Ингибиторы днк-пк - RU2638540C1

Описание

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК). В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения настоящего изобретения и способы применения композиций при лечении онкологических заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ионизирующее облучение (IR) индуцирует различные повреждения ДНК, из которых наиболее цитотоксичными являются двухцепочечные разрывы (DSB). Данные DSB могут приводить к гибели клетки посредством апоптоза и/или митотической катастрофы, если не провести их репарацию быстро и в полной мере. Помимо IR DSB также могут вызывать определенные химиотерапевтические агенты, включая ингибиторы топоизомеразы II, блеомицин и доксорубицин. Данные повреждения ДНК запускают передачу по сети, возникающей в ответ на повреждения ДНК, сложного набора сигналов, которые обеспечивают функцию репарации поврежденной ДНК, а также поддержания жизнеспособности и геномной стабильности клетки. В клетках млекопитающих преобладающим путем репарации DSB является путь негомологичного соединения концов (NHEJ). Данный путь функционирует независимо от фазы клеточного цикла и не требует матрицы для повторного связывания разорванных концов ДНК. Для NHEJ необходима координация множества белков и сигнальных путей. Основной аппарат NHEJ состоит из гетеродимера Ku70/80 и каталитической субъединицы ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PKcs), которые вместе составляют активный ферментный комплекс ДНК-ПК. DNA-PKcs является членом родственного фосфатидилинозитол-3-киназе (PIKK) семейства сериновых/треониновых протеинкиназ, которое также включает атаксия-телеангиэктазия-мутантные (ATM), атаксия-телеангиэктазия и Rad3-связанные (ATR), mTOR и четыре PI3K-изоформы. Однако в то время как DNA-PKcs относится к тому же семейству протеинкиназ, что и ATM и ATR, данные последние киназы имеют функцию репарации повреждения ДНК по пути гомологичной рекомбинации (HR) и ограничены фазами S и G₂ клеточного цикла. Тогда как ATM также соединяется с сайтами DSB, ATR соединяется с сайтами одноцепочечных разрывов ДНК.

Считается, что NHEJ проходит в три ключевые стадии: распознавание DSB, обработка ДНК для удаления несвязываемых концов или других форм повреждений на концах, а также, в итоге, связывание концов ДНК. Распознавание DSB выполняется путем связывания гетеродимера Ku с разорванными концами ДНК с последующим присоединением двух молекул DNA-PKcs к смежным сторонам DSB; данный механизм служит для защиты разорванных концов до тех пор, пока не будут задействованы ферменты для дополнительной обработки. Новые данные подтверждают гипотезу о том, что DNA-PKcs фосфорилирует фермент для обработки Artemis, а также себя, чтобы подготовить концы ДНК к дополнительной обработке. В некоторых случаях для синтеза новых концов до стадии связывания может потребоваться ДНК-полимераза. Считается, что аутофосфорилирование DNA-PKcs индуцирует конформационное изменение, которое открывает центральную ДНК-связывающую полость, высвобождает DNA-PKcs из ДНК и способствует окончательному повторному связыванию концов ДНК.

Известно, что мыши с геном ДНК-ПК^-/- гиперчувствительны к воздействиям IR и что некоторые неселективные низкомолекулярные ингибиторы DNA-PKcs могут радиосенсибилизировать различные типы опухолевых клеток в широком диапазоне генетических окружений. Ожидается, что ингибирование ДНК-ПК в некоторой степени приведет к радиосенсибилизированию нормальных клеток, однако, согласно наблюдениям, это происходит в меньшей степени, чем с опухолевыми клетками, что, вероятно, связано с тем, что опухолевые клетки обладают более высокими базальными уровнями эндогенного репликативного стресса и повреждения ДНК (онкоген-индуцированный репликативный стресс), а также с тем, что механизмы репарации ДНК в опухолевых клетках менее эффективны. Что важнее всего, комбинация ингибитора ДНК-ПК с недавними достижениями в отношении точной подачи сфокусированного IR, включая лучевую терапию с визуальным контролем (IGRT) и лучевую терапию с модулированной интенсивностью (IMRT), обеспечит расширение терапевтического диапазона с сохранением большего количества нормальной ткани.

Ингибирование активности ДНК-ПК индуцирует воздействия как в циклирующихся, так и в покоящихся клетках. Этот аспект имеет высокую важность, поскольку в большинстве клеток солидной опухоли активная репликация не происходит в любой заданный момент, что ограничивает эффективность многих агентов, действие которых направлено на клеточный цикл. Равным образом интересны последние отчеты, которые свидетельствуют о существовании сильной связи между ингибированием пути NHEJ и возможностью традиционного уничтожения радиорезистентных опухолевых стволовых клеток (CSC). Было показано, что в некоторых опухолевых клетках DSB в покоящихся CSC преимущественно активируют репарацию ДНК по пути NHEJ. Считается, что CSC, как правило, находятся в неактивной фазе клеточного цикла. Это может объяснить, почему у половины пациентов с онкологическими заболеваниями возможен отдаленный или местный рецидив опухоли, несмотря на лечение, так как используемые в настоящее время стратегии не могут эффективно воздействовать на CSC. Ингибитор ДНК-ПК может иметь способность сенсибилизировать данные клетки, являющиеся предшественниками потенциальных метастазов, к воздействиям IR и выбранных DSB-индуцирующих химиотерапевтических агентов.

Учитывая то, что ДНК-ПК участвует в процессах репарации ДНК, применение специфических лекарственных средств, ингибирующих ДНК-ПК, может повышать эффективность как онкологической химиотерапии, так и лучевой терапии. Соответственно, было бы желательно разработать соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов ДНК-ПК.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве ингибиторов ДНК-ПК. Соответственно, особенностями настоящего изобретения являются соединения, имеющие общую формулу:

(I),

или их фармацевтически приемлемые соли, причем каждый из R¹, Q, кольца A и кольца B определены в настоящем документе.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Данные соединения и фармацевтические композиции можно использовать для лечения или снижения степени тяжести онкологического заболевания.

Также соединения и композиции, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для исследования ДНК-ПК в биологических и патологических явлениях, исследования внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, а также для сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология

В настоящем документе, если не указано иное, будут применимы следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, а также публикацией Handbook of Chemistry and Physics, 75-е изд., 1994 г. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в публикациях Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999 г. и March’s Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., Smith, M.B. and March, J., под ред. John Wiley & Sons, г. Нью-Йорк, 2001 г., содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Как описано в настоящем документе, соединения настоящего изобретения могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как по существу представленные выше или представленные в виде примеров конкретными классами, подклассами и формами настоящего изобретения. Следует понимать, что фраза «необязательно замещенный» взаимозаменяема с фразой «замещенный или незамещенный». По существу термин «замещенный», которому предшествует или не предшествует термин «необязательно», обозначает замену одного или более водородных радикалов в заданной структуре на радикал указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда более одного положения в заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, в каждом положении заместитель может быть либо таким же, либо другим.

Как описано в настоящем документе, если термин «необязательно замещенный» предшествует списку, указанный термин обозначает все последующие замещаемые группы в этом списке. Например, если X представляет собой галоген, необязательно замещенный C_1-3-алкил или фенил, X может представлять собой либо необязательно замещенный алкил, либо необязательно замещенный фенил. Аналогичным образом, если термин «необязательно замещенный» следует за списком, указанный термин также обозначает все замещаемые группы в предшествующем списке, если не указано иное. Например, если X представляет собой C_1-3-алкил или фенил, где X необязательно замещен J^X, тогда как C_1-3-алкил, так и фенил могут быть необязательно замещены J^X. Как очевидно обычному специалисту в данной области, группы, такие как H, галоген, NO₂, CN, NH₂, OH или OCF₃, не будут включены, поскольку они не являются замещаемыми группами. Как также очевидно специалисту, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее NH-группу, может быть необязательно замещено путем замены атома водорода заместителем. Если радикал или структура заместителя не идентифицированы или определены как «необязательно замещенные», радикал или структура заместителя являются незамещенными.

Комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, предпочтительно приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. В настоящем документе термин «устойчивый» обозначает соединения, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их производство, обнаружение и предпочтительно их выделение, очистку и применение для одной или более целей, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение представляет собой такое соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение по меньшей мере недели.

В настоящем документе термин «алкил» или «алкильная группа» означает линейноцепочечную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена. Если не указано иное, алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, а в других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-4 атома углерода (представлены как «C_1-4-алкил»). В других вариантах осуществления алкильные группы охарактеризованы как «C_0-4-алкил» и представляют собой либо ковалентную связь, либо цепь C_1-4-алкил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. В настоящем документе термин «алкилен» представляет собой насыщенную двухвалентную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, примерами которой являются метилен, этилен, изопропилен и т.п. В настоящем документе термин «алкилиден» представляет собой двухвалентную алкильную связующую группу с линейной цепью. В настоящем документе термин «алкенил» представляет одновалентную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую одну или более двойных связей углерод-углерод. В настоящем документе термин «алкинил» представляет собой одновалентную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую одну или более тройных связей углерод-углерод.

Термин «циклоалкил» (или «карбоцикл») обозначает моноциклический углеводород C₃-C₈ или бициклический углеводород C₈-C₁₂, который полностью насыщен и имеет одну точку соединения с остальной молекулой, причем любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалкильные группы включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В настоящем документе термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероциклический» обозначает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, которая является такой же или другой и которая полностью насыщена или содержит одно или более ненасыщенных звеньев, но не является ароматической, а также которая имеет одну точку соединения с остальной молекулой. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероциклическая» группа имеет от трех до четырнадцати членов кольца, в которых один или более членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 8 членов кольца.

Примеры гетероциклических колец включают, без ограничений, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, а также следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин «гетероатом» означает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора, включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора, кватернизированную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

В настоящем документе термин «ненасыщенный» означает, что фрагмент имеет одно или более ненасыщенных звеньев.

В настоящем документе термин «алкокси» или «тиоалкил» обозначает алкильную группу, как определено ранее, соединенную с основной углеродной цепью с помощью атома кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от ситуации, замещенные одним или более атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «арил», используемый отдельно или в составе более крупного фрагмента, как в «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», обозначает моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую в совокупности от шести до четырнадцати членов кольца, причем указанная кольцевая система имеет одну точку соединения с остальной молекулой, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, причем каждое кольцо в системе содержит от 4 до 7 членов кольца. Термин «арил» можно использовать взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец включают фенил, нафтил и антрацен.

Термин «гетероарил», используемый отдельно или в составе более крупного фрагмента, как в «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», обозначает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую в совокупности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем указанная кольцевая система имеет одну точку соединения с остальной молекулой, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы или фосфора, причем каждое кольцо в системе содержит от 4 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» можно использовать взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил)изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, а также следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Как описано в настоящем документе, связь, проведенная от заместителя к центру одного кольца в пределах многокольцевой системы (как показано ниже), представляет собой замещение заместителя в любом замещаемом положении в любом из колец в пределах многокольцевой системы. Например, структура а представляет собой возможное замещение в любом из положений, показанных в структуре b.

.

Это также применимо к многокольцевым системам, слитым в необязательные кольцевые системы (которые можно представить пунктирными линиями). Например, в структуре c X представляет собой необязательный заместитель как для кольца A, так и для кольца B.

.

Однако если в многокольцевой системе каждое из двух колец имеет разные заместители, проведенные от центра каждого кольца, то, если не указано иное, каждый заместитель представляет собой замещение только в кольце, к которому он присоединен. Например, в структуре d Y представляет собой необязательный заместитель только для кольца A, а X представляет собой необязательный заместитель только для кольца B.

.

В настоящем документе термин «защитная группа» представляет собой группы, предназначенные для защиты функциональной группы, такой как, например, аминогруппа, спиртовая, карбоксильная, карбонильная группы и т.д., от нежелательных реакций во время процедур синтеза. Распространенные защитные группы описаны в публикации Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3-е изд. (John Wiley & Sons, г. Нью-Йорк, 1999 г.), которая включена в настоящий документ путем ссылки. Примеры азотзащитных групп включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, а также хиральные вспомогательные реагенты, такие как защищенные или незащищенные D, L или D, L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.; карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п., арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., а также силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Предпочтительными N-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).

Если не показано или не указано иное, считается, что к перечисленным в настоящем документе структурам относятся все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, изомеры по двойной связи (Z) и (E) и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в рамках объема настоящего изобретения. Соединения, изображенные с определенными стереохимическими центрами, как правило, при использовании заштрихованной (

) или выделенной жирным ( ) связи, являются стереохимически чистыми, но абсолютная стереохимия еще не определена. Такие соединения могут иметь либо R-, либо S-конфигурацию. В тех случаях, когда абсолютная конфигурация была определена, хиральный(е) центр(ы) отмечен(ы) на изображении как (R) или (S).

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения находятся в рамках объема настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, также считается, что структуры, показанные в настоящем документе, включают соединения, которые отличаются только присутствуем одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на¹³C- или¹⁴C-обогащенный углерод, находятся в рамках объема настоящего изобретения. Такие соединения можно использовать, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или в качестве ингибиторов ДНК-ПК с улучшенным терапевтическим профилем.

Описание соединений настоящего изобретения

В одном аспекте особенностями настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу:

(I),

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

Q представляет собой N или CH;

R¹представляет собой водород, CH₃, CH₂CH₃, или R¹ и углерод, с которым он связан, образуют группу C=CH₂;

кольцо A представляет собой кольцевую систему, выбранную из:

R^A1 представляет собой водород, галоген, C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-4-алкил-OR^A1a, C_0-4-алкил-SR^A1a, C_0-4-алкил-C(O)N(R^A1a)₂, C_0-4-алкил-CN, C_0-4-алкил-S(O)-C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-S(O)₂-C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C(O)OR^A1b, C_0-4-алкил-C(O)C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-N(R^A1b)C(O)R^A1a, C_0-4-алкил-N(R^A1b)S(O)₂R^A1a, C_0-4-алкил-N(R^A1a)₂, C_0-4-алкил-N(R^A1b)(3-6-членный циклоалкил), C_0-4-алкил-N(R^A1b)(4-6-членный гетероциклил), N(R^A1b)C_2-4-алкил-N(R^A1a)₂, N(R^A1b)C_2-4-алкил-OR^A1a, N(R^A1b)C_1-4-алкил-(5-10-членный гетероарил), N(R^A1b)C_1-4-алкил-(4-6-членный гетероциклил), N(R^A1b)C_2-4-алкил-N(R^A1b)C(O)R^A1a, C_0-4-алкил-N(R^A1b)C(O)C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-N(R^A1b)C(O)OC_1-4-алкил, C_0-4-алкил-(фенил), C_0-4-алкил-(3-10-членный гетероциклил), C_0-4-алкил-C(O)-(4-6-членный гетероциклил), C_0-4-алкил-O-C_0-4-алкил-(4-6-членный гетероциклил), C_0-4-алкил-(5-6-членный гетероарил), C_0-4-алкил-C(O)-(5-6-членный гетероарил), C_0-4-алкил-O-C_0-4-алкил-(5-6-членный гетероарил), C_0-4-алкил-N(R^A1a)(4-6-членный гетероциклил) или C_0-4-алкил-N(R^A1b)(5-6-членный гетероарил), причем каждый из указанных гетероциклилов R^A1 представляет собой кольцевую систему, выбранную из азиридинила, оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила, тетрагидротиофендиоксидила, 1,1-диоксотиетанила, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила или изоиндолинонила, причем каждый из указанных гетероарилов R^A1 представляет собой кольцевую систему, выбранную из фуранила, тиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиразолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, триазолила или тетразолила, и причем каждая из указанных алкильных, циклоалкильных, фенильных, гетероциклильных или гетероарильных групп R^A1 необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, алкенил-C_0-2-алкильной группой, алкинил-C_0-2-алкильной группой, максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b, группой C_0-2-алкил-N(R^A1b)₂, SC_1-4-алкильной группой, S(O)₂C_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A1b, группой C(O)OR^A1b, группой C(O)N(R^A1b)₂, группой -CN или C_4-6-гетероциклической кольцевой системой, выбранной из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пиперидинила или морфолинила;

каждый R^A1a независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_4-6-гетероциклил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пирролидинила или пиперидинила, C_5-6-гетероарил, выбранный из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразинила, или два R^A1a и один промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинил, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила, причем каждая из указанных алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных или гетероарильных групп R^A1a необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b, группой C_0-2-алкил-N(R^A1b)₂, SC_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A1b, группой C(O)OR^A1b, группой C(O)N(R^A1b)₂ или группой -CN;

каждый R^A1b независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_3-4-циклоалкил;

R^A2 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-2-алкил-(4-6-членный)гетероциклил, C_2-4-алкил-OR^A2a, C_0-2-алкил-C(O)N(R^A2a)₂, C_0-2-алкил-S(O)₂-C_1-4-алкил, C_0-2-алкил-C(O)OC_1-4алкил, C_0-2-алкил-C(O)-(4-6-членный)гетероциклил, причем каждый из указанных гетероциклилов выбран из оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила или 1,1-диоксотиетанила, а каждая из указанных групп R^A2, за исключением водорода, необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, алкенил-C_0-2-алкильной группой, алкинил-C_0-2-алкильной группой, максимум двумя группами OR^A2b, группой C_0-2-алкил-N(R^A2b)₂, SC_1-4-алкильной группой, S(O)₂C_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A2b, группой C(O)OR^A2b, группой C(O)N(R^A2b)₂ или группой -CN;

каждый R^A2a независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_5-6-гетероарил, выбранный из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразинила, или два R^A2a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила;

каждый R^A2b независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил или C_3-4-циклоалкил;

R^A3 представляет собой водород или C_1-2-алкил;

каждый R^A4 независимо представляет собой дейтерий, галоген, CN, C_1-4-алкил или OC_1-4-алкил, причем каждый алкил R^A4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом, или два R^A4 вместе с промежуточным насыщенным атомом углерода образуют спиральное циклопропильное или циклобутильное кольцо;

n равно от 0 до 3;

кольцо B представляет собой кольцевую систему, выбранную из:

R^B1 представляет собой водород, C_1-4-алкил, (CH₂)_0-1C_3-6-циклоалкил, C(O)C_1-2-алкил, (CH₂)_0-1-(4-6-членное) гетероциклильное кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, диоксанила, диоксоланила или пирролидинонила, фенила, бензила, или (CH₂)_1-2(5-6-членное)гетероарильное кольцо, причем указанное гетероарильное кольцо выбрано из пиридинила, имидазолила или пиразолила, и причем каждая из указанных алкильных, циклоалкильных, фенильных, бензильных, гетероциклильных или гетероарильных групп R^B1 необязательно замещена максимум 3 атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом;

R^B2 представляет собой водород, C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил;

каждый R^B3 независимо представляет собой водород, галоген, C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, CN, C(O)H, C(O)C_1-4-алкил, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)C_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил, C(O)NH(CH₂)_0-1C_3-6-циклоалкил, C(O)NHCH₂-оксетанил, C(O)NHCH₂-тетрагидрофуранил, C(O)NHCH₂-тетрагидропиранил, C(O)NHфенил, C(O)NHбензил, C(O)NHOH, C(O)NHOC_1-4-алкил, C(O)NHO(CH₂)_0-1C_3-6-циклоалкил, C(O)NHO(CH₂)_0-1-оксетанил, C(O)NHO(CH₂)_0-1-тетрагидрофуранил, C(O)NHO(CH₂)_0-1-тетрагидропиранил, C(O)NHOфенил, C(O)NHOбензил, NH₂, NHC(O)C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил, SC_1-4-алкил, S(O)C_1-4-алкил или 5-членную гетероарильную кольцевую систему, выбранную из фуранила, тиофенила, имидазолила, пиррола, пиразолила и оксадиазолила, причем каждая группа R^B3, за исключением водорода или галогена, необязательно замещена Cl, максимум тремя атомами F, максимум двумя негеминальными OH-группами, максимум двумя OC_1-2-алкилами, одним NH₂, одним NHC_1-2-алкилом, одним NHC(O)C_1-2-алкилом или одним N(C_1-2-алкилом)₂;

каждый R^B4 независимо представляет собой водород, галоген, C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил, SC_1-4-алкил, NH₂, NH(C_1-4-алкил), N(C_1-4-алкил)₂, NHC(O)C_1-4-алкил, C(O)OH, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил, C(O)N(C_1-4-алкил)₂, CN, морфолинильное кольцо или имидазолильное кольцо, причем каждый алкил R^B4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом;

R^B5 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C(O)C_1-4-алкил, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил или C(O)N(C_1-4-алкил)₂, причем указанный алкил R^B5необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом, и

R^B6 представляет собой F или C_1-2-алкил, или два R^B6 и промежуточный атом углерода образуют спироциклопропильное или спироциклобутильное кольцо.

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-A-1).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

(I-A-2) или (I-A-3).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

(I-A-9) или (I-A-10).

В дополнительном варианте осуществления для любого соединения формул от I-A-1 до I-A-3, от I-A-6 до I-A-7 или от I-A-9 до I-A-10, R^A1 представляет собой C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил или N(R^A1a)₂, причем каждый R^A1a независимо представляет собой водород или C_1-4-алкил, или два R^A1a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила, причем каждая из указанных алкильных или гетероциклильных групп R^A1 необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b, группой C_0-2-алкил-N(R^A1b)₂, SC_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A1b, группой C(O)OR^A1b, группой C(O)N(R^A1b)₂ или группой -CN, причем каждый R^A1b независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_3-4-циклоалкил.

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-A-17).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

(I-A-23) или (I-A-24).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-A-25).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-1).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-6).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-7).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-8).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-14).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-15).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-16).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В другом варианте осуществления кольцо B соединения настоящего изобретения связано с остальной частью молекулы, в которой

представляет собой , а R¹ представляет собой CH₃,

за исключением случаев, когда кольцо B представляет собой

или , причем

представляет собой , а R¹ представляет собой CH₃.

В другом варианте осуществления для соединения настоящего изобретения Q представляет собой CH.

В другом варианте осуществления кольцо A соединений настоящего изобретения содержит гетероциклильное или гетероарильное кольцо.

В дополнительном варианте осуществления кольцо A выбрано из:

В другом дополнительном варианте осуществления кольцо A выбрано из:

где: R^A2 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_0-2-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-2-алкил-(4-6-членный) гетероциклил, C_2-4-алкил-OR^A2a, C_0-2-алкил-C(O)N(R^A2a)₂, C_0-2-алкил-S(O)₂-C_1-4-алкил или C_0-2-алкил-C(O)OC_1-4-алкил, причем каждый из указанных гетероциклилов выбран из оксетан-2-ила, азетидин-2-ила, пиперидин-4-ила или 1,1-диоксотиетан-2-ила, и каждая из указанных групп R^A2 необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, максимум двумя группами OR^A2b, группой C_0-2-алкил-N(R^A2b)₂, группой C(O)R^A2b, группой C(O)OR^A2b, группой C(O)N(R^A2b)₂ или группой -CN; каждый R^A2a независимо представляет собой H, C_1-4-алкил, или два R^A2a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила; каждый R^A2b независимо представляет собой H или C_1-4-алкил; а n равен 0.

В еще одном дополнительном варианте осуществления кольцо A выбрано из

где:

R^A2 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_0-2-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-2-алкил-(4-6-членный) гетероциклил, C_2-4-алкил-OR^A2a, C_0-2-алкил-C(O)N(R^A2a)₂, C_0-2-алкил-S(O)₂-C_1-4-алкил или C_0-2-алкил-C(O)OC_1-4-алкил, причем каждый из указанных гетероциклилов выбран из оксетан-2-ила, азетидин-2-ила, пиперидин-4-ила или 1,1-диоксотиетан-2-ила, и каждая из указанных групп R^A2 необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, максимум двумя группами OR^A2b, группой C_0-2-алкил-N(R^A2b)₂, группой C(O)R^A2b, группой C(O)OR^A2b, группой C(O)N(R^A2b)₂ или группой -CN; каждый R^A2a независимо представляет собой H, C_1-4-алкил, или два R^A2a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила; каждый R^A2b независимо представляет собой H или C_1-4-алкил; а n равен 0.

В еще одном дополнительном варианте осуществления кольцо A выбрано из

или ; где:

R^A1 представляет собой C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-4-алкил-OR^A1a, C_0-4-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-4-алкил-N(R^A1a)₂, N(R^A1a)C_2-4-алкил-N(R^A1a)₂, причем каждый из указанных алкилов или циклоалкилов R^A1необязательно замещен максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H или максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b; каждый R^A1a независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил, группу C(O)R^A1b, или два R^A1a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила, причем каждая из указанных алкильных или гетероциклильных групп R^A1a необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, максимум двумя группами OR^A1b или группой -CN; каждый R^A1b независимо представляет собой водород или C_1-2-алкил; каждый R^A4 независимо представляет собой галоген,²H, C_1-4-алкил, N(R^1a)₂ или OC_1-4-алкил, причем каждый алкил R^A4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами, где n равно от 0 до 3.

В еще одном дополнительном варианте осуществления кольцо A выбрано из:

каждый R^A4 независимо представляет собой галоген, C_1-4-алкил или OC_1-4-алкил, причем каждый алкил R^A4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами, где n равно от 0 до 2.

В другом варианте осуществления кольцо B соединений настоящего изобретения содержит гетероциклильное или гетероарильное кольцо.

В одном варианте осуществления кольцо B выбрано из:

R^B3 представляет собой C(O)NHC_1-4-алкил, причем указанный алкил необязательно замещен максимум тремя атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом; и

каждый R^B4 независимо представляет собой водород,²H, F, C_1-4-алкил или OC_1-4-алкил, причем каждый алкил R^B4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом.

В дополнительном варианте осуществления кольцо A представляет собой

R^A1 представляет собой F, C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил, OC_0-4-алкил-C_3-5-циклоалкил, NH₂, NHC_1-4-алкил, NHC_0-4-алкил-C_3-5-циклоалкил или C_0-4-алкилгетероциклил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система выбрана из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила или морфолинила, и каждый из указанного алкила, циклоалкила или гетероциклила необязательно замещен максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами; каждый R^A4 независимо представляет собой F,²H, OC_1-4-алкил или NH₂; и n равно от 0 до 2.

В другом варианте осуществления кольцо B представляет собой:

каждый из R^B3 и R^B4 независимо представляет собой водород, галоген или C_1-4-алкил, причем каждый из указанных алкилов R^B3 или R^B4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом;

R^B5 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C(O)C_1-4-алкил, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил или C(O)N(C_1-4-алкил)₂, причем указанный алкил R^B5 необязательно замещен максимум 3 атомами F, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами; и

R^B6 представляет собой F или C_1-2-алкил, или два R^B6 и промежуточный атом углерода образуют спироциклопропильное или спироциклобутильное кольцо.

В другом аспекте особенностью настоящего изобретения является соединение, имеющее формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой N, CR^A5;

R^A1 представляет собой F, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, OC_1-4-алкил, OC_1-4-алкил-C_3-5-циклоалкил, NH₂, NHC_1-4-алкил, NHC_1-4-алкил-C_3-5-циклоалкил или C_0-4-алкилгетероциклил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система выбрана из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана или морфолинила, и каждый из указанных алкила, циклоалкила или гетероциклила необязательно замещен максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами;

каждый R^A4 независимо представляет собой H или²H;

R^A5 представляет собой водород, F, C_1-4-алкил или OC_1-4-алкил, причем каждый из указанных алкилов необязательно замещен максимум тремя атомами F или максимум тремя атомами²H;

R^B3 представляет собой C(O)NHC_1-4-алкил, причем указанный алкил необязательно замещен максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами; и

каждый R^B4 независимо представляет собой водород, дейтерий, F или C_1-4-алкил.

В другом аспекте особенностью настоящего изобретения является соединение, имеющее формулу:

, причем:

X представляет собой N, CR^A5;

R^A1 представляет собой F, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, OC_1-4-алкил, OC_1-4-алкил-C_3-5-циклоалкил, NH₂, NHC_1-4-алкил, NHC_0-4-алкил-C_3-5-циклоалкил или C_0-4-алкилгетероциклил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система выбрана из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана или морфолинила, и каждый из указанного алкила, циклоалкила или гетероциклила необязательно замещен максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами;

каждый R^A4 независимо представляет собой H или²H;

R^A5 представляет собой водород, F, C_1-4-алкил или OC_1-4-алкил, причем каждый из указанных алкилов необязательно замещен максимум тремя атомами F или максимум тремя атомами²H;

R^B3 представляет собой C(O)NHC_1-4-алкил, причем указанный алкил необязательно замещен максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами²H, максимум двумя негеминальными OH-группами или максимум двумя OC_1-2-алкилами; и

каждый R^B4 независимо представляет собой водород, дейтерий, F или C_1-4-алкил.

В другом аспекте особенностью настоящего изобретения является соединение, выбранное из группы соединений, перечисленных в таблице 1 или таблице 2.

Композиции, составы и введение соединений настоящего изобретения

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул, описанных в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В дополнительном варианте осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение из таблицы 1 или таблицы 2. В дополнительном варианте осуществления композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент.

В соответствии с другим вариантом осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В одном варианте осуществления в композиции настоящего изобретения находится эффективное количество соединения, достаточное для ингибирования ДНК-ПК в биологическом образце или у пациента в значительной степени. В другом варианте осуществления в композициях настоящего изобретения находится эффективное количество соединения, достаточное для ингибирования ДНК-ПК в значительной степени. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения составлена для введения пациенту, требующему такой композиции. В дополнительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения составлена для перорального введения пациенту.

В настоящем документе термин «пациент» означает животное, предпочтительно млекопитающее, а наиболее предпочтительно - человека.

Также следует принимать во внимание, что определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме для лечения или, когда это целесообразно, в виде его фармацевтически приемлемого производного. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное включает, без ограничений, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких эфиров или любой другой аддукт или производное, которые после введения требующему этого пациенту способны непосредственно или опосредованно обеспечить соединение, описанное в настоящем документе, или его метаболит или остаток. В настоящем документе термин «метаболит или его остаток, обладающий ингибиторной активностью» означает метаболит или его остаток, который также является ингибитором ДНК-ПК.

В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соли, которые, с медицинской точки зрения, можно использовать в контакте с тканями людей и низших животных без развития нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны в публикации S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977 г., которая включена в настоящий документ путем ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты представляют собой соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других используемых в данной области способов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4-алкил)₄. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем документе. Водо- или жирорастворимые или диспергируемые продукты можно получить путем такой кватернизации. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительно фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, C_1-8-сульфонат и арилсульфонат.

Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, которые в настоящем документе включают любые и все растворители, разбавители или другой жидкий наполнитель, диспергирующие или суспендирующие вспомогательные вещества, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и т.п., подходящие для конкретной желаемой дозированной формы. В публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., 2005 г., ред. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, г. Филадельфия, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ред. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999 гг., Marcel Dekker, г. Нью-Йорк, содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки, описаны различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, а также известные техники их получения. За исключением случаев, когда любая традиционная среда носителя несовместима с соединениями настоящего изобретения, например, по причине любого нежелательного биологического воздействия или иного неблагоприятного взаимодействия с любым(и) другим(и) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование считается находящимся в рамках объема настоящего изобретения.

Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, помимо прочего, ионообменные смолы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; порошковую трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и свечные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксические совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, антиадгезивные агенты, покрывающие агенты, подслащивающие, вкусоароматические и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты, которые также могут присутствовать в композиции, на усмотрение составителя.

Композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. В настоящем документе термин «парентеральный» включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутригрудинную, внутриоболочечную, интраокулярную, внутрипеченочную, внутриочаговую, эпидуральную, интраспинальную и интракраниальную техники инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций настоящего изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Данные суспензии можно составить в соответствии с известными в данной области техниками с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые наполнители и растворители, которые можно использовать, представляют собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла.

Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения препаратов для инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде их полиоксиэтилированных вариантов. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые широко используются в составе фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Для целей получения состава также можно широко использовать другие поверхностно-активные вещества, такие как Tween и Span, а также другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые широко используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального введения дозированной форме, включая, без ограничений, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае использования таблеток для перорального применения, широко используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Как правило, также добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный компонент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости также можно добавить определенные подслащивающие, вкусоароматические или подкрашивающие агенты.

Альтернативно фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить путем смешивания агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические приемлемые композиции настоящего изобретения также можно вводить местно, особенно если цель лечения включает области или органы, легкодоступные при местном нанесении, включая использование при заболеваниях глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Для каждой из данных областей или органов можно легко получить подходящие составы для местного нанесения.

Местное нанесение для нижнего отдела кишечника можно выполнить с использованием состава ректального суппозитория (см. выше) или подходящего для клизмы состава. Также можно использовать чрескожные пластыри для местного нанесения.

В случае местного нанесения фармацевтически приемлемые композиции можно составить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, без ограничений, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно фармацевтически приемлемые композиции можно составлять в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, без ограничений, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического использования фармацевтически приемлемые композиции можно составить, например, в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом или другом водном растворе с отрегулированным pH или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом или другом водном растворе с отрегулированным pH, с добавлением или без добавления консерванта, такого как хлорид бензалкония. Альтернативно в случае офтальмологических применений фармацевтически приемлемые композиции можно составлять в виде мази, такой как вазелин. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения также можно вводить с помощью интраназального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции готовят в соответствии с техниками, хорошо известными специалистам в области получения фармацевтических составов, они могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для повышения биодоступности, фторированных углеводородов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения составляют для перорального введения.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, без ограничений, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, которые широко используются в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана, а также их смеси. В дополнение к инертным разбавителям композиции для перорального введения также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подслащивающие, вкусоароматические и ароматизирующие агенты.

Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известными в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые наполнители и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера в соответствии с Фармакопеей США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Составы для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые перед использованием можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.

Чтобы продлить действие соединения настоящего изобретения, часто желательно замедлить всасывание соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно добиться за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. При этом скорость всасывания соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размеров кристалла и кристаллической формы. Альтернативно растворение или суспендирование соединения в масляном наполнителе обеспечивает отсроченное всасывание парентерально введенной формы соединения. Инъекционные формы с отсроченным всасыванием изготавливают путем формирования микрокапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения содержания соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. К примерам других биоразлагаемых полимеров относятся поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы с отсроченным всасыванием также приготавливают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, таким образом, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или: а) наполнителями или модификаторами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) агентами для улучшения распадаемости, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные соединения аммония; g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, а также их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может содержать буферные агенты.

Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах, заполняемых в мягком или твердом состоянии, с использованием эксципиентов, таких как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты, а также могут иметь композицию, обеспечивающую высвобождение активного(ых) компонента(ов) только или преимущественно в определенной части пищеварительного тракта и необязательно с отсрочкой. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах, заполняемых в мягком или твердом состоянии, с использованием эксципиентов, таких как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.

Активные соединения также могут находиться в микрокапсулированной форме с одним или более эксципиентами, как указано выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно готовить с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые покрытия, покрытий с контролируемым высвобождением и других покрытий, хорошо известных в области получения фармацевтических составов. В таких твердых дозированных формах активное соединение можно примешивать к по меньшей мере одному инертному разбавителю, такому как сахароза, лактоза или крахмал. В соответствии с обычной практикой такие дозированные формы также могут содержать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты, а также могут иметь композицию, обеспечивающую высвобождение активного(ых) компонента(ов) только или преимущественно в определенной части пищеварительного тракта и необязательно с отсрочкой. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент в стерильных условиях примешивают к фармацевтически приемлемому носителю и любым необходимым консервантам или буферным веществам. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также считаются входящими в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование чрескожных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы можно получить путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать усилители всасывания. Скорость можно контролировать либо с помощью мембраны, регулирующей скорость всасывания, либо с помощью диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Соединения настоящего изобретения предпочтительно составляют в виде стандартных единиц дозирования для упрощения введения и унификации дозирования. Выражение «стандартная единица дозирования» в настоящем документе обозначает физически отдельную единицу агента, соответствующую проходящему лечение пациенту. Однако следует понимать, что решение об общем суточном использовании соединений и композиций настоящего изобретения должен принимать лечащий врач в рамках обоснованной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от различных факторов, включая расстройство, лечение которого выполняется, а также степень тяжести расстройства; активности конкретного используемого соединения; конкретной используемой композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, а также подобные факторы, хорошо известные специалистам в области медицины.

Количество соединений настоящего изобретения, которые можно комбинировать с материалами носителя для получения композиции в виде одной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от организма, получающего лечение, и конкретного режима введения. Предпочтительно составы композиций должны быть такими, чтобы дозировку ингибитора в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в сутки можно было ввести пациенту, получающему данные композиции.

В зависимости от конкретного пролиферативного состояния или онкологического заболевания, лечение которого проводится, в композициях настоящего изобретения также могут присутствовать дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения этого состояния. В настоящем документе дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного пролиферативного состояния или онкологического заболевания, известны как «подходящие для заболевания или состояния, лечение которого проводится». Примеры дополнительных терапевтических агентов предложены ниже.

Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях настоящего изобретения, должно быть не больше, чем было бы обычно введено в композиции, содержащей данный терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в описанных в настоящем изобретении композициях находится в диапазоне от приблизительно 50% до 100% количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данный агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

Использование соединений и композиций настоящего изобретения

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ сенсибилизации клетки к агенту, индуцирующему повреждение ДНК, который включает стадию приведения клетки в контакт с одним или более ингибиторами ДНК-ПК формулы I или ее подформулы (например, формулы от I-A-1, I-A-2, … до I-A-51, от I-B-1, I-B-2, … до I-B-42) или ингибитора ДНК-ПК формулы II или формулы III.

Дополнительно в настоящем изобретении предложены способы усиления действия терапевтической схемы лечения онкологического заболевания, включающие стадию введения требующему этого индивидууму эффективного количества ингибиторов ДНК-ПК формулы I, формулы II, формулы III или их подформул. В одном варианте осуществления терапевтическая схема лечения онкологического заболевания включает лучевую терапию. Соединения настоящего изобретения можно использовать в тех случаях, когда лучевая терапия показана для усиления терапевтического преимущества такого лечения. Кроме того, лучевая терапия зачастую показана в дополнение к хирургическому вмешательству при лечении онкологического заболевания. Цель лучевой терапии в качестве вспомогательного лечения заключается в снижении риска рецидивов и продлении периода ремиссии, когда первичная опухоль находится под контролем. Например, адъювантная лучевая терапия показана при онкологических заболеваниях, включая, без ограничений, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка и пищевода, фибросаркома, глиобластома, гепатоцеллюлярная карцинома, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, меланома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, как описано ниже.

Настоящее изобретение также может быть реализовано на практике путем включения другого противоракового химиотерапевтического агента с соединением настоящего изобретения в терапевтическую схему лечения онкологического заболевания с лучевой терапией или без нее. Комбинация соединения настоящего изобретения, которое представляет собой ингибитор ДНК-ПК, с другими такими агентами может усиливать химиотерапевтический протокол. Например, соединение ингибитора настоящего изобретения можно вводить вместе с этопозидом или блеомицином, агентами, которые известны как вызывающие разрыв цепи ДНК.

Настоящее изобретение дополнительно относится к радиосенсибилизации опухолевых клеток с использованием соединения формулы I, формулы II, формулы III или их подформул. Предпочтительными соединениями являются соединения, описанные для фармацевтических композиций настоящего изобретения. В настоящем документе соединение, которое может «радиосенсибилизировать» клетку, определено как молекула, предпочтительно низкомолекулярная молекула, которую вводят животным в терапевтически эффективном количестве для повышения восприимчивости клеток к электромагнитному излучению и/или для стимуляции лечения заболеваний, которые поддаются лечению электромагнитным излучением (например, рентгеновскими лучами). К заболеваниям, поддающимся лечению электромагнитным излучением, относятся неопластические заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли, а также раковые клетки.

В настоящем изобретении также предложены способы лечения онкологического заболевания у животных, включающие введение животному эффективного количества ингибитора ДНК-ПК, такого как, например, соединение настоящего изобретения. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам ингибирования роста раковых клеток, включая процессы пролиферации клеток, инвазионную способность и метастазирование в биологических системах. Способы включают использование соединения настоящего изобретения в качестве ингибитора роста раковых клеток. Предпочтительно способы используют для ингибирования или подавления роста раковых клеток, инвазионной способности, метастазирования или возникновения опухоли у животных, таких как млекопитающие. Способы настоящего изобретения также можно легко адаптировать для использования в системах анализа, например, анализа роста и свойств раковых клеток, а также идентификации соединений, влияющих на рост раковых клеток.

К опухолям и новообразованиям относятся разрастания клеток ткани, в которой размножение клеток является неконтролируемым и прогрессирующим. Некоторые из таких разрастаний являются доброкачественными, а другие называются «злокачественными» и могут приводить к смерти организма. Злокачественные новообразования, или «онкологические заболевания», отличаются от доброкачественных разрастаний тем, что наряду с проявлениями агрессивной пролиферации клеток они могут проникать в окружающие ткани и давать метастазы. Более того, злокачественные новообразования отличаются тем, что они в большей степени демонстрируют утрату дифференцировки («дедифференцировка» в большей степени) и их организации относительно друг друга и окружающих их тканей. Данное свойство также называют «анаплазией».

К новообразованиям, поддающимся лечению с помощью настоящего изобретения, также относятся солидные опухоли, т.е. карциномы и саркомы. Карциномы включают такие злокачественные новообразования, полученные из эпителиальных клеток, которые инфильтрируют (проникают) окружающие ткани и дают метастазы. Аденокарциномы представляют собой карциномы, полученные из железистой ткани или из тканей, образующих распознаваемые железистые структуры. Другая обширная категория онкологических заболеваний включает саркомы, являющиеся опухолями, клетки которых внедрены в фибриллярное или гомогенное вещество, подобное эмбриональной соединительной ткани. Настоящее изобретение также позволяет лечить онкологические заболевания миелоидной и лимфоидной систем, включая лейкозы, лимфомы и другие онкологические заболевания, которые, как правило, не присутствуют в виде опухолевой массы, а распределены по сосудистой или лимфоретикулярной системам.

Активность ДНК-ПК может быть связана с различными формами онкологических заболеваний, например, во взрослой или детской онкологии, ростом солидных/злокачественных опухолей, миксоидной и круглоклеточной карциномой, локально распространенными опухолями, метастатическим раком, саркомами мягких тканей человека, включая саркому Юинга, метастазами рака, включая лимфатические метастазамы, плоскоклеточной карциномой, в частности головы и шеи, плоскоклеточной карциномой пищевода, карциномой ротовой полости; злокачественных заболеваний клеток крови, включая множественную миелому, лейкозы, включая острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз, выпотными лимфомами (лимфомами полостей тела), лимфомой тимуса, раком легких, включая мелкоклеточную карциному; T-клеточной лимфомой кожи, лимфомой Ходжкина, неходжкинской лимфомой, раком коры надпочечников, АКТГ-продуцирующими опухолями, немелкоклеточными раками, раком груди, включая мелкоклеточную карциному и протоковую карциному, онкологическими заболеваниями ЖКТ, включая рак желудка, рак толстой кишки и колоректальный рак, полипы, связанные с колоректальной неоплазией, рак поджелудочной железы, рак печени, онкологическими заболеваниями мочеполовой системы, включая рак мочевого пузыря, включая первичные поверхностные опухоли мочевого пузыря, инвазивную переходно-клеточную карциному мочевого пузыря и мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, рак простаты, злокачественные опухоли женских половых путей, включая карциному яичников, первичные перитонеальные эпителиальные злокачественные опухоли, карциному шейки матки, рак маточного эндометрия, рак влагалища, рак вульвы, рак матки и солидные опухоли в овариальном фолликуле, злокачественные опухоли мужских половых путей, включая рак яичка и рак полового члена, рак почки, включая почечноклеточную карциному; раком мозга, включая внутренние опухоли мозга, нейробластому, астроцитарные опухоли мозга, глиомы, метастазированием опухолевых клеток в центральной нервной системе; онкологическими заболеваниями костей, включая остеомы и остеосаркомы, онкологическими заболеваниями кожи, включая злокачественную меланому, прогрессирование опухоли кератиноцитов кожи человека; плоскоклеточным раком, раком щитовидной железы, ретинобластомой, нейробластомой, перитонеальным выпотом, злокачественным плевральным выпотом, мезотелиомой, опухолями Вильмса, раком желчного пузыря, трофобластическими новообразованиями, гемангиоперицитомой и саркомой Капоши. В объем настоящего изобретения входят способы усиления действия лечения данных и других форм онкологических заболеваний.

В настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности ДНК-ПК в биологическом образце, включающий приведение биологического образца в контакт с соединением или композицией настоящего изобретения. В настоящем документе термин «биологический образец» означает образец, находящийся вне живого организма, и включает, без ограничений, клеточные культуры или экстракты из них; материалы биопсии, полученные от млекопитающих, или экстракты из них; а также кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезную жидкость или другие жидкости организма или экстракты из них. Ингибирование активности киназы, в частности, активности ДНК-ПК, в биологическом образце можно использовать для различных целей, известных специалисту в данной области. Пример включает, без ограничений, ингибирование ДНК-ПК в биологическом анализе. В одном варианте осуществления способ ингибирования активности ДНК-ПК в биологическом образце ограничен нетерапевтическими способами.

Получение соединений настоящего изобретения

В настоящем документе все сокращения, символы и условные обозначения соответствуют используемым в современной научной литературе. См., например, публикацию Janet S. Dodd, ред., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2-е изд., г. Вашингтон, округ Колумбия: American Chemical Society, 1997 г. Представленные ниже определения описывают термины и сокращения, используемые в настоящем документе:

BPinэфир пинаколборонатСоляной растворнасыщенный раствор NaCl в водеDCMдихлорметанDIEAдиизопропилэтиламинDMAдиметилацетамидDMEдиметоксиэтанDMFдиметилформамидDMSOметилсульфоксидDTTдитиотреитолEtDuPhos(2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-диэтилфосфолан-1-ил]фенил]-2,5-диэтилфосфоланЭР-МСмасс-спектрометрия с электрораспылениемEt₂Oэтиловый эфирEtOAcэтилацетат

EtOHэтиловый спиртHATUO-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатHEPES4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислотаВЭЖХвысокоэффективная жидкостная хроматографияIPAизопропанолLAHалюмогидрид литияЖХ-МСжидкостная хроматография-масс-спектрометрияLDAдиизопропилэтиламид литияMeметилMeOHметанолMTBEметил-трет-бутиловый эфирNMPN-метилпирролидинPd(dppf)Cl₂1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцендихлорпалладийPhфенилRT или rtкомнатная температураСФХсверхкритическая флюидная хроматографияSPhos2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилTBAIйодид тетрабутиламмонияTBMEтрет-бутилметиловый эфирtBuтретичный бутилTHFтетрагидрофуранTEAтриэтиламинTMEDAтетраметилэтилендиаминVPhos[3-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-2,4-диметоксифенил]сульфонилоксинатрий

Общие процедуры синтеза

Как правило, соединения настоящего изобретения можно получить способами, описанными в настоящем документе, или другими способами, известными специалистам в данной области.

Пример 1. Общее получение соединений формулы I

Соединения формулы I можно получить так, как кратко описано ниже в схеме 1 - способ A. Соответственно, как показано на стадии 1-i схемы 1, 4,6-дихлорпиримидин взаимодействует с амином формулы A в присутствии третичного азотсодержащего основания при повышенных температурах с получением соединения формулы B. В соответствии со стадией 1-ii схемы 1 в ходе реакции соединения формулы B с подходящей бороновой кислотой или боронатом формулы C в присутствии соответствующего палладиевого катализатора получают соединения формулы I. Процедуры получения бороната или бороновой кислоты из арил- или гетероарилгалогенидов описаны в публикации Boronic Acids, ISBN: 3-527-30991-8, Wiley-VCH, 2005 г. (редактор Dennis G. Hall). В одном примере галоген представляет собой бромид, а боронат получают путем взаимодействия арил- или гетероарилбромида с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом. В последующих реакциях сочетания образованные таким образом боронаты или бороновые кислоты могут взаимодействовать с галогенпиримидинами в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцендихлорпалладий дихлорметан [Pd(dppf)Cl₂].

Схема 1 - способ A

Альтернативно, как показано на схеме 1 - способ B, сочетание соединений формулы A и соединений формулы C с 4,6-дихлорпиримидином можно проводить в обратном порядке с получением формулы I соединений настоящего изобретения.

Схема 1 - способ B

Соединения формулы I также можно получить, используя реакции сочетания Сузуки боронатного типа с образованием связи углерод-углерод между атомом углерода фрагментов ароматического или гетероароматического кольца B и ненасыщенным 2-углеродом N-аллилпиримидин-4-аминов. В одном примере, как показано на схеме 1 - способ C, соединения формулы D взаимодействуют с аллиламинборонатами формулы E с получением соединений формулы F. Последующая реакция бороната с галогенидом ароматического или гетероароматического кольца B формулы G позволяет получить соединения формулы H, двойная связь которых может быть восстановлена с образованием соединений формулы I.

Схема 1 - способ C

Альтернативно, как показано на схеме 1 - способ D, связь углерод-углерод между ароматическим или гетероароматическим кольцом B и остальной частью молекулы в соединениях формулы I образуется путем взаимодействия винилгалогенидов формулы K и B-кольцевых боронатов формулы L. Как и ранее, двойная связь полученного соединения формулы H может быть восстановлена с образованием соединений формулы I.

Схема 1 - способ D

Как было упомянуто ранее, боронат или промежуточные соединения бороновой кислоты можно получить путем взаимодействия арил- или гетероарил-, или винилгалогенида с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцендихлорпалладий дихлорметан[Pd(dppf)Cl₂]. Например, для получения промежуточных соединений бороната кольца A формулы O можно следовать процедурам, кратко описанным в примере 2.

Пример 2.

Общее получение промежуточных соединений кольца A формулы O

Схема 2

В соответствии со стадией 2-i схемы 2 к раствору соединения формулы M (1 экв.) и K₂CO₃ (3 экв.) в DMF (0,3 M) добавляли алкилбромид (2 экв.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой диатомита. Полученный осадок промывали с использованием EtOAc. К фильтрату добавляли H₂O и разделяли две фазы. Водную фазу экстрагировали с использованием EtOAc и органическую фазу промывали соляным раствором. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0→100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения N.

В соответствии со стадией 2-ii схемы 2 раствор 5-бромпиразоло[3,4-b]пиридина формулы N (1 экв.), бис-пинаколборана (1,15 экв.), KOAc (3 экв.) в 2-метил-THF (0,3 M) дегазировали в потоке N₂ в течение 20 мин. Затем в реакционную смесь добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,05 экв.). Полученный раствор нагревали в запаянной пробирке на масляной бане при 120°C в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Florisil^®. Фильтрат выпаривали и получали соединение формулы O. Во многих случаях данные соединения можно впоследствии использовать без какой-либо дополнительной очистки.

Следуя процедуре в примере 2, можно получить представленные ниже соединения.

