaaaatgta agctgtacag tgaataagtt attgaagcat gtgtaaacac tgttatatat 36120

cttttctcct agatggggaa ttttgaataa aatacctttg aaattctgtg tatgttttag 36180

ttcattattt agggaaaacg ctgctgtgaa agggggcgtg atcagcttcc tattctgcga 36240

cagtcgtgtt gaacggaacc cattggtttt catcttcgct ccccccccct tggtttttcg 36300

agacagggtt tctctgtata gccctggctg tcctggacct cactctgtag accaggctgg 36360

cctcgaactc agaaatctac ctgcctctgc ctcccaagtg ctgggaggca gttgccccac 36420

caactagtct tcttttttca aagaagatat ttaaagctaa cgaataatgc tagactctta 36480

catcttaaaa aaaaaagaag agaaaagaaa agaaaaggta atcacactgc ccagtgtgta 36540

gtgcatgctt ctacttccgg tccttgggag atgggggcag gatgagacgc tccagaccgg 36600

cttccaatac agagttcaag acccactgag ctacgtgagg ctacacgagc ctgcctttaa 36660

aaacataaag ctaaagcttt cttcttaact tccagtattg caccttgatt cccccttcaa 36720

atttcacata caaaataatt cttaaattct cttttgaaaa atgttctact gaggccagag 36780

agacagttcg cttggtaaag gtgcctgttg ccaaacgtga taacctgagt taaatcatag 36840

ccccacatgg gggaggaaga aacccccgca gcttgccctc tgatgccatg tatgcactaa 36900

aacacgcacg tgtgtgcgca cacatttttt aagttcctat tacattgata gtaatataat 36960

ttaaactgat ttattctccc caagtcattg atacgggtgt ccaacgtaaa atccagcggc 37020

tgaacaaagc acttttaggc gctttaagtt ggaaagcaag aaacggagat tgacactgtc 37080

actccaagag aaaactcttc gtagtagcga gatcggctgt ggagtgaaga tgctcagagg 37140

ctgggaacgc acacagctca ggagtggata gcatccccca gcctcaactc ctaacactgg 37200

gaaagcgtag ggctctcaga tgaggaaaca aaaccataca aagctgctgc aagctaaaca 37260

gaaaaatagt ggcattacac taactgttgt ggaattgtac agaccgattc tcctcccaat 37320

ctgccgagtg tgggcggctt gagagaatga agagagctac tggcctcagg taacagtgct 37380

tcccacagga ctgtctcagg ctgccaccac cataaatagc attttagacg tgacagagct 37440

aaggcttgac acacagccaa aagctactca cattccattt catccccagc tgttctgtca 37500

tcgctaagca cagagcattc agcacagctc ttccctgtgg tgggtactca gcactgttga 37560

gttgaaagga ttgaaaaaac tcaagactat gttctcaaac atttttttaa gctcttttta 37620

aaaccacctt agaatgaaag cttttgactt cttattaaca tgcactaact tcatatacac 37680

atttagtgtt attgtacagg cacgaagcat actctggtca gaacctgtct cctttggtcc 37740

accctcccca ccgttttcag cttctattcc accttccata cgtctcaaga tccacatgtg 37800

agagggaaca ctcagagcct tgtctttctg tatctgggat atctcactta acatgatatt 37860

ctccagttct gttccatcca tttcattgca aagagcaaga tttcactcta cagccaaata 37920

acacatttgt ccatgtatat ccgtattttt ccttattcat ctgttgaatg gcacaagact 37980

gatatcatgg gtaatatcta t 38001

<210> 12

<211> 3435

<212> ДНК

<213> Rattus norvegicus

<400> 12

cgtttgtagt gtcagccatc ccaattgcct gttccttctc tgtgggagtg gtgtctagac 60

agtccaggca gggtatgcta ggcaggtgcg ttttggttgc ctcagatcgc aacttgactc 120

cataacggtg accaaagaca aaagaaggaa accagattaa aaagaaccgg acacagaccc 180

ctgcagaatc tggagcggcc gtggttgggg gcggggctac gacggggcgg actcgggggc 240

gtgggagggc ggggccgggg cggggcccgg agccggctgc ggttgcggtc cctgcgccgg 300

cggtgaaggc gcagcggcgg cgagtggcta ttgcaagcgt ttggataatg tgagacctgg 360

gatgcaggga tgtcgactat ctgcccccca ccatctcctg ctgttgccaa gacagagatt 420

gctttaagtg gtgaatcacc cttgttggcg gctacctttg cttactggga taatattctt 480

ggtcctagag taaggcacat ttgggctcca aagacagacc aagtactcct cagtgatgga 540

gaaatcactt ttcttgccaa ccacactctg aatggagaaa ttcttcggaa tgcggagagt 600

ggggcaatag atgtaaagtt ttttgtctta tctgaaaagg gcgtcattat tgtttcatta 660

atcttcgacg ggaactggaa cggagatcgg agcacttacg gactatcaat tatactgccg 720

cagacggagc tgagtttcta cctcccactg cacagagtgt gtgttgacag gctaacgcac 780

atcattcgaa aaggaaggat atggatgcac aaggaaagac aagaaaatgt ccagaaaatt 840

gtcttggaag gcaccgagag gatggaagat cagggtcaga gtatcatccc tatgcttact 900

ggggaggtca tccctgtgat ggagctgctt gcgtctatga gatcacacag tgttcctgaa 960

gacctcgata tagctgatac agtactcaat gatgatgaca ttggtgacag ctgtcatgaa 1020

ggctttcttc tcaatgccat cagctcacat ctgcagacct gcggctgttc tgtggtggta 1080

ggcagcagtg cagagaaagt aaataagata gtaagaacac tgtgcctttt tctgacacca 1140

gcagagagga agtgctccag gctgtgtgaa gccgaatcgt cctttaaata cgaatctgga 1200

ctctttgtac aaggcttgct aaaggatgcg actggcagtt ttgtactacc tttccggcaa 1260

gttatgtatg ccccttatcc caccacacac atcgatgtgg atgtcaacac tgtcaagcag 1320

atgccaccgt gtcatgaaca tatttataat caacgcagat acatgaggtc agagctgaca 1380

gccttctgga gggcaacttc agaagaggac atggctcagg acaccatcat ctacacagat 1440

gagagcttca ctcctgattt gaatattttc caagatgtct tacacagaga cactctagtg 1500

aaagcctttc tggatcaggt cttccatttg aagcctggcc tgtctctcag gagtactttc 1560

cttgcacagt tcctcctcat tcttcacaga aaagccttga cactaatcaa gtacatagag 1620

gatgacacgc agaaggggaa aaagcccttt aagtctcttc ggaacctgaa gatagatctt 1680

gatttaacag cagagggcga ccttaacata ataatggctc tagctgagaa aattaagcca 1740

ggcctacact ctttcatctt cgggagacct ttctacacta gtgtccaaga acgtgatgtt 1800

ctaatgactt tttaaacatg tggtttgctc cgtgtgtctc atgacagtca cacttgctgt 1860

tacagtgtct cagcgctttg gacacatcct tcctccaggg tcctgccgca ggacacgtta 1920

cactacactt gtcagtagag gtctgtacca gatgtcaggt acatcgttgt agtgaatgtc 1980

tcttttccta gactagatgt accctcgtag ggacttatgt ttacaaccct cctaagtact 2040

agtgctgtct tgtaaggata cgaatgaagg gatgtaaact tcaccacaac tgctggttgg 2100

ttttgttgtt tttgtttttt gaaacttata attcatggtt tacatgcatc acactgaaac 2160

cctagttagc tttttacagg taagctgtga gttgactgcc tgtccctgtg ttctctggcc 2220

tgtacgatct gtggcgtgta ggatcacttt tgcaacaact aaaaactaaa gcactttgtt 2280

tgcagttcta cagaaagcaa cttagtctgt ctgcagattc gtttttgaaa gaagacatga 2340

gaaagcggag ttttaggtga agtcagttgt tggatcttcc tttatagact tagtccttta 2400

gatgtggtct gtatagacat gcccaaccat catgcatggg cactgaatat cgtgaactgt 2460

ggtatgcttt ttgttggttt attgtacttc tgtcaaagaa agtggcattg gtttttataa 2520

ttgttgccaa gttttaaggt taattttcat tatttttgag ccaaattaaa atgtgcacct 2580

cctgtgcctt tcccaatctt ggaaaatata atttcttggc agaaggtcag atttcagggc 2640

ccagtcactt tcgtctgact tccctttgca cagtccgcca tgggcctggc ttagaagttc 2700

ttgtaaacta tgccagagag tacattcgct gataaaatct tctttgcaga gcaggagagc 2760

ttcttgcctc tttcctttca tttctgcctg gactttggtg ttctccacgt tccctgcatc 2820

ctaaggacag caggagaact ctgaccccag tgctatttct ctaggtgcta ttgtggcaaa 2880

ctcaagcggt ccgtctctgt ccctgtaacg ttcgtacctt gctggctgtg aagtactgac 2940

tggtaaagct ccgtgctaca gcagtgtagg gtatacacaa acacaagtaa gtgttttatt 3000

taaaactgtg gacttagcat aaaaagggag actatattta ttttttacaa aagggataaa 3060

aatggaaccc tttcctcacc caccagattt agtcagaaaa aaacattcta ttctgaaagg 3120

tcacagtggt tttgacatga cacatcagaa caacgcacac tgtccatgat ggcttatgaa 3180

ctccaagtca ctccatcatg gtaaatgggt agatccctcc ttctagtgtg ccacaccatt 3240

gcttcccaca gtagaatctt atttaagtgc taagtgttgt ctctgctggt ttactctgtt 3300

gttttagaga atgtaagttg tatagtgaat aagttattga agcatgtgta aacactgtta 3360

tacatctttt ctcctagatg gggaatttgg aataaaatac ctttaaaatt caaaaaaaaa 3420

aaaaaaaaaa aaaaa 3435

<210> 13

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 13

gggtctagca agagcaggtg 20

<210> 14

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 14

gtcttggcaa cagctggaga t 21

<210> 15

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Зонд

<400> 15

tgatgtcgac tctttgccca ccgc 24

<210> 16

<211> 22

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 16

tgtgacagtt ggaatgcagt ga 22

<210> 17

<211> 25

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 17

gccacttaaa gcaatctctg tcttg 25

<210> 18

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Зонд

<400> 18

tcgactcttt gcccaccgcc a 21

<210> 19

<211> 30001

<212> ДНК

<213> Macaca mulatta

<220>

<221> misc_feature

<222> (26113)..(26155)

<223> n представляет собой a, c, g или t

<220>

<221> misc_feature

<222> (28797)..(29186)

