Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ - RU2639863C2
Код документа: RU2639863C2
Описание
Область изобретения
Изобретение относится к новым хиноксалиновым производным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к использованию указанных соединений в лечении заболеваний, например рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы (I):
включая любую их таутомерную или стереохимически изомерную форму, где W является -N(R3)- или -C(R3aR3b)-;
каждая группа R2 независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, гидроксигалогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, галогенC1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенC1-4алкоксиC1-4алкилом, R13, C1-4алкилом, замещенным R13, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным -NR7R8, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; или
-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;
Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;
E представляет собой связь, -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, (CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)S-;
D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
при условии, что когда Y представляет собой -E-D и E представляет собой связь, тогда D не представляет собой где R1' представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоС1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждая группа R1a независимо выбрана из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила и C1-4алкила, замещенного одним или более атомами фтора;
R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, С1-6алкокси, -С(=О)-О-С1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -О-С(=О)-С1-6алкил-NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -С(=О)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6,C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9 и необязательно замещенным -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкилом)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R3а представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3а и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3с, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, галоген(C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом), -C(=O)-N(C1-4алкилом)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -СН(ОН)-С1-6алкил;
R3 представляет собой гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9 и необязательно замещенным -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкилом)2;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, С1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, -С(=О)-NR14R15, -С(=О)-О-С1-6алкилом, -С(=О)-R13, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкилом, замещенным R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, будучи замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоC1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-6алкила, галогена, галогенC1-6алкила, гидроксигалогенC1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенC1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил или C1-6алкоксиC1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил каждый необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-4алкила, циано, цианоC1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенC1-4алкилом, гидроксигалогенC1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, - S(=O)2-галогенC1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилC1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, галогенC1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиC1-6алкилом, -C(=O)-галогенC1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидроксила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, =О, циано, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15или -C(=O)NR14R15;
R18 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, C1-4алкил, замещенный C3-8циклоалкилом;
R19 представляет собой водород; C1-6алкил; C3-8циклоалкил; C1-6алкил, замещенный -O-R20; - (CH2)r-CN; -(CH2)rCONR20R21; -(CH2)r1-NR20R21; -(CH2)r1-NR20COR21; -(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21; -(CH2)r1-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; где указанный выше C1-6алкил и C3-8циклоалкил может быть необязательно замещен одной или более R20-группами;
R20 и R21 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -(CH2)n-O-C1-6алкил, или когда присоединены к атому азота, группы R20 и R21 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием моноциклического насыщенного 4-, 5- или 6-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N;
R22 и R23 независимо представляют собой водород, C1-6алкил или гидроксиC1-6алкил;
m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;
r1 независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;
при условии, что когда R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, n=0, Y представляет собой -E-D, и E представляет собой связь, тогда D не представляет собой незамещенный фенил;
N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений.
Международные публикации WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 2007/003419, WO 00/42026 и WO 2011/135376, из которых каждая раскрывает серию гетероциклильных производных соединений.
Подробное описание изобретения
Если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах данного документа (включая использование, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы, подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и примеры, как определено в описании.
Префикс “Cx-y” (где x и y являются целыми числами), используемый в описании, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин “галоид” или “галоген”, используемый в данном документе, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин “C1-4алкил” или “C1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомы углерода. Примеры таких группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и тому подобное.
Термин “С2-4алкенил” или “С2-6алкенил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин “С2-4алкендиил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин “С2-4алкинил” или “С2-6алкинил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин “С1-4алкокси” или “С1-6алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
Термин “С1-4алкоксиC1-4алкил” или “С1-6алкоксиC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкил”, используемый в данном документе, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкенил”, используемый в данном документе, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.
Термин “гидроксиC1-4алкил” или “гидроксиC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой. Поэтому термины “гидроксиC1-4алкил” или “гидроксиC1-6алкил” включают моногидроксиC1-4алкил, моногидроксиC1-6алкил и также полигидроксиC1-4алкил и полигидроксиC1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиC1-4алкил или гидроксиC1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобное.
Термин “галогенC1-4алкил” или “галогенC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “галогенC1-4алкил” или “галогенC1-6алкил” включает моногалогенC1-4алкил, моногалогенC1-6алкил и также полигалогенC1-4алкил и полигалогенC1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенC1-4алкил или галогенC1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомы галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенC1-4алкил” или “гидроксигалогенC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “гидроксигалогенC1-4алкил” или “гидроксигалогенC1-6алкил” относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомы водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомы водорода заменены галогеном.
Термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более чем один атом водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменен гидроксильной группой. Поэтому термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси” включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси и также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и тому подобное.
Термин “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термины “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси” включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси и также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенC1-4алкокси или галогенC1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в описании, и где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой, и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “гидроксигалогенС1-4алкокси” относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин “галогенС1-4алкоксиC1-4алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “галогенС1-4алкоксиC1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиC1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенC1-4алкоксигруппой.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил”, используемый в данном документе, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкенил”, используемый в данном документе, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой, и где С2-6алкенил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкинил”, используемый в данном документе, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и где С2-6алкинил является таким, как определено в описании.
Термин “фенилС1-6алкил”, используемый в данном документе, относится к С1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин “цианоC1-4алкил” или “цианоC1-6алкил”, используемый в данном документе, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин “гетероциклил”, используемый в данном документе, должен, если в контексте не указано иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин “гетероциклильная группа” включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 кольцевых членов, включают 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются такие группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, и еще чаще 9 или 10 кольцевых членов. В случае обращения к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т.е. незамещено или замещено) одним или более заместителями, как представлено в описании.
Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 кольцевых членов, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Термин “гетероарил” используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, носящей ароматический характер. Термин “гетероарил” охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более кольца являются неароматическими, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах, группа может быть присоединена посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов, и еще чаще от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать вплоть до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать вплоть до 4 гетероатомов, точнее вплоть до 3 гетероатомов, еще чаще вплоть до 2, например единственный гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения, гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, отличными от основных, как в случае азота индола или пиррола. В общем, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, будет составлять менее пяти.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, пиразол, триазол и тетразол.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
г) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
I) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
и
n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, группы бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), бензодиоксол, имидазопиридин и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-a]пиридин).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированные шестичленные кольца, включают, но не ограничиваются ими, группы хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, хромен, изохромен, изохроман, бензoдиоксан, хинолизин, бензоксазин, бензoдиазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают группы тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензтиен, дигидробензофуран, 2,3-дигидробензo[1,4]диоксин, бензo[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин), индолин и индан.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать вплоть до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать вплоть до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще вплоть до 2 атомов азота, например единственный атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или в основном неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В общем, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, должно составлять менее пяти атомов.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензoдиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин “неароматическая группа” охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины “ненасыщенные” и “частично насыщенные” относятся к кольцам, где кольцевая структура(ы) содержит атомы, обобществляющие более чем одну валентную связь, т.е. кольцо содержит, по меньшей мере, одну многократную связь, например связь C=C, C≡C или N=C. Термин “полностью насыщенные” относится к кольцам, где не существует многократных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомные члены в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомные члены в кольце), обычно выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. В общем, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.
Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, такие как окса- и азааналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). Для разъяснения отличия между конденсированными и соединенными мостиковой связью кольцевыми системами, смотреть Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.
Гетероциклильные группы могут каждая быть незамещенными или замещенными одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, обычно она не замещена или имеет 1, 2 или 3 заместителя.
Термин “карбоциклил”, используемый в данном документе, должен, если в контексте не указано иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин “карбоциклильная группа” включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклильные кольцевые системы. В общем, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 кольцевых членов, включают 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются такие группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, и еще чаще 9 или 10 кольцевых членов. В случае обращения к карбоциклильным группам, карбоциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т.е. незамещено или замещено) одним или более заместителями, как представлено в описании.
Термин карбоциклил включает арил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил. Термин арил, используемый в описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включающим фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.
Во всех случаях использования выше и ниже в данном документе, что заместители могут быть выбраны каждый независимо из списка многочисленных определений, все возможные комбинации предполагается использовать, которые являются химически возможными. Во всех случаях использования выше и ниже в данном документе, что отдельный заместитель также замещен двумя или более группами, такими как, например, гидроксигалогенС1-4алкил, гидроксигалогенC1-4алкокси, все возможные комбинации предполагается использовать, которые являются химически возможными.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -CR18=N-OR19. В частности, где R18 и R19 представляют собой C1-6алкил, в частности R18 является -CH3, и R19 является -CH3 или -C(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -E-D, где E представляет собой связь.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический от 3- до 12-, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или ароматический от 3- до 12-, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический от 3- до 12- (например, 5-10)-членный моноциклический или бициклический карбоциклил, где указанный выше карбоциклил может необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой фенил или нафтил, где указанный выше фенил или нафтил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический 5-12-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанная выше гетероциклильная группа может каждая быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)S-NR22- CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -E-D, где E означает группу, отличную от связи.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -E-D, где E означает группу, отличную от связи, и D представляет собой любую группу из следующих групп:
- 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- фенил или нафтил, где указанный выше фенил или нафтил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанная выше гетероциклильная группа может каждая быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- , где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждая R1а группа независимо выбрана из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоC1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом и C1-4алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
- , где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, D является группой, отличной от фенила. В одном варианте осуществления изобретения, D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероциклил отличен от пиразол-4-ила, где указанный выше гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, D является группой, отличной от пиразолила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные выше кольца необязательно замещены. Указанные выше необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, С1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6.
В одном варианте осуществления изобретения, D является группой, отличной от пиразолила и фенила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E является группой, отличной от связи, и D является группой, отличной от пиразолила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3- бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, D представляет собой пиперидинил, пиридинил (например, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), фенил, пирролил (например, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил), имидазолил (например, имидазол-1-ил, имидазол-2- ил или имидазол-4-ил), триазолил (например, 1,2,3-триазол-4-ил или 1,2,4-триазол-1-ил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-b]пиридинил), бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил), индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6- тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил (например, пиримидин-5-ил), пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил), указанные кольца необязательно замещены. Указанные выше необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6.
В одном варианте осуществления изобретения, указанные необязательные заместители могут представлять собой галоген (например, фтор или хлор), циано, C1-6алкил (например, метил), C1-6алкокси (например, метокси), -C(=O)-O-C1-6алкил (например, - CO2C(CH3)3), гидроксиC1-6алкил (например, -CH2CH2OH или -CH2OH), -NR4R5 (например, -NH2, -NHCH3, -NHCO-морфолинил или -NHCO2C(CH3)3), C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2-O-C(=O)CH3), C1-6алкил замещенный -NR4R5 (например, -CH2NH2), -C(=O)-NR4R5 (например, -C(=O)-NH-CH2CH2NH2, -C(=O)-NH-CH2CH2CH2NH2, -C(=O)-NHCH3 или -C(=O)-NH-CH2CH2CH2OH), -C(=O)-R6 (например, где R6 означает 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, например, R1 означает -C(=O)-морфолинил), R6 (например, 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, такой как морфолинил, N-метилпиперазинил или пиперазинил), или C1-6алкил, замещенный R6 (например, 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, такой как -CH2CH2-морфолинил).
В одном варианте осуществления изобретения, E является группой, отличной от связи, и D является группой, отличной от пиразолила или фенила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, указанные кольца необязательно замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E является связью, и D означает 1-пиразолил или 2-пиразолил или 3-пиразолил, все могут необязательно быть замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E является связью, и D означает 1-пиразолил или 2-пиразолил, обе группы могут необязательно быть замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E означает группу, отличную от связи, и D означает 1-пиразолил или 2-пиразолил, обе группы могут необязательно быть замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E означает группу, отличную от связи, и D означает необязательно замещенный пиразолил.
В одном варианте осуществления изобретения, E означает группу, отличную от связи, и D означает необязательно замещенный пиразол-4-ил.
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -N(R3)-.
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -C(R3aR3b)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород, C1-6алкил, С2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, С1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, или C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, -C(=O)R6, C1-6алкилом, замещенным R6.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил. В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа R2 независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, С1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкила, галогенC1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкила, R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, -C(=O)-R13, С1-4алкила, замещенного NR7R8, С1-4алкоксигруппы, замещенной NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 соединены с соседними атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы -O-(C(R17)2)p-O-, где R17 представляет собой водород или фтор, и p представляет собой 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа R2 независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, С1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенC1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкила, R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, -C(=O)-R13, С1-4алкила, замещенного NR7R8, С1-4алкоксигруппы, замещенной NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группы представляют собой С1-4алкокси, например CH3О-.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группы представляют собой С1-4алкокси или галоген, например CH3O- или фтор или хлор.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 0. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 1. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 4.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2, и одна R2-группа присутствует в 3-положении, и другая группа присутствует в 5-положении.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2, и одна R2-группа присутствует в 3-положении, и другая группа присутствует в 5-положении, и каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси, например каждая R2-группа представляет собой CH3О-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3, и одна R2-группа присутствует в 2-положении, одна R2-группа присутствует в 3-положении, и одна R2-группа присутствует в 5-положении.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3, и одна R2-группа присутствует в 3-положении и представляет собой C1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 5-положении и представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 2-положении и представляет собой галоген, например фтор.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 4, и одна R2-группа присутствует в 2-положении, одна R2-группа присутствует в 3-положении, одна R2-группа присутствует в 5-положении, и одна R2-группа присутствует в 6-положении.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 4, и одна R2-группа присутствует в 3-положении и представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 5-положении и представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 2-положении и представляет собой галоген, например фтор, и одна R2-группа присутствует в 6-положении и представляет собой галоген, например фтор.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, гидроксиC2-6алкинил, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный (например, замещенный) -О-С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкоксиС1-6алкилом, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным карбоксилом, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, C1-6алкилом, замещенным R9, и необязательно замещенным -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -С(=О)-R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)- или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным карбоксилом, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -С(=О)-R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -О-С(=О)-С1-6алкилом, гидроксигалогенС1-6алкил, гидроксиС2-6алкинил, С1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, цианоС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным С1-6алкоксиС1-6алкил-С(=О)-, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным карбоксилом, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, C1-6алкилом, замещенным R9 и замещенным -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -С(=О)-R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкил)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиC1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом или R13.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, или C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкил, замещенный R9, С1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный R9, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, С2-6алкенилом или C2-6алкинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкенил. R3 может представлять собой -CH2-CH=CH2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкинил. Группа R3 может представлять собой -CH2-C≡C-Н.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкинил (например, -CH2-С≡С-), замещенный R9.