2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этанол: ЭР-МС (M+H)=289,43;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,48 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 4,63 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,45 (с, 1H), 4,05 (т, J=4,6 Гц, 2H) и 1,30 (с, 12H).

1-(2-Метоксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=303,16;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,44 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 4,67 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H) и 1,30 (с, 12H).

1-(Циклопропилметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=301,14;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,44 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 4,35 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,35 (с, 12H) и 0,49-0,39 (м, 5H).

1-(Тиетан-1,1-диоксид)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=350,37.

N-Этил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этанамид: ЭР-МС (M+H)=331,66.

1-(2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этил)пирролидин-2-он: ЭР-МС (M+H)=358,12.

1-(Оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=302,16;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (д, J=10,8 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 6,19 (п, J=7,2 Гц, 1H), 5,25 (т, J=6,5 Гц, 2H), 5,08-5,03 (м, 2H), 1,30 (с, 12H).

1-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин: ЭР-МС (бороновая кислота, M+H)=178,23;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ d 8,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 4,18 (с, 3H) и 1,29 (с, 12H).

Этил 2-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)пропаноат: ЭР-МС (M+H)=360,29;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,94 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 4,16-4,05 (м, 2H), 1,95 (с, 6H), 1,30 (с, 12H), 1,13-1,05 (м, 3H).

Метил 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)этаноат: ЭР-МС (M+H)=317,2;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,90 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,56 (т, J=3,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,36 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 1,38 (с, 12H).

1-(Оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=301,4;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72-8,52 (м, 1H), 8,41-8,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=24,9, 3,5 Гц, 1H), 6,18 (дд, J=13,6, 6,6 Гц, 1H), 5,30-5,02 (м, 4H), 1,28 (с, 12H).

2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)этанол: ЭР-МС (M+H)=289,32.

1-(Циклопропилметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=299,38.

1-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин: ЭР-МС (M+H)=260,14;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) d 8,63 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=3,4 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H) и 1,30 (с, 12H).

2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-1-ил)этанол: ЭР-МС (M+H)=289,33.

1-(Циклопропилметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол: ЭР-МС (M+H)=298,02.

2-(3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-1-ил)этанол: ЭР-МС (M+H)=302,22;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,18-8,04 (м, 1H), 7,70 (дд, J=18,8, 8,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=20,1, 8,5 Гц, 1H), 4,36 (дт, J=9,4, 5,1 Гц, 2H), 4,22-3,96 (м, 2H), 2,58-2,47 (м, 3H), 1,20 (т, J=2,0 Гц, 12H).

2-(4-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-1-ил)этанол: ЭР-МС (M+H)=302,22;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,07-7,93 (м, 1H), 7,71 (т, J=9,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,50-4,34 (м, 2H), 4,16-3,98 (м, 2H), 2,80-2,67 (м, 3H), 1,20 (с, 12H).

1-(Оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол: ЭР-МС (M+H)=301,34.

3-Метил-1-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол: ЭР-МС (M+H)=315,57;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,49-7,41 (м, 1H), 5,74 (п, J=7,1 Гц, 1H), 5,31 (т, J=6,5 Гц, 2H), 5,12 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,63 (д, J=5,1 Гц, 3H), 1,40 (с, 12H).

4-Метил-1-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол: ЭР-МС (M+H)=315,57;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (д, J=21,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 1H), 5,76-5,63 (м, 1H), 5,24 (дд, J=12,3, 5,7 Гц, 2H), 5,05 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 1,30 (с, 12H).

6-Метил-1-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол: ЭР-МС (M+H)=315,57;¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,76-5,59 (м, 1H), 5,29-5,18 (м, 2H), 5,12-4,99 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,29 (с, 12H).

Пример 3. Получение N-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (соединение 68)

Схема 3

В соответствии со стадией 3-i схемы 3 к раствору 2-бромфенола (15 г, 86,7 ммоль) в DMF (180 мл) при 0°C добавляли 3-бром-2-метилпроп-1-ен (12,8 г, 9,61 мл, 95,37 ммоль), а затем K₂CO₃ (23,96 г, 173,4 ммоль) и TBAI (384 мг, 1,04 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и гасили H₂O (90 мл). Водную фазу экстрагировали с использованием EtOAc и органическую фазу сушили над Na₂SO₄. При удалении летучих веществ при пониженном давлении получали 1-бром-2-((2-метилаллил)окси)бензол (соединение 2001, 19,12 г, выход 97%, бесцветная жидкость):¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, J=1,5, 7,8 Гц, 1H), 7,18-7,13 (м, 1H), 6,81-6,73 (м, 2H), 5,09 (с, 1H), 4,93 (т, J=1,1 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H) и 1,78 (с, 3H) м.д. Данный материал использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 3-ii схемы 3 раствор соединения 2001 (13,8 г, 60,7 ммоль), NaOAc (12,46 г, 151,9 ммоль), гидрата хлорида тетраэтиламмония (13,4 г, 72,9 ммоль) и формиата натрия (4,95 г, 72,9 ммоль) в DMF (140 мл) дегазировали с использованием N₂ в течение 30 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (682,1 мг, 3,04 ммоль) и нагревали смесь до 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Et₂O (50 мл). Полученный раствор фильтровали через диатомит и фильтрат промывали H₂O и соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана (соединение 2002, 3,86 г, выход 43%) в виде бесцветного масла:¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,03 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,81 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=0,7 Гц, 2H) и 1,27 (с, 6 H) м.д.

В соответствии со стадией 3-iii схемы 3 к раствору TMEDA (3,93 г, 5,11 мл, 33,8 ммоль) в Et₂O (60 мл) добавляли втор-бутиллитий (22,3 мл 1,4 M, 31,2 ммоль) при -78°C. Через 10 минут при -78°C в течение более 15 минут по каплям добавляли 3,3-диметил-2H-бензофуран (соединение 2002, 3,86 г, 26,0 ммоль) в Et₂O (60 мл). Через 10 минут смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Затем раствор охлаждали до -78°C и по каплям добавляли DMF (4,76 г, 5,04 мл, 65,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а затем в течение более 2 часов нагревали до 0°C. Реакционную смесь гасили 1Н HCl (20 мл) и разбавляли гексаном/Et₂O (1:1, 50 мл). Органические фракции сушили над Na₂SO₄ и удаляли летучие вещества при пониженном давлении с получением 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбальдегида (соединение 2003, 4,1 г, выход 89%):¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,14 (с, 1H), 7,53 (дд, J=1,3, 7,8 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=1,3, 7,2 Гц, 1H), 6,90 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H) и 1,30 (с, 6H) м.д.; ЭР-МС (M+H)=177,25.

В соответствии со стадией 3-iv схемы 3 к раствору 3,3-диметил-2H-бензофуран-7-карбальдегида (0,5 г, 2,837 ммоль) в AcOH (11,1 мл) добавляли нитрометан (519,5 мг, 461,0 мкл, 8,511 ммоль) и ацетат аммония (546,7 мг, 7,092 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и при пониженном давлении удаляли летучие вещества. Остаток растворяли в DCM, органическую фазу промывали H₂O и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-75% EtOAc в гексанах) с получением (E)-3,3-диметил-7-(2-нитровинил)-2,3-дигидробензофуран (соединение 2004, 160 мг, выход 34%) в виде желтого твердого вещества:¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (кв, J=13,4 Гц, 2H), 7,14 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,88 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H) и 1,30 (с, 6 H) м.д.; ЭР-МС (M+H)=220,02.

В соответствии со стадией 3-v схемы 3 к раствору LiAlH₄ (4,01 мл 1M/THF, 4,01 ммоль) добавляли (E)-3,3-диметил-7-(2-нитровинил)-2,3-дигидробензофуран (160 мг, 0,72 ммоль) в THF (14,0 мл) при комнатной температуре. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь очень медленно гасили водой (15 мл) и экстрагировали с использованием Et₂O и EtOAc. Органические фракции сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этанамина (соединение 2005, 139 мг, выход 99%):¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,90 (дд, J=6,2, 6,9 Гц, 2H), 6,79-6,71 (м, 1H), 4,15 (с, 2 H), 2,88 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,65 (т, J=6,9 Гц, 2H) и 1,26 (с, 6H) м.д.; ЭР-МС (M+H)=192,07.

В соответствии со стадией 3-vi схемы 3 раствор 4,6-дихлорпиримидина (111,6 мг, 0,726 ммоль), 2-(3,3-диметил-2H-бензофуран-7-ил)этанамина (139 мг, 0,726 ммоль), Na₂CO₃ (231,1 мг, 2,180 ммоль) в i-PrOH (5,56 мл) запаивали в пробирку для микроволновой печи и нагревали на масляной бане при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомита, удаляли летучие вещества при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-N-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)пиримидин-4-амина (соединение 2006) в виде бесцветного масла:¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,24 (с, 1H), 6,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,78 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,20 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,05 (д, J=7,1 Гц, H), 3,47 (с, 2H), 2,83 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,50 (с, 2H) и 1,27 (с, 6H) м.д.; ЭР-МС (M+H)=304,06.

В соответствии со стадией 3-vii схемы 3 раствор хлор-N-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)пиримидин-4-амина (60 мг, 0,197 ммоль), 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазина (71,86 мг, 0,237 ммоль), Na₂CO₃ (296,2 мкл 2M, 0,592 ммоль) и [3-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-2,4-диметоксифенил]сульфонилоксинатрия (VPhos, 8,1 мг, 0,0158 ммоль) в i-PrOH (1,6 мл) дегазировали с использованием потока N₂ в течение 30 минут. Добавляли Pd(OAc)₂ (0,88 мг, 0,0039 ммоль) и нагревали раствор до 90°C в течение 2 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% (10% MeOH/EtOAc) в гексанах) с получением N-(2-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 68, 32,4 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества:¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94-6,90 (м, 2H), 6,77 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,60 (с, 6H), 2,86 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,45 (с, 4H), 2,28 (с, 3H) и 1,27 (с, 6H) м.д.; ЭР-МС (M+H)=445,09.

Пример 4. Получение (S)-N-(2-(2-метоксифенил)пропил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 32)

Схема 4

В соответствии со стадией 4-i схемы 4 к раствору диизопропиламина (6,70 г, 9,28 мл, 66,2 ммоль) в THF (60 мл) при -78°C в N₂ добавляли н-бутиллитий (33,1 мл 2,0 M в циклогексане, 66,2 ммоль) и перемешивали раствор в течение 40 минут. По каплям добавляли раствор 2-(2-метоксифенил)уксусной кислоты (5,00 г, 30,1 ммоль) в THF (30 мл), затем реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение более одного часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и одной порцией добавляли в реакционную смесь йодметан (4,27 г, 1,87 мл, 30,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов, добавляли 15 мл воды, затем собирали органические фракции и при пониженном давлении удаляли летучие вещества. Остаток подкисляли 1Н HCl и неочищенный продукт экстрагировали с использованием Et₂O (3х). Объединенные органические фракции сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (25-50% EtOAc в гексанах) с получением 2-(2-метоксифенил)пропионовой кислоты в виде твердого белого вещества (соединение 2008, 4,86 г, выход 85%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,31-7,21 (м, 2H), 7,01-6,84 (м, 2H), 4,09 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,2 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 4-ii схемы 4 к раствору 2-(2-метоксифенил)пропионовой кислоты (1,50 г, 7,91 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C добавляли алюмогидрид лития (31,6 мл 0,5 M раствора, 15,8 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 часов. После последовательного добавления 0,7 мл воды, 0,7 мл 1M NaOH, 1,9 мл воды и MgSO₄ для связывания воды реакционную смесь фильтровали через диатомит и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-метоксифенил)-1-пропанола в виде прозрачной бесцветной жидкости (соединение 2009, 1,41 г, выход 96%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,27-7,20 (м, 2H), 7,03-6,87 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,67 (м, 2H), 3,54-3,42 (м, 1H), 1,54 (т, J=6,1 Гц, 1H), 1,29 (д, J=7,1 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 4-iii схемы 4 смесь 2-(2-метоксифенил)-1-пропанола (1,31 г, 7,08 ммоль), фталимида (1,09 г, 7,44 ммоль) и смолы PPh₃ (3,43 г, 10,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, позволяя смоле набухнуть. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,29 г, 2,24 мл, 10,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомит с последующей промывкой EtOAc и DCM. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (10-20% EtOAc в гексанах) с получением 2-(2-(2-метоксифенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона в виде прозрачного бесцветного масла (соединение 2010, 2,15 г, количественный выход):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,81 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 2H), 7,34-7,24 (м, 1H), 7,19 (ддд, J=8,1, 7,5, 1,7 Гц, 1H), 6,94 (тд, J=7,5, 1,1 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 4,03-3,69 (м, 3H), 3,66 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 4-iv схемы 4 к перемешиваемому раствору 2-(2-(2-метоксифенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (363 мг, 1,23 ммоль) в MeOH (4,0 мл) добавляли гидразин (39,4 мг, 38,6 мкл, 1,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Образованный осадок фильтровали, промывали MeOH и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(метоксифенил)-1-пропанамина в виде светло-желтого масла (соединение 2011, 144 мг, выход 71%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,27-7,13 (м, 2H), 6,95 (ддд, J=18,2, 12,3, 4,6 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,39-3,18 (м, 1H), 2,86 (кв. д, J=12,7, 6,8 Гц, 2H), 1,44 (с, 2H), 1,24 (д, J=7,0 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 4-v схемы 4 смесь 4,6-дихлорпиримидина (817 мг, 5,49 ммоль), 2-(2-метоксифенил)-1-пропанамина (0,997 г, 6,03 ммоль) и DIEA (2,13 г, 2,87 мл, 16,5 ммоль) в изопропаноле (5,0 мл) перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (25% EtOAc в гексанах) с получением 6-хлор-N-(2-(2-метоксифенил)пропил)пиримидин-4-амина в виде бесцветного твердого вещества (соединение 2012, 1,18 г, выход 77%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (с, 1H), 7,23 (дд, J=12,0, 4,5 Гц, 2H), 7,03-6,87 (м, 2H), 6,41 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,67-3,18 (м, 3H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 4-vi схемы 4 смесь 6-хлор-N-(2-(2-метоксифенил)пропил)пиримидин-4-амина (75,0 мг, 0,270 ммоль), 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазина (соединение 2007, 90,1 мг, 0,297 ммоль), Pd(OAc)₂ (1,21 мг, 0,00540 ммоль), [3-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-2,4-диметоксифенил]сульфонилоксинатрия (VPhos, 11,1 мг, 0,0216 ммоль) и Na₂CO₃ (405 мкл 2 M, 0,810 ммоль) в IPA (2 мл) дегазировали и заполняли N₂ (повторяли 2х), затем нагревали до 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (90-100% EtOAc в гексанах) с получением N-(2-(2-метоксифенил)пропил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина в виде прозрачного желтого масла (соединение 2013, 48,0 мг, выход 42%):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,15 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,01-6,89 (м, 2H), 6,72 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,09 (уш. с., 1H), 3,87 (с, 3H), 3,76-3,65 (м, 4H), 3,65-3,46 (м, 3H), 2,62-2,48 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 4-vii схемы 4 N-(2-(2-метоксифенил)пропил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин (30,0 мг, 0,0710 ммоль) очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии, используя хиральную колонку OJ, и элюировали с 40% MeOH (0,2% DEA) в CO₂ с получением (S)-N-(2-(2-метоксифенил)пропил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина в виде остатка серовато-белого цвета (соединение 32, 13,5 мг):¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,14 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 7,04-6,86 (м, 2H), 6,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,24 (д, J=47,4 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,75-3,64 (м, 4H), 3,64-3,43 (м, 3H), 2,65-2,47 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Пример 5. Получение(S)-N-(2-(2-метоксифенил)пропил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 2016)

Схема 5

Хиральность асимметричного углерод-1 центра 2-аминоэтиловых фрагментов кольца B можно установить, получив промежуточные соединения, аналогичные соединению 2016, и используя такие промежуточные соединения при получении соединений настоящего изобретения. Соответственно, хиральность соединения 34 была установлена путем получения соединения 2009 в виде смеси рацематов, имеющей значительный энантиомерный избыток (S)-конфигурации. См. публикацию Evans D.A. et al. в J. Am. Chem. Soc., том 104, 1737-1739 (1982 г.). Таким образом, в соответствии со стадией 5-i схемы 5 к раствору 2-(2-метоксифенил)уксусной кислоты (5,00 г, 30,1 ммоль) и Et₃N (6,70 г, 9,23 мл, 66,2 ммоль) в THF (150 мл) при -15°C добавляли пивалоилхлорид (3,70 г, 3,78 мл, 30,7 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 15 минут. К раствору добавляли хлорид лития (1,53 г, 36,1 ммоль) и (4S)-4-бензилоксазолидин-2-он (6,29 г, 35,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение более 18 часов. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали с использованием EtOAc (2х). Органические экстракты объединяли и промывали NaHCO₃ (насыщ.), солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (15-30% EtOAc в гексанах) с получением (4S)-4-бензил-3-[2-(2-метоксифенил)ацетил]оксазолидин-2-она (соединение 2014, 7,11 г, выход 72,6%) в виде белого твердого вещества:¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,15 (м, 7H), 6,96 (дд, J=15,6, 7,8 Гц, 2H), 4,79-4,65 (м, 1H), 4,44-4,09 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 3,33 (дд, J=13,3, 2,9 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=13,3, 9,5 Гц, 1H).

В соответствии со стадией 5-ii схемы 5 к раствору гексаметилдисилазида натрия (NaHMDS, 5,06 г, 26,2 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере азота при -78°C добавляли (4S)-4-бензил-3-[2-(2-метоксифенил)ацетил]оксазолидин-2-он (7,11 г, 21,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Затем по каплям добавляли метилйодид (3,08 г, 1,35 мл, 21,7 ммоль) и продолжали перемешивать при -78°C в течение 4 часов, а затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение более 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до -20°C и гасили NH₄Cl (насыщ.). При пониженном давлении удаляли органические фракции и водный слой экстрагировали с использованием DCM (3х). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (5-25% EtOAc в гексанах) с получением (4S)-4-бензил-3-[(2S)-2-(2-метоксифенил)пропаноил]оксазолидин-2-она в виде белого твердого вещества с диастереомерным избытком 9:1 (S/R). Затем твердое вещество очищали посредством сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) на колонке IC (изократический градиент 10% MeOH/CO₂) с получением (4S)-4-бензил-3-[(2S)-2-(2-метоксифенил)пропаноил]оксазолидин-2-она (соединение 2015, 3,14 г, выход 41,8%) с энантиомерным избытком 99,9% с помощью аналитической СФХ:¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,20 (м, 7H), 6,96 (дд, J=13,8, 6,6 Гц, 1H), 6,93-6,84 (м, 1H), 5,30 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,68 (кв. д, J=6,7, 3,5 Гц, 1H), 4,22-4,11 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,35 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,3, 9,7 Гц, 1H), 1,64-1,46 (м, 3H).

В соответствии со стадией 5-iii схемы 5 к охлажденному льдом раствору (4S)-4-бензил-3-[(2S)-2-(2-метоксифенил)пропаноил]оксазолидин-2-она (3,10 г, 9,13 ммоль) в THF (183 мл) и MeOH (1,24 мл) добавляли LiBH₄ (9,13 мл 2,0 M раствора, 18,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 2 часов, а затем нагревали до комнатной температуры в течение более 18 часов. Добавляли раствор NaOH (18,6 мл 2,0 M раствора) и перемешивали реакционную смесь до тех пор, пока оба слоя не стали прозрачными. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с использованием Et₂O (2х). Органические экстракты объединяли и промывали H₂O, солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением (2S)-2-(2-метоксифенил)пропан-1-ола (соединение 2016, 1,49 г, выход 95,4%) в виде прозрачной бесцветной жидкости:¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,19 (м, 2H), 6,98 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,95-6,86 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,83-3,63 (м, 2H), 3,56-3,38 (м, 1H), 1,84 (с, 1H), 1,30 (д, J=7,1 Гц, 3H); [α]_D^25,7 +4,18 (c 1,11, CHCl₃). Данное значение оптического вращения сравнивают со значением вращения для соединения 2016, как описано Denmark SE et al. в J. Am. Chem. Soc., том 132, с. 3612-3620 (2010 г.) и Matsumoto T et al. в Bull. Chem. Soc. Jpn., том 58, 340-345 (1985 г.).

Соединение 34, полученное в соответствии со схемой 4 и выделенное с помощью разделения с использованием СФХ, по окончании синтеза сравнивали с таким же соединением, полученным с использованием хирального промежуточного соединения 1016 для определения его абсолютной стереохимической конфигурации.

Пример 6. Получение (S)-N-(2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)-6-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 430)

Схема 6

В соответствии со стадией 6-i схемы 6 объединяли трет-бутил (2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)карбамат (соединение 1017, 1,455 г, 5,138 ммоль), 7-хлорфуро[3,2-b]пиридин (0,789 г, 5,138 ммоль), NaHCO₃ (8,56 мл 1,2 M, 10,276 ммоль), DMF (14,3 мл) и H₂O (4,8 мл). Полученную смесь продували газообразным азотом в течение 10 минут. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (419,6 мг, 0,514 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 120°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через диатомит и фильтровальный слой промывали этилацетатом. Объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографирования на силикагеле (0-20% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил (2-(фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)аллил)карбамата (соединение 1019, 0,94 г, выход 67%): ЖХ-МС = 275,26 (M+H);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,02 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,34 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H).

В соответствии со стадией 6-ii схемы 6 смесь трет-бутил (2-(фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)аллил)карбамата (0,940 г, 3,427 ммоль), Pd/C (10%, 364,7 мг, 3,427 ммоль), EtOAc (34,3 мл) и MeOH (34,3 мл) перемешивали в H₂ при давлении 0,1 МПа (1 атм) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомит и фильтровальный слой ополаскивали 1:1 EtOAc/MeOH. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил (2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)карбамата (соединение 1020, 0,711 г, выход 75%): ЖХ-МС = 279,47 (M+H);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,64 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,44-3,20 (м, 4H), 3,13-3,00 (м, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 6-iii схемы 6 трет-бутил (2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)карбамат (710 мг, 2,551 ммоль) растворяли в HCl (19,13 мл 4 M раствора диоксана, 76,53 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный 2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропан-1-амин 2HCl (ЖХ-МС = 179,22 [M+H]) использовали в последующей реакции без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 6-iv схемы 6 к суспензии 2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропан-1-амин 2HCl и 4,6-дихлорпиримидина (456,0 мг, 3,061 ммоль) в i-PrOH (17,01 мл) добавляли Et₃N (1,291 г, 1,778 мл, 12,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и EtOAc. Водный слой дополнительно экстрагировали с использованием EtOAc (2×50 мл) и объединенные органические фракции промывали H₂O (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографирования на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны, затем EtOAc в изократическом режиме) с получением 6-хлор-N-(2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)пиримидин-4-амина (600,3 мг, выход за две стадии 81%). В результате очистки методом хиральной СФХ(20% MeOH при 5 мл/мин на колонке ChiralPak® AD-H (4,6 мм ×100 мм), 10 МПа (100 бар), 35°C, 220 нм) получали (S)-6-хлор-N-(2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)пиримидин-4-амин (соединение 2021, 300 мг, СФХ, время удерживания 1,05 мин): ЖХ-МС = 291,04 (M+H);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,32 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,71 (т, J=8,9 Гц, 2H), 3,61-3,35 (м, 4H), 3,23 (дд, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H). Для соответствующего (R)-энантиомера время удерживания составляло 1,25 минуты).

В соответствии со стадией 6-v схемы 6 (S)-6-хлор-N-(2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)пиримидин-4-амин (29,2 мг, 0,1003 ммоль), N-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (30,7 мг, 0,2006 ммоль), Na₂CO₃ (150,4 мкл 2 M водного раствора, 0,3009 ммоль) и i-PrOH (2,0 мл) объединяли и продували газообразным азотом в течение 10 минут. Добавляли SPhos (водорастворимый, 10,28 мг, 0,0201 ммоль) и Pd(OAc)₂ (1,13 мг, 0,0050 ммоль) и сосуд с реакционной смесью запаивали и нагревали в микроволновой печи до 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через диатомит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-30% CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA). Полученный трифторацетат нейтрализовали с использованием картриджа StratoShperes™ PL-HCO₃ MP-Resin с получением (S)-N-(2-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-7-ил)пропил)-6-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 430, 23,8 мг, выход 65%): ЖХ-МС = 364,12 (M+H);¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,83 (с, 2H), 8,41 (с, 1H), 7,90 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,61 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,66-3,40 (м, 2H), 3,26-3,12 (м, 3H), 2,86 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 7. Получение (S)-N⁶-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил)-N^2'-метил-[4,5'-бипиримидин]-2',6-диамина (соединение 462)

Схема 7

В соответствии со стадией 7-i схемы 7 трет-бутил N-(2-бромаллил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (22,0 г, 65,4 ммоль), 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин (16,4 г, 62,3 ммоль) и карбонат натрия (13,2 г, 125 ммоль) перемешивали в DME/H₂O (2:1, 246 мл) и смесь продували газообразным азотом в течение 30 минут. После добавления комплекса 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (1,53 г, 1,87 ммоль) смесь продували газообразным азотом еще в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2 часов с последующим добавлением MTBE (400 мл) и воды (100 мл). Органические фракции промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли минимальным количеством DCM и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)аллил]карбамата (соединение 2022, 19 г, выход 74%): ЭР-МС = 393,74 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,75 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 5,30 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,40 (м, 2H), 4,25 (м, 2H), 1,45 (с, 18H).

В соответствии со стадией 7-ii схемы 7 трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)аллил]карбамата (18,9 г, 48,2 ммоль) перемешивали в EtOAc (200 мл) с 10% палладия/углерода (550 мг, 5,14 ммоль). Атмосферу реакционной смеси откачивали и заменяли газообразным водородом (3х), после чего перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Атмосферу заменяли газообразным азотом, смесь фильтровали, концентрировали до минимального объема при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]карбамата (соединение 2023, 18,06 г, выход 95%): ЭР-МС = 395,75 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,75 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,25 (м, 2H), 3,65-3,80 (м, 3H), 1,45 (с, 18H), 1,25 (3H).

В соответствии со стадией 7-iii схемы 7 трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]карбамата (18,0 г, 45,6 ммоль) разбавляли EtOH и очищали аликвоты с помощью сверхкритической флюидной хроматографии на препаративной колонке Chiralpak^® IC (10 мм ×250 мм), элюируя с 40% CO₂/EtOH при 35°C и давлении 10,1 МПа (100 атм) со скоростью потока 12 мл/мин. Собирали первый пик элюирования (время удерживания = 6,61 мин). Объединяли все фракции первого пика и при пониженном давлении удаляли летучие вещества с получением (S)-трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]карбамата (соединение 2024, 7,74 г, выход 43%, энантиомерный избыток = 97,9%).

В соответствии со стадией 7-iv схемы 7 (S)-трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]карбамат (7,74 г, 39,8 ммоль) растворяли в EtOH, добавляли HCl в IPA (60 мл 4 M раствора, 240 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до минимального объема, добавляли Et₂O и полученную суспензию перемешивали в течение 16 часов. Путем фильтрования собирали твердое вещество и сушили в условиях высокого вакуума с получением дигидрохлорида (S)-2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропан-1-амина в виде желтоватого твердого вещества (соединение 2025, 10,55 г, выход 100%):¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,80 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 4,50 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 1,25 (д, 3H).

В соответствии со стадией 7-v схемы 7 дигидрохлорид (S)-2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропан-1-амина (10,0 г, 49,5 ммоль), 4,6-дихлорпиримидин (8,11 г, 54,5 ммоль) и TEA (15,03 г, 20,7 мл, 148,6 ммоль) перемешивали в NMP (125 мл) при 50°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 300 мл EtOAc, органические фракции промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли минимальным количеством DCM и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны). Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое растворяли в горячем MTBE. В результате охлаждения раствора MTBE получали осадок, который собирали путем фильтрации и суспендировали в 4:1 гексан/MTBE. Снова собирали твердое вещество путем фильтрации с получением 6-хлор-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]пиримидин-4-амина (соединение 2026, 10,78 г, выход 71%): ЭР-МС = 307,21 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,34-4,21 (м, 2H), 3,50 (м, 3H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Часть 6-хлор-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]пиримидин-4-амина перекристаллизовали из толуола и анализировали полученные кристаллы с помощью рентгеновской кристаллографии, чтобы подтвердить (S)-конфигурацию. Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) показала пики при 8,75, 10,30, 14,15, 17,50, 18,30, 18,80, 20,75, 20,95, 23,10, 23,95, 24,60, 26,20, 26,90, 29,20, 29,95, 30,45 и 31,95 (по шкале 2-тета).

В соответствии со стадией 7-vi схемы 7 6-хлор-N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил]пиримидин-4-амин (410 мг) растворяли в IPA (0,75 мл). Добавляли N-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (23 мг), затем добавляли 2M Na₂CO₃ (122 мкл) и комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (7 мг). Реакционный сосуд запаивали и нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ВЭЖХ с обратной фазой, 5-50% ACN/H₂O/0,1% трифторуксусная кислота. Собирали фракции, содержащие чистый продукт, растворяли в MeOH, пропускали через карбонатный картридж и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-N⁶-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил)-N^2'-метил-[4,5'-бипиримидин]-2',6-диамина (соединение 462): ЭР-МС = 380,39 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,75 (с, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,65 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,46-4,34 (м, 2H), 4,32-4,19 (м, 2H), 3,59 (ддд, J=12,0, 11,5, 7,3 Гц, 3H), 2,99 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Пример 8. Получение (S)-N-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-]пиридин-8-ил)пропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 443)

Схема 8

В соответствии со стадией 8-i схемы 8 N-(2-бромаллил)-6-(6-метил-3-пиридил)пиримидин-4-амин (240 мг, 0,7792 ммоль, соединение 2027, которое получали путем взаимодействия 4-хлор-6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидина с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в щелочной среде), 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин (287,0 мг, 1,091 ммоль) и Na₂CO₃ (1,169 мл, 2 M, 2,338 ммоль) перемешивали в DMSO (5,945 мл). Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (63,63 мг, 0,07792 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой, органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и при пониженном давлении удаляли летучие вещества. Остаток растворяли в DCM и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (20-100% EtOAc/гексаны, затем 0-10% MeOH/DCM) с получением N-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)аллил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 2028) в виде желтого масла: ЖХ-МС = 362,37 (M+H). Данный материал использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 8-ii схемы 8 N-[2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)аллил]-6-(6-метил-3-пиридил)пиримидин-4-амин (150 мг, 0,4151 ммоль) растворяли в MeOH и реакционную смесь помещали в атмосферу H₂. После перемешивания в течение 2 часов смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением N-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 2029): ЖХ-МС = 364,39 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,20 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=4,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,43 (дд, J=5,1, 3,0 Гц, 2H), 4,27 (дд, J=5,1, 3,0 Гц, 2H), 3,56 (м, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,32 (д, 3H).

В соответствии со стадией 8-ii схемы 8 N-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-8-ил)пропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-амин очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки ChiralPak® IC™ (10 мм ×250 мм, 1/1 CO₂/EtOH, 35°C, 12 мл/мин, 10,1 МПа (100 атм)) Фракции первого элюируемого продукта со временем удерживания 11,08 мин объединяли с получением (S)-N-(2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-]пиридин-8-ил)пропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (соединение 443).

Пример 9. Получение (S)-N-метил-8-(1-((2'-метил-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)амино)пропан-2-ил)хинолин-4-карбоксамида (соединение 578)

Схема 9

В соответствии со стадией 9-i схемы 9 к 4,6-дихлорпиримидину (265,3 г, 1,781 моль) в 1,68 л DME добавляли CsF (241,5 г, 1,59 моль) и 700 мл воды. Смесь продували газообразным азотом в течение 30 минут и добавляли Pd(PPh₃)₄ (22,05 г, 19,08 ммоль). Полученный раствор светло-желтого цвета дополнительно продували газообразным азотом в течение дополнительных 40 минут, нагревали с обратным холодильником, а затем в течение 1,6 часа добавляли по каплям продутый азотом раствор 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (140 г, 636,1 ммоль в 420 мл DME). Полученный раствор темно-красного цвета нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов. После этого времени смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 300 мл воды. Затем смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 40 минут. Полученный осадок (6-хлор-2'-метил-4,5'-бипиримидин, соединение 2039) собирали путем фильтрации, промывали 50 мл воды с последующей промывкой 150 мл EtOAc. Фильтрат разделяли на два слоя и водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (2×1 л). Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 300 мл DCM и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc/DCM). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали при пониженном давлении и концентрат обрабатывали 400 мл гексанов с получением соединения 2039 в виде твердого вещества. Данный материал объединяли с собранным ранее твердым продуктом и обрабатывали 400 мл 1:1 THF/DCM. Полученную суспензию нагревали и переносили в фильтрационную воронку, содержащую вставку Florisil®. Вставку дополнительно промывали 1:1 THF/DCM для растворения любых остатков твердого материала, а затем промывали 4:1 EtOAc/DCM (2×1 л). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением розового твердого вещества, которое растирали с 500 мл гексанов, собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 6-хлор-2'-метил-4,5'-бипиримидина (соединение 2039, 88,8 г, выход 68%): ЖХ-МС = 207,01 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (с, 2H), 9,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H).

В соответствии со стадией 9-ii схемы 9 2-броманилин (520 г, 3,023 моль) расплавляли в печи при 50°C, а затем добавляли в реакционный сосуд, содержащий перемешиваемую уксусную кислоту (3,12 л). Затем в течение более 15 минут добавляли метансульфоновую кислоту (871,6 г, 588,5 мл, 9,069 моль). Реакционную смесь нагревали до 60°C, в течение более 5 минут добавляли метилвинилкетон (377 мл, 1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 1 часа. После этого времени добавляли еще 50 мл (0,2 экв.) метилвинилкетона и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов. Полученный раствор темно-коричневого цвета охлаждали на водно-ледяной бане и выливали порциями в перемешиваемый раствор 50% в/в водн. NaOH (3,894 л, 73,76 моль) со льдом (1 кг), который также охлаждали на водно-ледяной бане. Во время добавления по мере необходимости дополнительно добавляли лед, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 25°C. После завершения добавления реакционную смесь (pH>10) перемешивали в течение 30 минут, охлаждая на водно-ледяной бане. Образованный осадок, собранный путем фильтрации, промывали водой (2 л ×3) и растворяли в DCM (4 л). Органические фракции промывали водой (2 л) и проводили обратную экстракцию водной фазы с использованием DCM (1 л). Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали через слой силикагеля (приблизительно 2 л), элюировали с DCM, а затем с 3% EtOAc/DCM до тех пор, пока через вставку не прошел весь продукт. При пониженном давлении из фильтрата удаляли летучие вещества, а остаток растирали с гексанами (приблизительно 500 мл). Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали гексанами (4×500 мл) и сушили под вакуумом с получением 8-бром-4-метилхинолина (соединение 2030, 363 г, выход 54%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: ЖХ-МС = 222,17 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=4,2 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H).

В соответствии со стадией 9-iii схемы 9 диоксид селена (764,7 г, 6,754 моль) помещали в 3,25 л диоксана и 500 мл воды. Перемешиваемый раствор нагревали до 77°C и одной порцией добавляли 8-бром-4-метилхинолин (соединение 2030, 500 г, 2,251 моль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут, а затем охлаждали на водяной бане до приблизительно 45°C, и при этой температуре наблюдали осадок. Суспензию фильтровали через диатомит, который впоследствии промывали горячим THF для растворения любых остаточных твердых веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до минимального объема и добавляли 2M NaOH (2,81 л, 5,63 моль) до достижения pH в диапазоне от 8 до 9. Реакционную смесь перемешивали при данном pH в течение 30 минут. Полученный осадок собирали путем фильтрации и сушили на воздухе в течение ночи с получением 8-бромхинолин-4-карбальдегида (соединение 2031) в виде желтоватого твердого вещества: МС = 236,16 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,52 (с, 1H), 9,34 (д, J=4,2 Гц, 1H), 9,05 (дд, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,5, 7,5 Гц, 1H). Данный материал использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 9-iv схемы 9 к перемешиваемой суспензии 8-бромхинолин-4-карбальдегида (531,4 г, 2,25 моль) в THF (4,8 л) добавляли воду (4,8 л) и фосфат мононатрия (491,1 г, 4,05 моль). Смесь охлаждали до 5°C и, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15°C, медленно порциями добавляли хлорит натрия (534,4 г, 4,727 моль) в виде твердого вещества в течение более приблизительно 1 часа. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 часа, после чего порциями добавляли 1Н Na₂S₂O₃ (1,18 л), поддерживая температуру ниже 20°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре с последующим удалением THF при пониженном давлении. Полученный водный раствор, содержащий осадок, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (приблизительно 1 л) до достижения pH в диапазоне от 3 до 4. Смесь перемешивали дополнительные 15 минут, твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой (2×1 л), промывали трет-бутилметиловым эфиром (2×500 мл) и сушили в конвекционной печи при 60°C в течение 48 часов. В результате дополнительной сушки в условиях высокого вакуума получали 8-бромхинолин-4-карбоновую кислоту (соединение 2032, 530,7 г, выход соединения 1030 составил 94%) в виде твердого желтовато-коричневого вещества: ЖХ-МС = 252,34 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 14,09 (с, 1H), 9,16 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,71 (дд, J=8,6, 1,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,6, 7,5 Гц, 1H).

В соответствии со стадией 9-v схемы 9 к суспензии 8-бромхинолин-4-карбоновой кислоты (соединение 2032, 779,4 г, 3,092 моль) в DCM (11,7 л) добавляли безводный DMF (7,182 мл, 92,76 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 10°C и по каплям добавляли оксалилхлорид (413 мл, 4,638 моль) в течение более 30 минут. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали дополнительные 30 минут, переносили в колбу для выпаривания и удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Добавляли безводный THF (2 л) и еще раз удаляли летучие вещества при пониженном давлении для удаления любого остаточного оксалилхлорида. В атмосфере азота к остатку добавляли безводный THF и полученную суспензию промежуточного соединения хлорида 8-бромхинолин-4-карбоновой кислоты сохраняли для использования позднее. Отдельно, чтобы удалить любой остаточный оксалилхлорид, первоначальную реакционную колбу тщательно продували газообразным азотом и помещали в нее сухой THF (1,16 л). После охлаждения до 5°C добавляли водный метиламин (2,14 л 40% в/в MeNH₂/вода, 24,74 моль), после чего добавляли дополнительный THF (1,16 л). К данному раствору в течение более 1 часа порциями добавляли суспензию промежуточного вещества хлорангидрида, поддерживая во время добавления температуру реакционной смеси ниже 20°C. Сосуд для выпаривания, который использовали для хранения хлорангидрида, ополаскивали безводным THF и водным MeNH₂ (500 мл) и добавляли к реакционной смеси, которой позволили нагреться до комнатной температуры в течение более 16 часов. При пониженном давлении удаляли летучие органические вещества, а оставшуюся преимущественно водную суспензию разбавляли водой (1,5 л). Твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали водой до достижения pH фильтрата менее 11, промывали MTBE (2×800 мл) и сушили в конвекционной печи при 60°C с получением 8-бром-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2033, 740,4 г, выход 90%) в виде твердого светло-коричневого вещества: ЖХ-МС = 265,04 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9,08 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,78 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 7,5 Гц, 1H), 2,88 (д, J=4,6 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 9-vi схемы 9 в реакционной колбе объединяли 8-бром-N-метилхинолин-4-карбоксамид (соединение 2033, 722 г, 2,723 моль) и трет-бутил N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил]карбамат (соединение 2034, 925,4 г, 3,268 моль). Добавляли Na₂CO₃ (577,2 г, 5,446 моль) с последующим добавлением воды (2,17 л). Смесь перемешивали в течение 5 минут, добавляли 1,4-диоксан (5,78 л) и проводили деоксигенацию смеси путем барботирования в потоке газообразного азота в течение 30 минут. Добавляли Pd(dppf) Cl₂/DCM (44,47 г, 54,46 ммоль) и продолжали деоксигенацию так, как описано ранее, в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов, позволяли остыть до 70°C и добавляли воду (5,42 л). Смесь дополнительно охлаждали на водно-ледяной бане и продолжали перемешивание при <10°C в течение 2 часов. Полученный осадок, собранный путем фильтрации, промывали водой (3×1 л), а затем промывали TBME (2×1 л). Полученный осадок фильтрования разделяли на две равные части. Каждую часть растворяли в THF/DCM (4 л) и выливали на вставку Florisil® (фильтрационная воронка 3 л с приблизительно 1,5 л флоризила, используя DCM для увлажнения вставки). Впоследствии вставку промывали MeTHF до тех пор, пока анализ методом тонкослойной хроматографии не показал, что в фильтрате не осталось продукта. Фильтраты от обеих частей осадка объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества. Добавляли TBME (1 л) и полученную суспензию фильтровали. Собранное твердое вещество промывали 800 мл TBME и сушили в условиях высокого вакуума в течение ночи с получением трет-бутил (2-(4-(метилкарбамоил)хинолин-8-ил)аллил)карбамата (соединение 2035, 653 г, выход 70%) в виде твердого серовато-белого вещества: ЖХ-МС = 342,31 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,68-7,53 (м, 2H), 7,41 (д, J=4,3 Гц, 1H), 6,09 (уш. с, 1H), 5,54 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 5,10 (уш. с, 1H), 4,33 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,11 (д, J=4,8 Гц, 3H), 1,38 (с, 9H). Дополнительное количество продукта (34,9 г, общий выход 74%) получали путем концентрации фильтрата при пониженном давлении, растворения остатка в THF, фильтрации раствора через вставку Florisil®, как описано выше, промывки вставки с MeTHF, концентрирования фильтрата при пониженном давлении, добавления 250 мл TBME, перемешивания в течение 0,5 часа, сбора полученного осадка путем фильтрации, промывки твердого вещества с EtOAc (40 мл) и ацетонитрила (50 мл) и сушки твердого вещества в условиях высокого вакуума в течение ночи.

В соответствии со стадией 9-vii схемы 9 к перемешиваемой суспензии трет-бутил (2-(4-(метилкарбамоил)хинолин-8-ил)аллил)карбамата (соединение 2035, 425 г, 1,245 моль) в EtOH (4,25 л) добавляли 5,5M HCl в iPrOH (1,132 л, 6,225 моль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником (внутренняя температура 76°C) в течение 30 минут, а затем в течение более 90 минут, пока она остывала до 40°C. Добавляли EtOAc (2,1 л) и перемешивали смесь дополнительные 2 часа. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали EtOAc и сушили в условиях высокого вакуума с получением дигидрохлорида 8-[1-(аминометил)винил]-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2036, 357,9 г, выход 91%) в виде коричневого твердого вещества: ЖХ-МС = 242,12 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 9,07 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 1H), 7,81-7,72 (м, 2H), 5,85 (с, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,04 (с, 3H).

В соответствии со стадией 9-viii схемы 9 дигидрохлорид 8-[1-(аминометил)винил]-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2036, 168,8 г, 537 ммоль) перемешивали в MeOH (1,688 л) и добавляли TEA (114,2 г, 157,3 мл, 1,129 моль), после чего добавляли 5% Pd на BaSO₄ (22,88 г, 10,75 ммоль). Атмосферу реакционной смеси заменяли газообразным водородом и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода при 0,1 МПа (1 атм) в течение 16 часов. После этого времени атмосферу водорода удаляли, фильтровали смесь через диатомит, концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали 800 мл воды и 250 мл DCM. Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали до растворения большей части твердых веществ, получив густую смесь, которая при отстаивании разделялась. Проверяли pH водного слоя, который составил pH=8. Данный слой промывали 3×500 мл DCM, доводили pH до 14 с 500 мл 6Н NaOH и экстрагировали с использованием дополнительных 500 мл DCM. Затем водный раствор обрабатывали 500 г NaCl и экстрагировали с использованием дополнительных 500 мл DCM. Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 8-(1-аминопропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамида [соединение 2037 (рацемическая смесь) 104,2 г, выход 80%]: ЖХ-МС = 244,43 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,94 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,72-7,59 (м, 2H), 7,50 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,30 (г, J=7,0 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=12,7, 7,0 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,90 (дд, J=12,7, 6,9 Гц, 1H), 1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 9-ix схемы 9 два рацемата 8-(1-аминопропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 137, 1380,5 г) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ. Соответственно, аликвоты рацемической смеси (6 мг/мл) объемом 260 мл загружали на колонку Chiralpak AY™ (11 см ×25 см) и элюировали с ацетонитрилом (0,2% TEA) при скорости потока 400 мл/мин. Элюировали два основных пика. При анализе с помощью ВЭЖХ (колонка Chiralpak AY-H™ (4,6 мм ×250 мм), элюирование с ацетонитрилом (0,1% изопропиламин) при скорости потока 1 мл/мин) пику 1 соответствовало время удерживания 7,7 мин, а пику 2 - 12,2 мин. Собирали объединенные фракции пика 2 и при пониженном давлении удаляли летучие вещества с получением 8-[(1S)-2-амино-1-метил-этил]-N-метил-хинолин-4-карбоксамида (578,3 г, энантиомерный избыток 97,4%): удельное вращение (10 мг/мл в MeOH, ячейка 100 мм)=+24,20; ЖХ-МС = 244,19 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 8,94 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,72-7,59 (м, 2H), 7,50 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,30 (г, J=7,0 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=12,8, 7,1 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,90 (дд, J=12,7, 6,9 Гц, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H). Соль HCl была образована путем добавления 5Н HCl/IPA (220 мл, 1,100 моль) к перемешиваемому на водно-ледяной бане раствору 8-[(1S)-2-амино-1-метилэтил]-N-метилхинолин-4-карбоксамида (244,5 г, 1,005 ммоль) в 980 мл 1:1 MeOH/DCM. Ледяную баню удаляли и порциями добавляли 1470 мл Et₂O. Осадок собирали путем фильтрации, промывали Et₂O и сушили в условиях высокого вакуума с получением гидрохлорида 8-[(1S)-2-амино-1-метилэтил]-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2038, 275,8 г, выход 98,1%).

В соответствии со стадией 9-x схемы 9 к перемешиваемому раствору 4-хлор-6-(2-метилпиримидин-5-ил)пиримидина (соединение 2039, 60 г, 290,4 ммоль) и гидрохлорида 8-[(1S)-2-амино-1-метилэтил]-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2038, 82,87 г, 296,2 ммоль) в THF (600 мл) добавляли воду (168,0 мл), а затем 2M Na₂CO₃ (водн.) (363 мл, 726,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов. Получили осадок, который растворяли путем добавления 2M HCl. Раствор промывали DCM (3×500 мл), после чего медленно добавляли 6M NaOH до достижения pH, равного 7. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный осадок собирали путем фильтрации и промывали водой (4×250 мл) и IPA (4×125 мл). Затем твердое вещество сушили в условиях высокого вакуума при 50°C в течение 16 часов с получением (S)-N-метил-8-(1-((2'-метил-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)амино)пропан-2-ил)хинолин-4-карбоксамида (соединение 578, 102 г, выход 85%) в виде твердого светло-коричневого вещества: ЖХ-МС = 414,40 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆, 70°C) δ 9,14 (с, 2H), 8,95 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,34 (уш. с, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,28 (уш. с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,52 (г, J=7,0 Гц, 1H), 3,83-3,66 (м, 2H), 2,88 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 10. Получение (S)-N-метил-8-(1-((2'-метил-4',6'-дидейтеро-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)амино)пропан-2-ил)хинолин-4-карбоксамида (соединение 844)

Схема 10

В соответствии со стадией 10-i схемы 10 трет-бутил (2-(4-(метилкарбамоил)хинолин-8-ил)аллил)карбамат (соединение 2035, 83 г, 243,1 ммоль) помещали в EtOH и перемешивали в течение 10 минут. К раствору добавляли HCl/i-PrOH (5M, 194,5 мл, 972,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении с последующей азеотропной перегонкой с толуолом при пониженном давлении для удаления следового количества воды. Путем растирания с EtOAc получали коричневое твердое вещество (74 г), которое растворяли в смеси вода/THF (415 мл/300 мл). При комнатной температуре порциями добавляли бикарбонат натрия (61,27 г, 729,3 ммоль) и после завершения добавления перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C по каплям добавляли уксусный ангидрид (68,81 мл, 74,45 г, 729,3 ммоль) в THF (120 мл). Реакционной смеси позволяли дойти до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. В результате разведения водой получали белое твердое вещество, которое собирали путем фильтрации и промывали MTBE (2×500 мл). Фильтрат экстрагировали с использованием EtOAc (4×500 мл) и объединенные экстракты промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с MTBE (500 мл) и полученное твердое вещество объединяли с твердым веществом, собранным путем фильтрации, с получением 8-(3-ацетамидопроп-1-ен-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2040, всего 42,4 г, выход 62%) в виде твердого серовато-белого вещества:¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,21-7,96 (м, 2H), 7,69-7,56 (м, 2H), 7,53 (д, J=4,3 Гц, 1H), 5,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,30 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,80 (с, 3H).

В соответствии со стадией 10-ii схемы 10 в атмосфере азота 8-(3-ацетамидопроп-1-ен-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамид (12,4 г, 43,77 ммоль) и циклоокта-1,5-диен/(2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-диэтилфосфолан-1-ил]фенил]-2,5-диэтилфосфолан: катион родия (+1)-трифторметансульфонат (Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf, 316,3 мг, 0,4377 ммоль) в метаноле (372,0 мл) объединяли и нагревали до 35-40°C до растворения твердых веществ. Реакционную смесь помещали в устройство для гидрогенизации, заменяли атмосферу на водород и встряхивали смесь с давлением водорода 100 фунтов/кв. дюйм при 50°C в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой Florisil®, который впоследствии промывали MeOH (2×50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и удаляли любые следовые количества воды посредством азеотропной перегонки с DCM при пониженном давлении. Остаток растирали с 20% DCM в MTBE (2×100 мл) с получением (S)-8-(1-ацетамидопропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2041, 11,0 г, выход 88%, энантиомерный избыток 96%) в виде твердого серовато-белого вещества:¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,73-7,54 (м, 2H), 7,52 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=14,3, 7,1 Гц, 1H), 3,55-3,32 (м, 3H), 2,86 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,76 (с, 3H), 1,28 (д, J=7,0 Гц, 3H). Энантиомерный избыток (e.e.) определяли с помощью хиральной ВЭЖХ (ChiralPac IC, 0,46 см ×25 см), скорость потока 1,0 мл/мин в течение 20 мин при 30°C (20:30:50 метанол/этанол/гексаны и 0,1% диэтиламин) со временем удерживания для (R)-энантиомера 5,0 мин, а для (S)-энантиомера - 6,7 мин.

В соответствии со стадией 10-iii схемы 10 (S)-8-(1-ацетамидопропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамид (11,0 г, 38,55 ммоль) в 6M водном HCl (192,7 мл, 1,156 моль) нагревали до 60°C. После перемешивания при этой температуре в течение 2 дней реакционную смесь охлаждали и добавляли дополнительные 20 мл 6M HCl. Перемешивание продолжали при 70°C в течение дополнительных 2 дней. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и доводили pH приблизительно до 11 6M NaOH (водн.). Водную смесь экстрагировали с использованием 5% MeOH/DCM и объединенные органические экстракты промывали водой (60 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество суспендировали в EtOAc (200 мл), охлаждали до 3°C на ледяной бане и порциями добавляли 6M HCl/i-PrOH (30 мл) с получением белого осадка, который собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали EtOAc (100 мл) и сушили в условиях высокого вакуума с получением дигидрохлорида (S)-8-(1-аминопропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамида [соединение 2038, 7,8 г, выход 61%, чистота 95% (5% соединение 2041)] в виде белого твердого вещества. Данный материал использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 10-iv схемы 10 гидрохлорид 8-[(1S)-2-амино-1-метилэтил]-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2038, 24,0 г, 72,86 ммоль) помещали в THF (230 мл) и воду (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли карбонат натрия (15,44 г, 145,7 ммоль) в 100 мл воды и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. Добавляли 4,6-дихлорпиримидин (12,18 г, 80,15 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником при 66°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 200 мл EtOAc, разделяли органический слой и экстрагировали водный слой с использованием 100 мл EtOAc. Объединенные органические фракции промывали водой (60 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали через слой силикагеля (100 г) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растирали с 20% DCM в MBTE (200 мл), а затем в MBTE (200 мл) с получением (S)-8-(1-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамида (соединение 2042, 23,15 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества:¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆, 70°C) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,66-7,55 (м, 1H), 7,52 (д, J=4,2 Гц, 2H), 6,63 (с, 1H), 4,46 (дд, J=14,1, 7,1 Гц, 1H), 3,67 (с, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H); [α]_D²⁴=44,77 (c=1,14, MeOH).

В соответствии со стадией 10-v схемы 10 к раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-амина (14,04 г, 78,88 ммоль), перемешиваемому в метаноле-d₄ (140,4 мл), добавляли муравьиную кислоту-d₂ (7,77 г, 161,7 ммоль) и черный Pd (765 мг, 7,19 ммоль, смоченный в метаноле-d₄), а затем триэтиламине (16,36 г, 22,53 мл, 161,7 ммоль). Пробирку с реакционной смесью запаивали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли Et₂O (250 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученные твердые вещества фильтровали и промывали Et₂O (×2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-дидейтеро-2-метилпиримидин-5-амина (соединение 2043, 5,65 г, выход 65%) в виде твердого светло-желтого вещества:¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 5,25 (с, 2H), 2,40 (с, 3H). Данное соединение использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.

В соответствии со стадией 10-vi схемы 10 к 4,6-дидейтеро-2-метилпиримидин-5-амину (5,35 г, 48,14 ммоль) в CH₃CN (192,5 мл) добавляли дибромид меди (16,13 г, 3,38 мл, 72,21 ммоль), а затем трет-бутилнитрит (8,274 г, 9,54 мл, 72,21 ммоль). Через 1 час реакционную смесь фильтровали через диатомит с дихлорметаном. Фильтрат промывали водой/соляным раствором (1:1), разделяли органический слой и экстрагировали водный слой с использованием дихлорметана (2х), объединенные органические слои фильтровали через диатомит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (0-10% EtOAc/гексаны) с получением 5-бром-4,6-дидейтеро-2-метилпиримидина (соединение 2044, 4,1 г, выход 49%):¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 2,64 (с, 3H).

В соответствии со стадией 10-vii схемы 10 смесь 5-бром-4,6-дидейтеро-2-метилпиримидина (8,5 г, 48,57 ммоль), бис(пинаколато)дибора (13,57 г, 53,43 ммоль) и KOAc (14,30 г, 145,7 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (102,0 мл) дегазировали путем продувки азотом. К смеси добавляли дихлорбис(трициклогексилфосфоранил)палладий (PdCl₂[P(cy)₃]₂, 1,01 г, 1,364 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в запаянной пробирке при 100°C в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат перемешивали с кремнеземом SiliaBond® DMT (SiliCycle, Inc., 0,58 ммоль/г, 3,53 г) в течение 1 часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метил-4,6-дидейтеро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (соединение 2045, 13,6 г, чистота 72%, основной загрязнитель - пинакол) в виде светло-желтого масла:¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,75 (с, 3H), 1,30 (с, 12H). Данное соединение использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.

В соответствии со стадией 10-viii схемы 10 (S)-8-(1-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ил)-N-метилхинолин-4-карбоксамид (2,542 г, 7,146 ммоль), 2-метил-4,6-дидейтеро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (2,204 г, 7,146 ммоль, 72% вес.), Na₂CO₃ (10,72 мл, 2 M (водн.), 21,44 ммоль) и SiliaCat® DPP-Pd (SiliCycle, Inc., 1,429 г, 0,3573 ммоль) помещали в диоксан (30,00 мл), раствор продували газообразным азотом в течение 5 мин и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали через диатомит, концентрировали при пониженном давлении, растворяли в DMSO и очищали с помощью хроматографии с обратной фазой (10-40% CH₃CN/H₂O, 0,1% TFA). Фракции продукта объединяли и добавляли DCM и MeOH с последующим добавлением 1Н NaOH до получения pH более 7. Раствор продукта экстрагировали с использованием DCM (2х) и объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и при пониженном давлении концентрировали с получением (S)-N-метил-8-(1-((2'-метил-4',6'-дидейтеро-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)амино)пропан-2-ил)хинолин-4-карбоксамида (соединение 844, 181 мг, выход 28%) в виде твердого серовато-белого вещества:¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆, 70°C) δ 8,95 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,51 (г, J=7,2 Гц, 1H), 3,78 (м, 2H), 2,88 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 11. Получение (S)-N-метил-8-(1-((6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 971)

Схема 11

В соответствии со стадией 11-i схемы 11 1-(2-амино-3-гидроксифенил)этанон (4,0 г, 26,5 ммоль) и формамид (20 мл, 45 ммоль) нагревали при 180°C в условиях микроволнового излучения в течение 45 минут. После охлаждения добавляли воду и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (2% MeOH в DCM) с получением 4-метилхиназолин-8-ола (соединение 2046, 3,81 г, выход 90%) в виде желтого твердого вещества. Данный продукт использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 11-ii схемы 11 к раствору 4-метилхиназолин-8-ола (4,87 г, 30,40 ммоль) в DCM при 0°C добавляли карбонат цезия (9,9 г, 40 ммоль) и N-фенилбис(трифторметансульфинимид) (PhN(Tf)₂,14,12 г, 39,52 ммоль). Охлаждающую ванну убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органические фракции промывали водой, 5% HCl, а затем 5% NaHCO₃. Проводили обратную экстракцию объединенных водных смывок с использованием DCM (3х) и объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением трифторметансульфоната 4-метилхиназолин-8-ила (соединение 2047, 8,60 г, выход 93%) в виде коричневого твердого вещества:¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (с, 1H), 8,17 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=7,9, 1,3 Гц), 7,70 (т, J=8,1 Гц), 3,02 (с, 3H);¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ -73,5.

В соответствии со стадией 11-iii схемы 11 трифторметансульфонат 4-метилхиназолин-8-ила (1,19 г, 4,07 ммоль) и диоксид селена (1,0 г, 9,0 ммоль) помещали в 15 мл пиридина и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли 100 мл THF и добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU, 3,1 г, 8,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 2M раствор метиламин/THF (5,0 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при пониженном давлении удаляли летучие вещества. Остаток помещали в DCM и промывали насыщенным NH₄Cl. Проводили обратную экстракцию водной смывки с использованием DCM (2х) и объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% DCM/гексан) с получением трифторметансульфоната 4-(метилкарбамоил)хиназолин-8-ила (соединение 2048, 982 г, выход 72%) в виде желтоватого твердого вещества: ЖХ-МС = 335,88 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,65 (дд, J=8,6, 1,4 Гц, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,89 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,6, 7,8 Гц, 1H), 3,13 (д, J=5,1 Гц, 3H);¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ -73,5.

В соответствии со стадией 11-iv схемы 11 продутый азотом раствор трет-бутил N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил]карбамата (соединение 2034, 990 мг, 3,5 ммоль), трифторметансульфонат 4-(метилкарбамоил)хиназолин-8-ила (980 мг, 2,9 ммоль), Na₂CO₃ (3 мл 2 M (водн.), 5,9 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (119 мг, 0,14 ммоль) в DMF (35 мл) нагревали при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Экстракты промывали соляным раствором (2х). Водную фазу повторно экстрагировали с использованием EtOAc, а органический экстракт промывали соляным раствором (2х). Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил (2-(4-(метилкарбамоил)хиназолин-8-ил)аллил)карбамата (соединение 2049, 392 мг, выход 39%) в виде желтоватого твердого вещества. ЖХ-МС = 343,13 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, Chloroform-d) δ 9,47 (дд, J=8,6, 1,4 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,31-8,12 (м, 1H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 7,1 Гц, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 5,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=5,3, 2,0 Гц, 2H), 3,10 (д, J=5,1 Гц, 3H), 1,37 (с, 9H).

В соответствии со стадией 11-v схемы 11 раствор трет-бутил N-[2-[4-(метилкарбамоил)хиназолин-8-ил]аллил]карбамата (200 мг, 0,58 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали TFA (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в условиях высокого вакуума с получением трифторацетата 8-[1-(аминометил)винил]-N-метилхиназолин-4-карбоксамида (соединение 2050, 207 мг, выход 100%): ЖХ-МС = 243,07 (M+H). Данный продукт использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 11-vi схемы 11 суспензию 4-хлор-6-(6-метил-3-пиридил)пиримидина (70 мг, 0,289 ммоль), трифторацетата 8-[1-(аминометил)винил]-N-метилхиназолин-4-карбоксамида (70 мг, 0,20 ммоль) и Na₂CO₃ (92 мг, 0,86 ммоль) нагревали при 100°C в течение 60 часов. После охлаждения удаляли летучие вещества при пониженном давлении, остаток растворяли в DCM, а органические фракции промывали водой. Проводили обратную экстракцию водной фазы с использованием DCM (2х) и объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии среднего давления на силикагеле (0-6% MeOH/DCM) с получением N-метил-8-(3-((6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)проп-1-ен-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 2051, 48 мг, выход 58%): ЖХ-МС = 412,09 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,46 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,39-8,14 (м, 2H), 7,84 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,7, 7,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,24-5,93 (м, 1H), 5,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,64 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,09 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,63 (с, 3H).

В соответствии со стадией 11-vii схемы 11 в стеклянной пробирке объединяли N-метил-8-(3-((6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)проп-1-ен-2-ил)хиназолин-4-карбоксамид (48 мг, 0,12 ммоль) в MeOH (2 мл) и Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (3 мг). Реакционную смесь продували газообразным водородом, затем перемешивали в атмосфере водорода с давлением 0,69 МПа (100 фунтов/кв. дюйм) при 60°C в течение 24 часов в реакторе высокого давления Парра из нержавеющей стали. После охлаждения и замены реакционной атмосферы на азот реакционную смесь фильтровали через Fluorisil®, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением (S)-N-метил-8-(1-((6-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 971, 25 мг, выход 49%): ЖХ-МС = 414,07 (M+H);¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 9,29 (с, 1H), 8,86 (уш. с, 1H), δ 8,80 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,04-7,87 (м, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 7,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (уш. с, 1H), 4,51 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,10-3,60 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 12. Получение (S)-N-метил-8-(1-((2'-метил-4',6'-дидейтеро-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)амино)пропан-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 984)

Схема 12

В соответствии со стадией 12-i схемы 12 трифторацетат 8-[1-(аминометил)винил]-N-метилхиназолин-4-карбоксамида (850 мг, 2,39 ммоль) растворяли в THF (30 мл). Раствор обрабатывали Et₃N (2,4 мл, 17,5 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (0,5 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали с использованием EtOAc (3х), а объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением N-метил-8-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)проп-1-ен-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 2052, 783 мг, выход 97%): ЖХ-МС = 338,99 (M+H). Данный материал использовали в последующих реакциях без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 12-ii схемы 12 в стеклянную пробирку помещали N-метил-8-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)проп-1-ен-2-ил)хиназолин-4-карбоксамид (700 мг, 2,07 ммоль) в MeOH (35 мл) и Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (50 мг). Реакционную смесь продували газообразным водородом и перемешивали в атмосфере водорода с давлением 0,69 МПа (100 фунтов/кв. дюйм) при 60°C в течение 24 часов в реакторе высокого давления Парра из нержавеющей стали. После охлаждения реакционную атмосферу продували азотом. Реакционную смесь фильтровали через Fluorisil®, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением (S)-N-метил-8-(1-(2,2,2-трифторацетамидо)пропан-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 2053, 317 мг, выход 45%): ЖХ-МС = 338,99 (M+H).

В соответствии со стадией 12-iii схемы 12 раствор (S)-N-метил-8-(1-(2,2,2-трифторацетамидо)пропан-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (200 мг, 0,588 ммоль), K₂CO₃ (406 мг, 2,94 ммоль) в MeOH (10 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в условиях высокого вакуума с получением (S)-8-(1-аминопропан-2-ил)-N-метилхиназолин-4-карбоксамида (соединение 2054). ЖХ-МС: 245,09 (M+), который использовали в последующей реакции без дополнительной обработки.

В соответствии со стадией 12-iv схемы 12 соединение 2054 суспендировали в iPrOH (10 мл) и добавляли 4,6-дихлорпиримидин (130 мг, 0,80 ммоль). Суспензию нагревали при 90°C в течение 1 часа. После охлаждения удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и проводили обратную экстракцию водной фракции с использованием EtOAc (2x). Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием хроматографии среднего давления на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением (S)-8-(1-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ил)-N-метилхиназолин-4-карбоксамида (соединение 2055, 153 мг, выход 73%): ЖХ-МС = 354,97, 357,00 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,55-9,16 (м, 2H), 8,27-8,07 (м, 2H), 7,87-7,70 (м, 1H), 7,61 (ддд, J=8,7, 7,2, 3,8 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,02 (дд, J=5,1, 1,7 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H).

В соответствии со стадией 12-v схемы 12 смесь (S)-8-(1-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ил)-N-метилхиназолин-4-карбоксамида (60 мг, 0,27 ммоль), 2-метил-4,6-дидейтеро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (соединение 2042, 96 мг, 0,27 ммоль), 2M Na₂CO₃ (водн.) (0,3 мл) и Pd(dppf)Cl₂ (8 мг) в диоксане (5 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 110°C в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток суспендировали в воде и экстрагировали с использованием EtOAc (3х). Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением (S)-N-метил-8-(1-((2'-метил-4',6'-дидейтеро-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)амино)пропан-2-ил)хиназолин-4-карбоксамида (соединение 984, 85 мг, выход 71%): ЖХ-МС = 417,13 (M+H);¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 8,80 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H).

В таблицах 1 и 2 представлены структуры и данные аналитической характеризации соединений настоящего изобретения (пустые ячейки указывают на то, что испытание не проводили).

Таблица 1Соед.
№СтруктураЭР-МС (M+H)¹H ЯМР (300 МГц, если не указано иное)
Пики ЯМР указаны как значения δ1

357,53(DMSO-d₆) δ 8,95 (дд, J=1,6, 4,2 Гц, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,56-8,50 (м, 2H); 8,34 (с, 1H); 8,12 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,59 (м, 2H); 7,21 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,09 (с, 1H); 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H); 6,91-6,86 (м, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,56 (с, 2H) и 2,90-2,85 (м, 2H)2

405,64(CDCl₃) δ 8,75 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,13 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H); 7,26-7,11 (м, 2H); 6,90 (м, 2H); 6,69 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 3,87 (с, 3H); 3,66 (дд, J=11,7, 6,5 Гц, 4H); 3,58 (дд, J=12,4, 6,3 Гц, 2H); 2,97 (т, J=6,9 Гц, 2H); 2,53 (дд, J=12,1, 6,9 Гц, 4H); 2,35 (с, 3H)

3

322,1(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,31 (с, 1H); 8,52-8,44 (м, 2H); 7,85 (с, 1H); 7,36 (д, J=7,6 Гц; 1H); 7,16-7,14 (м, 2H); 6,93 (д, J=8 Гц; 1H); 6,84 (т, J=7,6 Гц; 1H); 3,80 (с, 3H); 3,62-3,61 (м, 2H); 2,90 (т, J=6 Гц; 2H); 2,55 (с, 3H)4

358,1(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96-8,95 (м, 2H); 8,63-8,62 (м, 2H); 8,48 (д, J=8,4 Гц; 1H); 8,11 (д, J=9,2 Гц; 1H); 7,87 (ус, 1H); 7,58-7,55 (м, 1H); 7,20-7,14 (м, 2H); 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H); 6,86 (т, J=7,2 Гц; 1H); 3,81 (с, 3H); 3,68-3,67 (м, 2H); 2,95-2,94 (м, 2H)5

417,1(CDCl₃, 400 МГц) δ 8,96 (дд, J=4,4, 1,6 Гц; 1H); 8,68 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,28-8,17 (м, 3H); 7,47-7,44 (м, 1H); 6,89-6,84 (м, 2H); 6,65-6,63 (м, 1H); 5,48 (ус, обмен с D₂O, 1H); 3,95 (с, 3H); 3,89 (с, 3H); 3,84 (с, 3H); 3,61 (ус, 2H); 2,93 (т, 2H)

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

459,31(CDCl₃) δ 8,75 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,12 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H); 7,34-7,19 (м, 4H); 6,69 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,57 (д, J=0,9 Гц, 1H); 3,66 (м, 6H); 3,09-2,95 (т, 2H); 2,53 (м, 4H); 2,35 (с, 3H)

30

417,35(CDCl₃) δ 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,15 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H); 7,09 (д, J=6,5 Гц, 1H); 6,96 (д, J=7,4 Гц, 1H); 6,80 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,74-6,60 (м, 2H); 4,61 (т, J=8,7 Гц, 2H); 3,76-3,51 (м, 6H); 3,23 (т, J=8,7 Гц, 2H); 2,92 (т, J=6,9 Гц, 2H); 2,59-2,46 (м, 4H); 2,35 (с, 3H)31

339,46(DMSO-d₆) δ 9,00 (с, 1H); 8,77 (м, 2H); 8,35 (д, 1H); 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,24-6,93 (м, 4H); 3,77 (с, 3H); 3,68 (м, 2H); 2,90 (т, 2H); 2,63 (с, 3H)32

419,34(CDCl₃) δ 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,12 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H); 7,25-7,15 (м, 2H); 6,95 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H); 6,91-6,83 (м, 1H); 6,67 (д, 1H); 6,58 (с, 1H); 5,28 (с, 1H); 3,84 (с, 3H); 3,71-3,62 (м, 4H); 3,62-3,43 (м, 3H); 2,53 (м, 4H); 2,34 (с, 3H); 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H)

33

391,34(метанол-d₄) δ 8,64 (дд, J=9,8, 2,5 Гц, 1H); 8,58 (с, 2/3H); 8,45 (с, 1/3H); 8,04-7,94 (м, 1H); 7,14-6,97 (м, 3H); 6,96 (с, 1/3H); 6,83 (с, 2/3H); 6,75 (м, 2H); 4,56 (м, 2H); 3,97 (м, 2H); 3,91-3,50 (м, 6H); 3,01-2,94 (м, 2H); 2,03 (с, 3H)34

360,4635

374,49

36

388,5337

388,4938

404,55

39

416,61(CDCl₃) δ 8,89 (с, 1H); 8,57 (д, 1H); 8,48 (с, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,18 (с, 2H); 7,00-6,86 (м, 3H); 6,60 (д, 1H); 4,36 (с, 2H); 3,91 (с, 3H); 3,65 (с, 2H); 3,04 (д, 2H); 1,78 (дд, 6,9 Гц, 2H); 1,66-1,51 (м, 1H); 0,99 (с, 3H); 0,97 (с, 3H)40

400,5641

444,69

42

361,4643

390,0444

389,74

45

417,58(CDCl₃) δ 9,05 (с, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 7,20 (д, 2H); 6,99-6,86 (м, 3H); 4,60 (т, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,67 (с, 2H); 3,06 (с, 2H); 1,89 (д, 2H); 1,58 (с, 1H); 0,99 (д, 6H)46

375,75(DMSO-d₆) δ 8,74 (с, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,33-7,12 (м, 3H); 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,88 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,76 (с, 1H); 6,52 (д, J=8,9 Гц, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,44 (м, 6H); 2,83 (т, J=7,4 Гц, 2H); 1,96 (м, 4H)47

390,52(DMSO-d₆) δ 8,74 (с, 1H); 8,41 (с, 1H); 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,35-7,11 (м, 3H); 6,97 (д, J=7,8 Гц, 1H); 6,93-6,82 (м, 2H); 6,77 (с, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,70-3,36 (м, 6H); 2,90-2,76 (м, 2H); 1,59 (дд, J=23,2, 4,3 Гц, 6H)

48

426,0249

426,2550

51

322,1(CDCl₃) δ 9,02 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,0, 2,3 Гц, 1H); 8,08 (дд, J=5,0, 1,6 Гц, 1H); 7,50-7,38 (м, 2H); 6,85 (дд, J=7,0, 5,1 Гц, 1H); 6,70 (с, 1H); 4,01 (с, 3H); 3,66 (м, 2H); 2,94 (т, J=6,9 Гц, 2H); 2,60 (с, 3H)52

349,06(CDCl₃) δ 10,25 (с, 1H); 9,09 (с, 1H); 8,80-8,65 (м, 1H); 8,47 (с, 1H); 7,70 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,23-7,04 (м, 2H); 6,81 (м, 3H); 4,61 (м, 1H); 3,94-3,70 (м, 2H); 3,04 (м, 2H); 2,90 (с, 3H); 1,35 (д, J=5,9 Гц, 6H)53

370,22

54

437,7355

335,1256

335,09

57

335,48(CDCl₃) δ 9,00 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H); 7,35-7,07 (м, 3H); 6,90 (дд, J=11,9, 7,8 Гц, 2H); 6,65 (с, 1H); 5,58 (с, 1H); 4,09 (к, J=7,0 Гц, 2H); 3,78-3,51 (м, 2H); 3,00 (т, J=6,7 Гц, 2H); 2,63 (с, 3H); 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H)58

336,13(CDCl₃) δ 9,01 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,63 (д, J=6,0 Гц, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 8,05 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1H); 7,40 (м, 1H); 7,30-7,22 (м, 2H); 6,82 (м, 1H); 6,66 (с, 1H); 4,43 (к, J=7,1 Гц, 2H); 3,67 (м, 2H); 2,95 (т, J=6,7 Гц, 2H); 2,62 (с, 3H); 1,49-1,35 (т, 3H)59

487,18(CDCl₃) δ 8,76 (д, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,13 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H); 7,56-7,41 (м, 2H); 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H); 6,70 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,58 (с, 1H); 5,02 (с, 1H); 3,89 (с, 3H); 3,73-3,44 (м, 7H); 2,61-2,43 (м, 4H); 2,36 (с, 3H); 1,34 (д, 3H)

60

332,87(CDCl₃) δ 9,05 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,26 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H); 8,17 (с, 1H); 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,10 (д, J=7,2 Гц, 1H); 6,97 (д, J=7,3 Гц, 1H); 6,81 (т, J=7,4 Гц, 2H); 4,63 (т, J=8,7 Гц, 2H); 3,61 (м, 2H); 3,24 (т, J=8,7 Гц, 2H); 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H); 2,65 (с, 3H)61

479,04(DMSO-d₆) δ 9,27 (ус, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,63 (д, J=11,1 Гц, 1H); 8,04 (дд, J=56,8, 8,3 Гц, 1H); 7,17 (м, 2H); 7,06 (д, J=9,2 Гц, 1H); 6,96 (м, 2H); 3,77 (с, 3H); 3,76-3,48 (м, 10H); 2,87 (с, 2H); 2,39 (с, 3H); 2,06 (с, 3H)62

371,24

63

455,27(CDCl₃) δ 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,12 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H); 7,34 (дд, J=6,7, 2,6 Гц, 1H); 7,21 (м, 2H); 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,69 (д, J=9,1 Гц, 1H); 6,53 (д, J=4,8 Гц, 1H); 4,88 (с, 1H); 3,75-3,61 (м, 4H); 3,57 (м, 3H); 2,63-2,43 (м, 4H); 2,35 (с, 3H); 1,34 (д, 3H); 1,25 (с, 1H)64

381,4565

492,74

66

409,4167

361,45(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,38 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,06-6,95 (м, 3H); 6,80 (т, J=7,2 Гц, 1H); 4,21 (с, 2H); 3,56 (с, 2H); 2,80 (т, J=7,0 Гц, 2H); 2,53 (с, 3H) и 1,27 (с, 6H)68

445,09(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,94-6,90 (м, 2H); 6,77 (т, J=7,3 Гц, 1H); 6,62 (д, J=8,9 Гц, 1H); 6,55 (с, 1H); 5,30 (с, 1H); 4,20 (с, 2H); 3,60 (с, 6H); 2,86 (т, J=6,4 Гц, 2H); 2,45 (с, 4H); 2,28 (с, 3H) и 1,27 (с, 6H)

69

349,09(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,19 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,30-7,17 (м, 3H); 6,98 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,63 (с, 1H); 5,12 (с, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,67 (с, 1H); 3,52 (с, 1H); 3,38 (дд, J=13,1, 7,3 Гц, 1H); 2,64 (с, 3H); 1,91-1,69 (м, 2H); 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H)70

367,02(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,90 (с, 1H); 8,66, 8,52 (2с, 1H); 8,26 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H); 6,96-6,65 (м, 3H); 3,83 (с, м, 5H); 2,94 (т, J=6,7 Гц, 2H); 2,70, 2,66 (2с, 3H); 2,45, 2,35 (2с, 3H)71

479,04(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,56, 8,42 (м, с, 2H); 7,92 (т, J=8,6 Гц, 1H); 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1H); 7,03-6,96 (м, 1H); 6,84, 6,60 (2с, 1H); 6,78 (с, 1H); 6,77-6,67 (м, 1H); 3,90-3,64 (м, 13H); 2,92 (к, J=6,7 Гц, 2H); 2,45, 2,35 (2с, 3H); 2,16 (с, 3H)

72

381,42(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,66, 8,51 (2с, 1H); 8,25 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,15 (д, J=7,5 Гц, 1H); 6,97-6,62 (м, 3H); 3,91-3,73 (м, 4H); 3,69-3,50 (м, 2H); 2,69 (м, 3H); 2,45, 2,34 (2с, 3H); 1,37-1,28 (м, 3H)73

493,0674

359,4

75

443,1176

348,0877

335,48

78

419,2779

360,38(CDCl₃) δ 8,63 (с, 1H); 8,39 (дд, J=1,5, 0,7 Гц, 1H); 8,11-7,98 (м, 2H); 7,46 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,23 (м, 1H); 7,18 (дд, J=7,3, 1,6 Гц, 1H); 6,92 (м, 2H); 6,75 (с, 1H); 5,27 (с, 1H); 4,11 (с, 3H); 3,88 (с, 3H); 3,62 (дд, J=12,7, 6,5 Гц, 2H); 3,00 (т, J=6,9 Гц, 2H)80

371,27(CDCl₃) δ 8,95 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,53 (д, J=1,7 Гц, 1H); 8,30-8,21 (м, 2H); 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,44 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H); 7,31-7,21 (м, 2H); 6,97 (дт, J=11,3, 2,4 Гц, 1H); 6,91 (д, J=7,9 Гц, 1H); 6,83 (с, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,65 (м, 3H); 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H)

81

429,0682

444,13(CDCl₃) δ 9,11 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,70 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,27-7,18 (м, 2H); 7,12-6,83 (м, 3H); 6,75 (с, 1H); 5,39 (с, 1H); 4,96 (с, 1H); 4,28-4,20 (м, 1H); 3,65 (д, J=6,4 Гц, 2H); 3,13 (д, J=8,8 Гц, 2H); 3,02 (т, J=6,8 Гц, 2H); 2,57-2,44 (м, 4H); 2,11 (м, 2H); 1,42-1,18 (м, 4H) и 0,87 (д, J=6,5 Гц, 1H)

83

458,12(CDCl₃) δ 9,01 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,55 (с, 1H); 7,97 (д, J=19,5 Гц, 1H); 7,16-7,14 (м, 2H); 6,93-6,83 (м, 2H); 6,64 (с, 1H); 5,17 (м, 1H); 4,84 (с, 1H); 3,80 (д, J=8,0 Гц, 2H); 3,57 (с, 2H); 2,99 (д, J=9,0 Гц, 2H); 2,45-2,32 (м, 4H); 2,20 (с, 2H); 1,99 (д, J=11,1 Гц, 2H); 1,51 (с, 3H) и 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H) 84

390,31(CDCl₃) δ 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,10 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H); 7,22 (м, 2H); 6,95 (дд, J=13,5, 7,0 Гц, 1H); 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H); 6,56 (с, 1H); 6,41 (д, J=8,9 Гц, 1H); 5,03 (с, 1H); 3,84 (с, 3H); 3,56 (м, 7H); 2,11-1,94 (м, 4H); 1,34 (д, J=6,7 Гц, 3H)85

375,56

86

(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,31-7,20 (м, 3H); 7,15 (д, J=6,9 Гц, 1H); 6,98-6,87 (м, 1H); 6,65 (с, 1H); 5,27 (с, 1H); 3,84-3,73 (м, 1H); 3,58 (с, 2H); 2,93 (т, J=6,7 Гц, 2H); 2,62 (с, 3H); 0,89-0,67 (м, 4H)87

431,14(400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (с, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,16 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H); 7,32-7,21 (м, 2H); 7,16 (д, J=6,9 Гц, 1H); 6,95 (тд, J=7,4, 2,2 Гц, 1H); 6,72 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,58 (с, 1H); 5,19 (с, 1H); 3,79 (дк, J=8,9, 3,1 Гц, 1H); 3,73-3,64 (м, 4H); 3,60-3,54 (м, 2H); 2,93 (т, J=6,8 Гц, 2H); 2,56-2,52 (м, 4H); 2,37 (с, 3H); 0,87-0,73 (м, 4H)88

369,03(400 МГц, CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H); 7,62 (д, J=4,0 Гц, 1H); 7,57 (д, J=3,9 Гц, 1H); 7,14 (м, 1H); 7,09 (д, J=6,2 Гц, 1H); 6,85-6,80 (м, 2H); 6,51 (с, 1H); 5,35 (с, 1H); 4,03 (к, J=6,9 Гц, 2H); 3,55 (с, 2H); 2,92 (т, J=6,6 Гц, 2H); 2,56-2,46 (м, 3H) и 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H)

89

382,86(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07-8,95 (м, 2H); 8,73 (ус, 1H); 8,34 (ус, 1H); 7,65 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,41 (ус, 1H); 7,33 (т, J=7,7 Гц, 2H); 7,26 (т, J=7,4 Гц, 1H); 7,15 (т, J=7,4 Гц, 1H); 7,07-6,87 (м, 4H); 3,72 (ус, 2H); 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H); 2,64 (с, 3H)90

495,11(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,31 (с, 1H); 8,72 (с, 1H); 8,62 (2с, 1H); 8,11-7,88 (м, 1H); 7,51-7,20 (м, 4H); 7,20-6,76 (м, 6H); 3,71 (м, 6H); 3,57 (ус, 4H); 2,94 (т, J=6,5 Гц, 2H); 2,06 (с, 3H)91

349,19

92

433,3293

340,31(400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,44-8,39 (м, 1H); 7,24-7,17 (м, 2H); 7,04 (дд, J=2,7, 8,5 Гц, 1H); 6,93-6,85 (м, 2H); 6,62 (с, 1H); 5,53 (с, 1H); 4,11 (к, J=7,0 Гц, 2H); 3,64 (с, 2H); 3,01 (т, J=6,6 Гц, 2H) и 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H) 94

449,35

95

433,89(CDCl₃) δ 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,09 (дд, J=2,5, 8,7 Гц, 1H); 7,17-7,07 (м, 2H); 6,85-6,79 (м, 2H); 6,71 (д, J=8,6 Гц, 1H); 6,50 (с, 1H); 5,25 (с, 1H); 5,09 (тд, J=7,9, 4,0 Гц, 1H); 4,02 (к, J=7,0 Гц, 2H); 3,54 (д, J=5,6 Гц, 2H); 2,92 (т, J=6,6 Гц, 2H); 2,67 (д, J=4,9 Гц, 2H); 2,27 (с, 5H); 2,02 (дд, J=2,6, 12,5 Гц, 2H); 1,86-1,75 (м, 2H) и 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H) 96

339,4697

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,21 (д, J=5,3 Гц, 1H); 8,88 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,48 (с, 1H); 7,61 (с, 1H); 7,21 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,05 (с, 1H); 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,88 (т, J=7,3 Гц, 1H); 6,03 (д, J=7,6 Гц, 2H); 3,78 (д, J=18,7 Гц, 3H); 3,55 (с, 2H); 3,16 (д, J=7,0 Гц, 3H) и 2,89-2,85 (м, 2H)

98

406,09(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,19 (дд, J=7,2, 20,3 Гц, 2H); 6,88 (т, J=8,6 Гц, 2H); 6,51 (с, 1H); 6,37 (д, J=8,7 Гц, 1H); 5,39 (с, 1H); 4,61 (с, 1H); 4,14-3,99 (м, 2H); 3,65-3,59 (м, 6H); 2,98 (д, J=6,3 Гц, 2H); 2,15-2,05 (м, 2H); 1,45 (т, J=6,7 Гц, 3H) и 1,25 (с, 1H) 99

406,9(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,19 (дд, J=7,2, 20,3 Гц, 2H); 6,88 (т, J=8,6 Гц, 2H); 6,51 (с, 1H); 6,37 (д, J=8,7 Гц, 1H); 5,39 (с, 1H); 4,61 (с, 1H); 4,14-3,99 (м, 2H); 3,65-3,59 (м, 6H); 2,98 (д, J=6,3 Гц, 2H); 2,15-2,05 (м, 2H); 1,45 (т, J=6,7 Гц, 3H) и 1,25 (с, 1H) 100

367,24

101

377,1(400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,33-7,23 (м, 2H); 7,17 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,66 (с, 1H); 6,39 (д, J=8,1 Гц, 1H); 5,36-5,03 (м, 2H); 4,97 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 2H); 4,76-4,62 (м, 2H); 3,81-3,60 (м, 2H); 3,60-3,49 (м, 1H); 2,63 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,4 Гц, 3H)102

461,12(400 МГц, CDCl₃) δ 8,65 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,25-7,14 (м, 1H); 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H); 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,62 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,48 (с, 1H); 6,29 (д, J=8,1 Гц, 1H); 5,16-5,04 (м, 1H); 4,94-4,78 (м, 2H); 4,61 (т, J=6,0 Гц, 2H); 3,70-3,33 (м, 7H); 2,60-2,40 (м, 4H); 2,30 (с, 3H); 1,30 (д, J=6,7 Гц, 3H)103

367,27(CDCl₃) δ 9,06 (с, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,34 (д, 1H); 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,14 (дд, J=8,4, 6,7 Гц, 1H); 6,70-6,52 (м, 3H); 4,12-3,95 (м, 2H); 3,55 (с, 3H); 2,70 (с, 3H); 1,47-1,29 (м, 6H)

104

416,55105

106

331,34(CDCl₃, 400 МГц) δ 9,03 (с, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,52 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H); 7,26 (с, 1H); 7,21 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,16 (д, J=7,1 Гц, 1H); 6,82 (д, J=2,2 Гц, 1H); 6,71 (с, 1H); 5,18 (с, 1H); 3,85 (с, 2H); 3,29 (т, J=6,9 Гц, 2H); 2,64 (с, 3H).

107

361,06(400 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,11 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,28-7,04 (м, 4H); 6,90 (т, J=7,2 Гц, 1H); 6,55 (с, 1H); 5,13 (с, 1H); 3,73-3,64 (м, 1H); 3,57-3,22 (м, 3H); 2,55 (с, 3H); 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H); 0,77-0,53 (м, 4H)108

415,08(DMSO-d₆, 400 МГц) δ 9,88 (с, 1H); 8,67 (с, 2H); 8,11 (с, 1H); 8,00 (с, 1H); 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,20 (д, J=6,3 Гц, 2H); 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H); 6,96 (с, 1H); 6,89 (с, 1H); 4,57 (д, J=13,6 Гц, 2H); 3,81 (с, 2H); 3,54 (д, J=11,1 Гц, 2H); 3,34-3,14 (м, 4H); 3,09 (с, 2H); 2,86 (с, 3H). 109

321,35

110

349,48(CDCl₃) δ 9,00 (дд, J=10,9, 1,9 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,26-7,14 (м, 3H); 6,94 (ддд, J=7,4, 6,9, 2,4 Гц, 1H); 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,60 (с, 1H); 4,16-3,96 (м, 2H); 3,70-3,41 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,37 (м, 6H)111

351,37(400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,44 (т, J=8,1 Гц, 1H); 7,26 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 3H); 7,17 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,05 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H); 6,95 (т, J=6,8 Гц, 1H); 6,65 (с, 1H); 5,37 (с, 1H); 3,80 (т, J=4,4 Гц, 1H); 3,60 (с, 2H); 2,95 (т, J=6,7 Гц, 2H); 0,89-0,72 (м, 4H)112

365,42(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03 (м, 1H); 8,79-8,11 (м, 3H); 7,53 (д, J=6,7 Гц, 1H); 7,37-6,71 (м, 4H); 4,46 (с, 2H); 3,74 (с, 3H); 3,50 (м, 1H); 2,59 (с, 3H); 1,21 (с, 3H)

113

393,38(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03-8,97 (м, 1H); 8,74-65 (м, 2H); 8,38-8,28 (м, 1H); 7,78-7,50 (м, 2H); 7,44 (м, 2H); 7,06 (м, 1H); 3,84, 3,83 (2с, 6H); 3,77-3,42 (м, 4H); 2,59 (с, 3H); 1,25 (с, 2H)114

445,12(400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (с, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,05 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H); 7,15 (дд, J=14,7, 5,4 Гц, 3H); 6,90 (дд, J=10,3, 4,1 Гц, 1H); 6,62 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,47 (с, 1H); 5,02 (с, 1H); 3,73-3,64 (м, 1H); 3,60 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 4H); 3,43 (дд, J=17,3, 10,9 Гц, 3H); 2,48-2,43 (м, 4H); 2,28 (с, 3H); 1,22 (д, J=8,7 Гц, 3H); 0,79-0,53 (м, 4H)115

477,47(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,70 (м, 3H); 8,06 (м, 1H); 7,31-6,77 (м, 5H); 4,46 (с, 2H); 3,88-3,34 (м, 14H); 2,08 (с, 3H); 1,21 (с, 3H)

116

505,12(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,15-8,60 (м, 3H); 8,12-7,96 (м, 1H); 7,57-7,38 (м, 3H); 7,15-6,80 (м, 2H); 3,83 (с, 6H); 3,78-3,45 (м, 11H); 2,06 (с, 3H); 1,25 (с, 3H)117

371,48(CDCl₃) δ 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,03 (дд, J=11,2, 8,9 Гц, 1H); 6,71 (м, 2H); 5,11 (с, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,61-3,35 (м, 3H); 2,60 (д, J=16,3 Гц, 3H); 1,36-1,26 (д, 3H)118

380,44

119

380,5120

451,52(CDCl₃) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,12 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H); 7,18-7,06 (м, 1H); 6,74-6,48 (м, 4H); 5,03 (с, 1H); 4,07-3,93 (к, 2H); 3,74-3,37 (м, 7H); 2,54 (м, 4H); 1,45-1,28 (м, 6H). 121

454,02(CDCl₃) δ 9,08 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,16 (с, 1H); 6,83 (с, 2H); 6,65 (с, 1H); 5,71 (с, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,55-3,37 (м, 2H); 2,97 (с, 3H); 1,57 (с, 1H); 1,30 (д, J=6,1 Гц, 3H); 1,18 (с, 2H) и 0,79 (т, J=7,1 Гц, 1H)

122

378,06(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,16-8,56 (м, 3H); 8,43-8,28 (м, 1H); 7,94 (с, 1H); 7,74-6,84 (м, 6H); 3,81 (с, 3H); 3,79-3,40 (м, 3H); 2,61 (с,3H); 1,24 (с, 3H)123

392,39(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,18-8,59 (м, 3H); 8,48-8,21 (м, 2H); 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H); 7,48-6,93 (м, 4H); 3,82 (с, 3H); 3,75-3,38 (м, 3H); 2,77 (с, 3H); 2,63 (с, 3H); 1,23 (д, J=6,3 Гц, 3H)124

360,46(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23-6,92 (м, 9H); 3,82 (с, 3H); 3,73-3,54 (м, 3H); 2,64 (с, 3H); 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H)

125

366,42(CDCl₃) δ 9,05 (с, 2H); 8,56 (с, 1H); 7,26-7,15 (м, 2H); 7,02-6,85 (м, 2H); 6,60 (с, 1H); 4,50 (к, J=7,1 Гц, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,66-3,46 (м, 3H); 1,54-1,40 (т, 3H); 1,32 (д, 3H)126

394,31127

406,12(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,12 (с, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 7,48 (с, 1H); 7,26 (с, 2H); 7,03-6,91 (м, 3H); 4,90 (с, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,89 (д, J=5,3 Гц, 2H); 3,78 (с, 3H); 3,56-3,41 (м, 3H) и 1,22 (с, 3H)

128

371,56(CDCl₃) δ 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,28 (д, 1H); 7,03 (дд, J=11,2, 8,9 Гц, 1H); 6,71 (м, 2H); 5,15 (с, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,54 (д, J=15,5 Гц, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,29 (д, J=9,6 Гц, 3H)129

472,16(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,34-6,73 (м, 9H); 3,82 (с, 3H); 3,74-3,58 (м, 11H); 2,06 (с, 3H); 1,23 (д, J=6,0 Гц, 3H)130

504,19(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,54-8,30 (м, 4H); 8,03 (м, 1H); 7,54-6,81 (м, 4H); 3,82 (с, 3H); 3,80-3,34 (м, 11H); 2,78 (с, 3H); 2,10 (3, 3H); 1,22 (ус, 3H)

131

490,18(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,28-9,16 (м, 1H); 8,76 (ус, 1H); 8,61 (ус, 1H); 8,14-7,95 (м, 2H); 7,49-7,28 (м, 4H); 7,09-6,87 (м, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,79-3,43 (м, 11H); 2,06 (с, 3H); 1,23 (д, J=6,7 Гц, 3H)132

431,31133

418,09(CDCl₃) δ 9,03 (с, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,04 (с, 1H); 7,19 (с, 1H); 7,10 (д, J=7,0 Гц, 1H); 6,88 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,64 (с, 1H); 5,28 (с, 1H); 4,66 (с, 2H); 4,10 (с, 2H); 3,73 (с, 1H); 3,52 (с, 1H); 3,41 (к, J=6,9 Гц, 1H); 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2H); 1,56 (с, 2H); 1,14 (т, J=6,9 Гц, 1H) и 0,72 (д, J=11,4 Гц, 3H)

134

347,53135

523,2(метанол-d₄) δ 9,27-9,17 (м, 1H); 8,74-8,57 (м, 2H); 8,16-7,83 (м, 1H); 7,51-6,76 (м, 11H); 5,09 (д, 2H); 3,74-3,57 (м, 11H); 2,07 (с, 3H); 1,25 (д, J=4,2 Гц, 3H)136

433,16(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,88-9,04 (м, 2H); 8,77 (ус, 1H); 8,68-8,54 (м, 1H); 8,09, 7,96 (2д, J=7,9 Гц, 1H); 7,29-6,64 (м, 6H); 3,85-3,26 (м, 11H); 2,07 (с, 3H); 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H)

137

351138

336(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,15 (д, J=10,9 Гц, 2H); 8,53 (с, 1H); 7,57 (д, J=5,4 Гц, 1H); 7,20 (дт, J=9,1, 5,0 Гц, 2H); 6,93 (ддд, J=8,9, 8,5, 4,7 Гц, 2H); 6,55 (с, 1H); 3,76 (с, 3H); 3,63-3,37 (м, 3H); 2,69 (с, 3H); 1,26-1,16 (м, 3H)139

420,1(CDCl₃) δ 9,12 (с, 1H); 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,12 (с, 1H); 7,28-7,23 (м, 2H); 7,01-6,91 (м, 2H); 6,74 (с, 1H); 5,31 (с, 1H); 4,77 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,94 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,87 (с, 3H); 3,66-3,46 (м, 3H); 3,35 (с, 3H) и 1,38 (д, J=6,3 Гц, 3H)

140

416,36(CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,02 (с, 1H); 7,19-7,16 (м, 2H); 6,92-6,82 (м, 2H); 6,66 (с, 1H); 5,28 (с, 1H); 4,36 (д, J=6,8 Гц, 2H); 3,78 (с, 3H); 3,55-3,51 (м, 1H); 3,39 (т, J=7,0 Гц, 1H); 2,00 (с, 1H); 1,76 (с, 1H); 1,29 (д, J=5,7 Гц, 3H) и 0,50-0,43 (м, 4H) 141

466,02142

(CDCl₃) δ 8,80 (д, J=1,7 Гц, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H); 7,38-7,21 (м, 3H); 7,17 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,05-6,87 (м, 1H); 6,65 (д, J=8,9 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 5,28 (с, 1H); 4,19 (с, 2H); 4,14-3,93 (м, 2H); 3,80 (ддд, J=8,8, 6,0, 3,1 Гц, 1H); 3,57 (д, J=5,0 Гц, 2H); 3,54-3,40 (м, 2H); 3,08 (с, 3H); 2,94 (т, J=6,8 Гц, 2H); 0,95-0,64 (м, 4H)

143

475,14(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,25 (с, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,10, 7,98 (2д, 1H); 7,52, 7,47 (2с, 1H); 7,27 (д, J=3,3 Гц, 2H); 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H); 6,91 (с, 1H); 3,74-3,58 (м, 10H); 3,39-3,19 (м, 1H); 2,25, 2,21 (2с, 3H); 2,06 (с, 3H); 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3H)144

341,1(400 МГц, CDCl₃) δ 8,94 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,13 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H); 7,28-7,12 (м, 1H); 6,89 (д, J=3,2 Гц, 1H); 6,63 (с, 1H); 6,19 (д, J=3,2 Гц, 1H); 5,22 (с, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,64-3,22 (м, 2H); 3,22-3,06 (м, 1H); 2,55 (с, 3H); 1,29 (д, J=7,0 Гц, 3H)145

484,16(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,01 (с, 1H); 7,22-7,11 (м, 3H); 6,98-6,85 (м, 1H); 6,61 (с, 1H); 5,12 (с, 1H); 4,92-4,76 (м, 1H); 3,78-3,64 (м, 1H); 3,64-3,22 (м, 3H); 2,98 (д, J=11,7 Гц, 2H); 2,39 (кд, J=12,4, 3,7 Гц, 2H); 2,31 (с, 3H); 2,19 (т, J=11,5 Гц, 2H); 1,98 (д, J=7,5 Гц, 2H); 1,26 (д, J=6,1 Гц, 3H); 0,78-0,53 (м, 4H)

146

425,13(400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,07 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H); 6,88 (д, J=3,1 Гц, 1H); 6,63 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,55 (с, 1H); 6,18 (д, J=3,2 Гц, 1H); 5,11 (с, 1H); 3,79 (с, 3H); 3,68-3,55 (м, 4H); 3,54-3,23 (м, 2H); 3,22-3,05 (м, 1H); 2,53-2,41 (м, 4H); 2,29 (с, 3H); 1,28 (д, J=7,0 Гц, 3H)147

447,11(400 МГц, CDCl₃) δ 9,04 (с, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,12 (с, 1H); 7,16 (д, J=6,4 Гц, 1H); 6,91 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H); 6,66 (с, 1H); 5,94 (с, 1H); 5,17 (с, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,53 (т, J=6,8 Гц, 2H); 3,21 (т, J=7,0 Гц, 2H); 1,63 (с, 2H); 1,30 (д, J=6,4 Гц, 3H); 1,14 (т, J=7,0 Гц, 1H) и 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3H) 148

474,84(400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,02 (с, 1H); 7,20-7,14 (м, 2H); 6,90 (т, J=7,3 Гц, 1H); 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H); 6,65 (с, 1H); 5,27 (с, 1H); 4,67 (с, 2H); 3,78 (д, J=8,5 Гц, 4H); 3,53 (т, J=6,7 Гц, 2H); 3,07 (т, J=6,7 Гц, 2H); 2,11 (т, J=7,8 Гц, 2H); 1,75 (т, J=7,2 Гц, 2H); 1,29 (д, J=5,9 Гц, 3H) и 1,14 (т, J=6,9 Гц, 2H)

149

436,1(400 МГц, CDCl₃) δ 9,06 (с, 1H); 8,71 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,28-7,24 (м, 2H); 6,97 (т, J=7,0 Гц, 1H); 6,71 (с, 1H); 4,74 (д, J=3,5 Гц, 2H); 4,24 (с, 1H); 4,14 (т, J=6,8 Гц, 1H); 3,86 (с, 3H); 3,60 (с, 3H); 3,51-3,48 (м, 2H); 2,05 (с, 1 H); 1,37 (д, J=5,2 Гц, 3H) и 1,22 (т, J=6,5 Гц, 2H)150

362,12(400 МГц, CDCl₃) δ 12,69 (с, 1H); 9,13 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,14 (д, J=9,4 Гц, 1H); 7,19-7,14 (м, 2H); 6,90 (т, J=7,4 Гц, 1 H); 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,71 (с, 1H); 5,51 (с, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,58-3,50 (м, 3H) и 1,31 (д, J=6,2 Гц, 3H)151

444,32

152

433,32(CDCl₃) δ 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,12 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H); 7,19 (дд, J=13,0, 4,7 Гц, 2H); 6,93 (дд, J=14,7, 7,4 Гц, 1H); 6,87 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,70 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,52 (с, 1H); 5,11 (с, 1H); 4,06 (м, 2H); 3,72-3,39 (м, 7H); 2,57-2,44 (м, 4H); 2,35 (с, 3H); 1,45-1,29 (м, 6H)153

462,15(CDCl₃) δ 8,95 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,01 (с, 1H); 7,32 (с, 1H); 7,16 (с, 2H); 6,60 (с, 1H); 6,24 (с, 1H); 5,37 (с, 1H); 5,23 (с, 1H); 4,64 (с, 2H); 4,09 (д, J=4,2 Гц, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,58-3,52 (м, 3H); 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H) и 1,28 (д, J=5,4 Гц, 3H) 154

476,16(CDCl₃) δ 9,08 (д, J=1,1 Гц, 1H); 8,67 (д, J=1,5 Гц, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 7,41 (с, 1H); 7,24 (с, 2H); 6,71 (с, 1H); 6,30 (с, 1H); 5,31 (с, 1H); 4,76 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,93 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,89 (с, 3H); 3,62 (с, 3H); 3,34 (с, 3H); 2,99 (д, J=4,7 Гц, 3H) и 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3H)

155

515,2(CDCl₃) δ 9,05 (д, J=1,6 Гц, 1H); 8,65-8,61 (м, 2H); 8,08 (с, 1H); 7,41 (с, 1H); 7,24-7,21 (м, 1H); 6,69 (с, 1H); 6,24 (д, J=3,8 Гц, 1H); 5,30 (с, 1H); 4,94-4,85 (м, 1H); 3,89 (с, 3H); 3,64-3,59 (м, 2H); 3,07-2,99 (м, 5H); 2,52-2,44 (м, 2H); 2,38 (с, 3H); 2,26 (т, J=11,6 Гц, 2H); 2,05 (д, J=10,2 Гц, 4H) и 1,36 (д, J=6,1 Гц, 3H)156

394,34(400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,21 (ус, 1H); 9,22-8,15 (м, 4H); 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,34 (ус, 3H); 7,20, 7,01 (2с, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,76-3,35 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,22 (д, J=6,5 Гц, 3H)157

408,13(400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,74 (с, 1H); 9,24-8,00 (м, 4H); 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,34 (ус, 3H); 7,21, 7,02 (2с, 1H); 3,82 (с, 1H); 3,71 (с, 3H); 3,71-3,33 (м, 3H); 2,63 (с, 1H); 1,23 (д, J=6,6 Гц, 3H). [2]

158

418,18(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,14-8,22 (м, 5H); 7,65-7,00 (м,5H); 3,81 (с, 3H); 3,76-3,41 (м, 3H); 2,81 (с, 1H); 2,63 (с, 3H); 1,22 (д, J=6,5 Гц, 3H); 0,76-0,64 (м, 2H); 0,55 (с, 2H)159

446,53160

420,42

161

420,17(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,08-8,31 (м, 5H); 7,66-7,01 (м, 5H); 3,82 (с, 3H); 3,78-3,43 (м, 3H); 3,20 (т, J=9,9 Гц, 2H); 2,63 (с, 3H); 1,52 (дд, J=14,2, 7,2 Гц, 2H); 1,23 (д, J=6,5 Гц, 3H); 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H)162

462,18163

432,42

164

379,54(CDCl₃) δ 8,97 (с, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,18 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,26-7,15 (м, 3H); 6,97 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,73 (с, 1H); 4,17 (т, J=4,3 Гц, 2H); 3,79 (м, 2H); 3,72-3,35 (м, 6H); 2,61 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)165

(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,02 (с, 1H); 8,68 (д, J=6,6 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,47 (с, 1H); 7,93 (д, J=6,8 Гц, 1H); 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,00 (с, 1H); 4,29 (с, 1H); 4,02-3,73 (м, 2H); 3,72-3,57 (м, 1H); 2,75 (с, 3H); 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,04 (с, 2H); 0,92 (с, 2H)166

509,22(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,32-9,22 (м, 1H); 8,71-8,58 (м, 2H); 8,02, 7,92 (2д, J=8,7 Гц, 1H); 7,65-7,42 (м, 1H); 7,35-7,12 (м, 4H); 7,15-6,70 (м, 6H); 3,87-3,37 (м, 11H); 2,06 (с, 3H); 1,34-1,16 (м, 3H)

167

418,34(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,03 (с, 1H); 8,70 (д, J=1,7 Гц, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,37 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,39-7,31 (м, 3H); 6,86 (с, 1H); 3,90-3,81 (м, 3H); 3,63 (д, J=6,2 Гц, 2H); 2,89 (с, 3H) и 1,32 (с, 3H) 168

473,19169

342(DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 2H); 8,50 (с, 1H); 8,38 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H); 8,22 (с, 1H); 7,87 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H); 7,58 (дд, J=27,2, 19,2 Гц, 4H); 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,99 (д, J=30,2 Гц, 1H); 3,74 (с, 2H); 3,50 (т, J=7,0 Гц, 2H); 2,53 (д, J=4,9 Гц, 3H)

170

426(DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,77 (с, 1H); 8,47-8,31 (м, 2H); 8,09 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,87 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H); 7,73-7,42 (м, 4H); 6,92 (д, J=9,1 Гц, 1H); 3,85-3,36 (м, 8H); 2,46-2,31 (м, 4H); 2,22 (с, 3H)171

464(DMSO-d₆) δ 9,15 (с, 1H); 8,98 (с, 1H); 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,38 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H); 8,29 (с, 1H); 7,87 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H); 7,77-7,44 (м, 4H); 7,01 (с, 1H); 4,91-4,76 (м, 1H); 3,75 (с, 2H); 3,52 (т, J=7,1 Гц, 2H); 2,94 (д, J=9,6 Гц, 2H); 2,36-2,03 (м, 7H); 1,93 (д, J=9,5 Гц, 2H)172

375,11(400 МГц, CDCl₃) δ 9,11 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 7,20-7,16 (м, 2H); 6,89-6,82 (м, 2H); 6,72 (с, 1H); 5,35 (с, 1H); 4,21 (с, 3H); 3,79 (с, 3H); 3,53 (д, J=6,8 Гц, 3H) и 1,29 (д, J=4,9 Гц, 3H)

173

373,34(400 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 7,24 (с, 4H); 6,98 (с, 1H); 6,91 (д, J=4,2 Гц, 1H); 6,54 (с, 1H); 5,33 (с, 1H); 3,93 (с, 3H); 3,86 (с, 3H); 3,57 (с, 3H) и 1,36 (с, 3H)174

375,11(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,07 (с, 2H); 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,26 (д, J=10,0 Гц, 2H); 7,01-6,97 (м, 1H); 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1H); 6,76 (с, 1H); 5,25 (с, 1H); 4,13 (с, 3H); 3,87 (с, 3H); 3,62-3,49 (м, 3H) и 1,38 (д, J=5,2 Гц, 3H)175

392,46(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,11-8,33 (м, 5H); 7,65 (ус, 1H); 7,54-6,82 (м, 4H); 3,82 (с, 3H); 3,72-3,52 (м, 4H); 2,77 (д, J=3,5 Гц, 3H); 2,63 (с, 3H); 1,23 (д, J=6,6 Гц, 3H)

176

446,18(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,92 (с, 1H); 8,78-8,63 (м, 3H); 8,59 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 7,91 (д, J=6,9 Гц, 1H); 7,00 (с, 1H); 4,74 (т, J=5,2 Гц, 2H); 4,27 (с, 1H); 4,02-3,71 (м, 4H); 3,71-3,56 (м, 1H); 3,28 (с, 3H); 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,03 (с, 2H); 0,91 (с, 2H) 177

446,18(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,68-8,60 (м, 3H); 8,58 (с, 1H); 8,01 (дд, J=9,1, 2,4 Гц, 1H); 7,90 (д, J=6,8 Гц, 1H); 7,10 (д, J=9,1 Гц, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,72 (с, 2H); 4,34-4,19 (м, 1H); 3,95 (дд, J=14,1, 6,4 Гц, 1H); 3,85 (дд, J=13,5, 7,6 Гц, 1H); 3,69-3,53 (м, 3H); 3,46-3,33 (м, 2H); 3,27-3,06 (м, 2H); 2,96 (с, 3H); 1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H); 1,07-0,85 (м, 4H) 178

350,34(400 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,12 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H); 7,18 (д, J=5,9 Гц, 1H); 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H); 6,58 (с, 1H); 6,22 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H); 6,18 (д, J=2,0 Гц, 1H); 3,72 (с, 3H); 3,37 (ус, 3H); 2,55 (с, 3H); 1,23 (д, J=6,0 Гц, 3H)

179

417,29(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 7,18 (д, J=9,9 Гц, 2H); 6,90 (с, 1H); 6,84 (д, J=5,9 Гц, 1H); 6,65 (с, 1H); 6,18 (с, 1H); 5,28 (с, 2H); 5,08 (с, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,51 (с, 3H); 1,81 (с, 3H); 1,29 (с, 1H) и 1,17 (с, 3H) 180

475,17(400 МГц, CDCl₃) δ 8,99 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 7,34 (с, 1H); 7,19-7,16 (м, 1H); 6,62 (с, 1H); 6,17-6,14 (м, 2H); 5,27 (с, 2H); 5,08 (д, J=5,9 Гц, 2H); 3,83 (с, 3H); 3,53 (с, 2H); 3,41 (д, J=6,7 Гц, 1H); 2,92 (с, 3H); 1,76 (с, 2H) и 1,20-1,12 (м, 3H) 181

392,39(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,92, 9,87 (2с, 1H); 9,19-8,58 (м, 3H); 8,47-8,12 (м, 1H); 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,39-6,89 (м, 4H); 3,81-3,27 (м, 6H); 2,62 (с, 3H); 2,02 (с, 3H); 1,20 (д, J=6,7 Гц, 3H)

182

379,46(CDCl₃) δ 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,30-7,14 (м, 3H); 6,96 (дд, J=16,4, 7,9 Гц, 2H); 6,59 (д, J=1,0 Гц, 1H); 4,29 (м, 1H); 4,20-4,05 (м, 1H); 4,05-3,89 (м, 1H); 3,91-3,76 (м, 1H); 3,70 (с, 1H); 3,42 (м, 2H); 2,62 (с, 3H); 2,18-2,00 (м, 2H); 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H)183

403,21(CDCl₃) δ 8,97 (с, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,16 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H); 7,25-7,11 (м, 3H); 6,92 (дд, J=11,7, 7,6 Гц, 2H); 6,59 (с, 1H); 4,31 (м, 1H); 3,57 (дд, J=19,1, 13,1 Гц, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,96 (м, 2H); 1,74 (м, 2H); 1,50 (м, 4H); 1,32 (м, 5H)184

405,06(CDCl₃) δ 8,98 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,26-7,12 (м, 3H); 6,96 (дд, J=8,0, 6,9 Гц, 1H); 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,60 (с, 1H); 4,62-4,46 (м, 1H); 4,06-3,84 (м, 2H); 3,79-3,40 (м, 5H); 2,62 (с, 3H); 2,03 (м, 2H); 1,80 (м, 2H); 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H)

185

412,42(CDCl₃) δ 8,95 (с, 1H); 8,60 (м, 2H); 8,21 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,69 (м, 1H); 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,30-7,13 (м, 4H); 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,75 (с, 1H); 5,22 (с, 2H); 3,83-3,51 (м, 3H); 2,63 (с, 3H); 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H)186

375,05(CDCl₃) δ 8,98 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,20 (м, 3H); 6,94 (тт, J=4,3, 2,2 Гц, 1H); 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,62 (с, 1H); 3,90-3,79 (д, 2H); 3,61 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H); 1,30-1,19 (м, 1H); 0,60 (м, 2H); 0,33 (м, 2H)187

406,41(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,85, 9,80 (2с, 1H); 9,06-8,28 (м, 4H); 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,35-6,81 (м, 4H); 3,72 (с, 3H); 3,70-3,24 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 2,29 (м, 2H); 1,20 (д, J=6,7 Гц, 3H); 1,07 (т, J=7,4 Гц, 3H)

188

432,17(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,13 (с, 1H); 8,77 (с, 1H); 8,56 (с, 2H); 8,42 (с, 1H); 7,51 (с, 1H); 7,43 (с, 2H); 7,34 (с, 1H); 7,02 (с, 1H); 4,23 (с, 3H); 3,83 (с, 3H); 3,58 (с, 1H); 3,51 (с, 1H); 3,34 (с, 1H); 2,78 (с, 3H) и 1,23 (с, 3H) 189

431,4(CDCl₃) δ 8,79 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 7,32 (с, 1H); 7,20 (с, 1H); 7,16 (с, 2H); 6,64 (с, 1H); 6,46 (с, 1H); 6,26 (с, 1H); 5,35 (д, J=3,8 Гц, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,81 (с, 3H); 3,54 (т, J=6,4 Гц, 3H); 2,90 (д, J=4,0 Гц, 3H) и 1,28 (д, J=5,4 Гц, 3H) 190

412,42(CDCl₃) δ 8,95 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,57 (м, 2H); 8,13 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,26-7,18 (м, 4H); 7,08-6,92 (м, 2H); 6,55 (с, 1H); 5,10 (с, 2H); 3,61 (дд, J=12,4, 6,3 Гц, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H)

191

415,46192

415,53(CDCl₃) δ 9,01 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,70 (с, 1H); 7,24 (с, 1H); 7,22-7,15 (м, 1H); 7,12-6,96 (м, 3H); 6,81 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,62 (с, 1H); 5,28 (с, 1H); 4,43-4,30 (м, 2H); 4,24 (т, J=5,1 Гц, 2H); 3,45 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,28 (дд, J=6,4, 3,2 Гц, 3H)193

393(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23 (д, J=53,2 Гц, 2H); 8,59-8,31 (м, 2H); 7,58 (с, 1H); 7,45-7,25 (м, 3H); 6,97 (с, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,68-3,40 (м, 3H); 2,77 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,20 (д, J=5,5 Гц, 3H)

194

403,18(CDCl₃) δ 8,97 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,16 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,25-7,12 (м, 2H); 7,00-6,90 (м, 1H); 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 5,18 (с, 1H); 3,87 (ддд, J=20,9, 8,9, 7,0 Гц, 2H); 3,71-3,43 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 2,34 (дп, J=14,8, 7,6 Гц, 1H); 1,82 (д, J=5,2 Гц, 2H); 1,67-1,47 (м, 5H); 1,36 (д, J=6,4 Гц, 4H)195

405,03196

435,11

197

403,16198

403,16199

410,19

200

410,19201

407,2202

375,18

203

404,17204

406,16205

393,21

206

394,18207

403,2208

410,16

209

407,24210

410,19211

404,17

212

393,24213

394,22214

403,34(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,04 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,12 (т, J=7,7 Гц, 1H); 6,96 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,88 (д, J=1,1 Гц, 1H); 6,46 (д, J=8,2 Гц, 1H); 5,28-5,13 (м, 1H); 5,00-4,89 (м, 2H); 4,57 (дд, J=11,7, 5,0 Гц, 2H); 3,88-3,63 (м, 2H); 3,60-3,51 (м, 1H); 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3H)

215

461,31(400 МГц, CDCl₃) δ 10,22 (с, 1H); 8,92 (с, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,12 (с, 1H); 7,24 (д, J=7,5 Гц, 1H); 7,09-6,99 (м, 1H); 6,99-6,87 (м, 1H); 6,71 (с, 1H); 6,27 (д, J=8,0 Гц, 1H); 5,21-5,07 (м, 1H); 4,94-4,83 (м, 2H); 4,75-4,67 (м, 2H); 4,62-4,53 (м, 2H); 3,86 (с, 2H); 3,70-3,62 (м, 1H); 3,59-3,48 (м, 2H); 3,27 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H)216

500,41(400 МГц, CDCl₃) δ 8,99 (с, 1H); 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,01 (с, 1H); 7,24-7,20 (м, 1H); 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1H); 6,94 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,63 (с, 1H); 6,34-6,29 (м, 1H); 5,18-5,05 (м, 2H); 4,96-4,75 (м, 3H); 4,63-4,58 (м, 2H); 3,67-3,44 (м, 3H); 2,97 (д, J=11,6 Гц, 2H); 2,46-2,32 (м, 2H); 2,30 (с, 3H); 2,18 (т, J=11,8 Гц, 2H); 1,97 (т, J=5,6 Гц, 2H); 1,32 (д, J=6,5 Гц, 3H)

217

457,35(400 МГц, CDCl₃) δ 10,33 (с, 1H); 8,90 (с, 1H); 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 8,09 (с, 1H); 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,12-6,98 (м, 1H); 6,93 (т, J=7,3 Гц, 1H); 6,73 (с, 1H); 6,28 (д, J=8,0 Гц, 1H); 5,19-5,06 (м, 1H); 4,90 (с, 2H); 4,72-4,48 (м, 2H); 4,36 (т, J=7,5 Гц, 2H); 3,71-3,53 (м, 4H); 1,39 (д, J=6,3 Гц, 3H); 0,56-0,38 (м, 4H)218

460,29(400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,14 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,22 (с, 2H); 6,53 (с, 2H); 4,06 (дд, J=8,7, 15,7 Гц, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,54 (т, J=6,5 Гц, 2H); 2,56 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,84 (с, 3H) и 1,29 (д, J=6,0 Гц, 3H)219

395,14

220

544,62221

422,31(400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,62 (с, 1H); 9,32-8,50 (м, 3H); 8,47-8,12 (м, 1H); 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,34 (ус, 3H); 7,10 (2с, 1H); 3,92 (к, J=6,8 Гц, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,75-3,31 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,21 (м, 5H)222

484,33(400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,76 (с, 1H); 9,18-8,13 (м, 4H); 7,61 (д, J=7,5 Гц, 1H); 7,51-6,75 (м, 8H); 4,92 (с, 2H); 3,81 (с, 2H); 3,74-3,52 (м, 3H); 2,61 (с, 3H); 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H)

223

447,53(400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,11 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H); 7,25-7,17 (м, 2H); 6,96 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,90 (д, J=7,8 Гц, 1H); 6,55 (м, 2H); 5,03 (с, 1H); 4,72-4,49 (м, 2H); 3,85 (с, 3H); 3,63-3,43 (м, 3H); 2,96 (м, 4H); 2,33 (с, 3H); 2,16 (т, J=10,7 Гц, 2H); 1,89 (дт, J=12,0, 10,6 Гц, 2H); 1,70 (д, J=10,1 Гц, 2H); 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3H)224

436,62(400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,43 (ус, 1H); 9,11-8,34 (м, 4H); 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,35 (ус, 3H); 7,22, 7,03 (2д, 1H); 4,38-4,02 (м, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,76-3,27 (м, 3H); 2,64 (с, 3H); 1,24-1,19 (м, 9H)225

492,33

226

478,32(400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,62 (с, 1H); 9,46-8,08 (м, 4H); 7,87-6,77 (м, 5H); 4,98 (с, 1H); 3,81 (с, 3H); 4,11-3,29 (м, 5H); 2,58 (с, 3H); 1,72 (ус, 3H); 1,54 (ус, 3H); 1,22 (ус, 3H)227

424,94(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,19 (с, 1H); 7,05 (с, 1H); 6,91 (с, 1H); 6,37 (д, J=3,1 Гц, 1H); 4,70 (т, J=5,4 Гц, 2H); 3,90 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,76-3,45 (м, 2H); 3,29 (с, 3H); 3,20 (дд, J=14,0, 7,0 Гц, 1H); 1,43-1,16 (м, 4H)228

(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,70 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 7,05 (с, 1H); 6,93 (с, 1H); 6,38 (д, J=3,1 Гц, 1H); 4,98-4,91 (м, 1H); 3,82 (с, 3H); 3,70-3,49 (м, 2H); 3,07 (д, 2H); 2,50-2,26 (м, 7H); 2,03 (д, J=12,8 Гц, 2H); 1,29 (д, J=7,9 Гц, 5H)

229

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,13 (д, J=115,9 Гц, 1H); 8,59-8,06 (м, 3H); 7,62 (с, 1H); 7,42 (т, J=14,2 Гц, 2H); 7,19-6,84 (м, 3H); 3,71 (д, J=51,5 Гц, 3H); 2,52 (д, J=6,0 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,1 Гц, 3H)230

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,72 (с, 1H); 8,55-7,94 (м, 3H); 7,43 (д, J=7,6 Гц, 2H); 7,14 (дд, J=20,0, 12,4 Гц, 2H); 6,93 (с, 1H); 3,67 (д, J=65,6 Гц, 7H); 2,40 (с, 4H); 2,22 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,3 Гц, 3H)231

341,24(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H); 7,25 (д, J=6,0 Гц, 1H); 7,07 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 5,44 (с, 1H); 3,84 (с, 3H); 3,73-3,22 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,7 Гц, 3H)

232

421,32(400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H); 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,09 (с, 1H); 7,08 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,85 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,75 (с, 1H); 5,46 (с, 1H); 4,43 (д, J=7,1 Гц, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,72-3,35 (м, 3H); 1,50-1,42 (м, 1H); 1,40 (д, J=6,7 Гц, 3H); 0,63-0,52 (м, 2H); 0,52-0,42 (м, 2H)233

411,28(400 МГц, CDCl₃) δ 9,07 (с, 1H); 8,71 (д, J=1,5 Гц, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,08 (с, 1H); 7,06 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 5,54 (с, 1H); 4,80-4,60 (м, 2H); 4,28 (с, 1H); 4,15 (с, 2H); 3,85 (с, 3H); 3,75-3,07 (м, 4H); 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H) 234

425,35(400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,13 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H); 7,05 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,69 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,58 (с, 1H); 5,30 (с, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,72-3,60 (м, 4H); 3,60-3,31 (м, 3H); 2,58-2,43 (м, 4H); 2,34 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,7 Гц, 3H)

235

356(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,04 (д, J=71,6 Гц, 2H); 8,34 (дд, J=66,8, 58,8 Гц, 3H); 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,79-7,46 (м, 4H); 7,15 (д, J=184,9 Гц, 2H); 4,49 (с, 1H); 3,78 (с, 2H); 2,52 (д, J=5,4 Гц, 3H); 1,39 (с, 3H) 236

440(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,83 (д, J=100,2 Гц, 2H); 8,38 (д, J=7,9 Гц, 2H); 8,05 (с, 1H); 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,72 (с, 1H); 7,65-7,51 (м, 2H); 7,40 (с, 1H); 7,20-6,65 (м, 2H); 4,48 (с, 1H); 3,66 (д, J=59,0 Гц, 6H); 2,40 (с, 4H); 2,22 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H) 237

479(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,09 (с, 1H); 8,96 (с, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,38 (дд, J=46,9, 38,8 Гц, 3H); 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,63 (дд, J=35,9, 28,2 Гц, 4H); 7,15 (д, J=130,8 Гц, 1H); 4,83 (с, 1H); 4,51 (с, 1H); 3,80 (с, 2H); 2,93 (д, J=10,6 Гц, 2H); 2,31-2,05 (м, 7H); 1,93 (с, 2H); 1,40 (с, 3H)

238

503,31(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,10 (с, 1H); 8,79 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,38 (д, J=3,4 Гц, 1H); 8,29 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,50 (с, 1H); 7,41 (с, 3H); 7,01 (с, 1H); 5,11 (с, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,67-3,38 (м, 2H); 3,33 (с, 3H); 3,11 (т, J=6,2 Гц, 2H); 2,78 (д, J=3,6 Гц, 3H) и 1,32-0,90 (м, 4H)239

529,36(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,11 (с, 1H); 8,77 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,27 (с, 1H); 7,49-7,34 (м, 3H); 7,01 (с, 1H); 4,63 (с, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,65-3,51 (м, 4H); 3,33 (с, 1H); 3,22 (с, 2H); 2,78 (с, 3H); 1,98 (с, 2H); 1,76 (д, J=6,9 Гц, 2H); 1,22 (с, 3H) и 1,10 (д, J=6,6 Гц, 1H)240

375,11(CDCl₃) δ 8,98 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,25-7,09 (м, 3H); 7,00-6,89 (м, 1H); 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H); 6,61 (с, 1H); 4,71-4,56 (м, 1H); 3,56 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 2,50-2,33 (м, 2H); 2,20-1,98 (м, 2H); 1,89-1,61 (м, 2H); 1,42-1,30 (м, 3H)

241

389,06(CDCl₃) δ 8,98 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H); 7,24-7,12 (м, 3H); 6,98-6,82 (м, 2H); 6,57 (с, 1H); 4,81 (дт, J=8,2, 2,7 Гц, 1H); 3,53 (м, 3H); 2,63 (с, 3H); 2,03-1,54 (м, 10H); 1,33 (т, J=10,1 Гц, 3H) 242

459,56(CDCl₃) δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,07 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H); 7,26-7,16 (м, 3H); 7,02-6,85 (м, 2H); 6,55 (с, 1H); 6,43 (д, J=8,7 Гц, 1H); 4,67 (д, J=8,0 Гц, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,69 (д, J=8,3 Гц, 2H); 3,63-3,43 (м, 3H); 3,01 (д, J=12,0 Гц, 2H); 2,39 (т, J=10,3 Гц, 2H); 2,06 (д, J=11,9 Гц, 2H); 1,34 (д, J=6,7 Гц, 3H); 0,53-0,37 (м, 4H)243

473,51(CDCl₃) δ 8,53 (с, 1H); 8,32 (с, 1H); 8,09 (с, 1H); 7,95 (дд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H); 7,51 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1H); 7,14 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H); 6,63 (с, 1H); 6,11 (д, J=4,5 Гц, 1H); 5,75 (т, J=7,0 Гц, 1H); 5,25 (т, J=6,6 Гц, 2H); 5,09 (т, J=7,3 Гц, 2H); 3,83 (с, 3H); 3,54 (дд, J=12,9, 6,4 Гц, 3H); 2,92 (д, J=4,9 Гц, 3H); 2,66 (к, J=7,1 Гц, 3H); 2,34 (с, 2H)

244

421,54(CDCl₃) δ 8,98 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,23 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H); 8,14 (с, 1H); 7,23 (д, J=6,7 Гц, 1H); 7,15 (тд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H); 6,93 (дд, J=10,3, 4,6 Гц, 1H); 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 4,24-4,00 (м, 2H); 3,86-3,50 (м, 5H); 2,63 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,3 Гц, 3H); 1,24 (с, 9H)245

413,35
246

461,55

247

376(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,01-7,88 (м, 1H); 7,61 (д, J=6,5 Гц, 1H); 7,49 (т, J=5,4 Гц, 1H); 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,92 (дд, J=7,1, 5,0 Гц, 2H); 5,10 (п, J=7,3 Гц, 1H); 3,76-3,37 (м, 3H); 2,52 (д, J=3,7 Гц, 3H); 2,30 (д, J=6,9 Гц, 2H); 1,98-1,78 (м, 2H); 1,56 (дк, J=18,6, 10,2 Гц, 2H); 1,20 (дд, J=22,7, 6,7 Гц, 3H)248

515,31(400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 7,35 (с, 1H); 7,17 (дд, J=7,5, 12,4 Гц, 2H); 6,63 (с, 1H); 6,15 (с, 1H); 5,85-5,82 (м, 1H); 5,23 (с, 1H); 4,74-4,71 (м, 1H); 4,59 (т, J=8,5 Гц, 1H); 4,52-4,47 (м, 2H); 3,83 (с, 3H); 3,64-3,53 (м, 3H); 2,93 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,92 (с, 3H) и 1,29 (д, J=5,7 Гц, 3H)249

458,31(400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 7,30-7,13 (м, 3H); 6,91 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,84 (д, J=8,3 Гц, 1H); 6,65 (с, 1H); 5,84 (дд, J=7,1, 19,8 Гц, 1H); 4,74-4,71 (м, 1H); 4,59 (т, J=8,4 Гц, 1H); 4,52 (д, J=6,1 Гц, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,68-3,49 (м, 3H); 1,92 (с, 3H) и 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H)

250

393,45(CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,99-7,90 (м, 1H); 7,26-7,19 (м, 2H); 6,92 (м, 1H); 6,67 (с, 1H); 3,89 (д, J=2,5 Гц, 3H); 3,61 (м, 3H); 2,62 (с, 2H); 1,36 (т, J=6,0 Гц, 3H)251

365,03(CDCl₃) δ 10,45 (с, 1H); 9,67 (с, 1H); 9,00 (д, 1H); 8,73 (с, 1H); 7,79 (д, 1H); 7,26 (м, 2H); 7,17-6,97 (м, 1H); 6,91-6,84 (м, 1H); 4,31-3,59 (м, 7H); 2,91 (с, 3H); 1,45 (с, 3H)252

473,32(CDCl₃) δ 8,78 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,47 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,66 (д, J=3,6 Гц, 1H); 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1H); 7,18-7,11 (м, 2H); 6,70-6,54 (м, 2H); 6,08 (т, J=6,3 Гц, 2H); 5,14 (т, J=7,4 Гц, 2H); 4,98 (т, J=6,7 Гц, 2H); 3,83 (с, 3H); 3,61-3,42 (м, 3H); 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,98 (с, 1H); 1,60 (с, 3H)

253

471,72(CDCl₃) δ 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,54 (д, J=2,1 Гц, 1H); 7,43-7,39 (м, 2H); 7,24 (дд, J=8,1, 6,6 Гц, 2H); 6,73 (с, 1H); 6,56 (д, J=3,5 Гц, 1H); 6,15 (д, J=4,4 Гц, 1H); 4,21 (д, J=7,0 Гц, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,73-3,52 (м, 3H); 3,01 (д, J=4,9 Гц, 3H); 1,67 (с, 2H); 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H); 0,70-0,59 (м, 2H); 0,46 (т, J=5,3 Гц, 2H)254

433,51255

364,42

256

428(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,95 (д, J=2,9 Гц, 1H); 8,74-8,22 (м, 5H); 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,64-7,48 (м, 2H); 7,38 (д, J=30,7 Гц, 3H); 7,10 (с, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,70-3,42 (м, 3H); 2,76 (т, J=9,9 Гц, 3H); 1,21 (д, J=25,1 Гц, 3H)257

341,16(400 МГц, CDCl₃) δ 9,03 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,27 (д, J=5,4 Гц, 1H); 6,73 (д, J=5,8 Гц, 1H); 6,67 (с, 1H); 6,61 (д, J=5,8 Гц, 1H); 5,24 (с, 1H); 3,92 (с, 3H); 3,67-3,36 (м, 2H); 3,34-3,22 (м, 1H); 2,64 (с, 3H); 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H) 258

425,61(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,19 (с, 1H); 6,88 (с, 1H); 6,78 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,64 (д, J=5,8 Гц, 1H); 4,70 (т, J=5,4 Гц, 2H); 3,90 (т, J=5,4 Гц, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,80-3,32 (м, 3H); 3,29 (с, 3H); 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H)

259

410,92(400 МГц, метанол-d4) δ 9,04 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 6,87 (с, 1H); 6,78 (д, J=5,6 Гц, 1H); 6,63 (д, J=5,8 Гц, 1H); 4,64 (т, J=5,6 Гц, 2H); 4,04 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,74-3,52 (м, 1H); 3,49-3,41 (м, 1H); 3,26 (дд, J=14,4, 7,3 Гц, 1H); 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H) 260

425,29(400 МГц, метанол-d4) δ 9,07 (с, 1H); 8,71 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 7,12 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 6,88 (д, J=5,5 Гц, 1H); 4,71 (т, J=5,4 Гц, 2H); 3,90 (т, J=5,4 Гц, 2H); 3,86-3,54 (м, 4H); 3,55-3,44 (м, 2H); 3,29 (с, 3H); 1,34 (с, 3H) 261

410,86(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 7,04 (с, 1H); 6,91 (с, 1H); 6,37 (д, J=3,1 Гц, 1H); 4,64 (т, J=5,6 Гц, 2H); 4,04 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,74-3,44 (м, 2H); 3,24-3,18 (м, 1H); 1,31 (с, 3H)

262

464,27(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,17 (с, 1H); 7,11 (д, J=5,5 Гц, 1H); 6,92 (с, 1H); 6,88 (д, J=5,4 Гц, 1H); 4,93 (т, J=12,0 Гц, 1H); 3,78 (с, 3H); 3,73-3,37 (м, 4H); 3,35 (с, 3H); 3,06 (д, J=11,2 Гц, 2H); 2,52-2,23 (м, 4H); 2,03 (д, J=12,3 Гц, 2H); 1,34 (с, 3H) 263

431,31264

464,23(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 6,90 (с, 1H); 6,78 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,64 (д, J=5,8 Гц, 1H); 4,99-4,90 (м, 1H); 3,84 (с, 3H); 3,77-3,37 (м, 3H); 3,07 (д, J=10,9 Гц, 2H); 2,57-2,16 (м, 8H); 2,03 (д, J=12,5 Гц, 2H); 1,27 (д, J=6,0 Гц, 3H)

265

425,1(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,66 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,88 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,76 (д, J=5,8 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 6,63 (д, J=5,8 Гц, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,66 (с, 4H); 3,61-3,37 (м, 3H); 2,59-2,52 (м, 4H); 2,35 (с, 3H); 1,25 (д, J=6,7 Гц, 3H)266

421,26(400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,02 (с, 1H); 6,74-6,61 (м, 2H); 6,54 (д, J=5,8 Гц, 1H); 5,18 (с, 1H); 4,36 (д, J=7,0 Гц, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,49 (с, 1H); 3,40-3,29 (м, 1H); 3,27-3,15 (м, 1H); 1,42-1,32 (м, 1H); 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H); 0,54-0,45 (м, 2H); 0,45-0,37 (м, 2H)267

379,14

268

430,35(CDCl₃) δ 8,51 (с, 1H); 8,19 (д, J=1,2 Гц, 1H); 7,79 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H); 7,31 (д, J=8,5 Гц, 2H); 7,17-7,09 (м, 2H); 7,02 (д, J=3,1 Гц, 1H); 6,66 (с, 1H); 6,49 (дд, J=3,1, 0,6 Гц, 1H); 6,06 (д, J=4,3 Гц, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,76 (с, 3H); 3,61-3,40 (м, 4H); 2,90 (д, J=4,9 Гц, 3H); 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H)269

461,61270

379(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,17 (с, 1H); 7,38 (т, J=6,6 Гц, 2H); 7,21 (д, J=21,9 Гц, 1H); 7,07 (д, J=11,2 Гц, 1H); 6,91 (д, J=8,9 Гц, 1H); 6,74 (дд, J=16,9, 8,5 Гц, 1H); 3,85 (с, 1H); 3,46 (д, J=86,9 Гц, 3H); 2,52 (д, J=3,5 Гц, 3H); 1,18 (д, J=10,8 Гц, 3H); 0,73 (д, J=4,9 Гц, 2H); 0,53 (с, 2H)

271

463(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (с, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,06 (с, 1H); 7,31-7,13 (м, 2H); 7,07 (д, J=11,3 Гц, 1H); 6,91 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,74 (д, J=9,6 Гц, 2H); 3,85 (с, 1H); 3,46 (д, J=95,5 Гц, 7H); 2,38 (т, J=14,6 Гц, 4H); 2,22 (с, 3H); 1,17 (дд, J=13,2, 6,2 Гц, 3H); 0,75 (т, J=7,6 Гц, 2H); 0,56 (д, J=13,6 Гц, 2H)272

475,34(400 МГц, CDCl₃) δ 8,63 (с, 1H); 8,37 (с, 1H); 7,95 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,44 (д, J=11,4 Гц, 2H); 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H); 6,67 (с, 1H); 6,08 (с, 1H); 4,47-4,41 (м, 2H); 4,14 (д, J=7,1 Гц, 2H); 3,91 (д, J=7,7 Гц, 3H); 3,69-3,54 (м, 3H); 3,00 (д, J=4,7 Гц, 3H); 2,64 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,2 Гц, 3H); 1,27 (д, J=7,1 Гц, 3H)273

490,32(400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,08 (с, 1H); 7,33 (с, 1H); 7,16 (к, J=7,9 Гц, 2H); 6,62 (с, 1H); 6,19 (д, J=3,9 Гц, 1H); 5,28 (с, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,70 (с, 3H); 3,58-3,45 (м, 4H); 2,91 (д, J=4,0 Гц, 3H); 1,28 (д, J=5,9 Гц, 3H)

274

490,73(400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H); 8,73 (д, J=1,6 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 7,44 (с, 1H); 7,25-7,21 (м, 1H); 6,71 (с, 1H); 6,11 (с, 1H); 4,61 (с, 2H); 4,41 (с, 1H); 3,93 (с, 3H); 3,72-3,50 (м, 3H); 3,03 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,60 (с, 2H); 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H); 1,24 (с, 6H)275

449(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,10 (с, 1H); 8,71 (д, J=45,6 Гц, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 7,42 (с, 1H); 7,26 (с, 1H); 7,12-6,92 (м, 2H); 6,76 (т, J=8,4 Гц, 1H); 4,54 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,88 (т, J=5,7 Гц, 3H); 3,48 (д, J=79,9 Гц, 3H); 1,17 (с, 3H); 0,72 (с, 2H); 0,54 (с, 2H)276

532,37(400 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (с, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,41 (с, 1H); 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H); 6,71 (с, 1H); 6,15 (с, 1H); 4,23-4,15 (м, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,69-3,51 (м, 4H); 2,99 (д, J=4,7 Гц, 3H); 1,58 (с, 7H); 1,37 (д, J=6,2 Гц, 3H); 1,19 (тд, J=7,1, 1,4 Гц, 3H)

277

475,34(400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (с, 1H); 7,97 (с, 1H); 7,37-7,16 (м, 4H); 6,42-6,25 (м, 2H); 4,38 (т, J=4,6 Гц, 2H); 4,01-3,94 (м, 2H); 3,78 (д, J=5,6 Гц, 1H); 3,71 (с, 3H); 3,56-3,33 (м, 4H); 2,88 (д, J=4,7 Гц, 4H); 2,53 (с, 3H); 1,25 (д, J=6,6 Гц, 3H)278

487,34(400 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,33 (д, J=12,1 Гц, 2H); 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H); 6,35 (с, 1H); 6,21 (д, J=4,1 Гц, 1H); 5,77-5,67 (м, 1H); 5,24 (т, J=6,4 Гц, 2H); 5,08 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,74 (с, 3H); 3,49 (дд, J=21,0, 14,2 Гц, 3H); 2,91 (д, J=4,8 Гц, 3H); 2,58 (с, 3H); 1,81 (с, 1H); 1,27 (д, J=6,6 Гц, 3H)279

487,72(400 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,41 (с, 1H); 7,24 (к, J=7,9 Гц, 2H); 6,71 (с, 1H); 6,30 (д, J=4,2 Гц, 1H); 5,79-5,67 (м, 1H); 5,30 (т, J=6,4 Гц, 2H); 5,13 (т, J=7,1 Гц, 2H); 3,89 (с, 3H); 3,68-3,52 (м, 3H); 2,98 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,65 (с, 3H); 1,91 (с, 1H); 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3H)

280

385(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H); 8,92 (д, J=14,2 Гц, 1H); 8,72 (д, J=30,6 Гц, 1H); 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1H); 8,01 (ддд, J=27,2, 20,5, 10,9 Гц, 5H); 7,75 (д, J=6,1 Гц, 1H); 7,62 (т, J=7,7 Гц, 2H); 7,44 (с, 1H); 6,98 (с, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,71 (д, J=159,2 Гц, 2H); 1,42 (д, J=6,3 Гц, 3H)281

378,44(CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,65 (дт, J=11,3, 7,5 Гц, 1H); 7,25 (м, 1H); 6,95-6,86 (м, 1H); 6,66 (с, 1H); 3,89 (с, 3H); 3,60 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,43-1,32 (д, 3H)282

406,79

283

487,34(400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H); 8,07 (с, 1H); 7,71 (с, 1H); 7,39 (с, 2H); 7,28 (д, J=1,7 Гц, 1H); 7,21 (с, 1H); 6,35 (д, J=3,1 Гц, 1H); 5,78 (д, J=6,6 Гц, 1H); 5,32 (т, J=6,0 Гц, 2H); 5,15 (т, J=6,7 Гц, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,66-3,33 (м, 3H); 3,02-2,93 (м, 3H); 2,52 (с, 3H); 1,96 (с, 2H); 1,40-1,31 (м, 3H)284

504,33(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,17 (с, 1H); 9,06-8,84 (м, 2H); 8,86-8,66 (м, 2H); 8,39 (с, 1H); 7,42 (д, J=7,2 Гц, 2H); 7,29 (д, J=40,3 Гц, 1H); 7,03 (с, 1H); 3,82 (с, 3H); 3,72 (с, 2H); 3,54 (с, 2H); 2,72 (д, J=41,3 Гц, 3H); 1,97 (д, J=16,4 Гц, 6H); 1,25 (д, J=5,9 Гц, 3H)285

490,35(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,64 (д, J=1,3 Гц, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,06 (с, 1H); 7,35 (с, 1H); 7,18 (с, 1H); 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1H); 6,62 (с, 1H); 6,02 (с, 1H); 5,08 (с, 1H); 4,52 (с, 2H); 4,32 (с, 1H); 3,84 (с, 3H); 3,56 (дд, J=13,3, 6,9 Гц, 3H); 2,94 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H); 1,15 (с, 6H)

286

515,32(CDCl₃) δ 9,07 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,69-8,57 (м, 2H); 8,10 (с, 1H); 7,43 (д, J=1,3 Гц, 1H); 7,26-7,18 (м, 2H); 6,71 (с, 1H); 6,19 (д, J=4,8 Гц, 1H); 4,97-4,84 (м, 1H); 3,92 (с, 3H); 3,62 (д, J=6,3 Гц, 3H); 3,04 (дд, J=13,4, 8,4 Гц, 5H); 2,51-2,20 (м, 6H); 2,06 (т, J=5,8 Гц, 2H); 1,80 (с, 2H); 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H)287

362,27(400 МГц, CDCl₃) δ 8,92 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,12 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H); 7,19 (д, J=6,4 Гц, 1H); 7,07 (д, J=4,8 Гц, 1H); 6,58 (с, 1H); 5,12 (с, 1H); 3,83-3,73 (м, 1H); 3,60-3,33 (м, 3H); 2,55 (с, 3H); 1,24 (д, J=6,1 Гц, 3H); 0,79-0,70 (м, 2H); 0,70-0,56 (м, 2H)288

359(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,10 (д, J=104,4 Гц, 1H); 8,58-8,05 (м, 3H); 7,80-6,82 (м, 6H); 3,84 (с, 3H); 3,75 (д, J=29,4 Гц, 2,33H); 3,31-3,16 (м, 0,66H); 2,52 (д, J=8,7 Гц, 3H); 1,41 (с, 3H)

289

348,21(400 МГц, CDCl₃) δ 9,04 (с, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,25 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H); 8,03 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1H); 6,92 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,77 (с, 1H); 5,29 (с, 1H); 4,72 (т, J=9,0 Гц, 2H); 3,76-3,50 (м, 2H); 3,36 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,33-3,21 (м, 1H); 2,65 (с, 3H); 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H)290

350,37(CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,61 (д, J=7,1 Гц, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,24 (с, 1H); 6,74 (д, J=8,5 Гц, 1H); 6,67 (м, 1H); 6,62-6,51 (м, 2H); 3,77 (с, 3H); 3,49 (м, 5H); 2,62 (с, 3H); 1,30 (д, 3H) 291

385,22(метанол-d4) δ 8,99-8,86 (м, 1H); 8,72-8,49 (м, 1H); 8,29 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,75-7,50 (м, 2H); 6,94 (с, 1H); 4,09-3,87 (м, 3H); 3,88-3,52 (м, 3H); 2,70 (с, 3H); 1,30 (д, J=6,7 Гц, 3H)

292

346(DMSO-d6) δ 9,10 (д, J=66,6 Гц, 1H); 8,53 (д, J=18,5 Гц, 2H); 8,16 (с, 2H); 8,01 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,62 (с, 1H); 7,38 (д, J=6,9 Гц, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,21-3,63 (м, 2H); 3,38 (д, J=9,5 Гц, 1H); 2,58-2,51 (м, 3H); 1,41 (д, J=6,7 Гц, 3H) 293

431,63(CDCl₃) δ 8,54 (с, 1H); 8,30 (с, 1H); 7,98 (с, 1H); 7,95 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H); 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H); 7,35 (д, J=1,4 Гц, 1H); 7,18-7,08 (м, 2H); 6,64 (с, 1H); 6,02 (с, 1H); 4,05 (д, J=5,5 Гц, 3H); 3,83 (д, J=4,4 Гц, 3H); 3,59-3,37 (м, 3H); 2,93 (д, J=4,9 Гц, 3H); 1,29 (д, J=6,6 Гц, 3H)294

471,72(CDCl₃) δ 8,52 (с, 1H); 8,29 (д, J=0,7 Гц, 1H); 7,99 (д, J=0,6 Гц, 1H); 7,92 (дд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H); 7,41 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,33 (д, J=1,2 Гц, 1H); 7,19-7,11 (м, 2H); 6,63 (с, 1H); 6,17 (д, J=4,7 Гц, 1H); 4,22 (д, J=6,8 Гц, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,61-3,42 (м, 3H); 2,90 (т, J=4,4 Гц, 3H); 1,76 (с, 1H); 1,28 (д, J=6,5 Гц, 4H); 0,58-0,47 (м, 2H); 0,36 (к, J=4,8 Гц, 2H)

295

398,86(CDCl₃) δ 9,02 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,52 (с, 1H); 7,28 (с, 1H); 6,72 (с, 1H); 5,37 (ус, J=34,0 Гц, 1H); 3,87 (с, 6H); 3,70-3,40 (м, 3H); 2,63 (с, 3H); 1,41 (д, J=6,2 Гц, 3H) 296

442,09(DMSO-d₆) δ 9,10-8,67 (м, 4H); 8,49-8,16 (м, 1H); 8,08-7,31 (м, 7H); 7,20, 7,04 (2с, 1H); 6,11 (т, J=56,0 Гц, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,73-3,50 (м, 5H); 2,64 (с, 3H); 1,24 (д, J=6,7 Гц, 3H)297

385,19(CDCl₃) δ 8,96 (с, 1H); 8,77-8,50 (м, 1H); 8,36 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,71 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,59-7,36 (м, 1H); 6,99 (с, 1H); 4,00-3,65 (м, 5H); 3,65-3,54 (м, 1H); 2,72 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H)

298

332,97(CDCl₃) δ 10,19, 8,37 (2с, 1H); 9,41 (2с, 1H); 9,15-8,80 (м, 1H); 8,65 (2с, 1H); 7,89 (2д, J=7,4 Гц, 1H); 7,36 (м, 2H); 7,18 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,03-6,75 (м, 2H); 5,38 (с, 1H); 5,31 (д, J=5,3 Гц, 1H); 4,72 (д, J=3,4 Гц, 1H); 4,53 (д, J=4,9 Гц, 1H); 3,87 (д, J=7,3 Гц, 3H); 2,93 (д, J=7,1 Гц, 3H)299

377(DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,62-8,10 (м, 4H); 7,54 (т, J=5,9 Гц, 1H); 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,89 (с, 1H); 5,14 (п, J=7,3 Гц, 1H); 3,71 (с, 1H); 3,56-3,26 (м, 5H); 2,38-2,23 (м, 2H); 2,02-1,83 (м, 2H); 1,57 (ддт, J=20,8, 18,2, 8,9 Гц, 2H); 1,23 (дд, J=25,1, 7,0 Гц, 3H) 300

391,37(CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H); 7,62-7,49 (м, 2H); 7,32 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,26 (с, 1H); 6,67 (с, 1H); 5,15 (с, 1H); 3,93 (с, 3H); 3,72-3,53 (м, 3H); 3,00 (к, J=7,2 Гц, 2H); 2,64 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,2 Гц, 3H); 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H)

301

398,16(CDCl₃) δ 8,99 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,27 (с, 1H); 7,25 (д, J=7,4 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 6,04 (д, J=4,6 Гц, 1H); 5,44 (с, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,78-3,48 (м, 3H); 2,94 (д, J=4,9 Гц, 3H); 2,61 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,3 Гц, 3H) 302

384,21(метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,37 (д, J=31,0 Гц, 1H); 8,17 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H); 7,51 (с, 1H); 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,82 (д, J=1,1 Гц, 1H); 3,77 (с, 3H); 3,74-3,39 (м, 3H); 2,56 (с, 3H); 1,32 (д, J=5,5 Гц, 3H) 303

374(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=26,7 Гц, 2H); 8,57-8,36 (м, 2H); 8,15 (с, 1H); 7,82-7,31 (м, 5H); 7,05 (д, J=129,1 Гц, 1H); 4,42 (с, 1H); 3,56 (д, J=152,0 Гц, 2H); 2,52 (д, J=5,4 Гц, 3H); 1,38 (д, J=5,1 Гц, 3H)

304

408(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,37 (с, 1H); 9,02-8,57 (м, 3H); 8,45 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,09 (д, J=29,3 Гц, 1H); 7,48-7,27 (м, 3H); 6,99 (д, J=66,1 Гц, 1H); 3,81 (д, J=7,9 Гц, 3H); 3,57 (с, 3H); 2,89 (д, J=5,0 Гц, 3H); 2,78 (д, J=4,3 Гц, 3H); 1,23 (д, J=6,9 Гц, 3H)305

384,58(метанол-d₄) δ 8,91 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,83 (с, 1H); 3,91 (с, 3H); 3,72-3,42 (м, 2H); 3,30-3,16 (м, 1H); 2,59 (с, 3H); 1,28 (д, J=6,7 Гц, 3H) 306

374(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,19-8,82 (м, 2H); 8,33 (дд, J=67,2, 59,3 Гц, 3H); 7,77-7,47 (м, 4H); 7,44-6,79 (м, 2H); 4,52 (с, 1H); 3,59 (д, J=168,0 Гц, 2H); 2,51 (с, 3H); 1,38 (д, J=4,8 Гц, 3H)

307

449,99(400 МГц, CDCl₃) δ 8,56 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,13 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H); 7,34 (д, J=1,0 Гц, 1H); 7,15 (дт, J=7,9, 4,6 Гц, 2H); 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,50 (с, 1H); 6,04 (д, J=3,9 Гц, 1H); 5,60 (т, J=5,8 Гц, 1H); 4,94 (т, J=7,0 Гц, 2H); 4,74-4,63 (м, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,51 (дд, J=20,0, 13,2 Гц, 2H); 2,94 (д, J=4,8 Гц, 3H); 2,55 (с, 2H); 1,27 (д, J=6,7 Гц, 3H)308

393(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23 (д, J=53,2 Гц, 2H); 8,59-8,31 (м, 2H); 7,58 (с, 1H); 7,45-7,25 (м, 3H); 6,97 (с, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,68-3,40 (м, 3H); 2,77 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,20 (д, J=5,5 Гц, 3H)309

503,6(метанол-d₄) δ 8,61 (с, 1H); 7,89 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,42-7,24 (м, 3H); 6,89 (с, 1H); 3,93-3,54 (м, 8H); 3,35 (с, 3H); 2,93 (м, 6H); 1,40-1,26 (д, 3H)

310

432,52(метанол-d₄) δ 8,39 (с, 1H); 7,75 (с, 2H); 7,34 (м, 3H); 6,98 (д, J=9,2 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,61 (м, 5H); 2,90 (с, 3H); 1,30 (д, 3H)311

432,52312

432,52(метанол-d₄) δ 8,61 (с, 1H); 8,02-7,80 (м, 3H); 7,43-7,27 (м, 3H); 6,85 (с, 1H); 4,57 (с, 2H); 3,92-3,57 (м, 6H); 2,88 (с, 3H); 1,32 (д, 3H)

313

460,3(метанол-d₄) δ 8,60 (с, 1H); 7,93 (д, J=8,5 Гц, 2H); 7,78 (д, J=8,7 Гц, 2H); 7,41-7,27 (м, 3H); 6,80 (с, 1H); 3,98 (т, J=7,1 Гц, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,58 (м, 3H); 2,88 (с, 3H); 2,63 (м, 2H); 2,28-2,13 (м, 2H); 1,36 (д, 3H)314

448,2(метанол-d₄) δ 8,51 (с, 1H); 7,43-7,27 (м, 5H); 7,09 (м, 1H); 6,74 (с, 1H); 4,69 (с, 2H); 3,90-3,49 (м, 6H); 2,89 (с, 3H); 1,35 (д, 3H)315

433,51

316

434,15(метанол-d₄) δ 9,43 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,34 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,36 (м, 3H); 6,93 (с, 1H); 3,95-3,56 (м, 6H); 2,86 (с, 3H); 1,38 (д, 3H)317

434,51(метанол-d₄) δ 8,37 (м, 3H); 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H); 7,68 (д, J=8,9 Гц, 2H); 7,34 (м, 3H); 6,76 (с, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,59 (м, 3H); 2,90 (с, 3H); 2,13 (с, 3H); 1,30 (д, 3H)318

460,52(метанол-d₄) δ 8,64 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,81 (д, 2H); 7,38 (м, 3H); 6,88 (с, 1H); 3,87 (с, 3H); 3,77-3,50 (м, 3H); 2,89 (м, 4H); 1,41-1,24 (м, 3H); 0,83 (м, 2H); 0,66 (м, 2H)

319

419,27(метанол-d₄) δ 8,49 (с, 1H); 8,11 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,34 (м, 3H); 6,84 (с, 1H); 3,85 (с, 3H); 3,61 (м, 3H); 2,89 (с, 3H); 2,65 (с, 3H); 1,33 (д, 3H)320

408,36(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,15 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,21 (с, 2H); 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 6,46 (д, J=4,5 Гц, 1H); 3,98 (с, 3H); 3,84 (с, 3H); 3,61-3,46 (м, 3H); 2,97 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,16 (с, 1H); 1,32 (д, J=6,4 Гц, 3H)321

462,03(400 МГц, CDCl₃) δ 8,70 (д, J=1,6 Гц, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H); 7,40 (с, 1H); 7,23 (к, J=7,9 Гц, 2H); 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 6,22 (д, J=4,4 Гц, 1H); 5,20 (с, 1H); 4,33 (д, J=6,8 Гц, 2H); 3,89 (с, 3H); 3,66-3,44 (м, 3H); 3,01 (д, J=4,8 Гц, 3H); 2,86-2,72 (м, 1H); 2,23-2,08 (м, 2H); 2,02-1,84 (м, 4H); 1,35 (д, J=6,5 Гц, 3H)

322

422,38(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,16 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H); 7,39 (с, 1H); 7,22 (с, 2H); 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 6,31 (д, J=4,4 Гц, 1H); 4,42 (к, J=7,0 Гц, 2H); 3,89 (д, J=9,9 Гц, 3H); 3,66-3,47 (м, 3H); 2,99 (д, J=4,7 Гц, 3H); 1,91 (с, 1H); 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,34 (д, J=6,5 Гц, 3H)323

468,65(400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H); 7,42 (с, 1H); 7,27-7,19 (м, 2H); 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H); 6,60 (с, 1H); 6,10 (с, 1H); 5,09 (с, 1H); 4,58 (т, J=6,8 Гц, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,60 (дд, J=18,4, 11,6 Гц, 3H); 3,03 (д, J=4,8 Гц, 3H); 2,92 (т, J=6,8 Гц, 2H); 2,24 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,7 Гц, 3H)324

436,71(400 МГц, CDCl₃) δ 8,70 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,15 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H); 7,41 (с, 1H); 7,23 (к, J=7,8 Гц, 2H); 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 6,20 (д, J=4,2 Гц, 1H); 5,37 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 1H); 5,19 (с, 1H); 3,90 (с, 3H); 3,66-3,50 (м, 3H); 3,01 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,2 Гц, 6H); 1,35 (д, J=6,7 Гц, 3H)

325

500,01(400 МГц, CDCl₃) δ 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,14 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H); 7,34 (с, 1H); 7,19-7,10 (м, 2H); 6,76 (д, J=8,6 Гц, 1H); 6,52 (с, 1H); 6,16 (д, J=4,3 Гц, 1H); 5,14 (с, 1H); 4,78 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,53 (с, 3H); 3,43 (т, J=5,5 Гц, 2H); 2,97 (с, 3H); 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,28 (д, J=6,5 Гц, 3H)326

448,01(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (д, J=1,7 Гц, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H); 7,40 (с, 1H); 7,26-7,20 (м, 2H); 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 6,24 (д, J=4,3 Гц, 1H); 5,23 (с, 1H); 4,20 (д, J=7,1 Гц, 2H); 3,89 (с, 3H); 3,66-3,49 (м, 4H); 3,00 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H); 0,71-0,58 (м, 2H); 0,44-0,33 (м, 2H)327

491,66(400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,33 (с, 1H); 7,17 (д, J=7,8 Гц, 2H); 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H); 6,52 (с, 1H); 6,21 (д, J=4,5 Гц, 1H); 5,41-5,31 (м, 1H); 5,16 (с, 1H); 4,52-4,43 (м, 1H); 4,34 (дд, J=10,9, 6,9 Гц, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,59-3,38 (м, 3H); 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,84 (с, 3H); 1,27 (д, J=6,6 Гц, 3H)

328

396,14329

346(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,33-8,98 (м, 2H); 8,62-8,22 (м, 2H); 7,66-7,29 (м, 2H); 7,07 (т, J=8,0 Гц, 1H); 6,91 (т, J=16,5 Гц, 1H); 6,87-6,67 (м, 2H); 3,39 (д, J=36,6 Гц, 2H); 3,19 (дд, J=13,9, 6,8 Гц, 1H); 2,52 (д, J=3,9 Гц, 3H); 1,21-1,15 (м, 3H), (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,33 (д, J=133,8 Гц, 2H); 7,70-7,25 (м, 6H); 6,90 (с, 1H); 3,60 (т, J=73,0 Гц, 3H); 2,52 (д, J=4,3 Гц, 3H); 1,40 (д, J=5,9 Гц, 3H)330

362(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,33-8,55 (м, 2H); 8,48 (с, 2H); 8,24 (д, J=47,7 Гц, 1H); 7,97-7,52 (м, 2H); 7,51-6,88 (м, 3H); 3,92-3,58 (м, 2,5H); 3,17 (с, 0,5H); 2,53 (д, J=8,1 Гц, 3H); 1,40 (с, 3H)

331

357(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,20-8,87 (м, 3H); 8,52-8,37 (м, 2H); 8,15 (с, 1H); 7,70 (т, J=49,6 Гц, 3H); 7,37 (с, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,48 (д, J=6,7 Гц, 1H); 3,60 (д, J=170,7 Гц, 2H); 2,52 (д, J=4,2 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,2 Гц, 3H) 332

357(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 3H); 8,46 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 8,01-7,92 (м, 1H); 7,90-7,76 (м, 2H); 7,52 (с, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,05 (д, J=135,9 Гц, 1H); 4,44 (с, 1H); 3,66 (т, J=94,2 Гц, 2H); 2,52 (д, J=4,3 Гц, 3H); 1,40 (д, J=5,7 Гц, 3H) 333

362(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,40 (с, 1H); 9,08 (д, J=92,7 Гц, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,25 (д, J=72,8 Гц, 1H); 8,08-7,97 (м, 1H); 7,43 (т, J=18,1 Гц, 4H); 6,91 (с, 1H); 4,02 (с, 1H); 3,58 (д, J=173,1 Гц, 2H); 2,52 (д, J=6,3 Гц, 3H); 1,41 (д, J=6,4 Гц, 3H)

334

390,25(DMSO-d₆) δ 9,08-8,29 (м, 5H); 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,50 (ус, 1H); 7,17, 7,00 (2с, 2H); 4,28 (с, 2H); 3,83 (с, 3H); 3,78-3,31 (м, 3H); 2,63 (с, 3H); 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H)335

349,55(400 МГц, CDCl₃) δ 8,98 (с, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H); 7,26-7,14 (м, 3H); 6,95 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,61 (с, 1H); 5,16 (с, 1H); 3,82 (с, 3H); 3,77-3,41 (м, 2H); 3,41-3,26 (м, 1H); 2,61 (с, 3H); 1,81-1,75 (м, 2H); 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H) 336

361,35(CDCl₃) δ 8,98 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,41 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H); 7,27 (дд, J=4,4, 3,6 Гц, 2H); 7,17 (с, 1H); 6,67 (с, 1H); 5,29 (с, 1H); 3,93 (с, 3H); 3,85-3,31 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H)

337

417,48(CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H); 7,62-7,51 (м, 2H); 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,24 (с, 1H); 6,65 (с, 1H); 3,92 (с, 3H); 3,73-3,49 (м, 3H); 2,62 (с, 6H); 1,38 (д, J=6,1 Гц, 3H) 338

447,66(400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (с, 1H); 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,30 (с, 1H); 7,10 (дд, J=14,4, 6,4 Гц, 2H); 6,49 (с, 1H); 6,17 (д, J=4,4 Гц, 1H); 5,16 (с, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,65 (с, 2H); 3,50 (дд, J=18,6, 11,9 Гц, 4H); 2,90 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,26 (д, J=6,7 Гц, 3H); 0,84 (д, J=4,6 Гц, 4H)339

421,06(400 МГц, CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H); 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,30 (с, 1H); 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,12 (к, J=7,8 Гц, 2H); 6,51 (с, 1H); 6,18 (д, J=4,4 Гц, 1H); 5,17 (с, 1H); 3,86-3,75 (м, 6H); 3,50 (дд, J=19,1, 12,3 Гц, 3H); 2,91 (т, J=5,8 Гц, 3H); 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H); 1,26 (д, J=6,7 Гц, 3H)

340

435,72(400 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (с, 1H); 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,33 (с, 1H); 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,17-7,06 (м, 2H); 6,57 (с, 1H); 6,07 (с, 1H); 5,07 (с, 1H); 3,82 (с, 3H); 3,56 (т, J=6,9 Гц, 5H); 3,29 (с, 3H); 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H); 2,87 (т, J=6,9 Гц, 2H); 1,27 (д, J=6,7 Гц, 3H)341

475,56(CDCl₃) δ 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,07 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H); 7,39 (с, 1H); 7,24-7,13 (м, 2H); 6,51 (с, 1H); 6,50 (с, 1H); 6,13 (с, 1H); 5,01 (с, 1H); 4,20-4,07 (м, 1H); 3,89 (с, 3H); 3,70-3,38 (м, 3H); 3,08-2,91 (м, 6H); 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H); 1,23 (д, 3H); 1,06-0,95 (м, 1H); 0,60 (м, 1H); 0,40 (м, 2H); 0,25 (м, 1H)342

432,3(CDCl₃) δ 8,51 (с, 1H); 7,73 (м, 2H); 7,40 (с, 1H); 7,26-7,12 (м, 2H); 6,52 (д, J=13,1 Гц, 1H); 6,47 (д, J=8,7 Гц, 1H); 6,09 (с, 1H); 4,97 (с, 1H); 3,87 (с, 3H); 3,68-3,46 (м, 3H); 3,42 (т, J=8,3 Гц, 2H); 3,01 (м, 5H); 2,83 (д, J=0,6 Гц, 3H); 1,32 (т, J=10,0 Гц, 3H)

343

352,29(400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,45 (т, J=7,1 Гц, 1H); 8,01 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,04 (дд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H); 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,75 (с, 1H); 5,34 (с, 1H); 4,77-4,62 (м, 2H); 3,74-3,51 (м, 2H); 3,35 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,31-3,22 (м, 1H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H) 344

352,55(метанол-d₄) δ 8,77-8,44 (м, 2H); 8,13-7,86 (м, 1H); 7,64, 7,58 (2с, 1H); 7,03 (т, J=8,4 Гц, 1H); 6,87 (с, 1H); 6,39 (с, 1H); 3,99 (с, 3H); 3,84 (д, J=6,7 Гц, 3H); 3,31 (с, 3H); 2,16 (с, 3H); 1,32 (д, J=7,1 Гц, 3H); (метанол-d₄) δ 8,94 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,58 (с, 1H); 6,96 (с, 1H); 6,38 (с, 1H); 3,98 (с, 3H); 3,82 (м, 2H); 3,34 (м, 1H); 2,70 (с, 3H); 1,32 (д, J=7,1 Гц, 3H)345

463,2(метанол-d₄) δ 8,96 (с, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,39 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,58 (с, 1H); 7,00 (с, 1H); 6,38 (с, 1H); 3,99 (с, 3H); 3,83 (д, J=6,5 Гц, 2H); 3,48-3,32 (м, 1H); 2,72 (с, 3H); 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H)

346

374(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,95 (д, J=2,8 Гц, 2H); 8,47 (с, 1H); 8,30-8,08 (м, 2H); 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,76-7,44 (м, 3H); 7,37 (д, J=6,8 Гц, 1H); 7,03 (д, J=100,6 Гц, 1H); 4,45 (с, 1H); 3,58 (д, J=153,4 Гц, 2H); 1,38 (д, J=5,6 Гц, 3H) 347

504,59348

490,57

349

476,56350

463,5351

406,5(метанол-d₄) δ 8,34 (с, 3H); 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,34 (дд, J=16,3, 7,8 Гц, 3H); 6,79 (с, 1H); 4,18 (с, 2H); 3,85 (с, 3H); 3,69-3,51 (м, 3H); 2,90 (с, 3H); 1,31 (д, 3H)

352

348,24(400 МГц, CDCl₃) δ 9,03 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H); 8,11 (д, J=4,7 Гц, 1H); 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,07 (д, J=4,7 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 5,80 (с, 1H); 4,70-4,52 (м, 2H); 4,05-3,54 (м, 2H); 3,50-3,42 (м, 1H); 3,25 (т, J=8,8 Гц, 2H); 2,63 (с, 3H); 1,36 (т, J=10,4 Гц, 3H) 353

467,27354

460,24

355

451,26356

464,28357

451,26

358

407,23359

421,29360

421,26

361

435,29362

435,25363

447,26

364

447,29365

451,26366

459,27

367

463,27368

464,32369

464,35

370

465,33371

372

418,34(метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,70 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 7,98 (д, J=4,4 Гц, 1H); 7,16 (д, J=4,5 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,78-4,39 (м, 4H); 4,04 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,75 (с, 2H); 3,58-3,44 (м, 1H); 3,24 (т, J=8,8 Гц, 2H); 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3H)

373

364,33374

349,26(400 МГц, CDCl₃) δ 9,18 (с, 2H); 8,62 (с, 1H); 8,11 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,08 (д, J=3,7 Гц, 1H); 6,71 (с, 1H); 5,94 (с, 1H); 4,62 (т, J=8,4 Гц, 2H); 4,12-3,49 (м, 3H); 3,25 (т, J=8,5 Гц, 2H); 2,82 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,2 Гц, 3H) 375

465,29

376

393,38(метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,43 (с, 1H); 8,31 (с, 1H); 8,18 (д, J=7,3 Гц, 1H); 7,64 (с, 1H); 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H); 6,79 (с, 1H); 3,94 (с, 3H); 3,80-3,43 (м, 3H); 2,92 (с, 3H); 2,58 (с, 3H); 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H) 377

454,54(метанол-d₄) δ 8,88 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,65, 8,53 (2с, 1H); 8,23 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H); 7,83-7,29 (м, 7H); 7,15 (т, J=7,4 Гц, 1H); 6,89 (с, 1H); 3,91 (с, м, 4H); 3,75-3,54 (м, 2H); 2,67 (с, 3H); 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H)378

363,14(метанол-d₄) δ 9,89 (с, 1H); 8,90 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,74-7,11 (м, 4H); 6,81 (с, 1H); 3,88 (с, 3H); 3,65 (м, 3H); 2,59 (с, 3H); 1,32 (с, 3H)

379

349,68(метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,67, 8,51 (2с, 1H); 8,26 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,29-6,44 (м, 4H); 4,01-3,67 (м, 1H); 3,78 (с, 3H); 3,54 (дд, J=13,8, 6,7 Гц, 2H); 2,69 (с, 3H); 2,68 (с, 3H); 2,29, 2,19 (2с, 3H); 1,31 (д, J=6,3 Гц, 3H) 380

393,64381

411(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H); 8,59-8,08 (м, 2H); 7,51-7,22 (м, 3H); 6,93 (д, J=12,5 Гц, 1H); 6,82 (дд, J=12,8, 7,1 Гц, 1H); 4,59 (п, J=7,0 Гц, 1H); 3,72-3,35 (м, 3H); 2,52 (д, J=3,2 Гц, 3H); 2,29 (д, J=3,7 Гц, 2H); 1,89-1,68 (м, 2H); 1,62-1,42 (м, 2H); 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H)

382

481(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,11 (с, 1H); 8,82 (д, J=34,3 Гц, 1H); 8,60-8,32 (м, 1H); 8,32-8,21 (м, 1H); 7,58-7,22 (м, 2H); 6,99 (с, 1H); 6,83 (дд, J=12,8, 7,1 Гц, 1H); 4,93 (с, 1H); 4,67-4,43 (м, 3H); 3,88 (т, J=5,8 Гц, 2H); 3,73-3,37 (м, 3H); 2,30 (с, 2H); 1,81 (дд, J=19,0, 9,6 Гц, 2H); 1,62-1,40 (м, 2H); 1,18 (дд, J=15,4, 6,5 Гц, 3H)383

427384

335,22

385

431,25386

419,5387

433,23

388

433,27389

447,26390

457,25

391

463,27392

463,31393

465,29

394

465,51395

433,27396

470,3

397

360,07(метанол-d₄) δ 8,96 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,38 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,91-7,64 (м, 2H); 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,26 (т, J=7,8 Гц, 1H); 6,97 (с, 1H); 4,00 (с, 3H); 3,93-3,40 (м, 3H); 2,72 (с, 3H); 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H) 398

363,37(метанол-d₄) δ 8,85 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,90 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,73-7,39 (м, 3H); 6,80 (с, 1H); 4,28-3,86 (м, 3H); 2,67 (с, 3H); 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H) 399

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,21 (д, J=85,0 Гц, 1H); 8,75 (д, J=29,4 Гц, 2H); 8,47 (д, J=8,3 Гц, 2H); 8,29 (с, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,62 (с, 1H); 7,21 (д, J=163,1 Гц, 2H); 4,92 (с, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,99-3,34 (м, 5H); 1,41 (с, 3H)

400

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,31-8,67 (м, 3H); 8,44 (дд, J=20,4, 12,8 Гц, 2H); 8,27 (с, 1H); 7,87-7,54 (м, 3H); 7,12 (д, J=143,8 Гц, 1H); 4,73 (д, J=155,3 Гц, 3H); 3,62 (д, J=206,7 Гц, 4H); 1,41 (д, J=6,0 Гц, 3H)401

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23-8,91 (м, 3H); 8,75 (с, 1H); 8,49 (д, J=9,4 Гц, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,04-7,93 (м, 1H); 7,85 (д, J=5,2 Гц, 2H); 7,55 (с, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,50 (д, J=33,8 Гц, 3H); 3,95-3,42 (м, 4H); 1,42 (с, 3H), 402

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,25 (д, J=124,9 Гц, 2H); 8,76 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,50 (т, J=18,9 Гц, 3H); 6,98 (с, 1H); 4,90 (с, 1H); 4,54 (с, 2H); 4,13-3,38 (м, 5H); 1,42 (д, J=5,8 Гц, 3H)

403

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,95 (д, J=20,7 Гц, 3H); 8,47 (д, J=14,4 Гц, 1H); 8,14 (с, 1H); 7,88-7,70 (м, 2H); 7,52 (с, 1H); 7,37 (с, 1H); 6,84 (с, 1H); 4,55-4,36 (м, 1H); 3,61 (дд, J=148,3, 33,8 Гц, 2H); 2,51 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,5 Гц, 3H) 404

346,19(400 МГц, CDCl₃) δ 8,90 (с, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,40 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,10 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H); 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,18 (д, J=10,6 Гц, 1H); 7,02 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,91 (д, J=2,1 Гц, 1H); 6,60 (с, 1H); 5,17 (с, 1H); 3,96-3,63 (м, 2H); 3,57 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H); 2,54 (с, 3H); 1,44 (д, J=6,9 Гц, 3H)405

442,44(метанол-d₄) δ 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H); 7,63-7,25 (м, 4H); 6,81 (д, J=1,1 Гц, 1H); 5,98 (тт, J=56,2, 4,1 Гц, 1H); 3,86 (с, 3H); 3,71 (тд, J=14,9, 4,2 Гц, 2H); 3,61 (м, 2H); 2,59 (с, 3H); 1,31 (д, J=5,6 Гц, 3H)

406

348,21(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H); 8,00 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,26 (д, J=10,0 Гц, 1H); 6,90 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,76 (с, 1H); 5,44 (с, 1H); 4,69 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,63 (дд, J=13,3, 7,0 Гц, 2H); 3,36-3,22 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3H)407

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,39 (с, 1H); 9,20-8,76 (м, 4H); 8,43 (с, 1H); 8,18 (д, J=33,4 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,23-6,74 (м, 1H); 4,24 (д, J=6,4 Гц, 1H); 3,77 (т, J=78,1 Гц, 2H); 2,51 (с, 3H); 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H)408

416,42(CDCl₃) δ 9,31 (с, 1H); 8,56 (с, 1H); 7,94 (с, 2H); 7,76 (с, 1H); 7,62 (м, 1H); 7,25-7,15 (м, 2H); 7,09-6,70 (м, 4H); 3,86 (с, 3H); 3,76 (м, 2H); 3,56 (м, 3H); 2,78 (м, 2H); 1,39 (д, 3H)

409

473,45(метанол-d₄) δ 9,10 (м, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,10-8,00 (м, 2H); 7,90-7,80 (м, 2H); 7,38 (с, 1H); 7,37-7,27 (м, 2H); 6,85 (с, 1H); 4,00-3,79 (м, 5H); 3,72-3,58 (м, 3H); 2,89 (с, 3H); 2,82 (т, J=6,4 Гц, 2H); 1,37 (д, 3H)410

397,29(400 МГц, CDCl₃) δ 9,20-9,04 (м, 1H); 8,65 (ддд, J=18,3, 15,3, 8,1 Гц, 1H); 8,59-8,39 (м, 1H); 7,37-7,28 (м, 1H); 7,18-7,08 (м, 2H); 7,01-6,88 (м, 1H); 6,10 (с, 1H); 5,71-5,42 (м, 1H); 3,79 (д, J=14,0 Гц, 3H); 3,73-3,51 (м, 2H); 3,01-2,89 (м, 3H); 1,61 (с, 1H); 1,35-1,22 (м, 3H)411

410,31(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H); 7,61 (д, J=6,4 Гц, 1H); 7,26 (д, J=5,9 Гц, 1H); 6,99 (д, J=12,5 Гц, 1H); 6,78 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 5,14 (с, 1H); 3,90 (с, 3H); 3,68-3,47 (м, 3H); 3,04 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,63 (с, 3H); 1,34 (д, J=5,8 Гц, 3H)

412

418,19(метанол-d₄) δ 9,00 (с, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,22 (с, 1H); 7,90 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,80-4,55 (м, 4H); 4,04 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,93-3,56 (м, 2H); 3,41-3,22 (м, 3H); 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H)413

363(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07 (д, J=78,5 Гц, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,12 (д, J=37,5 Гц, 2H); 7,52 (дд, J=18,2, 10,5 Гц, 1H); 7,14 (д, J=195,7 Гц, 2H); 3,87-3,34 (м, 3H); 2,52 (д, J=6,1 Гц, 3H); 1,41 (д, J=5,0 Гц, 3H) 414

357(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,28 (с, 1H); 9,06 (д, J=82,8 Гц, 2H); 8,71 (с, 1H); 8,58 (д, J=7,6 Гц, 1H); 8,47 (д, J=14,4 Гц, 1H); 8,15 (с, 1H); 7,81-7,30 (м, 3H); 6,87 (с, 1H); 4,29 (с, 1H); 3,63 (д, J=198,8 Гц, 2H); 2,52 (д, J=3,5 Гц, 3H); 1,45 (д, J=6,6 Гц, 3H)

415

408,39(CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,17 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,61 (с, 1H); 6,65 (с, 1H); 6,47 (с, 1H); 5,64 (с, 1H); 3,98 (с, 3H); 3,89 (с, 3H); 3,51 (с, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,35 (д, J=6,2 Гц, 3H)416

349,19(400 МГц, CDCl₃) δ 9,18 (с, 2H); 8,64 (с, 1H); 8,01 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,90 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,74 (с, 1H); 5,30 (с, 1H); 4,71 (т, J=8,8 Гц, 2H); 3,84-3,42 (м, 2H); 3,35 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,27 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H); 2,81 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H) 417

430,31(метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,71 (с, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,31 (с, 1H); 7,87 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,06 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 6,32-6,18 (м, 1H); 5,27 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,21-5,06 (м, 2H); 4,67 (т, J=8,8 Гц, 2H); 3,88-3,57 (м, 2H); 3,37-3,21 (м, 3H); 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H)

418

348,21(метанол-d₄) δ 8,90 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,20 (д, J=7,1 Гц, 1H); 8,13 (с, 1H); 8,06 (с, 1H); 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,83 (с, 1H); 4,70 (т, J=8,8 Гц, 2H); 3,70 (с, 2H); 3,33-3,19 (м, 3H); 2,59 (с, 3H); 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3H) 419

418,31(метанол-d₄) δ 9,05 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 8,08 (с, 1H); 6,89 (с, 1H); 4,71 (т, J=8,8 Гц, 2H); 4,64 (т, J=5,7 Гц, 2H); 4,04 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,80-3,52 (м, 2H); 3,29-3,18 (м, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)420

430,31(метанол-d₄) δ 9,04 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,30 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 8,08 (с, 1H); 6,88 (с, 1H); 6,35-6,16 (м, 1H); 5,27 (т, J=6,6 Гц, 2H); 5,18-5,08 (м, 2H); 4,71 (т, J=8,8 Гц, 2H); 3,72 (с, 2H); 3,25 (т, J=8,4 Гц, 3H); 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H)

421

415,46(метанол-d₄) δ 9,02 (с, 1H); 8,71 (с, 1H); 8,32 (с, 1H); 8,09 (с, 1H); 7,94 (с, 1H); 7,64 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H); 7,24 (ус, 2H); 7,01 (м, 1H); 4,07 (с, 3H); 4,02 (с, 3H); 3,97-3,65 (м, 3H); 2,79 (с, 3H); 1,50 (с, 3H)422

346(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,22 (д, J=40,4 Гц, 1H); 7,68-7,61 (м, 1H); 7,55 (т, J=5,6 Гц, 1H); 7,35 (т, J=7,6 Гц, 3H); 6,96 (д, J=53,8 Гц, 1H); 3,70 (д, J=5,2 Гц, 2H); 3,55 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H); 2,52 (д, J=2,2 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H) 423

415,3(метанол-d₄) δ 8,90 (с, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,27 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H); 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,29-6,96 (м, 2H); 6,91 (с, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,80 (м, 2H); 3,56 (к, J=6,7 Гц, 1H); 2,69 (с, 3H); 1,30 (д, J=7,1 Гц, 3H)

424

364,39(CDCl₃) δ 9,00 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,81 (д, J=5,0 Гц, 1H); 7,27 (д, J=4,2 Гц, 1H); 6,82 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,71 (с, 1H); 4,43 (дд, J=5,1, 3,0 Гц, 2H); 4,27 (дд, J=5,1, 3,0 Гц, 2H); 3,56 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,32 (д, 3H) 425

401,19(метанол-d₄) δ 9,03 (с, 1H); 8,68 (ус, 1H); 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1H); 8,08 (ус, 2H); 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,27 (ус, 2H); 7,00 (м, 1H); 4,02 (с, 3H); 3,94-3,59 (м, 3H); 2,77 (с, 3H); 1,48 (д, J=6,2 Гц, 3H) 426

429,48(метанол-d₄) δ 9,21-8,97 (м, 1H); 8,85, 8,71 (2с, 1H); 8,57-8,31 (м, 1H); 8,00-7,72 (м, 2H); 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,29-6,77 (м, 3H); 4,19-3,62 (м, 8H); 2,87 (с, 3H); 2,53, 2,43 (2с, 3H); 1,67-1,35 (м, 3H)

427

403,43(метанол-d₄) δ 8,91 (с, 1H); 8,67, 8,54 (2с, 1H); 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,08-6,73 (м, 3H); 4,67 (к, J=6,5 Гц, 1H); 4,04-3,44 (м, 3H); 3,81 (с, 3H); 2,70 (с, 3H); 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H); 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3H) 428

433,07(метанол-d₄) δ 9,08 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,86 (с, 1H); 8,47 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H); 7,85 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H); 7,80-7,62 (м, 1H); 7,62-7,31 (м, 2H); 7,21-6,91 (м, 1H); 4,91 (т, J=7,0 Гц, 1H); 4,29-3,68 (м, 3H); 2,88 (д, J=3,1 Гц, 3H); 2,65 (м, 2H); 2,37-2,10 (м, 2H); 2,12-1,67 (м, 2H); 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H) 429

416,27(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,10 (с, 1H); 8,77 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,44 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,31-8,24 (м, 2H); 7,59 (т, 1H); 7,28 (с, 1H); 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H); 6,96 (с, 1H); 4,88 (т, J=5,6 Гц, 1H); 4,52 (т, J=5,7 Гц, 2H); 3,87 (к, J=5,7 Гц, 2H); 3,75 (с, 2H); 3,66-3,55 (м, 1H); 1,40 (д, J=6,7 Гц, 3H)

430

364,12(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,83 (с, 2H); 8,41 (с, 1H); 7,90 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,39 (с, 1H); 7,01 (с, 1H); 6,77 (с, 1H); 4,61 (т, J=8,4 Гц, 2H); 3,66-3,40 (м, 2H); 3,26-3,12 (м, 3H); 2,86 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3H) 431

438,41(DMSO-d₆) δ 8,98 (м, 3H); 8,51-8,39 (м, 2H); 7,97 (м, 3H); 7,78 (м, 2H); 7,57 (с, 1H); 7,21 (м, 1H); 6,92 (с, 1H); 4,48 (м, 1H); 3,83 (м, 2H); 3,52 (м, 2H); 2,80 (т, J=6,3 Гц, 2H); 1,40 (д, J=6,3 Гц, 3H) 432

429,45(DMSO-d₆) δ 8,95 (м, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,97 (м, 2H); 7,91 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,58-7,49 (м, 2H); 7,02 (м, 2H); 4,62 (м, 2H); 3,67-3,44 (м, 4H); 3,28-3,12 (м, 3H); 2,80 (т, J=6,4 Гц, 2H); 1,23 (д, J=6,7 Гц, 3H)

433

359,05434

385(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,16 (с, 1H); 7,86-7,75 (м, 1H); 7,72-7,61 (м, 2H); 7,51 (д, J=37,1 Гц, 1H); 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,86 (с, 1H); 4,42 (дд, J=14,0, 7,0 Гц, 1H); 3,74 (д, J=63,7 Гц, 2H); 2,65 (с, 3H); 2,60 (с, 3H); 2,52 (д, J=3,5 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,3 Гц, 3H) 435

376(400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,65 (с, 1H); 8,99 (с, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 7,47 (с, 1H); 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,04-6,83 (м, 3H); 6,81-6,69 (м, 1H); 4,59-4,45 (м, 2H); 3,69-3,34 (м, 3H); 2,52 (д, J=3,9 Гц, 3H); 1,19 (дд, J=19,6, 6,9 Гц, 3H)

436

448,26(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,01 (с, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,50 (д, J=1,2 Гц, 1H); 8,23 (с, 1H); 7,92 (д, J=1,3 Гц, 1H); 7,90 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,69 (т, J=8,6 Гц, 2H); 4,63 (д, J=5,4 Гц, 2H); 4,27-4,17 (м, 1H); 3,89-3,67 (м, 2H); 3,59 (д, J=5,3 Гц, 2H); 3,40-3,33 (м, 1H); 3,29-3,25 (м, 1H); 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H) 437

374,23(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,16 (с, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,03 (д, J=4,8 Гц, 1H); 6,92 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,84 (с, 1H); 5,30 (с, 1H); 4,72 (т, J=8,7 Гц, 2H); 3,73-3,52 (м, 2H); 3,41-3,23 (м, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H) 438

388,37(400 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (с, 1H); 8,78 (д, J=1,4 Гц, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,04-7,98 (м, 2H); 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,87 (с, 1H); 5,37 (с, 1H); 4,72 (т, J=8,6 Гц, 2H); 4,28 (с, 3H); 3,77-3,40 (м, 2H); 3,38-3,23 (м, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)

439

367,4(метанол-d₄) δ 9,11 (ус, 1H); 8,81 (ус, 1H); 8,53 (ус, 1H); 8,32 (ус, 1H); 7,89 (дд, J=7,2, 3,2 Гц, 1H); 7,13 (ус, 1H); 4,27 (с, 3H); 4,21 (с, 3H); 4,02 (м, 2H); 3,37 (м, 1H); 2,88 (д, J=4,9 Гц, 3H); 1,72-1,19 (м, 3H) 440

387(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 1H); 8,73 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1H); 8,15 (д, J=6,7 Гц, 1H); 7,63 (д, J=3,7 Гц, 1H); 7,50 (т, J=5,5 Гц, 1H); 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,30 (дд, J=14,0, 7,0 Гц, 1H); 3,95 (с, 3H); 3,80 (с, 2H); 2,52 (с, 3H); 1,40 (т, J=9,4 Гц, 3H) 441

457,67(400 МГц, CDCl₃) δ 9,06 (с, 1H); 8,66 (д, J=7,0 Гц, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,19-8,05 (м, 1H); 7,34 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1H); 6,60 (д, J=21,2 Гц, 1H); 6,03 (с, 1H); 5,41 (с, 2H); 5,18 (с, 1H); 3,83 (д, J=11,9 Гц, 3H); 3,55 (дт, J=36,6, 18,1 Гц, 4H); 2,94 (д, J=4,7 Гц, 3H); 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H)

442

471,34(400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,62 (дд, J=9,7, 1,5 Гц, 1H); 8,55 (д, J=10,6 Гц, 1H); 8,44 (д, J=11,8 Гц, 1H); 8,14-7,93 (м, 1H); 7,32 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,16 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,59 (д, J=20,4 Гц, 1H); 6,17 (д, J=4,2 Гц, 1H); 5,14 (дд, J=118,6, 43,4 Гц, 1H); 4,80 (т, J=6,9 Гц, 2H); 3,81 (д, J=6,2 Гц, 3H); 3,66-3,45 (м, 2H); 3,05-2,96 (м, 2H); 2,93 (д, J=6,1 Гц, 3H); 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H) 443

364,42(CDCl₃) δ 9,02 (д, J=5,4 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,80 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,82 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 4,44 (м, 2H); 4,32-4,21 (м, 2H); 3,53 (м, 3H); 2,65 (с, 3H); 1,33 (д, 3H)444

434,41(метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,29 (с, 1H); 7,68 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,03-6,91 (м, 2H); 4,67 (м, 2H); 4,43 (м, 2H); 4,30 (м, 2H); 4,06 (м, 2H); 3,59 (м, 3H); 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H)

445

357(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 3H); 8,46 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 8,01-7,92 (м, 1H); 7,90-7,76 (м, 2H); 7,52 (с, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,05 (д, J=135,9 Гц, 1H); 4,44 (с, 1H); 3,66 (т, J=94,2 Гц, 2H); 2,52 (д, J=4,3 Гц, 3H); 1,40 (д, J=5,7 Гц, 3H) 446

349,03447

363,37(CDCl₃) δ 9,02 (д, J=1,6 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,24 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,30 (м, 1H); 6,89-6,77 (м, 3H); 6,71 (с, 1H); 4,30 (м, 4H); 3,49 (м, 3H); 2,65 (с, 3H); 1,35 (д, 3H)

448

371(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,18-8,78 (м, 3H); 8,49 (с, 1H); 8,16 (с, 1H); 7,77-7,35 (м, 4H); 6,87 (с, 1H); 4,49 (д, J=6,8 Гц, 1H); 3,63 (д, J=141,0 Гц, 2H); 2,77 (д, J=10,8 Гц, 3H); 2,53 (д, J=6,1 Гц, 3H); 1,38 (д, J=5,4 Гц, 3H)449

490,73(400 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (д, J=13,1 Гц, 1H); 8,31 (с, 1H); 8,24 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H); 8,16 (с, 1H); 7,34 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,21 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,14 (дд, J=11,8, 5,2 Гц, 1H); 6,45 (с, 1H); 6,09-5,95 (м, 2H); 5,16 (т, J=7,3 Гц, 2H); 4,97 (дт, J=10,5, 5,2 Гц, 3H); 3,83 (д, J=7,6 Гц, 3H); 3,62-3,44 (м, 3H); 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H)450

351,33

451

362,18(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,91 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,20 (д, J=7,7 Гц, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,99 (с, 1H); 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,83 (с, 1H); 4,36-4,19 (м, 2H); 3,94-3,50 (м, 2H); 3,50-3,38 (м, 1H); 2,85-2,69 (м, 2H); 2,60 (с, 3H); 2,09-1,92 (м, 2H); 1,34 (д, J=6,7 Гц, 3H) 452

432,23(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,43 (с, 1H); 8,17 (с, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,97 (с, 1H); 6,84 (с, 1H); 4,62 (т, J=5,6 Гц, 2H); 4,33-4,20 (м, 2H); 4,03 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,61 (дд, J=37,7, 25,6 Гц, 2H); 3,44 (дк, J=20,8, 7,0 Гц, 1H); 2,74 (с, 2H); 2,06-1,92 (м, 2H); 1,31 (т, J=15,0 Гц, 3H) 453

350,28(метанол-d₄) δ 8,92 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,46 (д, J=1,1 Гц, 1H); 8,21 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H); 7,86 (с, 1H); 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,90 (д, J=1,2 Гц, 1H); 5,30 (д, J=1,5 Гц, 1H); 5,23 (д, J=1,3 Гц, 1H); 4,38 (ус, 2H); 3,93 (с, 3H); 2,59 (с, 3H)

454

428(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,95 (д, J=2,9 Гц, 1H); 8,74-8,22 (м, 5H); 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,64-7,48 (м, 2H); 7,38 (д, J=30,7 Гц, 3H); 7,10 (с, 1H); 3,83 (с, 3H); 3,70-3,42 (м, 3H); 2,76 (т, J=9,9 Гц, 3H); 1,21 (д, J=25,1 Гц, 3H)455

350,43(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,20 (д, J=6,8 Гц, 1H); 7,85 (с, 1H); 7,29 (д, J=1,7 Гц, 1H); 7,27 (д, J=4,7 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 5,27 (с, 1H); 3,95 (с, 3H); 3,65-3,34 (м, 3H); 2,64 (д, J=13,9 Гц, 3H); 2,22 (д, J=8,8 Гц, 3H); 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H) 456

391,4(CDCl₃) δ 8,64 (с, 1H); 8,11-8,02 (м, 4H); 7,81 (д, J=5,9 Гц, 1H); 6,84 (с, 1H); 6,82 (д, J=5,1 Гц, 1H); 4,43 (м, 2H); 4,33-4,22 (м, 2H); 3,67-3,51 (м, 3H); 2,65 (с, 3H); 1,37 (д, J=5,6 Гц, 3H)

457

410,44458

393,35(метанол-d₄) δ 8,43 (с, 1H); 7,86 (д, J=8,0 Гц, 2H); 7,65 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H); 6,94 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,82 (с, 1H); 4,51 (с, 2H); 4,39 (м, 2H); 4,28-4,18 (м, 2H); 3,58 (м, 3H); 3,40 (с, 3H); 1,31 (д, J=6,1 Гц, 3H) 459

365,41(CDCl₃) δ 8,54 (с, 1H); 8,48-8,38 (м, 2H); 7,79 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,89 (м, 1H); 6,82 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,67 (с, 1H); 4,50-4,40 (м, 2H); 4,31 (м, 2H); 3,57 (м, 3H); 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H)

460

393,42(метанол-d₄) δ 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 8,01 (дд, J=9,2, 2,3 Гц, 1H); 7,65 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,94 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,74 (м, 2H); 4,40 (м, 2,9 Гц, 2H); 4,29-4,20 (м, 2H); 3,64-3,50 (м, 3H); 3,15 (с, 6H); 1,31 (д, J=6,2 Гц, 3H) 461

390,38462

380,39(метанол-d₄) δ 8,75 (с, 2H); 8,47 (с, 1H); 7,65 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,94 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,76 (с, 1H); 4,46-4,34 (м, 2H); 4,32-4,19 (м, 2H); 3,59 (ддд, J=12,0, 11,5, 7,3 Гц, 3H); 2,99 (с, 3H); 1,32 (д, J=6,7 Гц, 3H)

463

390,38464

400,39465

405,42

466

366,41(метанол-d₄) δ 8,88 (с, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,38-8,01 (м, 1H); 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 6,28 (д, J=8,3 Гц, 1H); 4,08-3,63 (м, 8H); 3,52-3,34 (м, 1H); 2,68 (с, 3H); 1,29 (д, J=7,0 Гц, 3H)467

411,43(метанол-d₄) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,94 (ус, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,25 (м, 1H); 8,13 (д, J=7,1, 1H); 7,69 (дд, J=7,1, 1,6 Гц, 1H); 7,61 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H); 7,55 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,96 (м, 1H); 5,49 (с, 1H); 5,26 (д, J=1,6 Гц, 1H); 4,61 (м, 2H); 3,02 (с, 3H); 2,60 (с, 3H)468

357(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,60 (с, 1H); 9,35 (д, J=14,9 Гц, 1H); 8,96 (с, 1H); 8,47 (д, J=13,3 Гц, 1H); 8,16 (с, 2H); 8,03 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,37 (с, 2H); 6,88 (с, 1H); 4,36 (с, 1H); 3,76 (с, 2H); 2,52 (с, 3H); 1,40 (с, 3H)

469

450,44470

491,26(400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,32 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H); 8,23 (с, 1H); 7,42 (с, 1H); 7,27-7,22 (м, 2H); 6,56 (с, 1H); 6,29 (с, 1H); 6,18-6,00 (м, 1H); 5,23 (т, J=7,3 Гц, 2H); 5,05 (дд, J=10,2, 6,4 Гц, 2H); 3,91 (с, 3H); 3,72-3,50 (м, 3H); 2,99 (с, 3H); 2,05 (с, 1H); 1,38 (д, J=6,2 Гц, 3H) 471

404,14(400 МГц, CDCl₃) δ 8,98 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,18 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,83 (с, 1H); 6,59 (с, 1H); 5,46 (с, 1H); 5,19 (с, 1H); 3,55 (с, 2H); 3,39-3,28 (м, 1H); 2,62 (с, 3H); 2,21 (с, 3H); 2,02-1,84 (м, 3H); 1,79-1,60 (м, 6H); 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H)

472

427(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,31-8,67 (м, 3H); 8,44 (дд, J=20,4, 12,8 Гц, 2H); 8,27 (с, 1H); 7,87-7,54 (м, 3H); 7,12 (д, J=143,8 Гц, 1H); 4,73 (д, J=155,3 Гц, 3H); 3,62 (д, J=206,7 Гц, 4H); 1,41 (д, J=6,0 Гц, 3H) 473

350,34(метанол-d₄) δ 8,95 (с, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,33 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,71 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,47 (дд, J=7,5, 2,6 Гц, 1H); 6,94 (с, 1H); 6,86-6,58 (м, 1H); 3,92 (с, 3H); 3,87-3,54 (м, 2H); 3,44 (кд, J=7,0, 2,5 Гц, 1H); 2,72 (с, 3H); 2,39 (с, 3H); 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3H) 474

386,45(метанол-d₄) δ 9,26 (д, J=2,2 Гц, 1H); 9,12 (д, J=6,8 Гц, 1H); 8,93-8,75 (м, 2H); 8,42 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H); 8,30-8,14 (м, 1H); 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,89 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,62 (д, J=6,8 Гц, 1H); 7,25 (с, 1H); 4,41 (с, 3H); 4,27-3,69 (м, 3H); 2,89 (с, 3H); 1,59 (д, J=6,6 Гц, 3H)

475

352,41476

413,45(метанол-d₄) δ 9,32, 9,20 (2д, J=5,4 Гц, 1H); 9,41, 9,27 (2д, J=2,1 Гц, 1H); 8,95, 8,86 (2д, J=8,1 Гц, 1H); 8,79, 8,67 (2с, 1H); 8,29 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H); 8,22 (д, J=7,1 Гц, 1H); 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H); 8,08 (д, J=5,5 Гц, 1H); 7,97 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,48, 7,22 (2с, 1H); 4,39 (к, J=6,7 Гц, 1H); 4,12 (д, J=6,5 Гц, 2H); 3,07, 3,05(2с, 3H); 2,94, 2,90 (2с, 3H); 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H)477

363,17(400 МГц, CDCl₃) δ 10,05 (с, 1H); 9,04 (с, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,31 (с, 1H); 7,53 (т, J=35,5 Гц, 2H); 7,05 (с, 1H); 6,82-6,71 (м, 2H); 6,67 (с, 1H); 3,69 (д, J=39,5 Гц, 1H); 3,55 (д, J=6,2 Гц, 2H); 2,76 (с, 3H); 1,47 (с, 3H)

478

432,46(метанол-d₄) δ 9,27 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,86 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H); 8,77, 8,65 (2с, 1H); 8,16 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,48-6,75 (м, 4H); 4,78 (т, J=7,1 Гц, 1H); 4,09-3,52 (м, 3H); 3,02-2,72 (м, 6H); 2,59-2,47 (м, 2H); 2,26-1,96 (м, 2H); 1,94-1,60 (м, 2H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)479

473,19(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (с, 1H); 8,32 (д, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (д, J=3,5 Гц, 1H); 7,42 (д, J=4,8 Гц, 1H); 7,33 (с, 1H); 7,18-7,12 (м, 2H); 6,98 (д, J=3,5 Гц, 1H); 6,75 (с, 1H); 6,09 (тд, J=13,3, 6,3 Гц, 2H); 5,15 (т, J=7,3 Гц, 2H); 4,96 (т, J=6,6 Гц, 2H); 3,78 (с, 3H); 3,56 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 3H); 2,92 (т, J=10,5 Гц, 3H); 1,30 (д, J=6,4 Гц, 3H) 480

384,39(400 МГц, CDCl₃) δ 8,99-8,88 (м, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,24 (т, J=8,6 Гц, 2H); 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H); 8,00 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,44 (дд, J=8,2, 4,2 Гц, 1H); 6,91 (д, J=5,2 Гц, 2H); 5,45 (с, 1H); 4,81-4,55 (м, 2H); 3,67 (дд, J=24,2, 18,6 Гц, 2H); 3,37-3,24 (м, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)

481

473,07482

404,39(метанол-d₄) δ 8,92, 8,85 (2с, 1H); 8,66, 8,49 (2с, 1H); 8,41-7,92 (м, 2H); 7,87-7,38 (м, 4H); 6,87, 6,80 (2с, 1H); 4,63 (к, J=7,0 Гц, 1H); 4,15-3,67 (м, 2H); 2,73 (с, 3H); 2,69 (с, 3H); 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H) 483

406,18(400 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,04-8,00 (м, 1H); 7,99 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,59 (с, 1H); 6,48 (д, J=8,8 Гц, 1H); 5,54 (с, 1H); 5,23 (с, 1H); 4,77-4,56 (м, 2H); 3,63-3,50 (м, 4H); 3,32 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,25 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H); 2,93 (т, J=5,6 Гц, 2H); 2,51 (с, 3H); 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H)

484

427,43(метанол-d₄) δ 9,25 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,83 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,34-8,05 (м, 3H); 7,96 (с, 1H); 7,90 (т, J=7,9 Гц, 1H); 7,21 (с, 1H); 4,54 (к, J=6,7 Гц, 1H); 4,26-3,90 (м, 2H); 3,16 (с, 3H); 3,05 (с, 3H); 2,89 (с, 3H); 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H) 485

413(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07 (д, J=77,4 Гц, 2H); 8,71 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,56-8,41 (м, 2H); 8,19 (д, J=22,4 Гц, 1H); 7,69 (дд, J=30,6, 23,4 Гц, 4H); 7,14 (д, J=187,5 Гц, 2H); 4,53 (с, 1H); 3,57 (д, J=187,8 Гц, 2H); 2,85 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,52 (д, J=5,8 Гц, 3H); 1,39 (с, 3H) 486

377,16(400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (с, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,15 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H); 8,02 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,64 (с, 1H); 6,49 (д, J=8,8 Гц, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,81-4,61 (м, 2H); 3,74-3,45 (м, 2H); 3,45-3,32 (м, 4H); 3,27 (дт, J=13,7, 6,9 Гц, 1H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H)

487

376,23(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,92 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,20 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H); 6,99 (с, 1H); 6,84 (с, 1H); 4,14 (с, 2H); 3,75-3,47 (м, 3H); 2,95-2,74 (м, 2H); 2,60 (с, 3H); 2,37 (с, 3H); 2,16-1,90 (м, 2H); 1,28 (д, J=5,8 Гц, 3H)488

414,44(метанол-d₄) δ 9,01 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,85 (ус, 1H); 8,57 (м, 2H); 7,91 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,22 (м, 1H); 7,91 (д, J=4,6 Гц, 1H); 7,81 (дд, J=7,3, 1,4 Гц, 1H); 7,68 (м, 2H); 6,82 (с, 1H); 4,65 (к, J=7,0 Гц, 1H); 4,02 (с, 3H); 4,03 (м, 2H); 2,71 (2с, 3H); 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H) 489

381,38(метанол-d₄) δ 9,05 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,86 (с, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,24 (д, J=7,7 Гц, 1H); 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,91 (д, J=7,9 Гц, 2H); 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,82 (с, 1H); 4,64 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,29-3,78 (м, 2H); 2,72 (с, 3H); 1,52 (д, J=7,3 Гц, 3H)

490

449,45491

445,39(метанол-d₄) δ 8,67 (с, 1H); 8,05 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,90 (д, J=7,9 Гц, 2H); 7,67 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,03-6,87 (м, 2H); 4,41 (м, 2H); 4,28 (м, 2H); 3,88 (м, 2H); 3,63 (м, 3H); 2,82 (т, J=6,5 Гц, 2H); 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H) 492

464,52(метанол-d₄) δ 8,93 (с, 1H); 8,67 (с, 2H); 8,28 (с, 1H); 7,67 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,97 (м, 2H); 4,71-4,58 (м, 2H); 4,42 (м, 2H); 4,33-4,13 (м, 3H); 3,66 (м, 5H); 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H)

493

446,44(метанол-d₄) δ 8,90 (с, 1H); 8,69 (м, 2H); 8,40 (с, 1H); 7,67 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,94 (м, 2H); 6,37-6,20 (м, 1H); 5,28 (т, J=6,5 Гц, 2H); 5,15 (т, J=7,3 Гц, 2H); 4,42 (м, 2H); 4,29 (м, 2H); 4,04-3,53 (м, 4H); 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H) 494

399,4(метанол-d₄) δ 9,29 (д, J=5,2 Гц, 1H); 9,25 (с, 1H); 8,85 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H); 8,79 (с, 1H); 8,32 (д, J=8,5 Гц, 1H); 8,15 (д, J=6,7 Гц, 1H); 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,02 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,93 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,9 (м, 1H); 7,22 (с, 1H); 4,41 (к, J=6,7 Гц, 1H); 4,08 (кд, J=13,9, 6,6 Гц, 2H);2,89 (с, 3H); 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H) 495

357(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,20-8,84 (м, 3H); 8,51-8,37 (м, 2H); 8,16 (с, 1H); 7,69 (т, J=52,3 Гц, 3H); 7,38 (с, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,48 (д, J=6,4 Гц, 1H); 3,58 (д, J=177,4 Гц, 2H); 2,52 (д, J=4,2 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,6 Гц, 3H)

496

358(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,14 (с, 2H); 9,06-8,89 (м, 2H); 8,55-8,35 (м, 2H); 7,72 (т, J=31,2 Гц, 3H); 7,11 (д, J=159,7 Гц, 1H); 4,48 (д, J=7,1 Гц, 1H); 3,64 (д, J=154,6 Гц, 2H); 2,68 (с, 3H); 1,40 (д, J=6,3 Гц, 3H) 497

373(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,04-8,67 (м, 4H); 8,45-8,34 (м, 2H); 7,87-7,65 (м, 2H); 7,49 (д, J=33,7 Гц, 2H); 6,73 (с, 1H); 4,46 (д, J=6,7 Гц, 1H); 3,77 (с, 2H); 2,86 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,7 Гц, 3H) 498

522,55

499

422,47500

416(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,46 (д, J=57,9 Гц, 1H); 9,23 (д, J=32,8 Гц, 2H); 9,07 (д, J=4,2 Гц, 2H); 8,65 (с, 1H); 8,57 (дд, J=18,4, 8,7 Гц, 2H); 7,94 (дд, J=23,9, 10,8 Гц, 3H); 7,14 (д, J=143,7 Гц, 1H); 6,86 (д, J=9,2 Гц, 1H); 4,54 (д, J=7,2 Гц, 1H); 3,98 (дд, J=25,5, 6,9 Гц, 2H); 3,69 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 3H); 3,48 (дд, J=10,9, 4,2 Гц, 1H); 3,13 (с, 2H); 2,57 (с, 3H); 1,45 (д, J=6,7 Гц, 3H) 501

393(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 1H); 8,96 (д, J=4,2 Гц, 2H); 8,62 (с, 1H); 8,55-8,46 (м, 2H); 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 7,84-7,56 (м, 4H); 7,34-6,98 (м, 1H); 4,51 (д, J=6,3 Гц, 1H); 3,75 (д, J=76,6 Гц, 2H); 1,42 (д, J=6,1 Гц, 3H)

502

362,12(400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,24 (д, 1H); 6,74 (с, 2H); 5,25 (с, 1H); 4,66 (т, J=9,2 Гц, 2H); 3,84-3,51 (м, 2H); 3,29 (т, J=8,8 Гц, 2H); 3,26-3,13 (м, 1H); 2,61 (с, 3H); 2,45 (с, 3H); 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H) 503

448,17(400 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (с, 1H); 8,74 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,12 (д, J=5,4 Гц, 1H); 7,80 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,83 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,77 (с, 1H); 5,34 (с, 1H); 4,69 (дд, J=14,2, 2,3 Гц, 1H); 4,54-4,46 (м, 1H); 4,43 (д, J=4,0 Гц, 2H); 4,38 (дд, J=9,5, 4,1 Гц, 1H); 4,27 (с, 2H); 3,60 (т, J=15,9 Гц, 3H); 1,36 (д, J=5,8 Гц, 3H); 1,30 (д, J=6,3 Гц, 3H) 504

404,49(метанол-d₄) δ 9,44 (д, J=2,1 Гц, 1H); 9,04 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H); 8,92, 8,80 (2с, 1H); 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,57-7,18 (м, 2H); 7,04 (т, J=7,8 Гц, 1H); 4,66-4,33 (м, 2H); 4,28-3,62 (м, 5H); 3,08 (с, 3H); 2,45 (с, 2H); 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H)

505

432,11(CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H); 8,74 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,09 (с, 1H); 6,79 (с, 1H); 6,75 (с, 1H); 5,29 (с, 1H); 4,85-4,54 (м, 4H); 4,14 (с, 3H); 3,72-3,40 (м, 2H); 3,41-3,10 (м, 3H); 2,45 (с, 3H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H) 506

386(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,95 (д, J=4,5 Гц, 2H); 8,48 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 7,70 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,39 (т, J=19,4 Гц, 2H); 6,81 (с, 1H); 4,43 (дд, J=14,2, 7,1 Гц, 1H); 3,94-3,56 (м, 2H); 2,69 (с, 3H); 2,61 (с, 3H); 2,52 (д, J=3,4 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H) 507

363,12(CDCl₃) δ 9,18 (с, 2H); 8,63 (с, 1H); 6,74 (с, 2H); 5,32 (с, 1H); 4,67 (т, J=8,5 Гц, 2H); 3,55 (д, J=36,2 Гц, 2H); 3,40-3,10 (м, 3H); 2,81 (с, 3H); 2,45 (с, 3H); 1,51-1,28 (м, 3H)

508

398,22509

443,15(400,0 МГц, CDCl₃) δ 8,90 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,45 (д, J=6,4 Гц, 1H); 7,32 (с, 1H); 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H); 6,73 (с, 1H); 5,81 (с, 1H); 5,55 (с, 1H); 4,33 (с, 1H); 3,76 (с, 3H); 3,65-3,62 (м, 1H); 3,43-3,40 (м, 1H); 3,02 (д, J=3,0 Гц, 3H); 2,53 (с, 3H); 1,56 (с, 1H); 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3H) и 1,14 (т, J=6,7 Гц, 1H)510

448,17(400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,56 (с, 1H); 8,03 (с, 1H); 7,71 (т, J=6,6 Гц, 1H); 6,73 (т, J=6,1 Гц, 1H); 6,69-6,62 (м, 1H); 5,11 (с, 1H); 4,61 (дд, J=14,1, 2,4 Гц, 1H); 4,38-4,32 (м, 3H); 4,32-4,24 (м, 1H); 4,23-4,15 (м, 2H); 3,48 (д, J=14,8 Гц, 3H); 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H); 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H)

511

414(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,22 (д, J=58,5 Гц, 2H); 9,01-8,91 (м, 1H); 8,70 (д, J=8,6 Гц, 1H); 8,50 (д, J=4,4 Гц, 2H); 7,68 (дд, J=29,4, 22,2 Гц, 4H); 7,15 (д, J=165,0 Гц, 1H); 4,53 (с, 1H); 3,59 (д, J=175,3 Гц, 2H); 2,85 (д, J=4,3 Гц, 3H); 2,69 (с, 3H); 1,39 (с, 3H)512

483(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,04 (д, J=44,3 Гц, 2H); 8,86-8,66 (м, 2H); 8,50 (д, J=4,3 Гц, 2H); 8,27 (с, 1H); 7,72 (т, J=11,5 Гц, 2H); 7,61 (с, 2H); 7,16 (д, J=143,2 Гц, 1H); 4,87 (т, J=5,3 Гц, 1H); 4,54 (с, 3H); 3,86 (т, J=15,9 Гц, 4H); 2,85 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,40 (с, 3H) 513

362,24(метанол-d₄) δ 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,84 (с, 1H); 8,52 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H); 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,42-6,71 (м, 4H); 4,70-4,33 (м, 2H); 4,02 (кд, J=13,3, 7,2 Гц, 2H); 3,90-3,55 (м, 3H); 2,89 (с, 3H); 1,49 (д, J=7,1 Гц, 3H)

514

386(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 1H); 8,94 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,43 (д, J=8,3 Гц, 1H); 8,36 (с, 1H); 7,91 (с, 1H); 7,80 (дд, J=8,4, 3,8 Гц, 1H); 7,73 (с, 1H); 7,35 (с, 1H); 6,83 (д, J=74,6 Гц, 2H); 6,50 (д, J=8,9 Гц, 1H); 4,46 (д, J=6,8 Гц, 1H); 3,59 (д, J=138,5 Гц, 2H); 3,32 (с, 2H); 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H); 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H) 515

431,53(400,0 МГц, CDCl₃) δ 8,94 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 8,05 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,48 (с, 1H); 7,40 (с, 1H); 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,07 (т, J=9,2 Гц, 1H); 5,83 (с, 1H); 5,65 (с, 1H); 4,36 (д, J=5,0 Гц, 1H); 3,78-3,75 (м, 1H); 3,69-3,65 (м, 1H); 3,02 (д, J=4,3 Гц, 3H); 2,53 (д, J=9,3 Гц, 3H); 1,70 (с, 1H) и 1,47 (д, J=6,9 Гц, 3H)516

383,06(400 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 7,84 (д, J=11,7 Гц, 1H); 7,73 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,74 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,52 (д, J=18,1 Гц, 1H); 5,09 (с, 1H); 4,80 (с, 2H); 4,36 (д, J=4,1 Гц, 2H); 3,48 (с, 2H); 1,68 (с, 2H); 1,27 (с, 3H)

517

451,07(400 МГц, CDCl₃) δ 9,04 (с, 1H); 8,95 (с, 1H); 8,60 (с, 1H); 7,90 (с, 1H); 6,86-6,75 (м, 2H); 5,38 (с, 1H); 4,45 (с, 2H); 4,39-4,27 (м, 2H); 4,18 (с, 3H); 3,60-3,47 (м, 5H); 1,35 (д, J=4,0 Гц, 3H); 1,29-1,24 (м, 3H) 518

410,06(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (с, 1H); 8,24 (с, 1H); 7,77 (д, J=23,9 Гц, 2H); 6,82 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,67 (д, J=18,8 Гц, 1H); 5,23 (с, 1H); 4,43 (с, 2H); 4,27 (с, 2H); 4,08 (с, 3H); 3,98 (с, 3H); 3,64-3,50 (м, 3H); 1,33 (т, J=12,6 Гц, 3H) 519

392,93(400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,81 (с, 1H); 7,54 (с, 1H); 6,82 (д, J=3,9 Гц, 1H); 6,65 (с, 1H); 5,17 (с, 1H); 4,43 (с, 2H); 4,27 (с, 2H); 4,05 (с, 3H); 3,91 (с, 2H); 3,50 (дд, J=20,8, 13,9 Гц, 3H); 1,35 (с, 3H)

520

444,08(400 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (д, J=15,0 Гц, 2H); 7,84 (с, 1H); 7,75 (дд, J=12,7, 5,0 Гц, 1H); 6,85-6,75 (м, 2H); 6,16 (тт, J=54,9, 4,0 Гц, 1H); 5,43 (с, 1H); 4,47-4,39 (м, 2H); 4,31 (ддд, J=12,3, 10,6, 3,0 Гц, 4H); 3,74-3,51 (м, 3H); 2,55 (с, 3H); 1,35 (д, J=5,9 Гц, 3H) 521

408,12(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (с, 1H); 8,48 (с, 1H); 7,76 (д, J=12,8 Гц, 2H); 6,78 (д, J=7,8 Гц, 2H); 5,55 (с, 1H); 4,40 (с, 2H); 4,24 (с, 2H); 4,14 (с, 2H); 3,55 (с, 3H); 2,51 (с, 3H); 1,47 (с, 3H) 522

435,34(метанол-d₄) δ 8,61 (д, J=5,7 Гц, 1H); 8,56 (д, J=2,4 Гц, 1H); 7,92 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H); 7,69 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,99 (м, 2H); 6,80 (с, 1H); 4,46 (м, 2H); 4,34-4,27 (м, 2H); 3,97-3,59 (м, 11H); 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H)

523

406,31(метанол-d₄) δ 8,67 (с, 1H); 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,95 (с, 1H); 7,68 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,99 (д, J=5,3 Гц, 1H); 6,84 (с, 1H); 4,46 (м, 4H); 4,30 (м, 2H); 3,98-3,78 (м, 2H); 3,62 (м, 1H); 2,94 (м, 2H); 2,17-2,01 (м, 2H); 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H) 524

421,3(метанол-d₄) δ 8,55 (с, 1H); 8,15 (д, J=2,1 Гц, 1H); 7,67 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1H); 6,97 (д, J=5,4 Гц, 1H); 6,74 (с, 1H); 4,43 (м, 2H); 4,33-4,21 (м, 4H); 3,98-3,72 (м, 2H); 3,62 (д, J=4,6 Гц, 3H); 3,34 (с, 3H); 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H) 525

433,63(метанол-d₄) δ 9,20-8,92 (м, 1H); 8,76 (д, J=3,9 Гц, 1H); 8,40 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H); 7,34-7,12 (м, 2H); 7,09 (д, J=1,0 Гц, 1H); 5,16 (к, J=7,0 Гц, 1H); 4,00 (с, 3H); 4,04-3,76 (м, 3H); 2,84 (д, J=2,9 Гц, 3H); 2,20 (с, 1H); 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H)

526

(400,0 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (с, 1H); 8,71 (д, J=1,4 Гц, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,17 (с, 1H); 7,79 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,82 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,77 (с, 1H); 5,84 (дд, J=7,7, 19,3 Гц, 1H); 5,35 (с, 1H); 4,59-4,55 (м, 2H); 4,49-4,43 (м, 4H); 4,27 (с, 2H); 3,58 (с, 2H); 1,86 (с, 1H); 1,50 (с, 9H) и 1,36 (д, J=5,3 Гц, 3H)527

445,45

528

404,99(400 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (д, J=1,3 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 8,50 (д, J=1,8 Гц, 1H); 7,72 (д, J=4,5 Гц, 1H); 6,79 (т, J=6,9 Гц, 1H); 6,73 (д, J=7,2 Гц, 1H); 5,64 (с, 1H); 4,42 (с, 2H); 4,25 (д, J=3,2 Гц, 2H); 4,10 (д, J=7,6 Гц, 3H); 3,63-3,39 (м, 3H); 1,32 (т, J=8,5 Гц, 3H)529

447,03(400 МГц, CDCl₃) δ 11,79 (с, 1H); 8,96 (д, J=10,2 Гц, 2H); 8,55 (с, 1H); 7,99 (с, 1H); 7,74 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,71 (дд, J=31,5, 12,7 Гц, 2H); 5,12 (с, 1H); 4,43-4,30 (м, 2H); 4,29-4,21 (м, 2H); 4,19 (с, 3H); 3,64-3,33 (м, 3H); 1,28 (д, J=6,2 Гц, 3H) 530

423,13(400 МГц, CDCl₃) δ 9,06 (с, 1H); 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 6,86-6,77 (м, 2H); 6,25 (с, 1H); 5,69 (с, 1H); 4,42 (д, J=3,7 Гц, 2H); 4,27 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 2H); 4,17 (с, 3H); 3,63-3,44 (м, 3H); 1,32 (т, J=9,4 Гц, 3H)

531

427,92(400 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=1,3 Гц, 1H); 8,67 (с, 1H); 8,55 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H); 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,73 (т, J=4,9 Гц, 1H); 6,88-6,79 (м, 2H); 5,67 (с, 1H); 4,47-4,37 (м, 2H); 4,25 (д, J=3,7 Гц, 2H); 3,87-3,51 (м, 3H); 3,25 (с, 3H); 1,34 (д, J=6,1 Гц, 3H)532

380(400 МГц, CDCl₃) δ 8,58 (д, J=12,3 Гц, 2H); 8,29 (д, J=2,1 Гц, 1H); 7,80 (с, 1H); 7,66 (т, J=6,8 Гц, 1H); 6,80-6,69 (м, 2H); 5,57 (с, 1H); 4,33 (д, J=3,9 Гц, 2H); 4,18 (с, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,65-3,42 (м, 3H); 1,26 (д, J=5,8 Гц, 3H)533

398(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (д, J=16,0 Гц, 1H); 8,50 (д, J=1,5 Гц, 1H); 7,98 (дт, J=11,6, 5,8 Гц, 1H); 7,75 (дд, J=11,2, 5,0 Гц, 1H); 6,81 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 5,42 (с, 1H); 4,42 (дд, J=5,0, 3,0 Гц, 2H); 4,30-4,23 (м, 2H); 4,08 (с, 3H); 3,54 (ддд, J=15,8, 14,0, 6,9 Гц, 3H); 1,34 (д, J=6,3 Гц, 3H)

534

382,05(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,26 (дд, J=9,4, 1,3 Гц, 1H); 7,74 (т, J=6,8 Гц, 1H); 6,81 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,74 (с, 1H); 5,51 (с, 1H); 4,41 (дд, J=4,9, 3,1 Гц, 2H); 4,25 (д, J=3,8 Гц, 2H); 3,79-3,49 (м, 3H); 2,35 (с, 3H); 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H)535

362(400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 8,09 (д, J=5,0 Гц, 1H); 7,28-7,24 (д, 1H); 7,01 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,70 (с, 1H); 5,27 (с, 1H); 4,29-4,16 (м, 2H); 3,75-3,51 (м, 3H); 3,00 (т, J=6,5 Гц, 2H); 2,62 (с, 3H); 2,17-2,06 (м, 2H); 1,33 (д, J=6,4 Гц, 3H)536

444,91(400 МГц, CDCl₃) δ 8,65 (с, 1H); 8,32 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1H); 7,75-7,69 (м, 2H); 7,42 (т, J=4,8 Гц, 1H); 6,99 (т, J=4,7 Гц, 1H); 6,79 (с, 1H); 6,74 (д, J=5,0 Гц, 1H); 6,09 (п, J=6,9 Гц, 1H); 5,34 (с, 1H); 5,13 (т, J=7,3 Гц, 2H); 4,95 (т, J=6,6 Гц, 2H); 4,36-4,27 (м, 2H); 4,20-4,11 (м, 2H); 3,52 (дд, J=19,4, 12,2 Гц, 3H); 1,26 (т, J=10,6 Гц, 3H)

537

431,99(400 МГц, метанол-d₄) δ 9,06 (с, 1H); 8,71 (с, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 7,95 (д, J=4,9 Гц, 1H); 7,15 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,65 (т, J=5,6 Гц, 2H); 4,24-4,13 (м, 2H); 4,05 (т, J=5,6 Гц, 2H); 3,84-3,51 (м, 3H); 3,35 (с, 2H); 2,88 (т, J=6,2 Гц, 2H); 2,13-2,01 (м, 2H); 1,31 (д, J=5,9 Гц, 3H)538

377,61(CDCl₃) δ 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,18 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H); 7,25 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,09 (д, J=7,0 Гц, 2H); 7,04-6,81 (м, 2H); 6,57 (с, 2H); 5,10-4,93 (м, 1H); 3,80 (ддд, J=19,7, 12,8, 4,7 Гц, 2H); 3,63-3,46 (м, 2H); 3,32 (дт, J=36,8, 18,4 Гц, 1H); 3,05 (дд, J=15,8, 5,4 Гц, 2H); 2,62 (с, 3H); 1,61 (с, 1H); 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H)539

377,61(CDCl₃) δ 9,04 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,24 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H); 7,29 (с, 1H); 7,09 (д, J=7,3 Гц, 1H); 6,96 (т, J=13,4 Гц, 1H); 6,83 (т, J=7,5 Гц, 1H); 6,68 (д, J=0,9 Гц, 1H); 5,05 (дд, J=6,5, 3,0 Гц, 1H); 3,93-3,67 (м, 3H); 3,60 (с, 1H); 3,51-3,16 (м, 4H); 2,97 (дд, J=15,7, 6,3 Гц, 2H); 2,64 (с, 3H); 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H)

540

363,15(400 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (с, 2H); 8,63 (с, 1H); 8,07 (д, J=4,4 Гц, 1H); 7,00 (д, J=4,4 Гц, 1H); 6,70 (с, 1H); 5,35 (с, 1H); 4,31-4,16 (м, 2H); 3,72-3,48 (м, 3H); 2,98 (т, J=6,3 Гц, 2H); 2,80 (с, 3H); 2,20-2,07 (м, 2H); 1,33 (д, J=4,8 Гц, 3H)541

400,14(метанол-d₄) δ 9,62 (с, 1H); 8,76 (с, 2H); 8,65 (д, J=6,1 Гц, 1H); 8,31 (с, 2H); 8,21 (д, J=6,2 Гц, 1H); 7,69 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,12-6,96 (м, 2H); 4,44 (м, 2H); 4,31 (м, 2H); 4,03-3,78 (м, 2H); 3,75-3,58 (м, 1H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)542

400,14(метанол-d₄) δ 9,59 (с, 1H); 8,73 (с, 1H); 8,64 (д, J=6,1 Гц, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,49 (д, J=9,2 Гц, 1H); 8,21 (м, 2H); 7,68 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,11-6,95 (м, 2H); 4,43 (м, 2H); 4,30 (м, 2H); 3,89 (м, 2H); 3,64 (м, 1H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)

543

400,19(метанол-d₄) δ 9,04 (д, J=3,1 Гц, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,54 (д, J=8,3 Гц, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,97 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,78-7,65 (м, 2H); 7,06 (с, 1H); 7,00 (д, J=5,4 Гц, 1H); 4,44 (м, 2H); 4,31 (м, 2H); 4,02-3,77 (м, 2H); 3,67 (м, 1H); 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H)544

462,12545

427,29(метанол-d₄) δ 9,30 (д, J=5,2 Гц, 1H); 9,27 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,86 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H); 8,80 (с, 1H); 8,25 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H); 8,17 (д, J=6,5 Гц, 1H); 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1H); 8,01 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,99-7,76 (м, 1H); 7,32-7,08 (м, 1H); 4,40 (к, J=6,7 Гц, 1H); 4,09 (т, J=6,2 Гц, 2H); 3,56 (к, J=7,3 Гц, 2H); 2,89 (с, 3H); 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H)

546

481,21(метанол-d₄) δ 9,64-9,02 (м, 2H); 8,86 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H); 8,33-8,00 (м, 3H); 7,98-7,68 (м, 2H); 7,20 (с, 1H); 4,47 (к, J=6,8 Гц, 1H); 4,09 (т, J=7,3 Гц, 2H); 2,89 (с, 3H); 1,60 (д, J=6,9 Гц, 3H)547

455,28(метанол-d₄) δ 9,32 (д, J=5,3 Гц, 1H); 9,27 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,86 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H); 8,80 (д, J=4,7 Гц, 1H); 8,33 (д, J=8,5 Гц, 1H); 8,18 (д, J=7,0 Гц, 1H); 8,11 (с, 1H); 8,06 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, 1H); 7,94 (т, J=7,9 Гц, 1H); 7,22 (с, 1H); 4,59-4,46 (м, 1H); 4,41 (к, J=6,7 Гц, 1H); 4,28-3,89 (м, 3H); 3,89-3,71 (м, 3H); 2,90 (с, 3H); 1,62 (д, J=6,7 Гц, 3H)548

439,26(метанол-d₄) δ 9,75-9,24 (м, 2H); 9,03 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H); 8,99, 8,80 (2с, 1H); 8,42 (д, J=1,2 Гц, 1H); 8,31 (тд, J=8,2, 2,6 Гц, 2H); 8,22-7,96 (м, 2H); 7,7,57, 7,39 (2с, 1H); 4,80-4,37 (м, 1H); 4,46-3,96 (м, 2H); 3,23 (тт, J=7,4, 3,9 Гц, 1H); 3,06 (с, 3H); 1,77 (д, J=6,8 Гц, 3H); 1,06 (м, 2H); 0,91 (дт, J=4,2, 1,7 Гц, 2H)

549

416,26(метанол-d₄) δ 9,34-9,26 (м, 2H); 8,86 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H); 8,80 (с, 1H); 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,13 (т, J=8,7 Гц, 2H); 7,99 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,96-7,67 (м, 1H); 7,39, 7,21 (2с, 1H); 4,65-4,29 (м, 1H); 4,09 (м, 2H); 2,89 (с, 3H); 1,61 (д, J=6,6 Гц, 3H)550

410,31(400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H); 7,73 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,74 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,56 (с, 1H); 5,04 (с, 1H); 4,65 (д, J=6,2 Гц, 2H); 4,35 (дд, J=4,9, 3,1 Гц, 2H); 4,18 (дд, J=9,5, 6,5 Гц, 2H); 3,98 (с, 3H); 3,46 (д, J=18,5 Гц, 3H); 1,27 (д, J=5,9 Гц, 3H)551

447(400 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (с, 1H); 8,97 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,57-8,47 (м, 2H); 7,69 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,75-6,64 (м, 2H); 6,31 (с, 1H); 5,16 (с, 1H); 4,35-4,27 (м, 2H); 4,17 (т, J=8,2 Гц, 2H); 3,42 (д, J=25,9 Гц, 3H); 3,25 (дд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H); 1,23 (т, J=8,4 Гц, 3H); 0,98 (ддд, J=12,5, 7,6, 4,8 Гц, 1H); 0,54-0,44 (м, 2H); 0,20 (к, J=5,1 Гц, 2H)

552

424,14(400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (с, 1H); 8,24 (с, 1H); 7,86-7,75 (м, 2H); 6,83 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,67 (д, J=15,2 Гц, 1H); 5,07 (с, 1H); 4,54 (к, J=7,0 Гц, 2H); 4,44 (д, J=4,0 Гц, 2H); 4,28 (с, 2H); 3,99 (с, 3H); 3,55 (д, J=18,6 Гц, 3H); 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H); 1,35 (д, J=5,4 Гц, 3H)553

399,01(400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (с, 2H); 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H); 7,83 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,81 (т, J=12,7 Гц, 1H); 6,62 (с, 1H); 5,13 (с, 3H); 4,45 (д, J=4,0 Гц, 2H); 4,30 (д, J=2,9 Гц, 2H); 3,66-3,49 (м, 3H); 1,35 (д, J=4,6 Гц, 3H)554

383,06(400 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (с, 1H); 8,04 (с, 1H); 7,82 (д, J=4,5 Гц, 1H); 7,78 (д, J=10,4 Гц, 1H); 6,83 (д, J=4,5 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 5,13 (с, 1H); 4,50-4,40 (м, 2H); 4,29 (с, 2H); 3,93 (с, 2H); 3,68-3,47 (м, 3H); 1,36 (д, J=5,5 Гц, 3H)

555

414,23(метанол-d₄) δ 8,78-8,66 (м, 2H); 8,55 (с, 1H); 8,23 (с, 2H); 7,80 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,69 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,11-6,96 (м, 2H); 4,44 (м, 2H); 4,30 (м, 2H); 4,01-3,78 (м, 2H); 3,65 (м, 1H); 2,90 (с, 3H); 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3H)556

418,19(метанол-d₄) δ 9,06 (д, J=3,2 Гц, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,58 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,29 (с, 1H); 7,93 (д, J=10,9 Гц, 1H); 7,78 (м, 1H); 7,70 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,02 (м, 2H); 4,45 (м, 2H); 4,31 (м, 2H); 3,93 (м, 2H); 3,65 (м, 1H); 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H)557

468,11(метанол-d₄) δ 9,11 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H); 8,70 (с, 2H); 8,63-8,47 (м, 2H); 7,76 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H); 7,67 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,03 (м, 2H); 4,42 (м, 2H); 4,28 (м, 2H); 3,99-3,73 (м, 2H); 3,62 (м, 1H); 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H)

558

401,18(метанол-d₄) δ 9,03 (с, 2H); 8,77 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,33 (д, J=8,7 Гц, 1H); 8,18 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,70 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,08 (с, 1H); 7,01 (д, J=5,2 Гц, 1H); 4,45 (м, 2H); 4,31 (м, 2H); 4,06-3,82 (м, 2H); 3,65 (м, 1H); 1,37 (д, J=7,1 Гц, 3H) 559

400,14(метанол-d₄) δ 9,23 (с, 1H); 8,87 (с, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,16 (дд, J=16,0, 7,5 Гц, 2H); 7,97 (т, J=7,4 Гц, 1H); 7,79 (т, J=7,6 Гц, 1H); 7,68 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,07 (с, 1H); 7,00 (д, J=5,0 Гц, 1H); 4,43 (м, 2H); 4,34-4,23 (м, 2H); 3,99-3,77 (м, 2H); 3,65 (м, 1H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)560

416(400 МГц, CDCl₃) δ 8,90 (с, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,06 (с, 1H); 7,68 (дд, J=11,2, 4,9 Гц, 1H); 7,19 (д, J=1,5 Гц, 1H); 6,79-6,69 (м, 2H); 5,38 (с, 1H); 4,34 (д, J=3,6 Гц, 2H); 4,18 (с, 2H); 3,47 (т, J=12,6 Гц, 3H); 1,27 (д, J=5,3 Гц, 3H)

561

373,18(DMSO-d₆) δ 12,27 (с, 1H); 8,97 (с, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,01 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H); 7,78 (д, 1H); 7,50 (т, J=7,7 Гц, 2H); 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,07 (с, 1H); 4,16 (м, 1H); 3,66 (м, 2H); 3,33 (с, 3H); 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H)562

431,05(400 МГц, CDCl₃) δ 8,89 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,07 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,47 (с, 1H); 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,19-7,13 (м, 3H); 6,00 (с, 1H); 5,61 (с, 1H); 4,41 (с, 1H); 3,79 (д, J=5,6 Гц, 1H); 3,72-3,68 (м, 1H); 3,03 (д, J=4,1 Гц, 3H); 2,53 (с, 3H) и 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H) 563

360,06(400 МГц, CDCl₃) δ 8,95 (с, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,35 (д, J=3,4 Гц, 1H); 8,17 (д, J=7,7 Гц, 1H); 7,28-7,23 (м, 1H); 6,99 (д, J=3,6 Гц, 1H); 6,66 (с, 1H); 6,55 (с, 1H); 5,39 (с, 1H); 3,89 (с, 1H); 3,76 (д, J=5,2 Гц, 1H); 3,62 (д, J=6,3 Гц, 1H); 2,61 (с, 3H); 2,48 (с, 3H) и 1,50 (д, J=6,1 Гц, 3H)

564

361,5(метанол-d₄) δ 8,88 (с, 1H); 8,77-8,65 (м, 1H); 8,38 (т, J=10,5 Гц, 2H); 8,16 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H); 7,62 (с, 1H); 7,41 (дд, J=8,0, 4,3 Гц, 1H); 6,80 (д, J=31,8 Гц, 1H); 4,02-3,71 (м, 1H); 3,73-3,36 (м, 2H); 2,66 (д, J=3,1 Гц, 3H); 2,59 (д, J=3,5 Гц, 3H); 2,19 (с, 1H); 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3H)565

432,19(метанол-d₄) δ 9,00-8,83 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,29 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H); 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,48-7,28 (м, 1H); 7,15 (м, 2H); 6,95 (с, 1H); 5,31 (к, J=7,4 Гц, 1H); 3,88 (с, 2H); 3,91-3,46 (м, 3H); 2,71 (д, J=2,7 Гц, 3H); 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H)566

371,2

567

454,29(метанол-d₄) δ 8,30 (с, 1H); 7,62 (д, 1H); 6,90 (д, 1H); 6,67 (м, 1H); 6,41 (с, 1H); 4,45-4,33 (м, 2H); 4,24 (м, 2H); 4,10 (м, 2H); 3,79-3,46 (м, 5H); 2,44 (м, 2H); 1,48 (с, 9H); 1,33-1,25 (д, 3H)568

386,52(метанол-d₄) δ 8,89 (д, J=8,2 Гц, 2H); 8,42 (с, 1H); 8,15 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H); 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,73 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,62 (дд, J=16,5, 6,2 Гц, 2H); 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H); 5,15 (д, J=20,2 Гц, 2H); 4,56 (с, 1H); 3,91-3,65 (м, 3H); 2,61 (с, 3H)569

463,25(метанол-d₄) δ 8,87 (с, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,33 (с, 1H); 8,09 (с, 1H); 7,93 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,69 (д, J=6,7 Гц, 1H); 7,53 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 1H); 7,44 (с, 1H); 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1H); 6,64 (М, 1H); 6,02 (тт, J=55,8, 3,8 Гц, 1H); 4,51 (к, J=7,0 Гц, 1H); 3,93-3,53 (м, 4H); 2,50 (с, 3H); 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H)

570

346,52(метанол-d₄) δ 8,91 (с, 1H); 8,81 (дд, J=7,1, 1,7 Гц, 1H); 8,45 (д, J=22,5 Гц, 2H); 8,20 (с, 1H); 8,10 (с, 1H); 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,94 (дд, J=7,1, 4,0 Гц, 1H); 6,81 (с, 1H); 3,76 (дд, J=12,8, 7,4 Гц, 1H); 3,55 (г, J=7,1 Гц, 1H); 2,59 (с, 3H); 1,48 (д, J=6,9 Гц, 3H)571

434,57(метанол-d₄) δ 8,51 (с, 1H); 7,65 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,93 (д, 1H); 6,46 (с, 1H); 4,47-4,35 (м, 2H); 4,26 (м, 2H); 3,93-3,46 (м, 5H); 2,93-2,59 (м, 6H); 1,98 (м, 2H); 1,75 (м, 2H); 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3H)572

460,1(400 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 7,99 (с, 1H); 7,64 (с, 1H); 7,40 (с, 2H); 7,27 (с, 1H); 7,20 (с, 1H); 6,39 (с, 1H); 6,23 (с, 1H); 5,89 (с, 1H); 4,87 (с, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,71 (с, 2H); 3,34 (с, 2H); 3,05 (с, 3H) и 1,29 (с, 6H)

573

389,07(400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (с, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,29 (д, J=4,7 Гц, 1H); 7,99 (дд, J=1,5, 8,7 Гц, 1H); 6,91 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,48 (д, J=13,7 Гц, 2H); 6,35 (д, J=8,8 Гц, 1H); 5,07 (с, 1H); 4,75 (с, 1H); 3,74-3,60 (м, 2H); 3,54 (к, J=7,0 Гц, 1H); 3,28 (с, 2H); 2,41 (с, 3H); 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H) и 1,19 (к, J=7,3 Гц, 3H)574

378,13(400 МГц, метанол-d₄) δ 8,80 (с, 2H); 8,39 (с, 1H); 6,92 (с, 1H); 6,73 (с, 1H); 4,73-4,59 (м, 2H); 3,65 (с, 2H); 3,27-3,17 (м, 3H); 2,98 (с, 3H); 2,40 (с, 3H); 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H)575

391,13(400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (с, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,11 (д, 1H); 6,74 (с, 1H); 6,62 (с, 1H); 6,45 (д, 1H); 5,13 (с, 1H); 4,95-4,75 (м, 1H); 4,75-4,54 (м, 2H); 3,74-3,45 (м, 2H); 3,45-3,14 (м, 5H); 2,45 (с, 3H); 1,41-1,24 (м, 6H)

576

362,11(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,21 (д, J=7,2 Гц, 1H); 8,03 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,26 (м, 1H); 6,91 (с, 1H); 6,74 (с, 1H); 5,34 (с, 1H); 4,83 (т, 1H); 4,20 (т, 1H); 3,72-3,43 (м, 3H); 3,38-3,18 (м, 1H); 2,62 (с, 3H); 1,40 (д, J=6,7 Гц, 3H); 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H)577

362,14(400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,22 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H); 8,04 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,27 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,91 (д, J=5,1 Гц, 1H); 6,74 (с, 1H); 5,25 (с, 1H); 4,83 (т, J=9,1 Гц, 1H); 4,21 (т, J=8,3 Гц, 1H); 3,78-3,51 (м, 3H); 3,36-3,18 (м, 1H); 2,63 (с, 3H); 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H)578

414,57(DMSO-d₆, 70°C) δ 9,14 (с, 2H); 8,95 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,34 (ус, 1H); 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,74 (д, J=7,3 Гц, 1H); 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,50 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,28 (ус, 1H); 7,04 (с, 1H); 4,52 (г, J=7,0 Гц, 1H); 3,83-3,66 (м, 2H); 2,88 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H)

579

429,62(DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,79 (с, 2H); 8,50 (с, 1H); 8,22 (ус, 1H); 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H); 7,75 (д, J=6,9 Гц, 1H); 7,66-7,54 (м, 1H); 7,51 (д, J=4,3 Гц, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,55 (м, 1H); 3,89-3,74 (м, 2H); 2,99-2,83 (м, 6H); 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H)580

483,61(DMSO-d₆) δ 9,07 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,1 Гц, 1H); 8,74 (с, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,04 (д, J=8,7 Гц, 1H); 7,96 (с, 1H); 7,78 (д, J=6,9 Гц, 1H); 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1H); 7,52 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,12 (с, 1H); 4,57 (м, 3H); 3,93 (т, J=5,9 Гц, 2H); 3,83 (м, 2H); 2,90 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H)581

442,62(DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,36 (м, 2H); 8,04 (д, J=9,2 Гц, 1H); 7,91 (д, J=9,6 Гц, 1H); 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,66-7,58 (м, 1H); 7,52 (д, J=4,4 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 6,71 (д, J=9,0 Гц, 1H); 4,61-4,47 (м, 1H); 3,83 (м, 2H); 3,40 (к, J=7,1 Гц, 2H); 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H)

582

449,62(DMSO-d₆) δ 9,06 (с, 1H); 8,96 (с, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,64 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,56 (д, J=8,2 Гц, 1H); 8,22 (с, 3H); 8,02 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,81 (с, 1H); 7,73-7,60 (м, 2H); 7,54 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,07 (с, 1H); 4,56 (м, 1H); 3,90 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,44 (д, 3H)583

376,11(400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H); 8,06 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,27 (д, J=2,3 Гц, 1H); 6,92 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,73 (с, 1H); 5,21 (с, 1H); 4,37 (с, 2H); 3,83-3,52 (м, 2H); 3,36-3,24 (м, 1H); 2,63 (с, 3H); 1,46-1,30 (м, 9H)584

471,26

585

422,29(DMSO-d₆) δ 8,83 (с, 2H); 8,40 (с, 1H); 8,34 (д, J=4,4 Гц, 1H); 7,58 (т, J=5,4 Гц, 1H); 7,40 (д, J=2,6 Гц, 2H); 7,36-7,20 (м, 2H); 6,79 (с, 1H); 3,82 (с, 3H); 3,60-3,32 (м, 5H); 2,78 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,28-1,09 (м, 6H)586

414,23(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68-8,51 (м, 2H); 8,36 (с, 1H); 7,99 (м, 2H); 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,68-7,57 (т, 1H); 7,53 (д, J=4,1 Гц, 1H); 7,31 (с, 1H); 6,50 (д, J=8,9 Гц, 1H); 6,34 (с, 2H); 4,50 (м, 1H); 3,69 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)587

477,2(DMSO-d₆) δ 9,23 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,69-8,52 (м, 3H); 8,20 (м, 1H); 7,99 (д, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,69-7,57 (м, 1H); 7,51 (м, 1H); 3,90 (м, 3H); 3,34 (с, 3H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H)

588

441,91(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,63 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,41 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,76 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,68-7,58 (м, 1H); 7,53 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,46 (м, 2H); 5,09 (с, 2H); 4,50 (м, 1H); 3,92 (с, 3H); 3,72 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)589

379,25590

440,25(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,63 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,07 (м, 4H); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,77 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,61 (м, 3H); 4,51 (м, 1H); 3,76 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,59 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H)

591

452,22(DMSO-d₆) δ 9,11 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H); 8,93 (с, 1H); 8,68 (м, 2H); 8,61 (с, 1H); 7,95 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,77 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 2H); 7,19 (с, 1H); 7,09 (д, J=5,3 Гц, 1H); 4,64 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,65 (м, 3H); 3,24 (т, 2H); 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H)592

459,24(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,63 (м, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,04-7,97 (дд, 1H); 7,77 (м, 3H); 7,67-7,58 (т, 1H); 7,52 (д, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,93 (с, 3H); 3,86 (с, 3H); 3,77 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H)593

460,28

594

348,01(DMSO-d₆) δ 8,53 (с, 2H); 8,15 (с, 2H); 7,93 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,55 (с, 2H); 7,04 (д, J=4,7 Гц, 1H); 6,83 (д, J=8,9 Гц, 2H); 4,62 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,62 (м, 3H); 3,27-3,14 (м, 2H); 1,23 (д, J=6,9 Гц, 3H)595

394,2(DMSO-d₆) δ 8,47 (с, 1H); 8,31 (с, 1H); 7,91 (д, J=5,1 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,44 (м, 1H); 7,01 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,61 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,86 (с, 3H); 3,57 (м, 2H); 3,18 (м, 3H); 1,22 (д, J=6,9 Гц, 3H)596

375,2(DMSO-d₆) δ 8,52 (с, 1H); 8,06 (м, 4H); 7,90 (д, 1H); 7,53 (м, 1H); 7,02 (м, 2H); 4,62 (т, J=8,5 Гц, 2H); 4,06 (к, J=5,3 Гц, 1H); 3,59 (м, 2H); 3,26-3,18 (м, 2H); 2,62 (с, 3H); 1,22 (д, 3H)

597

402,44(DMSO-d₆) δ 9,00 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H); 8,63-8,46 (м, 3H); 8,12 (с, 1H); 7,91 (д, 1H); 7,69 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H); 7,57 (м, 1H); 7,12 (с, 1H); 7,03 (д, J=4,7 Гц, 1H); 4,63 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,60 (с, 2H); 3,22 (м, 3H); 1,23 (д, 3H)598

412,25(DMSO-d₆) δ 9,28 (с, 1H); 8,59 (м, 2H); 8,16 (д, 1H); 7,94 (д, 1H); 7,85-7,72 (м, 1H); 7,10 (м, 2H); 4,64 (т, J=8,9 Гц, 2H); 3,62 (м, 2H); 3,33 (с, 3H); 3,31-3,20 (м, 3H); 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3H)599

374,21(DMSO-d₆) δ 12,28 (с, 1H); 9,24 (с, 1H); 9,15 (с, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,01 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H); 7,80 (с, 1H); 7,60 (с, 1H); 7,50 (т, J=7,7 Гц, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,21-4,08 (м, 1H); 3,68 (м, 2H); 2,69 (с, 3H); 1,28 (д, 3H)

600

389,25(DMSO-d₆) δ 12,42 (с, 1H); 9,51 (м, 1H); 9,04 (м, 1H); 8,82 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 8,03 (д, 1H); 7,84 (д, 1H); 7,57-7,44 (м, 1H); 7,00 (с, 2H); 3,95-3,50 (м, 3H); 2,90 (с, 3H); 1,34 (д, 3H)601

362,24(метанол-d₄) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,45-8,38 (м, 1H); 8,17 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H); 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,14 (с, 1H); 4,86-4,79 (м, 1H); 6,97 (д, J=2,2 Гц, 1H); 6,79 (д, J=1,2 Гц, 1H); 3,77 (д, J=8,2 Гц, 2H); 3,44-3,31 (м, 1H); 2,59 (с, 3H); 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H)602

352,33(CDCl₃) δ 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,52-8,39 (м, 1H); 8,03 (д, J=5,2 Гц, 1H); 7,05 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H); 6,93 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,76 (с, 1H); 5,32 (с, 1H); 4,80-4,65 (м, 2H); 3,80-3,53 (м, 2H); 3,46-3,20 (м, 3H); 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H)

603

417,25604

414,23605

400,44(DMSO-d₆) δ 9,35 (м, 3H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,54 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,76 (м, 2H); 7,62 (дд, J=17,0, 9,6 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 6,98 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,81 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, 3H)

606

430,41(DMSO-d₆) δ 9,15 (м, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,76 (с, 1H); 7,69-7,57 (м, 2H); 7,54 (с, 1H); 6,88 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,99 (с, 3H); 3,78 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,37 (д, J=5,9 Гц, 3H)607

444,47(DMSO-d₆) δ 9,14 (м, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,76 (с, 1H); 7,68-7,58 (м, 2H); 7,54 (с, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,42 (м, 3H); 3,79 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,36 (м, 6H)608

415,43(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,83 (м, 2H); 8,67 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,41 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,68-7,59 (м, 1H); 7,54 (м, 1H); 7,12 (м, 2H); 6,75 (с, 1H); 4,50 (м, 1H); 3,72 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, 3H)

609

458,46(DMSO-d₆) δ 9,33 (с, 1H); 9,22 (м, 1H); 8,97 (с, 1H); 8,69 (м, 2H); 8,50 (с, 1H); 7,99 (д, 1H); 7,78 (м, 1H); 7,69-7,59 (м, 1H); 7,59-7,49 (м, 1H); 6,98 (с, 1H); 4,55 (м, 1H); 3,87 (м, 2H); 3,55 (с, 1H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,54 (с, 6H); 1,39 (д, J=6,0 Гц, 3H)610

442,42611

444,47(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,67 (м, 1H); 8,31 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,97 д, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,68-7,58 (м, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,35 (м, 1H); 6,59 (с, 1H); 4,49 (м, 1H); 3,95 (д, J=7,2 Гц, 2H); 3,68 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,13 (дт, J=13,5, 6,7 Гц, 1H); 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H); 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H)

612

399,24613

424,27(DMSO-d₆) δ 9,20 (с, 1H); 8,96 (с, 1H); 8,65 (м, 2H); 8,49 (м, 1H); 8,42-8,16 (м, 2H); 7,99 (м, 1H); 7,78 (м, 1H); 7,62 (м, 1H); 7,52 (м, 1H); 7,02 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, 3H)614

525,52(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,69 (м, 2H); 8,60 (с, 1H); 8,10 (м, 1H); 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,98-7,89 (м, 1H); 7,80 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,52 (м, 1H); 7,04 (м, 1H); 6,81 (с, 1H); 4,54 (м, 2H); 3,98-3,53 (м, 10H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,06 (с, 3H); 1,40 (д, 3H)

615

429,27(DMSO-d₆) δ 8,96 (м, 1H); 8,68 (м, 3H); 8,15 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,78 (с, 1H); 7,69-7,59 (м, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,01 (с, 1H); 6,85 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,93 (м, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, J=5,2 Гц, 3H)616

497,53(DMSO-d₆) δ 9,97 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,69 (м, 3H); 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,78 (м, 1H); 7,64 (м, 1H); 7,53 (м, 1H); 7,13 (м, 1H); 6,85 (с, 1H); 4,55 (м, 3H); 3,89 (м, 3H); 3,53 (м, 2H); 3,25 (м, 2H); 3,09 (м, 2H); 2,87 (м, 6H); 1,40 (д, 3H)617

442,27(DMSO-d₆) δ 9,10 (с, 1H); 8,96 (м, 1H); 8,79-8,64 (м, 2H); 8,06-7,97 (м, 1H); 7,78 (м, 2H); 7,65 (м, 2H); 7,54 м, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,81 (м, 1H); 4,54 (дд, J=13,8, 7,0 Гц, 1H); 3,94 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (м, 6H)

618

457,31(DMSO-d₆) δ 9,21 (м, 1H); 8,93 (м, 2H); 8,68 (м, 3H); 8,17-7,94 (м, 2H); 7,79 (м, 1H); 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,53 (м, 1H); 6,79 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 4,13 (м, 1H); 3,90 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (м, 3H); 1,24-1,11 (м, 6H)619

495,34620

431,29(метанол-d₄) δ 9,04 (с, 2H); 8,58 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 8,12-7,74 (м, 3H); 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,92 (м, 1H); 4,73 (к, J=6,9 Гц, 1H); 3,96 (дд, J=13,2, 7,0 Гц, 2H); 3,20 (с, 3H); 2,76 (с, 3H); 1,64 (д, J=7,0 Гц, 3H)

621

398,53(метанол-d₄) δ 9,02 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,86 (д, J=7,1 Гц, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,30-8,12 (м, 2H); 7,86-7,74 (м, 2H); 7,63 (с, 2H); 4,63 (к, J=7,0 Гц, 1H); 2,70 (д, J=12,9 Гц, 6H); 1,52 (д, J=7,4 Гц, 3H)622

432,13(400 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (с, 1H); 8,67 (с, 2H); 8,40 (с, 1H); 7,51 (с, 1H); 7,39 (с, 1H); 7,12 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,17 (с, 1H); 5,85 (с, 1H); 4,39 (д, J=5,3 Гц, 1H); 3,67 (с, 2H); 3,03 (д, J=2,9 Гц, 3H); 2,72 (с, 3H); 1,88 (с, 1H) и 1,46 (д, J=5,1 Гц, 3H)623

447,14(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=2,8 Гц, 2H); 8,84 (д, J=3,6 Гц, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,50-7,41 (м, 4H); 6,75 (с, 1 H); 4,43 (с, 1H); 3,70 (с, 2H); 2,86 (д, J=2,6 Гц, 3H); 2,82 (д, J=3,4 Гц, 3H) и 1,36 (д, J=5,0 Гц, 3H)

624

414(400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,23 (с, 1H); 9,14 (д, J=4,2 Гц, 1H); 9,01 (т, J=15,1 Гц, 2H); 8,45 (с, 1H); 8,22 (т, J=21,0 Гц, 2H); 7,85 (с, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,36 (д, J=7,1 Гц, 1H); 6,85 (с, 1H); 4,61-4,44 (м, 1H); 4,12-3,68 (м, 2H); 2,97 (д, J=4,7 Гц, 3H); 2,52 (д, J=4,2 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,6 Гц, 3H)625

482,47626

440,29

627

405,32(CDCl₃) δ 9,18 (с, 2H); 8,62 (с, 1H); 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1H); 6,93 (дд, J=8,3, 7,3 Гц, 1H); 6,69 (с, 1H); 4,37 (т, J=4,8 Гц, 2H); 3,96 (с, 2H); 3,58 (с, 3H); 2,84 (с, 3H); 2,33 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,0 Гц, 3H)628

454,43629

484,36

630

351,16(400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (с, 1H); 8,62 (с, 1H); 8,18 (д, 1H); 7,71 (с, 1H); 7,25 (д, J=5,6 Гц, 1H); 6,68 (с, 1H); 6,41 (с, 1H); 5,25 (с, 1H); 4,16 (с, 2H); 3,83 (с, 3H); 3,59-3,38 (м, 3H); 2,62 (с, 3H); 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H)631

415(400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,23 (с, 1H); 9,13 (д, J=4,3 Гц, 3H); 9,02 (т, J=8,8 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,25 (д, J=4,1 Гц, 1H); 7,84 (с, 1H); 7,65 (с, 1H); 6,88 (с, 1H); 4,53 (дд, J=13,5, 6,6 Гц, 1H); 3,82 (с, 2H); 2,97 (д, J=4,7 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,40 (д, J=6,3 Гц, 3H)632

485,59

633

498,72634

525,59635

511,41

636

432,37(метанол-d₄) δ 9,30 (с, 2H); 9,03 (с, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,30-7,72 (м, 3H); 6,98 (ус, 1H); 4,78 (м, 2H); 4,00 (м, 1H); 3,20 (с, 3H); 2,92 (с, 3H); 1,64 (д, J=6,1 Гц, 3H)637

432(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,20 (д, J=53,7 Гц, 2H); 8,96 (т, J=10,2 Гц, 1H); 8,71 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,50 (с, 1H); 7,71 (дд, J=29,3, 27,0 Гц, 4H); 7,39-6,87 (м, 1H); 4,55 (д, J=5,5 Гц, 1H); 3,91-3,40 (м, 2H); 2,86 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,35 (т, J=15,3 Гц, 3H)638

449,16(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,3 Гц, 2H); 8,53-8,48 (м, 2H); 8,16 (с, 1H); 7,93 (с, 1H); 7,57 (с, 2H); 7,38 (с, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,51 (д, J=6,9 Гц, 1H); 3,33 (д, J=8,9 Гц, 2H); 2,83 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,53 (с, 3H) и 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H)

639

449,23(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,32 (д, J=4,7 Гц, 1H); 9,13 (с, 1H); 8,96 (д, J=4,1 Гц, 1H); 8,52-8,50 (м, 2H); 7,93 (с, 1H); 7,61 (с, 1H); 7,56 (с, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,52 (д, J=6,2 Гц, 1H); 3,77 (с, 2H); 2,83 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H) и 1,36 (д, J=6,1 Гц, 3H)640

431,12641

484,41

642

351,43(CDCl₃) δ 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,61 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H); 7,34-7,22 (м, 1H); 6,67 (с, 1H); 6,08 (д, J=7,9 Гц, 1H); 5,22 (ус, 1H); 4,24 (с, 2H); 3,89 (с, 3H); 3,61-3,19 (м, 3H); 2,64 (с, 3H); 1,76 (ус, 2H); 1,30 (д, J=7,0 Гц, 2H)643

470,27644

468,43

645

450,33(метанол-d₄) δ 9,12 (ус, 2H); 8,91 (с, 1H); 8,40 (с, 1H); 7,70 (ус, 1H); 7,36 (дд, J=11,4, 8,2 Гц, 1H); 6,83 (ус, 1H); 4,49 (к, J=7,4 Гц, 1H); 3,81 (м, 2H); 2,99 (с, 3H); 2,75 (с, 3H); 1,44 (д, J=7,1 Гц, 3H)646

449,43(метанол-d₄) δ 8,92 (с, 1H); 8,87 (с, 1H); 8,41 (с, 1H); 8,19 (ус, 1H); 7,71 (т, J=7,1 Гц, 1H); 7,39 (м, 2H); 6,74 (ус, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,71 (м, 2H); 2,98 (с, 3H); 2,60 (с, 3H); 1,46 (д, J=6,7 Гц, 3H)647

415,36

648

363,32(метанол-d₄) δ 8,91 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H); 7,47 (д, J=5,4 Гц, 1H); 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,86 (с, 1H); 6,55 (д, J=5,5 Гц, 1H); 4,13 (т, J=4,5 Гц, 2H); 3,84-3,50 (м, 3H); 3,46 (дд, J=5,3, 3,7 Гц, 2H); 2,59 (с, 3H); 1,27 (д, J=5,8 Гц, 3H)649

467,73(DMSO-d₆) δ 9,25 (с, 1H); 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,55 (м, 2H); 7,99 (м, 2H); 7,77 (м, 2H); 7,64 (т, J=8,0 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,03 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,81 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,39 (д, 3H)650

485,82(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,90 (с, 1H); 8,67 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,42 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 4,51 (м, 2H); 3,90-3,61 (м, 10H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)

651

431,12(400 МГц, CDCl₃) δ 8,92 (с, 1H); 8,35 (с, 2H); 8,00 (с, 1H); 7,69-7,32 (м, 4H); 7,07 (т, J=8,9 Гц, 1H); 6,04 (с, 1H); 5,86 (с, 1H); 4,38 (дд, J=5,8, 12,0 Гц, 1H); 3,67 (т, J=5,8 Гц, 2H); 2,99 (д, J=4,7 Гц, 3H); 2,30 (с, 3 H) и 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H) 652

462,19(400 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (д, J=2,6 Гц, 1H); 8,60 (с, 2H); 8,36 (с, 1H); 7,52-7,49 (м, 1H); 7,38 (с, 1H); 7,12-7,08 (м, 2H); 6,21 (с, 1H); 5,80 (с, 1H); 4,45-4,36 (м, 3H); 3,64 (с, 2H); 3,01 (д, J=4,8 Гц, 3H); 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H) и 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3 H) 653

486,31(400 МГц, CDCl₃) δ 8,95 (с, 1H); 8,49 (с, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,43 (с, 1H); 7,15 (с, 1H); 6,38 (с, 1H); 5,84 (с, 1H); 4,42 (к, J=6,6 Гц, 1H); 3,68 (с, 2H); 2,98 (с, 3H); 1,59 (с, 3H) и 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H)

654

417(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23 (д, J=68,9 Гц, 2H); 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,64 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,66-7,56 (м, 2H); 7,40 (т, J=7,2 Гц, 1H); 7,03 (д, J=61,5 Гц, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,59 (д, J=162,7 Гц, 2H); 2,69 (с, 3H); 1,38 (с, 3H)655

429(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,67 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,37 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,49 (д, J=36,2 Гц, 2H); 6,69 (с, 1H); 6,50 (с, 1H); 4,50 (с, 1H); 3,70 (с, 2H); 3,52 (с, 3H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,36 (с, 3H)656

429(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H); 8,68 (с, 1H); 8,44 (д, J=35,7 Гц, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,89-6,51 (м, 8H); 4,50 (с, 1H); 3,75 (с, 2H); 3,42 (д, J=22,6 Гц, 3H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,38 (с, 3H)

657

(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23 (д, J=68,7 Гц, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,65 (т, J=41,9 Гц, 4H); 7,44-6,89 (м, 1H); 4,48 (д, J=32,8 Гц, 1H); 3,94-3,38 (м, 2H); 2,68 (с, 3H); 1,38 (с, 3H)658

363(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,41-9,08 (м, 3H); 8,53 (с, 1H); 8,11-7,95 (м, 1H); 7,71 (д, J=50,7 Гц, 1H); 7,45 (с, 2H); 7,37-6,87 (м, 1H); 4,02 (с, 1H); 3,91-3,37 (м, 2H); 2,69 (с, 3H); 1,41 (с, 3H)659

432,38(400 МГц, CDCl₃) δ 9,27 (с, 1H); 8,94 (с, 1H); 8,42 (д, J=1,1 Гц, 2H); 7,56 (дд, J=5,9, 7,8 Гц, 1H); 7,33 (д, J=3,4 Гц, 1H); 7,13 (с, 1 H); 6,50 (с, 1H); 6,39 (с, 1H); 6,08 (с, 1H); 4,45 (к, J=6,9 Гц, 1H); 3,41 (м, 2H); 3,02 (д, J=4,8 Гц, 3H); 2,58 (с, 3H) и 1,44 (д, J=6,9 Гц, 3H)

660

363,16(метанол-d₄) δ 8,92 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,21 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,47 (д, J=5,4 Гц, 1H); 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,86 (с, 1H); 6,55 (д, J=5,4 Гц, 1H); 4,13 (т, J=4,5 Гц, 2H); 3,77-3,44 (м, 5H); 2,59 (с, 3H); 1,27 (д, J=6,0 Гц, 3H)661

402(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,1 Гц, 1H); 8,67 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,31 (с, 1H); 8,19 (с, 1H); 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,81 (д, J=45,6 Гц, 2H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,32 (с, 1H); 6,56 (с, 1H); 4,44 (д, J=34,6 Гц, 1H); 3,87 (с, 3H); 3,69 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H)662

358(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,21 (д, J=64,0 Гц, 2H); 8,95 (д, J=1,7 Гц, 2H); 8,49 (с, 1H); 7,97 (д, J=9,8 Гц, 1H); 7,91-7,56 (м, 3H); 7,32-6,82 (м, 1H); 4,44 (с, 1H); 3,94-3,38 (м, 2H); 2,68 (с, 3H); 1,40 (с, 3H)

663

415,39(CDCl₃) δδ 9,17 (с, 2H); 9,09 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,64 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H); 7,95 (д, J=4,4 Гц, 1H); 7,74 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H); 7,66 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 5,82 (с, 1H); 4,66 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,06 (с, 3H); 3,79 (дт, J=13,1, 6,8 Гц, 1H); 3,61 (с, 1H); 2,86 (т, J=0,8 Гц, 3H); 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H)664

388,93(CDCl₃) δ 9,18 (с, 2H); 8,87 (д, J=4,7 Гц, 1H); 8,66-8,50 (м, 1H); 8,19 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H); 7,75 (дд, J=7,3, 1,6 Гц, 1H); 7,66 (дд, J=8,3, 7,3 Гц, 1H); 7,59 (д, J=4,6 Гц, 1H); 6,9 (ус, 1H); 5,86 (ус, 1H); 4,63 (к, J=7,1 Гц, 1H); 3,79 (дт, J=13,1, 6,7 Гц, 1H); 3,6 (ус, 1H); 2,83 (с, 3H); 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H)665

385,78(CDCl₃) δ 9,15 (с, 2H); 8,88 (д, J=5,2 Гц, 1H); 8,58 (с, 1H); 8,14 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H); 7,69 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,52 (т, J=7,8 Гц, 1H); 6,86 (д, J=5,2 Гц, 1H); 6,2 (ус, 1H); 4,71-4,49 (м, 1H); 3,73 (дт, J=13,1, 6,8 Гц, 1H); 3,49 (д, J=10,4 Гц, 1H); 2,83 (с, 3H); 1,55 (д, J=7,1 Гц, 3H)

666

472,27(DMSO-d₆) δ 9,08 (м, 2H); 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,0 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,9 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,54 (м, 1H); 6,8 (с, 1H); 5,64 (м, 1H); 4,92 (т, J=6,9 Гц, 2H); 4,63 (м, 2H); 4,52 (м, 1H); 3,76 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)667

375,09(метанол-d₄) δ 9,12 (с, 1H); 9,02 (с, 1H); 8,82 (с, 1H); 8,66, 8,57 (2с, 1H); 8,00 (дд, J=9,2, 2,9 Гц, 1H); 7,81 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H); 7,70 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,36, 6,86 (2с, 1H); 4,58 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,14-3,86 (м, 2H); 2,84, 2,78 (2с, 3H); 1,51 (д, J=7,2 Гц, 3H)668

419,11(метанол-d₄) δ 9,08 (с, 1H); 9,01 (с, 1H); 8,89 (с, 1H); 8,59 (с, 1H); 7,96 (д, J=10,6 Гц, 2H); 7,67 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,13, 6,80 (2с, 1H); 4,62 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,05 (м, 2H); 2,60 (с, 3H); 1,52 (д, J=7,4 Гц, 3H)

669

407(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,13 (дд, J=46,6, 24,4 Гц, 3H); 8,50 (с, 1H); 8,05 (д, J=7,5 Гц, 1H); 7,71 (ддд, J=57,0, 44,1, 24,1 Гц, 5H); 7,07 (д, J=112,0 Гц, 1H); 4,54 (с, 1H); 3,93-3,35 (м, 2H); 2,68 (с, 3H); 1,39 (с, 3H)670

511,33(DMSO-d₆) δ 8,98 (м, 2H); 8,65 (м, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,27 (м, 1H); 7,99 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,69-7,49 (м, 3H); 7,00 (м, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,64 (м, 4H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,39 (м, 6H); 2,15 (с, 3H); 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H)671

412,39(DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,66 (м, 2H); 8,06-7,97 (м, 1H); 7,76 (м, 3H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (м, 1H); 7,41 (м, 2H); 6,89 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,40 (с, 3H); 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H)

672

442,32(DMSO-d₆) δδ 9,65 (м, 1H); 9,01-8,87 (м, 1H); 8,79 (с, 1H); 8,69 (м, 1H); 8,11 (м, 4H); 7,93 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,89-7,73 (м, 1H); 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (м, 1H); 7,07 (с, 1H); 4,60 (м, 1H); 3,95 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H)673

443,27(DMSO-d₆) δ 9,13 (м, 1H); 8,97 (м, 1H); 8,67 (м, 2H); 8,38 (м, 1H); 8,21 (м, 1H); 8,01 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H); 7,79 (м, 1H); 7,69-7,60 (м, 1H); 7,55 (м, 1H); 7,03 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H)674

513,26(DMSO-d₆) δδ 10,38 (с, 1H); 9,24 (с, 1H); 8,96 (м, 1H); 8,66 (м, 1H); 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,97-7,73 (м, 5H); 7,64 (т, J=7,9 Гц, 1H); 7,54 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,55 (м, 1H); 3,97 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,70-2,52 (м, 4H); 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H)

675

476,22(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,19 (м, 2H); 8,07-7,96 (м, 2H); 7,77 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 1H); 7,01 (с, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,26 (с, 3H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H)676

490,22(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,3 Гц, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,20 (м, 2H); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 3H); 7,77 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,01 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,76 (м, 2H); 3,40 (к, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H)677

460,28(DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,67 (м, 2H); 8,01 (м, 3H); 7,83 (м, 3H); 7,72-7,49 (м, 3H); 6,97 (с, 1H); 4,62-4,48 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,91-2,76 (м, 6H); 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H)

678

483,28(DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,88 (с, 1H); 7,77 (д, J=7,2 Гц, 1H); 7,68-7,59 (м, 1H); 7,58-7,50 (м, 1H); 7,34 (с, 1H); 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H); 4,51 (м, 1H); 3,74 (м, 5H); 3,26-3,13 (м, 5H); 2,87 (д, 3H); 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H)679

465,32(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,2 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,77 (д, J=7,3 Гц, 1H); 7,64 (м, 3H); 7,54 (м, 2H); 6,93 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,72 (с, 6H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)680

491,21(DMSO-d₆) δ 10,28 (с, 1H); 8,95 (м, 1H); 8,71-8,56 (м, 2H); 8,01 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,80 (м, 2H); 7,70-7,58 (м, 1H); 7,54 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,37 (м, 2H); 6,87 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 3,12 (с, 3H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H)

681

463,21(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,06-7,95 (м, 2H); 7,77 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,68-7,58 (м, 1H); 7,54 (м, 2H); 7,44 (м, 2H); 6,92 (с, 1H); 4,50 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,81 (м, 2H); 1,59 (м, 2H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)682

428,28(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,4 Гц, 1H); 8,43 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,84-7,71 (м, 2H); 7,67-7,59 (м, 1H); 7,54 (м, 2H); 7,05 (д, J=8,3 Гц, 2H); 4,51 (м, 1H); 3,79 (м, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)683

423,28(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,3 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,12 (м, 2H); 7,99 (м, 3H); 7,76 (м, 1H); 7,66-7,58 (м, 1H); 7,54 (м, 1H); 6,99 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,76 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)

684

416,26(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,2 Гц, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,03-7,95 (м, 2H); 7,77 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 7,32 (т, J=8,8 Гц, 2H); 6,89 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,3 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)685

414,23(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (м, 1H); 8,36 (с, 1H); 7,99 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,77 (м, 3H); 7,63 (м, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,29 (м, 1H); 6,74 (д, J=8,4 Гц, 2H); 4,50 (м, 1H); 3,70 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)686

401,15(DMSO-d₆) δ 13,84 (ус, 1H); 9,15 (ус, 2H); 9,05 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,51 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 2H); 7,91 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,86-7,75 (м, 1H); 7,69 (дд, J=8,5, 7,2 Гц, 1H); 7,07 (м, 1H); 4,54 (к, J=7,3 Гц, 1H); 3,78 (с, 2H); 2,69 (с, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H)

687

425,14(DMSO-d₆) δ 9,14 (д, J=4,4 Гц, 3H); 8,47 (с, 1H); 7,98 (м, 2H); 7,90 (м, 1H); 7,85-7,75 (м, 1H); 7,62 (с, 1H); 6,92 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,68 (с, 3H); 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H)688

406,15(метанол-d₄) δ 9,00, 8,87 (2с, 1H); 8,45, 8,40 (2с, 1H); 8,07-7,59 (м, 5H); 7,34 (д, J=3,7 Гц, 1H); 6,75 (д, J=3,3 Гц, 2H); 4,59 (к, J=7,0 Гц, 1H); 4,09 (дд, J=13,4, 6,4 Гц, 1H); 3,96 (дд, J=13,4, 7,7 Гц, 1H); 3,03 (с, 3H); 1,55, 1,49 (2д, J=7,1 Гц, 3H)689

422,17(метанол-d₄) δ 8,87 (с, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,10-7,45 (м, 5H); 7,39-7,14 (м, 1H); 6,70 (с, 1H); 4,58 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,23-3,78 (м, 2H); 3,03 (с, 3H); 1,49 (д, J=7,2 Гц, 3H)

690

420,15(метанол-d₄) δ 9,20 (с, 2H); 9,16 (с, 1H); 8,93 (с, 1H); 8,71 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,10 (д, J=7,3 Гц, 1H); 7,94 (т, J=11,4 Гц, 2H); 7,40 (с, 1H); 7,19 (с, 1H); 7,17-7,02 (м, 1H); 6,57 (с, 1H); 4,12 (м, 1H); 3,99 (дд, J=14,3, 3,6 Гц, 1H); 3,65-3,42 (м, 1H); 2,78 (с, 3H); 1,65 (д, J=6,6 Гц, 3H)691

421,54(метанол-d₄) δ 9,16 (м, 3H); 8,93 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,82 (с, 1H); 8,55 (ус, 1H); 8,23-7,65 (м, 5H); 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H); 4,37 (м, 1H); 4,05 (м, 1H); 3,79 (м, 1H); 2,79 (с, 3H); 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H)692

421,5(метанол-d₄) δ 9,39-8,42 (м, 5H); 8,41-7,69 (м, 4H); 7,55 (с, 1H); 7,04 (с, 1H); 6,85 (с, 1H); 4,44 (м, 1H); 4,03 (м, 1H); 3,80 (дд, J=13,9, 7,7 Гц, 1H); 2,66 (с, 3H); 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H)

693

422,67(метанол-d₄) δ 9,21-9,11 (м, 3H); 8,83 (м, 2H); 8,53 (м, 1H); 8,04-7,73 (м, 4H); 7,03 (с, 1H); 6,97 (с, 1H); 4,39 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,76-3,68 (м, 1H); 2,78 (с, 3H); 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H)694

477,18(метанол-d₄) δ 8,92, 8,87 (2с, 1H); 8,52, 8,46 (2д, J=0,9 Гц, 1H); 7,95-7,59 (м, 4H); 7,48, 7,39 (2д, J=8,2 Гц, 1H); 7,26, 7,04 (2д, J=0,9 Гц, 1H); 4,62 (п, J=7,0 Гц, 1H); 4,22-3,79 (м, 8H); 3,08-2,87 (м, 3H); 1,56, 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H)695

456,47(метанол-d₄) δ 9,0 (м, 4H); 8,61 (дд, J=8,6, 1,4 Гц, 1H); 8,48-8,24 (м, 1H); 8,07 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,85-7,74 (м, 1H); 7,64 (ддд, J=10,9, 8,4, 7,1 Гц, 1H); 6,79 (с, 1H); 4,64 (дт, J=12,2, 3,9 Гц, 2H); 4,49 (ддд, J=12,2, 7,0, 4,2 Гц, 1H); 3,82 (м, 3H); 2,75 (с, 3H); 1,52-1,42 (м, 6H)

696

474,52(метанол-d₄) δ 9,13-9,86 (м, 3H); 8,45 (с, 1H); 8,14-8,00 (м, 1H); 7,87-7,77 (м, 1H); 7,69-7,42 (м, 3H); 6,80 (с, 1H); 4,64-4,34 (м, 2H); 4,01-3,58 (м, 4H); 2,76 (с, 3H); 1,57-1,43 (м, 3H); 1,59, 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)697

388,17(CDCl₃) δ 9,12 (с, 2H); 8,53 (с, 1H); 8,16 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H); 8,08 (с, 1H); 7,64 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H); 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H); 6,84 (ус, 1H); 6,04 (ус, 1H); 4,19 (к, J=7,1 Гц, 1H); 3,55 (с, 3H); 3,4 (м, 2H); 2,74 (с, 3H); 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H)698

387,18(CDCl₃) δ 8,96 (с, 1H); 8,51 (д, J=1,2 Гц, 1H); 8,31-8,01 (м, 3H); 7,63 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H); 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,83 (ус, 1H); 5,79 (ус, 1H); 4,19 (к, J=7,1 Гц, 1H); 3,55 (с, 3H); 3,43 (ус, 2H); 2,58 (с, 3H); 1,39 (д, J=7,2 Гц, 3H)

699

420,27(CDCl₃) δ 11,21 (с, 1H); 9,09 (с, 2H); 8,53 (с, 1H); 7,09 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H); 6,94 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H); 6,83 (т, J=7,8 Гц, 1H); 6,61 (д, J=1,2 Гц, 1H); 5,48 (ус, 1H); 5,27 (к, J=4,7 Гц, 1H), 4,22 (т, J=4,6 Гц, 2H); 3,91-3,72 (м, 2H); 3,50 (ус, 2H); 2,78 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,74 (с, 3H); 1,28 (д, J=6,0 Гц, 3H)700

419,23(CDCl₃) δ 8,88 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,20 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H); 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,08 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H); 6,95 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H); 6,83 (т, J=7,8 Гц, 1H); 6,65-6,52 (м, 1H); 5,3 (м, 1H); 5,26 (к, J=4,8 Гц, 2H); 4,21 (т, J=4,6 Гц, 2H); 3,81 (тд, J=4,3, 1,4 Гц, 2H); 3,49 (с, 3H); 2,78 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,59 (с, 3H); 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H)701

573,27

702

507,46(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,1 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,6 Гц, 2H); 8,37 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,77 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,67-7,59 (м, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,40-7,30 (м, 1H); 7,13-7,04 (м, 1H); 6,75 (т, J=2,0 Гц, 2H); 6,55 (д, J=8,7 Гц, 1H); 5,98 (т, J=2,1 Гц, 2H); 4,58-4,43 (м, 1H); 4,07 (т, J=6,3 Гц, 2H); 3,86-3,56 (м, 4H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)703

525,43(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,66 (д, J=4,5 Гц, 2H); 8,37 (с, 1H); 8,13-7,84 (м, 2H); 7,77 (д, J=6,7 Гц, 1H); 7,71-7,59 (м, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,47-7,26 (м, 1H); 7,11-6,93 (м, 1H); 6,77 (с, 1H); 6,53 (д, J=8,8 Гц, 1H); 4,56-4,42 (м, 1H); 3,69 (с, 2H); 3,51-3,28 (м, 10H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,17 (т, J=8,0 Гц, 2H); 1,96-1,80 (м, 2H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)704

525,43

705

499,47706

485,36707

501,42

708

525,43(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,65 (дд, J=8,8, 4,2 Гц, 2H); 8,36 (с, 1H); 8,06-7,83 (м, 2H); 7,77 (д, J=6,6 Гц, 1H); 7,71-7,58 (м, 1H); 7,53 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,32 (т, J=5,8 Гц, 1H); 6,79 (с, 1H); 6,58 (д, J=8,8 Гц, 1H); 4,59-4,41 (м, 1H); 3,69 (с, 2H); 3,60-3,46 (м, 1H); 3,16-3,01 (м, 2H); 2,97-2,79 (м, 4H); 2,68-2,53 (м, 2H); 2,25 (дк, J=13,9, 7,0 Гц, 1H); 2,11 (дд, J=16,7, 8,4 Гц, 1H); 1,90-1,73 (м, 1H); 1,73-1,49 (м, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H)709

486,37

710

544,36711

546,19712

495,22

713

498,26714

526,27715

472,25

716

525,26717

514,3718

517,33

719

526,4720

523,45721

500,37

722

525,43723

468,4724

486,37

725

500,24726

500,24727

511,21(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,42 (с, 1H); 7,99 (м, 3H); 7,76 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,56 (м, 1H); 7,45 (м, 1H); 7,13-6,80 (м, 3H); 4,51 (м, 1H); 4,24 (м, 2H); 3,75 (м, 2H); 3,34 (с, 2H); 3,17 (м, 2H); 2,96 (м, 2H); 2,75 (д, 3H); 1,82 (м, 4H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)

728

499,23(DMSO-d₆) δ 9,11-8,77 (м, 3H); 8,68 (м, 1H); 8,40 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,51 (м, 2H); 4,95 (м, 1H); 4,50 (м, 2H); 4,30 (м, 1H); 3,25 (м, 2H); 3,5 (м, 1H); 3,16 (м, 1H); 3,08-2,95 (м, 1H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,90 (м, 1H); 1,74 (м, 1H); 1,38 (м, 4H)729

499,14(DMSO-d₆) δ 9,07-8,77 (м, 3H); 8,68 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,41 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,51 (м, 2H); 4,78 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,31 (м, 2H); 3,75 (м, 3H); 3,38 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,78 (м, 2H); 1,36 (м, 4H)730

443,19(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,27 (м, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,68-7,49 (м, 3H); 6,90 (с, 1H); 5,48 (м, 1H); 4,78 (м, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,39 (м, 6H)

731

539,26732

498,19733

512,26

734

540,32735

510,28736

484,2

737

538,26738

522,19739

446(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,06 (с, 1H); 8,68 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,29 (с, 1H); 8,03-7,91 (м, 2H); 7,74 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,68-7,58 (м, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 6,89 (с, 1H); 5,71 (с, 1H); 4,49 (с, 1H); 4,05 (с, 2H); 3,49 (д, J=104,6 Гц, 4H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H); 0,75 (с, 4H)

740

493,28(метанол-d₄) δ 9,15 (д, J=1,9 Гц, 1H); 8,87, 8,82 (2с, 1H); 8,53 (с, 1H); 8,34-7,46 (м, 6H); 7,33, 6,75 (2с, 1H); 6,42, 6,37 (2с, 1H); 4,66 (м, 1H); 4,22-3,81 (м, 2H); 2,90 (с, 3H); 2,69, 2,66 (2с, 3H); 2,38, 2,34 (2с, 3H); 1,58, 1,53 (2д, J=7,1 Гц, 3H)741

443(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,17 (с, 1H); 8,02 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H); 7,79 (д, J=6,9 Гц, 1H); 7,74-7,60 (м, 3H); 7,56 (д, J=4,3 Гц, 1H); 6,07 (с, 1H); 5,11 (с, 2H); 4,49 (с, 1H); 4,22 (д, J=50,5 Гц, 4H); 3,67 (т, J=29,0 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H)742

413,17(метанол-d₄) δ 8,93 (с, 2H); 8,61 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,18 (м, 1H); 7,88-7,30 (м, 5H); 4,51 (д, J=6,4 Гц, 1H); 3,81 (дд, J=13,3, 6,6 Гц, 2H); 2,60 (с, 3H); 2,22 (с, 3H); 1,49 (с, 3H)

743

388,19(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,34 (м, 2H); 8,06-7,69 (м, 4H); 7,65 (м, 1H); 7,54 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 6,56 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,78 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,38 (д, 3H)744

485,23(DMSO-d₆) δ 9,75 (с, 1H); 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,66 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,04-7,84 (м, 3H); 7,77 (д, J=7,3 Гц, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H); 6,87 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 4,40 (т, J=4,8 Гц, 2H); 3,80 (м, 2H); 3,55 (т, J=4,8 Гц, 2H); 2,87 (м, 9H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H)745

388(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,49 (д, J=91,1 Гц, 1H); 9,04 (дд, J=60,1, 4,1 Гц, 1H); 8,62 (д, J=38,4 Гц, 2H); 8,04 (дд, J=17,3, 14,8 Гц, 2H); 7,87-7,70 (м, 1H); 7,69-7,59 (м, 1H); 7,59-7,49 (м, 1H); 7,05 (дд, J=53,3, 29,8 Гц, 2H); 4,54 (дд, J=14,1, 7,3 Гц, 1H); 4,05-3,48 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,42 (дд, J=15,8, 7,0 Гц, 3H)

746

585,16747

599,2748

470,25(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,42 (с, 1H); 8,05-7,85 (м, 3H); 7,77 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,68-7,59 (м, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,43 (с, 1H); 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2H); 5,45-5,28 (м, 1H); 4,95 (т, J=6,6 Гц, 2H); 4,57 (м, 3H); 3,70 (м, 2H); 3,17 (с, 1H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)

749

455,58(DMSO-d₆) δ 10,14 (с, 1H); 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,43 (с, 1H); 8,04-7,43 (м, 8H); 6,85 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,07 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)750

471,55(DMSO-d₆) δ 9,89 (с, 1H); 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,69 (м, 1H); 8,42 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,90 (с, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,61 (м, 4H); 7,46 (м, 1H); 6,84 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,70 (м, 5H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)751

526,59(DMSO-d₆) δ 9,46 (с, 1H); 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,69 (м, 2H); 8,50 (с, 1H); 8,20 (м, 1H); 8,03-7,92 (м, 3H); 7,77 (м, 1H); 7,64 (м, 1H); 7,55 (м, 1H); 6,97 (с, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,35 (д, J=5,7 Гц, 2H); 3,07 (т, J=7,9 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,76 (с, 6H); 1,90 (м, 2H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)

752

481,59(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,54 (м, 2H); 8,05-7,87 (м, 4H); 7,78 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 6,96 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (м, 4H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H); 0,70 (м, 2H); 0,59 (м, 2H)753

485,55(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,69 (м, 1H); 8,58 (с, 2H); 7,99 (м, 5H); 7,87-7,72 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 6,96 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 3,53 (т, J=6,3 Гц, 2H); 3,35 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,40 (д, 3H)754

455,58(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,57 (м, 2H); 8,19-7,88 (м, 5H); 7,78 (с, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 6,96 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,81 (д, J=4,1 Гц, 3H); 1,40 (д, 3H)

755

470,61(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,44 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 2H); 7,88 (с, 2H); 7,76 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,09 (м, 2H); 6,85 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,35 (м, 12H)756

547,47(DMSO-d₆) δ 9,00 (д, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,42 (с, 1H); 6,94 (с, 1H); 6,80 (с, 1H); 6,05- 6,40 (м, 1H); 4,51 (с, 1H); 3,60-3,80 (м, 6H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 2H); 2,84-2,68 (м, 2H); 2,63 (м, 4H); 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)757

548,31(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,88 (м, 1H); 8,67 (м, 1H); 8,41 (м, 1H); 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 6,75 (с, 1H); 6,00-6,40 (м, 1H); 4,50 (с, 1H); 3,80 (м, 6H); 2,86 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,83-2,68 (м, 2H); 2,61 (м, 4H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)

758

453,6(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,68 (м, 2H); 8,51 (с, 1H); 8,14 (м, 1H); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,78 (м, 2H); 7,68-7,49 (м, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,45 (м, 3H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,39 (д, 3H)759

441,58(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,4 Гц, 1H); 8,55 (с, 1H); 8,20-7,92 (м, 5H); 7,78 (с, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,53 (с, 1H); 3,80 (м, 2H); 3,35 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,40 (д, 3H)760

402(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 1H); 8,66 (д, J=4,5 Гц, 3H); 8,01 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H); 7,78 (с, 1H); 7,68-7,53 (м, 3H); 6,76 (д, J=31,5 Гц, 2H); 4,52 (д, J=6,9 Гц, 1H); 4,16-3,62 (м, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,7 Гц, 3H)

761

402(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,44 (д, J=86,0 Гц, 1H); 9,13-8,91 (м, 1H); 8,62 (дд, J=27,1, 22,0 Гц, 2H); 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,88-7,71 (м, 1H); 7,71-7,59 (м, 1H); 7,53 (д, J=4,1 Гц, 1H); 7,00 (дд, J=167,5, 139,6 Гц, 2H); 4,53 (дд, J=14,0, 7,0 Гц, 1H); 3,93 (дд, J=36,4, 6,6 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,34 (д, J=22,4 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H)762

443,61(метанол-d₄) δ 8,93, 8,87 (2с, 2H); 8,61, 8,55 (2с, 1H); 8,38-8,19 (м, 1H); 7,90-7,44 (м, 4H); 7,34, 6,87 (2с, 1H); 4,55 (г, J=7,1 Гц, 1H); 4,14-3,85 (м, 5H); 3,00 (с, 3H); 2,73, 2,70 (2с, 3H); 1,54, 1,48 (2д, J=7,0 Гц, 3H)763

479,61(метанол-d₄) δ 9,36, 9,32 (2с, 1H); 9,11, 9,08 (2с, 1H); 8,98, 8,90 (2с, 1H); 8,62 8,57 (2с, 1H); 8,41-8,25 (м, 1H); 8,09-7,55 (м, 6H); 7,37, 6,93 (2с, 1H); 4,66 (к, J=7,0 Гц, 1H); 4,10 (кд, J=13,5, 7,2 Гц, 2H); 2,89 (с, 3H); 2,71 (с, 3H); 1,55 (д, J=8,4 Гц, 3H)

764

442,53(метанол-d₄) δ 8,99, 8,90 (2с, 1H); 8,71, 8,55 (2д, J=9,5 Гц, 2H); 8,44, 8,24 (2д, J=8,2 Гц, 1H); 8,02-7,36 (м, 4H); 7,30, 6,97 (2с, 1H); 4,54-4,22 (м, 1H); 4,10-3,71 (м, 2H); 3,02 (д, J=4,1 Гц, 6H); 2,73 (с, 3H); 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H)765

456,7(метанол-d₄) δ 8,91 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H); 8,81, 8,71 (2с, 1H); 8,62, 8,55 (2с, 1H); 8,29 (м, 1H); 7,99-7,46 (м, 4H); 7,44, 6,86 (2с, 1H); 4,47 (к, J=9,1 Гц, 1H); 3,96 (д, J=6,9 Гц, 1H); 3,05 (с, 6H); 3,00 (с, 3H); 2,71 (д, J=6,1 Гц, 3H); 1,51 (м, 3H)766

438,57(метанол-d₄) δ 9,28, 9,20 (2с, 1H); 8,84 (с, 1H); 8,75 (д, J=8,3 Гц, 1H); 8,59, 8,53 (2с, 1H); 8,21 (д, J=8,8 Гц, 2H); 8,02-7,90 (м, 1H); 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,14, 6,80 (2с, 1H); 4,65 (к, J=7,3 Гц, 2H); 4,24-3,83 (м, 2H); 3,19 (с, 3H); 2,73 (с, 3H); 1,57, 1,53 (2д, J=7,1 Гц, 3H)

767

498,65(метанол-d₄) δ 8,91 (д, J=7,1 Гц, 1H); 8,85, 8,76 (2с, 1H); 8,62, 8,56 (2с, 1H); 8,27 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H); 7,76-7,46 (м, 4H); 6,84 (с, 1H); 4,54 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,14-3,89 (м, 2H); 3,80 (к, J=6,9, 4,2 Гц, 4H); 3,20 (к, J=4,6 Гц, 4H); 3,02 (с, 3H); 2,74, 2,68 (2с, 3H); 1,54, 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H)768

416,56(DMSO-d₆) δ 8,99 (м, 1H); 8,75 (м, 3H); 8,37 (м, 1H); 7,98 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,70-7,58 (м, 1H); 7,54 (м, 2H); 6,73 (с, 1H); 4,50 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,7 Гц, 3H)769

498,6(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,35 (м, 1H); 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,79-7,70 (м, 1H); 7,63 (м, 1H); 7,52 (м, 1H); 7,43 (м, 1H); 5,07-4,89 (м, 1H); 4,47 (м, 2H); 3,75 (м, 1H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,34 (д, J=7,9 Гц, 3H)

770

524,66(DMSO-d₆) δ 10,04 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,74-8,55 (м, 2H); 8,00 (м, 3H); 7,78 (м, 1H); 7,68-7,52 (м, 4H); 6,95 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 4,00-3,03 (м, 10H); 2,93-2,76 (м, 6H); 1,41 (д, 3H)771

413,59772

430,96(метанол-d₄) δ 8,86 (с, 1H); 8,80 (ус, 1H); 8,48 (ус, 1H); 8,41 (с, 1H); 8,13 (ус, 1H); 7,84-7,56 (м, 3H); 6,76 (ус, 1H); 4,57 (к, J=7,1 Гц, 1H); 3,80 (дд, J=13,2, 6,9 Гц, 2H); 3,03 (с, 3H); 2,44 (с, 3H); 1,48 (д, J=6,9 Гц, 3H)

773

434(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07 (д, J=4,0 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,36 (с, 3H); 8,04 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H); 7,80 (д, J=7,0 Гц, 1H); 7,70-7,61 (м, 1H); 7,57 (д, J=4,3 Гц, 1H); 6,01 (с, 1H); 4,51 (с, 1H); 4,10 (с, 3H); 3,76-3,38 (м, 4H); 2,88 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H)774

462(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,66 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 7,90 (дд, J=81,5, 16,4 Гц, 5H); 7,67-7,59 (м, 1H); 7,54 (с, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,51 (с, 1H); 3,85 (с, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, J=5,4 Гц, 3H)775

448(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,66 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,21-7,97 (м, 2H); 7,66 (дд, J=32,4, 24,6 Гц, 4H); 7,54 (с, 1H); 6,89 (с, 1H); 4,51 (с, 1H); 3,63 (д, J=127,2 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, J=5,9 Гц, 3H)

776

461(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (с, 1H); 8,63 (д, J=5,0 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,89-7,42 (м, 6H); 6,78 (с, 1H); 4,43 (д, J=37,2 Гц, 1H); 3,72 (с, 2H); 2,85 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,75 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,35 (д, J=5,4 Гц, 3H)777

475(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,65 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,37 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,61 (дт, J=47,4, 32,2 Гц, 6H); 6,83 (с, 1H); 4,50 (с, 1H); 3,74 (с, 2H); 3,14 (д, J=22,5 Гц, 6H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,0 Гц, 3H)778

419,58(DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,67 (м, 1H); 8,35 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,68-7,52 (м, 2H); 6,76 (с, 1H); 4,49 (м, 1H); 3,74 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)

779

435,64780

565,7(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,67 (м, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,07 (с, 1H); 8,02-7,95 (м, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,68-7,59 (м, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,41 (с, 1H); 6,93 (д, J=9,1 Гц, 1H); 6,80 (с, 1H); 4,50 (с, 1H); 3,60-3,80 (м, 6H); 3,30-3,14 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,71 (м, 4H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)781

566,64(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,88 (с, 1H); 8,67 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,41 (с, 1H); 7,99 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,69-7,58 (м, 1H); 7,54 (м, 2H); 6,75 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,83 (м, 6H); 3,29-3,18 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,69 (м, 4H); 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H)

782

489,14(метанол-d₄) δ 8,88 (с, 1H); 8,45 (д, J=2,6 Гц, 1H); 8,34 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 7,86-7,54 (м, 4H); 7,05 (с, 1H); 6,59 (с, 1H); 4,57 (к, J=7,1 Гц, 1H); 3,80 (дд, J=13,0, 7,3 Гц, 2H); 3,02 (с, 3H); 1,48 (д, J=6,8 Гц, 3H)783

420,22(метанол-d₄) δ 8,88 (с, 1H); 8,26 (с, 1H); 8,06 (с, 1H); 7,92 (с, 1H); 7,86-7,55 (м, 3H); 6,55 (ус, 1H); 4,55 (к, J=7,1 Гц, 1H); 3,93 (с, 3H); 3,75 (м, 1H); 3,03 (с, 3H); 1,46 (д, J=7,1 Гц, 3H)784

478,24(метанол-d₄) δ 8,88 (с, 1H); 8,27 (ус, 2H); 7,99 (с, 1H); 7,88-7,55 (м, 3H); 6,56 (с, 1H); 5,72-5,47 (м, 1H); 4,67-4,42 (м, 1H); 3,77 (д, J=8,8 Гц, 2H); 3,53-3,40 (м, 1H); 3,01 (с, 3H); 1,66 (д, J=6,0 Гц, 3H); 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H)

785

406,22(метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,27 (с, 1H); 8,09 (ус, 2H); 7,91-7,53 (м, 3H); 6,59 (ус, 2H); 4,56 (д, J=7,7 Гц, 1H); 3,76 (м, 2H); 3,03 (с, 3H); 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H)786

476,26(метанол-d₄) δ 8,88 (с, 1H); 8,26 (с, 1H); 8,11 (с, 1H); 7,93 (с, 1H); 7,87-7,56 (м, 3H); 4,55 (к, J=7,1 Гц, 1H); 4,21 (т, J=7,3 Гц, 2H); 3,76 (д, J=9,6 Гц, 2H); 3,03 (с, 3H); 1,77 (к, J=7,2 Гц, 2H); 1,55 (дт, J=13,6, 6,7 Гц, 1H); 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H); 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H)787

453,17(метанол-d₄) δ 8,89 (с, 1H); 8,23 (с, 1H); 7,88-7,52 (м, 4H); 4,55 (к, J=7,4 Гц, 1H); 4,11 (с, 3H); 3,88-3,73 (м, 2H); 3,03 (с, 3H); 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H)

788

426,25(DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 1H); 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H); 8,44 (с, 1H); 7,99 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,76 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,63 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 1H); 7,52 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,24 (с, 1H); 7,10 (м, 2H); 6,48 (с, 1H); 4,48 (м, 1H); 2,86 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,31 (с, 6H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)789

427,17(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,4 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,19 (с, 1H); 8,04-7,95 (м, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,69-7,49 (м, 3H); 7,39 (м, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,84 (м, 5H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H)790

440,18(DMSO-d₆) δ 9,24 (с, 1H); 9,08 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,67 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,49 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,84-7,58 (м, 3H); 7,54 (с, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,19-0,99 (м, 4H)

791

456,2(DMSO-d₆) δ 9,19 (м, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,67 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,52 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,72 (м, 2H); 7,67-7,58 (м, 1H); 7,53 (д, J=4,1 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,86 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (м, 12H)792

413,13(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,88 (с, 1H); 8,68 (д, J=5,0 Гц, 1H); 8,49 (м, 2H); 8,10 (м, 1H); 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,38 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H)793

455,17(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,43 (с, 1H); 7,99 (м, 2H); 7,77 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (м, 2H); 6,85 (с, 1H); 4,51 (с, 1H); 4,33 (м, 2H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (м, 5H); 1,94 (м, 2H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)

794

515(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,06 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,69 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,03 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H); 7,93 (с, 1H); 7,80 (д, J=6,9 Гц, 1H); 7,69-7,62 (м, 1H); 7,57 (д, J=4,3 Гц, 1H); 6,13 (с, 1H); 4,88 (с, 2H); 4,51 (с, 1H); 4,29-4,06 (м, 6H); 3,80-3,66 (м, 1H); 3,56 (с, 1H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H)795

460(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (с, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,54 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,74 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H); 7,46 (дд, J=60,3, 26,4 Гц, 3H); 6,95 (с, 1H); 4,53-4,30 (м, 3H); 3,96-3,71 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,47-1,26 (м, 6H)796

432(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H); 8,91-8,50 (м, 3H); 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,75 (д, J=6,7 Гц, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55-7,34 (м, 3H); 6,97 (с, 1H); 4,49 (с, 1H); 3,84 (дд, J=20,8, 14,3 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,3 Гц, 3H)

797

406(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,83 (с, 1H); 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,03 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,69-7,63 (м, 1H); 7,57 (д, J=4,3 Гц, 1H); 5,84-5,61 (м, 1H); 4,88 (с, 2H); 4,49 (с, 1H); 3,95 (с, 2H); 3,68 (с, 1H); 3,53 (с, 1H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H)798

402(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,31 (д, J=34,8 Гц, 1H); 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,74-8,40 (м, 3H); 8,17 (д, J=69,7 Гц, 1H); 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,88-7,70 (м, 1H); 7,63 (с, 1H); 7,54 (с, 1H); 6,93 (д, J=160,0 Гц, 1H); 4,54 (с, 1H); 3,85 (т, J=64,7 Гц, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H)799

415,11

800

446,12801

453(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,43 (с, 1H); 8,01 (с, 1H); 7,66 (дд, J=32,6, 24,9 Гц, 6H); 7,18 (с, 1H); 7,10-6,80 (м, 1H); 4,49 (с, 3H); 3,52 (с, 2H); 3,17 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,70 (с, 2H); 1,38 (с, 3H)802

453(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,69 (с, 1H); 8,43 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,86-7,36 (м, 6H); 7,16 (с, 1H); 4,49 (с, 3H); 3,72 (с, 2H); 3,52 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,70 (с, 2H); 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H)

803

495(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,76 (с, 3H); 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,42 (д, J=99,1 Гц, 3H); 6,83 (д, J=43,9 Гц, 1H); 4,69 (д, J=24,6 Гц, 2H); 4,46 (д, J=48,7 Гц, 1H); 3,68 (с, 4H); 2,99-2,71 (м, 5H); 2,10 (с, 3H); 1,38 (д, J=5,9 Гц, 3H)804

495(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,76 (с, 3H); 7,68-7,59 (м, 1H); 7,43 (д, J=94,8 Гц, 3H); 6,84 (д, J=42,8 Гц, 1H); 4,67 (д, J=23,4 Гц, 2H); 4,50 (с, 1H); 3,69 (с, 4H); 2,89 (т, J=14,7 Гц, 5H); 2,10 (с, 3H); 1,38 (с, 3H)805

430,19(DMSO-d₆) δ 8,96 (с, 1H); 8,67 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 7,98 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 1H); 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1H); 7,75 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,68-7,58 (м, 2H); 7,53 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,22-7,07 (м, 2H); 6,90 (с, 1H); 4,47 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,86 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,35 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)

806

427,12(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,40 (с, 1H); 7,99 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,70-7,59 (м, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,32 (м, 1H); 6,53 (м, 3H); 6,43 (с, 1H); 4,50 (м, 1H); 3,70 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,19 (с, 3H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)807

473,13(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,69 (д, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,33 (м, 1H); 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,77 (м, 3H); 7,69-7,46 (м, 3H); 6,90 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,84-2,74 (м, 3H); 1,39 (д, 3H)808

457,1(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 2H); 8,68 (м, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,25 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,77 (м, 2H); 7,70-7,58 (м, 2H); 7,54 (с, 1H); 6,92 (с, 1H); 5,33 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,47 (с, 6H); 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H)

809

470,16(DMSO-d₆) δ 8,99 (м, 1H); 8,68 (д, J=5,2 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,00 (м, 2H); 7,74 (м, 3H); 7,68-7,47 (м, 3H); 6,92 (с, 1H); 6,46 (с, 1H); 4,80 (м, 2H); 4,71 (м, 2H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)810

443,15(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,87 (с, 1H); 8,68 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,41 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,51 (м, 2H); 6,75 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,19 (с, 6H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)811

456,16(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,3 Гц, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,11-7,86 (м, 3H); 7,77 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,49 (м, 4H); 6,90 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 4,37 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,15 (с, 3H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (м, 6H)

812

467,05(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,90 (м, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,57 (м, 1H); 8,31 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,75 (м, 2H); 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H); 7,53 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,12 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,86 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, 3H)813

425(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,11 (д, J=20,1 Гц, 3H); 8,48 (с, 1H); 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,76 (дт, J=60,6, 39,0 Гц, 4H); 6,92 (с, 1H); 4,57-4,38 (м, 1H); 3,77 (с, 2H); 2,68 (с, 3H); 1,38 (д, J=5,5 Гц, 3H)814

494(DMSO-d₆) δ 9,09 (с, 2H); 8,76 (с, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,26 (с, 1H); 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H); 7,97-7,62 (м, 3H); 7,54 (с, 1H); 6,91 (д, J=42,4 Гц, 1H); 4,88 (с, 1H); 4,53 (д, J=5,6 Гц, 3H); 3,82 (д, J=47,8 Гц, 4H); 1,40 (д, J=5,9 Гц, 3H)

815

496,13(DMSO-d₆) δ 9,00-8,82 (м, 2H); 8,68 (м, 1H); 8,57 (с, 1H); 8,12 (м, 1H); 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,78 (с, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 6,93 (с, 1H); 4,75 (м, 2H); 4,53 (м, 1H); 3,80 (м, 4H); 3,11-2,81 (м, 5H); 2,12 (д, J=6,7 Гц, 3H); 1,39 (с, 3H)816

455,21(DMSO-d₆) δ 8,98 (м, 2H); 8,68 (м, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,19 (м, 1H); 8,02-7,95 (м, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,69-7,51 (м, 3H); 7,35 (м, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,66 (д, J=7,1 Гц, 2H); 2,10 (м, 1H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H); 0,90 (д, J=6,6 Гц, 6H)817

456,2(DMSO-d₆) δ 9,00 (м, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,19 (м, 1H); 8,00 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H); 7,78 (с, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,43 (с, 1H); 6,75 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 4,16 (м, 2H); 3,74 (м, 2H); 3,45 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)

818

484,29(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,24 (с, 1H); 8,04-7,95 (м, 1H); 7,76 (с, 1H); 7,68-7,60 (м, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,32 (с, 1H); 7,11 (с, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,50 (с, 1H); 3,71 (м, 6H); 3,49 (м, 4H); 3,17 (д, J=5,3 Гц, 3H); 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H)819

498,2(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,66 (м, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,19 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,69-7,59 (м, 1H); 7,54 (м, 1H); 7,31 (с, 1H); 6,95 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,10 (м, 2H); 3,72 (м, 3H); 3,17 (м, 5H); 2,55 (м, 2H); 1,77 (м, 2H); 1,38 (д, 3H)820

427,21(DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,52 (с, 1H); 7,99 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,82-7,59 (м, 4H); 7,54 (с, 1H); 7,00 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,78 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,55 (с, 6H); 1,39 (д, 3H)

821

459,22(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,68 (м, 3H); 8,00 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H); 7,88 (м, 1H); 7,79 (м, 1H); 7,64 (м, 1H); 7,54 (м, 1H); 7,00 (с, 1H); 4,63 (с, 2H); 4,54 (м, 1H); 3,95 (с, 3H); 3,90 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,40 (д, 3H)822

475,15(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,85 (с, 1H); 8,67 (м, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,10 (м, 1H); 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 2H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 6,96 (с, 1H); 4,53 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,54 (с, 6H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)823

446,16(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,59 (с, 1H); 8,39 (с, 1H); 8,01 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,89-7,59 (м, 4H); 7,55 (с, 1H); 7,36 (с, 1H); 6,87 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,82 (м, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H)

824

464,17(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,67 (м, 1H); 8,52 (с, 1H); 8,04-7,96 (м, 1H); 7,94-7,58 (м, 4H); 7,55 (м, 1H); 6,80 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 4,01 (с, 3H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)825

467,1(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,42 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,91 (с, 1H); 7,78 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,65 (м, 1H); 7,56 (с, 1H); 7,11 (д, J=4,9 Гц, 1H); 6,85 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,64 (м, 4H); 3,17 (с, 3H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)826

540(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,77 (д, J=6,9 Гц, 2H); 7,66-7,62 (м, 1H); 7,58-7,49 (м, 2H); 6,06-5,92 (м, 1H); 5,04 (с, 2H); 4,49 (с, 1H); 4,16 (д, J=32,0 Гц, 4H); 3,78-3,45 (м, 4H); 3,19-2,94 (м, 3H); 2,85 (дд, J=21,2, 4,2 Гц, 6H); 2,19-1,68 (м, 4H); 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H)

827

437,12(DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,1 Гц, 1H); 8,47 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,34 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 7,74 (м, 1H); 7,61-7,38 (м, 3H); 6,74 (с, 1H); 4,44 (м, 1H); 3,70 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H)828

437,07(DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 1H); 8,86 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,35 (м, 1H); 8,15 (м, 1H); 7,71 (м, 3H); 7,58 (м, 1H); 6,75 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,94-2,85 (м, 3H); 2,67 (с, 3H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)829

428,21(DMSO-d₆) δ 9,25 (м, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,87-7,59 (м, 3H); 7,54 (с, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,55 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,96 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,46-1,24 (м, 6H)

830

446,16(DMSO-d₆) δ 9,17 (м, 2H); 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,55-8,41 (м, 2H); 7,75 (м, 2H); 7,46 (м, 2H); 6,93 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,96 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,44-1,24 (м, 6H)831

484,11(DMSO-d₆) δ 9,35 (с, 1H); 9,20 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,52 (м, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,76 (м, 2H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,95 (м, 2H); 3,80 (м, 2H); 3,48 (т, J=11,2 Гц, 2H); 3,18-3,08 (м, 1H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,89 (м, 4H); 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)832

502,11(DMSO-d₆) δ 9,30 (с, 1H); 9,20 (с, 1H); 8,99 (д, J=4,4 Гц, 1H); 8,56-8,42 (м, 2H); 7,70 (м, 2H); 7,47 (м, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,95 (м, 2H); 3,80 (м, 2H); 3,48 (т, J=11,0 Гц, 2H); 3,16 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,89 (м, 4H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)

833

502,07(DMSO-d₆) δ 9,30 (с, 1H); 9,20 (с, 1H); 9,02 (с, 1H); 8,86 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 7,71 (м, 4H); 6,94 (с, 1H); 4,48 (м, 1H); 3,95 (д, J=10,5 Гц, 2H); 3,80 (м, 2H); 3,48 (т, J=11,2 Гц, 2H); 3,17 (м, 1H); 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,87 (м, 4H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)834

525(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,1 Гц, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H); 7,76 (с, 3H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 2H); 7,29 (с, 1H); 6,82 (д, J=48,5 Гц, 1H); 4,67 (с, 2H); 4,50 (с, 1H); 4,19 (с, 2H); 3,67 (д, J=21,2 Гц, 4H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 5H); 2,51 (д, J=1,8 Гц, 3H); 1,39 (д, J=5,8 Гц, 3H)835

525(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,63 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,43 (с, 1H); 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,75 (с, 3H); 7,61 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,53 (с, 2H); 7,29 (с, 1H); 6,81 (д, J=51,2 Гц, 1H); 4,63 (с, 2H); 4,49 (с, 1H); 4,17 (с, 2H); 3,65 (д, J=24,1 Гц, 4H); 2,87 (т, J=12,9 Гц, 5H); 2,49 (с, 3H); 1,36 (д, J=5,9 Гц, 3H)

836

446,12(DMSO-d₆) δ 9,17 (с, 1H); 9,02 (с, 1H); 8,86 (д, J=5,0 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 7,72 (м, 4H); 6,90 (с, 1H); 4,47 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,93 (м, 5H); 1,45-1,24 (м, 6H)837

363,12(метанол-d₄) δ 8,91 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,19 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H); 7,66 (с, 1H); 7,63 (с, 1H); 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,83 (с, 1H); 4,27 (дд, J=5,2, 3,6 Гц, 2H); 3,83-3,54 (м, 2H); 3,44-3,34 (м, 3H); 2,59 (с, 3H); 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H)838

371,08(метанол-d₄) δ 9,09 (д, J=12,4 Гц, 1H); 8,88 (ус, 1H); 8,36 (с, 1H); 8,28-8,03 (м, 2H); 7,94 (дд, J=7,3, 1,4 Гц, 1H); 7,69 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H); 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H); 6,72 (с, 1H); 4,48 (к, J=7,0 Гц, 1H); 3,78 (м, 2H); 2,92 (с, 3H); 2,59 (с, 3H); 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H)

839

418(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,30 (с, 1H); 7,99 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,74 (с, 1H); 7,67-7,37 (м, 4H); 6,78 (д, J=65,9 Гц, 2H); 4,43 (д, J=41,7 Гц, 1H); 3,52 (д, J=155,1 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,47 (с, 3H); 1,37 (д, J=6,7 Гц, 3H)840

443(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,0 Гц, 2H); 8,65 (с, 2H); 8,50 (с, 1H); 8,22 (с, 1H); 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,83-7,50 (м, 4H); 7,41-6,90 (м, 1H); 4,54 (с, 3H); 3,91-3,37 (м, 2H); 3,34 (д, J=8,8 Гц, 3H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (с, 3H)841

414(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,48 (с, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (с, 1H); 8,50 (д, J=35,3 Гц, 1H); 7,99 (д, J=8,7 Гц, 2H); 7,75 (с, 2H); 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,04 (д, J=25,5 Гц, 1H); 4,52 (с, 1H); 3,69 (д, J=71,7 Гц, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,70 (с, 3H); 1,39 (с, 3H)

842

440(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,40 (с, 1H); 7,91 (дд, J=71,2, 25,7 Гц, 4H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,55 (с, 1H); 7,38 (с, 1H); 6,85 (с, 2H); 4,58 (дд, J=26,3, 17,7 Гц, 3H); 3,51 (д, J=152,5 Гц, 2H); 3,24 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3H)843

469(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H); 8,65 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,36 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,81-7,24 (м, 6H); 6,75 (д, J=8,4 Гц, 2H); 4,49 (с, 1H); 4,25 (с, 2H); 3,51 (д, J=140,3 Гц, 2H); 3,31 (с, 2H); 2,95-2,80 (м, 6H); 1,37 (д, J=6,7 Гц, 3H)844

416,17(DMSO-d₆, 70°C) δ 8,95 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,35 (с, 1H); 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,74 (д, J=7,1 Гц, 1H); 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,50 (д, J=4,3 Гц, 1H); 7,30 (с, 1H); 7,03 (с, 1H); 4,51 (г, J=7,2 Гц, 1H); 3,78 (м, 2H); 2,88 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H)

845

453,22(DMSO-d₆) δ 8,98 (м, 2H); 8,66 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,52-8,43 (м, 1H); 8,20 (с, 1H); 8,04-7,96 (м, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,68-7,52 (м, 3H); 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,89-3,62 (м, 3H); 2,87 (д, J=4,2 Гц, 3H); 2,37-2,21 (м, 4H); 2,10-1,95 (м, 1H); 1,87 (м, 1H); 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)846

454,21(DMSO-d₆) δ 9,20 (м, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,66 (м, 1H); 8,51 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,64 (м, 2H); 7,54 (м, 1H); 6,96 (с, 1H); 4,55 (м, 1H); 3,81 (м, 3H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,36 (м, 4H); 2,05 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)847

439,22(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,2 Гц, 2H); 8,66 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 8,03-7,96 (м, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,64 (м, 1H); 7,55 (м, 1H); 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,74 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,2 Гц, 3H); 2,20 (м, 1H); 1,46-1,30 (д, 3H); 1,00 (м, 4H)

848

441,24(DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H); 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,66 (м, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,21 (м, 1H); 8,00 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,68-7,51 (м, 3H); 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,12-3,03 (м, 1H); 2,87 (д, J=4,1 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H)849

442,23(DMSO-d₆) δ 9,19 (м, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,66 (д, J=5,0 Гц, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,03-7,95 (м, 1H); 7,81-7,59 (м, 3H); 7,53 (д, J=4,2 Гц, 1H); 6,95 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,27-3,17 (м, 1H); 2,87 (д, J=4,2 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H)850

471,22(DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 1H); 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,46 (м, 2H); 8,20 (с, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,62-7,32 (м, 4H); 6,93 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,85-3,61 (м, 3H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,30 (м, 4H); 2,04 (м, 1H); 1,87 (м, 1H); 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H)

851

472,21(DMSO-d₆) δ 9,19 (с, 2H); 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,54-8,41 (м, 2H); 7,76 (с, 1H); 7,67 (с, 1H); 7,54-7,38 (м, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,90-3,62 (м, 3H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,37 (м, 4H); 2,14-1,98 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)852

457,22(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,96 (с, 1H); 8,45 (м, 2H); 8,14 (с, 1H); 7,76 (с, 1H); 7,57-7,35 (м, 4H); 6,89 (с, 1H); 4,44 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 2,16 (м, 1H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,00 (д, J=8,0 Гц, 4H)853

459,2(DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H); 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,46 (м, 2H); 8,21 (с, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,60-7,36 (м, 4H); 6,92 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,73 (м, 2H); 3,07 (м, 1H); 2,82 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H)

854

460,24(DMSO-d₆) δ 9,19 (м, 2H); 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,54-8,40 (м, 2H); 7,71 (м, 2H); 7,54-7,39 (м, 2H); 6,95 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,28-3,18 (м, 1H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H)855

471,22(DMSO-d₆) δ 9,02 (м, 2H); 8,84 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,20 (с, 1H); 7,81-7,67 (м, 3H); 7,57 (м, 1H); 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 4,47 (м, 1H); 3,72 (м, 3H); 2,90 (д, J=4,3 Гц, 3H); 2,37-2,22 (м, 4H); 2,02 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)856

472,21(DMSO-d₆) δ 9,20 (м, 2H); 9,01 (с, 1H); 8,84 (д, J=4,8 Гц, 1H); 8,50 (с, 1H); 7,70 (м, 4H); 6,95 (с, 1H); 4,47 (м, 1H); 3,94-3,66 (м, 3H); 2,90 (д, J=4,1 Гц, 3H); 2,38 (м, 4H); 2,13-1,98 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)

857

457,18(DMSO-d₆) δ 9,01 (м, 2H); 8,84 (м, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,14 (с, 1H); 7,72 (к, J=7,2, 6,5 Гц, 3H); 7,55 (с, 1H); 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H); 6,90 (с, 1H); 4,57-4,39 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,90 (д, J=4,1 Гц, 3H); 2,20 (м, 1H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,07-0,91 (м, 4H)858

459,2(DMSO-d₆) δ 9,01 (м, 2H); 8,85 (д, J=5,1 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H); 8,21 (с, 1H); 7,81-7,66 (м, 3H); 7,57 (м, 1H); 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H); 6,93 (с, 1H); 4,53-4,41 (м, 1H); 3,74 (м, 2H); 3,08 (м, 1H); 2,90 (д, J=4,1 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H)859

459,16(DMSO-d₆) δ 9,19 (м, 2H); 9,01 (с, 1H); 8,85 (м, 1H); 8,50 (с, 1H); 7,82-7,64 (м, 4H); 4,47 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,27-3,17 (м, 1H); 2,94-2,81 (д, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H); 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H)

860

434(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,65 (д, J=4,5 Гц, 1H); 8,32 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,68-7,38 (м, 4H); 6,86 (д, J=102,4 Гц, 2H); 4,73 (д, J=72,8 Гц, 2H); 4,50 (с, 1H); 4,07-3,55 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H)861

434,17(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,53-8,41 (м, 2H); 7,71 (м, 2H); 7,54-7,38 (м, 2H); 6,96 (с, 1H); 4,45 (с, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,3 Гц, 3H); 2,69 (с, 3H); 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)862

434,22(DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H); 8,85 (м, 1H); 8,50 (с, 1H); 7,83-7,61 (м, 4H); 6,96 (с, 1H); 4,47 (с, 1H); 2,75 (м, 2H); 2,90 (д, J=3,7 Гц, 3H); 2,68 (с, 3H); 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H)

863

443(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,95 (д, J=24,2 Гц, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,43 (д, J=43,2 Гц, 1H); 8,00 (д, J=8,6 Гц, 1H); 7,56 (дд, J=111,4, 74,5 Гц, 6H); 6,99 (д, J=39,4 Гц, 1H); 4,44 (д, J=56,3 Гц, 1H); 3,88 (с, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,47 (с, 3H); 1,38 (с, 3H)864

469(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,7 Гц, 1H); 8,40 (с, 1H); 7,99 (д, J=7,4 Гц, 1H); 7,76 (д, J=6,6 Гц, 1H); 7,68-7,58 (м, 1H); 7,53 (с, 1H); 7,27 (д, J=53,3 Гц, 3H); 6,76 (с, 2H); 4,45 (д, J=30,3 Гц, 1H); 4,28 (с, 2H); 3,71 (с, 2H); 3,28-3,23 (м, 2H); 2,92-2,79 (м, 6H); 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H)865

475,2(DMSO-d₆) δ 9,01 (м, 1H); 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,47 (д, J=5,0 Гц, 2H); 8,25 (с, 1H); 7,77 (м, 2H); 7,60 (м, 1H); 7,54-7,40 (м, 2H); 6,91 (с, 1H); 4,45 (м, 1H); 3,76 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,47 (с, 6H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)

866

475,11(DMSO-d₆) δ 9,02 (м, 2H); 8,87 (м, 1H); 8,49 (с, 1H); 8,26 (м, 1H); 7,86-7,66 (м, 4H); 7,62 (с, 1H); 6,92 (с, 1H); 5,34 (с, 1H); 4,47 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,90 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,47 (с, 6H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)867

432,17(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,68 (д, J=5,2 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 7,99 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 2H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,41 (с, 1H); 6,70 (с, 2H); 4,51 (с, 1H); 3,72 (с, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)868

424,23(DMSO-d₆) δ 9,33 (м, 1H); 9,11 (м, 1H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 2H); 8,51 (м, 1H); 8,03-7,95 (м, 1H); 7,78 (м, 2H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,01 (с, 1H); 4,54 (м, 1H); 3,83 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,39 (м, 3H)

869

429,23(DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H); 8,69 (м, 1H); 8,51 (с, 1H); 8,28 (м, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,78 (м, 1H); 7,70-7,58 (м, 2H); 7,54 (с, 1H); 7,43 (с, 1H); 7,27 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,84 (м, 5H); 2,87 (д, J=4,3 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)870

427,17(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,78 (м, 1H); 8,69 (м, 1H); 8,47 (с, 1H); 7,99 (м, 2H); 7,77 (м, 1H); 7,68-7,48 (м, 3H); 6,92 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,76 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,3 Гц, 3H); 2,49-2,43 (с, 3H); 2,32 (с, 3H); 1,38 (д, J=7,5 Гц, 3H)871

441,17(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,52 (м, 1H); 8,19-7,94 (м, 4H); 7,77 (м, 2H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (с, 1H); 7,01 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,38 (д, 3H)

872

492,12(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,45 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,93-7,59 (м, 5H); 7,55 (с, 1H); 6,85 (с, 1H); 4,50 (м, 2H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H); 1,30 (д, J=6,1 Гц, 6H)873

452,11(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (д, J=4,9 Гц, 1H); 8,47 (с, 1H); 8,10-7,97 (м, 2H); 7,92-7,59 (м, 4H); 7,54 (с, 1H); 6,91 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)874

414,121H NMR (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,98 (с, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,45 (с, 1H); 7,99 (м, 2H); 7,76 (м, 1H); 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 5,49 (с, 2H); 4,50 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,37 (д, 3H)

875

457,191H NMR (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,48 (м, 2H); 7,99 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H); 7,77 (м, 2H); 7,69-7,49 (м, 3H); 6,90 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 4,14 (к, J=6,9 Гц, 2H); 3,77 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,41 (с, 3H); 1,38 (м, 6H)876

414,12877

477(DMSO-d₆) δ 9,39 (с, 1H); 9,16 (с, 1H); 8,98 (м, 1H); 8,68 (м, 2H); 8,55 (м, 1H); 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,89-7,58 (м, 3H); 7,53 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,09 (с, 1H); 4,53 (м, 1H); 3,81 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,39 (д, 3H)

878

429,06(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 2H); 8,50 (с, 1H); 8,38 (с, 1H); 8,02-7,95 (м, 1H); 7,79 (м, 2H); 7,68-7,49 (м, 3H); 6,97 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 3,90 (с, 3H); 3,70 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)879

457,15(DMSO-d₆) δ 8,96 (м, 2H); 8,75 (с, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,50 (с, 1H); 8,36 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 1H); 6,99 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,80 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 1,49 (с, 6H); 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H)880

498,2(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 2H); 8,44 (с, 1H); 7,99 (м, 2H); 7,78 (м, 1H); 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 6,80 (с, 1H); 4,51 (м, 1H); 3,75 (м, 6H); 3,22-3,11 (м, 4H); 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H); 2,31 (с, 3H); 1,46-1,29 (д, 3H)

881

447,16(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,68 (м, 1H); 8,46 (с, 1H); 8,12 (м, 1H); 8,03-7,96 (м, 1H); 7,78 (м, 1H); 7,69-7,51 (м, 3H); 6,85 (с, 1H); 4,52 (м, 1H); 4,01 (с, 3H); 3,75 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)882

459,08(DMSO-d₆) δ 8,99 (с, 1H); 8,74-8,56 (м, 2H); 8,45 (с, 1H); 8,28 (с, 1H); 8,03-7,96 (м, 1H); 7,77 (м, 1H); 7,69-7,47 (м, 3H); 6,85 (с, 1H); 4,51 (м, 3H); 4,02-3,88 (с, 3H); 3,76 (м, 2H); 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)883

477,09(DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H); 8,63 (с, 1H); 8,46 (м, 2H); 8,27 (с, 1H); 7,76 (м, 1H); 7,55-7,38 (м, 3H); 6,88 (с, 1H); 4,47 (м, 3H); 3,94 (с, 3H); 3,75 (м, 2H); 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)

884

477.09(DMSO-d₆) δ 9,04 (с, 1H); 8,86 (м, 1H); 8,64 (м, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,28 (м, 1H); 7,72 (м, 3H); 7,51 (м, 1H); 4,51 (с, 3H); 3,93 (с, 3H); 3,75 (м, 2H); 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)885

457(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,18 (д, J=32,2 Гц, 2H); 8,97 (д, J=4,2 Гц, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,52 (с, 1H); 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,86-7,43 (м, 4H); 6,94 (д, J=22,1 Гц, 1H); 4,45 (д, J=46,8 Гц, 1H); 3,71 (с, 4H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 2,26 (с, 6H); 1,39 (с, 3H)886

444(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,25 (с, 2H); 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H); 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1H); 8,48 (д, J=35,6 Гц, 1H); 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,89-7,42 (м, 4H); 6,98 (с, 1H); 4,59 (д, J=46,2 Гц, 3H); 3,59 (д, J=150,7 Гц, 5H); 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H); 1,39 (с, 3H)

Таблица 2Соед.
№СтруктураЭР-МС(M+H)¹H ЯМР (300 МГц, если не указано иное)
Пики ЯМР указаны как значения δ887

487(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,44 (с, 2H), 7,99 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,76 (с, 2H), 7,66-7,60 (М, 1H), 7,54 (с, 2H), 7,26-6,80 (М, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,40 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,41-1,31 (М, 9H)888

493(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,81 (д, J=47,1 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=25,7, 18,3 Гц, 3H), 6,90 (д, J=39,4 Гц, 1H), 6,57-6,30 (М, 1H), 4,47 (дт, J=14,8, 3,4 Гц, 3H), 3,66 (д, J=83,7 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,43 (д, J=3,2 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,2 Гц, 3H)

889

459(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,85-7,47 (М, 4H), 7,01 (дд, J=113,3, 57,0 Гц, 3H), 4,46 (д, J=35,9 Гц, 1H), 3,90 (с, 8H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)890

429(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (д, J=64,2 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=41,4, 15,8 Гц, 3H), 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85-7,49 (М, 5H), 7,11 (д, J=51,8 Гц, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,74 (д, J=87,3 Гц, 2H), 4,51 (с, 1H), 3,91-3,33 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H)891

469(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,6 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H), 8,15 (д, J=38,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,63 (Т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (с, 2H), 6,93 (с, 2H), 4,51 (с, 1H), 4,16 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,88-3,35 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,26 (с, 1H), 0,56 (д, J=6,9 Гц, 2H), 0,34 (д, J=4,5 Гц, 2H)

892

470(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,61 (дд, J=26,3, 18,8 Гц, 3H), 6,93 (Т, J=59,8 Гц, 3H), 4,45 (д, J=32,4 Гц, 1H), 3,66 (д, J=76,7 Гц, 2H), 3,53 (кв, J=6,7 Гц, 4H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,12 (Т, J=7,0 Гц, 6H)893

482(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,94 (Т, J=19,3 Гц, 2H), 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,51 (д, J=18,5 Гц, 2H), 8,00 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,63 (Т, J=7,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=124,5 Гц, 1H), 4,51 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,03 (Т, J=6,7 Гц, 2H), 3,57 (д, J=164,4 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,61 (Т, J=8,0 Гц, 2H), 2,05 (дд, J=22,0, 14,8 Гц, 2H), 1,39 (д, J=5,9 Гц, 3H)894

454(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,44 (д, J=37,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,68-7,45 (М, 3H), 7,03 (д, J=103,9 Гц, 4H), 4,46 (д, J=41,8 Гц, 1H), 3,89-3,37 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,52 (с, 1H), 1,38 (д, J=5,8 Гц, 3H), 0,70 (д, J=4,6 Гц, 2H), 0,50-0,38 (М, 2H)

895

431(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H), 8,83 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,53 (д, J=22,7 Гц, 2H), 7,70 (дд, J=27,5, 15,9 Гц, 6H), 6,95 (д, J=26,8 Гц, 1H), 4,42 (д, J=33,7 Гц, 1H), 3,66 (д, J=83,3 Гц, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,53 (д, J=10,9 Гц, 3H), 1,38 (д, J=5,9 Гц, 3H)896

487(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H), 8,79 (Т, J=28,3 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,82-7,62 (М, 3H), 7,49 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,42 (д, J=34,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,26 (с, 1H), 0,61-0,48 (М, 2H), 0,34 (д, J=4,6 Гц, 2H)897

505(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H), 8,84 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,34 (д, J=77,6 Гц, 2H), 7,72 (дд, J=9,4, 7,4 Гц, 4H), 7,45 (с, 1H), 6,84 (д, J=39,9 Гц, 1H), 4,40 (д, J=7,1 Гц, 3H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,35 (дд, J=13,5, 6,6 Гц, 9H)

898

477(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H), 8,84 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,85-7,62 (М, 4H), 7,48 (с, 1H), 6,83 (д, J=33,7 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,74 (с, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H)899

435(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 1H), 8,79 (Т, J=27,6 Гц, 2H), 8,40 (д, J=71,4 Гц, 2H), 7,90-7,47 (М, 4H), 7,02 (дд, J=151,1, 69,9 Гц, 2H), 4,41 (д, J=46,6 Гц, 1H), 3,64 (д, J=103,4 Гц, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,34 (Т, J=20,2 Гц, 3H)900

447(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H), 8,84 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,14 (д, J=47,1 Гц, 1H), 7,84-7,62 (М, 3H), 7,50 (с, 1H), 6,86 (Т, J=41,5 Гц, 2H), 4,38 (д, J=62,8 Гц, 1H), 3,82 (д, J=73,3 Гц, 5H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H)

901

442(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,84 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,54 (с, 2H), 8,09 (д, J=59,0 Гц, 1H), 7,97-7,57 (М, 4H), 7,13 (д, J=77,0 Гц, 1H), 4,41 (д, J=60,7 Гц, 1H), 3,79 (с, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H)902

462(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,05-8,77 (М, 2H), 8,41 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (дд, J=10,2, 5,8 Гц, 3H), 7,46 (с, 2H), 6,71 (д, J=42,2 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,41 (д, J=43,4 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)903

431(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=31,1, 13,2 Гц, 3H), 7,94-7,29 (М, 6H), 6,93 (д, J=40,1 Гц, 1H), 4,40 (д, J=43,1 Гц, 1H), 3,90-3,37 (М, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,53 (д, J=11,6 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)

904

487(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,1 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,45 (дд, J=21,7, 13,7 Гц, 3H), 6,92 (с, 2H), 4,44 (с, 1H), 4,16 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,52 (д, J=142,2 Гц, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,26 (с, 1H), 0,56 (д, J=6,5 Гц, 2H), 0,34 (д, J=4,2 Гц, 2H)905

505(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=104,0, 26,1 Гц, 3H), 7,74 (с, 2H), 7,57-7,31 (М, 3H), 6,79 (д, J=51,8 Гц, 1H), 4,40 (д, J=7,1 Гц, 3H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,91-3,36 (М, 2H), 2,77 (Т, J=30,8 Гц, 3H), 1,35 (дд, J=13,3, 6,5 Гц, 9H)906

477(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,36 (д, J=69,8 Гц, 3H), 7,76 (с, 2H), 7,55-7,35 (М, 3H), 6,82 (д, J=39,9 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,74 (с, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H)

907

435(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,92 (Т, J=45,9 Гц, 2H), 8,69-8,34 (М, 3H), 7,83-7,24 (М, 5H), 6,86 (д, J=39,9 Гц, 1H), 4,38 (д, J=56,9 Гц, 1H), 3,54 (д, J=152,8 Гц, 2H), 2,77 (Т, J=30,9 Гц, 3H), 1,32 (Т, J=28,3 Гц, 3H)908

447(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,44 (с, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,45 (дд, J=22,8, 12,0 Гц, 3H), 6,94 (с, 2H), 4,39 (д, J=45,6 Гц, 1H), 4,04-3,41 (М, 5H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 3H)909

442(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,23 (с, 1H), 9,01 (дд, J=15,9, 4,3 Гц, 1H), 8,76-8,34 (М, 3H), 8,16 (с, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,59-6,92 (М, 3H), 4,40 (д, J=48,5 Гц, 1H), 3,59 (д, J=147,3 Гц, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H)

910

462(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,05-8,85 (М, 1H), 8,74-8,30 (М, 2H), 7,96 (Т, J=50,7 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,59-7,28 (М, 4H), 6,67 (д, J=59,3 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,37 (д, J=42,0 Гц, 1H), 4,04-3,35 (М, 5H), 2,77 (Т, J=31,1 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H)911

439,1(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,68 (М, 1H), 8,51 (М, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84-7,48 (М, 6H), 7,0 (с, 1H), 4,52 (М, 1H), 3,80 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,18 (М, 1H), 1,39 (д, 3H), 0,97 (М, 4H)912

484,11(DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,68 (М, 1H), 8,44 (М, 3H), 7,99 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,83-7,47 (М, 5H), 6,95 (с, 1H), 4,52 (М, 1H), 3,77 (М, 6H), 3,23 (М, 4H), 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)

913

453,19(DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,75-8,58 (М, 2H), 8,51 (с, 1H), 8,03-7,95 (М, 1H), 7,87-7,59 (М, 5H), 7,54 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,53 (М, 1H), 3,89-3,66 (М, 3H), 2,87 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,38-2,20 (М, 4H), 2,12-1,95 (М, 1H), 1,86 (М, 1H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)914

457,1(DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,57-8,42 (М, 3H), 7,82-7,38 (М, 6H), 6,98 (с, 1H), 4,45 (М, 1H), 3,80 (М, 2H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,26-2,12 (М, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,97 (М, 4H)915

502,11(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,44 (М, 3H), 7,76 (М, 2H), 7,47 (М, 3H), 4,45 (с, 1H), 3,76 (М, 6H), 3,22 (М, 4H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,37 (д, 3H)

916

477,09(DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,63 (М, 1H), 8,48 (М, 2H), 7,80 (М, 2H), 7,63-7,39 (М, 3H), 6,98 (с, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,45 (М, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (М, 2H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)917

457,1(DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H), 8,86 (М, 1H), 8,58-8,44 (М, 2H), 7,93-7,53 (М, 6H), 6,99 (с, 1H), 4,54-4,41 (М, 1H), 3,77 (М, 2H), 2,90 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,25-2,14 (М, 1H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (М, 4H)918

472,05(DMSO-d₆) δ 9,02 (М, 1H), 8,87 (М, 1H), 8,78 (М, 1H), 8,54 (М, 1H), 8,31 (дд, J=4,4, 1,3 Гц, 1H), 7,83-7,69 (М, 4H), 4,48 (М, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,79 (М, 3H), 2,90 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,38 (д, 3H)

919

471,15(DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H), 8,86 (М, 1H), 8,63 (М, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,84-7,58 (М, 6H), 7,00 (с, 1H), 4,46 (М, 1H), 3,88-3,64 (М, 3H), 2,90 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,30 (М, 4H), 2,03 (дкв, J=10,5, 8,5 Гц, 1H), 1,91-1,77 (М, 1H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)920

477,13(DMSO-d₆) δ 9,03 (с, 1H), 8,87 (М, 1H), 8,63 (М, 1H), 8,50 (М, 1H), 7,92-7,65 (М, 4H), 7,60 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,47 (М, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,87 (М, 2H), 2,90 (д, J=4,4 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)921

472,09

922

460,07923

472,09924

454,13

925

471,15(DMSO-d₆) δ 8,98 (М, 2H), 8,69 (М, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,27 (М, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (М, 1H), 7,69-7,49 (М, 4H), 6,94 (с, 1H), 4,47 (М, 2H), 3,77 (М, 2H), 3,07 (М, 1H), 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,07 (М, 1H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,87 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,7 Гц, 3H)926

488,97(DMSO-d₆) δ 9,00 (д, J=4,3 Гц, 2H), 8,48 (с, 2H), 8,26 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,48 (М, 4H), 6,90 (с, 1H), 4,42 (М, 2H), 3,75 (М, 2H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,07 (М, 1H), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,87 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3H)927

489,11(DMSO-d₆) δ 9,02 (М, 2H), 8,88 (М, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,26 (М, 1H), 7,82-7,51 (М, 5H), 6,93 (с, 1H), 4,45 (М, 2H), 3,88-3,67 (М, 2H), 3,07 (М, 1H), 2,90 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,07 (М, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,87 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,7 Гц, 3H)

928

472,05(DMSO-d₆) δ 9,32 (М, 2H), 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,68 (М, 1H), 8,53 (М, 1H), 8,03-7,96 (М, 1H), 7,76 (М, 2H), 7,63 (Т, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,52 (М, 1H), 3,80 (М, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)929

490,14(DMSO-d₆) δ 9,26 (М, 2H), 8,98 (М, 1H), 8,55-8,44 (М, 2H), 7,73 (М, 2H), 7,53-7,41 (М, 2H), 6,96 (с, 1H), 4,46 (М, 1H), 3,80 (М, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)930

490,14(DMSO-d₆) δ 9,32 (М, 2H), 9,02 (с, 1H), 8,87 (М, 1H), 8,53 (М, 1H), 7,88-7,65 (М, 4H), 6,97 (с, 1H), 4,48 (М, 1H), 3,80 (М, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,90 (д, J=4,3 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H)

931

461,24932

461,06933

443,15

934

461,02935

457,15(DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,44 (М, 1H), 8,31 (М, 1H), 7,99 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,85-7,45 (М, 5H), 6,85 (с, 1H), 4,47 (М, 3H), 4,31 (М, 2H), 3,80 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,2 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H)936

475,06(DMSO-d₆) δ 9,01 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,30 (М, 1H), 8,52-8,39 (М, 2H), 7,76 (с, 2H), 7,60-7,38 (М, 3H), 6,84 (с, 1H), 4,47 (М, 3H), 4,31 (М, 2H), 3,75 (М, 2H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)

937

475,02(DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H), 8,87 (М, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,30 (М, 1H), 7,80-7,44 (М, 5H), 6,84 (с, 1H), 4,47 (М, 3H), 4,31 (М, 2H), 3,75 (М, 2H), 2,90 (д, J=4,4 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H)938

476,1(DMSO-d₆) δ 9,02 (М, 3H), 8,87 (М, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,68 (М, 4H), 6,87 (с, 1H), 5,32-5,22 (М, 1H), 4,47 (М, 1H), 3,80 (М, 2H), 2,90 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,36 (М, 9H)939

454,09(DMSO-d₆) δ 8,96 (М, 2H), 8,72 (М, 1H), 8,45 (М, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,00 (М, 1H), 7,76 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,69-7,50 (М, 4H), 6,92 (с, 1H), 4,97 (М, 1H), 4,49 (М, 1H), 3,73 (М, 2H), 3,04 (М, 2H), 2,91-2,80 (д, 3H), 1,35 (М, 5H), 1,06 (дМ, 2H)

940

472,09(DMSO-d₆) δ 9,02-8,96 (М, 1H), 8,88 (М, 1H), 8,48 (М, 2H), 8,10 (М, 1H), 7,80-7,60 (М, 3H), 7,56-7,38 (М, 2H), 6,91 (с, 1H), 4,98 (М, 1H), 4,43 (М, 1H), 3,73 (М, 2H), 3,05 (М, 3H), 2,81 (д, J=4,3 Гц, 3H), 1,36 (М, 4H), 1,08 (М, 2H)941

472,14(DMSO-d₆) δ 9,02 (с, 1H), 8,90 (М, 2H), 8,45 (М, 1H), 8,09 (М, 1H), 7,82-7,59 (М, 5H), 6,90 (с, 1H), 4,86 (М, 1H), 4,46 (М, 1H), 3,74 (М, 2H), 3,03 (М, 1H), 2,90 (д, J=4,1 Гц, 3H), 1,43-1,21 (М, 5H), 1,05 (М, 2H)942

443,15

943

472,14944

473(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,73-8,41 (М, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85-7,40 (М, 4H), 7,29-6,34 (М, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,02-3,60 (М, 4H), 3,37-3,24 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,50-2,43 (М, 3H), 1,38 (д, J=6,1 Гц, 3H)945

443(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (Т, J=25,1 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=111,4, 25,8 Гц, 3H), 7,97 (Т, J=18,2 Гц, 2H), 7,82-7,40 (М, 4H), 6,81 (д, J=36,2 Гц, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,83-3,33 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3H)

946

509(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=3,9 Гц, 2H), 8,51 (дд, J=115,5, 32,4 Гц, 3H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,87-7,40 (М, 4H), 6,79 (д, J=50,9 Гц, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,89-3,34 (М, 10H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)947

471(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=64,6, 27,4 Гц, 3H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,87-7,36 (М, 4H), 6,77 (д, J=44,7 Гц, 1H), 5,27 (д, J=58,1 Гц, 1H), 4,45 (д, J=48,3 Гц, 1H), 3,54 (д, J=151,2 Гц, 2H), 2,86 (Т, J=8,1 Гц, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,35 (дд, J=20,4, 6,3 Гц, 9H)948

428(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,66 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,41 (д, J=38,6 Гц, 2H), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,89-7,47 (М, 4H), 6,98 (д, J=254,6 Гц, 2H), 6,09 (д, J=53,2 Гц, 2H), 4,45 (д, J=45,3 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)

949

463(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,36 (д, J=78,6 Гц, 2H), 8,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,86-7,42 (М, 4H), 6,81 (д, J=67,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J=64,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,61 (д, J=109,3 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H)950

457(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=110,4, 24,7 Гц, 3H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,85-7,37 (М, 4H), 6,79 (д, J=37,9 Гц, 1H), 4,65-4,18 (М, 3H), 3,54 (д, J=147,7 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,51-1,13 (М, 6H)951

431(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,84-8,24 (М, 4H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,85-7,43 (М, 4H), 7,04 (дд, J=145,9, 53,7 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,92-3,34 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,39 (с, 3H)

952

441(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (д, J=4,3 Гц, 2H), 8,65 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,87-7,44 (М, 4H), 6,91 (д, J=34,0 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,47 (д, J=38,9 Гц, 1H), 3,65 (д, J=79,1 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H)953

455(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,45 (д, J=33,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83-7,42 (М, 6H), 6,95 (д, J=34,3 Гц, 1H), 4,44 (д, J=47,6 Гц, 1H), 3,89-3,35 (М, 2H), 2,83 (дд, J=32,8, 6,1 Гц, 7H), 1,39 (с, 3H), 1,21 (дт, J=14,2, 7,3 Гц, 6H)954

440

955

453956

429(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (с, 2H), 8,73-8,43 (М, 3H), 8,23 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86-7,47 (М, 4H), 6,93 (д, J=26,8 Гц, 1H), 5,37 (д, J=60,4 Гц, 1H), 4,57 (д, J=38,2 Гц, 3H), 3,92-3,34 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,40 (с, 3H)957

468(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,56 (д, J=55,4 Гц, 2H), 8,97 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,72-8,39 (М, 2H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=21,1 Гц, 2H), 7,69-6,98 (М, 3H), 4,48 (д, J=47,7 Гц, 1H), 3,94-3,35 (М, 2H), 2,85 (Т, J=8,4 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H)

958

481(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,25 (д, J=45,4 Гц, 1H), 8,95 (д, J=32,7 Гц, 1H), 8,73-8,25 (М, 4H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,04 (М, 5H), 4,44 (д, J=17,0 Гц, 4H), 3,66 (д, J=100,6 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,40 (с, 3H)959

457(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=4,6 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H), 8,12 (д, J=38,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,41 (М, 4H), 6,76 (д, J=75,1 Гц, 2H), 5,26 (д, J=42,7 Гц, 1H), 4,46 (д, J=41,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,35 (дд, J=23,9, 6,0 Гц, 9H)960

467(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,38 (д, J=84,8 Гц, 3H), 9,07-8,45 (М, 4H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,87-7,00 (М, 5H), 4,53 (с, 1H), 3,91-3,36 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,40 (с, 3H)

961

442(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,73-8,25 (М, 3H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87-7,44 (М, 4H), 7,31 (с, 1H), 6,70 (д, J=48,0 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,44 (д, J=44,4 Гц, 1H), 3,52 (д, J=152,3 Гц, 2H), 2,88 (дд, J=12,9, 4,5 Гц, 6H), 2,10 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H)962

443(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,94 (д, J=40,3 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,21 (д, J=43,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=229,7, 114,5, 76,4 Гц, 7H), 4,44 (д, J=64,2 Гц, 3H), 3,94-3,33 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,37 (с, 6H)963

442(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,93 (ддд, J=52,8, 48,0, 25,2 Гц, 4H), 8,46 (д, J=47,5 Гц, 1H), 7,72 (Т, J=8,6 Гц, 4H), 7,42-6,83 (М, 1H), 4,44 (д, J=40,6 Гц, 1H), 3,63 (д, J=118,0 Гц, 2H), 2,89 (Т, J=8,1 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)

964

443(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,40 (Т, J=37,2 Гц, 1H), 9,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,05-8,61 (М, 2H), 8,60-8,31 (М, 2H), 7,76 (с, 2H), 7,55-6,89 (М, 3H), 4,46 (с, 1H), 3,61 (д, J=124,9 Гц, 2H), 2,81 (Т, J=7,4 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)965

413(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,24-8,04 (М, 3H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93-7,17 (М, 6H), 4,44 (Т, J=30,0 Гц, 1H), 3,53 (д, J=169,1 Гц, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,57-2,50 (М, 3H), 1,37 (с, 3H)966

459(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,25-8,73 (М, 3H), 8,53-8,09 (М, 2H), 7,86-7,47 (М, 4H), 6,88 (д, J=43,9 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,42 (д, J=48,3 Гц, 1H), 3,54 (д, J=175,7 Гц, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H)

967

459(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (Т, J=37,8 Гц, 2H), 8,56-8,11 (М, 3H), 7,86-7,34 (М, 4H), 6,89 (д, J=44,1 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,40 (д, J=43,0 Гц, 1H), 3,91-3,34 (М, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)968

432(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,43 (д, J=46,2 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,81 (Т, J=19,6 Гц, 1H), 8,48 (д, J=52,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=27,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6,6 Гц, 4H), 7,49-6,90 (М, 1H), 4,43 (д, J=32,6 Гц, 1H), 3,67 (д, J=81,3 Гц, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,38 (с, 3H)969

432

970

444(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,62 (Т, J=21,0 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,14 (д, J=36,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,84-7,42 (М, 4H), 7,30 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,17 (с, 2H), 4,42 (д, J=61,6 Гц, 1H), 3,90-3,60 (М, 4H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H)971

414,07(400 МГц, Метанол-d₄) δ 9,29 (с, 1H), 8,86 (уш. с., 1H), ? 8,80 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,04-7,87 (М, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 7,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (уш. с., 1H), 4,51 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,10-3,60 (М, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H)972

431(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (Т, J=31,3 Гц, 2H), 8,63 (Т, J=16,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,97 (Т, J=18,5 Гц, 2H), 7,83-7,44 (М, 4H), 6,89 (д, J=45,3 Гц, 1H), 4,47 (д, J=35,2 Гц, 1H), 3,92-3,35 (М, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,49 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H)

973

449(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,10-8,73 (М, 3H), 8,48 (с, 1H), 8,00 (д, J=40,9 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=35,2, 24,2 Гц, 4H), 6,89 (д, J=40,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=43,3 Гц, 1H), 3,55 (д, J=165,6 Гц, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,49 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,3 Гц, 3H)974

449(400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,94 (Т, J=33,1 Гц, 2H), 8,55-8,37 (М, 2H), 8,00 (д, J=48,5 Гц, 1H), 7,85-7,37 (М, 4H), 6,94 (с, 1H), 4,39 (д, J=46,5 Гц, 1H), 3,55 (д, J=144,1 Гц, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,49 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 3H)975

478,12

976

415,15(Метанол-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 9,13 (уш. с., 2H), 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,53 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,02-3,68 (М, 2H), 3,08-2,91 (М, 3H), 2,75 (с, 3H), 1,49 (д, J=6,9 Гц, 3H)977

464,53(400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 5,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,43-4,35 (М, 2H), 4,22 (с, 1H), 4,19-4,10 (М, 2H), 3,98-3,86 (М, 4H), 3,82 (с, 1H), 3,36-3,28 (М, 4H), 2,23-2,08 (М, 2H), 1,94-1,79 (М, 6H)978

461,06

979

460,21980

484,15981

488(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (с, 3H), 8,84 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,43 (д, J=29,7 Гц, 1H), 7,71 (Т, J=8,3 Гц, 3H), 7,60 (с, 1H), 6,82 (д, J=32,5 Гц, 1H), 5,29-5,09 (М, 1H), 4,43 (д, J=38,3 Гц, 1H), 3,65 (д, J=86,1 Гц, 2H), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,42 (с, 2H), 2,12 (с, 2H), 1,81 (д, J=10,9 Гц, 1H), 1,66 (д, J=10,1 Гц, 1H), 1,37 (д, J=6,3 Гц, 3H)

982

488(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (Т, J=11,0 Гц, 3H), 8,45 (д, J=4,7 Гц, 2H), 7,88-7,38 (М, 4H), 7,04 (дд, J=55,6, 50,8 Гц, 1H), 5,18 (Т, J=17,1 Гц, 1H), 4,40 (д, J=41,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,43 (с, 2H), 2,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 1,81 (д, J=9,7 Гц, 1H), 1,70-1,61 (М, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H)983

476(400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,01 (Т, J=12,2 Гц, 3H), 8,45 (д, J=4,6 Гц, 2H), 7,86-7,37 (М, 4H), 6,85 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,41 (д, J=30,9 Гц, 1H), 3,64 (д, J=74,6 Гц, 2H), 2,82 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,0 Гц, 9H)984

417,13(Метанол-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 8,80 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,95-3,76 (М, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H)

Биологический анализ соединений настоящего изобретения

Пример 12. Анализ ингибирования ДНК-ПК

Проводили скрининг соединений на их способность ингибировать киназу ДНК-ПК, используя стандартный радиометрический анализ. Вкратце, в данном анализе киназы исследовали перенос концевого³³P-фосфата в³³P-АТФ к пептидному субстрату. Анализ проводили в 384-луночных планшетах с итоговым объемом 50 мкл на лунку, содержащим приблизительно 6 нМ ДНК-ПК, 50 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 0,01% BSA, 1 мМ DTT, 10 мкг/мл фрагментированной двухцепочечной ДНК (полученной от компании Sigma), 0,8 мг/мл пептида ДНК-ПК (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys, полученного от компании American Peptide) и 100 мкМ АТФ. Соответственно, соединения настоящего изобретения растворяли в DMSO для получения исходных базовых растворов 10 мМ. Затем проводили серию разведений в DMSO, чтобы получить итоговые растворы для анализа. В каждую лунку добавляли аликвоту DMSO или ингибитора в DMSO объемом 0,75 мкл, после чего добавляли раствор субстрата АТФ, содержащий³³P-АТФ (полученный от компании Perkin Elmer). Реакцию инициировали путем добавления ДНК-ПК, пептида и дцДНК. Через 45 мин реакцию гасили 25 мкл 5%-й фосфорной кислоты. Реакционную смесь переносили в 384-луночные планшеты PH MultiScreen HTS (полученные от компании Millipore), оставляли на один час для связывания, затем три раза промывали 1%-ой фосфорной кислотой. После добавления 50 мкл высокоэффективной сцинтилляционной жидкости Ultima Gold^TM (полученной от компании Perkin Elmer) выполняли подсчет образцов в микропланшетном сцинтилляционном и люминесцентном счетчике Packard TopCount NXT (Packard BioScience). Значения K_i рассчитывали с использованием макроса Microsoft Excel Solver, чтобы данные соответствовали кинетической модели конкурентного ингибирования за счет прочного связывания.

Каждое из соединений от 1 до 983 имеет K_i меньше или равное 0,30 мкмоль для ингибирования ДНК-ПК. Каждое из соединений 1, 8, 11, 16, 28, 30, 32, 34-38, 40-46, 55, 57, 60, 63, 73, 79-80, 82-87, 91-92, 94, 96-105, 107, 109-110, 114-123, 125-128, 130-142, 144-159, 165-168, 172-180, 182-183, 186, 188-189, 193-195, 197-206, 208-211, 213-215, 217-218, 220, 222-223, 225, 227-228, 232-233, 235-243, 245-250, 252-266, 268-279, 283-287, 289-290, 293-294, 296, 299, 303-304, 307-328, 331-333, 338-342, 345-349, 351, 353-370, 372, 375-378, 382, 385, 387-396, 398-402, 405-409, 412, 414, 416-420, 423-424, 429-432, 434-438, 441-445, 447, 449, 451-454, 456-460, 462, 464-467, 469, 472, 475-481, 483-486, 490, 493-495, 497, 501-505, 508-510, 513-515, 519, 522-524, 526-527, 535-538, 541, 545-546, 549-550, 553-557, 559, 561-563, 568-569, 572-597, 603-608, 612-615, 618-620, 622-625, 627-628, 630, 632-639, 641-642, 644-645, 648-652, 654-662, 666-667, 669-685, 689, 697-698, 701-724, 726-738, 740-743, 746-759, 762-772, 774-783, 785, 787, 789-795, 797-805, 807-886, 889-964, а также 966-979 и 981-984 имеет значение K_i меньше или равное 0,030 мкмоль для ингибирования ДНК-ПК.

Пример 13. Воздействие на жизнеспособность клеток после облучения

Чтобы оценить радиосенсибилизирующее воздействие соединений настоящего изобретения в комбинации с ионизирующим облучением (IR), проводили испытание обширной панели клеточных линий различных типов опухолей и генетических окружений. Клетки инкубировали с DMSO или соединением 578 в течение 30 минут, а затем подвергали воздействию различных доз облучения (0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 16 Гр). Жизнеспособность клеток оценивали через 6 дней с использованием CellTiter-Glo® (Promega, Inc). В таблице 3 представлены значения средней эффективной концентрации EC₅₀ (Гр), полученные в присутствии DMSO или соединения 578 в комбинации с IR. Соединение 578 имело радиосенсибилизирующее воздействие на линии раковых клеток, чувствительных к облучению, с 1,7-10,6-кратными сдвигами EC₅₀. Испытанные линии клеток глиобластомы оказались по существу менее восприимчивы к облучению как таковому и, таким образом, в данном анализе продемонстрировали меньший уровень радиосенсибилизации с соединением 578. За исключением линии клеток нормальных фибробластов человека HS68, в линиях клеток фибробластов человека (HFL1, IMR90 и MRC5) и в линиях клеток нормального эпителия ARPE19, в клетках нормального бронхиального эпителия (NHBE) и гладких эпителиальных клетках дыхательных путей (SAEC) наблюдалась только предельная радиосенсибилизация. Соединение 578, используемое в качестве одного агента или в комбинации с облучением, оказало минимальное воздействие на жизнеспособность клеток в клеточной линии мышей SCID без ДНК-ПК. Представленные данные свидетельствуют о том, что ингибирование ДНК-ПК приводит к значительной радиосенсибилизации множества различных типов опухолевых клеток.

Таблица 3
Воздействие соединения 578 на EC₅₀ после облученияИсточникКлеточная линияСоединение 578DMSO EC₅₀ IR (Гр)0,7 мкМ EC₅₀ IR (Гр)2,1 мкМ EC₅₀ IR (Гр)EC₅₀ IR сдвиг при 0,7 мкМРак молочной железыDU44751,6<0,5<0,5>3MCF78,54,93,31,7Колоректальный рак
(CRC)Colo-2056,10,70,78,9DLD-13,30,60,75,1HCT11620,5<0,54LS411N7,82,31,93,4Рак желудка и пищеводаOE194,90,5<0,59,9ФибросаркомаHT10800,71,90,93,6Глиобластома
(GBM)A172>161,70,9>10DBTRG-05MG>164,25>3U87MG>16>16>16*Гепатоцеллюлярная карцинома
(HCC)Huh77,21,30,85,5SMCC77215,41,70,63,2SNU4499,63,31,82,9

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC)FaDu1021,94,9МеланомаSK-MEL-58,92,72,33,2Рак легкихA5495,30,5<0,510,6H1299101,11,59H20097,62,72,52,8H46020,90,72,2H8384,90,6<0,58SW9008,14,24,31,9Рак поджелудочной железыMiapaca27,12,41,93PATU8889T5,21,10,94,6Рак предстательной железыPC35,20,5<0,510,4Опухоль SCID (без ДНК-ПК)SCID2,62,83,10,9* Для данных клеточных линий невозможно рассчитать сдвиги EC₅₀

Пример 14. Эффективность in vivo

Эффективность соединения 578 in vivo оценивали в модели подкожного ксенотрансплантата первичной опухоли OD26749 NSCLC. Данную первичную опухоль NSCLC получили от пациента со слабо дифференцированной аденокарциномой и последовательно привили мышам SCID до настоящего исследования. Бестимусным мышам хирургическим путем имплантировали 150-миллиграммовые фрагменты опухоли OD26749 в пассаже 3 (P3). Ионизирующее облучение всего тела (IR, 2 Гр/лечение) проводили с использованием двойного источника цезия-137, инициировав его с того момента, когда опухоли достигли приблизительно 350 мм³. Объемы опухолей измеряли дважды в неделю в ходе исследования. Противоопухолевая эффективность выражена в виде %T/C (опухоль/контроль), а регрессия выражена в виде %T/Ti, т.е. уменьшение объема опухоли в сравнении с исходным объемом опухоли.

Соединение 578 [в 16% Captisol® + ГПМЦ/ПВП] вводили перорально (два раза в сутки в 0 и 4 часа) по 25, 50, 100 мг/кг и (один раз в сутки) 200 мг/кг на 19-й день после имплантации. IR всего тела проводили с использованием одной дозы 2 Гр через 15 минут после введения соединения. Контрольным животным перорально давали наполнитель два раза в сутки (в 0 и 4 часа). На 26-й день после имплантации повторяли эти же схемы лечения.

К 30-му дню после имплантации введение два раза в сутки 100 мг/кг соединения 578 в комбинации с IR всего тела в дозе 2 Гр вызвало значительную регрессию (%T/Ti=-3,1; P<0,001) по сравнению с использованием только IR, в то время как все группы, которым вводили по 25 и 50 мг/кг два раза в сутки и 200 мг/кг один раз в сутки, продемонстрировали значительное замедление роста опухоли (%T/C=25,6, 11,7 и 6,5 соответственно).

Несмотря на то что представленное выше изобретение описано достаточно подробно с помощью иллюстраций и примеров для целей обеспечения ясности понимания, среднему специалисту в данной области в свете идей настоящего изобретения будет очевидно, что в них могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или объема приложенных пунктов формулы изобретения.