<223> n представляет собой a, c, g или t

<400> 19

aatctctaag caattttttg gggaagaaag aattgcaatt agggcatacg tgtagatcag 60

atggtcttcg gtatatccaa cgacaaagaa aaggtgggag gtttcgttaa aaaagagaaa 120

tgttacatag tacttttaga gaaaattcac tggcactatt aagggtctga ggagctggta 180

agtttcaatt ggtgagtgat ggtggtagat aaaattagag ctgcagcagg tcatttcagc 240

aactatcaga taaaactggt ctcaggtcac aacgggcagt ttcagcagct agacttgaaa 300

gaattacact gcgggagcaa tgtcatttgt cctgcatgct tttctacccc ctacccccac 360

ttttttagtt gggtataaca agaacgaccc aaattgtatg atcaactttc acaaagcata 420

gaacagtagg aaaagggtct gtttctgcag aagatgtaga cgttgagagc cattttatgt 480

atttatttct ccctttcttc atcggtgaat gattaaaatg ttctgtatga tttttagtga 540

tgagaaaggt taaacgccac tcatctgtag taagtgtaat ctacacactt gcagaccaaa 600

aggcataagg tttaaaaaac ctttgttttt ttacacatca aacagagtgg tataaatgct 660

actcatctgt agtaagtgaa atctatacac ctgcagacca acgacgcaag gtttcaaaaa 720

tctttgtgtt ttttacacat caaacagaat ggtacatttt tcaaaagttt aaaaaaaaaa 780

aaaatccaca tatcacaact agcaaaaatg acattcccca gtgtgaaaat catgcttgag 840

agaattctta catgtaaagg caaaattgca gtgactttac aagggacctg gggattcccg 900

cccacagtgt ggagctgtcc cctaccaggg tttgcggcgg agttttgaat gtacttaaca 960

gtgtctcacg gtaaaaacaa aacttcatcc accaaatatt tgttgagcgc ccactgcctg 1020

ccaagcacaa acaaaaccat tcaaaaccac gaaatcgtct gcactttctc cggatccagc 1080

agcctctgcg attaaggttt gcacacgcta ttgcgccaac gctcctccag agcgcgtctt 1140

aagataaaag aatgggacaa gttgcccctc cccctttcac gggcctcgtg cgtcaacgtc 1200

atcgcatata gaaaacacac agacgtaacc tacggtgtcc cgctaggaaa gagaggcgcg 1260

tcaaacagcg acaagttccg cccacgtaaa agatgacgct tggtgcgtca gccgtccctg 1320

ctgcccggtt ccttctctct gggggcgggg cctggctaga gcaggtgtgg gtttaggagg 1380

tgtgtgtttt tgtttttcct accctctccc ctctacttgc tctcacagta ctcgctgagg 1440

gtgaacaaga aaagacctga taaagattaa ccagaagaaa acaaagaggg aaacaactgc 1500

agcctgtagc gggctctgga gcttaagaga ggcgcgctag gcgccgggcc gtgggcgtgg 1560

tcggggcggg gtcgggccag gggcggggct gcggttgcgg tccctgcgcc cgcggcggcg 1620

gcggcggcgg cagcggaggc gcaggcggtg gcgagtgggt gagtgaagag gcggcgtcct 1680

ggcgggtgtc tgtttggcgt ccggttgccg ggaagagacg cgggtagcag ccggggctct 1740

cctcagagct cgacacattt ttactttccc tctcgtttct ctgaccgaag tcgggtgtcc 1800

ggctttcgcc tctagcgact ggtggaattg cctgcatctg ggccccgggc ttcgcggcgg 1860

cgcagggacg agggatggga atctggcctc ttcctcgctt tcccgcccgc agtgcgctgc 1920

cccagctgtc tccttcccgg ggacctgctg ggagcgctgc cgctacagac tcgagagaaa 1980

ggagcctcgg gcactgagag gcctcgcccg ggggaaggcc ggagggcggg cggcgggcgg 2040

cgagcggctc ctgcggacca agtctgggtt ctctgggaac ccgagacggt ccctgatggc 2100

gaggagatca tgcggggtgc tatgggggtg tggagacgtc tgcagaattt tagcccaagc 2160

ttctaaggag tgctgatgac ttgcatatga gggcagcaat gccagtcggt gtactcccta 2220

ttctgtggga catgatgtgg ttgcttcaca gctccgagat gacacagact tgcttaaagg 2280

aagtgaccat tgtgacttgg gcatcacttg actgatggta atcagttgca gacagaagtg 2340

cacagattac atgtctgtgt ccacactgga tcagtctggc cacgaggaac accacaggct 2400

ttgtattgag aaacaggagg gaggtcctgc actttcccag gaggggtggc cctttcagat 2460

gcaatcgaga ttgttaggct ctggtagagt ggttgcctgg ttgtggcagt tggcaaattc 2520

ctattcaaac tgttgccgtg cgtcaccagt taacaacaag ggtacacgat ctgtctggca 2580

ttacttctac tttgtacaaa ggatcaaaaa tactgttaga tatgattttt ctcagacttt 2640

gggaaacttt taacgtaatc tgtgaatatc acagaagcaa gactgtcata tagaggatat 2700

taataacctg gagtcagaat acttgaaata tggtgtcatt tgacacgggc tctgttatca 2760

ccacctttgc caagcccttt cacttgagga aaaccctcaa tcagttggaa actgcctcat 2820

gctgacagta catctgaaac aaaaacgaga gtagttacca cattccagat tgttcactaa 2880

ggcagcattt atctgctcca ggaaaacatt acaagcaact tatgaagttg ataaaatatt 2940

ttgtttggct atgttggtac tccaaaagtt gctttcagag aaacaaagta aaccaaggag 3000

gacttctgtt gttcacgtct gcccttgggc tctattctac gttaattagg tagttcccag 3060

gaggactaga ttagcctacc tattgtctga gaaacttgga tctgtgagaa atggccagat 3120

agtgatacga acttcacctc ccagtctttc ctgatgttta agattgagaa agtgttgtga 3180

actttctggt gctgtaagca gttcactgtc cttaaagtgg tcctgggcag ctcctgttgt 3240

ggaaagtgga ccgatttagg attctgcttg gctttggact gggagaaaat aaactgcatg 3300

gttacaagta ttgagagcca agttggagaa ggtggcttac acctataatg ccagagcctt 3360

aggaggcagg ggcaagagga tcactggaag tcaggagttc aagcccaacc tgggcagcct 3420

agaccctgtc tctacaaaaa attaaaaact tagccgggcg cggtggtgtg cacctgtagt 3480

cctagctact tgggaggctg aggcaggagg gtcttttgag cccaggagtt tgaagttaca 3540

gggagctatg atcctgccag tgcactccag cctggatggc aaaacgagac cctgtctcta 3600

aaaaacaaga agtgagggct ttatgatcgt agaaattttg cttacaatag cagtggacca 3660

accacctttc taaataccaa tcagggaaga catagttgat ttttaacaaa catttaaaga 3720

aaaagcaaaa cctcaaactt agcactctac taacagtttt agccgatgct aattaaggta 3780

atcatgtctg catatatggg attactttca gaaagtgtat tgggaaacct ctcatgaacc 3840

ctgtgcaacc ctgagcaagc caccgtctca ctcagtttga atcttggctt ccctcaaaag 3900

actctgtggc taatgtttgg taactctctg gagtagccag cactgcatgt acataggata 3960

ggtacataaa acaattattg gttttgagct gatttttttc agctgcattt gcgtgtatgg 4020

atttttctca ccaaagacaa tgacttcaag tgttaataaa ataattgtac agctctccta 4080

attatacttc tctgtaacat ttcatttctc agactatttc ttttggtagg atttaaaact 4140

aaacaattca gtatgatctt tgttcttcat tttctttctt attctttttt ttttcgagac 4200

agagtctccc tctgttgtgc catctcagcc cattgcaacc tccgccacct gggttcaagt 4260

gattctcctg cctcagcctc ctgagtagct gggattacag gtgcccgcca ccacacctac 4320

ctaatttttt gtatttttag tagaggcggg gtttcaccat gttggctagg ctggtcttaa 4380

actcctgacc tcagatgatc cacctgcctc ggcctcccaa agagctggga tgataggcgt 4440

gacccaccat gcccgcccca ttttttttct tattctgtta ggagtgagag tgtaactagc 4500

agtctataat agttcaattt tcacaacgtg gtaaaaattt tccctgtaat tcaacgagat 4560

tttgcttcag ggctcagttc tgttttagga aatactttta ttttcagttt gatgatgaaa 4620

tattagagtt gtgatattgc ctttatgatt acctaccttt ttaacctaaa agaatgaaag 4680

aaaaatatgt ttacagtata attgtatggt tgcgtgttaa cttaattcat tatgttggcc 4740

tccagtttgc tgttgttcgt tatgacagca gtagtgtcat taccatttca attcagatta 4800

cattcctgta tttgatcatt gtaaactgat tgcttaaatt gtattaaaaa cagtggatat 4860

tttaaacaag ctgtactgct tatatccagt gctgtctcct aagactatta aattgatata 4920

acatatttaa aagtaaatat ttcctaaatg aatttttgaa attaaaaata cacgtgttaa 4980

aactgtcttt gtgttcaacc atttctgtac gtacttagag ttaactgttt tgccaggctc 5040

tgtatgccta ctcataatgt gataaaagca ctcatctaat gctctataaa tagaagtcag 5100

tgctttccat cagactgaac actcttggca agatgtggat aaaattattt aagtaaaatt 5160

gtttactttg tcatacattt acagatcaaa tgttagctcc caaagcaatc atatggcaaa 5220

gataggcata tcataatttg cctattagct gctttgtatt gctattatga tagatttcac 5280

agttttagat ctgcttagat gaaaatgtaa ttctttttac tgtcagtctt agatataagt 5340

cttcaattat agtacagtca cacattgctt aggaatgcat cattaggcga ttttgtcatt 5400

atgcaaacat catagagtat acttacataa acctatatag tacagccttt acgtacgtag 5460

gccatatggt atagtctatt gctcctaggc tacaaatctg tacagctgtt actgtactga 5520

atactataga cagttgtaac acagtggtat ttatttatct aaatatatcc aaacatagaa 5580

aaggtacagt taaagtatgg tataaaaaat aatgatatac ctatataggc cacttaccgt 5640

gaatggagct tgcaggacta gaagttgctc tgggtgagtc agtaagtaag tggtgaatga 5700

atgtgaaggc ctagaacatt actgtacaca ctgtagactt tataaacaca gtatgcttaa 5760

gctacaccaa atttatcttt acagtttttc ttcaataaaa aattaatgtg aacctactat 5820

aactttttaa ctttgtaaac tttttaattt tttaactttt aaaatactta gcttgaaaca 5880

caaacacgca tagctataca aaaatatttt ttctttatat ccttattcta gaagcttttt 5940

cctattttta actttttttt ttttacttgt tagtcgtttt tgttaaaaac taaaacacac 6000

acactttcac ctaagcatag acaggattag gatcatcagt ttcactccct tccacctcac 6060

tgccttccac ctccacatct tgtcccactg gaacgttttt agggggaata acacacatgt 6120

agctgtcacc tgctatgata acagtgcttt ctgttgaata cctcctgaag gacctgcctg 6180

aggctgtttt acatttaact taaaaaaaaa aataagtaga aggagtacac tctaaaataa 6240

caataaaagg tatagtctag tgaatacata aaccagcaac atagtagttt attatcaagt 6300

gttgtatact gtaataattg tatgtgctat actttaaatg acttgaaaaa ttgtactaag 6360

accttatgat ggttacagtg tcactaaggc gatagcatat tttcaggtcc attgtaatct 6420

aatgggacca ccatcatata tgcagtccac cattgactga aatgttacat ggtacgtaac 6480

tgtatttgca agaatgattt gttttacatt aatatcacat aggatgtacc tttttagagt 6540

gatatgttta tgtggattaa gatgtacaag tggagcaagg ggacaagagc ccttggttct 6600

gtcttggatg tgagctttta tgctcttctc atcatgtctg ttttcttatt aaattcaaag 6660

gcttggacag gccctattta gcccttgttt tctatgtgtt ctaaataact aaagctttta 6720

aattctagcc atttagtgga gaactctctt tgcaatggta aaatgctgta ttggtttctt 6780

gactagcata ttaaatatat ttatctttgt cttgatattt caatgtcatt ttaaacatca 6840

ggattgggct ttagtattct catacccaga gagttcactg aggatacagg actgtttgcc 6900

cattttttgt tatggctcca gacttgtggt atttcgatgt cttttttttt tttttttttt 6960

tttaaccttt tagcagcttt aaagtatttc tgttgttagg tgttgtatta cttttctaag 7020

attactgtaa caaagcacca caaactgagt ggctttaaac aacagcaatt tattctctca 7080

caattctaga agctagaagt ccgaaatgga agtgttgatg gggcatgatc ctcaaaagag 7140

agaagactct ttccttgcct cttcctggct tctggtggtt accagcaatc ctgagcgttc 7200

ctttcttgct tcgtagtttc agcagtccag tatctgcctt ttgtcttcac atggatgtct 7260

accccttgtc tctgtgtctc cagatctctc tccttataaa cacagaagtt actggattag 7320

gccccactct aatccagtat gaccccattt taacacgatt acacctattt ctaaataagg 7380

tcacattcac atataccaag ggttaggaat tgagcatatc ttttgcaggg acacaattca 7440

acccacaagt gtcagtctct agctgagcct ttcccttcct ggttttctcc tttttagttg 7500

ctgtgggtta ggggccaaat ctccagtcat actagacttg cacatggact ggagatttgg 7560

gaatactgcg ggtctattct atgagcttta gtatgtaaca tttaatatca gtgtaaagaa 7620

gccatttttt cagttcacta tttctttgaa tttcttaatg tatgccctga atataagtaa 7680

caagttacta tgtctcataa aatgatcata tcaacaaaca tttaatgtgc acctactgtg 7740

ctagttgaat gtctttatcc tgataggaga taacaggctt ccgcatcttt gacttaagag 7800

gacaaaccaa gtatgtctga atcatttggg gttttgatgg atatctttaa attgctgaac 7860

ctaatcattg gttttatatg tcattgttta gatatctcag gagcatttgg ataatgtgac 7920

agttggaatg cagtgatgtc gactctttgc ccaccgccat ctccagctgt tgccaagaca 7980

gagattgctt taagtggtga atcaccttta ttagcagcta cttttgctta ctgggacaat 8040

attcttggtc ctagagtaag gcacatttgg gctccaaaga cagaacaggt acttctcagt 8100

gatggagaaa taacttttct tgccaaccac actctaaatg gagaaatcct tcgaaatgca 8160

gagagtggtg ctatagatgt aaagtttttt gtcttgtctg aaaagggagt gattattgtt 8220

tcattaatct ttgatggaaa ctggaatggg gatcgcagca catacggact atcaattata 8280

cttccacaga cagaacttag tttctacctc ccacttcata gagtgtgtgt tgatagatta 8340

acacatataa tccggaaagg aagaatatgg atgcataagg taagtgattt ttcagcttat 8400

taatcatgtt aacctatctt ttgaaagctt attttctgat acatataaat cttattttta 8460

aattatatgc agtgaacatc aaacaataga tattatttat tttgcattta tcctgttaga 8520

tacaaataca tctggtctga tgcctgtcat cttcatatta actgtggaag gtaggaaatg 8580

gtagctccac attacagatg aaaagctaaa gcttaaacaa atgcagaaac ttttagatcc 8640

tggattcttc ttgggagcct ttgactctaa taccttttgt ttccctttca ttgcacaatc 8700

ctgtctttcg cttactacta tgtgtaagta taacagttca aaaaaatagt ttcataagct 8760

gttggttatg tagcctttgg tctctttaac ctctttgcca agttcccagg ttcataaaat 8820

gaggaggttg aaccgcatgg ttcccaagag aattcctttt aattttacag aaattattgt 8880

tttccccgaa gtcctatagt tcaatatata atgatattta catttcagta tagttttggc 8940

atatctaaag aacacattaa gttctccttc ctgtgttcca gtttgatact aacctggaag 9000

tccattaagc attaccaatt ttaaaaggct tttgcccaat agtaaggaaa aataatatct 9060

tttaaaagaa taatttttta ctatgtttgc aggcttactt ccttttttct cacattatga 9120

aactcttaaa atcaggagaa tcttttaaac atcataatgt ttaatttgaa aagtgcaagt 9180

cattcttttc ctttttgaaa ctatgcagat gttacattga ctattttctg tgaagttatc 9240

ttttttttcc ctgcagaata aagggtgttt tgattttatt ttgtgttgtt tataagaaca 9300

tacattcgtt gggttaattt cctgcccctg cccccgtttt ttccctaaag tagaaagtat 9360

ttttcttgtg aactaaatta ctacacaaga acatgtctat tgaaaaataa gtatcaaaat 9420

gttgtgggtt gtttttttaa ataaattctt tcttgctcag gaaagacaag aaaatgtcca 9480

gaagattatc ttagaaggca cagagagaat ggaagatcag gtatatgcag attgcatact 9540

gtcaaatatt attctcatgg catgtatctg tgtaaagttg atggctacat ttgtgaaggc 9600

cttggggaca tacagagtaa gccttaatgg agcttttatg gaggtgtaca gaataaacta 9660

gaggaagatt tccatatctt agacctgaag agttaaatca gtaaacaaag gaaaatagta 9720

attgcatcta caaattaata tttgctccct ttttttttct gtttgaacag aataaatttt 9780

ggataacttg ttactagtaa aaaatttaaa aattgtctgt gatatgttct ttaaggtact 9840

acttctcgaa ctttttccta gaagtagctg taacaggagg agagcatatg tacccctaag 9900

gtatctgggg tataggccca tgtccaaaca atatttcttt taagtcttgt gttgtatctt 9960

taagactcat gcaatttaca ttttattcca tgatataact attttaatat taaaatttgt 10020

cagtgatatt tcttaccctc tcctctagga aaatgtgcca tgtttatact ttggctttga 10080

gtgcccctga ggaacagaca ctagagtttg agaagcatgg ttacacaggc gtggcttccc 10140

ctgcagaaat taagtacaga ctatttcagt gtaaagcaga gaagttcttt tgaaggggaa 10200

tctccagtga agaaagggtt cttcactttt acttccattt cctcttgagg gtgaccctca 10260

ttgctccttg taaaactccg atattttaaa catggctgtt ttgctttcct ctggttcttt 10320

ttaacatgag tgagacagat gatactttaa aaagtaattt taaaaaaaag tgttaaaata 10380

tatggccata atgcagaacc ctatgctgtg atctccttta ccaaattgtt gtgtttgtac 10440

ttttgtagat agctttccag tccagagaca gttattctgt gtaaaggtct gactcaacaa 10500

gaaaagattt ccctttaccc aaagaatgcc agtctttatt tgctggtcaa taagcagggt 10560

ccccaggaaa ggggtaactt tcaccaccct ctaacccact ggttattagt aaactaatta 10620

agtagactta tctcaagatg aggaaactta aaaccaagta aaattctgct tttactggga 10680

ttttattttt tgaaaccaga aacgtttact taagttgact actattaatg aattttggtc 10740

tctcttttaa gtactcttct taaaaatgtt atcctactgc tgagaagttc aagtttgaga 10800

agtacaagga ggaatagaaa cttgagagat tttctttttc ttttagagcc tcttctgtat 10860

ttagccctgt aggaattttt tttttccccc aagattcttc ttcgtgaaaa ggaggagttg 10920

ccttttgatt gagttcttgc aaatctcaca acgactttat tttgaacaat actgtttggg 10980

gatgatgcat gagtctgaaa caacttcagt tgtagctgtc atctgataaa attgcttcac 11040

agggaaggaa atttagcacg gatctagtca ttattcttgt tagattgaat gtgttaatca 11100

taattgtaaa caggcatgat aattattact ttaaaaactg aaaacagtga atagttagtt 11160

gtggaggtta ctaaagcatg atttttttaa aataaaactt tcagcatttt gcaaatatgc 11220

atatggttta ggatagaact tccagaggta gcatcacatt taaattctca agcaacttag 11280

taatacgagg ctctgaaaaa ctggttaaag ttactccaga aatggccctg ggtctgacag 11340

acattctaac ttaaagatgc atatgaagac tttgaataaa atcatttcat atgaagacat 11400

tgaataaaat catttcataa aataagtgag gaaaaacaac tactattgaa ttcatcttaa 11460

tgtatgattt taaaaatatg tttagctaaa aattcataga catttgacaa tttcgtttat 11520

atctcaaaaa gttgacttac ccaagttgat cacaaaactg atgagactgg tggtggtagt 11580

gaataaatga gggaccaccc atatttgaga cactttacat ttgtgatgtg ttatactgaa 11640

ttttcagttt gattctataa actaccaatt tcaaaattac aatttcaagg tgtaataagt 11700

agtggtatta tcttgaaata ggtctaaagg gaacttttct gttttaaaat attcttaaac 11760

tatatgtgct gattttgatt tgcatttggg tagattatac tcttatgaat cggggggctg 11820

ggtattgatt caggttttcc ttacctattt ggtaaggatt tcaaagtctt tttgtgcttg 11880

attttcctcg tttttaaata tgaaacatat tgatgacttt taattaacaa atgtttttat 11940

ctcgaataaa ttttaaagga gatcttttct aaaagaggta tgatgactta attattgcat 12000

ataacaataa atgagaaacc agtgattcca tactctctaa agaataaaag tgagctttag 12060

gcccaggcat ggtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt ggaaggccga ggcaggcgga 12120

tcacctgagg tcaggaattc gacaccagcc tggccaaatg gcaaaaccct gtctctacta 12180

caaatacaaa aattagctgg gcatggtggc agcccctata gtcccagcta cttggaagac 12240

tgagacagga gagtcactcg aacccgagag gcagaggttg cagtaagctg aaatcacacc 12300

attgcactcc agcctgggca acaagagcaa aactccgtct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 12360