Группа R9 может представлять собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил или пиримидинил. Гетероциклил может быть незамещен или замещен, например замещен одним C1-4алкоксизаместителем, например -OCH3. В одном варианте осуществления изобретения, R3 может представлять собой -CH2-C≡C- (2-пиримидинил) или -CH2-С≡С- (3-метоксипиридин-2-ил).
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный R9, или C2-6алкинил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкинил, замещенный R9, или C2-6алкинил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил или C2-6алкинил.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, где R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил. Гетероциклил может быть незамещенным или замещенным, например замещенным C1-4алкилом, замещенным -NR14R15 (например, -NH2), например -CH2NH2.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, где R9 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из N или O, например пирролидинил, морфолинил, пиперидинил и пиперазинил. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой - CH2CH2-морфолинил, -CH2CH2-пиперазинил, -CH2CH2-(4-пиперазин-1-илэтанон) или -CH2CH2-пирролидин-2-он.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, где R9 представляет собой C3-8циклоалкил, например циклопропил. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой -CH2-циклопропил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном и/или -NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -NR10R11, где C1-6алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой цепью, например, 2-этил, n-пропил, n-бутил. В другом варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом или - NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил. Группа R3 может представлять собой -CH2CHOHCH2OН, -CH2CH2OH или -CH2CH2CH2OН.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. Группа R3 может представлять собой -CH2CHOHCH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил. Группа R3 может представлять собой -CH2CH2OCH3 или -CH2CH2CH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксигалогенС1-6алкил, например R3 может представлять собой -CH2CHOHCF3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, таким как -O-C(=O)CH3, например R3 может представлять собой -CH2CH(OC(=O)CH3)CH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, таким как -O-C(=O)CH3, например R3 может представлять собой -CH2CH(OC(=O)CH3)CF3.
В еще другом варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11, где C1-4алкильная группа является алкильной группой с прямой цепью, например 2-этил, n-пропил. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-4алкил, замещенный -NR10R11, где С1-4алкильная группа является этиленовой группой (-CH2CH2-).
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), замещенный -NR10R11, где R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и галогенC1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH2CF3).
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11, R10 и R11 имеют следующие значения:
a) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например CH3 или -CH(CH3)2. R3 может представлять собой -CH2CH2NHCH3 или -CH2CH2NHCH(CH3)2;
b) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой галогенC1-6алкил, например -CH2CF3. R3 может представлять собой -CH2CH2CH2NHCH2CF3;
c) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой гидроксиC1-6алкил, например -CH2CH2CH2OН. R3 может представлять собой -CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2OH;
d) обе группы R10 и R11 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой -CH2CH2NHCH(CH3)2.
Группа R3a может представлять собой -NR10R11, гидроксил, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный С(=О)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a означает -NR10R11, гидроксил, гидроксиC1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -С(=О)-О-С1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, или C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3а представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3b представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой гидроксил, и R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3с, или с образованием , где кольцо А означает моноциклический 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо А необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (С1-4алкил)NH-С1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, (галогенC1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом) или -C(=O)-N(C1-4алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =O, образуют циклопропил вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют =СН-С0-4алкил, замещенный R3c, или образуют , где кольцо А означает моноциклический 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =O.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют циклопропил вместе с атомом углерода, с которым они связаны.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =CH-C0-4алкил, замещенный R3с.
В одном варианте осуществления изобретения, R3с представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3c представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3с представляет собой гидроксил, -NR10R11, циано, или -C(=O)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =CH-C0-4алкил в Z конфигурации.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R4 и R5 каждая независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкилом или -C(=O)-R13.
В одном варианте осуществления изобретения, R4 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкилом, -C(=O)-R13.
В одном варианте осуществления изобретения, R5 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R14 и R15 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, такой как, например, морфолинил.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 выбирают из:
необязательно замещенного С3-8циклоалкила,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила,
необязательно замещенного насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила,
насыщенного или ароматического 3-, 4-, 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один или два кислородных гетероатома,
необязательно замещенного 4-членного гетероциклила, содержащего один кислородный гетероатом, необязательно замещенного ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один или два азотные гетероатомы,
частично насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом, который может необязательно быть замещен,
необязательно замещенного насыщенного 4-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом,
насыщенного 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом, насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом, бициклического гетероциклила, содержащего бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевые гетероатомы,
4-, 5- или 6-членного моноциклического насыщенного гетероцикла, замещенного двумя заместителями, которые с одним и тем же атомом и которые, взятые вместе, образуют 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом серы,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом серы и один гетероатом азот,
насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два азотных гетероатома, ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего четыре азотных гетероатома, ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один кислородный и два азотных гетероатома,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два азотных гетероатома,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего три азотных гетероатома,
насыщенного 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом кислорода,
насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом серы,
насыщенного 7-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два азотных гетероатома, насыщенного 7-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом кислорода, и
фенила или нафтила, в частности фенила.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой C3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C1-4алкокси, С1-4алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-4алкил или C1-4алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил или пиразинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси или -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил. Необязательные заместители могут представлять собой -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, оксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил необязательно замещен R16 или -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 означает водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоC1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, С1-6алкокси, гидроксигалогенC1-6алкил, карбоксил или С1-6алкоксиC1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 или R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный карбоксилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 означает водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоC1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, C1-6алкокси, гидроксигалогенC1-6алкил, карбоксил или С1-6алкоксиC1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиперазинил или морфолинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенный галогеном, C1-6алкилом или С1-6алкил-O-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R6 представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-6алкилом или С1-6алкил-O-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси.
В одном варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R22 и R23 каждая независимо представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D; R18 и R19 представляют собой С1-6алкил; E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, указанные кольца необязательно замещены галогеном, циано, C1-6алкилом, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилом, -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкилом, замещенным R6; W означает -N(R3)-; R2 представляет собой С1-4алкокси; n равно 2; R3 представляет собой C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксигалогенC1-6алкил, С1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, С2-6алкинилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11; R9 представляет собой C3-6циклоалкил, 3-членный насыщенный гетероциклил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный бициклический гетероцикл; R10 и R11 представляют собой водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный или ароматический гетероциклил, который необязательно замещен; группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород или C1-4алкил; группы R22 и R23 каждая независимо представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставлены соединения формулы (I), включающие их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
W является -N(R3)-;
каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-;
Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;
E представляет собой связь, C2-4алкендиил, например, -C(тройная связь)C-, -CO-(CR22R23)s-, например, -C(=O)-, -NR22-(CR22R23)S-, например, -NH-, или -NH-(CH2)-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-, например, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-(CH2)2-, -C(=O)-NH-(CH2)-, - C(=O)-NH-(CH2)3-, или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-, например, -NH-C(=O)-;
D представляет собой от 3- до 12- членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами; например, D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил (например, 1-пиразолил, 2-пиразолил или 3-пиразолил);
R1 представляет собой
- галоген, например фтор или хлор;
- циано;
- C1-6алкил, например -CH3;
- C1-6алкокси, например -O-CH3;
- -O(=O)-O-С1-6алкил, например -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3;
- гидроксиC1-6алкил, например -CH2CH2OН, -CH2OH;
- -NR4R5, например -NH2, -NHCH3, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -NCH3-C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-C(=O)-NH-CH(CH3)2, -NH-C(=O)- замещенный морфолин-4-илом;
- C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например, -CH2-O-C(=O)-CH3;
- C1-6алкил, замещенный -NR4R5, например -CH2NH2, -CH2NH-C(=O)-O-C(CH3)3;
- -C(=O)-NR4R5, например -C(=O)-NH(CH3), -C(=O)-NH(CH2)3NH2, -C(=O)-NH(CH2)4NH2, -C(=O)-NH(CH2)5NH2, -C(=O)-NH(CH2)5OH;
- R6, например морфолинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, пиридинил, замещенный хлором, пиперазинил, замещенный -CH3 или -C(=O)-O-C(CH3)3;
- C1-6алкил, замещенный R6, например -CH2CH2- замещенный морфолинил-4-илом; или
- -C(=O)-R6, например -C(=O) замещенный морфолинил-4-илом;
R3 представляет собой
- C2-6алкинил, например -CH2-C(тройная связь)CH;
- галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2CH(-O-C(=O)-CH3)CF3;
- гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2CH2OН, -CH2CH2CH2OН, -CH2CH(OH)CH2(OH);
- гидроксигалогенC1-6алкил, например -CH2CH(OH)CF3;
- C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CH2-O-CH3, -CH2CH(OH)CH2-O-CH3, -CH2CH(-O-C(=O)-CH3)CH2-O-CH3;
- C1-6алкил, замещенный R9, например -CH2-(C3H5), -CH2CH2 замещенный 1H-изоиндол-1,3-дионом или пирролидин-1-илом, замещенным в 4-положении =O или -CH2OН, -CH2- замещенный оксиранилом или пиридин-5-илом, замещенным в 2-положении - CH2NH2, -CH2CH2- замещенный пиперазин-1-илом, необязательно замещенным в 4-положении -C(=O)-CH3, -CH2CH2- замещенный морфолинил-4-илом;
- C2-6алкинил, замещенный R9, например -CH2-C(тройная связь)C, замещенный пиридин-2-илом, замещенным в 3-положении -O-CH3 или пиримидин-2-илом;
- C1-6алкил, замещенный -NR10R11, например -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)-OН, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2OH; или
- C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, например -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3;
R18 представляет собой C1-6алкил, например -CH3;
R19 представляет собой C1-6 алкил, например -CH3, C(CH3)3; и
n представляет собой целое число, равное 2;
N-оксиды соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) является любым одним из следующих соединений
в виде HCl-соли
N-оксидом соединения, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -N(R3)-, и Y является D (E означает связь).
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -N(R3)-, и Y является -E-D, где E означает группу, отличную от связи.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -N(R3)-, и Y означает -CR18=N-OR19.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -N(R3)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, где указанный выше гетероциклил может необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами, и где одна или более из следующих переменных включает:
n равно 2;
R2 означает C1-6алкилокси;
R2-группа расположена в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -N(R3)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, и n равно 2, еще в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает C1-6алкилокси, даже еще больше, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает C1-6алкилокси, и указанный R2 расположен в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, и Y является D (E означает связь).
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, и Y означает -E-D, где E является группой, отличной от связи.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, и Y означает -CR18=N-OR19.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, где указанный выше гетероциклил может необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами, и где одна или более из следующих переменных включает:
n равно 2;
R2 означает C1-6алкилокси;
R2-группа расположена в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, и n равно 2, еще в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает C1-6алкилокси, даже еще больше, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает С1-6алкилокси, и указанная группа R2 расположена в положении 3 и 5.
Во избежание неоднозначности толкования, следует понимать, что каждое общее или конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя может быть комбинированы, при наличии возможности, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, предпочтительно, всех других заместителей, как определено в данном документе, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены данной заявкой.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах указанной заявки, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
В общем, соединения формулы (I), где W является -N(R3)-, и Y означает D (E является связью), указанные соединения, представленные формулой (Ia), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1.
Схема 1
На схеме 1 промежуточное соединение формулы (IV) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где группы W1 и W2, каждая независимо представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром и тому подобное, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или палладия (II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода. Вместо промежуточного соединения формулы (III) также бороновая кислота D может быть использована. Затем промежуточное соединение формулы (IV) также взаимодействует на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия (II) ацетат, подходящего основания, такого как, натрия трет-бутилат или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля и вода, что приводит к образованию промежуточного соединения формулы (VI). Затем указанное промежуточное соединение формулы (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (VII), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, и где Rx и Ry представляют собой C1-4алкил, и Rz представляет собой C1-4алкил или фенил, например Rx и Ry представляют собой CH3, и Rz представляет собой C(CH3)3 или фенил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, что приводит к промежуточному соединению формулы (VIII). Промежуточные соединения формулы (VIII) или промежуточные соединения формулы (VIII), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) или промежуточного соединения формулы (IV), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, с промежуточным соединением формулы (ΧΧΙΙI'), где R3d представляет собой -C1-6алкил-O-Si(Rx)(Ry)(Rz), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия (II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, рацемический -2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан. Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой -C1-6алкил-OН, указанные соединения, представленные формулой (Ia-a) или соединения формулы (I-a), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу, путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Этот тип реакции может также быть осуществлен в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан. В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (VII'), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, что приводит к промежуточному соединению формулы (XXV), у которого может быть удалена защита в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или изопропанол, с получением соединения формулы (Ia-a). Соединения формулы (Ia-a) или соединения формулы (Ia-a), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу, могут взаимодействовать с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или N,N-диметил-4-аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (IX) (производное мезилата) или промежуточного соединения формулы (IX') (производное хлорида) или промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу. Затем промежуточные соединения формулы (IX) или (IX') могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (X) с получением соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10R11, указанные соединения, будучи представлены формулой (Ia-b), или соединения формулы (Ia-b), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу. Это взаимодействие необязательно можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K2CO3, Na2CO3 или гидрид натрия, и необязательно подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон, подходящий спирт, например 1-бутанол и тому подобное. Этот тип реакции может также быть осуществлен с подходящей солью промежуточного соединения формулы (X), например HCl-соли промежуточного соединения формулы (X), или может быть выполнен в присутствии йодида калия. В этом способе, соединения, где R3 представляет собой йодC1-6алкил, могут быть получены. Соединения формулы (Ia-b), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу, могут быть превращены в соединение формулы (Ia-b) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (IX) могут также взаимодействовать с подходящим азотсодержащим кольцом в пределах определения R9, указанное кольцо, будучи представлено формулой (XXI) или подходящей солью промежуточного соединения формулы (XXI), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон или спирт, например 1-бутанол, необязательно в присутствии йодида калия или подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, K2CO3 или триэтиламин, с получением соединения формулы (Ia-d). Промежуточные соединения формулы (IX) могут также взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (X-a), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXX), у которого может быть удалена защитная группа с образованием соединения формулы (Ia-b-1) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XXX) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6алкил-NR10P, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3, и P означает группу, определенную выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида. Альтернативно, соединения формулы (Ia-d) или (Ia-b-1) могут также быть получены путем взаимодействия соответственно промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6алкил-Nцикл или W6-C1-6алкил-NHR10, где W6 означает группу, определенную выше.
Промежуточные соединения формулы (VI) могут взаимодействовать с W6-R3d, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3, и R3d представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, такой как, например, -CH2-C3H5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-c). В таком способе, соединения формулы (Ia-c), где R3 представляет собой -S(=O)2-N(CH3)2, могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с диметилсульфамоилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ia-c), где R3d представляет собой -CH2-C(OH)(R')(R''), где R' представляет собой необязательно замещенный C1-4алкил, и R'' представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-c-1), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs2CO3 или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил или вода. Промежуточные соединения формулы (IV) могут также взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ia-c).
