Содержащая рнк композиция для лечения опухолевых заболеваний - RU2749113C2
Код документа: RU2749113C2
Чертежи
Показать все 10 чертежа(ей)
Реферат
Изобретение относится к биотехнологии, в частности, описаны содержащие РНК композиции для применения для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний, фармацевтическая композиция, набор и варианты применения содержащих РНК композиций для лечения или профилактики опухолевых и/или раковых заболеваний. 8 н. и 97 з.п. ф-лы, 10 ил., 26 табл., 7 пр.
Формула
1. Применение содержащей РНК композиции для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, включающей по меньшей мере одну кодирующую РНК, содержащую по меньшей мере одну кодирующую область, кодирующую по меньшей мере один цитокин, или его фрагмент, или его вариант, где цитокин представляет собой интерлейкин-12 (IL-12), а фрагмент или вариант имеют такую же биологическую функцию или специфическую активность, что и полноразмерный природный белок, где по меньшей мере одна кодирующая РНК является мРНК, причем содержащая РНК композиция вводится внутрь опухоли, а пациент получал или получает модулятор контрольной точки, выбранный из ингибитора CTLA4 и ингибитора пути PD-1.
2. Применение по п. 1, в котором модулятор контрольной точки является антителом против CTLA4, антителом против PD-1 или антителом против PD-L1.
3. Применение по п. 1 или 2, где содержащая РНК композиция вводится путем инъекции в опухолевую ткань.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где композиция содержит по меньшей мере одну дополнительную РНК, которая выбрана из группы, состоящей из кодирующей РНК и некодирующей РНК.
5. Применение по п. 4, где кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, и предпочтительно выбрана из группы, состоящей из мРНК, вирусной РНК, ретровирусной РНК и РНК-репликона.
6. Применение по любому из пп. 4, 5, где кодирующая РНК представляет собой мРНК.
7. Применение по п. 5 или 6, где по меньшей мере один пептид или белок выбран или получен из группы, состоящей из цитокинов, хемокинов, продуктов генов самоубийства, иммуногенных белков или пептидов, индукторов апоптоза, ингибиторов ангиогенеза, белков теплового шока, опухолевых антигенов, ингибиторов β-катенина, активаторов пути STING, модуляторов контрольных «точек», активаторов врожденного иммунитета, антител, доминантно-негативных рецепторов и рецепторов-ловушек, ингибиторов супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), ингибиторов пути IDO и белков или пептидов, которые связываются с ингибиторами апоптоза.
8. Применение по п. 7, где цитокин представляет собой интерлейкин, предпочтительно выбранный из следующего перечня: IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL14, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28A/B, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-35.
9. Применение по п. 7, где цитокин является представителем семейства TNF, предпочтительно выбранным из следующего перечня: TNF, прежде всего TNFα, LTα, LTβ, LIGHT, TWEAK, APRIL, BAFF, TL1A, GITRL, OX40L, CD40L, FASL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, TRAIL, лиганд RANK.
10. Применение по п. 7, где цитокин выбран из следующего перечня: лиганд FLT3, G-CSF, GM-CSF, IFNα/β/ω, IFNγ, LIF, М-CSF, MIF, OSM, фактор стволовых клеток, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, лиганд TSLP.
11. Применение по п. 7, где хемокин выбран из следующего перечня: CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, XCL1, XCL2, CX3CL1.
12. Применение по п. 7, где продукт гена самоубийства представляет собой фермент самоубийства, предпочтительно метаболизирующий нуклеотиды фермент.
13. Применение по п. 12, где метаболизирующий нуклеотиды фермент выбран из следующего перечня: тимидинкиназа, предпочтительно тимидинкиназа вируса Herpes simplex, цитозиндеаминаза, предпочтительно бактериальная цитозиндеаминаза или цитозиндеаминаза дрожжей, дезоксинуклеозидкиназа, предпочтительно дезоксинуклеозидкиназа Drosophila melanogaster, дезоксицитидинкиназа, предпочтительно дезоксицитидинкиназа млекопитающих, фосфорилаза пуриновых нуклеозидов, предпочтительно бактериальная фосфорилаза пуриновых нуклеозидов.
14. Применение по п. 7, или 12, или 13, где по меньшей мере одна РНК кодирует по меньшей мере один коннексин и по меньшей мере один продукт гена самоубийства.
15. Применение по п. 7, или 12, или 13, где содержащая РНК композиция содержит по меньшей мере одну РНК, кодирующую по меньшей мере один продукт гена самоубийства, где содержащую РНК композицию применяют в комбинации с дополнительной РНК, кодирующей по меньшей мере один коннексин, и/или с белком из семейства коннексинов, или его участками, или фрагментами.
16. Применение по п. 7, где иммуногенный белок или пептид представляет собой белок или пептид патогена, более предпочтительно вирусного или бактериального патогена.
17. Применение по п. 16, где иммуногенный белок или пептид представляет собой по меньшей мере один белок или пептид вируса или бактерии из следующего перечня: вирус гриппа типа А или В или любой другой ортомикосвирус (вирус гриппа типа С), пикорновирусы, такие как риновирус или вирус гепатита А, тогавирусы, такие как альфавирус или рубивирус, например, вирус Синдбис, вирус леса Семлики или рубеолавирус (вирус краснухи), рубелла вирус (вирус немецкой краснухи), коронавирусы, в частности, подтипов HCV-229E или HCV-OC43, рабдовирусы, такие как вирус бешенства, парамикосвирусы, такие как вирус свинки, реовирусы, такие как ротавирус группы А, В или С, гепаднавирусы, такие как вирус гепатита В, паповирусы, такие как человеческие вирусы папилломы любого серотипа, аденовирусы, в частности, типа 1-47, вирусы герпеса, такие как вирус герпеса простого 1, 2 или 3, цитомегаловирус, предпочтительно CMVpp65, вирус Эпштейна-Барра, вирусы коровьей оспы, бактерия Chlamydophila pneumoniae, флавивирусы, такие как вирус Денге типа 1-4, вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус гепатита С, кальцевирусы, филовирусы, такие как вирус Эбола, борнавирусы, буниавирусы, такие как вирус лихорадки Рифт-Валли, аренавирусы, такие как вирус лимфоцитарного хориоменингита или вирус геморрагической лихорадки, ретровирусы, такие как ВИЧ, парвовирусы.
18. Применение по п. 16 или 17, где иммуногенный пептид или белок происходит из нуклеопротеина вируса гриппа.
19. Применение по п. 7, где индуктор апоптоза выбран из группы, состоящей из семейства Всl-2, белка-супрессора опухолей р53, лигандов трансмембранных рецепторов смерти, прежде всего суперсемейства гена рецепторов TNF, агонистов проапоптозного рецептора и беклина-1.
20. Применение по п. 7 или 19, где индуктор апоптоза выбран из следующего перечня: Bcl-10, Вах, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik, Blk, цитохром с, каспазы, прежде всего каспаза 3, каспаза 6, каспаза 7, каспаза 8, каспаза 9, домен смерти, прежде всего Fas, предпочтительно FasL, TNFα, Apo2L/TRAIL, агонист DR4 и/или DR5, Аро3L, агонистическое антитело к DR4, агонистическое антитело к DR5, протеинкиназа R (PKR), гранзим В.
21. Применение по п. 7, где ингибитор ангиогенеза выбран из следующего перечня: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CXCL9, CXCL10, IL-12, PF-4, TNF-α, sFLT-1, FLK-1, ангиостатин, эндостатин, вазостатин, канстатин, тумстатин, фрагмент пролактина с молекулярной массой 16 кДа, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TSP-1, TSP-2, маспин, РЕХ, sTie1, sTie2, ангиопоэтин-1, ангиопоэтин-2, антитело к VEGFR2, антитело к VEGF и антитело к VEGFR1.
22. Применение по п. 7, где белок теплового шока выбран из следующего перечня: HSP27, HSP47, HSP60, HSP70, HSC70, GRP78, HSP90, HSP110, GRP94, GRP170, PDI/PDIA, CRT/CALR.
23. Применение по п. 7, где опухолевый антиген выбран из следующего перечня: 1A01_HLA-A/m; 1А02; 5Т4; ACRBP; AFP; АKАР4; альфа-актинин-_4/m; альфа-метилацил-кофермент_А_-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; В7Н4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASPA; каспаза_8; катепсин_В; катепсин_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD4; СD44_изоформа_1; CD44_изоформа_6; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; коактозин-подобный_белок; коллаген_ХХIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT-_9/BRD6; CT45A1; CT55; СТАG2_изоформа_LAGE-1A; СТАG2_изоформа_LАGЕ-1В; CTCFL; Cten; циклин_В1; циклин_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbВ3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3А_версия_1; FCGR3А_версия_2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс_NKХ3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL-10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-_B1; MAGE-_E1; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-E1_(MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин_А; MART-1/мелан-А; MART-2; MC1_R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; N-myc; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; РАХ3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTE; POTEF; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; серпинВ5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин; сурвивин-2В; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFбета1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1; XAGE1.
24. Применение по п. 7, где ингибитор β-катенина выбран из следующего перечня: TAT-NLS-BLBD-6, аксин-1, TCF-4, GSK-3b, DKK-1, Dvl-1.
25. Применение по п. 7, где активатор пути STING (стимулятор генов интерферона) представляет собой активирующий белок или конститутивно активный белок пути STING, предпочтительно DDX41, STING, cGAS, IRF3, ТВK1 или STAT6.
26. Применение по п. 7, где модулятор контрольных «точек» представляет собой модулятор B7-1/CD80, B7-2/CD86, В7-H1/PD-L1, В7-Н2, В7-Н3, В7-Н4, В7-Н6, B7-H7/HHLA2, BTLA, CD28, CD28H/IGPR-1, CTLA-4, ICOS, PD-1, PD-L2/B7-DC, PDCD6, VISTA/B7-H5/PD-1Н, BTN1A1/бутирофилина, BTN2A1, ВТN2А2/бутировафилина 2A2, BTN3A1/2, BTN3A2, BTN3A3, ВТNL2/бутировафилин-подобного 2, BTNL3, BTNL4, BTNL6, BTNL8, BTNL9, BTNL10, CD277/BTN3A1, LAIR1, LAIR2, CD96, CD155/PVR, CRTAM, DNAM-1/CD226, нектина-2/CD112, нектина-3, TIGIT, LILRA3/CD85e, LILRA4/CD85g/ILT7, LILRB1/CD85j/ILT2, LILRB2/CD85d/ILT4, LILRB3/CD85a/ILT5, LILRB4/CD85k/ILT3, 4-1BB/TNFRSF9/CD137, лиганда 4-1BB/TNFSF9, BAFF/BLyS/TNFSF13B, BAFF R/TNFRSF13C, CD27/TNFRSF7, лиганда CD27/TNFSF7, CD30/TNFRSF8, лиганда CD30/TNFSF8, CD40/TNFRSF5, лиганда CD40/TNFSF5, DR3/TNFRSF25, GITR/TNFRSF18, лиганда GITR/TNFSF18, НVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14, лимфотоксина-альфа/TNF-бета, OX40/TNFRSF4, лиганда ОХ40/TNFSF4, RELT/TNFRSF19L, TACI/TNFRSF13B, TL1A/TNFSF15, TNF-альфа, TNF RII/TNFRSF1B, 2B4/CD244/SLAMF4, BLAME/SLAMF8, CD2, CD2F-10/SLAMF9, CD48/SLAMF2, CD58/LFA-3, CD84/SLAMF5, CD229/SLAMF3, CRACC/SLAMF7, NTB-A/SLAMF6, SLAM/CD150, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-3, TIM-4, CD7, CD96, CD160, CD200, CD300a/LMIR1, CRTAM, DAP12, дектина-1/СЕЕС7А, DPPIV/CD26, EphB6, интегрина альфа 4 бета 1, интегрина альфа 4 бета 7/LPAM-1, LAG-3, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-4, TSLP R или любой их комбинацию.
27. Применение по п. 7 или 26, где модулятор контрольных «точек» выбран из группы, состоящей из агонистического антитела, антагонистического антитела, доминантно-негативного рецептора, рецептора-ловушки и лиганда.
28. Применение по п. 27, где антагонистическое антитело направлено против PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
29. Применение по п. 27, где агонистическое антитело направлено против ОХ-40.
30. Применение по п. 27, где рецептор-ловушка представляет собой растворимый рецептор PD-1.
31. Применение по п. 7, где антитело представляет собой агонистическое антитело, антагонистическое антитело или нейтрализующее антитело.
32. Применение по п. 7 или 31, где антитело направлено против опухолевого антигена или ассоциированного с опухолью антигена.
33. Применение по любому из пп. 4-32, где содержание G/C в кодирующей области кодирующей РНК, предпочтительно мРНК, повышено по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области РНК дикого типа и где кодируемая указанной обогащенной G/C РНК аминокислотная последовательность предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой РНК дикого типа.
34. Применение по любому из пп. 4-33, где мРНК содержит дополнительно 5'-UTR-элемент и/или а 3'-UTR-элемент.
35. Применение по любому из пп. 4-34, где мРНК содержит дополнительно по меньшей мере одну структуру типа «стебель-петля».
36. Применение по любому из пп. 4-35, где мРНК содержит дополнительно структуру 5'-кэпа, и/или поли(А)-последовательность, и/или поли(С)-последовательность.
37. Применение по п. 4, где некодирующая РНК выбрана из группы, состоящей из малой интерферирующей РНК (siPHK), антисмысловой РНК (asPHK), кольцевой РНК (circPHK), рибозимов, аптамеров, рибопереключателей, иммуностимулирующей РНК, транспортной РНК (тРНК), рибосомной РНК (рРНК), малой ядерной РНК (snPHK), малой ядрышковой РНК (snoPHK), микроРНК (miPHK) и взаимодействующей с Piwi-комплексом РНК (piPHK).
38. Применение по п. 37, где иммуностимулирующая РНК содержит по меньшей мере одну последовательность РНК формулы (III) (G1XmGn), формулы (IV) (C1XmCn), формулы (V) (NuG1XmGnNv)a и/или формулы (VI) (NuC1XmCnNv)a).
39. Применение по п. 37 или 38, где иммуностимулирующая РНК содержит по меньшей мере одну последовательность РНК, соответствующую SEQ ID NO: 5, 394 и 10072.
40. Применение по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере одна РНК образует комплекс с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, предпочтительно с катионными или поликатионными полимерами, катионными или поликатионными пептидами или белками, например протамином, катионными или поликатионными полисахаридами и/или катионными или поликатионными липидами.
41. Применение по п. 40, где катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
42. Применение по п. 41, где полимерный носитель образован перекрестно сшитыми дисульфидом катионными компонентами, предпочтительно перекрестно сшитыми дисульфидом катионными пептидами, предпочтительно содержащими пептиды формулы VII, VIIa и/или VIIb и/или соединение формулы (VIII) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L).
43. Применение по любому из пп. 40-42, где соотношение N/P по меньшей мере одной РНК и одного или нескольких катионных или поликатионных соединений, предпочтительно катионных или поликатионных пептидов или белков, находится в диапазоне примерно от 0,1 до 10, включая диапазон примерно от 0,3 до 4, примерно от 0,5 до 2, примерно от 0,7 до 2 и примерно от 0,7 до 1,5.
44. Применение по любому из предыдущих пунктов, где содержащая РНК композиция содержит по меньшей мере одну РНК, которая образует комплекс с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями и по меньшей мере одну свободную РНК.
45. Применение по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере одна мРНК образует комплекс с одним или несколькими липидами, формируя тем самым липосомы, липидные наночастицы и/или липоплексы.
46. Применение по любому из предыдущих пунктов, где содержащая РНК композиция содержит комплекс, включающий полимерный носитель и карго-молекулу, образованный полимерным носителем, предпочтительно содержащим перекрестно сшитые дисульфидом катионные пептиды, предпочтительно Cys-Arg12 и/или Cys-Arg12-Cys, и иммуностимулирующую РНК, предпочтительно последовательность РНК, соответствующую SEQ ID NO: 5, 394 или 10072.
47. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, которая содержит содержащую РНК композицию, включающую по меньшей мере одну кодирующую РНК, содержащую по меньшей мере одну кодирующую область, кодирующую по меньшей мере один цитокин, или его фрагмент, или его вариант, где цитокин представляет собой интерлейкин- 12 (IL-12), а фрагмент или вариант имеют такую же биологическую функцию или специфическую активность, что полноразмерный белок, где по меньшей мере одна кодирующая РНК является мРНК, причем содержащая РНК композиция вводится внутрь опухоли, а пациент получал или получает модулятор контрольной точки, выбранный из ингибитора CTLA4 и ингибитора пути PD-1, и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
48. Фармацевтическая композиция по п. 47, в которой модулятор контрольной точки является антителом против CTLA4, антителом против PD-1 или антителом против PD-L1.
49. Фармацевтическая композиция по п. 47 или 48, где содержащая РНК композиция вводится путем инъекции в опухолевую ткань.
50. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 47-49, где композиция содержит по меньшей мере одну дополнительную РНК, которая выбрана из группы, состоящей из кодирующей РНК и некодирующей РНК.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, где кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, и предпочтительно выбрана из группы, состоящей из мРНК, вирусной РНК, ретровирусной РНК и РНК-репликона.
52. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 50, 51, где кодирующая РНК представляет собой мРНК.
53. Фармацевтическая композиция по п. 51 или 52, где по меньшей мере один пептид или белок выбран или получен из группы, состоящей из цитокинов, хемокинов, продуктов генов самоубийства, иммуногенных белков или пептидов, индукторов апоптоза, ингибиторов ангиогенеза, белков теплового шока, опухолевых антигенов, ингибиторов β-катенина, активаторов пути STING, модуляторов контрольных «точек», активаторов врожденного иммунитета, антител, доминантно-негативных рецепторов и рецепторов-ловушек, ингибиторов супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), ингибиторов пути IDO и белков или пептидов, которые связываются с ингибиторами апоптоза.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, где цитокин представляет собой интерлейкин, предпочтительно выбранный из следующего перечня: IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL14, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28A/B, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-35.
55. Фармацевтическая композиция по п. 53, где цитокин является представителем семейства TNF, предпочтительно выбранным из следующего перечня: TNF, прежде всего TNFα, LTα, LTβ, LIGHT, TWEAK, APRIL, BAFF, TL1A, GITRL, OX40L, CD40L, FASL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, TRAIL, лиганд RANK.
56. Фармацевтическая композиция по п. 53, где цитокин выбран из следующего перечня: лиганд FLT3, G-CSF, GM-CSF, IFNα/β/ω, IFNγ, LIF, М-CSF, MIF, OSM, фактор стволовых клеток, TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, лиганд TSLP.
57. Фармацевтическая композиция по п. 53, где хемокин выбран из следующего перечня: CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, XCL1, XCL2, CX3CL1.
58. Фармацевтическая композиция по п. 53, где продукт гена самоубийства представляет собой фермент самоубийства, предпочтительно метаболизирующий нуклеотиды фермент.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, где метаболизирующий нуклеотиды фермент выбран из следующего перечня: тимидинкиназа, предпочтительно тимидинкиназа вируса Herpes simplex, цитозиндеаминаза, предпочтительно бактериальная цитозиндеаминаза или цитозиндеаминаза дрожжей, дезоксинуклеозидкиназа, предпочтительно дезоксинуклеозидкиназа Drosophila melanogaster, дезоксицитидинкиназа, предпочтительно дезоксицитидинкиназа млекопитающих, фосфорилаза пуриновых нуклеозидов, предпочтительно бактериальная фосфорилаза пуриновых нуклеозидов.
60. Фармацевтическая композиция по п. 53, или 58, или 59, где по меньшей мере одна РНК кодирует по меньшей мере один коннексин и по меньшей мере один продукт гена самоубийства.
61. Фармацевтическая композиция по п. 53, или 58, или 59, где содержащая РНК композиция содержит по меньшей мере одну РНК, кодирующую по меньшей мере один продукт гена самоубийства, где содержащую РНК композицию применяют в комбинации с дополнительной РНК, кодирующей по меньшей мере один коннексин, и/или с белком из семейства коннексинов, или его участками, или фрагментами.
62. Фармацевтическая композиция по п. 53, где иммуногенный белок или пептид представляет собой белок или пептид патогена, более предпочтительно вирусного или бактериального патогена.
63. Фармацевтическая композиция по п. 62, где иммуногенный белок или пептид представляет собой по меньшей мере один белок или пептид вируса или бактерии из следующего перечня: вирус гриппа типа А или В или любой другой ортомикосвирус (вирус гриппа типа С), пикорновирусы, такие как риновирус или вирус гепатита А, тогавирусы, такие как альфавирус или рубивирус, например вирус Синдбис, вирус леса Семлики или рубеолавирус (вирус краснухи), рубелла вирус (вирус немецкой краснухи), коронавирусы, в частности, подтипов HCV-229E или HCV-OC43, рабдовирусы, такие как вирус бешенства, парамикосвирусы, такие как вирус свинки, реовирусы, такие как ротавирус группы А, В или С, гепаднавирусы, такие как вирус гепатита В, паповирусы, такие как человеческие вирусы папилломы любого серотипа, аденовирусы, в частности, типа 1-47, вирусы герпеса, такие как вирус герпеса простого 1, 2 или 3, цитомегаловирус, предпочтительно CMVpp65, вирус Эпштейна-Барра, вирусы коровьей оспы, бактерия Chlamydophila pneumoniae, флавивирусы, такие как вирус Денге типа 1-4, вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус гепатита С, кальцевирусы, филовирусы, такие как вирус Эбола, борнавирусы, буниавирусы, такие как вирус лихорадки Рифт-Валли, аренавирусы, такие как вирус лимфоцитарного хориоменингита или вирус геморрагической лихорадки, ретровирусы, такие как ВИЧ, парвовирусы.
64. Фармацевтическая композиция по п. 62 или 63, где иммуногенный пептид ил белок происходит из нуклеопротеина вируса гриппа.
65. Фармацевтическая композиция по п. 53, где индуктор апоптоза выбран из группы, состоящей из семейства Всl-2, белка-супрессора опухолей р53, лигандов трансмембранных рецепторов смерти, прежде всего суперсемейства гена рецепторов TNF, агонистов проапоптозного рецептора и беклина-1.
66. Фармацевтическая композиция по п. 53 или 65, где индуктор апоптоза выбран из следующего перечня: Bcl-10, Вах, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik, Blk, цитохром с, каспазы, прежде всего каспаза 3, каспаза 6, каспаза 7, каспаза 8, каспаза 9, домен смерти, прежде всего Fas, предпочтительно FasL, TNFα, Apo2L/TRAIL, агонист DR4 и/или DR5, Аро3L, агонистическое антитело к DR4, агонистическое антитело к DR5, протеинкиназа R (PKR), гранзим В.
67. Фармацевтическая композиция по п. 53, где ингибитор ангиогенеза выбран из следующего перечня: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CXCL9, CXCL10, IL-12, PF-4, TNF-α, sFLT-1, FLK-1, ангиостатин, эндостатин, вазостатин, канстатин, тумстатин, фрагмент пролактина с молекулярной массой 16 кДа, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TSP-1, TSP-2, маспин, РЕХ, sTie1, sTie2, ангиопоэтин-1, ангиопоэтин-2, антитело к VEGFR2, антитело к VEGF и антитело к VEGFR1.
68. Фармацевтическая композиция по п. 53, где белок теплового шока выбран из следующего перечня: HSP27, HSP47, HSP60, HSP70, HSC70, GRP78, HSP90, HSP110, GRP94, GRP170, PDI/PDIA, CRT/CALR.
69. Фармацевтическая композиция по п. 53, где опухолевый антиген выбран из следующего перечня: 1A01_HLA-A/m; 1А02; 5Т4; ACRBP; AFP; АKАР4; альфа-актинин-_4/m; альфа-метилацил-кофермент_А_-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; В7Н4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASPA; каспаза_8; катепсин_В; катепсин_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD4; СD44_изоформа_1; CD44_изоформа_6; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; коактозин-подобный_белок; коллаген_ХХIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT-_9/BRD6; CT45A1; CT55; СТАG2_изоформа_LAGE-1A; СТАG2_изоформа_LАGЕ-1В; CTCFL; Cten; циклин_В1; циклин_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbВ3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3А_версия_1; FCGR3А_версия_2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс_NKХ3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL-10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-_B1; MAGE-_E1; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-E1_(MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин_А; MART-1/мелан-А; MART-2; MC1_R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; N-myc; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; РАХ3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTE; POTEF; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; серпинВ5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин; сурвивин-2В; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFбета1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1; XAGE1.
70. Фармацевтическая композиция по п. 53, где ингибитор β-катенина выбран из следующего перечня: TAT-NLS-BLBD-6, аксин-1, TCF-4, GSK-3b, DKK-1, Dvl-1.
71. Фармацевтическая композиция по п. 53, где активатор пути STING (стимулятор генов интерферона) представляет собой активирующий белок или конститутивно активный белок пути STING, предпочтительно DDX41, STING, cGAS, IRF3, ТВK1 или STAT6.
72. Фармацевтическая композиция по п. 53, где модулятор контрольных «точек» представляет собой модулятор B7-1/CD80, B7-2/CD86, В7-H1/PD-L1, В7-Н2, В7-Н3, В7-Н4, В7-Н6, B7-H7/HHLA2, BTLA, CD28, CD28H/IGPR-1, CTLA-4, ICOS, PD-1, PD-L2/B7-DC, PDCD6, VISTA/B7-H5/PD-1Н, BTN1A1/бутирофилина, BTN2A1, ВТN2А2/бутировафилина 2A2, BTN3A1/2, BTN3A2, BTN3A3, ВТNL2/бутировафилин-подобного 2, BTNL3, BTNL4, BTNL6, BTNL8, BTNL9, BTNL10, CD277/BTN3A1, LAIR1, LAIR2, CD96, CD155/PVR, CRTAM, DNAM-1/CD226, нектина-2/CD112, нектина-3, TIGIT, LILRA3/CD85e, LILRA4/CD85g/ILT7, LILRB1/CD85j/ILT2, LILRB2/CD85d/ILT4, LILRB3/CD85a/ILT5, LILRB4/CD85k/ILT3, 4-1BB/TNFRSF9/CD137, лиганда 4-1BB/TNFSF9, BAFF/BLyS/TNFSF13B, BAFF R/TNFRSF13C, CD27/TNFRSF7, лиганда CD27/TNFSF7, CD30/TNFRSF8, лиганда CD30/TNFSF8, CD40/TNFRSF5, лиганда CD40/TNFSF5, DR3/TNFRSF25, GITR/TNFRSF18, лиганда GITR/TNFSF18, НVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14, лимфотоксина-альфа/TNF-бета, OX40/TNFRSF4, лиганда ОХ40/TNFSF4, RELT/TNFRSF19L, TACI/TNFRSF13B, TL1A/TNFSF15, TNF-альфа, TNF RII/TNFRSF1B, 2B4/CD244/SLAMF4, BLAME/SLAMF8, CD2, CD2F-10/SLAMF9, CD48/SLAMF2, CD58/LFA-3, CD84/SLAMF5, CD229/SLAMF3, CRACC/SLAMF7, NTB-A/SLAMF6, SLAM/CD150, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-3, TIM-4, CD7, CD96, CD160, CD200, CD300a/LMIR1, CRTAM, DAP12, дектина-1/СЕЕС7А, DPPIV/CD26, EphB6, интегрина альфа 4 бета 1, интегрина альфа 4 бета 7/LPAM-1, LAG-3, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-4, TSLP R или любую их комбинацию.
73. Фармацевтическая композиция по п. 53 или 72, где модулятор контрольных «точек» выбран из группы, состоящей из агонистического антитела, антагонистического антитела, доминантно-негативного рецептора, рецептора-ловушки и лиганда.
74. Фармацевтическая композиция по п. 73, где антагонистическое антитело направлено против PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
75. Фармацевтическая композиция по п. 73, где антагонистическое антитело направлено против OX-40.
76. Фармацевтическая композиция по п. 73, где рецептор-ловушка представляет собой растворимый рецептор PD-1.
77. Фармацевтическая композиция по п. 53, где антитело представляет собой агонистическое антитело, антагонистическое антитело или нейтрализующее антитело.
78. Фармацевтическая композиция по п. 53 или 73, где антитело направлено против опухолевого антигена или ассоциированного с опухолью антигена.
79. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 50-78, где содержание G/C в кодирующей области кодирующей РНК, предпочтительно мРНК, повышено по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области РНК дикого типа и где кодируемая указанной обогащенной G/C РНК аминокислотная последовательность предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой РНК дикого типа.
80. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 50-79, где мРНК содержит дополнительно 5'-UTR-элемент и/или 3'-UTR-элемент.
81. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 50-80, где мРНК содержит дополнительно по меньшей мере одну структуру типа «стебель-петля».
82. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 50-81, где мРНК содержит дополнительно структуру 5'-кэпа, и/или поли(А)-последовательность, и/или поли(С)-последовательность.
83. Фармацевтическая композиция по п. 50, где некодирующая РНК выбрана из группы, состоящей из малой интерферирующей РНК (siPHK), антисмысловой РНК (asPHK), кольцевой РНК (circPHK), рибозимов, аптамеров, рибопереключателей, иммуностимулирующей РНК, транспортной РНК (тРНК), рибосомной РНК (рРНК), малой ядерной РНК (snPHK), малой ядрышковой РНК (snoPHK), микроРНК (miPHK) и взаимодействующей с Piwi-комплексом РНК (piPHK).
84. Фармацевтическая композиция по п. 83, где иммуностимулирующая РНК содержит по меньшей мере одну последовательность РНК формулы (III) (G1XmGn), формулы (IV) (C1XmCn), формулы (V) (NuG1XmGnNv)a и/или формулы (VI) (NuC1XmCnNv)a).
85. Фармацевтическая композиция по п. 83 или 84, где иммуностимулирующая РНК содержит по меньшей мере одну последовательность РНК, соответствующую SEQ ID NO: 5, 394 и 10072.
86. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 47-85, где по меньшей мере одна РНК образует комплекс с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, предпочтительно с катионными или поликатионными полимерами, катионными или поликатионными пептидами или белками, например, протамином, катионными или поликатионными полисахаридами и/или катионными или поликатионными липидами.
87. Фармацевтическая композиция по п. 86, где катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
88. Фармацевтическая композиция по п. 87, где полимерный носитель образован перекрестно сшитыми дисульфидом катионными компонентами, предпочтительно перекрестно сшитыми дисульфидом катионными пептидами, предпочтительно содержащими пептиды формулы VII, VIIa и/или VIIb и/или соединение формулы (VIII) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L).
89. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 86-88, где соотношение N/P по меньшей мере одной РНК и одного или нескольких катионных или поликатионных соединений, предпочтительно катионных или поликатионных пептидов или белков, находится в диапазоне примерно от 0,1 до 10, включая диапазон примерно от 0,3 до 4, примерно от 0,5 до 2, примерно от 0,7 до 2 и примерно от 0,7 до 1,5.
90. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 47-89, где содержащая РНК композиция содержит по меньшей мере одну РНК, которая образует комплекс с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, и по меньшей мере одну свободную РНК.
91. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 47-90, где по меньшей мере одна мРНК образует комплекс с одним или несколькими липидами, формируя тем самым липосомы, липидные наночастицы и/или липоплексы.
92. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 47-91, где содержащая РНК композиция содержит комплекс, включающий полимерный носитель и карго-молекулу, образованный полимерным носителем, предпочтительно содержащим перекрестно сшитые дисульфидом катионные пептиды, предпочтительно Cys-Arg12 и/или Cys-Arg12-Cys, и иммуностимулирующую РНК, предпочтительно последовательность РНК, соответствующую SEQ ID NO: 5, 394 или 10072.
93. Фармацевтическая композиция по п. 47, приготовленная для инъекции в опухолевую ткань.
94. Набор для лечения опухолевых заболеваний, который включает фармацевтическую композицию по пп. 47-93 и необязательно технические инструкции с информацией по введению и дозированию компонентов.
95. Применение фармацевтической композиции по пп. 47-93 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, предпочтительно с помощью внутриопухолевого введения, прежде всего путем введения в опухолевую ткань.
96. Применение фармацевтической композиции по пп. 47-93 для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, предпочтительно с помощью внутриопухолевого введения, прежде всего путем введения в опухолевую ткань.
97. Применение по п. 96, в котором лечение или профилактика включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного соединения.
98. Применение по п. 97, в котором по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически активное соединение выбирают из группы, состоящей из цитокинов, хемокинов, продуктов генов самоубийства, иммуногенных белков или пептидов, индукторов апоптоза, ингибиторов ангиогенеза, белков теплового шока, опухолевых антигенов, ингибиторов β-катенина, активаторов пути STING, модуляторов контрольных «точек», активаторов врожденного иммунитета, антител, доминантно-негативных рецепторов и рецепторов-ловушек, ингибиторов супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), ингибиторов пути IDO и белков или пептидов, которые связываются с ингибиторами апоптоза, антибактериальных агентов, противовирусных агентов, лекарственных средств, адъювантов, химиотерапевтических агентов и ингибиторов киназ.
99. Применение по п. 97 или 98, в котором лечение дополнительно включает лучевую терапию и/или хирургию.
100. Применение по п. 98, в котором модулятор контрольных «точек» представляет собой модулятор B7-1/CD80, B7-2/CD86, В7-H1/PD-L1, В7-Н2, В7-Н3, В7-Н4, В7-Н6, B7-H7/HHLA2, BTLA, CD28, CD28H/IGPR-1, CTLA-4, ICOS, PD-1, PD-L2/B7-DC, PDCD6, VISTA/B7-H5/PD-1Н, BTN1A1/бутирофилина, BTN2A1, ВТN2А2/бутировафилина 2A2, BTN3A1/2, BTN3A2, BTN3A3, ВТNL2/бутировафилин-подобного 2, BTNL3, BTNL4, BTNL6, BTNL8, BTNL9, BTNL10, CD277/BTN3A1, LAIR1, LAIR2, CD96, CD155/PVR, CRTAM, DNAM-1/CD226, нектина-2/CD112, нектина-3, TIGIT, LILRA3/CD85e, LILRA4/CD85g/ILT7, LILRB1/CD85j/ILT2, LILRB2/CD85d/ILT4, LILRB3/CD85a/ILT5, LILRB4/CD85k/ILT3, 4-1BB/TNFRSF9/CD137, лиганда 4-1BB/TNFSF9, BAFF/BLyS/TNFSF13B, BAFF R/TNFRSF13C, CD27/TNFRSF7, лиганда CD27/TNFSF7, CD30/TNFRSF8, лиганда CD30/TNFSF8, CD40/TNFRSF5, лиганда CD40/TNFSF5, DR3/TNFRSF25, GITR/TNFRSF18, лиганда GITR/TNFSF18, НVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14, лимфотоксина-альфа/TNF-бета, OX40/TNFRSF4, лиганда ОХ40/TNFSF4, RELT/TNFRSF19L, TACI/TNFRSF13B, TL1A/TNFSF15, TNF-альфа, TNF RII/TNFRSF1B, 2B4/CD244/SLAMF4, BLAME/SLAMF8, CD2, CD2F-10/SLAMF9, CD48/SLAMF2, CD58/LFA-3, CD84/SLAMF5, CD229/SLAMF3, CRACC/SLAMF7, NTB-A/SLAMF6, SLAM/CD150, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-3, TIM-4, CD7, CD96, CD160, CD200, CD300a/LMIR1, CRTAM, DAP12, дектина-1/СЕЕС7А, DPPIV/CD26, EphB6, интегрина альфа 4 бета 1, интегрина альфа 4 бета 7/LPAM-1, LAG-3, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-4, TSLP R или любую их комбинацию.
101. Применение по п. 100, в котором модулятор контрольных «точек» выбирают из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3, стимулятора OX-40, стимулятора 4-1BB, стимулятора CD40L, стимулятора CD28, стимулятора GITR.
102. Применение по п. 101, в котором ингибитор PD-1 представляет собой антагонистическое антитело PD-1, а ингибитор PD-L1 представляет собой антагонистическое антитело, направленное против PD-L1.
103. Применение по п. 98, в котором антитело выбирают из антитела, направленного против CD73 и/или CD137.
104. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 47-93 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолевых заболеваний, с использованием внутриопухолевого введения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.
105. Способ лечения опухолевых заболеваний с помощью фармацевтической композиции по любому из пп. 47-93 или набора по п. 94 с использованием внутриопухолевого введения, прежде всего путем инъекции в опухолевую ткань.
