Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу - RU2205831C2
Код документа: RU2205831C2
Чертежи
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Та
Реферат
Предложены производные хиназолинона общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимические изомерные формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом; R1 и R2 каждый независимо являются водородом или галогеном; R3 и R4 каждый независимо являются водородом или галогеном; R5 является водородом, галогеном или радикалом формулы -O-R10 (а-1) или -N-R11R12 (а-3), где R10, R11 и R12 являются водородом; R6 является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R16 является водородом или фенилом; R17 является водородом или C1-6алкилом; R7 является водородом или C1-6алкилом, при условии что пунктирная линия не является связью; R8 является водородом, C1-6алкилом или Het1CH2; R9 является водородом; Het1 является пиридинилом. Соединения общей формулы (I) обладают ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью и могут быть использованы для получения лекарственных средств, ингибирующих пролиферативные заболевания. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, на основе соединений общей формулы (I); способ получения этой композиции; промежуточные производные хиназолинона общей формулы (IX) и их кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы, в которой n равно 2 или 3 и R1, R2, R3, R4 и R9 имеют значения, определенные выше; способ получения представителей соединений общей формулы (I), где R6 является радикалом формулы (b-2), и способ получения промежуточных производных хиназолинона общей формулы (XI) и их кислотно-аддитивных солей или стереохимических изомерных форм. 6 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.
Формула
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимические изомерные формы,
где пунктирная линия является необязательной связью;
Х является кислородом;
R1 и R2 каждый независимо является водородом или галогеном;
R3 и R4 каждый независимо является водородом или галогеном;
R5 является водородом, галогеном или радикалом формулы
-O-R10 (а-1);
-N-R11R12 (а-3),
где R10, R11 и R12 являются водородом;
R6 является радикалом формулы
где R16 является водородом или фенилом;
R17 является водородом или C1-С6 алкилом;
R7 является водородом или C1-С6алкилом, при условии, что пунктирная линия не является связью;
R8 является водородом, C1 -С6алкилом или Het1CH2;
R9 является водородом;
Het1 является пиридинилом.
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)-1-метил-2-(1Н)-хиназолинон или
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)3,4-дигидро-1,3-диметил-2-(1Н)-хиназолинон,
его стереоизомерные формы или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
их кислотно-аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где n равно 2 или 3 и R1, R2, R3, R4 и R9 такие, как определены в п.1.
с промежуточным соединением формулы
в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно, с последующим удалением защитной группы PG с получением соединения формулы
где пунктирная линия и радикалы X, R1, R2 , R3, R4, R7, R8, R9 и R16 определены в п.1,
с последующим, если необходимо, восстановлением полученных соединений формулы (Ib-1) или (Ib-2) с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где R5 является водородом, или галогенированием полученных соединений формулы (Ib-1) или (Ib-2) с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где R5 является галогеном, с последующим, если необходимо, превращением последних соединений в вышеопределенные соединения формулы (I), где R5 представляет группу (а-3), определенную в п.1, и, если необходимо, вышеопределенные соединения формулы (I), где пунктирная линия является связью, восстанавливают с получением соединения формулы (I), где эта связь отсутствует, или, наоборот, вышеопределенные соединения формулы (I), где пунктирная линия не является связью, окисляют с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где пунктирная линия является связью или вышеопределенные соединения формулы (I), где R7 является водородом, обрабатывают реагентом R7W1, где W1 является подходящей уходящей группой и R7 является C1-С6алкилом, при условии, что пунктирная линия не является связью, и/или, при желании, полученное соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.
где n равно 2 или 3 и R1, R2, R3, R4 и R9 определены в п.1,
включающий циклизацию промежуточного соединения формулы (X)
в присутствии аммониевой соли и подходящего основания, и, при необходимости, соединения формулы (XI) превращают в кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (XI) превращают в свободное основание при помощи щелочи и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Антипролиферативные хиназолины, способы получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