aaaaagaata aaagtgagct ttggattgcg tataaatcct ttagacaagt agtagacttg 12420

tttgatactg tgtttgaaca aattacaaag tattttcatc aaagaatgtt attgtttgct 12480

gttattttta ttttttattg cccagcttct ctcatattca ttatgtgatt ttcttcactt 12540

catgttactt tattgtgcag ggtcagagta ttattccaat gcttactgga gaagtgattc 12600

ctgtaatgga actgctttca tctatgaaat cacacagtgt tcctgaagaa atagatgtaa 12660

gtttttatat ttttaaatga gagcaattat accctttatc agttttttgg ggttatatta 12720

ttattatgta tattattaat attctaattt taatactaag cacttcgtcg tacgtactat 12780

ccacatgcag tattagccac ttgaacagat aagcacacac aaaatcctgg attttatggc 12840

ataacagagg catttttgat cagtgatgac aaaactaaat ttattttgtt tatttcacta 12900

cttttataat tcctaaaagt gggaggatcc cagctcttat aggagcaatt aatatttaat 12960

gcagtacctt ttgaaacaaa actgtgtgcc aaagcagtaa ccattaatgg aagttgactt 13020

atagtcacaa atttagtttc cttaatcatt tgttgaggat gttttgaatc acacactatg 13080

agtgttaaga gatatcttta ggacactatt cttgttgttt tattgtcatt taggttagtc 13140

tcctgtctga cagctcagaa gaggaagttg ttcttgtaaa aattgtttac acaacctgat 13200

tgaccagctt tcacatttgt tcttctgaaa gctgatggta gtgcacagat tgttttatgg 13260

ggagtcttga ttctcagaaa tgaaggcagt gtgttatatt gaatccagac ttcagaaaac 13320

ttgtatatta aaagtgtttt ttcaacacta tgttatagcc agactaattt ttttattttt 13380

ttgatgcatt ttagatagct gatacagtac tcaatgatga tgatattggt gacagttgtc 13440

atgaaggctt tcttctcaag taagaatttt tcttttcata aaacctggat gaagcatatg 13500

ttcacctatg acaagatttg gaaggaagaa aataacagac tgtctactta gattgttcta 13560

gggacaacat tgcatatttg aattgttgct taaatttgtg ttatttttca ttcgttatat 13620

ttctataata tatttgatgt tattccattt gctatttaaa gaaactgagt ttccatattt 13680

cccagacaag aaatcatggc cccttgcttg attctggttt cttgttttac ttctcattaa 13740

agctaaaaga accctttcaa attaagttgt actgtagatg aacttaagtt atttaggcct 13800

agaaaaaaaa aattcatatt tatactgatc tttttccatc cagcagtgga gtttagtact 13860

taagagtttg tgcccttaaa ccagactccc tgggttaatg ctgtgtacct gtgggcaagg 13920

tccctgaatt ctctatacac ctatttcctc atctgtaaaa tggcaataat aataatagta 13980

cctaatgtat agagttgtta taagcattga gtaagataaa taatataaag cacttagaac 14040

agtgcctgga acataagaac acttaataat agctaacatt ttctatttac atttcttcta 14100

aggaaaaggt taacagaaat agccaatatt tgttcagtgc ctacatgtta gttcctatac 14160

taagtgcttt acatgtatta tcttatattc tattttaatg tttcttcaca gttgcagatt 14220

atcatgaaat tttatttttt aaaaaagaga agtaaaagga taaagtattc acttttatgt 14280

ccacagtctt ttcctttagg ctcatgatgg agtatcagag gcatgaatgt gtttaaccta 14340

agagccttaa tggcttgaat cagaagcact ttagtcctgt atctgttcag tgtcagcctt 14400

tcaaacatca ttttaaatcc catttgactt taagtaaatc acttaatctc tctacatgtc 14460

aatttcttca gctataaaat gatggtattt caataaataa atacattaat taaatgatat 14520

tttacaaact aattgggctg ttttaaggct caataagaaa atttctgtga aaggtctcta 14580

gcaaatgtag ggttctatac aaataaaaga taacattatg cttatatctt cggtgtttat 14640

catgcaaagc tcttctgagt tttttgaaga gctcacctac tattttttgt ttttagtttg 14700

ttaaattgtt ttataggcaa tgtttttaat ctgttttctt taacttacag tgccatcagc 14760

tcacacttgc aaacctgtgg ctgttccgtt gtagtaggta gcagtgcaga gaaagtaaat 14820

aaggtagttt attttataat ctagcaaatg atttgactct ttaagactga tgatatatca 14880

tggattgtca tttaaatggt aggttgcaat taaaatgatc taatagtata aggaggcaat 14940

gtaatctcat cgaattgctg agacaacttg tggcaacagt gagtttgaaa taaagtgaat 15000

aggagtcatt tatcagttta ttttgataac ttgtaaatac cagtgtcaga tgtgtataaa 15060

tggttttgag aatatattaa aatcaggtat ttaaaaaaac actattcttc tatttcccaa 15120

tgtaatcttt aacaaatctg aaggtagtca tgtactttcg gtactagttc tgaagaaatg 15180

ttatttgttt attcatcttg atttcattgt cttggctttc cttctaaatc tatcccttct 15240

tgggagctat tgggattaag tggtcattga tgattatact ttattcagta atgtttctga 15300

ccctttcctt cagtgctact tgagttaata aaggattaat gaacagttac atttccaagc 15360

attagctaat aaactaaagg attttgcact tttcttcact gaccattagt taaaaacagt 15420

tcagagataa gtacatgtat ctttcaattc tagcaaacct aattttttaa aagaagtttt 15480

acataggaaa tatgttggaa atgattattt actttacaaa gatattcata atttattttt 15540

tctgtaacta gctactttgt atatttacat gagccttaat ttatcaaaat tatatttctc 15600

atataaccat ttatgagagc ttagtattcc tctgtcatta tattgcgtct acggactagt 15660

gatcttacta cttctgttac ctcgaacaag tggcttcccg tctgtgacct ccaaagccgt 15720

aggttccaca gagtgactgc tgagctgctt tatgaaggga gaaaggctcc atagttgggt 15780

ttttggtttt gcttttgttt ttgtttttaa catttttcct atcctccatc ctcttgaggc 15840

agagtagctt accttttatc ttgttttaat ttgagaaaga agttgccact gctctagatt 15900

gaaaaccact gctttaacat aataactctg aatatggttt gaatttcaag atagtgacat 15960

gcctttttat ttttactaat agagctgtag gtcgaatatt attagatttc taaaccccac 16020

ccaatgacct ccttatttta aatcaaattt aataattaat tatcttctta ttggaggatc 16080

tggacattct ttgatgtttc ttacaatgaa tttcacatgt agacccacta aacagaagtt 16140

ataaaggttc catggtcaaa taagtctgag aaagtctgca tattatataa ttcacctaaa 16200

gagtcacagt atgtacccaa atgttaaagg ttttgagatg ccatacagta aatttaccaa 16260

gcattttcta aatttatttg accacagaat ccctatttta agcaacaact gttatatccc 16320

ataggttcca ggtgactaaa gaatacttat tgcttaggat atgttttatt gataataaca 16380

attaaaatgt cagatatctt tcataagcag atcagtggtc tttttaaaac tttgtatttt 16440

aatgctaaaa tcttttcttt tgtagatagt cagaacatta tgcctttttc tgactgcagc 16500

agagagaaaa tgctccaggt tatgtgaagc agaatcatca tttaaatatg agtcagggct 16560

ctttgtacag ggcctgctaa aggtatagtt tctacttatc acaagggaaa ccaattttct 16620

aaaatcattt ttgagactct ttgtagacaa atattaaata ttagcattta atgtatctca 16680

tattgacatg cccagtgact gacttccttt gcacagttct gcgcatagac tatatgtctt 16740

atggatttat agttagtatc atcagtgtaa caccatagaa taccctttgt tttccaggtg 16800

ggtccctgta cctacatgtc tagcatcagg tgttgttttt tttttttttt tttaaaacat 16860

atgcttaaat caggttgcac atctaaaata agatcatttc tttttaacta aatagatttg 16920

aattttattg aaaaaaattt taaaacatct ttaagaagca tataggattt aagcagttac 16980

tatgtatgtg tactaaaata tatatatatt cctaaatata tattcctata tataatatat 17040

gtatttctat atataatata tattagaaaa aacttagagt tttctttcat ttgagtctac 17100

tgttcaagga gcaaaacaga gaaatgtaaa ttagcaatta tttacaataa ttaaagggaa 17160

gaaagttgtt caccttgttg gatctattat tgttgtttta attatagtcc caagacgtga 17220

agaaatagct ttcctaatgg ttatgtgatt gtctcatagt gactactttc ttgaggatgt 17280

agccacagca aaatgaaatt taaaaaattt aaaaattgtt gcaaataaaa gttatattag 17340

gcttttgtgc aatttcaata atgtgctgct atgaactcag aatgatagta tttaaatata 17400

gaaactagtt aaaggaaaca cagtttctat ttgagttata caaatctgta aattagaact 17460

tctcctgtta aggcattata aagtgcttaa tacttttgtt tcctcagcac cctctcattt 17520

aattatataa ttttagctct gaaagggacc tataccagat gtgtagagga aatttcaaaa 17580

ctatgatcta atgaaaaaat atttaatagt tctccatgca aatacaaatt atatagtttt 17640

ctggaaaata cctttgacat tatacaaaga tgattatcac agcattataa tagtgaaaaa 17700

atggaaatag cctctttctt ctgttctgtt cacagcatat ggcacagtac ctcatatgca 17760

gtaggttatt atgacctggt aactggctcc cccaactgat taggaaagaa gtaaatttgt 17820

tatttataaa aatacgtgtt cattgagatg catagaataa ttaagaaatt aaaagacact 17880

tgtaatttca aatccagtga atacccactg ttaatatttg gcatatctct ttctagtctt 17940

tttttccctt ttgcatgtat tttctttaag actcccaccc ccactggatc atctctgcat 18000

attctaatct gcttttttca cagcagattc taagcctttt tgcatatcaa cacaaacttc 18060

aacaacttca tctttagatg ctaaataatg aattcatttt tatttactta accactttct 18120

ttggatgctc aggttattct gatgttttgc cattaaaacc aatgctatac tgaacacttc 18180

tgtcactaaa acttgaacac actcatgaat aatttcttag gataaatttt tagagatgga 18240

tttgctaaat caaagaccat tttttaaaaa ttgaaaaaca attatatcgt ttggcatgta 18300

agacagtaca ttttcctttt attttgacag gattcaactg gaagctttgt gctgcctttc 18360

cggcaagtca tgtatgctcc atatcccacc acacacatag atgtggatgt caatactgtg 18420

aagcagatgc caccctgtca tgaacatatt tataatcagc gtagatacat gagatccgag 18480

ctgacagcct tctggagagc cacttcagaa gaagacatgg ctcaggatac gatcatctac 18540

actgacgaaa gctttactcc tgatttgtac gtaatgctct gcgtgctggt actgtagtca 18600

agcaatatga aactgtgtct tttatgaata aaaacaaaac agaagttgca ttcaaaaaga 18660

aagaaatatt actagcagaa ttatgcttga agaaacattt aatcaagcat ttttttctta 18720

aatgttcttc tttttccata cgattgtgtt taccctaaaa taagtaagat taacccttaa 18780

agtgaatatt taactatttg tttaataaat atatattgag ctcctaagca ctgttctagg 18840

tactgggctt aatagtggct aaccacacag ctccagcccc tacattgcat atagtctatt 18900

gtataagtta ctgaatggac ttactaacaa aaccagagaa gtaattctaa gtcttttttt 18960

tcttgacata tgaatataaa atacaacaaa actggtaaaa tatattaata gagcattctt 19020

ttactttgca ttttatattg ttactcactt cgtatttaag aaaaacagtc tgatcaggaa 19080

attcaaaagg aaaagtaatg ataattaatt gagcatagac ccaacttgaa aagaaaaaaa 19140

aggatgatga taaatctata atcctaaaac cctaagtaaa cacttaaatg atgttctgaa 19200

atcaggaaaa gaattatagt atatttttgt ggttctcttt tattagttga aaaaaggcac 19260

agtagctcat gcctataaga acagagcttt gggattccaa ggcaggcaga tcacttgagg 19320

ccaggagttc cagaccagcc tgggcaacat agtgaaaccc catctctaca aaaataaaaa 19380

agaattagtt gaatgtgttt ctgtgtgcct ataatcctag ctattcagaa agctgaggca 19440

ggaggatctc ttgagcccag gagtttgagg ttacatggag ttatgatgtg ccagtgtact 19500

ccagcctgcg ggacaatgag actctgtctt gttaaaaaaa aaagtgcttg gaataatgtt 19560

tggcatatag aaggtaacaa cagtaaatgt taactgtaat aacccaggta taagtgtgta 19620

aggtgataga aaaattgggg caaacaaccc tgacctgtgt ctctacagaa taagtttgag 19680

ttgaggcaac agacatgtgg agcaccagta attacacact aaatgttaac caaaagcgtt 19740

gaatagtaac atcttattca agggaccccc agccttatat atctcaaggt gcagaaagat 19800

gacttaatat aggacccatt ttttccgagt tctccagagt ttttattggt tcttgagaaa 19860

gtagtggggg aattgtttta gaaaatgaat tggtcaaact gaaattccat gtcagtaagt 19920

ttttacatat tggtaaattt tgatagacat gtagaagttt tctaattaat ctgcgccttg 19980

aaacattttc ctttttccta aagtgcttag tattttttcc cttttttgat tggttgcttg 20040

ggagcttttt tgaggaaatt tagtgaactg cagaatgagt ttgcaaccat ttagtatttt 20100

tgttttgtgt tttagaggag gtatgtgtat tttaacattt cttaatcatt tttagccagc 20160

tatgtttgtt ttgctgattg acaaactata attaaacagc tattctcatt ttgctgatca 20220

tgacaaagta atatcctgaa tttttaaatt ttgcatccag ctctaaattt tctaaatttt 20280

ctaaacataa aattgttcaa aaaatagtat ttttagccac tagattgtgt gttgttaagt 20340

ctgttgtcac agactcattt tacttttcag tgtgtgtttt tacatgttaa ttatgtttgt 20400

catttttaat tttaactttt taaaataatt ccagtcactg ccaaaacatg aaaaattggt 20460

cactggaaat ttttttttta acttttattt taggttcatg tgtacatgtg caggtttgtt 20520

atacaggtaa attgcgtgtc gtgagggttt ggtgtaccca ggtaataagg gtagtaccca 20580

ataggtagtt ttttgatcct tacccttctc ccacccttct ttcaccctcg agtaggcctt 20640

ggtgttgctg tttccttctt tgtgtccatg tgtactcaat ggttagctcc tacttagaag 20700

tgagaacatg cggtatttgg ttttctgttc ctggattagt tcactcagga taatggcctc 20760

tagctccatc tgttttttat ggctgcatag tattccatgg tgtatatgta tcatgttttc 20820

tttatccagt ctaccattga tagacattta ggttgattct ctgtctttac tatcatgaat 20880

agcgctgtga tgaacatata cacatgcatg tgtccttatg gtggaacaat ttgtattcct 20940

ttaagtatat acagaataat ggggttgcta gggtgaatgg tagttctatt gtaagttatt 21000

tgtgaaatct tcaaactgct tttcacaata gctaaactaa tttacagtcc caccagcagt 21060

gtataagtgt tcccttttct ccacaacctt gccaacatgt tattttttta cttttcaata 21120

ataggcattc ctagagaatt gatttgcaat tctctaatga ttagtgatat tgagcatttt 21180

ttcgtatgct ttttagctgt gtgtatatat tcttttgaaa aatgttaatg tcctttgccc 21240

agtttgtaat ggggttgttt gtttttgctt gttaattaaa gttccttcca gattctggat 21300

atccctttgt cagatgcgtg gtttgcagat atttttctcc ccttgtgtag gttgtctttt 21360

tactctgttg atagtttctt ttgccgggca ggagctcatt aggtctcatt tgtgtttgtt 21420

tttgttgcag ttgcttttgg cgtcttcatc ataaaatctg tgccagggcc tatgtccaga 21480

atggtatttc ctagtttgtc ttccagggtt tttacaattt tagattttac gtttatgtct 21540

ttaatccgtc ttgagttgat taaggaaggg gtccagtttc actctaattc ctatggctaa 21600

caattatccc agcaccattt attgaatacg gagtcctttc cccattgctt gtttttgtca 21660

attttgttga agatctgatg gttgtaggtg ctatgtggct ttatttcttg gctctctatt 21720

ctccactggt ctgtctgttt ttataccagt accctgctgt taaggttcct atagcctttt 21780

agtataaggt cggctaatgt gatgcctcca gctttgttct ttttgcttag gattgctttg 21840

gctatttggg ctcctttttg gttccatatt aattttaaaa tagttttttc tagttttgtg 21900

aagaatgtca ttgatagttt agaggaatag cgttgaatct gtagattgct ttgggcaaat 21960

ggccatttta acaatattga ttcttcctat ctatgaacat ggaatgtttt tccatgtgtt 22020

tgtgtcatct ctttatacct gatgtataaa gaaaaaccag tattattgct actcaatctg 22080

ttccaaaaaa ttgaggagga ggaactcttc cctaatgaga ccggcttcct tctgatacca 22140

aaacctggca gagatacaac agaaaaaaga aaacttcagg ccaatatcct tgatgaatat 22200

agatgcaaaa atcctcaaca aaatactagc aaccaaatcc agcagtacgt caaaaagcta 22260

atctacttta agtaggcttt atccctggga tgcaaggttg gttcaacata cacaaatcaa 22320

taagtgtgat tcatcacata aacagagcta aaaacaaaaa ccacaagatt atctcaatag 22380

gtgcagaaaa ggctttcaat acaatttaac atccttcatg ttaaaaacct tcagtaggtc 22440

aggtgcagtg actcacacct gtaatcccag cactttggga ggccaaggcg gacgtatatc 22500

ttaagcccag gagttcaaga ccagcctagg cagcatggtg aaaccccatc tctacaggaa 22560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa agcttaatat ggcggcatgc acctatagtc 22620

ccagctactc aggaggttga ggtgggagga ttgcttgagc ccaggaggca gaggttgcag 22680

cgagctgaga tcgtgccact gcactccaac ctgggcaata aagtgagacc ctgtctcaaa 22740

aagaaaaaca aaaataatcc taaaccaact aggcattgaa ggaatatgcc tcaaaaaaat 22800

aagaaccatc tatgacagac ccacagccaa tatcttacca aatgggcaaa agctggaagt 22860

attctccttg agaaccgtaa caagacaagg atacacactc tcatccctcc ttttcagcat 22920

agttctggaa gtcctcgcca gagcagtcag gaaagagaaa gaaagaaaag gcattcagat 22980

aggaagagaa gaagtcaaac tatttctgtt tgcaggcagt ataattctat acctagaaaa 23040

tgccatagtt tctgcccaga agctcctaca tctgttaaaa atttcagcaa agttttagca 23100

ttgtctgtat tccaacagct tccagggtga gagtgaaatc aggaacacag tcccgttcac 23160

aatagccgca aaaagaataa aataccttgg aatccagcta accagggagg tgaaacatct 23220

ctacgagaat tacaaaacgc tgctgaaaga aatcagagat gacacaaaca aatggaaatg 23280

ttgtttttaa caccttgctt tatctaattc acttataact aagatattca ttcagtggaa 23340

caggtataat aagaccactc gacttaaata taagccttat tctctttcca gagcccaaga 23400

aggggcacta tcagtgccca gtcaataatg ataaaatgct gatatttttc ccctttactg 23460

tttctttctt ctgtagtgtg gtacactcat ttcttaagat tagaaaactt gacctacctt 23520

cctgtttgct tctacacacc cccattctct ttttttgcca ctccggtcag gtataggatg 23580

atccctacca cttttagtta aaacctcctt cccttattaa atgttctctt accactctgg 23640

cctgagtaga acctagggaa aatggaagag aaaagatgaa agggaggtgg gggctgggaa 23700

gggaatagtc ttgtttgtgt gtttgcttta gcacctacta tatcctaggt gctgtgttag 23760

gcacacatta ttttaagtgg ccattatatt gctacatctc actctggtca ttgccaaggt 23820

aggtagtact ttcttggata gttggttcat gttacttata ggtggtggac ttgttgaggc 23880

aaccccaatg gataatcatc tgagtgtgtt ctctaatctc agatttttct tcatattttt 23940

tggtttgttt tggtttttga tggtggtggt tgtgtgctta tttttgttgc tggcttgttt 24000

ttttgttttg tttttgatat ggcaagaatt ggtagtttta tttattaatt gcctaagggt 24060

ctctactttt tttaaaagat gagagtacta aaatagattg ataggtacat acataccttt 24120

atgggggact gcttatattc cttagagaaa aaaattactt attagcctga caaacaccag 24180

taaaatgtaa atatatccgt gagtaaataa atgaatgtat gctttgtatc tccaaatata 24240

tacatctata ttcttacaaa tatgttttta tgtaatacca atttataaga acttaaaatg 24300

ttggctcaag tgagggatgg tggaaagtag cattatatag ccatttcaac atttgaactt 24360

ttttcttcat tttcttcttt tcttcaggaa tatttttcaa gatgtcttac acagagacac 24420

tctagtgaaa gccttcctgg atcaggtaaa tgttgaactt gagattgtca gagtgaatga 24480

tatgacatgt tttctttttt aatatatctt acaatgcctg ttctctctct ctatatatat 24540

atatttatat atttccctgg atcatgcccc agagttctgc tgagcaattg cagttaagtt 24600

agttacacta cagttctcac aagagtctgt gaggggatgt caggtgcatc attacattgg 24660

atgcctcttg tcctagattt atgtttcggg aattcagacc tatgtttaca atataataaa 24720

tattgttgct gccttttaca gataaaataa taagatataa acttgaccac aactactgtt 24780

ttttgaaaca tagagttcat ggtttacatg tatcaaagtg aaatctgagt tagcttttac 24840

agatataata tatacatata tatatcctac aatgcttgta ctatatatgt agtacaagta 24900

tatatatgtg tgtgtgtgtg tgtatatata ttatggcact gtagtatata tatgtttata 24960

tgttaaaaaa tatataaata tatgttacat atttaacata aacatatata catatatgtt 25020

aaatatataa catatactct atatatgaca aatagagtat aatatatatt tttatttttt 25080

atatatatat aaaacatgat agaattaaga attaagtcct aatctgtttt attaggtgct 25140

ttttgtagtg ttcagtcttt ctaaagtgtc taaatgattt ttccttttga cttattaatg 25200

gggaagagcc tctatattaa caattaaggc tgcagcattg attacttcaa acaacaaaca 25260

ttttaattca agcattaacc tataactcaa gtaagttttt tttttttttt ttttgagaaa 25320

gggaggttgt ttatttgcct gaattgagtc aaaaatattt ttgaaacatc atgtactcat 25380

ttaaatgata acatctttat tgtttcattc ttttaaaaaa tatctactta attacacagt 25440

tgaaggaaat tgtagattat atggaactta tttcttaata tattacagtt ttgttataat 25500

aacattctgg ggatcaggcc aggaaactgt gtcatagata aagctttgaa ataatgagat 25560

ccttatgttt actagaaatt ttggattgag atctatgtgg tctgtgacat attgcaaagt 25620

tcaaggaaaa ttcgtaggca tggaatttct caaactgaaa atccctccca ctgtccacct 25680

catcacatgc acacattcta ctcttaccca cccactccac cccttgcaaa agtacagata 25740

tatgaatgtc tcaaaaccat gggctcatct tctagaagct tcaatgttat ttgaagattt 25800

gggcagagga agttaagaaa tatgaaatag cttacatatg agttttaata gtgaaacaaa 25860

catggatgta ttctgaagta gaatgcaaaa tttgagtgca tttttttttt tttgagactg 25920

agtctggctc tgtcgcccag gctggagtgc agtggccgga tctcagctca ctgcaagctc 25980

cacctcccgg gtttacgcca ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg gaccacaggc 26040

gcccgccact tcgcccggct agtttgtttg tattttttag tagagatggg gtttcaccgt 26100

gttagccagg gannnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnccatt 26160

gagtgcattt ttaaagataa atcagaaaac ttcgaaaaac tatcagattg gccggacatg 26220

gtggcttatg cctgtaatcc tagcactttg ggaggctgag gtgggtggat cacgaggtca 26280

ggagatcgag accatcctgc caacatggtg aaaccccatc tctactaagt atacaaaaat 26340

tagctgggcg tgacagcacg tgcctgtaat cccagctact tgggaggctg aggcaggaga 26400

atcgcttgaa cccgggaggt ggaggttgca gtgagtcaag atcacaccac tgcacttcag 26460

cttggtgaca gagctagact ccatatcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaagaa gtcagattgt 26520

tcctacaccc agtgcttcta taccacactc ctactagggg gcatcagtgg aaatggttaa 26580

ggagatgttt agtgtgtatt gtctgccaag cactgttaac actgtcctag aaacattgct 26640

gtacaagtag aatgtgagca aattatgtat tgaaatggtt cctctccctg caggtctttc 26700

agctgaaacc tggcttatct ctcaggagta ctttccttgc acagttttta cttgtccttc 26760

acagaaaagc cttgacacta ataaaatata tagaagatga tacgtgagta caactcctac 26820

atggaggaaa aaccttttgt acgttgtttt ttgttttatt tcctttgtac attttctgta 26880

tcataatttt tgcttttttt tttttttttt ttttctccat tactttcagg cagaagggaa 26940

aaaagccctt taaatctctt cggaacctga agatagacct tgatttaaca gcagagggcg 27000

atcttaacat aataatggct ctggctgaga aaattaaacc aggcctacac tcttttatct 27060

ttggaagacc tttctacact agtgtacaag aacgagatgt tctaatgact ttttaaatgt 27120

gtaacttaat aagcctattc catcacaatc gtgatcgctg ctaaagtagc tcggtggtgt 27180

ggggaaacat tcccctggat catactccag agctctgctc ggcagttgca gttaagttag 27240

ttacactaca gttctcacaa gagtctgtga ggggatgtca ggtgcatcat tacattggat 27300

gtctcttttc ctagatttat gcttttggga tacagaccta tgtttacaat ataataggta 27360

ttattgctgt cttttaaata tataataata ggatataaac ttgaccacaa ctgctgtttt 27420

tttgaaatat atgattcatg gtttacatgt attaaggtga aatccgagtt cgcttttaca 27480

gatattagtt gactttctat cttttggcat tctttggtgt gtggaattac tgtaatactt 27540

ctgcaatcaa ctgaaaatta gagcctttaa atgatttcag ttccacagaa agaaagtgag 27600

cttcaacata ggataagctt tagaaagaga attgatcaag cagatgttta attggaattg 27660

attattagat cctgctttgt ggatttagcc ctcgggattc agtctgtaga aatgtctgat 27720

agttctctat agtccctgct catggtgaac cacagttagg atgttttgtt tgttttattg 27780

ttgttgctat tgttgatgtt ctatatagtt gagctctata aaaggaaatt gtattttatg 27840

ttttagtagt tgttgccaac tttttaaatt aattttcatt atttttgagc caaattgaaa 27900

tgtgcacctc ctgtgccttt tttttccttg gaaaatcgaa ttacttggaa gaagttcaga 27960

tttcactggt cagtcgtttt catcttgttt tcttcttgca gagtcttacc atgtacctgc 28020

tttggcaatc attgtaactc tgagattata aaatgcatta gagaatatat taactaataa 28080

gatctttttt ttcaggaaca gaaaatagtt ccttgagtac ttccttctta catttctgcc 28140

catgtttttg aagttgttgc catttgcctg caataggcta taaggaatag caggagaaat 28200

tttactgaag tgctattttt ctaggtgcta ctttggcaga gctaagtggt ctgtttcttt 28260

tgtttcctta atgcgtttgg accattttgc tggctgtaaa ataactgatt aatataattc 28320

taacacaata ttgacattgt agtgtacaca aacacaaata ttttatttaa aactggaagt 28380

aacataaaag ggaaaatata tttataagaa aggaataaag gtaatagagc tcttctgtcc 28440

cccagccacc aaatttacac aacaaaatca tatgttctaa tgtgaaaggt cataatagct 28500

ttcccatcat taatcagaaa gatgtggcag cttgattttt tagacaaccc ctgaactaga 28560

tgactgttgt actgtagctc agtcatttaa aaaatatata aatactatct cgtagtgtcc 28620

catactatgt tttttacatg atagattctt atttaagtgc taactggtta ttttctttgg 28680

ctggtttatt gtactgttat atagaatgta agttgtacag tgaaataagt tattaaagca 28740

tgtgtaaaca ttgttatata tcttttctcc tagatggaga attttgaata aaatatnnnn 28800

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 28860

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 28920

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 28980

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 29040

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 29100

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 29160

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnagaa gactaattga tcatatcact atgattctca 29220