Соединения формулы (Ia-b), где R11 означает C1-6алкил, замещенный аминогруппой, указанные соединения, представленные формулой (Ia-b-2), могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 1A.
Схема 1А
На схеме 1A, соединение формулы (Ia-b-1) взаимодействует с N-(галогенC1-6алкил)фталимидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXVI), которое может быть превращено в соединение формулы (Ia-b-2) путем реакции с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-k), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1B.
Схема 1B
На схеме 1B показано, что промежуточное соединение формулы (VI) взаимодействует с промежуточным соединением формулы W11-R3e, где R3e представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, и W11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение W11-R3e, где W11 представляет собой -O-S(=O)2-CH3, может быть получено путем взаимодействия соответствующего спиртового производного с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (Ia-k), где R3e представляет собой C2-6алкинил, замещенный гидроксилом, указанные соединения, представленные формулой (Ia-k-1), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1C.
Схема 1С
На схеме 1C показано, что промежуточное соединение формулы (VI) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, что приводит к образованию промежуточного соединения формулы (VIII'), которое превращают в соединение формулы (Ia-k-1) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Эта реакция также может быть осуществлена с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Альтернативно, вместо промежуточного соединения формулы (XXXVIII), галоген-C2-6алкинил-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) может также быть использован в реакции.
Соединения формулы (Ia-k), где R3e представляет собой C2-6алкинил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-k-2), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1D.
Схема 1D
На схеме 1D показано, что соединение формулы (Ia-k-2) получают путем удаления защиты с промежуточного соединения формулы (XXXXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное. Указанное выше промежуточное соединение формулы (XXXXII) может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с W13-C2-6алкинил-Si(CH3)3, где W13 означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой этил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2, указанные соединения, представленные формулой (Ia-l), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1E.
Схема 1Е
На схеме 1E показано, что промежуточное соединение формулы (VI) взаимодействует с ди(С1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-l).
Промежуточные соединения формулы (VI) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 2.
Схема 2
На схеме 2 показано, что промежуточное соединение формулы (XII) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI), где W1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода. Промежуточное соединение формулы (XII) подвергают гидрированию на следующей стадии с получением промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или тетрагидрофуран, или их смеси.
Промежуточные соединения формулы (XIII) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с NH4OH в присутствии Cu20. На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (XIII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XIV), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (VI). Эту реакцию можно также осуществлять в присутствии Pd2(dba)3 в качестве катализатора, Xphos в качестве лиганда, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например бутанол.
Промежуточные соединения формулы (IV), где R1 означает водород, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (IV), где R1 является группой, отличной от водорода, указанная группа R1, будучи представлена R1', путем реакции с W14-R1', где W14 означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточные соединения формулы (VI) могут альтернативно также быть получены согласно следующей схеме реакции 3.
Схема 3
На схеме 3 показано, что промежуточное соединение формулы (XV) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением промежуточного соединения формулы (XVI). На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (XVI) взаимодействует с P(=O)Cl3 или хлорсукцинимидом, необязательно в присутствии растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XVII), которое превращают в промежуточное соединение формулы (VI) путем реакции с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, необязательно в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля.
В описанной выше реакции, промежуточное соединение формулы (III) может взаимодействовать в его защищенной форме, такой как, например,
где D' представляет собой кольцевой фрагмент в пределах определения D. Образовавшееся защищенное промежуточное соединение формулы (VI) может быть превращено в незащищенное промежуточное соединение -С1-6алкил-ОН путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанный -C1-6алкил-OH может быть превращен в -C1-6алкил-NH2 путем, сначала, взаимодействия -C1-6алкил-OH с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с ди-трет-бутилиминокарбоксилатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (VIII) могут альтернативно также быть получены следующей схеме реакции 4.
Схема 4
На схеме 4 показано, что промежуточное соединение формулы (XVII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XVIII). Промежуточное соединение формулы (XVIII) может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, подходящего основания, такого как, например, K3PO4, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода или их смеси.
Промежуточные соединения формулы (VIII') могут быть получены согласно следующей схеме реакции 4А.
Схема 4А
На схеме 4A показано, что промежуточное соединение формулы (XVIII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
Промежуточные соединения формулы (VIII') где D представляет собой фрагмент кольца, содержащий атом азота, как представлено на схеме 4B, может также участвовать в реакции согласно следующей схеме реакции 4B.
Схема 4В
На схеме 4B показано, что фрагмент D'N представляет собой -D-фрагмент, где D кольцевой фрагмент содержит атом азота. Промежуточные соединения формулы (VIII'), где D представляет собой D'NН, указанные промежуточные соединения, представленные формулой (VIII'-a), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VIII'-b) реакцией с W12-C1-6алкилгалогенидом, где W12 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Указанные выше промежуточные соединения формулы (VIII'-b) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VIII'-c) реакцией с R6 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Когда в промежуточном соединении формулы (VIII'-c), R6 несет гидроксильную группу, как в промежуточном соединении формулы (VIII'-c-1), тогда указанная гидроксильная группа может быть защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -O-C(=O)-C1-6алкил, путем взаимодействия с C1-6алкил-C(=O)-W12, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'-c-2), которое может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXIX) путем реакции с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXIX) может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXX), где Ru представляет собой -SO2CH3, путем взаимодействия с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, которое может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXXI) реакцией с промежуточным соединением формулы (X) в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил. От указанного промежуточного соединения формулы (XXXXI) может затем быть удалена защита с образованием соединения формулы (Ia-b-4) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное. Следует рассмотреть в пределах знания специалиста в данной области, для каких других кольцевых фрагментов D описанные реакции также применимы.
Промежуточные соединения формулы (VIII') могут также участвовать в реакции для получения соединений согласно настоящему изобретению соответственно схемам реакций, представленным на схеме 1. Следует рассмотреть в области знания специалиста, при каком условии и для каких определений R1 в кольцевом фрагменте D защитная группа может быть соответствующей для реакций, которые должны осуществляться. Например, гидроксильная группа в определении R1 может быть защищена трет-бутилдиметилсилильным фрагментом; NH-группа в определении R1 может быть защищена -C(=O)-O-C(CH3)3-группой.
Следует также установить в пределах знания специалиста соответствующие реакции удаления защиты.
Соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой необязательно замещенный С1-6алкил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-c), могут также быть получены согласно схеме реакции 5, описанной ниже.
Схема 5
На схеме 5 показано, что промежуточное соединение формулы (XVII) взаимодействует с W6-R3d, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, и R3d представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, такой как, например, -CH2-C3H5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XIX). На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) или (III-a) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), необязательно подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан или вода. Или промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол. Или промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и тому подобное, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, этилмагнийхлорид, хлорид цинка для образования локально реакционно-способных органометаллических компонентов, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (XIX) может также взаимодействовать с подходящим кольцевым фрагментом, представленным D, например имидазолом, или 4-метилимидазолом, или 3-метилпиразолом, или 2-метилимидазолом, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, Rac-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с получением соответствующего конечного соединения. Или промежуточное соединение формулы (XIX) может взаимодействовать, например, с 4-(аминометил)пиперидином, морфолином, 1,2,4-триазолом, этил 4-метил-5-имидазолкарбоксилатом, пиперазином или его производным, например 1-(2-гидроксиэтил)пиперазином или 1-метилпиперазином, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или гидрид натрия или карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, или спирт, например 1-бутанол, с получением соответствующего конечного соединения.
Промежуточное соединение формулы (XIX) может также взаимодействовать с 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, тетрабутиламмонийфторид, для расщепления связи С-кремний, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением соединения формулы (Ia-c-2). Промежуточное соединение формулы (XIX) может взаимодействовать с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Образовавшееся промежуточное соединение формулы (IXL) может взаимодействовать с азидом натрия и хлоридом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ia-c-3). Следует признать в пределах знания специалиста, что вместо R3d также подходящая защитная форма R3d может быть использована.
Соединения формулы (Ia-c) могут альтернативно также быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 6.
Схема 6
На схеме 6 показано, что промежуточное соединение формулы (IV) взаимодействует с R3d-NH2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], с получением промежуточного соединения формулы (XX), которое взаимодействует на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II) ацетат или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропилбифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, и где Y является E-D, и E означает группу, отличную от связи, указанные соединения, представленные формулой (Ib), могут быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 7.
Схема 7
На схеме 7, промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с D-NH2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ib-1). Или промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ib-2). Соединение формулы (Ib-2) могут также быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLI) с D-W, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Промежуточное соединение формулы (XLI) может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения (XIX) с (триметилсилил)ацетиленом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XL) с карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол. Промежуточное соединение формулы (XLI) может также взаимодействовать с 2-(4-морфолино)этилазидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением соединения, где E является связью, и D означает 2-(4-морфолино)этил-1-триазолил. Промежуточное соединение формулы (XLI) может также взаимодействовать с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, сульфат меди и L-аскорбата натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и уксусная кислота, с получением соединения формулы (IA-c-4).
Соединения формулы (Ib) могут также быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 7B.
Схема 7В
На схеме 7B, промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с газом CO, ацетатом калия, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Образовавшееся промежуточное соединение формулы (XLII) взаимодействует с D-(CRxRy)s-NH2 в присутствии подходящих связующих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-3). Промежуточное соединение формулы (XLII) может также взаимодействовать с D-H в присутствии подходящих связующих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-4). Промежуточное соединение формулы (XIX) может также взаимодействовать с NH3 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением промежуточного соединения (XLIII), которое может взаимодействовать с D-COOН, в присутствии подходящих связующих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-5).
Соединения формулы (I), где W является -NR3-, указанное соединение, представленное формулой (Ic), и указанная группа R3 означает С1-6алкил, замещенный 5-амино-1,3,4-оксадиазолилом, могут быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 8.
Схема 8
На схеме 8 показано, что соединение формулы (Ic-1) взаимодействует с NH2-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XXXI), которое затем взаимодействует на следующей стадии с W8-CN, где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан. Соединения формулы (Ic), где R3 означает C1-6алкил, замещенный 3,3-диметилморфолином, могут быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 8A.
Схема 8А
На схеме 8A, соединение формулы (Ic-3) взаимодействует с 2-амино-2-метил-1-пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXXII), у которого NH2-фрагмент защищен подходящей защитной группой P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, путем реакции, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIII). На следующей стадии, указанное выше промежуточное соединение взаимодействует с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIV), которое превращают в промежуточное соединение формулы (XXXV) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточное соединение формулы (XXXV) превращают в соединение формулы (Ic-4) реакцией с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
В общем, соединения формулы (I), где Y представляет собой -CR18=N-OR19, указанные соединения, представленные формулой (Id), могут быть получены, как указано на схеме 9.
Схема 9
На схеме 9 показано, что промежуточное соединение формулы (XLIV) взаимодействует с трибутил(1-этоксивинил)оловом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), необязательно в присутствии йодида меди и подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XLV) с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Затем полученное промежуточное соединение формулы (XLVI) взаимодействует с R19-O-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением соединения формулы (Id-1). Предпочтительное промежуточное соединение формулы (XLIV) является промежуточным соединением формулы (XIX).
Промежуточное соединение формулы (XLVI) может также быть превращено в соединение формулы (I), где E является прямой связью, и D означает 3-метилоксазол или оксазол, реакцией с 1-метил-1-тозилметилизоцианидом или тозилметилизоцианидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат дикалия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
В общем, соединения формулы (I), где W является -C(R3аR3b)-, указанные соединения, представленные формулой (Ie), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 10.
Схема 10
На схеме 10 показано, что соединение формулы (Ie-1) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII), где W15 представляет собой подходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), в присутствии основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XLX) с промежуточным соединением формулы (XLIX), где W16 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединение формулы (Ie-1) может также быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (XLVIII) в присутствии CO в качестве взаимодействующего вещества, подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 10A.
Схема 10А
На схеме 10A показано, что промежуточное соединение формулы (LXXI) взаимодействует с раствором этилглиоксалата в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное, с получением промежуточного соединения формулы (LXXII). Промежуточное соединение формулы (LXXII) далее взаимодействует с агентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, хлорокись фосфора, с получением промежуточного соединения формулы (LXXIII), которое далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода, с получением соединения формулы (Ie-1-1).
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 11.
Схема 11
На схеме 11 показано, что промежуточное соединение формулы (XLVII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (LI) в присутствии изопропилмагнийхлорида с получением магнийхлоридного производного XLVII и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 12.
Схема 12
На схеме 12 показано, что промежуточные соединения формулы (XLVII) взаимодействуют с промежуточным соединением формулы (LII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и тетрабутиламмонийбромида в качестве твердого основания, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ie-3). Соединения формулы (Ie-3) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (LIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (LIII), которое может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XIV), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, тетрабутиламмонийбромида в качестве твердого основания, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 13.
Схема 13
На схеме 13 показано, что промежуточное соединение формулы (LV) предпочтительно в его солевой форме, например форме HCl-соли, и (LI) взаимодействуют с параформальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, затем подходящий реагент P-O-P для введения подходящей защитной группы P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, где P-O-P означает (CH3)3C-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C(CH3)3), добавляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (LVI), которое затем взаимодействует с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (LVII). Промежуточное соединение формулы (LVII) далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (LVIII), E и Z изомеры которого могут быть разделены соответствующими способами разделения, такими как, колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (LVIII) можно затем превратить в соединение формулы (Ie-4) путем удаления защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединение формулы (Ie-5) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LX) с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и вода, с получением промежуточного соединения формулы (LIX), E и Z изомеры которого могут быть разделены соответствующими способами разделения, такими как, колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (LIX) может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ie-5). Соединение формулы (Ie-6) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LXI) с подходящим восстанавливающим средством, таким как, например, диизобутилалюминийгидрид, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (LXI) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (LXII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 14.
Схема 14
На схеме 14 показано, что соединение формулы (Ie-6) взаимодействует с реагентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (LXIII), где W17 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, которое затем далее взаимодействует с NHR11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ie-4).
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 15.
Схема 15
На схеме 15 показано, что соединение формулы (Ie-7) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LXI) с магнием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и спирт, например метанол и тому подобное. Соединение формулы (Ie-8) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LXIV) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение формулы (LXIV) получают путем взаимодействия соединения формулы (Ie-9) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения (Ie-9) могут быть получены восстановлением (Ie-6), например, при использовании LiAlH4, в апротонном растворителе, таком как, ТГФ. Промежуточное соединение формулы (LXIV) превращают в соединение формулы (Ie-10) реакцией с HR9 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 16.
Схема 16
На схеме 16 показано, что соединение формулы (Ie-1) взаимодействует с йодидом триметилсульфоксония в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметоксиметан и диметилсульфоксид, с получением промежуточного соединения формулы (LXV), которое может быть превращено в соединение формулы (Ie-11) реакцией с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 17.
Схема 17
На схеме 17 показано, что промежуточное соединение формулы (XIV), определенное выше, и (LXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, определенную выше, взаимодействуют с бутиллитием в гексане в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси, с получением промежуточного соединения формулы (LXVII), которое далее взаимодействует с p-толуолсульфогидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (LXVIII). Промежуточное соединение формулы (LXVIII) затем далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (LXIX). Промежуточное соединение формулы (LXIX) затем превращают в промежуточное соединение формулы (LXX) гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Промежуточное соединение формулы (LXX) затем может быть превращено в соединение формулы (Ie-12) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Как было показано выше, соединения формулы (I) или некоторые из описанных выше промежуточных соединений могут быть получены путем удаления защиты от соответствующих защищенных соединений. Другие реакции введения и удаления защитных групп представлены на следующей схеме реакции 18.
Схема 18
На схеме 18 показано, что фрагмент Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой гидроксиС1-6алкил, могут быть получены путем удаления защиты от промежуточного соединения формулы (XXVI) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего реагента, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол, или тетрагидрофуран (стадия 2). Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где R1 означает водород, с промежуточным соединением формулы (XXIV), где W9 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, и P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -Si(CH3)2(C(CH3)3) или в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил (стадия 1). Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, где R6 является соответствующим азотсодержащим кольцом, связанным с C(=O)-фрагментом через атом азота, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида HCl-соль (стадия 5). Промежуточные соединения формулы (XXIX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVIII) с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или вода (стадия 4). Промежуточные соединения формулы (XXVIII) могут быть получены, как описано на стадии 3, с промежуточным соединением формулы (XXVII), где W9 является группой, определенной выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Стадия 6 отражает получение соединений формулы (I), исходя из промежуточного соединения формулы (XXIX), реакцией с NHR4R5 в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида HCl-соль, и подходящего основания, такого как, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Другие реакции введения и удаления защиты также могут быть использованы на следующей схеме реакции 19.
Схема 19
На схеме 19 показано, что следующие условия реакции используют:
1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
2: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля;
3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля;
4: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон;
6: в присутствии моногидрата гиразина, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Следует рассмотреть в пределах знания специалиста в данной области, как установить, при каком условии и на какой части молекулы защитная группа может быть соответствующей. Например, защитная группа на R1-заместителе или на D-фрагменте, или защитная группа на R3-заместителе или на R2-заместителе или их комбинациях. Предполагается, что специалист способен выявить наиболее подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C1-4алкил или или O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или -CH2-O-CH2CH2-O-CH3 или -CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3. Предполагается, что специалист способен выявить наиболее подходящие условия реакции удаления защиты, такие как, например, подходящие кислоты, например трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, или подходящие соли, такие как, например, тетрабутиламмонийфторид. Ссылка из данного документа также сделана на примеры, описанные в Экспериментальной части ниже.
Предполагается, что специалист способен установить, что когда R1 представляет собой C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-метилфенила в присутствии гидрида натрия и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Или, что когда R1 представляет собой -NH-C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 в присутствии морфолина и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Или, что когда R1 представляет собой гидроксилC1-6алкил, например -CH2-CH2-OН, указанный R1 может быть получен из соответствующего алкоксикарбонильного промежуточного соединения, например -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, в присутствии Dibal-H 1M в гексане и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Эти дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в течение процесса синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (IV-a)
может быть превращено в промежуточное соединение формулы (IV-b)
путем реакции с йодметан-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I) могут также быть превращены друг в друга посредством известных в данной области реакций или трансформаций функциональной группы.
Например, соединения формулы (I), где R1 представляет собой тетрагидропиранил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например метанол, изопропанол и тому подобное.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой моногалогеналкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный кольцевым фрагментом, как определено выше, посредством промежуточного соединения формулы (XXI) и связаны с C1-6алкильным фрагментом через атом азота, путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (XXI) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K2CO3 или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил-OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил-F, реакцией с трифторидом диэтиламиносульфура в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой С1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен F, реакцией с трифторидом диэтиламиносульфура в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен -С(=О)-О-С1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен -CH2-OН, реакцией с LiAlH4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, реакцией с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, реакцией с Cl-S(=O)C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR4R5 или NR10R11, реакцией с NHR4R5 или NHR10R11, либо с использованием такой аминогруппы в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидинон.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой полигалогенС1-6алкил или полигидроксиC1-6алкил или C1-6алкил или -S(=O)2-NR14R15 или -S(=O)2-C1-6алкил, реакцией с полигалогенC1-6алкил-W или полигидроксиC1-6алкил-W или C1-6алкил-W или W-S(=O)2-NR14R15 или W-S(=O)2-C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3 или триэтиламин или 4-диметиламинопиридин или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил или дихлорметан. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой С1-6алкил-OН, реакцией с W-C1-6алкил-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, и с последующей реакцией с подходящим десилилирующим реагентом, таким как, тетрабутиламмонийфторид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, реакцией с C1-6алкилвинилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или реакцией с C1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего реагента, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой -CH2-CHOH-CH2 , реакцией с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, где представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо в определении R6.
Соединени формулы (I), где R1 представляет собой С1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 незамещен, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например изопропиловый спирт. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 является кольцевым фрагментом, содержащим атом азота, который замещен -CH2-OН, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 является кольцевым фрагментом, содержащим атом азота, который замещен -CH2-OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 незамещен, реакцией с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R6 или указанный R9 незамещен, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещен C1-6алкилом, реакцией с W-C1-6алкилом, где W является группой, определенной выше, в присутствии подходящго основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, могут быть превращены в соответствующее карбонильное соединение, реакцией с периодинаном Десса-Мартина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R6 или указанный R9 замещен С1-6алкилгалогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещен C1-6алкил-CN, реакцией с цианидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанол.
Соединения формулы (I) где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 незамещен, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 незамещен, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 замещен -CH3 или -CH(CH3)2, реакцией с формальдегидом или ацетоном и NaBH3CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный OН, или где R3 содержит R9-заместитель, замещенный OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен C1-6алкилоксигруппой, реакцией с W-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный C1-6алкилоксигруппой, или где R3 содержит R9-заместитель, замещенный C1-6алкилоксигруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен -OН, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный галогеном, или где R3 содержит R9-заместитель, замещенный галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен -NR14R15, реакцией с NHR14R15 в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метилпирролидинон. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOН, реакцией с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NHCH3 или -C(=O)NR10R11, реакцией с NH(Si(CH3)3)2 или MeNH3+Cl- или NHR10R11 в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOН, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-N(CH3)(OCH3), реакцией с метилметоксиамином, в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R представляет собой C1-6алкил, замещенный , могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 2 OH-группами, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода. Эти соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный , могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный OH и NR10R11, реакцией с NH2R10R11 необязательно в солевой форме, такой как, например, NHR10R11+Cl-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na2CO3 или триэтиламин, подходящей добавки, такой как, например, KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например 1-бутанол или этанол.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(=O)-O-С1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(CH3)2-OН, реакцией с йодметаном и порошкообразным Mg в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -OН, реакцией с LiAlH4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, реакцией с Cl-C(=O)-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-CH=CH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-CHOH-CH2-OН, реакцией с перманганатом калия и в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-4алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(C1-4алкил)=N-OН, реакцией с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-C(=O)-R6 или -NH-C(=O)-C1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигидроксиC1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигалогенC1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигидроксиполигалогенC1-6алкилом, реакцией с соответствующим аналогом COOН, например R6-COOH или CF3-C(CH3)(OH)-COOH и тому подобное, в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH-C(=O)-CF3, реакцией с трифторуксусным ангидридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-полигалогенC1-6алкилом, например -NH-CH2-CH2-F, реакцией с полигалогенC1-6алкил-W, с W, как определено выше, например йод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан.
Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-R6 или -N(R6)2, где R6 представляет собой, например, оксетан, реакцией с соответствующей R6-группой в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный циано, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный тетразолилом, реакцией с азидом натрия и NH4+Cl- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-C≡CН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой , реакцией с этилазидоацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-C≡CН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой , реакцией с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO4 и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C2-6алкинил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C2-6алкинил, замещенный R9, реакцией с W-R9, где W является группой, определенной выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего coкатализатора, такого как, CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I), где R3 содержит R9-группу, замещенную галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 содержит R9-группу, замещенную -NR14R15, реакцией с NHR14R15 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкинил, могут быть гидрогенизованы с образованием соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкинил, могут быть гидрогенизованы с образованием соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С1-6алкил, замещенный -P(=O)(OH)2, реакцией с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R9-заместитель замещен =O, могут быть превращены в соответствующий восстановленный R9-заместитель реакцией с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как, например, LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 содержит -NHR10, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 содержит -NR10-(C=O)-необязательно замещенный С1-6алкил, реакцией с соответствующим W-(C=O)-необязательно замещенным C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10(бензил), могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NHR10, реакцией с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой незамещенный пиперидин, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой 1-метилпиперидин, реакцией с йодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, реакцией с необязательно замещенным C1-6алкил-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой галоген, например бром, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 представляет собой циано, реакцией с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Указанный выше R2-заместитель, будучи цианогруппой, может быть превращен в -CH2-NH2 путем гидрирования в присутствии NH3 и никеля.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OCH3, могут быть превращены в соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OН, реакцией с трехбромистым бором в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OН, могут быть превращены в соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OCH3, реакцией с йодистым метилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 представляет собой -CHOH-CF3, реакцией с трифторацетальдегид метил полукеталем.
Относительно реакций превращения, ссылка также сделана на примеры, описанные в Экспериментальной части в дальнейшем в этом документе.
Следующим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий:
(i) удаление защиты от соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бутилоксикарбонильная группа (-CO2C(CH3)3), в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота;
или
(ii) взаимодействие соединения формулы (IX) или (IX'):
(IX): Ru является -O-(S=O)2-CH3
(IX'): Ru является Cl
или его защищенной формы с соответствующе замещенным амином или его реакционно-способным производным, таким как, например, NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) или (XXI), например, в запаянном сосуде, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и/или в присутствии или отсутствие растворителя, такого как, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; или
(iii) взаимодействие соединения формулы (VI):
или его защищенной формы с соединением формулы W6-C1-6алкил-NR10P, где P представляет собой подходящую защитную группу, и W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида, с последующим удалением P и необязательно удалением любой другой присутствующей защитной группы; или
(iv) взаимодействие соединения формулы (VI):
или его защищенной формы с соединением формулы W6-C1-6алкил-NHR10, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида;
(v) взаимодействие соединения формулы (XXXVI)
с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
(vi) взаимодействие соединения формулы (IX-1), где Ru представляет собой -O-S(=O)2-CH3,
с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;
(vii) взаимодействие соединения формулы (VI)
с промежуточным соединением формулы W11-R3b, где R3b представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, и W11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
(viii) взаимодействие соединения формулы (VIII'), где Rx и Ry представляют собой С1-4алкил, и Rz представляет собой C1-4алкил или фенил,
с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(viii) удаление защиты от соединения формулы (XXXXII)
в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное;
(ix) взаимодействие соединения формулы (VI)
с ди(C1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;
(x) удаление защиты от соединения формулы (XXXXI), где фрагмент D'N представляет собой D-фрагмент, где D-фрагмент содержит атом азота,
в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное;
(xi) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (III) или (III-a)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий или Pd2(dba)3(трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан или вода;
(xi-1) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (ХХХVII)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол.
(xi-2) взаимодействие соединения формулы (XIX) с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и тому подобное,
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, этилмагнийхлорид, хлорид цинка, чтобы произвести локально реакционно-способные органометаллические комплексы, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
(xii) взаимодействие соединения формулы (XX), где R3a представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, с соединением формулы (XIV)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II) ацетат или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропилбифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля;
(xiii) взаимодействие соединения формулы (XXXI)
с W8-CN, где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан;
(xiv) взаимодействие соединения формулы (XXXV)
с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол;
(xv) удаление защиты от соединения формулы (XXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или , и где Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота
в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего реагента, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, спирт, например метанол, или тетрагидрофуран;
(xvi) взаимодействие соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота, с соединением формулы (XXI)
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl;
(xvii) взаимодействие соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота
с NHR4R5 в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
(xviii) реакцию представленного ниже соединения
с NHR7R8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(xviii) удаление защиты от представленного ниже соединения
в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
(xix) взаимодействие соединения формулы (XLI) с D-W
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N- диметилформамид и ацетонитрил;
(xx) взаимодействие соединения формулы (XIX) с D-NH2
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;
(xxi) взаимодействие соединения формулы (XIX) с
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
(xxii) взаимодействие соединения формулы (XLII) с D-H
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид;
(xxiii) взаимодействие соединения формулы (XLII) с D-(CRxRy)s-NH2
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид;
(xxiv) взаимодействие соединения формулы (XLIII) с D-COOH
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид;
(xxv) взаимодействие соединения формулы (XLVI) с R19-O-NH2
в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
(xxvi) взаимодействие соединения формулы (XLVII) с соединением формулы
в присутствии CO в качестве участвующего в реакции вещества, подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;
(xxvii) взаимодействие соединения формулы (XLX) с соединением формулы (XLIX), где W16 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное;
в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, где переменные являются такими, как определено в данном документе; и необязательно после этого превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
Следующим вариантом осуществления изобретения является способ синтеза соединения формулы (VI), где:
1) соединение формулы (II) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или палладий(II)ацетат, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода; где группы W1 и W2, каждая независимо представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром; и затем
2) соединение формулы (IV) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего основания, такого как, трет-бутилат натрия или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгиколя и вода;
где необязательно промежуточное соединение формулы (II), где W1 является хлором, и W2 является бромом, получают путем взаимодействия 7-бром-2(1H)-хиноксалинона с хлорокисью фосфора, или альтернативно с тионилхлоридом и N,N-диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как, например, толуол;
или напротив, где вначале соединение формулы (II) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) и затем взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) с использованием способов, описанных выше.
В следующем варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет новое промежуточное соединение. В одном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет новое промежуточное соединение формулы, описанной выше. В другом варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет новое промежуточное соединение формулы (VI) или формулы (IX).
В одном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение также относится к соединению со следующей формулой:
или
или
,
где E' представляет собой -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(СR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-;
где Y, D, R2 и n являются такими, как определено для соединения формулы (I) выше.
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их производные
В данном разделе, как и во всех других разделах этой заявки, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и их примеры, указанные в данном документе. Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как обсуждается ниже; предпочтительно, его ионные формы, или соли или таутомеры или изомеры или N-оксиды или сольваты; и более предпочтительно, его ионные формы, или соли или таутомеры или сольваты или защищенные формы; даже более предпочтительно, его соли или таутомеры или сольваты. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например аддитивных солей кислоты или в некоторых случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принимать во внимание, что ссылки на “производные” включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения.
Согласно одному аспекту изобретения, изобретение предоставляет соединение, как определено в данном документе, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения, изобретение предоставляет соединение, как определено в данном документе, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в данном документе, включают в объем изобретения соли и сольваты или таутомеры или N-оксиды соединений.
Солевые формы соединений согласно изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, могут также быть получены в виде промежуточных соединений, которые можно затем превратить в фармацевтически приемлемые соли. Такие солевые формы, отличные от фармацевтически приемлемых, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия указанных соединений в виде свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси из этих двух растворителей; обычно используют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой соль образуется.
Аддитивные соли кислоты могут быть образованы с использованием широкого ряда кислот, как неорганических, так и органических кислот. Примеры аддитивных солей кислоты включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, p-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа аддитивных солей кислоты включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочного металла, такого как Na+ и K+, катионы щелочноземельного металла, такого как Ca2+ и Мg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.e., NH4+) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).
Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются такие ионы, которые произведены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH3)4+.
В случаях, где соединения формулы (I) содержат аминную функцию, такие соединения могут образовывать четвертичные аммониевые соли, например, посредством реакции с алкилирующим средством способами, хорошо известными специалистам. Такие четвертичные аммониевые соединения подпадают под объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие аминную функцию, могут также образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит аминную функцию, также включает N-оксид. В случае, где соединение содержит несколько аминных функций, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-Оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окисляющим средством, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Точнее, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L.W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминное соединение подвергают взаимодействию с m-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Как употребляют в описании, термин “сольват” означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает в разной степени ионное и ковалентное связывание, включая водородное связывание. В некоторых примерах, сольват будет проявлять способность к выделению, например, когда одна или более молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин “сольват” предназначен охватить как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и тому подобное. Соединения согласно изобретению могут осуществлять свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут быть важными для способов получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильность) и легкости обработки вещества) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и долгое время используемых методик, образовался гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеноструктурный анализ (например, рентгеноструктурный анализ монокристалла или порошковая рентгеновская дифракция) и ЯМР в твердом состоянии (SS-ЯМР, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или MAS-NMR). Такие методики представляют собой часть такого стандартного аналитического инструментального средства опытного химика, как ЯМР, ИК-излучение, ВЭЖХ и МС. Альтернативно, специалист в данной области может искусственно образовать сольват, используя условия кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. После этого описанные выше стандартные методы могут быть использованы, чтобы установить образование сольватов. Также охваченными формулой (I) оказываются любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфные (кристаллические) или аморфные формы и как таковые предназначены быть включенными в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Для большей точности, где соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, при этом все другие охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кетоформы, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (иллюстрированы ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/аци-нитро.
В случаях, где соединения формулы (I) содержат один или более хиральные центры и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) из двух или более оптических изомеров, если в контексте не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e., как + и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, используя “R и S” номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold and Prelog, смотреть Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и смотреть также Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены посредством ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы к хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфокислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией и затем диссоциацией солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
Изобретение включает все изомерные формы соединений согласно изобретению, либо чистые изомерные формы, либо в виде смеси из двух или более изомерных форм.
В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может иметь преимущества над другим энантиомером, например, исходя из биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях, может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров, или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, изобретение предоставляет композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральные центры, где, по меньшей мере, 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления изобретения, 99% или более (например, существенная часть) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В случае, когда конкретная изомерная форма идентифицирована (например, S конфигурация или Е изомер), это означает, что указанная изомерная форма является в значительной степени свободной от другого изомера(ов), т.е. указанная изомерная форма присутствует в количестве, по меньшей мере, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или более (например, существенная часть) от общего количества соединения согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, и ссылка на конкретный элемент включает в свой объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем1Н,2H (D) и3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в свой объем соответственно12C,13C и4C и160 и180. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического использования. В другом варианте осуществления изобретения, однако, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть пригодными в диагностическом контексте.
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения, формула (I) не включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоновокислотную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например С1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно С1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимый эфир) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами активного соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под “пролекарствами” подразумевают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма, сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть образованы этерификацией, например, любой из карбоновокислотных групп (-C(=O)OH) в родительском соединении, где необходимо, с предварительной защитой любых других реакционно-способных групп, присутствующих в родительском соединении, с последующим удалением защитной группы, при необходимости.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают такие эфиры формулы -C(=O)OR, где R означает: C1-6алкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-C1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментативным путем с получением активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в активное соединение (например, как в антиген-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим конъюгатом гликозида или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.
Тирозиновая протеинкиназа (РТК)
Соединения согласно изобретению, представленные в данном документе, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности FGFR.
FGFR
Семейство тирозиновых протеинкиназных (РТК) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, клеточную дифференцировку и ангиогенез, и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной передачи сигнала, которые воздействуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринный FGF-сигналинг может быть особенно важным в развитии опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до независимого от гормона состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких тканях и линиях клеток, и, как полагают, повышенная экспрессия вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимого сигналинга при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
Двумя прототипными членами являются кислый фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день, по меньшей мере, двадцать различных членов семейства FGF идентифицированы. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных тирозиновых протеинкиназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высоким сродством, пронумерованных от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).
Нарушение сигнального пути от FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку эта киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в ассоциированной с опухолью сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.
Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и туморогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC обусловливают 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостаток экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленными против FGFR1, или низкомолекулярного ингибитора рецептора, выявили клеточные линии, представляющие указанную амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является самой распространенной саркомой мягких тканей у детей, вероятно, она возникает в результате аномальной пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 имеет повышенную экспрессию в первичных рабдомиосаркомах, и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связан с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком простаты, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислым и/или основным факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также проявляет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в течение роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), свидетельствуя о главной роли сигналинга FGFR в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), характеризующимся преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 обусловливают тяжелые формы синдрома Пфейфера. Частные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549Ч, K641R в FGFR2.
Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включающих синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство, если не все, случаи синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают одно из главных правил (критериев), обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две формы мутации сайта сплайсинга рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигналинга и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.
Генетические отклонения рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессированным или с нарушенной регуляцией, конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с разновидностью множественных миелом и наблюдаются в карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 должны быть пригодны в лечении множественной миеломы, карциноме мочевого пузыря и цервикальной карциноме. Экспрессия FGFR3 также повышена в опухоли мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активируется при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенная экспрессия ассоциирована с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей с неопределяемой мутацией обнаружили повышенную экспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.
Повышенная экспрессия FGFR4 была связана с плохим прогнозом, как при карциноме простаты, так и карциноме щитовидной железы. Кроме того, генеративный полиморфизм (Gly388Arg) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и простаты. Кроме того, процессированная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было найдено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.
Фиброзные состояния представляют собой главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включающих цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он протекает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Эти события приводят к изменению структуры и функции ткани и последующей патологии.
Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Было показано, что TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут иметь место в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на механизм фиброза в состояниях, таких как идиопатический легочный фиброз (IPF), следует из описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенный фиброзирующий альвеолит) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно, альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным приблизительно с 50% смертности после 5 лет.
Как таковые, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными как средства, предотвращающие рост опухолей или индуцирующие апоптоз в опухолях, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутациями рецепторных тирозинкиназ или с положительной регуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутациями любой из изоформ специфических рецепторов RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.
Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система устанавливается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, однако, характеризуются стойким и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах, новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаза), новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связан с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются зависимыми от ангиогенеза.
Распознавание участия ангиогенеза в развитии основных заболеваний сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и попытки исследователей предпринимаются для раскрытия и разработки соединений, которые действуют путем блокировки ангиогенеза на указанных различных стадиях.
Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, осуществляющие воздействие посредством различных механизмов, являются эффективными при заболеваниях, таких как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным для эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связан с неадекватным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). Указанные PTK-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в функции клетки, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.
Три рецептора PTK для VEGF было идентифицировано: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессированной, в основном, в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может также являться повышающей регуляцией в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, где экспрессия VEGF положительно регулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим участком. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина у внутриклеточного киназного домена VEGFR-2. Киназный домен функционирует, чтобы передать фосфат от ATP к остаткам тирозина, таким образом, предоставляя связывающие участки для сигнальных белков, функционирующих ниже по каскаду за VEGFR-2, приводя, в конечном счете, к инициации ангиогенеза.
Ингибирование связывающего участка киназного домена VEGFR-2 должно блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, опосредованным различными цитокинами, названными ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучалась в течение более чем трех десятилетий, усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях было выявлено совсем недавно. Повышенный уровень ангиогенеза был выявлен различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания является полностью выясненной, исходя из экспериментальных данных предположено, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение в CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR могут также приносить пользу больным лейкозом, таким как CLL.
Для того чтобы масса опухоли достигла сверх критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было предположено, что таргетирование сосудистой сети опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо специфической для опухоли сосудистой сети. Остановка роста неваскуляризированных опухолей была приписана эффектам гипоксии в центре опухоли. Совсем недавно ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов был идентифицирован, и была изложена концепция “ангиогенного переключения”, процесса, в котором нарушение нормального отношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю опухолевых генов-супрессоров. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными среди них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели мыши. На поздней стадии роста опухолей, появляется фенотипическая устойчивость к блокировке VEGFR2, поскольку опухоли вновь растут в течение обработки после первоначального периода супрессии роста. Такая устойчивость к блокировке VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с опосредованной гипоксией индукции других проангиогенных факторов, включающих члены семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.
Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластомы у больных, которых лечили ингибитором тирозинкиназного рецептора пан-VEGF, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов посредством MRI в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров предоставляет возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.
PDGFR
Злокачественная опухоль является продуктом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани, продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, сохраняющих нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка не поддается этому контролю; природный баланс нарушается (посредством ряда механизмов) и становится нерегулируемым, имеет место аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включающие рост, пролиферацию и дифференцировку.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка киназных ингибиторов FGFR с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность использования указанных направленных средств для подгрупп больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, особенно VEGFR2 и PDGFR-бета, способствуют проявлению дифференцированного побочного эффекта или профиля токсичности, и как таковые предоставляют возможность для более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета ассоциированы с токсическими явлениями, такими как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, ингибиторы могут быть противопоказаны у некоторых популяций больных и требуют клинического ведения.
Биологическая активность и использование в терапевтических целях
Соединения согласно изобретению, и их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые будут полезными в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, приведенных в данном документе. Кроме того, соединения согласно изобретению, и их подгруппы, будут полезны в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредованных киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение заболеваемости раком.
Используемый в описании термин “модуляция”, который применяют к активности киназы, предназначен определить изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае, модуляция может быть описана как “ингибирование”. Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, на уровне генной экспрессии (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые действуют прямо или косвенно на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или сверх- или недоэкспрессии киназы, включая генную амплификацию (т.е. множество генных копий) и/или повышенную или сниженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер-(или гипо-)активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины “модулированный”, “модулирующий” и “модулировать” должны интерпретироваться соответственно.
Используемый в описании термин “опосредованный”, как применяют, например, в связи с киназой, описанной в данном документе (и применяют, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограниченного использования, для указания, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, где термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например сверхэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, где термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в ослаблении или уменьшении заболеваемости раком.
Конкретнее, соединения формул (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR4.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более FGFR-рецептор, выбранный из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются такие, которые имеют величины IC50 менее чем 0,1 мкΜ.
Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.
Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности, соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют величины IC50 против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой частью и сотой частью IC50 против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз выше активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз выше активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.
Как результат их активности в модулировании или ингибировании FGFR и/или VEGFR киназ, соединения будут пригодны в обеспечении способов предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых наблюдается нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и больные с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Больные с активирующими мутациями любой из изоформ специфических рецепторов RTK, представленных в описании, могут также найти лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятным. Например, сверхэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, где клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Также отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, больные, как представлено в описании, с такими конкретными опухолями также могут находить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных тирозинкиназ, таких как представленные в описании тирозинкиназы. Диагностика опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области, и как представлено в описании, таких как RTPCR и FISН.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или тормозить), включают, но не ограничиваются ими, карциному, например карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карцинома экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также названный как рак ЖКТ) рак (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, простаты или кожи (например, плоскоклеточная карцинома или возвышающаяся дерматофибросаркома); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММL), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; миеломную болезнь; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркома Юинга), например фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такая как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак простаты, мелкоклеточный рак легкого, меланому, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак ЖКТ, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, миеломную болезнь, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.
Некоторые типы рака являются резистентными к лечению отдельными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на миеломную болезнь включают чувствительную к бортезомибу миеломную болезнь или рефрактерную форму миеломной болезни. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитный лейкоз или CМL. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AМL.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в лечении заболеваний системы кроветворения аномальной клеточной пролиферации, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные болезни. Миелопролиферативные болезни (“MPD”) представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные болезни включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с естественными клетками-киллерами.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения желудочно-кишечного (также назван как рак ЖКТ) рака, например гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, в назначениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления изобретения является рак.
Конкретные подклассы рака включают миеломную болезнь, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, простаты и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Другие подклассы рака включают миеломную болезнь, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.
Соединения согласно изобретению, обладающие ингибиторной активностью по отношению к FGFR-рецептору, такому как FGFR1, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности классических лобулярных карцином (CLC).
Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность по отношению к FGFR4, они также будут пригодны в лечении рака простаты или гипофиза, или они будут пригодны в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака простаты, рака печени (НСС).
В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении миелоидной болезни, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака ЖКТ, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.
Другими подклассами рака являются миеломная болезнь, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак простаты, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными в лечении миеломной болезни (в частности, миеломной болезни с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака простаты (гормон-рефрактерные карциномы простаты), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2) и рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).
В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении миеломной болезни и рака мочевого пузыря.
В частности, соединения являются пригодными в лечении миеломной болезни с t(4;14)-положительной транслокацией.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака легкого, например плоскоклеточной карциномы.
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут оказаться пригодными в лечении рака эндометрия, яичника, ЖКТ, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и колоректального рака. Рецептор FGFR2 также имеет сверхэкспрессию при эпителиальном раке яичника, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичника, такого как эпителиальный рак яичника.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака легкого, в частности NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака простаты.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как NSCLC, рака молочной железы, рака ЖКТ и рака печени (НСС (гепатоцеллюлярный рак)).
Соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастин).
В частности, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении VEGFR2-устойчивых опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 используют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении VEGFR2-устойчивой карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Типы рака могут быть такими типами, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном “Методы диагностирования”.
Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибиторную активность по отношению к FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, типа рака, упоминаемого в этом контексте во вводном разделе данной заявки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными для лечения популяции детей.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму с целью регуляции роста клеток, может оказаться благоприятным, таким образом, оказывающим воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.
Соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, удар, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нервов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которых соединения согласно изобретению могут быть пригодными, состоит из воспалительных болезней, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например болезни Альцгеймера, AIDS-родственной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, удара и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли, связанной с раковым заболеванием.
Кроме того, мутации FGFR2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются хондродистрофия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых симптомом является прогрессирующий фиброз. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении фиброза легких, в частности идиопатического легочного фиброза.
Повышенная экспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в ассоциированной с опухолью сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, в частности влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидного артрита и гемангиомы.
Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, и уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить исходя из величины IC50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие величину IC50 менее чем 1 мкΜ, более предпочтительно менее чем 0,1 мкΜ.
Изобретение предоставляет соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность по отношению к FGFR, и которые могут быть пригодными в предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.
В одном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединение, как определено в описании, для использования в терапии, для использования в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения, предоставлено соединение, как определено в описании, для использования в профилактике или лечении, в частности в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в ослаблении или уменьшении частоты случаев рака. Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения, предоставлено соединение, как определено в описании, для использования в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, как определено в описании, представлено для использования в профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, как определено в описании, представлено для использования в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.
Таким образом, изобретение предоставляет в том числе:
- Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, как определено в описании, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в описании.
- Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в описании.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для использования его в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для использования его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для использования его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в описании.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, как представлено в описании.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения рака.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, такого рака, который характеризуется положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетической аберрацией FGFR3-киназы.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетической аберрацией FGFR3-киназы.
- Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), способ, включающий введение соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ облегчения или уменьшения числа случаев заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), способ, включающий введение соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у больного, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий
(i) прохождение больным диагностического исследования с целью определения, имеет ли больной генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у больного указанного варианта, впоследствии введение больному соединения формулы (I), как определено в описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR3-киназе.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) болезненного состояния или заболевания, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий (i) прохождение больным диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для положительной регуляции FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует о положительной регуляции FGFR-киназы, впоследствии введение больному соединения формулы (I), как определено в описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR-киназе.
В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, представленное в описании. В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, хондродистрофию и танатофорную карликовость (также известна как танатофорная дисплазия).
Мутантные киназы
Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которых лечили ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Такие мутации могут иметь место при любых аминокислотных остатках, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.
Изучение образцов, взятых у больных раком ЖКТ, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны генеративным активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака ЖКТ. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у испытуемых больных, и повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе больных.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к появлению новой функции белкового продукта гена (gain-of-function), повышенной экспрессии или постоянно активных биологических состояний.
Поэтому соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении злокачественных опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области, и как представленные в описании, такие как RTPCR и FISН.
Было предложено, что мутации консервативного остатка треонина у АТР-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость избирательным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561M показали, что указанная мутация придала устойчивость ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с таковым дикого типа.
Методы диагностики
До введения соединения формулы (I), больной может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, от которого больной страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, проявляющим активность, направленную против FGFR и/или VEGFR.
Например, биологический образец, взятый от больного, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, от которого больной страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к положительной регуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к активизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к положительной регуляции путей внутриклеточной передачи сигнала, связанных с участием фактора роста, таких как уровни лиганда фактора роста, или активности лиганда фактора роста или к положительной регуляции биохимического пути, нисходящего по каскаду реакций активации FGFR и/или VEGFR.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, положительную регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов РТК. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4 или положительной регуляцией, в частности, повышенной экспрессией FGFR1, или с мутациями, приводящими к появлению новой функции белкового продукта гена, FGFR2 или FGFR3 могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.
Например, точечные мутации, приводящие к появлению новой функции белкового продукта гена, в FGFR2 были идентифицированы в ряде состояний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.
Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, постоянно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой миеломных болезней, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у леченых иматинибом больных. Кроме того, генная амплификация 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие эту амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного пути передачи сигнала.
Альтернативно, биологический образец, взятый от больного, может быть проанализирован относительно потери отрицательного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте, термин “потеря” охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, путем мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, путем точечной мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин “положительная регуляция” включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую генную амплификацию (т.е. множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, и гиперактивность и активацию, включающую активацию мутациями. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для положительной регуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером авторы подразумевают генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для положительной регуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилирован или нет) и уровни мРНК описанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, мазка соскоба щеки, биоптата или мочи.
Методы идентификации и анализ мутаций и положительной регуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются ими, стандартные методы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-PCR)(ОТ-ПЦР) или in-situ гибридизация, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
Идентификация индивидуума, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что больной должен быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут предпочтительно быть проверены на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое определение последовательности, микроматричный анализ олигонуклеотидов или специфического антитела к мутанту. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОТ-ПЦР и FISН.
Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биоптатов при использовании ПЦР и методов секвенирования продуктов ПЦР прямо, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения повышенной экспрессии, активации или мутаций описанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.
В методе скрининга посредством ОТ-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивается путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК путем ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в публикации Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в публикации Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Альтернативно, коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) может быть использован, или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864, и 6218529 и включенные в описание посредством ссылки. Примером способа гибридизации in-situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).
В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детекцию гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в публикации Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в публикации (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из тотальной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно протоколам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), и затем подвергают гибридизации в течение ночи на матрицах генома человека.
Альтернативно, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть оценены посредством иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитрационными планшетами, вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения должны включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения положительной регуляции FGFR, и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR, и/или VEGFR или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.
Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных методов анализа ферментов, например, таких методов, представленных в описании. Активацию или повышенную экспрессию также можно определять в образце ткани, например, в опухолевой ткани. При измерении активности тирозинкиназы анализом, таким как анализ Chemicon International, представляющая интерес тирозинкиназа должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.
Альтернативные методы измерения повышенной экспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, методами, описанными Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.
Поэтому все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении больного с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, и она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.
Поэтому в следующем аспекте изобретение включает использование соединения согласно изобретению для получения лекарственного препарата с целью лечения или профилактики болезненного состояния или заболевания у больного, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает от заболевания или состояния или находится в зоне риска заболевания или состояния, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, проявляющим активность против FGFR.
Конкретные мутации у больного проверены и включают мутации G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.
В другом аспекте, изобретение включает соединение согласно изобретению для использования его в профилактике или лечении рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).
Определение нормализации сосудов посредством MRI (например, с использованием MRI градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано для идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей с целью лечения соединением согласно изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации
Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, испытуемые соединения могут быть составлены в различные фармацевтические формы в целях введения.
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция (например, лекарственная форма) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксипиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизирующими средствами, консервантами, смазывающими средствами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно другими терапевтическими или профилактическими средствами.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, который может принимать различные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, в ухо, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно приготовлять в стандартной лекарственной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для приготовления композиции в пероральной лекарственной форме, любая из обычных фармацевтических сред может быть использована, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Из-за легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой самую благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой твердые фармацевтические носители, безусловно, используются. Относительно парентеральных композиций, носитель будет, как правило, содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя другие ингредиенты, для увеличения растворимости, например, могут быть включены. Инъецируемые растворы, например, могут быть приготовлены, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые суспензии также могут быть приготовлены, в случае которых соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное могут быть использованы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой усиливающее проникновение средство и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно комбинированное с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, которые добавки не оказывают значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать доставку к коже и/или могут быть пригодными для приготовления желаемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капли, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для приготовления описанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, представленная в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, каждая единица, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки и тому подобное, и разделенное их множество.
Наиболее благоприятным является приготовление описанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, представленная в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, каждая единица, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки и тому подобное, и разделенное их множество.
Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных в дальнейшем в описании. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
В зависимости от типа введения, фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% масс., более предпочтительно от 0,1 до 70% масс. даже более предпочтительно от 0,1 до 50% масс. соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% масс., более предпочтительно от 30 до 99,9% масс., даже более предпочтительно от 50 до 99,9% масс. фармацевтически приемлемого носителя, все проценты, будучи основаны на общей массе композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения, комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством предусматривают, особенно для использования как лекарственного препарата, конкретнее для использования в лечении рака или связанных с раком заболеваний.
Для лечения описанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут быть эффективно использованы в комбинации с одним или более лекарственными средствами, конкретнее, с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или адъювантов (поддерживающие средства в терапии) включают, но не ограничиваются ими:
- координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
- соединения таксана, например паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;
- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;
- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин;
- противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;
- противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;
- молекулы, которые таргетируют рецептор IGF-1, например пикроподофиллин;
- производные тетракарцина, например тетракарцин A;
- глюкокортикоид, например преднизон;
- антитела, например трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело СD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
- антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
- средства дифференцировки, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например аккутан;
- ингибиторы метилтрансферазы ДНК, например азацитидин или децитабин;
- антифолаты, например преметрексед динатрия;
- антибиотики, например актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
- антиметаболиты, например клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
- индуцирующие апоптоз средства и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;
- тубулинсвязывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол;
- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (мультинаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;
- ингибиторы фарнесилтрансферазы, например типифарниб;
- ингибиторы деацетилазы гистонов (НDAC), например бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;
- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например PS-341, МЛN .41 или бортезомиб;
- йонделис;
- ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
- ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
- рекомбинантные интерлейкины, например алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b;
- ингибиторы MAPK;
- ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
- триоксид мышьяка;
- аспарагиназа;
- стероиды, например дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
- агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
- талидомид, леналидомид;
- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;
- миметики ВH3, например ABT-737;
- ингибиторы MEK, например PD98059, AZD6244, Cl-1040;
- аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин.
- стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например абиратерон, абиратерона ацетат.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтическое использование в сенсибилизирующих опухолевых клетках для радиотерапии и химиотерапии.
Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве “радиосенсибилизатора” и/или “хемосенсибилизатора” или могут быть предоставлены в комбинации с другим “радиосенсибилизатором” и/или “хемосенсибилизатором”.
Термин “радиосенсибилизатор”, используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула низкой молекулярной массы, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах, чтобы повысить чувствительность клеток к ионизирующему излучению и/или способствовать лечению заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.
Термин “хемосенсибилизатор”, используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула низкой молекулярной массы, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах, чтобы повысить чувствительность клеток к химиотерапии и/или способствовать лечению заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.
Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы восстановления ДНК до нормы; и различные другие возможные механизмы воздействия были предложены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
В настоящее время, многие протоколы лечения рака используют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновскими лучами, включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (lUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевина, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Фотодинамическая терапия (PDT) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирины, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианиды, фталоцианиды, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но не ограниченных ими: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но не ограниченных ими: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как обнаружено, являются пригодными в комбинации с антинеопластическими средствами, чтобы достичь чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам и усилить эффективность таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.
Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более другое лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы с целью введения. Компоненты могут быть составлены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в единичную фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более другое лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение также относится к использованию комбинации согласно изобретению в получении фармацевтической композиции, направленной на торможение роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно изобретению и в качестве второго активного ингредиента одно или более противораковое средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении больных, страдающих от рака.
Одно или более другие лекарственные средства и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединения будут введены в течение периода и в количестве и способом, который является достаточным для того, чтобы удостовериться, что благоприятный или синергический эффект был достигнут. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения и количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и исходя из информации, изложенной в описании.
Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более другого противоракового средства(средств), в случае принятия их в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого используемого противоракового средства(средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также другого лекарственного препарата, который индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, предписавшего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может варьировать от 1/10 до 10/1, конкретнее от 1/5 до 5/1, даже конкретнее от 1/3 до 3/1.
Координационные соединения платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина в дозировке приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.
Соединения таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2 и для доцетаксела приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2 и для тенипозида приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2 и для винорелбина в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м2, конкретно для 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2 и для капецитабина приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2 и для ломустина в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2 и для идарубицина в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.
Антибиотики предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более раз на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые аддитивные соли, в частности фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут быть использованы для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.
В способах определения или идентификации можно использовать соединения, которые являются мечеными маркирующими средствами, такими как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают125I,131I,3H и14C. Ферменты обычно выявляют путем конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Примеры их включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Светящиеся вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы могут быть определены как ткань организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются цереброспинальная жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой примеры только и не предназначены ограничивать объем формулы изобретения любым способом.
Экспериментальная часть
В дальнейшем термин “мин” означает минуту(минуты), “водн.” означает водный, “ACN” означает ацетонитрил, “DCM” означает дихлорметан, “TBAF” означает тетрабутиламмонийфторид, “K2CO3” означает карбонат калия, “MgSO4” означает сульфат магния, “CuI” означает йодид меди(I), “MeOH” означает метанол, “EtOH” означает этанол, “EtOAc” означает этилацетат, “Et3N” означает триэтиламин, “Et2О” означает диэтиловый эфир, “DIPE” означает диизопропиловый эфир, “TГФ” означает тетрагидрофуран, “NH4Cl” означает хлорид аммония, “Pd(PPh3)4” означает тетракис(трифенилфосфин)палладий, “NMP” означает 1-метил-2-пирролидинон, “DIPEA” означает N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропиламин, “DMA” означает N,N-диметилацетамид, “ДМФ” означает N,N-диметилформамид, “NaH” означает гидрид натрия, Pd2(dba)3 означает трис(дибензилиден)ацетон дипалладия (0), “HOAc” означает уксусную кислоту, “PPh3” означает трифенилфосфин, “NH4OH” означает гидроксид аммония, “TBDMSCl” означает трет-бутилдиметилсилилхлорид, “S-Phos” означает дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин“, “Na2SO4” означает сульфат натрия, “iPrOH” означает 2-пропанол, “t-BuOH” означает 2-метил-2-пропанол, “K3PO4” означает фосфат калия, “Т.пл.” означает температуру плавления, “PdCl2(PPh3)2” означает дихлоробис(трифенилфосфин)палладий, “18-краун-6” означает 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан, “ДМСО” означает диметилсульфоксид, “Na2CO3” означает карбонат натрия, “NaНCO3” означает бикарбонат натрия, “Cs2CO3” означает карбонат цезия, “DMAP” означает 4-диметиламинопиридин, “NaOtBu” означает трет-бутилат натрия, “HCl” означает хлористоводородную кислоту, “ТФУ” означает трифторуксусную кислоту, “H2SO4” означает серную кислоту, “EDCl” означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида моногидрохлорид, “CO2” означает двуокись углерода, “CO” означает окись углерода, “DPPP” означает 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин], “Pd(OAc)2” означает палладия(II) ацетат, “PdCl2(dppf)” означает дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II), “(±)-BINAP” означает Rac-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, “SiOH” означает немодифицированный (простой) силикагель, “DSC” означает дифференциальную сканирующую калориметрию.
Целит® является диатомитовой землей.
NaH использовали как 60% в минеральном масле.
Для ряда соединений, температуры плавления получали с использованием термостенда Кофлера, состоящего из нагретой пластины с линейным градиентом температуры, скользящей стрелки и температурной шкалы в градусах Цельсия.
Для ряда соединений, температуры плавления (Т.пл.) определяли с использованием DSC1 (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с использованием градиента температуры 10°С/минуту. Максимальная температура составила 350°С. Величины представляют собой пиковые значения.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению получали в виде солей или гидратов, или некоторые из них содержат некоторые количества растворителя. В дальнейшем сообщают, что указанные соединения определены на основании элементного анализа.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1
a) Получение промежуточного соединения 1
Смесь 7-бром-2(1H)-хиноксалинона (25 г; 0,11 моль), 3,5-диметоксианилина (20,42 г; 0,13 моль), натрия трет-бутилат (32 г; 0,333 моль) и (±)-BINAP (6,9 г; 0,01 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (400 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Pd(OAc)2 (2,5 г; 0,01 моль) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель концентрировали в вакууме до 150 мл. Остаток выливали в ледяную воду (1,5 л) при перемешивании, и EtOAc добавляли (100 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и осадок отфильтровывали, промывали водой, затем ACN и сушили, с получением 33 г промежуточного соединения 1.
b-1) Получение промежуточного соединения 2
Промежуточное соединение 1 (30 г; 0,1 моль) добавляли порциями при комнатной температуре к хлорокиси фосфора (415 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и хлорокись фосфора удаляли в вакууме. Остаток осторожно выливали в водный раствор K2CO3. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм, 450 г; подвижная фаза, градиент от 100% DCM до 98% DCM, 2% MeOH). Фракции продукта собирали, и растворитель упаривали с получением 22,6 г (70%) промежуточного соединения 2 (Т.пл. = 137°C, Кофлер).
b-2) Промежуточное соединение 2 альтернативно также получали, используя следующую процедуру.
N-Хлорсукцинимид (11,23 г; 84,08 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре к суспензии PPh3 (22,05 г, 84,08 ммоль) в диоксане (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Промежуточное соединение 1 (5 г; 16,8 ммоль) добавляли, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали Et3N (10 мл) при перемешивании. Суспензию перемешивали в течение ночи, и нерастворимый материал удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и остаток (35 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм, 400 г; подвижная фаза 100% DCM). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2 г (37%) промежуточного соединения 2.
c) Получение промежуточного соединения 3
Следующую рабочую процедуру повторяли дважды с 5 г промежуточного соединения 2. Затем реакционную смесь объединяли для обработки и очистки.
Смесь промежуточного соединения 2 (5 г; 15,8 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (3,9 г; 19 ммоль), K3PO4 (8,4 г; 39,6 ммоль) и S-Phos (0,65 г; 1,6 ммоль) в 1,4-диоксане (180 мл) и H2О (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в потоке N2 в течение 10 мин. Комплекс Pd2(dba)3 (1,45 г; 1,6 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 80°C.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и объединяли. Полученную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 9,8 г (85%) промежуточного соединения 3.
d) Получение промежуточного соединения 4
NaH 60% в масле (0,9 г; 22,3 ммоль) добавляли порциями к промежуточному соединению 3 (4 г; 11,2 ммоль) в ДМФ (130 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин. Затем 3-бром-(1-триметилсилил)-1-пропин (4,9 мл; 30,9 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в потоке N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,45 г сырой смеси, содержащей промежуточное соединение 4 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).
Пример A2
a) Получение промежуточного соединения 5a
NaH (1,48 г; 37,1 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 2 (9 г; 28,50 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем (3-бромпропокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (8,58 мл; 37,1 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 5°C, затем оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (17,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза 98% DCM, 2% циклогексан). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 13,3 г (95 %) промежуточного соединения 5a.
Промежуточное соединение 5b получали, используя следующий аналогичный протокол реакции, описанный для получения промежуточного соединения 5a. (2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан использовали вместо (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилана в качестве исходного вещества.
b) Получение промежуточного соединения 6
Смесь промежуточного соединения 5a (1,9 г; 4 ммоль), 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (1,4 г; 5,2 ммоль), 2M водного раствора Na2CO3 (8 мл; 16 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Комплекс Pd(PPh3)4 (0,5 г; 0,4 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм; подвижная фаза: 65% гептан, 35% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1 г (49%) промежуточного соединения 6.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, исходя из промежуточного соединения 5b вместо промежуточного соединения 5а:
c) Получение промежуточного соединения 7
трет-Бутилат калия (0,3 г; 2,5 ммоль) и 18-краун-6 (0,06 г; 0,23 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (1 г; 1,9 ммоль) в ДМСО (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и йодметан (0,4 мл, 5,7 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением 1,9 г сырой смеси, содержащей промежуточное соединение 7 (коричневое масло).
Пример A3
Получение промежуточного соединения 8
Метансульфонилхлорид (0,22 мл; 2,3 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 4 (0,6 г; 1,4 ммоль) и Et3N (0,5 мл; 3,5 ммоль) в DCM (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин, затем 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 0,78 г (100%) промежуточного соединения 8.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
Пример A4
a) Получение промежуточного соединения 9
Смесь промежуточного соединения 5b (3,7 г; 7,8 ммоль), 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (2,7 г; 10,1 ммоль), 2M водного раствора Na2CO3 (15,5 мл; 31 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd(PPh3)4 (1,45 г; 1,6 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 20-45 мкм; подвижная фаза: 60% гептан, 40% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,6 г (41%) промежуточного соединения 9.
b) Получение промежуточного соединения 10
трет-Бутилат калия (0,4 г; 3,9 ммоль) и 18-краун-6 (0,1 г; 0,4 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (1,6 г; 3,1 ммоль) в ДМСО (30 мл) при комнатной температуре Смесь перемешивали в течение 30 мин, и йодметан (0,6 мл; 9,1 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали на лед и экстрагировали (EtOAc). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2,85 г сырой смеси, содержащей промежуточное соединение 10 (коричневое масло).
Пример A5
Получение промежуточного соединения 11
Метансульфонилхлорид (0,37 мл; 4,7 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 7 (0,95 г; 2,4 ммоль) и Et3N (0,8 мл; 5,9 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин, затем 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 1 г (96%) промежуточного соединения 11.
Пример A6
Получение промежуточного соединения 12
Смесь промежуточного соединения 5b (1,5 г; 3,2 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,7 г; 3,5 ммоль), K3PO4 (1,4 г; 6,4 ммоль) и S-Phos (0,13 г; 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2О (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (0,3 г; 0,32 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 2 г (количественный выход) промежуточного соединения 12, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
Пример A7
Получение промежуточного соединения 13
Метансульфонилхлорид (0,25 мл; 3,2 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 9 (0,65 г; 1,6 ммоль), Et3N (0,5 мл; 3,7 ммоль) и DMAP (0,02 г, 0,16 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали Et2О, и осадок фильтровали и сушили с получением 0,8 г (99%) промежуточного соединения 13.
Пример A8
Получение промежуточного соединения 15
Метансульфонилхлорид (0,17 мл; 2,1 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 11 (0,43 г; 1 ммоль), Et3N (0,34 мл; 2,5 ммоль) и DMAP (0,013 г, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали (DCM). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 0,51 г (100%) промежуточного соединения 15.
Пример A9
А) Получение промежуточного соединения 16а
4-Хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамид (1 г; 5,8 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,8 г; 7 ммоль), ацетат калия (0,9 г; 8,7 ммоль) и S-Phos (0,14 г; 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd(OAc)2 (0,04 г; 0,2 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 1,9 г (99%) промежуточного соединения 16a.
b) Получение промежуточного соединения 16
Смесь промежуточного соединения 5b (1,5 г; 3,2 ммоль), промежуточного соединения 16a (1,7 г; 6,4 ммоль), K3PO4 (1,4 г; 6,4 ммоль) и S-Phos (0,13 г; 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2О (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (0,3 г; 3,2 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 0,8 г (44%) промежуточного соединения 16.
Пример A10
Получение промежуточного соединения 17
Метансульфонилхлорид (0,2 мл; 2,6 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 13 (0,6 г; 1,3 ммоль), Et3N (0,45 мл; 3,3 ммоль) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали досуха с получением 0,7 г промежуточного соединения 17, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Пример A11
а) Получение промежуточного соединения 18
Смесь промежуточного соединения 5b (10 г; 21 ммоль), пинаколового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты (4,6 г; 21 ммоль), K3PO4 (11,2 г; 52,7 ммоль) и S-Phos (0,87 г; 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) и H2О (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (1,9 г; 2,1 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм, 1 кг; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 6,8 г (60%) промежуточного соединения 18.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
b-1) Получение промежуточного соединения 19
Сульфаминовую кислоту (0,062 г; 0,64 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (8,4 г; 38,4 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (6,8 г; 12,8 ммоль) в 2-метилпропаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду, и DCM добавляли. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 35-45 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 6,5 г (80%) промежуточного соединения 19.
b-2) Получение промежуточного соединения 69
Смесь (1,3 г; 2,32 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (2,5 г; 11,61 ммоль) и DMAP (28 мг; 0,23 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 69, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Пример A12
Получение промежуточного соединения 20
Метансульфонилхлорид (0,81 мл; 10,4 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 15 (2 г; 3,9 ммоль), Et3N (1,6 мл; 11,6 ммоль) и DMAP (0,047 г, 0,4 ммоль) в DCM (80 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду, и добавляли DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали DIPE, и осадок фильтровали и сушили с получением 2,3 г (100%) промежуточного соединения 20.
Пример A13
Получение промежуточного соединения 14
Смесь промежуточного соединения 5b (1,5 г; 3,2 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,7 г; 3,5 ммоль), фосфата калия (1,4 г; 6,4 ммоль) и S-Phos (0,13 г; 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2О (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (0,3 г; 0,32 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2 г (количественный выход) промежуточного соединения 14, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Пример A14
a) Получение промежуточного соединения 21
NaH (882 мг; 22,04 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 2 (5,8 г; 8,4 ммоль) в ДМФ (100 мл) в токе N2 при 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, и (бромметил)циклопропан (2,2 мл; 22,04 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин при 5°C, затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в H2О и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 6,7 г (98%) промежуточного соединения 21.
получали согласно аналогичному протоколу реакции.
b) Получение промежуточного соединения 22
Смесь промежуточного соединения 21 (3 г, 8,11 ммоль), триметилсилилацетилена (5,77 мл; 40,55 ммоль), Et3N (3,38 мл; 24,33 ммоль) и полимерсвязанный PPh3 (54 мг; 0,16 ммоль) в ДМСО (100 мл) дегазировали в течение 10 мин N2. CuI (15,5 мг; 0,08 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (114 мг; 0,16 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали (EtOAc). Органический слой отделяли, промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15/40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от DCM 100% MeOH 0% до DCM 99% MeOH 1%). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2,66 г (76%) промежуточного соединения 22.
c) Получение промежуточного соединения 23
Смесь промежуточного соединения 22 (2,6 г; 6,02 ммоль) и K2CO3 (1,25 г; 9,0 ммоль) в MeOH (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и выливали в воду. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза: градиент от DCM 100% MeOH 0% до DCM 98% MeOH 2%). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,85 г (85%) промежуточного соединения 23.
Пример A15
Получение промежуточного соединения 24
В сосуде высокого давления жидкий NH3 (50 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 21 (5 г; 13,5 ммоль) в DME (25 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 15 часов при 110°C (давление повышали до 60 бар), охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции концентрировали с получением 3,15 г (66%) промежуточного соединения 24 (Т.пл.: 146°C (DSC)).
Пример A16
a) Получение промежуточного соединения 25
PdCl2(PPh3)2 (31 мг; 0,044 ммоль) добавляли к дегазированному раствору промежуточного соединения 5b (1,09 г; 2,30 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)олова (0,854 мл; 2,53 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 85% циклогексан, 15% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 600 мг (51%) промежуточного соединения 25.
b) Получение промежуточного соединения 26
Раствор промежуточного соединения 25 (600 мг; 1,18 ммоль) в водной HCl 3M (2 мл) и ацетоне (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли Et2О и подщелачивали 10% раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 410 мг (95%) промежуточного соединения 26.
Пример A17
a) Получение промежуточного соединения 27
NaH 60% в масле (337 мг; 8,44 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 4(5)-(гидроксиметил)имидазола (853 мг; 8,44 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, и затем добавляли раствор промежуточного соединения 5b (2 г; 4,22 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 925 мг (41%) промежуточного соединения 27.
b) Получение промежуточного соединения 28
Смесь промежуточного соединения 27 (1 г; 1,87 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (0,183 мл; 2,00 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (314 мг; 1,82 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. ТГФ (10 мл) добавляли, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH до 0,5% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 160 мг (16%) промежуточного соединения 28.
Пример A18
Получение промежуточного соединения 29
В сосуде высокого давления суспензию промежуточного соединения 21 (2,4 г; 6,5 ммоль), PPh3 (170 мг; 0,65 ммоль) и цианида цинка (762 мг; 6,5 ммоль) в ACN (24 мл) дегазировали N2 в течение 5 мин. Pd(PPh3)4 добавляли, и смесь еще дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 2 часов, упаривали досуха и поглощали смесью вода/DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 90 г; подвижная фаза: 80% циклогексан, 20% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха, и остаток кристаллизовали из Et2О. Фильтрация осадка привела к 1,73 г (74%) промежуточного соединения 29.
Пример A19
Получение промежуточного соединения 30
При комнатной температуре, этилмагнийбромид (3M в Et2О) (460 мкл; 1,38 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-йод-1-тритил-1H-имидазола (0,5 г; 1,15 ммоль) в ТГФ (3 мл) в токе N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ZnCl2 (313 мг; 2,29 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор промежуточного соединения 21 (424 мг; 1,15 ммоль) в ТГФ (2 мл) и Pd(PPh3)4 (66 мг; 0,057 ммоль) добавляли, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и фильтровали через слой Целита®. Водный слой экстрагировали DCM, и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 2 фракций, содержащих промежуточное соединение 30: 128 мг (чистота: 83% на основании ЖХ/МС) промежуточного соединения 30 и 110 мг (чистота: 81% на основании ЖХ/МС) промежуточного соединения 30.
Пример A20
a) Получение промежуточного соединения 31
Метиловый эфир 4-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (2 г; 11,6 ммоль) добавляли при 70°C к раствору 2-(2-аминоэтокси)этанола (11,7 мл; 116,5 ммоль) в ТГФ (120 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NHOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2,4 г (84%) промежуточного соединения 31.
b) Получение промежуточного соединения 32
Смесь промежуточного соединения 31 (2,3 г; 9,4 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,86 г; 11,3 ммоль), ацетата калия (1,38 г; 14,1 ммоль), S-Phos (231 мг; 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) дегазировали N2. Через 10 мин добавляли Pd(OAc)2 (63 мг; 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 2,1 г (66%) промежуточного соединения 32.
c) Получение промежуточного соединения 33
Смесь промежуточного соединения 5a (968 мг; 1,98 ммоль), промежуточного соединения 32 (1 г; 2,97 ммоль), K3PO4 (842 мг; 3,97 ммоль), S-Phos (81,4 мг; 0,198 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и H2О (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (182 мг; 0,198 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450; подвижная фаза: 96% DCM, 4% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 624 мг (47%) промежуточного соединения 33.
d) Получение промежуточного соединения 34
p-Толуолсульфонилхлорид (317 мг; 1,66 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 33 (550 мг; 0,83 ммоль), DMAP (10 мг; 0,08 ммоль) и Et3N (266 мкл; 1,91 ммоль) в DCM (12 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 400 мг (59%) промежуточного соединения 34.
e) Получение промежуточного соединения 35
Раствор TBAF 1 M в ТГФ (637 мкл; 0,64 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 34 (400 мг; 0,49 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOН, 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 99% DCM, 1% MeOН, 0,1% NH4OH до 92% DCM, 8% MeOН, 0,8% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 118 мг (34%) промежуточного соединения 35, и 50 мг (19%) соединения 43 (которое может также быть получено согласно протоколу синтеза, описанному в B40).
Пример A21
a) Получение промежуточного соединения 36
Хлорид магния (190 мг; 1,99 ммоль), затем N-Boc-1,4-диаминобутан (1,5 г; 7,97 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору метилового эфира 4-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (883 мг; 3,98 ммоль) в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем 5 мл воды добавляли с последующим добавлением 2,5 мл 1н. HCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза: 0% MeOН, 100% DCM до 2% MeOН, 98% DCM). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1 г (76%) промежуточного соединения 36.
b) Получение промежуточного соединения 37
Смесь промежуточного соединения 36 (1 г; 3,05 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,93 г; 3,66 ммоль), ацетата калия (449 мг; 4,57 ммоль), S-Phos (75 мг; 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd(OAc)2 (20,5 мг; 0,09 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 37, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
c) Получение промежуточного соединения 38
Смесь промежуточного соединения 5a (1 г; 2,05 ммоль), промежуточного соединения 37 (1,28 г; 3,05 ммоль), фосфата калия (869 мг; 4,1 ммоль), S-Phos (84 мг; 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и H2О (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (187 мг; 0,20 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза: 97% DCM, 3% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,27 г (83%) промежуточного соединения 38.
d) Получение промежуточного соединения 39
Раствор TBAF 1 M в ТГФ (443 мкл; 0,44 ммоль) добавляли при 0°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 38 (300 мг; 0,40 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель, 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 98% DCM, 2% MeOH до 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 251 мг (99%) промежуточного соединения 39.
e) Получение промежуточного соединения 40
Метансульфонилхлорид (36,8 мкл; 0,47 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 39 (250 мг; 0,39 ммоль) и Et3N (85,1 мкл; 0,59 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 267 мг (95%) промежуточного соединения 40.
f) Получение промежуточного соединения 41
Смесь промежуточного соединения 40 (100 мг; 1,08 ммоль) и трет-бутилового эфира глицина (96 мкл; 0,705 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) нагревали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и выливали в воду. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 0,4% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 90 мг (86%) промежуточного соединения 41.
получали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному для получения промежуточного соединения 41.
Пример A22
Получение промежуточного соединения 42
Промежуточное соединение 5a (3,75 г; 7,68 ммоль), пинаколиновый эфир 2-(4-Boc-пиперазин)пиридин-5-бороновой кислоты (2,99 г; 7,68 ммоль) и фосфат калия (4,08 г; 19,2 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (100 мл) и воды (20 мл) перемешивали и дегазировали при комнатной температуре в токе N2 (барботаж). Через 10 мин Pd2(dba)3 (705 мг; 0,77 ммоль) и S-Phos (315 мг; 0,768 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Масло разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 60% гептана, 40% EtOAc до 40% гептана, 60% EtOAc). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 2,14 г (37%) промежуточного соединения 42.
Пример A23
a) Получение промежуточного соединения 43
Фталимид калия (2,64 г; 14,3 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре к 2,6-бис(бромметил)пиридину (3,78 г; 14,3 ммоль) в ДМФ (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Смесь выливали на лед. Полученный осадок фильтровали, сушили и очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 35/45 мкм 80 г; подвижная фаза: DCM 100%). Чистые фракции упаривали досуха с получением 2,23 г (47%) промежуточного соединения 43.
b) Получение промежуточного соединения 44
Гидрид натрия 60% в масле (294 мг; 7,35 ммоль) добавляли порциями при 5°C в атмосфере N2 к раствору промежуточного соединения 2 (1,93 г; 6,12 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, и промежуточное соединение 43 (2,23 г; 6,73 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 5°C, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали на лед, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 3 г (87%) промежуточного соединения 44.
c) Получение промежуточного соединения 45
Смесь промежуточного соединения 44 (1,2 г; 2,12 ммоль), пинаколинового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты (0,56 г; 2,54 ммоль), S-Phos (87 мг; 0,21 ммоль) и фосфата калия (900 мг; 4,24 ммоль) в 1,4-диоксане (58 мл) и воде (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 (барботаж). Через 10 мин Pd2(dba)3 добавляли порциями, и смесь нагревали при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали EtOAc. Органические и водные слои отделяли. Затем водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферифеской формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,7% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 0,22 г (16%) промежуточного соединения 45.
Пример A24
a) Получение промежуточного соединения 46 и промежуточного соединения 46a
Смесь промежуточного соединения 21 (3,2 г; 8,65 ммоль), Pd(OAc)2 (194 мг; 0,86 ммоль), PPh3 (3,4 г; 12,98 ммоль), K2CO3 (2,39 г; 17,30 ммоль) в ДМФ (32 мл) и EtOH (32 мл) нагревали при 90°C в течение ночи при давлении 10 бар CO2 в сосуде высокого давления. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали EtOAc. Затем фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 90 г; подвижная фаза: 80% циклогексан, 20% EtOAc). Две фракции продукта собирали и упаривали досуха: 500 мг (14%) промежуточного соединения 46; и 340 мг остатка промежуточного соединения, который кристаллизовали из смеси DIPE/пентан, фильтровали и сушили в вакууме с получением 108 мг (3%) промежуточного соединения 46a (Т.пл.: 85°C Кофлер).
b) Получение промежуточного соединения 47
Моногидрат гидразина (381 мкл; 12,27 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии промежуточного соединения 46 (500 мг; 1,23 ммоль) в EtOH (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток растирали в Et2О. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 420 мг (87%) промежуточного соединения 47.
Пример A25
Получение промежуточного соединения 48
Раствор TBAF 1 M в ТГФ (1,7 мл; 1,671 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 5b (720 мг; 1,519 ммоль) в ТГФ (14 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 491 мг (90%) промежуточного соединения 48.
Пример A26-A
Получение промежуточного соединения 49
Смесь промежуточного соединения 21 (2,4 г, 6,49 ммоль) и ацетата калия (1,4 г; 14,27 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) дегазировали в течение 10 мин. Pd(PPh3)4 (0,75 г; 0,65 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 100°C при давлении 10 бар CO2 в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Реакционную смесь декантировали, и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали ACN, и осадок отфильтровывали, промывали Et2О и сушили с получением 1,6 г (65%) промежуточного соединения 49. Фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза: градиент от 0% водного раствора муравьиной кислоты, 95% DCM, 5% MeOH до 0,2% водного раствора муравьиной кислоты, 93% DCM, 7% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Полученный остаток поглощали ACN/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением дополнительного количества (143 мг; 6%) промежуточного соединения 49 (Т.пл.: 196°C (DSC)).
Пример A26-B
a) Получение промежуточного соединения 50
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира [3-[[(4-хлор-2-пиридинил)карбонил]амино]пропил]карбаминовой кислоты (1,32 г; 4,21 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,28 г; 5,05 ммоль), ацетата калия (619 мг; 6,31 ммоль), S-Phos (104 мг; 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd(OAc)2 (28 мг; 0,13 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 50, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
b) Получение промежуточного соединения 51
Смесь промежуточного соединения 5a (1 г; 2,05 ммоль), промежуточного соединения 50 (1,16 г; 2,87 ммоль), K3PO4 (869 мг; 4,1 ммоль), S-Phos (84 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и H2О (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (187 мг; 0,21 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 40 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,35 г (90%) промежуточного соединения 51.
Пример A27
a) Получение промежуточного соединения 52
Изобутилхлорформиат (2 мл; 15,4 ммоль) добавляли по каплям при 5°C к раствору промежуточного соединения 49 (4,5 г; 11,86 ммоль) и Et3N (3,3 мл; 23,72 ммоль) в ТГФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, и затем добавляли по каплям к раствору боргидрида натрия (897 мг; 23,721 ммоль) в смеси ТГФ (40 мл) и воды (80 мл), поддерживая температуру при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение более 1 часа, и затем реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,5 г (35%) промежуточного соединения 52.
b) Получение промежуточного соединения 53
Оксид марганца(IV) (1,49 г; 17,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 52 (1,25 г; 3,42 ммоль) в DCM (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха с получением 1,2 г (96%) промежуточного соединения 53, которое непосредственно использовали на следующей стадии реакции без какой-либо дальнейшей очистки.
Пример A28
Получение промежуточного соединения 54
NaH 60% в масле (104 мг; 2,6 ммоль) добавляли порциями при 0°C к соединению 36 (650 мг; 1,62 ммоль) и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилану (621 мг; 2,6 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в запаянной пробирке, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 570 мг (63%) промежуточного соединения 54.
Пример A29
Получение промежуточного соединения 55
CuI (19 мг; 0,10 ммоль), затем DIPEA (302 мкл; 1,73 ммоль) добавляли при 5°C к раствору промежуточного соединения 23 (362 мг; 1,01 ммоль) и этилазидоацетата (0,5 мл; 2,01 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,3% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 370 мг (75%) промежуточного соединения 55.
Пример A30
a) Получение промежуточного соединения 56
Смесь промежуточного соединения 5a (500 мг; 1,02 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислоты (237 мг; 1,54 ммоль), K3PO4 (435 мг; 2,05 ммоль) и S-Phos (84 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (12,25 мл) и H2О (5 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (94 мг; 0,10 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 420 мг (73%) промежуточного соединения 56.
Промежуточное соединение 56 использовали в синтезе соединения 141.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
b-1) Получение промежуточного соединения 57
Метансульфонилхлорид (64 мкл; 0,83 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 141 (275 мг; 0,61 ммоль) и Et3N (132 мкл; 0,92 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 302 мг (93%) промежуточного соединения 57.
b-2) Получение промежуточного соединения 58
NaH 60% в масле (45,7 мг; 1,14 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 57 (300 мг; 0,57 ммоль) в DMA (10 мл) при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 15 мин, и затем трет-бутил N-(2,2,2-трифторэтил)карбамат (227 мг; 1,14 ммоль) добавляли. Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры, реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 58, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Пример A31
a) Получение промежуточного соединения 59
Et3N (1,7 мл; 12,3 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,82 г; 5,44 ммоль) добавляли к раствору 4(5)-(гидроксиметил)имидазола (0,5 г; 4,94 ммоль) в ДМФ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: 100% DCM) с получением 920 мг (87%; бесцветное масло) промежуточного соединения 59.
b) Получение промежуточного соединения 60
NaH (26 мг; 0,649 ммоль) добавляли при 0°C к промежуточному соединению 59 (122 мг; 0,54 ммоль) в растворе ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем промежуточное соединение 21 (200 мг; 0,54 ммоль) в растворе ДМФ (1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (302 мг, оранжевое масло) очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 2 фракций соответственно 85 мг (29%) и 61 мг (21 %) промежуточного соединения 60.
Промежуточное соединение 60 использовали для синтеза соединения 105.
Пример A32
Получение промежуточного соединения 61
4-Пиперидинилцинка йодид (610 мг; 1,62 ммоль) добавляли по каплям в токе N2 к смеси промежуточного соединения 5b (554 мг; 1,16 ммоль), комплекса PdCl2dppf.DCM (28 мг; 0,035 ммоль) и CuI (13 мг; 0,069 ммоль) в DMA (3 мл). Смесь перемешивали при 115°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 97% DCM, 3% MeOН, 0,3% NH4OH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 65 мг (9%) промежуточного соединения 61.
Пример A33
Получение промежуточного соединения 62 и промежуточного соединения 63
Смесь промежуточного соединения 5a (500 мг; 1,024 ммоль), 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты (242 мг; 1,537 ммоль), K3PO4 (435 мг; 2,05 ммоль) и S-Phos (84 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и H2О (5 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (94 мг; 0,10 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 60% гептан, 40% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 325 мг (56%) промежуточного соединения 62 и 207 мг (31%) промежуточного соединения 63.
Промежуточное соединение 62 использовали для синтеза соединения 136.
Промежуточное соединение 63 использовали для синтеза соединения 133.
Пример A34
a) Получение промежуточного соединения 64
Смесь промежуточного соединения 5b (3 г; 6,33 ммоль), ацетата палладия(II) (710 мг; 3,16 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (1,3 г; 3,16 ммоль) и ацетата калия (1,2 г; 12,66 ммоль) в EtOH (120 мл) нагревали при давлении 5 бар CO в сосуде высокого давления при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита®, и фильтрат упаривали досуха. Остаток фильтровали через слой силикагеля (Нерегулярной формы SiOH 60 мкм; подвижная фаза: 99% DCM, 1% MeOH). