L-сахарный агент, очищающий толстую кишку, и его применение - RU2536691C2

Чертежи

Описание

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США №61/183596, поданной 3 июня 2009 г., и №61/233722, поданной 13 августа 2009 г., которые обе включены в описание изобретения путем ссылки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В 2006 году в США приблизительно 55170 человек умерло от колоректального рака и было выявлено 148650 новых случаев. Согласно Национальному институту раковых заболеваний рак толстой кишки является вторым из наиболее смертельных раковых заболеваний в США. В каждом случае очень важна ранняя и точная диагностика, при этом колоноскопия является стандартным средством обследования. Было показано, что колоноскопический скрининг снижает ожидаемую заболеваемость колоректальной карциномой и смертность от нее на 76-90% (American Cancer Society. Colon and rectal cancer treatment guidelines for patients. Version 1, March 2000 (00-80M-No. 9409-HCP)). По оценке Центров контроля и профилактики заболеваний США (U.S.Centers for Disease Control and Prevention) если заболевание выявлено на поздней стадии, то вероятность выживания составляет только 8,5%.

Очищение толстой кишки (подготовка к колоноскопии) является необходимым предварительным условием успешной колоноскопии. Требование идентифицировать плоские повреждения (неполипоидные колоректальные новообразования) в настоящее время еще более повышает необходимость в правильной подготовке к колоноскопии. С помощью традиционной колоноскопии плоские или углубленные повреждения обнаружить намного труднее, чем увеличенные полипы, так как внешне они похожи на нормальную ткань. Недавние исследования показали, что эти плоские повреждения могут быть злокачественными с большей вероятностью, чем полипы (Soetikno et al., "Prevalence of Nonpolypoid (Flat and Depressed) Colorectal Neoplasms in Asymptomatic and Symptomatic Adults", J. Am. Med. Assoc. 299(9): 1027-1035, 2008).

Подготовку к колоноскопии обычно выполняют с помощью полиэтиленгликолевых (ПЭГ) растворов или перорального раствора или таблеток фосфата натрия (NaP). Оба способа подготовки имеют свои ограничения. Несоблюдение субъектом требований вследствие неприятного вкуса и необходимости приема большого объема жидкости в комбинации с лекарственным средством приводило к недостаточному потреблению раствора ПЭГ и плохой подготовке к колоноскопии. Также имеют распространение такие побочные эффекты приема раствора ПЭГ, как вспучивание и тошнота. Некоторые субъекты могут переносить раствор NaP или таблетки NaP лучше, чем раствор ПЭГ; однако раствор NaP имеет кисло-соленый вкус, и, в дополнение к обычным желудочно-кишечным побочным эффектам, применение NaP-препаратов ассоциировалось с различными жидкостными и электролитическими нарушениями (Sharma et al., "Controlled study of pretreatment with magnesium citrate on the quality of colonoscopy preparation with polyethylene glycol electrolyte lavage solution", Gastrointes Enclose 46(6): 541-3, 1997; Caswell et al., "The time course and effect on serum electrolytes of oral sodium phosphates solution in healthy male and female volunteers", Can J Clin Pharmacol 14(3): e260-74, 2007; Caswell era/., "Bowel preparation with oral sodium phosphate and renal disease", Endoscopy 38(8): 852, 2006; Caswell et al., "Phosphate salt bowel preparation regimens alter perioperative acid-base and electrolyte balance", Can J Anaesth 53(9): 961, 2006).

L-глюкоза, зеркальное отображение молекулы D-глюкозы, не может метаболизироваться клетками в биохимическом процессе, известном как гликолиз. L-глюкоза давно признана в качестве потенциального заменителя D-глюкозы, так как она подобно своему энантиомеру имеет сходные с D-глюкозой органолептические свойства, то есть сладость, а также объемные характеристики при использовании в приготовлении пищи.

Аналогично, L-глюкоза была исследована в отношении очищения толстой кишки (подготовки к колоноскопии), которое является необходимым предварительным условием успешной колоноскопии. Применению L-глюкозы в виде пероральной композиции для очищения толстой кишки мешали характеристики растворимости безводной L-глюкозы в той форме, в которой ее в настоящее время производят. Так, при добавлении воды к безводной L-глюкозе имеют место трудности, связанные с комкованием и медленным растворением. Это являлось препятствием для обеспечения потребителей сухими, очищающими толстую кишку композициями для использования в домашних условиях. Столкнувшись с комкованием и плохим растворением L-глюкозных композиций потребители могут не получить соответствующую дозу L-глюкозы, необходимую для полного очищения толстой кишки перед медицинскими процедурами, из-за нерастворившегося остатка, который остается в емкости, используемой для восстановления содержащей L-глюкозу композиции.

Учитывая ограничения, свойственные доступным в настоящее время средствам для очищения толстой кишки, и важность надлежащей подготовки толстой кишки для колоноскопии, требуются альтернативные способы очищения толстой кишки. Например, существует необходимость в новых формах L-глюкозы, которые легко и более быстро растворяются в воде. Раскрытые в описании изобретения соединения, композиции, способы и наборы предназначены для удовлетворения этих и других потребностей.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения открыли новую, быстро растворяющуюся форму L-глюкозы, а именно моногидрат L-глюкозы. В частности, моногидрат L-глюкозы хорошо подходит в качестве "готовой к растворению", очищающей толстую кишку или слабительной композиции для домашнего и медицинского применения. Быстрое растворение приводит к более легкому приготовлению пероральных растворов L-глюкозы из твердой L-глюкозы, меньшему комкованию в растворе и более точному дозированию по сравнению с безводной L-глюкозой и, в свою очередь, к улучшенным характеристикам в отношении очищения толстой кишки и действия слабительного.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к моногидрату L-глюкозы и его композициям (например, фармацевтическим композициям, содержащим моногидрат L-глюкозы). Также раскрыт способ получения и/или выделения моногидрата L-глюкозы. Кроме того, раскрыты композиции и наборы для использования потребителями или медицинским персоналом, когда желателен раствор, содержащий быстро и полностью растворенную L-глюкозу.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что L-caxapa, такие как L-глюкоза, при достаточно высокой дозировке, в частности при введении дробными дозами (например, когда каждая доза составляет 36 г или больше (по массе в пересчете на L-глюкозную основу)), обеспечивают улучшенное очищение толстой кишки и могут быть использованы для подготовки к колоноскопии. В отличие от ПЭГ- и NaP-препаратов, очищающих кишку, L-caxapa, такие как L-глюкоза, имеют приятный, сладкий вкус, малый объем для приема внутрь и характеризуются отсутствием или умеренной интенсивностью общих неблагоприятных эффектов (НЭ), связанных с приемом слабительного средства, что делает их особенно предпочтительной альтернативой доступным в настоящее время препаратам для очищения толстой кишки перед колоноскопией.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам применения L-сахаров, таких как моногидрат L-глюкозы, в качестве агентов, очищающих толстую кишку. Также раскрыты композиции и наборы, содержащие L-caxapa, такие как моногидрат L-глюкозы, для применения при очищении толстой кишки.

Одно из воплощений представляет собой способ очищения толстой кишки у субъекта (такого как субъект, подвергаемый колоноскопии) путем (а) введения субъекту ночью (например, ночью перед колоноскопией) водного раствора, содержащего от примерно 36 до примерно 72 г L-глюкозы (исходя из массы L-глюкозной основы), и (б) введения субъекту следующим утром (например, утром, но перед колоноскопией) водного раствора, содержащего от примерно 36 до примерно 72 г L-глюкозы. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения порошка моногидрата L-глюкозы в воде.

Одно из предпочтительных воплощений представляет собой способ очищения толстой кишки у субъекта (такого как субъект, подвергаемый колоноскопии) путем (а) введения субъекту ночью (например, ночью перед колоноскопией) водного раствора, содержащего примерно 48 г L-глюкозы (исходя из массы L-глюкозной основы) (или 52,8 г моногидрата L-глюкозы, содержащего эквивалентное количество L-глюкозной основы), и (б) введения субъекту следующим утром (например, утром, но перед колоноскопией) водного раствора, содержащего примерно 48 г L-глюкозы (или 52,8 г моногидрата L-глюкозы). Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения 52,8 г моногидрата L-глюкозы (что эквивалентно примерно 48 г L-глюкозной основы) в воде (например в 8 жидких унциях воды).

Дополнительные преимущества частично изложены в следующем ниже описании и частично будут очевидны из этого описания или могут быть выявлены при практическом использовании описанных ниже аспектов. Описанные ниже преимущества достигаются и осуществляются посредством элементов и комбинаций, подробно представленных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и следующее ниже подробное описание носят исключительно иллюстративно-пояснительный характер и не являются ограничивающими.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Сопроводительный рисунок, который включен в это описание и составляет его часть, иллюстрирует некоторые описанные ниже аспекты.

На Фиг.1 изображена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке моногидрата L-глюкозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанные здесь вещества, соединения, композиции, изделия, устройства и способы легче понять из следующего ниже подробного описания конкретных аспектов раскрытого объекта изобретения и включенных в него Примеров.

Прежде чем будут раскрыты и описаны представленные соединения, устройства и/или способы, следует понимать, что они не ограничены конкретными способами синтеза, если не указано иное, или конкретными реагентами, если не указано иное, и как таковые несомненно могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в описании изобретения терминология предназначена только для описания конкретных аспектов и не предназначена быть ограничивающей. Далее описаны типичные способы и вещества, хотя при практическом осуществлении или проверке настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и вещества, сходные или эквивалентные описанным здесь.

Также в этом описании приведены ссылки на различные публикации. Описания этих публикаций во всей их полноте включены в эту заявку путем ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится раскрытый объект изобретения. Также раскрытые ссылки по отдельности и в особенности включены в описание изобретения путем ссылки в отношении содержащейся в них информации, которая обсуждается в предложении, в котором эта ссылка используется.

В этом описании и следующей далее формуле изобретения ссылаются на ряд терминов, которые определены как имеющие следующие значения:

В описании и формуле изобретения слово "содержать" и другие формы этого слова, такие как "содержащий" и "содержит", означают включение, но без ограничения и не подразумевая исключение, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественные формы для объектов ссылки, если иное явно не продиктовано контекстом. Таким образом, ссылка, например, на "компонент" включает смеси двух или более компонентов.

В этом описании интервалы могут быть выражены от "примерно" одного конкретного значения и/или до "примерно" другого конкретного значения. Когда представлен такой интервал, другой аспект изобретения включает интервал от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены как приблизительные путем использования предшествующего слова "примерно", следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Кроме того, следует понимать, что границы каждого из интервалов являются существенными как в отношении другой границы, так и независимо от другой границы. Также следует понимать, что существует ряд значений, раскрытых в описании изобретения, и что каждое значение в дополнение к самому значению также раскрыто в описании изобретения как "примерно" такое конкретное значение. Например, если раскрыто значение "10", то также раскрыто значение "примерно 10". Также следует понимать, что также раскрыта каждая единица между двумя конкретными единицами. Например, если раскрыты 10 и 15, то также раскрыты 11, 12, 13, и 14.

При использовании в этом описании термины "возможный" или "возможно" означают, что далее описанное событие или условие может иметь место или не иметь места, и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие имеет место, и случаи, когда оно не имеет места.

При использовании в этом описании термин "субъект" означает индивидуум. В одном аспекте субъектом является млекопитающее, такое как примат, а в другом аспекте субъектом является человек. Термин "субъект" также включает одомашненных животных (например, кошек, собак и так далее) и домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и так далее).

Под "скоростью растворения" или другими формами этого термина подразумевают скорость или быстроту, с которой указанное количество твердого вещества полностью растворяется в указанном количестве воды при конкретной температуре.

Далее сделана подробная ссылка на конкретные аспекты раскрытых веществ, соединений, композиций, изделий и способов, примеры которых приведены в прилагающихся Примерах.

L-Сахара

В этом описании раскрыты применения L-сахаров. L-caxap определен как моносахарид, в котором гидроксильная группа самого нижнего хирального атома углерода структуры в проекции Фишера находится слева.

Примеры L-сахаров включают, без ограничения, L-альдозы, L-кетозы, L-альдопентозы, L-альдогексозы, L-кетопентозы и L-кетогексозы. L-альдопентозы включают L-рибозу, L-ксилозу и L-ликсозу. L-альдогексозы включают L-аллозу, L-альтрозу, L-глюкозу, L-гулозу, L-идозу, L-галактозу и L-талозу. L-кетопентозы включают L-рибулозу и L-ксилулозу. L-кетогексозы включают L-фруктозу, L-псикозу, L-сорбозу и L-тагатозу. Дополнительные примеры L-сахаров включают L-альдогексозы и L-кетогексозы. Примеры L-альдогексоз включают L-глюкозу и L-гулозу. Примеры L-кетогексоз включают L-фруктозу и L-сорбозу. Вследствие того, что эти L-гексозные моносахариды либо не метаболизируются организмом, либо метаболизируются организмом и бактериями толстой кишки в незначительной степени, они не образуют опасные газы в толстой кишке. Предпочтительным L-сахаром является L-глюкоза.

Моногидрат L-глюкозы

В одном конкретном воплощении L-сахаром является моногидрат L-глюкозы.

Не ограничиваясь теорией, обнаружено, что скорость растворения L-глюкозных композиций является важным фактором при изготовлении "готовых к растворению", очищающих толстую кишку или слабительных композиций для домашнего или медицинского применения. Вследствие более высокой скорости растворения моногидрата L-глюкозы по сравнению с другими известными формами L-глюкозы, композиции для применения в качестве либо очищающей толстую кишку композиции, либо слабительной могут быть более простыми в приготовлении потребителями или медицинскими работниками.

Описанный здесь моногидрат L-глюкозы имеет эмпирическую формулу: С₆Н₁₄О₇ или С₆Н₁₂О₆·Н₂О. Моногидрат L-глюкозы содержит приблизительно 36,36% углерода, 7,12% водорода и 56,61% кислорода; что обозначают как С 36,36, Н 7,12, О 56,51. Моногидрат L-глюкозы имеет точную массу 198,073953 г/моль. Моногидрат L-глюкозы имеет среднюю молекулярную массу примерно 198,17115 г/моль.

В одном из воплощений моногидрат L-глюкозы охарактеризован картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющей один или более чем один характеристический пик при примерно 9,24, примерно 18,46, примерно 19,78, примерно 20,24 и примерно 28,36±0,2 градусах 29. В другом воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при двух или более чем двух вышеупомянутых значениях. В еще одном воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при трех или более чем трех вышеупомянутых значениях. В еще одном воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при четырех или более чем четырех вышеупомянутых значениях.

В следующем воплощении моногидрат L-глюкозы охарактеризован картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющей характеристические пики при примерно 9,24, примерно 18,46, примерно 19,78, примерно 20,24 и примерно 28,36±0,2 градусах 29.

В другом воплощении моногидрат L-глюкозы охарактеризован картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющей один или более чем один характеристический пик при примерно 9,24, примерно 12,78, примерно 14,60, примерно 16,48, примерно 18,46, примерно 19,32, примерно 19,78, примерно 20,24, примерно 20,56, примерно 21,70, примерно 22,84, примерно 23,50, примерно 25,52, примерно 26,56, примерно 27,62, примерно 27,84, примерно 28,36, примерно 29,40, примерно 30,80, примерно 30,98, примерно 31,22, примерно 32,38, примерно 33,44, примерно 33,82, примерно 35,24, примерно 5,72, примерно 36,96 и примерно 40,18±0,2 градусах 29. В другом воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при двух или более чем двух вышеупомянутых значениях. В еще одном воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при трех или более чем трех вышеупомянутых значениях. В еще одном воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при четырех или более чем четырех вышеупомянутых значениях. В еще одном воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при пяти или более чем пяти вышеупомянутых значениях. В еще одном воплощении у моногидрата L-глюкозы обнаружены пики при шести или более чем шести вышеупомянутых значениях.

В другом воплощении моногидрат L-глюкозы охарактеризован картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющей характеристические пики при примерно 9,24, примерно 12,78, примерно 14,60, примерно 16,48, примерно 18,46, примерно 19,32, примерно 19,78, примерно 20,24, примерно 20,56, примерно 21,70, примерно 22,84, примерно 23,50, примерно 25,52, примерно 26,56, примерно 27,62, примерно 27,84, примерно 28,36, примерно 29,40, примерно 30,80, примерно 30,98, примерно 31,22, 32,38, примерно 33,44, примерно 33,82, примерно 35,24, примерно 35,72, примерно 36,96 и примерно 40,18±0,2 градусах 29.

В следующем воплощении моногидрат L-глюкозы может быть охарактеризован картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такой, как показана на Фиг.1.

Специалист в данной области в отношении термина "по существу" поймет, что относительные интенсивности пиков могут изменяться в зависимости от методики приготовления образца, способа установки образца и конкретного используемого прибора. Кроме того, на значения 29 могут влиять различия в приборах и другие факторы. Таким образом, значения, присваиваемые пикам XRPD, могут отличаться примерно на 0,2 градуса 29 в одну или другую сторону.

Моногидрат L-глюкозы может быть по существу свободен (например, содержать 3% или менее, 2% или менее, 1% или менее, 0,5% или менее либо 0,2% или менее исходя из общего количества глюкозы по массе) или свободен от D-глюкозы и/или моногидрата D-глюкозы. Моногидрат L-глюкозы также может быть по существу свободен или свободен от других примесей, таких как другие L-caxapa или D-caxapa. В одном из воплощений моногидрат L-глюкозы имеет чистоту по меньшей мере примерно 99%, например по меньшей мере примерно 99,9%, по меньшей мере примерно 99,99% или по меньшей мере примерно 99,999%, исходя из общего количества присутствующих Сахаров.

В одном из воплощений удельное оптическое вращение моногидрата L-глюкозы, рассчитанное со ссылкой на безводную L-глюкозу, составляет от примерно -52,5 до примерно -53,3 градусов. Удельное оптическое вращение можно рассчитать исходя из следующей методики. Моногидрат L-глюкозы (10 г) растворяют в деионизированной трижды дистиллированной воде (80 мл). Концентрированный аммиак (41 г) разбавляют деионизированной трижды дистиллированной водой до объема 100 мл. К раствору моногидрата L-глюкозы добавляют 0,2 мл разбавленного раствора аммиака. Этот раствор моногидрата L-глюкозы и разбавленного аммиака оставляют стоять в течение 30 минут, после чего раствор далее разбавляют деионизированной трижды дистиллированной водой до объема 100 мл.

В одном из воплощений раскрытый в этом описании моногидрат L-глюкозы имеет скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 18 г/мин. В следующем воплощении скорость растворения моногидрата L-глюкозы в 100 мл воды при 25°С составляет по меньшей мере примерно 23 г/мин. В другом воплощении скорость растворения моногидрата L-глюкозы в 100 мл воды при 25°С составляет по меньшей мере примерно 26 г/мин. В еще одном воплощении скорость растворения моногидрата L-глюкозы в 100 мл воды при 25°С составляет по меньшей мере примерно 30 г/мин. В еще одном воплощении скорость растворения моногидрата L-глюкозы в 100 мл воды при 25°С составляет по меньшей мере примерно 45,5 г/мин. В еще одном воплощении скорость растворения моногидрата L-глюкозы в 100 мл воды при 25°С составляет по меньшей мере примерно 60 г/мин. В еще одном воплощении скорость растворения моногидрата L-глюкозы в 100 мл воды при 25°С составляет по меньшей мере примерно 91 г/мин. Тем не менее, раскрытый моногидрат L-глюкозы может иметь любую скорость растворения от по меньшей мере примерно 18 г/мин до по меньшей мере примерно 91 г/мин.

Неограничивающие примеры скоростей включают по меньшей мере примерно 18 г/мин, по меньшей мере примерно 19 г/мин, по меньшей мере примерно 20 г/мин, по меньшей мере примерно 21 г/мин, по меньшей мере примерно 22 г/мин, по меньшей мере примерно 23 г/мин, по меньшей мере примерно 24 г/мин, по меньшей мере примерно 25 г/мин, по меньшей мере примерно 26 г/мин, по меньшей мере примерно 27 г/мин, по меньшей мере примерно 28 г/мин, по меньшей мере примерно 29 г/мин, по меньшей мере примерно 30 г/мин, по меньшей мере примерно 31 г/мин, по меньшей мере примерно 32 г/мин, по меньшей мере примерно 33 г/мин, по меньшей мере примерно 34 г/мин, по меньшей мере примерно 35 г/мин, по меньшей мере примерно 36 г/мин, по меньшей мере примерно 37 г/мин, по меньшей мере примерно 38 г/мин, по меньшей мере примерно 39 г/мин, по меньшей мере примерно 40 г/мин, по меньшей мере примерно 41 г/мин, по меньшей мере примерно 42 г/мин, по меньшей мере примерно 43 г/мин, по меньшей мере примерно 44 г/мин, по меньшей мере примерно 45 г/мин, по меньшей мере примерно 46 г/мин, по меньшей мере примерно 47 г/мин, по меньшей мере примерно 48 г/мин, по меньшей мере примерно 49 г/мин, по меньшей мере примерно 50 г/мин, по меньшей мере примерно 51 г/мин, по меньшей мере примерно 52 г/мин, по меньшей мере примерно 53 г/мин, по меньшей мере примерно 54 г/мин, по меньшей мере примерно 55 г/мин, по меньшей мере примерно 56 г/мин, по меньшей мере примерно 57 г/мин, по меньшей мере примерно 58 г/мин, по меньшей мере примерно 59 г/мин, по меньшей мере примерно 60 г/мин, по меньшей мере примерно 61 г/мин, по меньшей мере примерно 62 г/мин, по меньшей мере примерно 63 г/мин, по меньшей мере примерно 64 г/мин, по меньшей мере примерно 65 г/мин, по меньшей мере примерно 66 г/мин, по меньшей мере примерно 67 г/мин, по меньшей мере примерно 68 г/мин, по меньшей мере примерно 69 г/мин, по меньшей мере примерно 70 г/мин, по меньшей мере примерно 71 г/мин, по меньшей мере примерно 72 г/мин, по меньшей мере примерно 73 г/мин, по меньшей мере примерно 74 г/мин, по меньшей мере примерно 75 г/мин, по меньшей мере примерно 76 г/мин, по меньшей мере примерно 77 г/мин, по меньшей мере примерно 78 г/мин, по меньшей мере примерно 79 г/мин, по меньшей мере примерно 80 г/мин, по меньшей мере примерно 81 г/мин, по меньшей мере примерно 82 г/мин, по меньшей мере примерно 83 г/мин, по меньшей мере примерно 84 г/мин, по меньшей мере примерно 85 г/мин, по меньшей мере примерно 86 г/мин, по меньшей мере примерно 87 г/мин, по меньшей мере примерно 88 г/мин, по меньшей мере примерно 89 г/мин, по меньшей мере примерно 90 г/мин и по меньшей мере примерно 91 г/мин. Кроме того, также предполагается любое дробное значение из этого интервала, например по меньшей мере примерно 25,7 г/мин, по меньшей мере примерно 44,56 г/мин и по меньшей мере примерно 73,22 г/мин.

Синтез L-сахаров

Многие L-caxapa имеются в продаже или могут быть получены способами, известными в данной области. Смотри, например, патенты США №1830618, 3677818, 4471114, 4581447, 4718405, 4815445, 4837315, 4900667, 4939304, 4959467, 4970302 и 5000794, которые все включены в описание изобретения путем ссылки в отношении сведений о получении L-сахаров.

Следующие способы могут быть использованы для получения моногидрата L-глюкозы из источника L-глюкозы. Источником может быть имеющаяся в продаже безводная L-глюкоза, или L-глюкоза может быть получена известными промышленными или лабораторными способами. Например, источник L-глюкозы может быть получен модификацией методики, описанной Isbell, H.S., etal. в "Synthesis of D-Glucose-1-C¹⁴ and D-Mannose-1-C¹⁴" Journal of Research of the National Bureau of Standards, 48:3, pg. 163-171 (1952), включенной в описание изобретения путем ссылки во всей своей полноте.

В одном из воплощений способ включает (а) добавление L-глюкозы к воде, нагревание полученной смеси при пониженном давлении с образованием раствора и (б) охлаждение полученного раствора с целью вызвать кристаллизацию и, возможно, добавление органического растворителя, такого как этанол.

В другом воплощении способ включает: (а) диспергирование источника L-глюкозы в количестве от примерно 0,9 моль на литр до примерно 1,5 моль на литр в воде при температуре от примерно 55°С до не более чем примерно 65°С при пониженном давлении, которое по меньшей мере примерно на 700 мм рт.ст.(примерно на приблизительно 93,3 кПа) ниже атмосферного давления, снижение количества присутствующей воды, так чтобы количество присутствующей воды составило от примерно 28% до примерно 30% от массы раствора, и нагревание дисперсии до температуры от примерно 80°С до примерно 82°С с образованием раствора; и (б) охлаждение раствора до температуры от примерно 50°С до примерно 55°С с целью вызвать кристаллизацию, дальнейшее охлаждение полученной суспензии до температуры от примерно 25°С до примерно 30°С и добавление этанола в количестве от примерно 4,5 мл этанола до примерно 5 мл этанола на грамм L-глюкозы, диспергированной на стадии (а), с образованием моногидрата L-глюкозы.

В следующем воплощении моногидрат L-глюкозы, образованный на стадии (б), возможно отделяют на следующей стадии (в).

В одном из воплощений L-глюкозу на стадии (а) растворяют, диспергируют или суспендируют в воде при температуре от примерно 55°С до не более чем примерно 65°С при пониженном давлении. Пониженное давление по меньшей мере примерно на 700 мм рт.ст.(примерно на приблизительно 93,3 кПа) ниже атмосферного, но может быть увеличено или уменьшено в зависимости от конкретных условий, подходящих для разработчика продукта. Конечная концентрация L-глюкозы составляет от примерно 3,5 М до примерно 4 М. В одном из воплощений концентрация составляет от примерно 3,77 М до примерно 3,89 М. В другом воплощении концентрация составляет от примерно 3,75 М до примерно 3,9 М.

Раствор L-глюкозы во время нагревания при пониженном давлении можно перемешивать или взбалтывать. После того как твердое вещество растворится, разработчик продукта может увеличить температуру до менее чем примерно 65°С для начала корректирования количества присутствующей в растворе воды. Разработчик продукта, зная исходную концентрацию L-глюкозы, может определить концентрацию нагретого раствора, собирая или иным образом определяя количество воды, удаленной при пониженном давлении. Количество присутствующей в растворе воды уменьшают до количества от примерно 28% до примерно 30% от массы раствора. Затем полученную суспензию нагревают до температуры от примерно 80°С до примерно 82°С и выдерживают до тех пор, пока вся L-глюкоза не растворится.

Так как источник используемой на этой стадии L-глюкозы может иметь кристаллы с большим или меньшим размером, суспензию, которую можно нагревать до температуры от примерно 80°С до примерно 82°С, следует перемешивать или взбалтывать в этом интервале температур в течение большего или меньшего периода времени. Разработчик продукта может оставить раствор перемешиваться в течение более длительного периода времени, при условии, что количество присутствующей воды остается в пределах от примерно 28% до примерно 30% от массы раствора.

В одном из воплощений стадии (б) раствор, полученный на стадии (а), постепенно охлаждают до температуры от примерно 50°С до примерно 55°С с непрерывным взбалтыванием, продолжая взбалтывание или перемешивание. После того, как раствор достигнет этой температуры, его выдерживают до начала кристаллизации. Как только кристаллизация начинается, температуру раствора понижают до интервала от примерно 25°С до примерно 30°С. В одном из воплощений разработчик продукта может вызвать кристаллизацию путем добавления кристаллов моногидрата L-глюкозы. В другом воплощении разработчик продукта может допустить самопроизвольное образование в растворе центров кристаллизации.

В следующих воплощениях для улучшения кристаллизации к раствору можно добавить этанол. Количество добавленного этанола составляет, например, от примерно 4,5 мл этанола до примерно 5 мл этанола на грамм L-глюкозы, использованной на стадии (а). Для способов, в которых L-глюкозу вводят в виде влажной смеси, полученной в технологическом процессе, это количество этанола рассчитывают, исходя из действительной массы L-глюкозы, поступающей на стадию (а). Например, в случае, когда на стадии (а) в качестве исходного вещества применяют безводную L-глюкозу, в одном из воплощений раскрытого способа используют примерно 4,8 мл этанола на грамм безводной L-глюкозы, ранее растворенной на стадии (а). Этанол добавляют с любой скоростью, которая позволяет образовываться почти гомогенным кристаллам. Однако разработчик продукта может скорректировать скорость добавления этанола до любой скорости, которая соответствует условиям, оборудованию или желаемому размеру кристаллов.

После предоставления возможности осуществления кристаллизации образующееся твердое вещество можно отделить на следующей стадии (в). Разработчик продукта может использовать любые доступные способы получения кристаллов, например вакуумное фильтрование, центрифугирование и тому подобные. Кристаллы после отделения можно промыть этанолом в количестве, равном одной десятой от количества этанола, применяемого для образования центров кристаллизации, например от примерно 0,45 мл этанола до примерно 0,5 мл этанола на грамм L-глюкозы, использованной на стадии (а).

Затем полученный кристалл можно сушить под вакуумом, составляющим, например, по меньшей мере примерно 650 мм рт.ст.(примерно 86,7 кПа), при температуре от примерно 15°С до примерно 20°С, однако разработчик продукта может скорректировать давление и температуру для обеспечения приблизительно эквивалентных условий.

Композиции, содержащие L-caxapa

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композициям, содержащим L-caxapa (таким как композиции, содержащие моногидрат L-глюкозы). Эти композиции предпочтительно представляют собой фармацевтические композиции.

В одном из аспектов композиции содержат: а) по меньшей мере примерно 10% по массе моногидрата L-глюкозы и б) один или более чем один дополнительный ингредиент. Композиции согласно этому аспекту могут содержать любое количество, например по меньшей мере примерно 10%, примерно 20%, примерно 30%, примерно 40% и вплоть до по меньшей мере примерно 99,999% или более по массе, моногидрата L-глюкозы.

В одном из воплощений композиции содержат по меньшей мере примерно 50% по массе моногидрата L-глюкозы. В другом воплощении композиции содержат по меньшей мере примерно 70% по массе моногидрата L-глюкозы. В следующем воплощении композиции содержат по меньшей мере примерно 75% по массе моногидрата L-глюкозы. В еще одном воплощении композиции содержат по меньшей мере примерно 80% по массе моногидрата L-глюкозы. В еще одном воплощении композиции содержат по меньшей мере примерно 85% по массе моногидрата L-глюкозы. В следующем воплощении композиции содержат по меньшей мере примерно 90% по массе моногидрата L-глюкозы. В другом воплощении композиции содержат по меньшей мере примерно 95% по массе моногидрата L-глюкозы. В одном из воплощений композиции содержат по меньшей мере примерно 99% по массе моногидрата L-глюкозы, например по меньшей мере примерно 99,9%, по меньшей мере примерно 99,99% или по меньшей мере примерно 99,999% по массе моногидрата L-глюкозы.

В дополнительных неограничивающих примерах композиции содержат примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, примерно 50%, примерно 51%, примерно 52%, примерно 53%, примерно 54%, примерно 55%, примерно 56%, примерно 57%, примерно 58%, примерно 59%, примерно 60%, примерно 61%, примерно 62%, примерно 63%, примерно 64%, примерно 65%, примерно 66%, примерно 67%, примерно 68%, примерно 69%, примерно 70%, примерно 71%, примерно 72%, примерно 73%, примерно 74%, примерно 75%, примерно 76%, примерно 77%, примерно 78%, примерно 79%, примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,9%, примерно 99,99% или примерно 99,999% по массе моногидрата L-глюкозы, где любое из указанных значений может образовывать верхнюю или нижнюю границу интервала. Кроме того, также предполагается любое дробное значение из этого интервала, например примерно 0,1%, примерно 4,5%, примерно 25,7%, примерно 44,56% и примерно 99,98%.

Описанные здесь композиции имеют повышенную скорость растворения по сравнению с безводной L-глюкозой. Охватываемые композиции имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 18 г/мин. В следующем воплощении компоненты, содержащие моногидрат L-глюкозы, имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 23 г/мин. В другом воплощении компоненты, содержащие моногидрат L-глюкозы, имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 26 г/мин. В еще одном воплощении компоненты, содержащие моногидрат L-глюкозы, имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 30 г/мин. В еще одном воплощении компоненты, содержащие моногидрат L-глюкозы, имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 45,5 г/мин. В еще одном воплощении компоненты, содержащие моногидрат L-глюкозы, имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 60 г/мин. В еще одном воплощении компоненты, содержащие моногидрат L-глюкозы, имеют скорость растворения в 100 мл воды при 25°С по меньшей мере примерно 91 г/мин.

В следующих воплощениях описанные здесь композиции могут иметь любую скорость растворения от по меньшей мере примерно 18 г/мин до по меньшей мере примерно 91 г/мин. Неограничивающие примеры скоростей растворения включают по меньшей мере примерно 18 г/мин, по меньшей мере примерно 19 г/мин, по меньшей мере примерно 20 г/мин, по меньшей мере примерно 21 г/мин, по меньшей мере примерно 22 г/мин, по меньшей мере примерно 23 г/мин, по меньшей мере примерно 24 г/мин, по меньшей мере примерно 25 г/мин, по меньшей мере примерно 26 г/мин, по меньшей мере примерно 27 г/мин, по меньшей мере примерно 28 г/мин, по меньшей мере примерно 29 г/мин, по меньшей мере примерно 30 г/мин, по меньшей мере примерно 31 г/мин, по меньшей мере примерно 32 г/мин, по меньшей мере примерно 33 г/мин, по меньшей мере примерно 34 г/мин, по меньшей мере примерно 35 г/мин, по меньшей мере примерно 36 г/мин, по меньшей мере примерно 37 г/мин, по меньшей мере примерно 38 г/мин, по меньшей мере примерно 39 г/мин, по меньшей мере примерно 40 г/мин, по меньшей мере примерно 41 г/мин, по меньшей мере примерно 42 г/мин, по меньшей мере примерно 43 г/мин, по меньшей мере примерно 44 г/мин, по меньшей мере примерно 45 г/мин, по меньшей мере примерно 46 г/мин, по меньшей мере примерно 47 г/мин, по меньшей мере примерно 48 г/мин, по меньшей мере примерно 49 г/мин, по меньшей мере примерно 50 г/мин, по меньшей мере примерно 51 г/мин, по меньшей мере примерно 52 г/мин, по меньшей мере примерно 53 г/мин, по меньшей мере примерно 54 г/мин, по меньшей мере примерно 55 г/мин, по меньшей мере примерно 56 г/мин, по меньшей мере примерно 57 г/мин, по меньшей мере примерно 58 г/мин, по меньшей мере примерно 59 г/мин, по меньшей мере примерно 60 г/мин, по меньшей мере примерно 61 г/мин, по меньшей мере примерно 62 г/мин, по меньшей мере примерно 63 г/мин, по меньшей мере примерно 64 г/мин, по меньшей мере примерно 65 г/мин, по меньшей мере примерно 66 г/мин, по меньшей мере примерно 67 г/мин, по меньшей мере примерно 68 г/мин, по меньшей мере примерно 69 г/мин, по меньшей мере примерно 70 г/мин, по меньшей мере примерно 71 г/мин, по меньшей мере примерно 72 г/мин, по меньшей мере примерно 73 г/мин, по меньшей мере примерно 74 г/мин, по меньшей мере примерно 75 г/мин, по меньшей мере примерно 76 г/мин, по меньшей мере примерно 77 г/мин, по меньшей мере примерно 78 г/мин, по меньшей мере примерно 79 г/мин, по меньшей мере примерно 80 г/мин, по меньшей мере примерно 81 г/мин, по меньшей мере примерно 82 г/мин, по меньшей мере примерно 83 г/мин, по меньшей мере примерно 84 г/мин, по меньшей мере примерно 85 г/мин, по меньшей мере примерно 86 г/мин, по меньшей мере примерно 87 г/мин, по меньшей мере примерно 88 г/мин, по меньшей мере примерно 89 г/мин, по меньшей мере примерно 90 г/мин и по меньшей мере примерно 91 г/мин, где любое из указанных значений может образовывать верхнюю или нижнюю границу интервала. Кроме того, также предполагается любое дробное значение в этом интервале, например по меньшей мере примерно 25,7 г/мин, по меньшей мере примерно 44,56 г/мин и по меньшей мере примерно 73,22 г/мин.

Раскрытые композиции могут содержать один или более чем один дополнительный ингредиент. Под "дополнительным ингредиентом" подразумевают химическое соединение или химическую частицу, которое(ая) не является моногидратом L-глюкозы. В одном из воплощений дополнительным ингредиентом является безводная L-глюкоза. В другом воплощении дополнительным ингредиентом является стабилизатор или вещество, которое обеспечивает сыпучесть композиции. В следующем воплощении дополнительным ингредиентом может быть любая неизвестная примесь.

В еще одном воплощении, когда моногидрат L-глюкозы получают в соответствии с описанным здесь способом, и в зависимости от источника L-глюкозы, используемого на стадии (а) описанного здесь способа, в качестве дополнительного ингредиента может присутствовать сахаридная примесь, например D- или L-арабиноза или любая из ее форм, D-глюкоза или любая из ее форм, D- или L-галактоза или любая из ее форм, D- или L-галактуроновая кислота или любая из ее форм, или любая из D- или L-пентозы, D- или L-гексозы, и тому подобное.

В еще одном воплощении дополнительным ингредиентом может быть этанол или любой другой подходящий растворитель, используемый в технологическом процессе. Неограничивающие примеры растворителей, которые могут представлять собой дополнительный ингредиент, включают метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, диоксан, пентан, изопентан, гексан, гептан, октан, изооктан, бензол, нитробензол, толуол, ксилол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, ацетон, метилэтилкетон, 3-пентанон, нитрометан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан, N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфортриамид.

В еще одном воплощении дополнительным ингредиентом может быть краситель, неограничивающие примеры которого включают FD&C красный 3, FD&C красный 40, FD&C желтый 5, FD&C желтый 6, FD&C синий 1, FD&C синий 2, FD&C зеленый 3, диоксид титана, свекольный красный, ликопин, каротиналь, соединения каротиновой кислоты, экстракт паприки, аннатто, каротины карамель, синий блестящий FCF, индиготин, красный очаровательный АС, эритрозин, понсо, кармуазин, желтый "солнечный закат" FCF, тартразин и турмерик.

В другом аспекте композиция содержит (а) по меньшей мере примерно 10% по массе моногидрата L-глюкозы и б) безводную L-глюкозу. В следующих воплощениях композиции согласно этому аспекту могут содержать любое количество, например по меньшей мере примерно 10%, примерно 20%, примерно 30%, примерно 40% и вплоть до по меньшей мере примерно 99,999% по массе, моногидрата L-глюкозы и соответствующее балансовое количество безводной L-глюкозы.

В одном из воплощений композиции могут содержать по меньшей мере примерно 50% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В еще одном воплощении композиции могут содержать по меньшей мере примерно 70% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В еще одном воплощении композиции могут содержать по меньшей мере примерно 75% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В еще одном воплощении композиции могут содержать по меньшей мере примерно 80% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В еще одном воплощении композиции могут содержать по меньшей мере примерно 85% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В следующем воплощении композиции могут содержать по меньшей мере примерно 90% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В другом воплощении композиции могут содержать по меньшей мере примерно 95% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы. В одном из воплощений этого аспекта композиции могут содержать по меньшей мере примерно 99% или по меньшей мере примерно 99,999% по массе моногидрата L-глюкозы и балансовое количество безводной L-глюкозы.

Неограничивающие примеры количеств моногидрата L-глюкозы в описанных здесь композициях включают примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, примерно 50%, примерно 51%, примерно 52%, примерно 53%, примерно 54%, примерно 55%, примерно 56%, примерно 57%, примерно 58%, примерно 59%, примерно 60%, примерно 61%, примерно 62%, примерно 63%, примерно 64%, примерно 65%, примерно 66%, примерно 67%, примерно 68%, примерно 69%, примерно 70%, примерно 71%, примерно 72%, примерно 73%, примерно 74%, примерно 75%, примерно 76%, примерно 77%, примерно 78%, примерно 79%, примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,9%, примерно 99,99% и примерно 99,999%, где любое из указанных значений может образовывать верхнюю или нижнюю границу интервала. Кроме того, также предполагается любое дробное значение из этого интервала, например примерно 0,1%, примерно 4,5%, примерно 25,7%, примерно 44,56% и примерно 99,98%.

В некоторых воплощениях описанные здесь композиции могут быть образованы в результате варьирования разработчиком продукта методик получения моногидрата L-глюкозы, и полученная таким образом композиция может содержать любое количество безводной L-глюкозы. В дополнительных воплощениях разработчик продукта может приготовить композицию, предоставляющую моногидрат L-глюкозы, однако композицию хранят или транспортируют таким образом, что она возвращается к смеси моногидрата L-глюкозы и безводной L-глюкозы.

В одном из воплощений количество безводной L-глюкозы, присутствующей в композиции не является основным в отношении эффективности (то есть, в отношении скорости растворения композиции) вследствие одного или нескольких факторов. Например, конечная концентрация водного раствора композиции является такой, что скорость растворения безводной L-глюкозы не является ограничивающим фактором. Примером этого является случай, когда смесь моногидрата L-глюкозы и безводной L-глюкозы приготовлена с веществом, которое имеет более высокую скорость растворения. В некоторых случаях смесь можно приготовить с другим ингредиентом, который имеет большую теплоту растворения, то есть ΔН больше 19 кДж/моль, тем самым требуя нагревания смеси.

В другом аспекте раскрыты композиции для применения при очищении толстой кишки, содержащие: а) от примерно 0,01% до примерно 99,99% по массе активного компонента, содержащего: 1) от примерно 0,001% до примерно 99,999% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 0,001% до примерно 99,999% по массе безводной L-глюкозы, и б) балансовые количества дополнительных ингредиентов.

Следующее воплощение этого аспекта относится к композиции для применения в качестве слабительной, содержащей: а) от примерно 0,01% до примерно 99,99% по массе активного компонента, содержащего: 1) от примерно 0,001% до примерно 99,999% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 0,001% до примерно 99,999% по массе безводной L-глюкозы, и б) балансовые количества дополнительных ингредиентов,

В соответствии с термином "активный компонент", который относится к этому аспекту, подразумевают, что в отношении дополнительных ингредиентов неизвестно или непонятно, обладают ли они активностью очищения толстой кишки или слабительной активностью. Как таковые, дополнительные ингредиенты могут представлять собой стабилизаторы, красители, корригенты и тому подобные.

Раскрытые композиции кроме высокой скорости растворения в воде имеют высокую растворимость в воде, например растворимость в воде от примерно 0,85 г/мл до примерно 1,5 г/мл при 25°С. В другом воплощении композиции имеют растворимость в воде от примерно 0,9 г/мл до примерно 1,2 г/мл при 25°С. В следующем воплощении композиции имеют растворимость в воде от примерно 0,92 г/мл до примерно 0,98 г/мл при 25°С. В еще одном воплощении композиции имеют растворимость в воде от примерно 0,91 г/мл до примерно 0,93 г/мл при 25°С.

Следующее воплощение раскрытых композиций относится к фармацевтическим композициям, содержащим: а) от примерно 0,01% до примерно 99,99% по массе невсасываемого сахаридного компонента, содержащего: 1) от примерно 0,001% до примерно 99,999% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 0,001% до примерно 50% по массе безводной L-глюкозы, и б) один или более чем один фармацевтически активный ингредиент.

Под "невсасываемым сахаридным компонентом" подразумевают соединения, которые с трудом всасываются в организм, например, L-глюкозу, или соединения, которые являются сладкими на вкус, но вследствие своего высокого коэффициента сладости не увеличивают объем или массу композиции и поэтому не являются препятствием для воплощений, предназначенных для очищения толстой кишки. Хотя понятно, что L-глюкоза, как таковая, не должна всасываться, разработчик продукта может включить другие ингредиенты, обладающие желательными органолептическими свойствами сладости, но которые не всасываются или всасываются в организм в минимальной степени, либо считаются некалорийными подсластителями. Неограничивающие примеры некалорийных подсластителей включают ацесульфам и его соли, аспартам, неотам, сахарин, сукралозу, стевию и тагатозу. Кроме того, другие невсасываемые сахара включают ксилит и тому подобные.

Композиции также могут включать один или более чем один фармацевтически активный ингредиент. Под "фармацевтически активным ингредиентом" подразумевают вещество, которое приносит медицинскую пользу потребителю, но не влияет на свойства композиции, связанные с очищением толстой кишки, или на ее слабительные свойства. Например, фармацевтически активным ингредиентом может быть вещество, которое снижает тревогу. Кроме того, активный ингредиент может противодействовать любой реакции желудка или пищевода на голодание.

В одном из воплощений композиции содержат: 1) от примерно 10% до примерно 90% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 10% до примерно 50% по массе безводной L-глюкозы.

В другом воплощении композиции содержат: 1) от примерно 20% до примерно 80% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 20% до примерно 50% по массе безводной L-глюкозы.

В следующем воплощении композиции содержат: 1) от примерно 30% до примерно 70% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 30% до примерно 50% по массе безводной L-глюкозы.

В еще одном воплощении композиции содержат: 1) от примерно 40% до примерно 60% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) от примерно 40% до примерно 50% по массе безводной L-глюкозы.

В еще одном воплощении композиции содержат: 1) примерно 50% по массе моногидрата L-глюкозы и 2) примерно 50% по массе безводного моногидрата L-глюкозы.

В одном из воплощений композиции могут содержать от примерно 10% до примерно 90% по массе фармацевтически активного(ых) компонента(ов). В следующем воплощении композиции по этому аспекту могут содержать от примерно 10% до примерно 90% по массе фармацевтически активного(ых) компонента(ов). В другом воплощении композиции по этому аспекту могут содержать от примерно 20% до примерно 90% по массе фармацевтически активного(ых) компонента(ов). В следующем воплощении композиции по этому аспекту могут содержать от примерно 30% до примерно 90% по массе фармацевтически активного(ых) компонент(ов). В еще одном воплощении композиции по этому аспекту могут содержать от примерно 10% до примерно 80% по массе фармацевтически активного(ых) компонента(ов). В еще одном воплощении композиции по этому аспекту могут содержать от примерно 10% до примерно 70% по массе фармацевтически активного(ых) компонента(ов).

В различных воплощениях фармацевтической композиции используют моногидрат L-глюкозы, например в композиции для применения при очищении толстой кишки. Например, способ очищения толстой кишки может включать пероральное введение субъекту одной или более чем одной дозы композиции, содержащей один или более чем один L-caxap в количестве большем, чем примерно 48 г, где один из L-сахаров является моногидратом L-глюкозы, или где L-caxapa исключительно состоят из моногидрата L-глюкозы.

Композиции для очищения толстой кишки могут включать L-caxap в составе композиции, такой как пищевой продукт. Например, очищающая толстую кишку композиция в форме геля может включать комбинацию воды, L-caxapa и гелеобразующего агента. Гелеобразующие агенты включают, например, желатин, такой как Gelatin, Type A, 25 Bloom, 50 mesh (меш) от Great Lakes Gelatin, PO Box 917, Grayslake, IL; агар, такой как Agar A-7002 Lot 71K0093 марки Sigma, и имеющиеся в продаже продукты, которые включают корригенты, такие как десертные смеси марки JELL-O™; и тому подобные вещества. В одном из аспектов примерно 85 г JELL-O™ можно кипятить в примерно 130 мл воды и объединить с почти кипящей смесью, содержащей 45 мл L-caxapa, разбавленного примерно 65 мл воды, и корригент.Включение слабительного агента в гель описано, например, в публикации США №2004/0071779 А1, которая включена в описание изобретения путем ссылки во всей своей полноте.

Композиция для очищения толстой кишки и/или набор для очищения толстой кишки, раскрытые здесь, содержат L-caxap. Композиция и/или набор также могут включать один или более чем один другой ингредиент, например корригенты, красители и/или диспергирующие агенты. L-caxap может быть в виде, например, раствора, суспензии, коллоида, дисперсии, суспензии или геля. Композиция для очищения толстой кишки может включать L-caxap в твердой форме, включая порошкообразную твердую форму, гранулированную твердую форму или одну или более чем одну таблетку. Если L-caxap присутствует в виде твердого вещества, то он может быть безводным или может присутствовать в виде гидрата (например, моногидрата), например моногидрата L-глюкозы; при этом все количества L-сахаров и L-глюкозы, упомянутые в описании изобретения, исключают гидратную воду и любые другие соединения, которые могут присутствовать в конкретной форме применяемого L-caxapa. L-caxap может находиться в одном или более чем одном контейнере, таком как бутыль, коробка, саше, конверт, пакет, тюбик и ампула.

В некоторых аспектах L-caxap растворяют в воде (или другой пригодной в пищу жидкости). Скорость растворения прямо пропорциональна площади поверхности растворяемого вещества. Поэтому может быть предпочтительным применение очень мелких порошков безводной формы L-сахаров, так они имеют большие площади поверхности. Таким образом, материал будет растворяться при добавлении субъектом к безводному L-caxapy воды и перемешиванию в течение нескольких минут, Если, однако, субъект осуществляет недостаточное перемешивание, то твердые вещества могут комковаться, и скорость растворения может стать довольно низкой.

Не ограничиваясь рамками теории, считают, что причина этого явления заключается в предоставлении возможности возникновения локального перенасыщения воды L-глюкозой около кристаллов, растворение которых имеет место. Это приводит к быстрому росту и осаждению кристаллов моногидрата L-глюкозы на безводном веществе и резкому уменьшению общей площади поверхности, от которой зависит скорость растворения.

Преимущество моногидрата L-глюкозы (или, аналогичным образом, моногидрата других L-сахаров) заключается в том, что переход кристаллических форм, влияющий на общую площадь поверхности, уже не происходит. Если начинать с большой площади поверхности моногидрата L-глюкозы, то для достижения быстрого растворения (например, в пределах 1 минуты или почти 1 минуты) можно добавить воду и использовать даже минимальное перемешивание. Как таковой, в некоторых описанных здесь воплощениях L-caxap, предоставленный в наборах, находится в моногидратной форме.

Наборы, содержащие L-caxapa

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к наборам, содержащим L-caxapa (таким как композиции, содержащие моногидрат L-глюкозы). В одном из воплощений набор содержит упаковку и эффективное для очищения толстой кишки количество L-caxapa (например, моногидрата L-глюкозы) в этой упаковке.

В следующем воплощении набор содержит по меньшей мере две отдельные предварительно отмеренные дозы L-caxapa, например первую дозу и вторую дозу, предпочтительно в отдельных контейнерах. В некоторых примерах набор может включать два контейнера L-caxapa, каждый из которых содержит количество L-caxapa, подходящее для объединения с водой, для образования пригодной для перорального введения первой или второй дозы. В следующем примере L-caxap может присутствовать в виде порошка, содержащегося в двух пакетах, которые соответствует первой и второй дозе агента, очищающего толстую кишку. В еще одном примере набор может включать контейнер, содержащий предварительно отмеренное количество L-сахара, в который можно добавить воду для растворения L-caxapa до желаемого объема. Набор может содержать один, два или более таких контейнеров. Раскрытые наборы также могут содержать инструкции для подготовки к колоноскопии.

В некоторых воплощениях общее количество L-caxapa в наборе больше чем 48 г. В следующих воплощениях общее количество L-caxapa в наборе составляет от более чем примерно 48 г до примерно 200 г.

В другом воплощении первая доза в наборе содержит по меньшей мере 36 г L-caxapa, и вторая доза содержит по меньшей мере 30 г L-caxapa. Например, первая доза в наборе содержит от примерно 36 г до примерно 80 г L-сахара, и вторая доза содержит от примерно 30 г до примерно 80 г L-caxapa.

В одном из воплощений L-сахаром является L-глюкоза. В другом воплощении L-сахаром является моногидрат L-глюкозы.

В наборе возможно может присутствовать одна или более чем одна аноректальная салфетка. Аноректальные салфетки могут быть изготовлены из любой подходящей основы, такой как ткань, бумага или их комбинации, и может быть увлажнена водной смесью, которая может включать один или более чем один активный ингредиент. Примеры активных ингредиентов включают местный анестетик, такой как гидрохлорид прамоксина, и защитное средство, такое как глицерин. Водная смесь также может включать один или более чем один неактивный ингредиент, такой как хлорид цетилпиридиния, лимонная кислота, ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) динатрия, эвкалиптол, ментол, октоксинол-9, бензоат натрия и цитрат натрия. Аноректальные салфетки могут быть в форме мягких прокладок, таких как аноректальные, обезболивающие, предварительно увлажненные мягкие прокладки FLEET™ Pain-Relief Pre-Moistened, и тому подобного. В одном из аспектов предпочтительны четыре отдельно упакованные салфетки. Аноректальные салфетки могут иметь прямоугольную форму с размерами примерно 4 см на примерно 7 см. Аноректальные салфетки могут присутствовать в наборе в одном или более чем одном контейнере, таком как бутыли, коробки, саше, конверты, пакеты, тюбики и тому подобное. Например, набор может включать два пакета, каждый из которых содержит одну или более чем одну аноректальную салфетку. В одном из воплощений набор включает по меньшей мере два пакета аноректальных салфеток, каждый из которых содержит две аноректальные салфетки.

Способы обработки

В докпинических исследованиях у всех изученных млекопитающих отсутствовал метаболизм L-глюкозы. У мышей, крыс, собак, кроликов и обезьян основным путем выведения L-глюкозы была экскреция с мочой. Ограничение питания не оказывало существенного влияния на метаболизм L-глюкозы. Пищевое исследование на крысах линии Sprague-Dawley показало отсутствие явных признаков токсичности при постоянном введении L-глюкозы в течение 90 дней. Максимально допустимая доза для крыс была определена как составляющая 10% пищевого уровня L-глюкозы.

Клинические исследования показали, что L-глюкоза умеренно всасывается из кишки человека. Результаты проб на содержание водорода в выдыхаемом воздухе (breath hydrogen results) у людей были сравнимы с результатами, полученными в исследованиях in vitro, которые свидетельствуют, что бактерии толстой кишки не метаболизируют L-глюкозу. Основными путями выведения L-глюкозы у людей являются экскреция с фекалиями и мочой. После введения L-глюкозы никакой существенной глюкозной или инсулиновой реакции отмечено не было. У меньшей части субъектов наблюдали легкие симптомы, связанные с верхними отделами желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, тошнота, отрыжка воздухом / отрыжка пищей (rifting) и вспучивание. У большей части субъектов наблюдали симптомы, связанные с нижними отделами желудочно-кишечного тракта, такие как колики, газообразование и метеоризм, но эти симптомы были легкими и не служили препятствием для повседневной деятельности. Субъекты сообщали, что вкус L-глюкозы в основном воспринимался как приятный.

Несмотря на эти, в целом благоприятные, свойства L-сахаров, в различных испытаниях они не были признаны удовлетворительными в качестве агентов, очищающих толстую кишку. Например, для определения безопасности и эффективности L-глюкозы в качестве агента, очищающего толстую кишку перед колоноскопией, проводили открытое контролируемое исследование введения однократной дозы L-глюкозы, составляющей 24 г (Raymer et al., "An open-label trial of L-glucose as a colon-cleansing agent before colonoscopy", Gastrointest Enclose 58(1); 30-5, 2003). Основываясь на результатах колоноскопий, большая часть субъектов (80%) имела степень подготовки к колоноскопии "отлично" или "хорошо". Однако описанная 80%-ная оценка успеха была меньше, чем наблюдаемая при применении традиционных композиций ПЭГ, которые в свою очередь менее эффективны, чем очищающие толстую кишку агенты на основе фосфатных солей (Hsu et al., "Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavage versus sodium phosphate for colonoscopy preparation", Gastrointestinal Endoscopy 48(3): 276-282, 1998). Кроме того, следует отметить, что описанная 80%-ная оценка успеха эквивалентна 20%-ной оценке неудачи, которая является неприемлемой, особенно принимая во внимание, что каждая неудачная колоноскопия возможно означает ошибочный диагноз, не говоря уже о высоких расходах и неудобстве для врача и пациента, связанных с изменением графика колоноскопии.

В раскрытых в описании изобретения способах применяют композиции, содержащие L-caxapa в дозах, которые приводят к значительно улучшенному очищению толстой кишки.

В одном из воплощений раскрытые в описании изобретения способы очищения толстой кишки включают пероральное введение субъекту одной или более чем одной дозы (например, в течение периода времени 24 часа) композиции, содержащей L-caxap в количестве большем чем примерно 48 г. Например, L-caxap можно вводить в количестве от более чем примерно 48 г до примерно 200 г L-caxapa, от примерно 50 г до примерно 150 г L-caxapa, от примерно 60 г до примерно 140 г L-caxapa, от примерно 70 г до примерно 130 г L-caxapa, от примерно 80 г до примерно 120 г L-caxapa или от примерно 90 г до примерно 110 г L-caxapa.

В других примерах L-caxap можно вводить в количестве примерно 49, примерно 50, примерно 51, примерно 52, примерно 53, примерно 54, примерно 55, примерно 56, примерно 57, примерно 58, примерно 59, примерно 60, примерно 61, примерно 62, примерно 63, примерно 64, примерно 65, примерно 66, примерно 67, примерно 68, примерно 69, примерно 70, примерно 71, примерно 72, примерно 73, примерно 74, примерно 75, примерно 76, примерно 77, примерно 78, примерно 79, примерно 80, примерно 81, примерно 82, примерно 83, примерно 84, примерно 85, примерно 86, примерно 87, примерно 88, примерно 89, примерно 90, примерно 91, примерно 92, примерно 93, примерно 94, примерно 95, примерно 96, примерно 97, примерно 98, примерно 99, примерно 100, примерно 101, примерно 102, примерно 103, примерно 104, примерно 105, примерно 106, примерно 107, примерно 108, примерно 109, примерно 110, примерно 111, примерно 112, примерно 113, примерно 114, примерно 115, примерно 116, примерно 117, примерно 118, примерно 119, примерно 120, примерно 121, примерно 122, примерно 123, примерно 124, примерно 125, примерно 126, примерно 127, примерно 128, примерно 129, примерно 130, примерно 131, примерно 132, примерно 133, примерно 134, примерно 135, примерно 136, примерно 137, примерно 138, примерно 139, примерно 140, примерно 141, примерно 142, примерно 143, примерно 144, примерно 145, примерно 146, примерно 147, примерно 148, примерно 149, примерно 150, примерно 151, примерно 152, примерно 153, примерно 154, примерно 155, примерно 156, примерно 157, примерно 158, примерно 159, примерно 160, примерно 161, примерно 162, примерно 163, примерно 164, примерно 165, примерно 166, примерно 167, примерно 168, примерно 169, примерно 170, примерно 171, примерно 172, примерно 173, примерно 174, примерно 175, примерно 176, примерно 177, примерно 178, примерно 179, примерно 180, примерно 181, примерно 182, примерно 183, примерно 184, примерно 185, примерно 186, примерно 187, примерно 188, примерно 189, примерно 190, примерно 191, примерно 192, примерно 193, примерно 194, примерно 195, примерно 196, примерно 197, примерно 198, примерно 199 или примерно 200 г L-caxapa, где любое из указанных значений может образовывать верхнюю или нижнюю границу интервала.

Также в описании изобретения раскрыты способы очищения толстой кишки, включающие введение первой дозы композиции, содержащей L-caxap, a затем второй дозы композиции, содержащей L-caxap. Например, можно ввести первую дозу, содержащую по меньшей мере примерно 36 г L-caxapa, и вторую дозу, содержащую по меньшей мере примерно 30 г L-caxapa; первую дозу, содержащую от примерно 36 г до примерно 80 г L-caxapa, и вторую дозу, содержащую от примерно 30 г до примерно 80 г L-caxapa; первую дозу, содержащую от примерно 40 г до примерно 60 г L-caxapa, и вторую дозу, содержащую от примерно 40 г до примерно 60 г L-caxapa; первую дозу, содержащую от примерно 45 г до примерно 55 г L-caxapa, и вторую дозу, содержащую от примерно 45 г до примерно 55 г L-caxapa; первую дозу, содержащую от примерно 40 г до примерно 50 г L-caxapa, и вторую дозу, содержащую от примерно 30 г до примерно 40 г L-caxapa; или первую дозу, содержащую по меньшей мере примерно 48 г L-caxapa, и вторую дозу, содержащую по меньшей мере примерно 48 г L-caxapa.

В некоторых воплощениях вторую дозу вводят по меньшей мере через примерно 2, примерно 4, примерно 6, примерно 8, примерно 10 или примерно 12 часов после первой дозы.

В некоторых воплощениях описанных здесь способов L-сахаром является L-глюкоза. В других воплощениях описанных здесь способов L-сахаром является моногидрат L-глюкозы.

В одном из воплощений описанные здесь способы включают введение первой дозы, содержащей примерно 48 г L-глюкозы (что эквивалентно примерно 52,8 г моногидрата L-глюкозы), и второй дозы, содержащей примерно 48 г L-глюкозы (или примерно 52,8 г моногидрата L-глюкозы). Предпочтительно, первая и вторая дозы представляют собой водные растворы L-глюкозы.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к способу очищения толстой кишки у субъекта, подвергаемого колоноскопии, включающему введение субъекту ночью перед колоноскопией водного раствора, содержащего примерно 52,8 г моногидрата L-глюкозы (что эквивалентно примерно 48 г активной L-глюкозы), и введение субъекту утром в день проведения колоноскопии, но перед ней, водного раствора, содержащего примерно 52,8 г моногидрата L-глюкозы.

В следующих воплощениях каждую дозу моногидрата L-глюкозы перед введением субъекту растворяют в 8 унциях воды.

В одном из воплощений первую дозу моногидрата L-глюкозы вводят примерно в 6 часов вечера перед колоноскопией. В другом воплощении вторую дозу моногидрата L-глюкозы вводят примерно в 6 часов утра в день проведения колоноскопии. В следующем воплощении первую дозу моногидрата L-глюкозы вводят примерно в 6 часов вечера перед колоноскопией, а вторую дозу моногидрата L-глюкозы вводят примерно в 6 утра в день проведения колоноскопии.

В дополнительных воплощениях введение композиции, содержащей L-сахар, можно осуществлять путем растворения композиции, содержащей L-сахар, в воде (или другой пригодной в пищу жидкости) и перорального введения. Альтернативно, субъект может проглатывать или субъекту можно вводить таблетку(и), капсулу(ы), саше, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или растворы в воде или неводных средах. Можно использовать загустители, корригенты, разбавители, эмульгаторы, диспергирующие вспомогательные средства или связующие вещества. Раскрытые композиции также можно вводить с помощью клизмы.

Следующие ниже примеры являются только лишь иллюстративными для настоящего изобретения, и их не следует толковать в качестве ограничивающих каким-либо образом объем изобретения, поскольку из настоящего описания изобретения специалистам в данной области будут очевидны множество вариантов и эквивалентов, охватываемых настоящим изобретением.

ПРИМЕРЫ

Получение моногидрата L-глюкозы

L-глюкозу (144 кг, 800 моль) растворяют в воде (600 л) в герметичном сосуде под давлением, сниженном приблизительно на 700 мм рт.ст. (приблизительно на примерно 93,3 кПа). Раствор нагревают до менее чем примерно 65°С, и содержание воды уменьшают до от примерно 28% до примерно 30% по массе. Затем раствор нагревают до температуры от примерно 80°С до примерно 82°С и выдерживают до тех пор, пока не растворятся видимые твердые частицы. После этого раствор постепенно охлаждают и выдерживают при температуре от примерно 50°С до примерно 55°С до начала кристаллизации. После начала кристаллизации раствор охлаждают далее до температуры от примерно 25°С до примерно 30°С, не прекращая перемешивания. Кристаллизации давали возможность продолжаться в течение примерно 12 часов. В течение приблизительно 30 минут добавляют этанол (700 л), который был денатурирован изопропиловым спиртом.

Через примерно 90 минут полученную суспензию кристаллов центрифугируют, и твердую фазу собирают, промывают денатурированным этанолом (70 л) и переносят в полочную сушилку. Кристаллы сушат под вакуумом, составляющим по меньшей мере примерно 650 мм рт.ст. (примерно 86,7 кПа), при температуре от примерно 15°С до примерно 20°С, получая 110 кг (выход 69,4%) моногидрата L-глюкозы. Анализ конечного продукта методом Карла Фишера в отношении содержания воды показал, что присутствовало приблизительно 9% воды, подтверждая, тем самым, получение моногидрата L-глюкозы. Оставшуюся L-глюкозу можно подвергнуть рециркуляции с получением дополнительного количества моногидрата L-глюкозы.

Примеры композиций моногидрата L-глюкозы

Приведенные ниже композиции представляют собой неограничивающие типичные композиции, содержащие моногидрат L-глюкозы. Приведенные ниже композиции являются твердыми композициями, которые растворяют в 100 мл с целью изготовления очищающей толстую кишку и/или слабительной композиции. Приведенные ниже количества указаны в граммах.

Примеры композиций 1-5

Примеры композиций 6-10

Примеры композиций 11-15

Примеры композиций 16-20

Примеры композиций 21-25

Примеры композиций 26-30

Моногидрат L-глюкозы может иметь скорость растворения, которая увеличивается с увеличением температуры. Как таковые, композиции, содержащие моногидрат L-глюкозы, могут быть нагреты потребителем для увеличения скорости растворения.

Ниже описаны способы определения увеличенной скорости растворения композиций, содержащих моногидрат L-глюкозы.

В отдельные химические стаканы объемом 600 мл загружают моногидрат L-глюкозы (53 г) и безводную L-глюкозу (48 г). Каждый образец содержит приблизительно эквивалентное количество L-глюкозы по массе. В каждый стакан осторожно, с целью избегания встряхивания и смешивания, добавляют дважды дистиллированную воду (240 мл). В одном примере раствор перемешивают сразу после добавления воды. В другом примере перед встряхиванием растворы оставляют на 5 минут. Перемешивание выполняли способом, имитирующим способ, которым, как ожидается, потребитель будет перемешивать образец перед применением. Результаты этих экспериментов, которые проводили по два раза, суммированы в следующей ниже таблице.

Вследствие повышенной скорости растворения моногидрата L-глюкозы ее можно применять для композиций, когда требуется быстрое растворение ингредиентов композиции. Например, моногидрат L-глюкозы можно изготовить в составе композиции, которую принимают перорально для очищения толстой кишки. Потребитель или медицинский персонал может применять такую композицию. Композиция для очищения толстой кишки может включать моногидрат L-глюкозы в твердой форме, включая порошкообразную твердую форму, гранулированную твердую форму или одну или более чем одну таблетку. Если моногидрат L-глюкозы присутствует в виде твердого вещества, то он может находиться в одном или более чем одном контейнере, таком как бутыли, коробки, саше, конверты, пакеты, тюбики и ампулы.

Шкалы оценки подготовки кишки

Американское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ASGE) и Специальная комиссия американского гастроэнтерологического колледжа по качеству в эндоскопии (the American College of Gastroenterology Taskforce on Quality in Endoscopy) опубликовали руководства по процедурному документированию, которые включают рекомендацию оценить качество очищения кишки во всех колоноскопических отчетах (Rex et al. "Quality indicators for colonoscopy", Am J Gastroenterol 101: 873-85, 2006). К сожалению, не существует общеотраслевого стандарта оценки достаточности подготовки кишки к колоноскопии. Ранее опубликованные шкалы оценки существенно различаются по своей схеме (общей в сопоставлении с сегментарной), системе количественных показателей (категориальной в сопоставлении численной) и применению (до или после промывания и очищения). Преимущества и недостатки каждого способа оценки показаны в Таблице 1.

В течение длительного времени производители средств для подготовки кишки полагались на свои собственные уникальные шкалы для оценки достаточности очищения кишки в прямых сравнительных клинических исследованиях. Эти шкалы в значительной степени отличаются по своим схемам, делая невозможными перекрестные сравнения проб. Кроме того, отсутствие надежных, утвержденных определений категориальных описаний очищения кишки (то есть "Отлично", "Хорошо", "Удовлетворительно" и "Плохо") делает любые рекомендации по документированию достаточности подготовки кишки непригодными для практического применения.

Для оценки качества очищения кишки авторы настоящей заявки полагались на комбинацию категориальной, четырехбальной шкалы и численной, сегментарной системы показателей (Balaban et al. "Low volume bowel preparation for colonoscopy: randomized, endoscopist-blinded trial of liquid sodium phosphate versus tablet sodium phosphate", Am J Gastroenterol 98: 827-32, 2003). Базовая четырехбальная шкала, известная как "общая оценка подготовки" (Global Preparation Assessment (GPA)), по существу совпадает с исходной шкалой, использованной в первом рандомизированном контролируемом испытании PHOSPHO-SODA™ в качестве агента, очищающего кишку, опубликованном в 1990 году (Vanner, et al. "A randomized prospective trial comparing oral sodium phosphate with standard polyethylene glycol-based lavage solution (Golytely) in the preparation of patients for colonoscopy", Am J Gastroenterol 85: 422-7, 1990). Численная система показателей, известная как "оценка остаточного стула" (Residual Stool Score (RSS)), представляет собой непрерывно изменяемый, усредненный по сегментам инструмент определения количественных показателей для оценки как количества, так и консистенции остаточного стула перед отсасыванием (измерение слабительной активности в режиме очищения кишки), а также процентной доли стенки кишки, видимой после промывания и очищения (окончательное измерение успешности подготовки кишки). Эти две шкалы представлены ниже.

Общая оценка подготовки

Отлично - чистая толстая кишка или небольшой объем прозрачной жидкости

Хорошо - от среднего до большого объема от прозрачной до полупрозрачной жидкости

Удовлетворительно - некоторое количество полутвердого стула, удаляемого отсасыванием или промыванием

Плохо - полутвердый или твердый стул, который невозможно удалить отсасыванием или промыванием

Оценка остаточного стула

Параметры эффективности включают оценку количества и консистенции стула в кишке и процентную долю видимой стенки кишки. Сегментарные оценки выполняют на уровне прямой кишки, нисходящей ободочной кишки, поперечной ободочной кишки, восходящей ободочной кишки и слепой кишки, согласно приведенным ниже шкалам.

Количество и консистенцию стула оценивают перед промыванием и отсасыванием, тогда как процентную долю видимой стенки кишки оценивают после промывания и отсасывания. Сумма трех оценок составляет оценку для каждого сегмента. Конечную RSS-оценку определяют, подсчитывая среднюю величину оценок для всех осмотренных сегментов. Если колоноскопию выполняют не для всех пяти секций толстой кишки, то отмечают сегмент, где завершили колоноскопию, а также причину остановки и оценивают осмотренные до этого момента сегменты.

В качестве наглядного представления данных шкала GPA включает репрезентативные колоноскопические изображения для каждой стадии очищения кишки. Четырехбальная GPA-оценка, как было показано, имеет высокую степень статистической корреляции с сегментарной RSS-оценкой (r=-0,76, р<0,001) (Balaban et al. Am J Gastroenterol 98: 827-32, 2003).

В оценках подготовки кишки, описанных в следующих ниже примерах, использовали две шкалы для описания количества и консистенции остаточного стула, а также возможности очищения стула эндоскопистом для полного анализа. Некоторые элементы метода оценки выполняли перед отсасыванием и промыванием, и они отражали возможность подготовки сухой и чистой кишки, что является преимуществом с точки зрения минимизации времени на дополнительное промывание и отсасывание в ходе анализа. Другие элементы выполняли после отсасывания и промывания, и они отражали возможность полного анализа толстой кишки.

Другие опубликованные шкалы оценки подготовки кишки фокусируются либо исключительно на визуализации толстой кишки, либо на описании остаточного стула, но не позволяют независимо оценить каждый из этих элементов. Более того, отсутствие сегментарного компонента в некоторых шкалах препятствует важным оценкам относительной эффективности очищения в восходящей и нисходящей ободочной кишке, что следует принимать во внимание эндоскопистам.

Поэтапные модификации GPA- и RSS-шкал множеством исследователей в течение последних 7 лет позволили получить описания, которые свободны от неопределенности, затрудняющей применение других шкал. Например, использованная Raymer et al. шкала включает описание "небольшие частицы вязкой фекальной жидкости" в категории "Отлично"; неясно относятся ли "частицы", как можно было бы ожидать, к твердому компоненту или же к жидкому компоненту, который описан словом "жидкость". Следует заметить, что в следующих ниже примерах твердые экскременты недопустимы ни в оценке "Отлично", ни в оценке "Хорошо", что указывает на то, что используемая в этих примерах шкала является более строгой.

Представленный заявителем способ оценки очищения кишки, включающий Общую оценку подготовки и Оценку остаточного стула, учитывает специфические и дополнительные элементы очищения кишки для колоноскопии. За счет использования обеих шкал способ позволяет проводить полный анализ очистки от экскрементов, включая простоту достижения полного колоноскопического анализа. По сравнению с другими опубликованными системами оценки способ, представленный заявителем, является более строгим в своих определениях и более полным в своем описании полноты подготовки кишки.

Сравнительный пример 1

Для оценки эффективности и безопасности L-глюкозы в качестве агента, очищающего толстую кишку перед колоноскопией, проводили многоцентровое, двойное слепое исследование с определением диапазона доз. Применявшиеся в этом исследовании дозы составили 12 г, 16 г, 20 г и 24 г. Оценка подготовки основывалась на шкале, использованной Hsu et at. ("Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavage versus sodium phosphate for colonoscopy preparation", Gastrointestinal Endoscopy 48(3): 276-282, 1998), в которой для оценки "Отлично" допускались небольшие частицы фекального вещества в толстой кишке. Таким образом, эксперименты с дозой 24 г были сравнимы с экспериментами Raymer et al. с наивысшей дозой. Результаты показали, что L-глюкоза в однократных дозах в пределах этих диапазонов является неприемлемой в качестве агента для очищения толстой кишки.

Сравнительный пример 2

Для определения клинической эффективности L-глюкозы для подготовки кишки перед колоноскопией проводили рандомизированное, одностороннее слепое исследование. Оценивали три режима дозирования: 24 г только вечером, 30 г только вечером и 24 г вечером с последующим дозированием 12 г утром (всего 36 г). Для оценки подготовки использовали шкалу GPA, описанную здесь. В этом исследовании 2 только вечерние дозы (24 г и 30 г) были исключены из-за отсутствия эффективности. Это исследование показало, что L-глюкоза, принимаемая в дробной дозе, имела большую клиническую эффективность в отношении очищения кишки. Фактически, дробный режим дозирования статистически превосходил одинарный режим дозирования: GPA-оценка показала существенное различие в эффективности (р меньше 0,001) между дробным и одинарным режимом дозирования. Клиническая эффективность (определяемая в виде комбинации оценок "отлично" и "хорошо") дробного режима дозирования составила 19/27 (70%) по сравнению с 7/31 (23%) для одинарного режима дозирования (р меньше 0,001). Обычно отмечаемые неблагоприятные эффекты в основном отсутствовали или были легкими, отсутствовали и клинически существенные изменения в лабораторных тестах. Почти все субъекты описали очищающий раствор L-глюкозы как простой и удобный в использовании. Вкус получил одобрительную оценку от "очень приятный" до "отчасти приятный". Общую переносимость к подготовке кишки оценивали как хорошую или очень хорошую, и большинство субъектов сообщали, что они готовы пройти процедуру повторно.

Как отмечено выше в описании шкалы GPA, критерии определения, можно ли считать подготовку "отличной" или "хорошей", формулировались, соответственно, как "чистая толстая кишка или небольшой объем прозрачной жидкости" или "от среднего до большого объема от прозрачной до полупрозрачной жидкости". Эти критерии являются более строгими, чем использованная Raymer et al. система оценки, обсуждавшаяся выше, так как оценки "отлично" и "хорошо" у Raymer сформулированы, соответственно, как "не более чем небольшие частицы вязкой фекальной жидкости" и "небольшие количества экскрементов или жидкости, не препятствующие анализу". Таким образом, оценка "отлично" у Raymer вряд ли может быть квалифицирована даже как оценка "хорошо" по представленной здесь шкале GPA.

Пример 3

В этом открытом, 2-центровом исследовании применяли схему "эскалации дозы" с использованием 3 дробных доз L-глюкозы (24 г/24 г, 36 г/36 г и 48 г/48 г). Дозы вводили ночью перед запланированной колоноскопией и утром в день колоноскопии. Исследование проводили на аппаратуре Фазы I для контроля за введением L-глюкозы и соблюдением режима питания и приема воды.

Каждую из трех дозовых групп по 24 субъекта равномерно делили между мужчинами и женщинами. Регистрировали субъектов, которых планировали подвергнуть необязательной колоноскопии, которые удовлетворяли входным критериям исследования, и которые выражали свое согласие участвовать в этом исследовании. Субъектов исследования, которые удовлетворяли критериям включения и не удовлетворяли критериям исключения, сначала регистрировали в группу наименьшей дозы. Каждый субъект соблюдал строгий режим питания и приема воды в качестве составной части введения исследуемого препарата.

Фармацевт центра готовил препарат L-глюкозы исходя из предусмотренного руководства по изготовлению исследуемого препарата. Каждый субъект, независимо от дозовой группы, получал дозу в 8 унциях воды, которую должен был принять в течение 10-минутного периода времени. С дозовыми группами поступали согласно способу "эскалации дозы", начиная с наименьшей дозы (24 г/24 г), и повышали дозу согласно дереву принятия решений по увеличению дозы.

Врач, проводящий колоноскопию, применял описанную здесь шкалу GPA для оценки качества подготовки кишки до отсасывания и промывания. Если колоноскопию выполняли не для всей толстой кишки до слепой кишки по анатомическим или медицинским причинам, а не вследствие удерживаемого стула, то отмечали участок, где завершили колоноскопию, и подготовку оценивали по осмотренной до этого момента части. Если колоноскопию выполняли не для всей толстой кишки до слепой кишки из-за наличия удерживаемого стула вследствие недостаточной подготовки кишки, то GPA-оценка была "плохо".

Также применяли описанную выше шкалу оценки остаточного стула (RSS) для оценки очищения каждого из 5 сегментов кишки (прямой кишки, нисходящей ободочной кишки, поперечной ободочной кишки, восходящей ободочной кишки и слепой кишки). Как отмечено выше, оценки включали количество присутствующего стула, консистенцию стула и приблизительную процентную долю стенки кишки, видимой в каждом сегменте.

Секции кишки, которые не были непосредственно проанализированы в процессе колоноскопии вследствие недостаточной подготовки кишки, получали оценку "плохо" по всем трем параметрам, перечисленным ранее.

В каждую из трех дозовых групп регистрировали всего 24 субъекта. Все 72 субъекта были включены в выборку "все пациенты, начавшие получать препарат" (intent-to-treat, ITT) и выборку оценки безопасности.

В каждой дозовой группе 23 субъекта (95,8%) прошли полную колоноскопию (эндоскопист смог достичь уровня слепой кишки). Средняя величина (стандартное отклонение) GPA-оценок составили 3,29 (0,81) для дозовой группы 24 г/24 г, 3,42 (0,83) для дозовой группы 36 г/36 г и 3,88 (0,45) для дозовой группы 48 г/48 г. GPA-оценка "отлично" была выставлена для по меньшей мере половины субъектов в каждой из 3 дозовых групп, включая 12 субъектов (50,0%) в дозовой группе 24 г/24 г, 14 субъектов (58,3%) в дозовой группе 36 г/36 г и 22 субъекта (91,7%) в дозовой группе 48 г/48 г. Только 1 субъект (4,2%) в дозовой группе 36 г/36 г получил GPA-оценку '"плохо". В Таблице 2 представлены обобщенные результаты GPA.

30 субъектов (96,8%) в центре 01 и 39 субъектов (95,1%) в центре 02 прошли полную колоноскопию. Средняя величина (стандартное отклонение) GPA-оценок составили 3,68 (0,75) для центра 01 и 3,41 (0,74) для центра 02. GPA-оценка "отлично" была выставлена для более чем половины субъектов в центре 01 (25 субъектов, 80,7%) и центре 02 (23 субъекта, 56,1%). Только 1 субъект (3,2%) в центре 01 получил GPA-оценку "плохо".

Результаты анализа эффективности показали следующее. GPA-оценка "отлично" была выставлена для по меньшей мере половины субъектов во всех 3 дозовых группах, включая 12 субъектов (50,0%) в дозовой группе 24 г/24 г, 14 субъектов (58,3%) в дозовой группе 36 г/36 г и 22 субъекта (91,7%) в дозовой группе 48 г/48 г. 23 субъекта (95,8%) в каждой дозовой группе прошли полную колоноскопию. Основываясь на высокой доли оценок "отлично", зарегистрированных в обоих центрах, и учитывая наименьшее время до первого водного опорожнения кишки, доза, при которой была достигнута наибольшая эффективность, составила 48 г/48 г. Кроме того, доза 48 г/48 г обеспечивала более надежное очищение кишки, исходя из более высокой доли оценок "отлично"; при меньших дозах наблюдали разброс в GPA-оценках, что свидетельствует о менее надежном очищении кишки. Результаты показывают, что дробные дозы, превосходящие 36 г/36 г, обеспечивают существенно лучшее очищение толстой кишки, чем меньшие дробные дозы и особенно меньшие однократные дозы. Кроме того, если принять во внимание более строгие критерии, использовавшиеся в этом исследовании для оценки подготовки кишки (то есть шкалы GPA и RSS), то полученные результаты становятся еще более впечатляющими.

Специалистам в данной области будет очевидно, что можно выполнить различные модификации и вариации настоящего изобретения, не отклоняясь от объема и сущности изобретения. Из рассмотрения раскрытого здесь описания и практического применения изобретения специалистам в данной области будут очевидны другие воплощения этого изобретения. Подразумевается, что описание и примеры следует рассматривать только в качестве иллюстративных, тогда как точный объем и сущность изобретения определены в прилагаемой формуле изобретения.

Реферат

Настоящее изобретение относится к моногидрату L-глюкозы, используемому для очищения толстой кишки, к способу его получения, к композициям, содержащим заявленный моногидрат, к способу очищения толстой кишки и к набору для очищения толстой кишки. Как правило, предложенный моногидрат L-глюкозы имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), содержащую один или более чем один характеристический пик при 9.24, 18.46, 19.78, 20.24 и 28.36±0.2 градусах 2θ, оптическое вращение от -52,5 до -53,3 градусов, рассчитанное со ссылкой на безводную L-глюкозу, и чистоту по меньшей мере 99%. Способ получения моногидрата L-глюкозы включает (а) добавление L-глюкозы к воде и нагревание при пониженном давлении и (б) охлаждение полученного раствора с образованием моногидрата L-глюкозы. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 33 пр.

Формула