aagaagaacc aaaacttcat ataatactac aaatatgaga tagttacttc tgtagtatat 29280

ttctgtaatg ctacaggtta aacaggtcac tcttatataa cactattttg attttgatgt 29340

agaattgcac aaattgatat ttcttctatg atctgtaggg tatagcttaa agtagcaaaa 29400

acagtccacc acctccagtt aacacacagt aacactatgg gactagtatt attatttcca 29460

ttttacaaag gaggaaacta aagcttaaag atgtgtaata tacagcccaa ggtcacacag 29520

ctggtaaagg tagatttcat cccagacagt tacagtcatt gccgtgggca cagctcctaa 29580

cttattaact ccatgtaact ggtactcagt ttagttgaat tgaaaggaga gtagggaagc 29640

aggtctgttt gcactattca gagcccaagt gtgaatccct gctgtgctgc ttggagaagt 29700

tacttaacct atgcaaggtt cattttttaa atatttgaaa cggaatgata atacatactt 29760

caccagtggg tttaatgaga ccttataaga tcgttagttc agtacctgac cagtgcttca 29820

taaatgcttt ttcatccaat ctgacaatct ctagcttgta attggggcat ttagaacatt 29880

taatatgatt attggcatgg taggttaaag ttgtcatctt gctgttttct ctttgttctt 29940

ttttctcctt tcttttggat ttttttttaa ttttactgtg tcttctctgt tgtcttatta 30000

a 30001

<210> 20

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 20

gccttactct aggaccaaga 20

<210> 21

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 21

ctttcctagc gggacaccgt 20

<210> 22

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 22

aaaagagaag caaccgggca 20

<210> 23

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 23

caaaagagaa gcaaccgggc 20

<210> 24

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 24

ccaaaagaga agcaaccggg 20

<210> 25

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 25

cccaaaagag aagcaaccgg 20

<210> 26

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 26

tctttcctag cgggacaccg 20

<210> 27

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 27

ctctttccta gcgggacacc 20

<210> 28

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 28

tctctttcct agcgggacac 20

<210> 29

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 29

ctctctttcc tagcgggaca 20

<210> 30

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 30

cctctctttc ctagcgggac 20

<210> 31

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 31

acctctcttt cctagcggga 20

<210> 32

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 32

atccaaatgc tccggagata 20

<210> 33

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 33

cacctctctt tcctagcggg 20

<210> 34

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 34

gcacctctct ttcctagcgg 20

<210> 35

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 35

cgcacctctc tttcctagcg 20

<210> 36

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 36

gcgggacacc gtaggttacg 20

<210> 37

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 37

acgcacctct ctttcctagc 20

<210> 38

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 38

gacgcacctc tctttcctag 20

<210> 39

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 39

tgacgcacct ctctttccta 20

<210> 40

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 40

ttgacgcacc tctctttcct 20

<210> 41

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 41

tttgacgcac ctctctttcc 20

<210> 42

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 42

gtttgacgca cctctctttc 20

<210> 43

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 43

tgtttgacgc acctctcttt 20

<210> 44

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 44

ctgtttgacg cacctctctt 20

<210> 45

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 45

gctgtttgac gcacctctct 20

<210> 46

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 46

cgctgtttga cgcacctctc 20

<210> 47

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 47

agcgggacac cgtaggttac 20

<210> 48

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 48

tcgctgtttg acgcacctct 20

<210> 49

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 49

gtcgctgttt gacgcacctc 20

<210> 50

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 50

tgtcgctgtt tgacgcacct 20

<210> 51

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 51

tggagcccaa atgtgcctta 20

<210> 52

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 52

ttgtcgctgt ttgacgcacc 20

<210> 53

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 53

tctgtctttg gagcccaaat 20

<210> 54

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 54

cttgtcgctg tttgacgcac 20

<210> 55

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 55

acttgtcgct gtttgacgca 20

<210> 56

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 56

aacttgtcgc tgtttgacgc 20

<210> 57

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 57

gaacttgtcg ctgtttgacg 20

<210> 58

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 58

ggaacttgtc gctgtttgac 20

<210> 59

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 59

cggaacttgt cgctgtttga 20

<210> 60

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 60

tagcgggaca ccgtaggtta 20

<210> 61

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 61

gcggaacttg tcgctgtttg 20

<210> 62

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 62

ggcggaactt gtcgctgttt 20

<210> 63

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 63

gggcggaact tgtcgctgtt 20

<210> 64

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 64

tgggcggaac ttgtcgctgt 20

<210> 65

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 65

gtgggcggaa cttgtcgctg 20

<210> 66

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 66

cgtgggcgga acttgtcgct 20

<210> 67

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 67

ctagcgggac accgtaggtt 20

<210> 68

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 68

cctagcggga caccgtaggt 20

<210> 69

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 69

tcctagcggg acaccgtagg 20

<210> 70

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 70

gacggctgac acaccaagcg 20

<210> 71

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 71

ggacggctga cacaccaagc 20

<210> 72

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 72

gggacggctg acacaccaag 20

<210> 73

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 73

agggacggct gacacaccaa 20

<210> 74

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 74

cagggacggc tgacacacca 20

<210> 75

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 75

ttcctagcgg gacaccgtag 20

<210> 76

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 76

gcagggacgg ctgacacacc 20

<210> 77

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 77

agcagggacg gctgacacac 20

<210> 78

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 78

cagcagggac ggctgacaca 20

<210> 79

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 79

gcagcaggga cggctgacac 20

<210> 80

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 80

ggcagcaggg acggctgaca 20

<210> 81

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 81

tttcctagcg ggacaccgta 20

<210> 82

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 82

agaagcaacc gggcagcagg 20

<210> 83

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 83

gagaagcaac cgggcagcag 20

<210> 84

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 84

agagaagcaa ccgggcagca 20

<210> 85

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 85

aagagaagca accgggcagc 20

<210> 86

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 86

aaagagaagc aaccgggcag 20

<210> 87

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 87

gttttctatg tgcgatgacg 20

<210> 88

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 88

tgttttctat gtgcgatgac 20

<210> 89

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 89

ctgttttcta tgtgcgatga 20

<210> 90

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 90

tctgttttct atgtgcgatg 20

<210> 91

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 91

gtctgttttc tatgtgcgat 20

<210> 92

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 92

tgtctgtttt ctatgtgcga 20

<210> 93

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 93

ctgtctgttt tctatgtgcg 20

<210> 94

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 94

tctgtctgtt ttctatgtgc 20

<210> 95

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 95

gtctgtctgt tttctatgtg 20

<210> 96

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 96

cgtctgtctg ttttctatgt 20

<210> 97

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 97

tacaggctgc ggttgtttcc 20

<210> 98

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 98

cccggcccct agcgcgcgac 20

<210> 99

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 99

ccccaaaaga gaagcaaccg 20

<210> 100

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 100

cccccaaaag agaagcaacc 20

<210> 101

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 101

gcccccaaaa gagaagcaac 20

<210> 102

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 102

cgcccccaaa agagaagcaa 20

<210> 103

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 103

ccgcccccaa aagagaagca 20

<210> 104

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 104

cccgccccca aaagagaagc 20

<210> 105

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 105

ccccgccccc aaaagagaag 20

<210> 106

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 106

accccgcccc caaaagagaa 20

<210> 107

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 107

gaccccgccc ccaaaagaga 20

<210> 108

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 108

agaccccgcc cccaaaagag 20

<210> 109

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 109

tagaccccgc ccccaaaaga 20

<210> 110

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 110

ctagaccccg cccccaaaag 20

<210> 111

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 111

gctagacccc gcccccaaaa 20

<210> 112

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 112

tgctagaccc cgcccccaaa 20

<210> 113

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 113

ttgctagacc ccgcccccaa 20

<210> 114

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 114

cttgctagac cccgccccca 20

<210> 115

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 115

tcttgctaga ccccgccccc 20

<210> 116

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 116

ctcttgctag accccgcccc 20

<210> 117

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 117

gctcttgcta gaccccgccc 20

<210> 118

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 118

tgctcttgct agaccccgcc 20

<210> 119

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 119

ctgctcttgc tagaccccgc 20

<210> 120

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 120

cctgctcttg ctagaccccg 20

<210> 121

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 121

acctgctctt gctagacccc 20

<210> 122

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 122

cacctgctct tgctagaccc 20

<210> 123

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 123

acacctgctc ttgctagacc 20

<210> 124

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 124

cacacctgct cttgctagac 20

<210> 125

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 125

ccacacctgc tcttgctaga 20

<210> 126

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 126

cccacacctg ctcttgctag 20

<210> 127

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 127

acccacacct gctcttgcta 20

<210> 128

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 128

aacccacacc tgctcttgct 20

<210> 129

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 129

aaacccacac ctgctcttgc 20

<210> 130

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 130

taaacccaca cctgctcttg 20

<210> 131

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 131

ctaaacccac acctgctctt 20

<210> 132

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 132

cctaaaccca cacctgctct 20

<210> 133

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 133

tcctaaaccc acacctgctc 20

<210> 134

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 134

ctcctaaacc cacacctgct 20

<210> 135

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 135

gtacctgttc tgtctttgga 20

<210> 136

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 136

ccatcactga gaagtacctg 20

<210> 137

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 137

ggcataatgt tctgactatc 20

<210> 138

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 138

cctcctaaac ccacacctgc 20

<210> 139

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 139

acctcctaaa cccacacctg 20

<210> 140

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 140

cacctcctaa acccacacct 20

<210> 141

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 141

acacctccta aacccacacc 20

<210> 142

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 142

cacacctcct aaacccacac 20

<210> 143

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 143

acacacctcc taaacccaca 20

<210> 144

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 144

cacacacctc ctaaacccac 20

<210> 145

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 145

acacacacct cctaaaccca 20

<210> 146

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 146

aacacacacc tcctaaaccc 20

<210> 147

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 147

aaacacacac ctcctaaacc 20

<210> 148

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 148

aaaacacaca cctcctaaac 20

<210> 149

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 149

aaaaacacac acctcctaaa 20

<210> 150

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 150

caaaaacaca cacctcctaa 20

<210> 151

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 151

acaaaaacac acacctccta 20

<210> 152

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 152

aacaaaaaca cacacctcct 20

<210> 153

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 153

aaacaaaaac acacacctcc 20

<210> 154

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 154

aaaacaaaaa cacacacctc 20

<210> 155

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 155

gaaaaacaaa aacacacacc 20

<210> 156

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 156

ggaaaaacaa aaacacacac 20

<210> 157

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 157

tgggaaaaac aaaaacacac 20

<210> 158

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 158

gtgggaaaaa caaaaacaca 20

<210> 159

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 159

ggtgggaaaa acaaaaacac 20

<210> 160

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 160

ctgtgagagc aagtagtggg 20

<210> 161

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 161

actgtgagag caagtagtgg 20

<210> 162

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 162

tactgtgaga gcaagtagtg 20

<210> 163

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 163

gtactgtgag agcaagtagt 20

<210> 164

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 164

agtactgtga gagcaagtag 20

<210> 165

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 165

gagtactgtg agagcaagta 20

<210> 166

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 166

cgagtactgt gagagcaagt 20

<210> 167

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 167

gcgagtactg tgagagcaag 20

<210> 168

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 168

agcgagtact gtgagagcaa 20

<210> 169

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 169

cagcgagtac tgtgagagca 20

<210> 170

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 170

tcagcgagta ctgtgagagc 20

<210> 171

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 171

ctcagcgagt actgtgagag 20

<210> 172

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 172

cctcagcgag tactgtgaga 20

<210> 173

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 173

ccctcagcga gtactgtgag 20

<210> 174

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 174

accctcagcg agtactgtga 20

<210> 175

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 175

caccctcagc gagtactgtg 20

<210> 176

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 176

tcaccctcag cgagtactgt 20

<210> 177

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 177

ttcaccctca gcgagtactg 20

<210> 178

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 178

gttcaccctc agcgagtact 20

<210> 179

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 179

tgttcaccct cagcgagtac 20

<210> 180

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 180

ttgttcaccc tcagcgagta 20

<210> 181

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 181

cttgttcacc ctcagcgagt 20

<210> 182

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 182

tcttgttcac cctcagcgag 20

<210> 183

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 183

ttcttgttca ccctcagcga 20

<210> 184

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 184

tttcttgttc accctcagcg 20

<210> 185

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 185

ttttcttgtt caccctcagc 20

<210> 186

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 186

cttttcttgt tcaccctcag 20

<210> 187

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 187

tcttttcttg ttcaccctca 20

<210> 188

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 188

gtcttttctt gttcaccctc 20

<210> 189

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 189

ggtcttttct tgttcaccct 20

<210> 190

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 190

aggtcttttc ttgttcaccc 20

<210> 191

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 191

caggtctttt cttgttcacc 20

<210> 192

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 192

tcaggtcttt tcttgttcac 20

<210> 193

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 193

atcaggtctt ttcttgttca 20

<210> 194

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 194

tatcaggtct tttcttgttc 20

<210> 195

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 195

ttatcaggtc ttttcttgtt 20

<210> 196

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 196

tttatcaggt cttttcttgt 20

<210> 197

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 197

ctttatcagg tcttttcttg 20

<210> 198

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 198

tctttatcag gtcttttctt 20

<210> 199

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 199

atctttatca ggtcttttct 20

<210> 200

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 200

aatctttatc aggtcttttc 20

<210> 201

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 201

taatctttat caggtctttt 20

<210> 202

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 202

ttaatcttta tcaggtcttt 20

<210> 203

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 203

gttaatcttt atcaggtctt 20

<210> 204

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 204

ggttaatctt tatcaggtct 20

<210> 205

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 205

tggttaatct ttatcaggtc 20

<210> 206

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 206

ctggttaatc tttatcaggt 20

<210> 207

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 207

tctggttaat ctttatcagg 20

<210> 208

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 208

ttctggttaa tctttatcag 20

<210> 209

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 209

cttctggtta atctttatca 20

<210> 210

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 210

tcttctggtt aatctttatc 20

<210> 211

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 211

ttcttctggt taatctttat 20

<210> 212

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 212

tttcttctgg ttaatcttta 20

<210> 213

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 213

ttttcttctg gttaatcttt 20

<210> 214

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 214

gttttcttct ggttaatctt 20

<210> 215

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 215

tgttttcttc tggttaatct 20

<210> 216

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 216

ttgttttctt ctggttaatc 20

<210> 217

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 217

cttgttttct tctggttaat 20

<210> 218

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 218

ccttgttttc ttctggttaa 20

<210> 219

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 219

tccttgtttt cttctggtta 20

<210> 220

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 220

ctccttgttt tcttctggtt 20

<210> 221

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 221

cctccttgtt ttcttctggt 20

<210> 222

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 222

ccctccttgt tttcttctgg 20

<210> 223

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 223

tccctccttg ttttcttctg 20

<210> 224

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 224

ttccctcctt gttttcttct 20

<210> 225

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 225

tttccctcct tgttttcttc 20

<210> 226

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 226

gtttccctcc ttgttttctt 20

<210> 227

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 227

tgtttccctc cttgttttct 20

<210> 228

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 228

ttgtttccct ccttgttttc 20

<210> 229

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 229

gttgtttccc tccttgtttt 20

<210> 230

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 230

ggttgtttcc ctccttgttt 20

<210> 231

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 231

cggttgtttc cctccttgtt 20

<210> 232

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 232

gcggttgttt ccctccttgt 20

<210> 233

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 233

tgcggttgtt tccctccttg 20

<210> 234

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 234

ctgcggttgt ttccctcctt 20

<210> 235

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 235

gctgcggttg tttccctcct 20

<210> 236

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 236

ggctgcggtt gtttccctcc 20

<210> 237

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 237

aggctgcggt tgtttccctc 20

<210> 238

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 238

caggctgcgg ttgtttccct 20

<210> 239

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 239

acaggctgcg gttgtttccc 20

<210> 240

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 240

ctacaggctg cggttgtttc 20

<210> 241

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 241

gctacaggct gcggttgttt 20

<210> 242

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 242

tgctacaggc tgcggttgtt 20

<210> 243

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 243

ttgctacagg ctgcggttgt 20

<210> 244

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 244

cttgctacag gctgcggttg 20

<210> 245

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 245

gcttgctaca ggctgcggtt 20

<210> 246

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 246

agcttgctac aggctgcggt 20

<210> 247

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 247

gagcttgcta caggctgcgg 20

<210> 248

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 248

agagcttgct acaggctgcg 20

<210> 249

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 249

aaaaaacagt agttgtggtc 20

<210> 250

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 250

gccaactcag atttcacctt 20

<210> 251

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 251

ccagagcttg ctacaggctg 20

<210> 252

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 252

tccagagctt gctacaggct 20

<210> 253

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 253

ttccagagct tgctacaggc 20

<210> 254

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 254

gttccagagc ttgctacagg 20

<210> 255

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 255

agttccagag cttgctacag 20

<210> 256

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 256

gagttccaga gcttgctaca 20

<210> 257

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 257

tgagttccag agcttgctac 20

<210> 258

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 258

ctgagttcca gagcttgcta 20

<210> 259

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 259

cctgagttcc agagcttgct 20

<210> 260

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 260

tcctgagttc cagagcttgc 20

<210> 261

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 261

ctcctgagtt ccagagcttg 20

<210> 262

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 262

actcctgagt tccagagctt 20

<210> 263

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 263

gactcctgag ttccagagct 20

<210> 264

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 264

cgactcctga gttccagagc 20

<210> 265

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 265

gcgactcctg agttccagag 20

<210> 266

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 266

cgcgactcct gagttccaga 20

<210> 267

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 267

gcgcgactcc tgagttccag 20

<210> 268

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 268

cgcgcgactc ctgagttcca 20

<210> 269

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 269

gcgcgcgact cctgagttcc 20

<210> 270

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 270

agcgcgcgac tcctgagttc 20

<210> 271

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 271

tagcgcgcga ctcctgagtt 20

<210> 272

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 272

ctagcgcgcg actcctgagt 20

<210> 273

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 273

cctagcgcgc gactcctgag 20

<210> 274

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 274

ccctagcgcg cgactcctga 20

<210> 275

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 275

cccctagcgc gcgactcctg 20

<210> 276

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 276

gcccctagcg cgcgactcct 20

<210> 277

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 277

ggcccctagc gcgcgactcc 20

<210> 278

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 278

cggcccctag cgcgcgactc 20

<210> 279

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 279

ccggccccta gcgcgcgact 20

<210> 280

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 280

ccccggcccc tagcgcgcga 20

<210> 281

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 281

gccccggccc ctagcgcgcg 20

<210> 282

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 282

ggccccggcc cctagcgcgc 20

<210> 283

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 283

cggccccggc ccctagcgcg 20

<210> 284

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 284

ccggccccgg cccctagcgc 20

<210> 285

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 285

cccggccccg gcccctagcg 20

<210> 286

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 286

ccccggcccc ggcccctagc 20

<210> 287

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 287

gccccggccc cggcccctag 20

<210> 288

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 288

ggccccggcc ccggccccta 20

<210> 289

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 289

acgccccggc cccggccccg 20

<210> 290

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 290

cacgccccgg ccccggcccc 20

<210> 291

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 291

ccacgccccg gccccggccc 20

<210> 292

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 292

accacgcccc ggccccggcc 20

<210> 293

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 293

gaccacgccc cggccccggc 20

<210> 294

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 294

cgaccacgcc ccggccccgg 20

<210> 295

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 295

ccgaccacgc cccggccccg 20

<210> 296

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 296

cccgaccacg ccccggcccc 20

<210> 297

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 297

ccccgaccac gccccggccc 20

<210> 298

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 298

gccccgacca cgccccggcc 20

<210> 299

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 299

cgccccgacc acgccccggc 20

<210> 300

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 300

ccgccccgac cacgccccgg 20

<210> 301

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 301

cccgccccga ccacgccccg 20

<210> 302

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 302

gcccgccccg accacgcccc 20

<210> 303

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 303

ggcccgcccc gaccacgccc 20

<210> 304

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 304

gggcccgccc cgaccacgcc 20

<210> 305

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 305

cgggcccgcc ccgaccacgc 20

<210> 306

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 306

ccgggcccgc cccgaccacg 20

<210> 307

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 307

cccgggcccg ccccgaccac 20

<210> 308

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 308

ccccgggccc gccccgacca 20

<210> 309

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 309

cccccgggcc cgccccgacc 20

<210> 310

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 310

gcccccgggc ccgccccgac 20

<210> 311

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 311

cgcccccggg cccgccccga 20

<210> 312

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 312

cccgcccccg ggcccgcccc 20

<210> 313

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 313

gcccgccccc gggcccgccc 20

<210> 314

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 314

ggcccgcccc cgggcccgcc 20

<210> 315

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 315

cgccccgggc ccgcccccgg 20

<210> 316

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 316

cccgccccgg gcccgccccc 20

<210> 317

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 317

ccccgccccg ggcccgcccc 20

<210> 318

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 318

gccccgcccc gggcccgccc 20

<210> 319

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 319

agccccgccc cgggcccgcc 20

<210> 320

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 320

cagccccgcc ccgggcccgc 20

<210> 321

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 321

gcagccccgc cccgggcccg 20

<210> 322

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 322

cgcagccccg ccccgggccc 20

<210> 323

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 323

ctacacacca aagaatgcca 20

<210> 324

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 324

ggaataaggt cactagttcg 20

<210> 325

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 325

cagagcttgc tacaggctgc 20

<210> 326

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 326

ccgcagcccc gccccgggcc 20

<210> 327

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 327

accgcagccc cgccccgggc 20

<210> 328

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 328

aaccgcagcc ccgccccggg 20

<210> 329

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 329

caaccgcagc cccgccccgg 20

<210> 330

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 330

gcaaccgcag ccccgccccg 20

<210> 331

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 331

cgcaaccgca gccccgcccc 20

<210> 332

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 332

ccgcaaccgc agccccgccc 20

<210> 333

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 333

accgcaaccg cagccccgcc 20

<210> 334

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 334

caccgcaacc gcagccccgc 20

<210> 335

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 335

gcaccgcaac cgcagccccg 20

<210> 336

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 336

ggcaccgcaa ccgcagcccc 20

<210> 337

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 337

aggcaccgca accgcagccc 20

<210> 338

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 338

caggcaccgc aaccgcagcc 20

<210> 339

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 339

gcaggcaccg caaccgcagc 20

<210> 340

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 340

cgcaggcacc gcaaccgcag 20

<210> 341

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 341

gcgcaggcac cgcaaccgca 20

<210> 342

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 342

ggcgcaggca ccgcaaccgc 20

<210> 343

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 343

gggcgcaggc accgcaaccg 20

<210> 344

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 344

tctctctttc ctagcgggac 20

<210> 345

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 345

atctctcttt cctagcggga 20

<210> 346

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 346

tatctctctt tcctagcggg 20

<210> 347

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 347

atatctctct ttcctagcgg 20

<210> 348

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 348

gatatctctc tttcctagcg 20

<210> 349

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 349

agatatctct ctttcctagc 20

<210> 350

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 350

gagatatctc tctttcctag 20

<210> 351

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 351

ggagatatct ctctttccta 20

<210> 352

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 352

cggagatatc tctctttcct 20

<210> 353

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 353

ccggagatat ctctctttcc 20

<210> 354

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 354

tccggagata tctctctttc 20

<210> 355

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 355

ctccggagat atctctcttt 20

<210> 356

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 356

gctccggaga tatctctctt 20

<210> 357

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 357

tgctccggag atatctctct 20

<210> 358

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 358

atgctccgga gatatctctc 20

<210> 359

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 359

aatgctccgg agatatctct 20

<210> 360

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 360

tctgctcttg ctagaccccg 20

<210> 361

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 361

atctgctctt gctagacccc 20

<210> 362

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 362

tatctgctct tgctagaccc 20

<210> 363

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 363

atatctgctc ttgctagacc 20

<210> 364

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 364

gatatctgct cttgctagac 20

<210> 365

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 365

agatatctgc tcttgctaga 20

<210> 366

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 366

gagatatctg ctcttgctag 20

<210> 367

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 367

ggagatatct gctcttgcta 20

<210> 368

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 368

cggagatatc tgctcttgct 20

<210> 369

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 369

ccggagatat ctgctcttgc 20

<210> 370

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 370

tccggagata tctgctcttg 20

<210> 371

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 371

ctccggagat atctgctctt 20

<210> 372

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 372

gctccggaga tatctgctct 20

<210> 373

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 373

tgctccggag atatctgctc 20

<210> 374

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 374

atgctccgga gatatctgct 20

<210> 375

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 375

aatgctccgg agatatctgc 20

<210> 376

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 376

aaatgctccg gagatatctg 20

<210> 377

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 377

tgctccggag atatcaagcg 20

<210> 378

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 378

atgctccgga gatatcaagc 20

<210> 379

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 379

aatgctccgg agatatcaag 20

<210> 380

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 380

aaatgctccg gagatatcaa 20

<210> 381

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 381

caaatgctcc ggagatatca 20

<210> 382

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 382

ggtaacttca aactcttggg 20

<210> 383

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 383

gccatgattt cttgtctggg 20

<210> 384

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 384

tctcctaaac ccacacctgc 20

<210> 385

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 385

atctcctaaa cccacacctg 20

<210> 386

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 386

tatctcctaa acccacacct 20

<210> 387

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 387

atatctccta aacccacacc 20

<210> 388

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 388

gatatctcct aaacccacac 20

<210> 389

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 389

agatatctcc taaacccaca 20

<210> 390

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 390

gagatatctc ctaaacccac 20

<210> 391

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 391

ggagatatct cctaaaccca 20

<210> 392

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 392

cggagatatc tcctaaaccc 20

<210> 393

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 393

ccggagatat ctcctaaacc 20

<210> 394

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 394

tccggagata tctcctaaac 20

<210> 395

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 395

ctccggagat atctcctaaa 20

<210> 396

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 396

gctccggaga tatctcctaa 20

<210> 397

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 397

tgctccggag atatctccta 20

<210> 398

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 398

atgctccgga gatatctcct 20

<210> 399

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 399

aatgctccgg agatatctcc 20

<210> 400

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 400

aaatgctccg gagatatctc 20

<210> 401

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 401

gggacactac aaggtagtat 20

<210> 402

<400> 402

000

<210> 403

<400> 403

000

<210> 404

<400> 404

000

<210> 405

<400> 405

000

<210> 406

<400> 406

000

<210> 407

<400> 407

000

<210> 408

<400> 408

000

<210> 409

<400> 409

000

<210> 410

<400> 410

000

<210> 411

<400> 411

000

<210> 412

<400> 412

000

<210> 413

<400> 413

000

<210> 414

<400> 414

000

<210> 415

<400> 415

000

<210> 416

<400> 416

000

<210> 417

<400> 417

000

<210> 418

<400> 418

000

<210> 419

<400> 419

000

<210> 420

<400> 420

000

<210> 421

<400> 421

000

<210> 422

<400> 422

000

<210> 423

<400> 423

000

<210> 424

<400> 424

000

<210> 425

<400> 425

000

<210> 426

<400> 426

000

<210> 427

<400> 427

000

<210> 428

<400> 428

000

<210> 429

<400> 429

000

<210> 430

<400> 430

000

<210> 431

<400> 431

000

<210> 432

<400> 432

000

<210> 433

<400> 433

000

<210> 434

<400> 434

000

<210> 435

<400> 435

000

<210> 436

<400> 436

000

<210> 437

<400> 437

000

<210> 438

<400> 438

000

<210> 439

<400> 439

000

<210> 440

<400> 440

000

<210> 441

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 441

tcacattatc caaatgctcc 20

<210> 442

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 442

ctgtcacatt atccaaatgc 20

<210> 443

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 443

caactgtcac attatccaaa 20

<210> 444

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 444

ttccaactgt cacattatcc 20

<210> 445

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 445

tgcattccaa ctgtcacatt 20

<210> 446

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 446

cactgcattc caactgtcac 20

<210> 447

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 447

catcactgca ttccaactgt 20

<210> 448

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 448

cgacatcact gcattccaac 20

<210> 449

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 449

agtcgacatc actgcattcc 20

<210> 450

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 450

aagagtcgac atcactgcat 20

<210> 451

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 451

gcaaagagtc gacatcactg 20

<210> 452

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 452

tgggcaaaga gtcgacatca 20

<210> 453

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 453

cggtgggcaa agagtcgaca 20

<210> 454

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 454

tggcggtggg caaagagtcg 20

<210> 455

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 455

gagatggcgg tgggcaaaga 20

<210> 456

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 456

ctggagatgg cggtgggcaa 20

<210> 457

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 457

acagctggag atggcggtgg 20

<210> 458

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 458

gcaacagctg gagatggcgg 20

<210> 459

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 459

ttggcaacag ctggagatgg 20

<210> 460

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 460

gtcttggcaa cagctggaga 20

<210> 461

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 461

tctgtcttgg caacagctgg 20

<210> 462

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 462

tctctgtctt ggcaacagct 20

<210> 463

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 463

gcaatctctg tcttggcaac 20

<210> 464

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 464

agcaatctct gtcttggcaa 20

<210> 465

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 465

aaagcaatct ctgtcttggc 20

<210> 466

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 466

cttaaagcaa tctctgtctt 20

<210> 467

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 467

ccacttaaag caatctctgt 20

<210> 468

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 468

agctgctaat aaaggtgatt 20

<210> 469

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 469

agtagctgct aataaaggtg 20

<210> 470

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 470

aaaagtagct gctaataaag 20

<210> 471

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 471

agcaaaagta gctgctaata 20

<210> 472

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 472

gtaagcaaaa gtagctgcta 20

<210> 473

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 473

ccagtaagca aaagtagctg 20

<210> 474

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 474

gtcccagtaa gcaaaagtag 20

<210> 475

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 475

tgtcccagta agcaaaagta 20

<210> 476

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 476

attgtcccag taagcaaaag 20

<210> 477

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 477

atattgtccc agtaagcaaa 20

<210> 478

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 478

aatattgtcc cagtaagcaa 20

<210> 479

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 479

aagaatattg tcccagtaag 20

<210> 480

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 480

accaagaata ttgtcccagt 20

<210> 481

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 481

aggaccaaga atattgtccc 20

<210> 482

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 482

tctaggacca agaatattgt 20

<210> 483

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 483

tactctagga ccaagaatat 20

<210> 484

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 484

ccttactcta ggaccaagaa 20

<210> 485

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 485

gtgccttact ctaggaccaa 20

<210> 486

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 486

aatgtgcctt actctaggac 20

<210> 487

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 487

agcccaaatg tgccttactc 20

<210> 488

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 488

ctttggagcc caaatgtgcc 20

<210> 489

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 489

tgtctttgga gcccaaatgt 20

<210> 490

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 490

ttctgtcttt ggagcccaaa 20

<210> 491

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 491

gttctgtctt tggagcccaa 20

<210> 492

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 492

ctgttctgtc tttggagccc 20

<210> 493

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 493

tacctgttct gtctttggag 20

<210> 494

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 494

aagtacctgt tctgtctttg 20

<210> 495

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 495

gagaagtacc tgttctgtct 20

<210> 496

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 496

actgagaagt acctgttctg 20

<210> 497

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 497

tcactgagaa gtacctgttc 20

<210> 498

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 498

atcactgaga agtacctgtt 20

<210> 499

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 499

tccatcactg agaagtacct 20

<210> 500

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 500

tttctccatc actgagaagt 20

<210> 501

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 501

ttatttctcc atcactgaga 20

<210> 502

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 502

aagttatttc tccatcactg 20

<210> 503

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 503

gaaaagttat ttctccatca 20

<210> 504

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 504

ggttggcaag aaaagttatt 20

<210> 505

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 505

tgtggttggc aagaaaagtt 20

<210> 506

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 506

gagtgtggtt ggcaagaaaa 20

<210> 507

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 507

ttagagtgtg gttggcaaga 20

<210> 508

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 508

catttagagt gtggttggca 20

<210> 509

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 509

ccatttagag tgtggttggc 20

<210> 510

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 510

tttctccatt tagagtgtgg 20

<210> 511

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 511

ggatttctcc atttagagtg 20

<210> 512

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 512

cgccaccgcc tgcgcctccg 20

<210> 513

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 513

actcgccacc gcctgcgcct 20

<210> 514

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 514

tccactcgcc accgcctgcg 20

<210> 515

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 515

atatccactc gccaccgcct 20

<210> 516

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 516

gagatatcca ctcgccaccg 20

<210> 517

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 517

ttcgaaggat ttctccattt 20

<210> 518

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 518

catttcgaag gatttctcca 20

<210> 519

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 519

ctgcatttcg aaggatttct 20

<210> 520

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 520

tctctgcatt tcgaaggatt 20

<210> 521

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 521

cactctctgc atttcgaagg 20

<210> 522

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 522

caccactctc tgcatttcga 20

<210> 523

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 523

agcaccactc tctgcatttc 20

<210> 524

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 524

tagcaccact ctctgcattt 20

<210> 525

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 525

ctatagcacc actctctgca 20

<210> 526

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 526

catctatagc accactctct 20

<210> 527

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 527

actttacatc tatagcacca 20

<210> 528

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 528

aaaactttac atctatagca 20

<210> 529

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 529

aagacaaaaa actttacatc 20

<210> 530

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 530

caagacaaaa aactttacat 20

<210> 531

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 531

gacaagacaa aaaactttac 20

<210> 532

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 532

tcagacaaga caaaaaactt 20

<210> 533

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 533

tttcagacaa gacaaaaaac 20

<210> 534

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 534

cttttcagac aagacaaaaa 20

<210> 535

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 535

tcccttttca gacaagacaa 20

<210> 536

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 536

cactcccttt tcagacaaga 20

<210> 537

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 537

aatcactccc ttttcagaca 20

<210> 538

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 538

aataatcact cccttttcag 20

<210> 539

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 539

acaataatca ctcccttttc 20

<210> 540

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 540

aacaataatc actccctttt 20

<210> 541

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 541

tgaaacaata atcactccct 20

<210> 542

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 542

taatgaaaca ataatcactc 20

<210> 543

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 543

gattaatgaa acaataatca 20

<210> 544

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 544

tcaaagatta atgaaacaat 20

<210> 545

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 545

ccatcaaaga ttaatgaaac 20

<210> 546

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 546

tttccatcaa agattaatga 20

<210> 547

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 547

cagtttccat caaagattaa 20

<210> 548

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 548

ttccagtttc catcaaagat 20

<210> 549

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 549

ccattccagt ttccatcaaa 20

<210> 550

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 550

tccccattcc agtttccatc 20

<210> 551

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 551

cgatccccat tccagtttcc 20

<210> 552

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 552

ctgcgatccc cattccagtt 20

<210> 553

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 553

gtgctgcgat ccccattcca 20

<210> 554

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 554

tatgtgctgc gatccccatt 20

<210> 555

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 555

ggaagtataa ttgatagtcc 20

<210> 556

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 556

tgtggaagta taattgatag 20

<210> 557

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 557

gtctgtggaa gtataattga 20

<210> 558

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 558

tctgtctgtg gaagtataat 20

<210> 559

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 559

agttctgtct gtggaagtat 20

<210> 560

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 560

ctaagttctg tctgtggaag 20

<210> 561

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 561

aaactaagtt ctgtctgtgg 20

<210> 562

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 562

tagaaactaa gttctgtctg 20

<210> 563

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 563

aggtagaaac taagttctgt 20

<210> 564

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 564

gggaggtaga aactaagttc 20

<210> 565

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 565

agtgggaggt agaaactaag 20

<210> 566

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 566

tgaagtggga ggtagaaact 20

<210> 567

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 567

ctatgaagtg ggaggtagaa 20

<210> 568

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 568

actctatgaa gtgggaggta 20

<210> 569

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 569

acactctatg aagtgggagg 20

<210> 570

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 570

cacactctat gaagtgggag 20

<210> 571

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 571

acacactcta tgaagtggga 20

<210> 572

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 572

acacacactc tatgaagtgg 20

<210> 573

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 573

tcaacacaca ctctatgaag 20

<210> 574

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 574

ctatcaacac acactctatg 20

<210> 575

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 575

aatctatcaa cacacactct 20

<210> 576

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 576

gttaatctat caacacacac 20

<210> 577

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 577

gtgttaatct atcaacacac 20

<210> 578

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 578

tgtgttaatc tatcaacaca 20

<210> 579

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 579

tatgtgttaa tctatcaaca 20

<210> 580

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 580

atatgtgtta atctatcaac 20

<210> 581

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 581

attatatgtg ttaatctatc 20

<210> 582

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 582

cggattatat gtgttaatct 20

<210> 583

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 583

ttccggatta tatgtgttaa 20

<210> 584

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 584

cctttccgga ttatatgtgt 20

<210> 585

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 585

cttcctttcc ggattatatg 20

<210> 586

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 586

attcttcctt tccggattat 20

<210> 587

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 587

catattcttc ctttccggat 20

<210> 588

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 588

atccatattc ttcctttccg 20

<210> 589

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 589

atgcatccat attcttcctt 20

<210> 590

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 590

ttatgcatcc atattcttcc 20

<210> 591

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 591

tccttatgca tccatattct 20

<210> 592

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 592

ctttccttat gcatccatat 20

<210> 593

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 593

tgtctttcct tatgcatcca 20

<210> 594

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 594

aggacctccc tcctgtttct 20

<210> 595

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 595

agaagtaatg ccagacagat 20

<210> 596

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 596

ctttgtttct ctgaaagcaa 20

<210> 597

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 597

gtggttggtc cactgctatt 20

<210> 598

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 598

ttgagggaag ccaagattca 20

<210> 599

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 599

agagctgtac aattatttta 20

<210> 600

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 600

ggtaatgaca ctactgctgt 20

<210> 601

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 601

gatcctaatc ctgtctatgc 20

<210> 602

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 602

acttgtgggt tgaattgtgt 20

<210> 603

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 603

taccttatgc atccatattc 20

<210> 604

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 604

gatgttcact gcatataatt 20

<210> 605

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 605

ccagatgtat ttgtatctaa 20

<210> 606

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 606

taatgtggag ctaccatttc 20

<210> 607

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 607

gctcccaaga agaatccagg 20

<210> 608

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 608

acttacacat agtagtaagc 20

<210> 609

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 609

aaagagacca aaggctacat 20

<210> 610

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 610

ggaattctct tgggaaccat 20

<210> 611

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 611

tcttgtcttt ccttatgcat 20

<210> 612

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 612

ttttcttgtc tttccttatg 20

<210> 613

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 613

tggacatttt cttgtctttc 20

<210> 614

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 614

ttctggacat tttcttgtct 20

<210> 615

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 615

atcttctgga cattttcttg 20

<210> 616

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 616

taatcttctg gacattttct 20

<210> 617

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 617

aagataatct tctggacatt 20

<210> 618

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 618

tctaagataa tcttctggac 20

<210> 619

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 619

ccttctaaga taatcttctg 20

<210> 620

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 620

gtgccttcta agataatctt 20

<210> 621

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 621

tctgtgcctt ctaagataat 20

<210> 622

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 622

ctctctgtgc cttctaagat 20

<210> 623

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 623

attctctctg tgccttctaa 20

<210> 624

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 624

tccattctct ctgtgccttc 20

<210> 625

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 625

tcttccattc tctctgtgcc 20

<210> 626

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 626

tgatcttcca ttctctctgt 20

<210> 627

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 627

gaccctgatc ttccattctc 20

<210> 628

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 628

tctgaccctg atcttccatt 20

<210> 629

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 629

tactctgacc ctgatcttcc 20

<210> 630

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 630

taatactctg accctgatct 20

<210> 631

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 631

gaataatact ctgaccctga 20

<210> 632

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 632

gcattggaat aatactctga 20

<210> 633

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 633

taagcattgg aataatactc 20

<210> 634

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 634

cagtaagcat tggaataata 20

<210> 635

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 635

ctccagtaag cattggaata 20

<210> 636

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 636

cttctccagt aagcattgga 20

<210> 637

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 637

tcacttctcc agtaagcatt 20

<210> 638

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 638

gaatcacttc tccagtaagc 20

<210> 639

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 639

caggaatcac ttctccagta 20

<210> 640

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 640

ttacaggaat cacttctcca 20

<210> 641

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 641

ccattacagg aatcacttct 20

<210> 642

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 642

aagcagttcc attacaggaa 20

<210> 643

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 643

tgaaagcagt tccattacag 20

<210> 644

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 644

agatgaaagc agttccatta 20

<210> 645

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 645

catagatgaa agcagttcca 20

<210> 646

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 646

tttcatagat gaaagcagtt 20

<210> 647

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 647

gtgtgatttc atagatgaaa 20

<210> 648

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 648

cactgtgtga tttcatagat 20

<210> 649

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 649

gaacactgtg tgatttcata 20

<210> 650

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 650

caggaacact gtgtgatttc 20

<210> 651

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 651

tttcttcagg aacactgtgt 20

<210> 652

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 652

ctatttcttc aggaacactg 20

<210> 653

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 653

tatctatttc ttcaggaaca 20

<210> 654

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 654

ctatatctat ttcttcagga 20

<210> 655

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 655

cagctatatc tatttcttca 20

<210> 656

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 656

tatcagctat atctatttct 20

<210> 657

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 657

ctgtatcagc tatatctatt 20

<210> 658

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 658

gtactgtatc agctatatct 20

<210> 659

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 659

tgagtactgt atcagctata 20

<210> 660

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 660

cattgagtac tgtatcagct 20

<210> 661

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 661

catcattgag tactgtatca 20

<210> 662

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 662

catcatcatt gagtactgta 20

<210> 663

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 663

tatcatcatc attgagtact 20

<210> 664

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 664

caatatcatc atcattgagt 20

<210> 665

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 665

gtcaccaata tcatcatcat 20

<210> 666

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 666

ttgagaagaa agccttcatg 20

<210> 667

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 667

actatactga aatgtaaata 20

<210> 668

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 668

tatcaaactg gaacacagga 20

<210> 669

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 669

tgggcaaaag ccttttaaaa 20

<210> 670

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 670

gcaaacatag taaaaaatta 20

<210> 671

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 671

ttctcctgat tttaagagtt 20

<210> 672

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 672

aagaatgact tgcacttttc 20

<210> 673

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 673

aaagataact tcacagaaaa 20

<210> 674

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 674

ctttctactt tagggaaaaa 20

<210> 675

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 675

tttttcaata gacatgttct 20

<210> 676

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 676

cttgtctttc ctgagcaaga 20

<210> 677

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 677

acctgatctt ccattctctc 20

<210> 678

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 678

ctccataaaa gctccattaa 20

<210> 679

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 679

tgtttactga tttaactctt 20

<210> 680

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 680

aacagaaaaa aaaagggagc 20

<210> 681

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 681

gtaccttaaa gaacatatca 20

<210> 682

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 682

aaatgtaaat tgcatgagtc 20

<210> 683

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 683

gggtaagaaa tatcactgac 20

<210> 684

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 684

aaccatgctt ctcaaactct 20

<210> 685

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 685

aagaacttct ctgctttaca 20

<210> 686

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 686

aatggaagta aaagtgaaga 20

<210> 687

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 687

aacagccatg tttaaaatat 20

<210> 688

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 688

ttaaagtatc atctgtctca 20

<210> 689

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 689

caatttggta aaggagatca 20

<210> 690

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 690

acacagaata actgtctctg 20

<210> 691

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 691

gcttattgac cagcaaataa 20

<210> 692

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 692

cccagtaaaa gcagaatttt 20

<210> 693

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 693

attaatagta gtcaacttaa 20

<210> 694

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 694

acttgaactt ctcagcagta 20

<210> 695

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 695

agaagaggct ctaaaagaaa 20

<210> 696

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 696

aaaggcaact cctccttttc 20

<210> 697

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 697

acagtattgt tcaaaataaa 20

<210> 698

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 698

cagatgacag ctacaactga 20

<210> 699

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 699

gaataatgac tagatccgtg 20

<210> 700

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 700

ataattatca tgcctgttta 20

<210> 701

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 701

ctttagtaac ctccacaact 20

<210> 702

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 702

gaatttaaat gtgatgctac 20

<210> 703

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 703

tgtcagaccc agggccattt 20

<210> 704

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 704

acttatttta tgaaatgatt 20

<210> 705

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 705

ttttagctaa acatattttt 20

<210> 706

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 706

cagtctcatc agttttgtga 20

<210> 707

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 707

tgtaaagtgt ctcaaatatg 20

<210> 708

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 708

cttgaaattg taattttgaa 20

<210> 709

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 709

aatcaaaatc agcacatata 20

<210> 710

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 710

accaaatagg taaggaaaac 20

<210> 711

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 711

aaagatctcc tttaaaattt 20

<210> 712

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 712

ctttagagag tatggaatca 20

<210> 713

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 713

caaagctcac ttttattctt 20

<210> 714

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 714

acacagtatc aaacaagtct 20

<210> 715

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 715

aagctgggca ataaaaaata 20

<210> 716

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 716

ctgaccctgc acaataaagt 20

<210> 717

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 717

catctatttc ttcaggaaca 20

<210> 718

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 718

gaatattaat aatatacata 20

<210> 719

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 719

aggattttgt gtgtgcttat 20

<210> 720

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 720

ttttaggaat tataaaagta 20

<210> 721

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 721

acacagtttt gtttcaaaag 20

<210> 722

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 722

ggaaactaaa tttgtgacta 20

<210> 723

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 723

ctcttaacac tcatagtgtg 20

<210> 724

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 724

gagactaacc taaatgacaa 20

<210> 725

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 725

caaatgtgaa agctggtcaa 20

<210> 726

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 726

taacacactg ccttcatttc 20

<210> 727

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 727

tatctaaaat gcatcaaaaa 20

<210> 728

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 728

cttgagaaga aagccttcat 20

<210> 729

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 729

ccaaatcttg tcataggtga 20

<210> 730

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 730

taacacaaat ttaagcaaca 20

<210> 731

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 731

aaatagcaaa tggaataaca 20

<210> 732

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 732

aaaccagaat caagcaaggg 20

<210> 733

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 733

catctacagt acaacttaat 20

<210> 734

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 734

agatcagtat aaatatgaat 20

<210> 735

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 735

gtttaagggc acaaactctt 20

<210> 736

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 736

aggtgtatag agaattcagg 20

<210> 737

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 737

tactcaatgc ttataacaac 20

<210> 738

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 738

ggaactaaca tgtaggcact 20

<210> 739

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 739

cataaaagtg aatactttat 20

<210> 740

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 740

aggctcttag gttaaacaca 20

<210> 741

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 741

gctgacactg aacagataca 20

<210> 742

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 742

catgtagaga gattaagtga 20

<210> 743

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 743

atcatttaat taatgtattt 20

<210> 744

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 744

gtgagagcaa gtagtggg 18

<210> 745

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 745

tgtgagagca agtagtgg 18

<210> 746

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 746

ctgtgagagc aagtagtg 18

<210> 747

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 747

actgtgagag caagtagt 18

<210> 748

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 748

tactgtgaga gcaagtag 18

<210> 749

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 749

gtactgtgag agcaagta 18

<210> 750

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 750

agtactgtga gagcaagt 18

<210> 751

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 751

gagtactgtg agagcaag 18

<210> 752

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 752

cgagtactgt gagagcaa 18

<210> 753

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 753

gcgagtactg tgagagca 18

<210> 754

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 754

agcgagtact gtgagagc 18

<210> 755

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 755

cagcgagtac tgtgagag 18

<210> 756

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 756

tcagcgagta ctgtgaga 18

<210> 757

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 757

ctcagcgagt actgtgag 18

<210> 758

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 758

cctcagcgag tactgtga 18

<210> 759

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 759

ccctcagcga gtactgtg 18

<210> 760

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 760

accctcagcg agtactgt 18

<210> 761

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 761

caccctcagc gagtactg 18

<210> 762

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 762

tcaccctcag cgagtact 18

<210> 763

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 763

ttcaccctca gcgagtac 18

<210> 764

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 764

gttcaccctc agcgagta 18

<210> 765

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 765

tgttcaccct cagcgagt 18

<210> 766

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 766

ttgttcaccc tcagcgag 18

<210> 767

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 767

cttgttcacc ctcagcga 18

<210> 768

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 768

tcttgttcac cctcagcg 18

<210> 769

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 769

ttcttgttca ccctcagc 18

<210> 770

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 770

tttcttgttc accctcag 18

<210> 771

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 771

ttttcttgtt caccctca 18

<210> 772

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 772

cttttcttgt tcaccctc 18

<210> 773

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 773

tcttttcttg ttcaccct 18

<210> 774

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 774

gtcttttctt gttcaccc 18

<210> 775

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 775

ggtcttttct tgttcacc 18

<210> 776

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 776

aggtcttttc ttgttcac 18

<210> 777

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 777

caggtctttt cttgttca 18

<210> 778

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 778

tcaggtcttt tcttgttc 18

<210> 779

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 779

atcaggtctt ttcttgtt 18

<210> 780

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 780

tatcaggtct tttcttgt 18

<210> 781

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 781

ttatcaggtc ttttcttg 18

<210> 782

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 782

tttatcaggt cttttctt 18

<210> 783

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 783

aatctttatc aggtcttt 18

<210> 784

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 784

taatctttat caggtctt 18

<210> 785

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 785

ttaatcttta tcaggtct 18

<210> 786

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 786

gttaatcttt atcaggtc 18

<210> 787

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 787

ggttaatctt tatcaggt 18

<210> 788

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 788

tggttaatct ttatcagg 18

<210> 789

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 789

ctggttaatc tttatcag 18

<210> 790

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 790

tctggttaat ctttatca 18

<210> 791

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 791

ttctggttaa tctttatc 18

<210> 792

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 792

tccctccttg ttttcttc 18

<210> 793

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 793

tttccctcct tgttttct 18

<210> 794

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 794

gtttccctcc ttgttttc 18

<210> 795

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 795

tgtttccctc cttgtttt 18

<210> 796

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 796

ttgtttccct ccttgttt 18

<210> 797

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 797

gttgtttccc tccttgtt 18

<210> 798

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 798

ggttgtttcc ctccttgt 18

<210> 799

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 799

cggttgtttc cctccttg 18

<210> 800

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 800

gcggttgttt ccctcctt 18

<210> 801

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 801

tgcggttgtt tccctcct 18

<210> 802

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 802

ctgcggttgt ttccctcc 18

<210> 803

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 803

gctgcggttg tttccctc 18

<210> 804

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 804

ggctgcggtt gtttccct 18

<210> 805

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 805

aggctgcggt tgtttccc 18

<210> 806

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 806

caggctgcgg ttgtttcc 18

<210> 807

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 807

acaggctgcg gttgtttc 18

<210> 808

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 808

tacaggctgc ggttgttt 18

<210> 809

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 809

ctacaggctg cggttgtt 18

<210> 810

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 810

gctacaggct gcggttgt 18

<210> 811

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 811

tgctacaggc tgcggttg 18

<210> 812

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 812

ttgctacagg ctgcggtt 18

<210> 813

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 813

cttgctacag gctgcggt 18

<210> 814

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 814

gcttgctaca ggctgcgg 18

<210> 815

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 815

agcttgctac aggctgcg 18

<210> 816

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 816

gagcttgcta caggctgc 18

<210> 817

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 817

agagcttgct acaggctg 18

<210> 818

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 818

cagagcttgc tacaggct 18

<210> 819

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 819

ccagagcttg ctacaggc 18

<210> 820

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 820

tccagagctt gctacagg 18

<210> 821

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 821

ttccagagct tgctacag 18

<210> 822

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 822

gttccagagc ttgctaca 18

<210> 823

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 823

agttccagag cttgctac 18

<210> 824

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 824

gagttccaga gcttgcta 18

<210> 825

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 825

tgagttccag agcttgct 18

<210> 826

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 826

ctgagttcca gagcttgc 18

<210> 827

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 827

cctgagttcc agagcttg 18

<210> 828

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 828

tcctgagttc cagagctt 18

<210> 829

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 829

ctcctgagtt ccagagct 18

<210> 830

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 830

actcctgagt tccagagc 18

<210> 831

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 831

gactcctgag ttccagag 18

<210> 832

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 832

cgactcctga gttccaga 18

<210> 833

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 833

gcgactcctg agttccag 18

<210> 834

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 834

cgcgactcct gagttcca 18

<210> 835

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 835

gcgcgactcc tgagttcc 18

<210> 836

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 836

cgcgcgactc ctgagttc 18

<210> 837

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 837

gcgcgcgact cctgagtt 18

<210> 838

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 838

agcgcgcgac tcctgagt 18

<210> 839

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 839

tagcgcgcga ctcctgag 18

<210> 840

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 840

ctagcgcgcg actcctga 18

<210> 841

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 841

cctagcgcgc gactcctg 18

<210> 842

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 842

ccctagcgcg cgactcct 18

<210> 843

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 843

cccctagcgc gcgactcc 18

<210> 844

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 844

gcccctagcg cgcgactc 18

<210> 845

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 845

ggcccctagc gcgcgact 18

<210> 846

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 846

cggcccctag cgcgcgac 18

<210> 847

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 847

ccggccccta gcgcgcga 18

<210> 848

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 848

cccggcccct agcgcgcg 18

<210> 849

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 849

ccccggcccc tagcgcgc 18

<210> 850

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 850

gccccggccc ctagcgcg 18

<210> 851

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 851

ggccccggcc cctagcgc 18

<210> 852

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 852

cggccccggc ccctagcg 18

<210> 853

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 853

ccggccccgg cccctagc 18

<210> 854

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 854

cccggccccg gcccctag 18

<210> 855

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 855

ccccggcccc ggccccta 18

<210> 856

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 856

acgccccggc cccggccc 18

<210> 857

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 857

cacgccccgg ccccggcc 18

<210> 858

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 858

ccacgccccg gccccggc 18

<210> 859

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 859

accacgcccc ggccccgg 18

<210> 860

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 860

gaccacgccc cggccccg 18

<210> 861

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 861

cgaccacgcc ccggcccc 18

<210> 862

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 862

ccgaccacgc cccggccc 18

<210> 863

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 863

cccgaccacg ccccggcc 18

<210> 864

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 864

ccccgaccac gccccggc 18

<210> 865

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 865

gccccgacca cgccccgg 18

<210> 866

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 866

cgccccgacc acgccccg 18

<210> 867

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 867

ccgccccgac cacgcccc 18

<210> 868

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 868

cccgccccga ccacgccc 18

<210> 869

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 869

gcccgccccg accacgcc 18

<210> 870

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 870

ggcccgcccc gaccacgc 18

<210> 871

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 871

gggcccgccc cgaccacg 18

<210> 872

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 872

cgggcccgcc ccgaccac 18

<210> 873

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 873

ccgggcccgc cccgacca 18

<210> 874

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 874

cccgggcccg ccccgacc 18

<210> 875

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 875

ccccgggccc gccccgac 18

<210> 876

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 876

agccccgccc cgggcccg 18

<210> 877

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 877

cagccccgcc ccgggccc 18

<210> 878

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 878

gcagccccgc cccgggcc 18

<210> 879

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 879

cgcagccccg ccccgggc 18

<210> 880

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 880

ccgcagcccc gccccggg 18

<210> 881

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 881

accgcagccc cgccccgg 18

<210> 882

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 882

aaccgcagcc ccgccccg 18

<210> 883

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 883

caaccgcagc cccgcccc 18

<210> 884

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 884

gcaaccgcag ccccgccc 18

<210> 885

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 885

cgcaaccgca gccccgcc 18

<210> 886

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 886

ccgcaaccgc agccccgc 18

<210> 887

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 887

accgcaaccg cagccccg 18

<210> 888

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 888

caccgcaacc gcagcccc 18

<210> 889

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 889

gcaccgcaac cgcagccc 18

<210> 890

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 890

ggcaccgcaa ccgcagcc 18

<210> 891

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 891

aggcaccgca accgcagc 18

<210> 892

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 892

caggcaccgc aaccgcag 18

<210> 893

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 893

gcaggcaccg caaccgca 18

<210> 894

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 894

cgcaggcacc gcaaccgc 18

<210> 895

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 895

gcgcaggcac cgcaaccg 18

<210> 896

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 896

ggcgcaggca ccgcaacc 18

<210> 897

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 897

gggcgcaggc accgcaac 18

<210> 898

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 898

tgagagcaag tagtggg 17

<210> 899

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 899

gtgagagcaa gtagtgg 17

<210> 900

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 900

tgtgagagca agtagtg 17

<210> 901

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 901

ctgtgagagc aagtagt 17

<210> 902

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 902

actgtgagag caagtag 17

<210> 903

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 903

tactgtgaga gcaagta 17

<210> 904

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 904

gtactgtgag agcaagt 17

<210> 905

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 905

agtactgtga gagcaag 17

<210> 906

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 906

gagtactgtg agagcaa 17

<210> 907

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 907

cgagtactgt gagagca 17

<210> 908

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 908

gcgagtactg tgagagc 17

<210> 909

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 909

agcgagtact gtgagag 17

<210> 910

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 910

cagcgagtac tgtgaga 17

<210> 911

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 911

tcagcgagta ctgtgag 17

<210> 912

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 912

ctcagcgagt actgtga 17

<210> 913

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 913

cctcagcgag tactgtg 17

<210> 914

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 914

ccctcagcga gtactgt 17

<210> 915

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 915

accctcagcg agtactg 17

<210> 916

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 916

caccctcagc gagtact 17

<210> 917

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 917

tcaccctcag cgagtac 17

<210> 918

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 918

ttcaccctca gcgagta 17

<210> 919

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 919

gttcaccctc agcgagt 17

<210> 920

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 920

tgttcaccct cagcgag 17

<210> 921

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 921

ttgttcaccc tcagcga 17

<210> 922

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 922

cttgttcacc ctcagcg 17

<210> 923

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 923

tcttgttcac cctcagc 17

<210> 924

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 924

ttcttgttca ccctcag 17

<210> 925

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 925

tttcttgttc accctca 17

<210> 926

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 926

ttttcttgtt caccctc 17

<210> 927

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 927

cttttcttgt tcaccct 17

<210> 928

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 928

tcttttcttg ttcaccc 17

<210> 929

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 929

gtcttttctt gttcacc 17

<210> 930

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 930

ggtcttttct tgttcac 17

<210> 931

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 931

aggtcttttc ttgttca 17

<210> 932

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 932

caggtctttt cttgttc 17

<210> 933

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 933

tcaggtcttt tcttgtt 17

<210> 934

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 934

atcaggtctt ttcttgt 17

<210> 935

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 935

tatcaggtct tttcttg 17

<210> 936

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 936

ttatcaggtc ttttctt 17

<210> 937

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 937

atctttatca ggtcttt 17

<210> 938

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 938

aatctttatc aggtctt 17

<210> 939

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 939

taatctttat caggtct 17

<210> 940

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 940

ttaatcttta tcaggtc 17

<210> 941

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 941

gttaatcttt atcaggt 17

<210> 942

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 942

ggttaatctt tatcagg 17

<210> 943

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 943

tggttaatct ttatcag 17

<210> 944

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 944

ctggttaatc tttatca 17

<210> 945

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 945

tctggttaat ctttatc 17

<210> 946

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 946

ccctccttgt tttcttc 17

<210> 947

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 947

tccctccttg ttttctt 17

<210> 948

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 948

ttccctcctt gttttct 17

<210> 949

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 949

tttccctcct tgttttc 17

<210> 950

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 950

gtttccctcc ttgtttt 17

<210> 951

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 951

tgtttccctc cttgttt 17

<210> 952

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 952

ttgtttccct ccttgtt 17

<210> 953

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 953

ggttgtttcc ctccttg 17

<210> 954

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 954

cggttgtttc cctcctt 17

<210> 955

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 955

gcggttgttt ccctcct 17

<210> 956

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 956

tgcggttgtt tccctcc 17

<210> 957

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 957

ctgcggttgt ttccctc 17

<210> 958

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 958

gctgcggttg tttccct 17

<210> 959

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 959

ggctgcggtt gtttccc 17

<210> 960

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 960

aggctgcggt tgtttcc 17

<210> 961

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 961

caggctgcgg ttgtttc 17

<210> 962

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 962

acaggctgcg gttgttt 17

<210> 963

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 963

tacaggctgc ggttgtt 17

<210> 964

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 964

ctacaggctg cggttgt 17

<210> 965

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 965

gctacaggct gcggttg 17

<210> 966

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 966

tgctacaggc tgcggtt 17

<210> 967

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 967

ttgctacagg ctgcggt 17

<210> 968

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 968

cttgctacag gctgcgg 17

<210> 969

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 969

gcttgctaca ggctgcg 17

<210> 970

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 970

agcttgctac aggctgc 17

<210> 971

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 971

gagcttgcta caggctg 17

<210> 972

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 972

agagcttgct acaggct 17

<210> 973

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 973

cagagcttgc tacaggc 17

<210> 974

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 974

ccagagcttg ctacagg 17

<210> 975

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 975

tccagagctt gctacag 17

<210> 976

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 976

ttccagagct tgctaca 17

<210> 977

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 977

gttccagagc ttgctac 17

<210> 978

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 978

agttccagag cttgcta 17

<210> 979

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 979

gagttccaga gcttgct 17

<210> 980

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 980

tgagttccag agcttgc 17

<210> 981

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 981

ctgagttcca gagcttg 17

<210> 982

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 982

cctgagttcc agagctt 17

<210> 983

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 983

tcctgagttc cagagct 17

<210> 984

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 984

ctcctgagtt ccagagc 17

<210> 985

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 985

actcctgagt tccagag 17

<210> 986

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 986

gactcctgag ttccaga 17

<210> 987

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 987

cgactcctga gttccag 17

<210> 988

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 988

gcgactcctg agttcca 17

<210> 989

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 989

cgcgactcct gagttcc 17

<210> 990

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 990

gcgcgactcc tgagttc 17

<210> 991

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 991

cgcgcgactc ctgagtt 17

<210> 992

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 992

gcgcgcgact cctgagt 17

<210> 993

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 993

agcgcgcgac tcctgag 17

<210> 994

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 994

tagcgcgcga ctcctga 17

<210> 995

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 995

ctagcgcgcg actcctg 17

<210> 996

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 996

cctagcgcgc gactcct 17

<210> 997

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 997

ccctagcgcg cgactcc 17

<210> 998

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 998

cccctagcgc gcgactc 17

<210> 999

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 999

gcccctagcg cgcgact 17

<210> 1000

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1000

ggcccctagc gcgcgac 17

<210> 1001

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1001

cggcccctag cgcgcga 17

<210> 1002

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1002

ccggccccta gcgcgcg 17

<210> 1003

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1003

cccggcccct agcgcgc 17

<210> 1004

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1004

ccccggcccc tagcgcg 17

<210> 1005

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1005

gccccggccc ctagcgc 17

<210> 1006

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1006

ggccccggcc cctagcg 17

<210> 1007

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1007

cggccccggc ccctagc 17

<210> 1008

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1008

ccggccccgg cccctag 17

<210> 1009

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1009

cccggccccg gccccta 17

<210> 1010

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1010

acgccccggc cccggcc 17

<210> 1011

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1011

cacgccccgg ccccggc 17

<210> 1012

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1012

ccacgccccg gccccgg 17

<210> 1013

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1013

accacgcccc ggccccg 17

<210> 1014

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1014

gaccacgccc cggcccc 17

<210> 1015

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1015

cgaccacgcc ccggccc 17

<210> 1016

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1016

ccgaccacgc cccggcc 17

<210> 1017

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1017

cccgaccacg ccccggc 17

<210> 1018

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1018

ccccgaccac gccccgg 17

<210> 1019

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1019

gccccgacca cgccccg 17

<210> 1020

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1020

cgccccgacc acgcccc 17

<210> 1021

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1021

ccgccccgac cacgccc 17

<210> 1022

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1022

cccgccccga ccacgcc 17

<210> 1023

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1023

gcccgccccg accacgc 17

<210> 1024

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1024

ggcccgcccc gaccacg 17

<210> 1025

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1025

gggcccgccc cgaccac 17

<210> 1026

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1026

cgggcccgcc ccgacca 17

<210> 1027

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1027

ccgggcccgc cccgacc 17

<210> 1028

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1028

cccgggcccg ccccgac 17

<210> 1029

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1029

gcagccccgc cccgggc 17

<210> 1030

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1030

cgcagccccg ccccggg 17

<210> 1031

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1031

ccgcagcccc gccccgg 17

<210> 1032

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1032

accgcagccc cgccccg 17

<210> 1033

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1033

aaccgcagcc ccgcccc 17

<210> 1034

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1034

caaccgcagc cccgccc 17

<210> 1035

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1035

gcaaccgcag ccccgcc 17

<210> 1036

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1036

cgcaaccgca gccccgc 17

<210> 1037

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1037

ccgcaaccgc agccccg 17

<210> 1038

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1038

accgcaaccg cagcccc 17

<210> 1039

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1039

caccgcaacc gcagccc 17

<210> 1040

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1040

gcaccgcaac cgcagcc 17

<210> 1041

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1041

ggcaccgcaa ccgcagc 17

<210> 1042

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1042

aggcaccgca accgcag 17

<210> 1043

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1043

caggcaccgc aaccgca 17

<210> 1044

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1044

gcaggcaccg caaccgc 17

<210> 1045

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1045

cgcaggcacc gcaaccg 17

<210> 1046

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1046

gcgcaggcac cgcaacc 17

<210> 1047

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1047

ggcgcaggca ccgcaac 17

<210> 1048

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1048

ccactcgcca ccgcctgcgc 20

<210> 1049

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1049

tgcattccta agcaatgtgt 20

<210> 1050

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1050

cccggccccg gccccggccc 20

<210> 1051

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1051

ccccggcccc ggccccggcc 20

<210> 1052

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1052

ttacatctat agcaccactc 20

<210> 1053

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1053

tcactccctt ttcagacaag 20

<210> 1054

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1054

aactaagttc tgtctgtgga 20

<210> 1055

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1055

atacaggact aaagtgcttc 20

<210> 1056

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1056

ctctgaccct gatcttccat 20

<210> 1057

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1057

aacagctgga gatggcgg 18

<210> 1058

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1058

caacagctgg agatggcg 18

<210> 1059

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1059

gcaacagctg gagatggc 18

<210> 1060

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1060

ggcaacagct ggagatgg 18

<210> 1061

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1061

tggcaacagc tggagatg 18

<210> 1062

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1062

ttggcaacag ctggagat 18

<210> 1063

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1063

cttggcaaca gctggaga 18

<210> 1064

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1064

tcttggcaac agctggag 18

<210> 1065

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1065

gtcttggcaa cagctgga 18

<210> 1066

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1066

tgtcttggca acagctgg 18

<210> 1067

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1067

ctgtcttggc aacagctg 18

<210> 1068

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1068

tctgtcttgg caacagct 18

<210> 1069

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1069

ctctgtcttg gcaacagc 18

<210> 1070

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1070

tctctgtctt ggcaacag 18

<210> 1071

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1071

atctctgtct tggcaaca 18

<210> 1072

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1072

aatctctgtc ttggcaac 18

<210> 1073

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1073

caatctctgt cttggcaa 18

<210> 1074

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1074

gcaatctctg tcttggca 18

<210> 1075

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1075

agcaatctct gtcttggc 18

<210> 1076

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1076

aagcaatctc tgtcttgg 18

<210> 1077

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1077

aaagcaatct ctgtcttg 18

<210> 1078

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1078

taaagcaatc tctgtctt 18

<210> 1079

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1079

ttaaagcaat ctctgtct 18

<210> 1080

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1080

cttaaagcaa tctctgtc 18

<210> 1081

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1081

acttaaagca atctctgt 18

<210> 1082

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1082

cacttaaagc aatctctg 18

<210> 1083

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1083

ccacttaaag caatctct 18

<210> 1084

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1084

ctgctaataa aggtgatt 18

<210> 1085

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1085

gctgctaata aaggtgat 18

<210> 1086

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1086

agctgctaat aaaggtga 18

<210> 1087

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1087

tagctgctaa taaaggtg 18

<210> 1088

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1088

gtagctgcta ataaaggt 18

<210> 1089

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1089

agtagctgct aataaagg 18

<210> 1090

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1090

aagtagctgc taataaag 18

<210> 1091

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1091

aaagtagctg ctaataaa 18

<210> 1092

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1092

aaaagtagct gctaataa 18

<210> 1093

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1093

caaaagtagc tgctaata 18

<210> 1094

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1094

gcaaaagtag ctgctaat 18

<210> 1095

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1095

agcaaaagta gctgctaa 18

<210> 1096

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1096

aagcaaaagt agctgcta 18

<210> 1097

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1097

taagcaaaag tagctgct 18

<210> 1098

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1098

gtaagcaaaa gtagctgc 18

<210> 1099

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1099

agtaagcaaa agtagctg 18

<210> 1100

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1100

cagtaagcaa aagtagct 18

<210> 1101

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1101

ccagtaagca aaagtagc 18

<210> 1102

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1102

cccagtaagc aaaagtag 18

<210> 1103

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1103

tcccagtaag caaaagta 18

<210> 1104

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1104

gtcccagtaa gcaaaagt 18

<210> 1105

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1105

tgtcccagta agcaaaag 18

<210> 1106

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1106

ttgtcccagt aagcaaaa 18

<210> 1107

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1107

attgtcccag taagcaaa 18

<210> 1108

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1108

tattgtccca gtaagcaa 18

<210> 1109

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1109

atattgtccc agtaagca 18

<210> 1110

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1110

aatattgtcc cagtaagc 18

<210> 1111

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1111

gaatattgtc ccagtaag 18

<210> 1112

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1112

agaatattgt cccagtaa 18

<210> 1113

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1113

aagaatattg tcccagta 18

<210> 1114

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1114

caagaatatt gtcccagt 18

<210> 1115

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1115

ccaagaatat tgtcccag 18

<210> 1116

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1116

accaagaata ttgtccca 18

<210> 1117

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1117

gaccaagaat attgtccc 18

<210> 1118

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1118

ggaccaagaa tattgtcc 18

<210> 1119

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1119

aggaccaaga atattgtc 18

<210> 1120

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1120

taggaccaag aatattgt 18

<210> 1121

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1121

ctaggaccaa gaatattg 18

<210> 1122

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1122

tctaggacca agaatatt 18

<210> 1123

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1123

ctctaggacc aagaatat 18

<210> 1124

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1124

actctaggac caagaata 18

<210> 1125

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1125

tactctagga ccaagaat 18

<210> 1126

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1126

ttactctagg accaagaa 18

<210> 1127

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1127

cttactctag gaccaaga 18

<210> 1128

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1128

ccttactcta ggaccaag 18

<210> 1129

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1129

gccttactct aggaccaa 18

<210> 1130

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1130

tgccttactc taggacca 18

<210> 1131

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1131

gtgccttact ctaggacc 18

<210> 1132

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1132

tgtgccttac tctaggac 18

<210> 1133

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1133

atgtgcctta ctctagga 18

<210> 1134

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1134

aatgtgcctt actctagg 18

<210> 1135

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1135

aaatgtgcct tactctag 18

<210> 1136

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1136

caaatgtgcc ttactcta 18

<210> 1137

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1137

ccaaatgtgc cttactct 18

<210> 1138

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1138

cccaaatgtg ccttactc 18

<210> 1139

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1139

gcccaaatgt gccttact 18

<210> 1140

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1140

agcccaaatg tgccttac 18

<210> 1141

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1141

gagcccaaat gtgcctta 18

<210> 1142

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1142

ggagcccaaa tgtgcctt 18

<210> 1143

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1143

tggagcccaa atgtgcct 18

<210> 1144

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1144

ttggagccca aatgtgcc 18

<210> 1145

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1145

tttggagccc aaatgtgc 18

<210> 1146

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1146

ctttggagcc caaatgtg 18

<210> 1147

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1147

tctttggagc ccaaatgt 18

<210> 1148

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1148

gtctttggag cccaaatg 18

<210> 1149

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1149

tgtctttgga gcccaaat 18

<210> 1150

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1150

ctgtctttgg agcccaaa 18

<210> 1151

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1151

tctgtctttg gagcccaa 18

<210> 1152

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1152

ttctgtcttt ggagccca 18

<210> 1153

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1153

gttctgtctt tggagccc 18

<210> 1154

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1154

tgttctgtct ttggagcc 18

<210> 1155

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1155

ctgttctgtc tttggagc 18

<210> 1156

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1156

cctgttctgt ctttggag 18

<210> 1157

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1157

acctgttctg tctttgga 18

<210> 1158

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1158

tacctgttct gtctttgg 18

<210> 1159

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1159

gtacctgttc tgtctttg 18

<210> 1160

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1160

agtacctgtt ctgtcttt 18

<210> 1161

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1161

aagtacctgt tctgtctt 18

<210> 1162

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1162

gaagtacctg ttctgtct 18

<210> 1163

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1163

agaagtacct gttctgtc 18

<210> 1164

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1164

gagaagtacc tgttctgt 18

<210> 1165

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1165

tgagaagtac ctgttctg 18

<210> 1166

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1166

ctgagaagta cctgttct 18

<210> 1167

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1167

actgagaagt acctgttc 18

<210> 1168

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1168

cactgagaag tacctgtt 18

<210> 1169

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1169

tcactgagaa gtacctgt 18

<210> 1170

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1170

atcactgaga agtacctg 18

<210> 1171

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1171

catcactgag aagtacct 18

<210> 1172

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1172

ccatcactga gaagtacc 18

<210> 1173

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1173

tccatcactg agaagtac 18

<210> 1174

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1174

ctccatcact gagaagta 18

<210> 1175

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1175

tctccatcac tgagaagt 18

<210> 1176

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1176

ttctccatca ctgagaag 18

<210> 1177

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1177

tttctccatc actgagaa 18

<210> 1178

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1178

atttctccat cactgaga 18

<210> 1179

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1179

tatttctcca tcactgag 18

<210> 1180

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1180

gttatttctc catcactg 18

<210> 1181

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1181

agttatttct ccatcact 18

<210> 1182

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1182

aagttatttc tccatcac 18

<210> 1183

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1183

aaagttattt ctccatca 18

<210> 1184

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1184

aaaagttatt tctccatc 18

<210> 1185

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1185

gaaaagttat ttctccat 18

<210> 1186

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1186

aagaaaagtt atttctcc 18

<210> 1187

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1187

caagaaaagt tatttctc 18

<210> 1188

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1188

gcaagaaaag ttatttct 18

<210> 1189

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1189

ggcaagaaaa gttatttc 18

<210> 1190

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1190

tggcaagaaa agttattt 18

<210> 1191

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1191

ttggcaagaa aagttatt 18

<210> 1192

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1192

gttggcaaga aaagttat 18

<210> 1193

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1193

ggttggcaag aaaagtta 18

<210> 1194

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1194

tggttggcaa gaaaagtt 18

<210> 1195

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1195

gtggttggca agaaaagt 18

<210> 1196

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1196

tgtggttggc aagaaaag 18

<210> 1197

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1197

gtgtggttgg caagaaaa 18

<210> 1198

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1198

agtgtggttg gcaagaaa 18

<210> 1199

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1199

gagtgtggtt ggcaagaa 18

<210> 1200

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1200

agagtgtggt tggcaaga 18

<210> 1201

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1201

tagagtgtgg ttggcaag 18

<210> 1202

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1202

ttagagtgtg gttggcaa 18

<210> 1203

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1203

tttagagtgt ggttggca 18

<210> 1204

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1204

atttagagtg tggttggc 18

<210> 1205

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1205

catttagagt gtggttgg 18

<210> 1206

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1206

ccatttagag tgtggttg 18

<210> 1207

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1207

tccatttaga gtgtggtt 18

<210> 1208

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1208

ctccatttag agtgtggt 18

<210> 1209

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1209

tctccattta gagtgtgg 18

<210> 1210

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1210

ttctccattt agagtgtg 18

<210> 1211

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1211

tttctccatt tagagtgt 18

<210> 1212

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1212

atttctccat ttagagtg 18

<210> 1213

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1213

gatttctcca tttagagt 18

<210> 1214

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1214

ggatttctcc atttagag 18

<210> 1215

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1215

aggatttctc catttaga 18

<210> 1216

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1216

aaggatttct ccatttag 18

<210> 1217

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1217

gaaggatttc tccattta 18

<210> 1218

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1218

cgaaggattt ctccattt 18

<210> 1219

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1219

tcgaaggatt tctccatt 18

<210> 1220

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1220

ttcgaaggat ttctccat 18

<210> 1221

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1221

tttcgaagga tttctcca 18

<210> 1222

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1222

atttcgaagg atttctcc 18

<210> 1223

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1223

catttcgaag gatttctc 18

<210> 1224

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1224

gcatttcgaa ggatttct 18

<210> 1225

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1225

tgcatttcga aggatttc 18

<210> 1226

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1226

ctgcatttcg aaggattt 18

<210> 1227

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1227

tctgcatttc gaaggatt 18

<210> 1228

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1228

ctctgcattt cgaaggat 18

<210> 1229

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1229

tctctgcatt tcgaagga 18

<210> 1230

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1230

ctctctgcat ttcgaagg 18

<210> 1231

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1231

actctctgca tttcgaag 18

<210> 1232

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1232

cactctctgc atttcgaa 18

<210> 1233

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1233

ccactctctg catttcga 18

<210> 1234

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1234

accactctct gcatttcg 18

<210> 1235

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1235

caccactctc tgcatttc 18

<210> 1236

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1236

gcaccactct ctgcattt 18

<210> 1237

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1237

agcaccactc tctgcatt 18

<210> 1238

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1238

tagcaccact ctctgcat 18

<210> 1239

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1239

atagcaccac tctctgca 18

<210> 1240

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1240

tatagcacca ctctctgc 18

<210> 1241

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1241

ctatagcacc actctctg 18

<210> 1242

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1242

tctatagcac cactctct 18

<210> 1243

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1243

atctatagca ccactctc 18

<210> 1244

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1244

catctatagc accactct 18

<210> 1245

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1245

acatctatag caccactc 18

<210> 1246

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1246

tacatctata gcaccact 18

<210> 1247

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1247

ttacatctat agcaccac 18

<210> 1248

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1248

tttacatcta tagcacca 18

<210> 1249

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1249

ctttacatct atagcacc 18

<210> 1250

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1250

actttacatc tatagcac 18

<210> 1251

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1251

aactttacat ctatagca 18

<210> 1252

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1252

aaactttaca tctatagc 18

<210> 1253

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1253

aaaactttac atctatag 18

<210> 1254

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1254

aaaaaacttt acatctat 18

<210> 1255

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1255

caaaaaactt tacatcta 18

<210> 1256

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1256

acaaaaaact ttacatct 18

<210> 1257

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1257

gacaaaaaac tttacatc 18

<210> 1258

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1258

caagacaaaa aactttac 18

<210> 1259

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1259

gacaagacaa aaaacttt 18

<210> 1260

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1260

agacaagaca aaaaactt 18

<210> 1261

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1261

cagacaagac aaaaaact 18

<210> 1262

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1262

tcagacaaga caaaaaac 18

<210> 1263

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1263

ttcagacaag acaaaaaa 18

<210> 1264

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1264

ttttcagaca agacaaaa 18

<210> 1265

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1265

cttttcagac aagacaaa 18

<210> 1266

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1266

ccttttcaga caagacaa 18

<210> 1267

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1267

cccttttcag acaagaca 18

<210> 1268

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1268

tcccttttca gacaagac 18

<210> 1269

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1269

ctcccttttc agacaaga 18

<210> 1270

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1270

actccctttt cagacaag 18

<210> 1271

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1271

cactcccttt tcagacaa 18

<210> 1272

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1272

tcactccctt ttcagaca 18

<210> 1273

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1273

atcactccct tttcagac 18

<210> 1274

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1274

aatcactccc ttttcaga 18

<210> 1275

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1275

taatcactcc cttttcag 18

<210> 1276

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1276

ataatcactc ccttttca 18

<210> 1277

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1277

aataatcact cccttttc 18

<210> 1278

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1278

caataatcac tccctttt 18

<210> 1279

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1279

acaataatca ctcccttt 18

<210> 1280

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1280

aacaataatc actccctt 18

<210> 1281

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1281

aaacaataat cactccct 18

<210> 1282

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1282

gaaacaataa tcactccc 18

<210> 1283

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1283

tgaaacaata atcactcc 18

<210> 1284

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1284

atgaaacaat aatcactc 18

<210> 1285

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1285

aatgaaacaa taatcact 18

<210> 1286

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1286

taatgaaaca ataatcac 18

<210> 1287

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1287

ttaatgaaac aataatca 18

<210> 1288

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1288

attaatgaaa caataatc 18

<210> 1289

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1289

atcaaagatt aatgaaac 18

<210> 1290

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1290

catcaaagat taatgaaa 18

<210> 1291

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1291

ccatcaaaga ttaatgaa 18

<210> 1292

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1292

tccatcaaag attaatga 18

<210> 1293

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1293

ttccatcaaa gattaatg 18

<210> 1294

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1294

tttccatcaa agattaat 18

<210> 1295

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1295

gtttccatca aagattaa 18

<210> 1296

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1296

agtttccatc aaagatta 18

<210> 1297

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1297

cagtttccat caaagatt 18

<210> 1298

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1298

ccagtttcca tcaaagat 18

<210> 1299

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1299

tccagtttcc atcaaaga 18

<210> 1300

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1300

ttccagtttc catcaaag 18

<210> 1301

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1301

attccagttt ccatcaaa 18

<210> 1302

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1302

cattccagtt tccatcaa 18

<210> 1303

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1303

ccattccagt ttccatca 18

<210> 1304

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1304

cccattccag tttccatc 18

<210> 1305

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1305

ccccattcca gtttccat 18

<210> 1306

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1306

tccccattcc agtttcca 18

<210> 1307

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1307

atccccattc cagtttcc 18

<210> 1308

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1308

gatccccatt ccagtttc 18

<210> 1309

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1309

cgatccccat tccagttt 18

<210> 1310

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1310

gcgatcccca ttccagtt 18

<210> 1311

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1311

tgcgatcccc attccagt 18

<210> 1312

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1312

ctgcgatccc cattccag 18

<210> 1313

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1313

gctgcgatcc ccattcca 18

<210> 1314

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1314

tgctgcgatc cccattcc 18

<210> 1315

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1315

gtgctgcgat ccccattc 18

<210> 1316

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1316

tgtgctgcga tccccatt 18

<210> 1317

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1317

atgtgctgcg atccccat 18

<210> 1318

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1318

tatgtgctgc gatcccca 18

<210> 1319

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1319

aagtataatt gatagtcc 18

<210> 1320

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1320

gaagtataat tgatagtc 18

<210> 1321

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1321

ggaagtataa ttgatagt 18

<210> 1322

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1322

tggaagtata attgatag 18

<210> 1323

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1323

gtggaagtat aattgata 18

<210> 1324

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1324

tgtggaagta taattgat 18

<210> 1325

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1325

ctgtggaagt ataattga 18

<210> 1326

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1326

tctgtggaag tataattg 18

<210> 1327

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1327

gtctgtggaa gtataatt 18

<210> 1328

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1328

tgtctgtgga agtataat 18

<210> 1329

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1329

ctgtctgtgg aagtataa 18

<210> 1330

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1330

tctgtctgtg gaagtata 18

<210> 1331

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1331

ttctgtctgt ggaagtat 18

<210> 1332

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1332

gttctgtctg tggaagta 18

<210> 1333

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1333

agttctgtct gtggaagt 18

<210> 1334

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1334

aagttctgtc tgtggaag 18

<210> 1335

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1335

taagttctgt ctgtggaa 18

<210> 1336

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1336

ctaagttctg tctgtgga 18

<210> 1337

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1337

actaagttct gtctgtgg 18

<210> 1338

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1338

aactaagttc tgtctgtg 18

<210> 1339

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1339

aaactaagtt ctgtctgt 18

<210> 1340

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1340

gaaactaagt tctgtctg 18

<210> 1341

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1341

agaaactaag ttctgtct 18

<210> 1342

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1342

tagaaactaa gttctgtc 18

<210> 1343

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1343

gtagaaacta agttctgt 18

<210> 1344

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1344

ggtagaaact aagttctg 18

<210> 1345

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1345

aggtagaaac taagttct 18

<210> 1346

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1346

gaggtagaaa ctaagttc 18

<210> 1347

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1347

ggaggtagaa actaagtt 18

<210> 1348

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1348

gggaggtaga aactaagt 18

<210> 1349

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1349

tgggaggtag aaactaag 18

<210> 1350

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1350

gtgggaggta gaaactaa 18

<210> 1351

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1351

agtgggaggt agaaacta 18

<210> 1352

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1352

aagtgggagg tagaaact 18

<210> 1353

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1353

gaagtgggag gtagaaac 18

<210> 1354

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1354

tgaagtggga ggtagaaa 18

<210> 1355

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1355

atgaagtggg aggtagaa 18

<210> 1356

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1356

tatgaagtgg gaggtaga 18

<210> 1357

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1357

ctatgaagtg ggaggtag 18

<210> 1358

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1358

tctatgaagt gggaggta 18

<210> 1359

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1359

ctctatgaag tgggaggt 18

<210> 1360

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1360

actctatgaa gtgggagg 18

<210> 1361

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1361

cactctatga agtgggag 18

<210> 1362

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1362

acactctatg aagtggga 18

<210> 1363

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1363

cacactctat gaagtggg 18

<210> 1364

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1364

acacactcta tgaagtgg 18

<210> 1365

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1365

cacacactct atgaagtg 18

<210> 1366

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1366

acacacactc tatgaagt 18

<210> 1367

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1367

ccctgatctt ccattctc 18

<210> 1368

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1368

accctgatct tccattct 18

<210> 1369

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1369

gaccctgatc ttccattc 18

<210> 1370

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1370

tgaccctgat cttccatt 18

<210> 1371

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1371

ctgaccctga tcttccat 18

<210> 1372

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1372

tctgaccctg atcttcca 18

<210> 1373

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1373

ctctgaccct gatcttcc 18

<210> 1374

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1374

actctgaccc tgatcttc 18

<210> 1375

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1375

tactctgacc ctgatctt 18

<210> 1376

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1376

atactctgac cctgatct 18

<210> 1377

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1377

aatactctga ccctgatc 18

<210> 1378

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1378

atgatttctt gtctggga 18

<210> 1379

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1379

catgatttct tgtctggg 18

<210> 1380

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1380

ccatgatttc ttgtctgg 18

<210> 1381

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1381

gccatgattt cttgtctg 18

<210> 1382

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1382

ggccatgatt tcttgtct 18

<210> 1383

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1383

gggccatgat ttcttgtc 18

<210> 1384

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1384

aactaacatg taggcact 18

<210> 1385

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1385

gaactaacat gtaggcac 18

<210> 1386

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1386

ggaactaaca tgtaggca 18

<210> 1387

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1387

aggaactaac atgtaggc 18

<210> 1388

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1388

cttctgattc aagccatt 18

<210> 1389

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1389

gcttctgatt caagccat 18

<210> 1390

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1390

tgcttctgat tcaagcca 18

<210> 1391

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1391

gtgcttctga ttcaagcc 18

<210> 1392

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1392

agtgcttctg attcaagc 18

<210> 1393

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1393

aagtgcttct gattcaag 18

<210> 1394

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1394

aaagtgcttc tgattcaa 18

<210> 1395

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1395

taaagtgctt ctgattca 18

<210> 1396

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1396

ctaaagtgct tctgattc 18

<210> 1397

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1397

actaaagtgc ttctgatt 18

<210> 1398

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1398

gactaaagtg cttctgat 18

<210> 1399

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1399

ggactaaagt gcttctga 18

<210> 1400

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1400

aggactaaag tgcttctg 18

<210> 1401

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1401

caggactaaa gtgcttct 18

<210> 1402

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1402

acaggactaa agtgcttc 18

<210> 1403

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1403

tacaggacta aagtgctt 18

<210> 1404

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1404

atacaggact aaagtgct 18

<210> 1405

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1405

gatacaggac taaagtgc 18

<210> 1406

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1406

agatacagga ctaaagtg 18

<210> 1407

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1407

cagatacagg actaaagt 18

<210> 1408

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1408

acagatacag gactaaag 18

<210> 1409

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1409

aacagataca ggactaaa 18

<210> 1410

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1410

gaacagatac aggactaa 18

<210> 1411

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1411

tgaacagata caggacta 18

<210> 1412

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1412

ctgaacagat acaggact 18

<210> 1413

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1413

actgaacaga tacaggac 18

<210> 1414

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1414

cactgaacag atacagga 18

<210> 1415

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1415

acactgaaca gatacagg 18

<210> 1416

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1416

gacactgaac agatacag 18

<210> 1417

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1417

tgacactgaa cagataca 18

<210> 1418

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1418

ctgacactga acagatac 18

<210> 1419

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1419

gctgacactg aacagata 18

<210> 1420

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1420

ggctgacact gaacagat 18

<210> 1421

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1421

aggctgacac tgaacaga 18

<210> 1422

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1422

aaggctgaca ctgaacag 18

<210> 1423

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1423

aaaggctgac actgaaca 18

<210> 1424

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1424

gaaaggctga cactgaac 18

<210> 1425

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1425

tgaaaggctg acactgaa 18

<210> 1426

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1426

tgggatttaa aatgatgt 18

<210> 1427

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1427

atgggattta aaatgatg 18

<210> 1428

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1428

cttgagaaga aagccttc 18

<210> 1429

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1429

attaaggctc ttaggtta 18

<210> 1430

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1430

gtagacagtc tgttattt 18

<210> 1431

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1431

tgacatgtag agagatta 18

<210> 1432

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1432

tggtttaagg gcacaaac 18

<210> 1433

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1433

acttgagaag aaagcctt 18

<210> 1434

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1434

cctctgatac tccatcat 18

<210> 1435

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1435

aaatcttgtc ataggtga 18

<210> 1436

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1436

aattcttact tgagaaga 18

<210> 1437

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1437

ggtgtataga gaattcag 18

<210> 1438

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1438

tactccatca tgagccta 18

<210> 1439

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1439

gctggatgga aaaagatc 18

<210> 1440

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1440

gtccctagaa caatctaa 18

<210> 1441

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1441

gaagaaattg acatgtag 18

<210> 1442

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1442

catctacagt acaactta 18

<210> 1443

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1443

atctctgtct tggcaacagc 20

<210> 1444

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1444

aatctctgtc ttggcaacag 20

<210> 1445

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1445

caatctctgt cttggcaaca 20

<210> 1446

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1446

aagcaatctc tgtcttggca 20

<210> 1447

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1447

ttactctagg accaagaata 20

<210> 1448

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1448

cttactctag gaccaagaat 20

<210> 1449

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1449

tgccttactc taggaccaag 20

<210> 1450

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1450

tgtgccttac tctaggacca 20

<210> 1451

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1451

atgtgcctta ctctaggacc 20

<210> 1452

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1452

cccaaatgtg ccttactcta 20

<210> 1453

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1453

gcccaaatgt gccttactct 20

<210> 1454

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1454

gagcccaaat gtgccttact 20

<210> 1455

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1455

ggagcccaaa tgtgccttac 20

<210> 1456

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1456

ttggagccca aatgtgcctt 20

<210> 1457

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1457

tttggagccc aaatgtgcct 20

<210> 1458

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1458

ctgtctttgg agcccaaatg 20

<210> 1459

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1459

tgttctgtct ttggagccca 20

<210> 1460

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1460

cctgttctgt ctttggagcc 20

<210> 1461

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1461

acctgttctg tctttggagc 20

<210> 1462

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1462

agtacctgtt ctgtctttgg 20

<210> 1463

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1463

catcactgag aagtacctgt 20

<210> 1464

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1464

ctccatcact gagaagtacc 20

<210> 1465

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1465

ccactctctg catttcgaag 20

<210> 1466

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1466

accactctct gcatttcgaa 20

<210> 1467

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1467

gcaccactct ctgcatttcg 20

<210> 1468

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1468

atagcaccac tctctgcatt 20

<210> 1469

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1469

tatagcacca ctctctgcat 20

<210> 1470

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1470

acatctatag caccactctc 20

<210> 1471

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1471

tacatctata gcaccactct 20

<210> 1472

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1472

tttacatcta tagcaccact 20

<210> 1473

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1473

ctttacatct atagcaccac 20

<210> 1474

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1474

aactttacat ctatagcacc 20

<210> 1475

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1475

aaactttaca tctatagcac 20

<210> 1476

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1476

ctcccttttc agacaagaca 20

<210> 1477

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1477

actccctttt cagacaagac 20

<210> 1478

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1478

atcactccct tttcagacaa 20

<210> 1479

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1479

taatcactcc cttttcagac 20

<210> 1480

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1480

ataatcactc ccttttcaga 20

<210> 1481

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1481

atccccattc cagtttccat 20

<210> 1482

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1482

gatccccatt ccagtttcca 20

<210> 1483

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1483

gcgatcccca ttccagtttc 20

<210> 1484

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1484

tgcgatcccc attccagttt 20

<210> 1485

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1485

gctgcgatcc ccattccagt 20

<210> 1486

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1486

tgctgcgatc cccattccag 20

<210> 1487

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1487

tgtgctgcga tccccattcc 20

<210> 1488

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1488

atgtgctgcg atccccattc 20

<210> 1489

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1489

actaagttct gtctgtggaa 20

<210> 1490

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1490

gaaactaagt tctgtctgtg 20

<210> 1491

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1491

agaaactaag ttctgtctgt 20

<210> 1492

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1492

tgaccctgat cttccattct 20

<210> 1493

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1493

ctgaccctga tcttccattc 20

<210> 1494

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1494

actctgaccc tgatcttcca 20

<210> 1495

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1495

atactctgac cctgatcttc 20

<210> 1496

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1496

aatactctga ccctgatctt 20

<210> 1497

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1497

ccatgatttc ttgtctggga 20

<210> 1498

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1498

ggccatgatt tcttgtctgg 20

<210> 1499

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1499

gggccatgat ttcttgtctg 20

<210> 1500

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1500

acttaagttc atctacagta 20

<210> 1501

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1501

tccactgctg gatggaaaaa 20

<210> 1502

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1502

atattattta tcttactcaa 20

<210> 1503

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1503

gttctaagtg ctttatatta 20

<210> 1504

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1504

aggaactaac atgtaggcac 20

<210> 1505

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1505

atataagata atacatgtaa 20

<210> 1506

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1506

catcatgagc ctaaaggaaa 20

<210> 1507

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1507

ccatcatgag cctaaaggaa 20

<210> 1508

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1508

cttctgattc aagccattaa 20

<210> 1509

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1509

tgcttctgat tcaagccatt 20

<210> 1510

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1510

gtgcttctga ttcaagccat 20

<210> 1511

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1511

agtgcttctg attcaagcca 20

<210> 1512

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1512

aagtgcttct gattcaagcc 20

<210> 1513

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1513

aaagtgcttc tgattcaagc 20

<210> 1514

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1514

taaagtgctt ctgattcaag 20

<210> 1515

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1515

ctaaagtgct tctgattcaa 20

<210> 1516

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1516

actaaagtgc ttctgattca 20

<210> 1517

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1517

gactaaagtg cttctgattc 20

<210> 1518

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1518

ggactaaagt gcttctgatt 20

<210> 1519

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1519

aggactaaag tgcttctgat 20

<210> 1520

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1520

caggactaaa gtgcttctga 20

<210> 1521

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1521

acaggactaa agtgcttctg 20

<210> 1522

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1522

tacaggacta aagtgcttct 20

<210> 1523

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1523

gatacaggac taaagtgctt 20

<210> 1524

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1524

agatacagga ctaaagtgct 20

<210> 1525

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1525

cagatacagg actaaagtgc 20

<210> 1526

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1526

acagatacag gactaaagtg 20

<210> 1527

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1527

aacagataca ggactaaagt 20

<210> 1528

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1528

gaacagatac aggactaaag 20

<210> 1529

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1529

tgaacagata caggactaaa 20

<210> 1530

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1530

ctgaacagat acaggactaa 20

<210> 1531

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1531

actgaacaga tacaggacta 20

<210> 1532

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1532

cactgaacag atacaggact 20

<210> 1533

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1533

acactgaaca gatacaggac 20

<210> 1534

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1534

gacactgaac agatacagga 20

<210> 1535

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1535

tgacactgaa cagatacagg 20

<210> 1536

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1536

ctgacactga acagatacag 20

<210> 1537

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1537

ggctgacact gaacagatac 20

<210> 1538

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1538

aggctgacac tgaacagata 20

<210> 1539

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1539

aaggctgaca ctgaacagat 20

<210> 1540

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1540

aaaggctgac actgaacaga 20

<210> 1541

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1541

gaaaggctga cactgaacag 20

<210> 1542

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1542

tgaaaggctg acactgaaca 20

<210> 1543

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1543

aatgggattt aaaatgatgt 20

<210> 1544

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1544

aaatgggatt taaaatgatg 20

<210> 1545

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 1545

caaatgggat ttaaaatgat 20

<210> 1546

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 1546

ttccaatgct tactggagaa gtga 24

<210> 1547

<211> 26

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 1547

ggaacactgt gtgatttcat agatga 26

<210> 1548

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Зонд

<400> 1548

tcctgtaatg gaactgc 17

<---

Реферат

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая модифицированный олигонуклеотид, который способен снижать количество мРНК и/или белка C90RF72, композицию, содержащую эффективное количество вышеуказанного модифицированного олигонуклеотида, применение модифицированного олигонуклеотида для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72, и применение композиции для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72. В одном из вариантов реализации модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 12 последовательных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 20-401, 441-1545. Изобретение расширяет арсенал средств для снижения количества мРНК и/или белка C90RF72. 7 н. и 32 з.п. ф-лы, 95 табл., 16 пр.

Формула

1. Модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 12 последовательных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 20-401, 441-1545, где модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, модифицированный сахар или модифицированное нуклеиновое основание и где модифицированный олигонуклеотид способен снижать количество мРНК и/или белка C90RF72.

2. Модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеиновых оснований, содержащую по меньшей мере 12 последовательных нуклеиновых оснований, комплементарных части нуклеиновых оснований равной длины 1107-1520, 1111-1200, 1211-1318, 1326-1540, 1331-1375, 1368-1391, 1398-1424, 1411-1440, 1429-1481, 1502-1539, 1508-1539, 7860-7906, 7907-7944, 7989-8038, 8020-8135, 8136-8161, 8174-8211 или 8213-8325 SEQ ID NO: 2, где модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, модифицированный сахар или модифицированное нуклеиновое основание и где модифицированный олигонуклеотид способен снижать количество мРНК и/или белка C90RF72.

3. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой одноцепочечный модифицированный олигонуклеотид.

4. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связью.

5. Модифицированный олигонуклеотид по п. 4, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

6. Модифицированный олигонуклеотид по п. 4, отличающийся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

7. Модифицированный олигонуклеотид по п. 6, отличающийся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь.

8. Модифицированный олигонуклеотид по п. 4, отличающийся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.

9. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере одно нуклеиновое основание модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированное нуклеиновое основание.

10. Модифицированный олигонуклеотид по п. 9, отличающийся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.

11. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере один нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.

12. Модифицированный олигонуклеотид по п. 11, отличающийся тем, что каждый нуклеозид модифицированного олигонуклеотида содержит модифицированный сахар.

13. Модифицированный олигонуклеотид по п. 11, отличающийся тем, что модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.

14. Модифицированный олигонуклеотид по п. 13, отличающийся тем, что бициклический сахар содержит химический мостик между 4' и 2' позициями сахара, при этом химический мостик независимо выбран из: 4'-CH(R)-O-2' и 4'-(СН₂)₂-O-2', где R независимо выбран из Н, C₁-С₆ алкила и C₁-С₆ алкокси.

15. Модифицированный олигонуклеотид по п. 14, отличающийся тем, что химический мостик представляет собой 4'-CH(R)-O-2' и при этом R представляет собой метил.

16. Модифицированный олигонуклеотид по п. 14, отличающийся тем, что химический мостик представляет собой 4'-CH(R)-O-2' и при этом R представляет собой Н.

17. Модифицированный олигонуклеотид по п. 14, отличающийся тем, что химический мостик представляет собой 4'-CH(R)-O-2' и при этом R представляет собой -СН₂-О-СН₃.

18. Модифицированный олигонуклеотид по п. 11, отличающийся тем, что модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу.

19. Модифицированный олигонуклеотид по п. 11, отличающийся тем, что модифицированный сахар содержит 2'-O-метильную группу.

20. Модифицированный олигонуклеотид по п. 12, отличающийся тем, что каждый модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтильную группу или 2'-O-метильную группу.

21. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой гэпмер.

22. Модифицированный олигонуклеотид по п. 21, состоящий из модифицированного олигонуклеотида.

23. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и

сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;

при этом гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.

24. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп, состоящий из 8 связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и

сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;

25. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит модификации сахара в любой из следующих схем: eeekkdddddddkkeee, eekkddddddddkkeee, ekddddddddekekeee, kekeddddddddekeke и ekekddddddddkekee; где

e = модифицированный 2'-O-метоксиэтильный нуклеозид;

d = 2'-дезоксинуклеозид; и

k = cEt нуклеозид.

26. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит межнуклеозидные связи в любой из следующих схем: soooossssssssssooss, sooosssssssssooss, soosssssssssooss и sosssssssssoooss; причем

s = тиофосфатная связь; и

о = фосфодиэфирная связь.

27. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.

28. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов.

29. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 18 связанных нуклеозидов.

30. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 17 связанных нуклеозидов.

31. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, комплементарную участку C9ORF72, отличному от удлинения гексануклеотидного повтора, при этом удлинение гексануклеотидного повтора содержит любой из GGGGCC, GGGGGG, GGGGCG или GGGGGC.

32. Модифицированный олигонуклеотид по п. 1 или 2, состоящий из модифицированного олигонуклеотида.

33. Композиция, содержащая эффективное количество модифицированного олигонуклеотида по любому из пп. 1-32 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72.

34. Композиция по п. 33, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

35. Композиция по п. 33, отличающаяся тем, что модифицированный олигонуклеотид представляет собой соль натрия.

36. Применение модифицированного олигонуклеотида по любому из пп. 1-32 для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72.

37. Применение композиции по п. 33 для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72.

38. Применение композиции по п. 34 для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72.

39. Применение композиции по п. 35 для лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированного с C90RF72.

Авторы

ФРЭЙЕР Сьюзан М. (US)

РИГО Фрэнк (US)

СИНГХ Прийям (US)

FREIER SUSAN M

RIGO FRANK

SINGH PRIYAM

FREIER Susan M.

RIGO Frank

SINGH Priyam

Патентообладатели

IONIS PHARMACEUTICALS INC

IONIS PHARMACEUTICALS, INC.

Заявители

IONIS PHARMACEUTICALS INC

IONIS PHARMACEUTICALS, INC.

СПК: A61K31/711 A61K48/00 A61P25/00 A61P25/16 A61P25/28 C12N15/11 C12N15/113 C12N2310/11 C12N2310/31 C12N2310/315 C12N2310/321 C12N2310/3231 C12N2310/3341 C12N2310/341 C12N2310/343

МПК: A61K48/00

Публикация: 2021-05-25

Дата подачи заявки: 2014-10-11

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь