Замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск) - RU2340613C2
Код документа: RU2340613C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Настоящее изобретение относится к замещенным сульфамидами производным ксантина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2 и R3 являются такими, как приведено в описании изобретения. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли проявляют активность в качестве модуляторов глюконеогенеза и могут использоваться для получения фармацевтических композиций, которые могут быть полезны для лечения диабета типа 2. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула
1. Соединения формулы
где R1 выбирают из группы, состоящей из
низшего алкила,
низшего алкила, замещенного фенилом, и
низшего алкила, замещенного галоидзамещенным фенилом;
R2 выбирают из группы, состоящей из
низшего алкила, и
низшего алкила, замещенного низшим циклоалкилом;
R3 выбирают из группы, состоящей из
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;
R5 выбирается из группы, состоящей из
низшего алкила;
амино(низш.)алкила;
низшего алкила, замещенного фенилом;
низшего алкенила, замещенного фенилом;
фенила;
фенила, замещенного от одного до четырех заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, галоген, (низш.)алкоксигруппу;
(низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппой;
5-членного гетероароматического кольца с двумя гетероатомами, где первым гетероатомом является атом азота и второй гетероатом выбирают независимо из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, такое 5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, карбокси(низш.)алкил, аминогруппу и ацетамидогруппу;
6-членного гетероароматического кольца с одним атомом азота, такое 6-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранным из группы, включающей галоген и ацетамидогруппу
R6 обозначает водород;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1 формулы
где R1 выбирают из группы, состоящей из
низшего алкила,
низшего алкила, замещенного фенилом, и
низшего алкила, замещенного галоидзамещенным фенилом;
R2 выбирают из группы, состоящей из
низшего алкила, и
низшего алкила, замещенного низшим циклоалкилом;
R3 выбирают из группы, состоящей из
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила;
амино(низш.)алкила;
низшего алкила, замещенного фенилом;
низшего алкенила, замещенного фенилом;
фенила;
фенила, замещенного от одного до четырех заместителями, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы;
(низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидо-группой;
5-членного гетероароматического кольца с двумя гетероатомами, где первым гетероатомом является атом азота и второй гетероатом независимо выбирается из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, такое
5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, аминогруппы и ацетамидогруппы;
6-членного гетероароматического кольца с одним атомом азота, такое 6-ти-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранным из группы, состоящей из низшего галогена и ацетамидогруппы;
6-членного ароматического кольца, конденсированного с 6-членным кольцом, не содержащим гетероатомов или содержащим один атом азота, такое конденсированное 6-членное ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным по крайней мере одной алкиламиногруппой; и
R6 обозначает водород;
или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает низший алкил.
4. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает низший алкил, замещенный фенилом.
5. Соединения формулы I по п.1, где R2 означает низший алкил.
6. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу
7. Соединения формулы IA по п.6, где R2 означает низший алкил.
8. Соединения формулы IA по п.7, где R2 означает н-бутил.
9. Соединения формулы IA по п.6, где R3 означает
10. Соединения формулы IA по п.9, где R4 означает водород.
11. Соединения формулы IA по п.9, где R5 является 5-членным гетероароматическим кольцом с двумя гетероатомами, где одним гетероатомом является атом азота и второй гетероатом независимо выбирается из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, такое 5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, амино- и ацетамидогруппы.
12. Соединения формулы IA по п.9, где R5 является 6-членным гетероароматическим кольцом с одним атомом азота, такое 6-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и ацетамидогруппы.
13. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает
где Ar выбирается из группы, включающей 5-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 6-членным кольцом, содержащим один, два или три гетероатома, и где первым гетероатомом является атом азота, вторым гетероатомом является атом азота и третий гетероатом выбирается из группы, состоящей из атомов кислорода и серы, и 6-членное ароматическое кольцо, конденсированное с 6-членным кольцом, не содержащим гетероатомов или содержащим один атом азота, такое конденсированное 6-членное ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным по крайней мере одной алкиламиногруппой.
14. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает низший алкил или низший алкил, замещенный фенилом.
15. Соединения формулы IA по п.9, где R5 является низшим алкенилом, замещенным фенилом.
16. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает фенил.
17. Соединения формулы IA по п.9, где R5 означает фенил, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппы.
18. Соединения формулы IA по п.17, где R5 означает фенил, замещенный галогеном.
19. Соединения формулы IA по п.17, где R5 означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкилом, замещенным галогеном.
20. Соединения формулы IA по п.17, где фенильная группа содержит два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппы.
21. Соединения формулы IA по п.6, где R3 означает
22. Соединения формулы IA по п.6, где R3 означает
23. Соединения формулы IA по п.22, где R4 означает водород и R5 является 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом с одним или двумя гетероатомами, где первый гетероатом является атомом азота и второй гетероатом выбирается из группы, состоящей из атомов азота и серы, такое 5-членное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, амино- и ацетамидогруппы.
24. Соединения формулы IA по п.6, где R2 является низшим алкилом, замещенным циклоалкилом.
25. Соединения формулы I по п.8 формулы
26. Соединения формулы IB по п.25, где R3 означает
27. Соединения формулы IB по п.26, где R4 означает водород.
28. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает 5-членное гетероароматическое кольцо с двумя гетероатомами, где первый гетероатом является атомом азота и второй гетероатом независимо выбирается из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, такое 5-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, карбокси(низш.)алкила, амино- и ацетамидогруппы.
29. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает фенил, замещенный одного до четырех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкила, замещенного галогеном, галогена, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, замещенной галогеном, нитро- и ацетамидогруппы.
30. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает 6-членное гетероароматическое кольцо с одним атомом азота, такое 6-членное гетероароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и ацетамидогруппы.
31. Соединения формулы IB по п.26, где R5 означает низший алкил.
32. Соединения формулы IB по п.26, где R4 означает низший алкил.
33. Соединения формулы I по п.1, где соединение выбирают из группы, включающей
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-илметил]фенил}амид 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-3-метоксибензолсульфамид,
N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}-3-фторбензолсульфамид,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфокислоты,
{3-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
N-(5-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенилсульфамоил}-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид,
трифторуксуснокислая соль {4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амида 2-амино-4-метилтиазол-5-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты,
N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил-N,N-диметилсульфамид,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}метиламид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амид хинолин-8-сульфокислоты,
N-(4-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенилсульфамоил}фенил)ацетамид,
N-[4-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил)фенил]-4-метилбензолсульфамид,
трифторуксуснокислую соль (4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}амида пиридин-3-сульфокислоты,
N-{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}метансульфамид,
N-[4-(1-бензил-3-бутил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил)фенил]-метансульфамид,
{6-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-пиридин-3-ил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
{6-[3-циклобутилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]пиридин-3-ил}амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
{4-[3-циклопропилметил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]фенил}метиламид 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты,
4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиридин-2-илбензолсульфамид,
4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиридин-4-илбензолсульфамид,
4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиридин-3-илбензолсульфамид,
4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-пиримидин-2-илбензолсульфамид и
4-[3-бутил-1-(2-фторбензил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил]-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфамид.
34. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении фосфоенолпируваткарбоксикиназы, включающие соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
35. Соединения по п.1, обладающие ингибирующей активностью в отношении фосфоенолпируваткарбоксикиназы.
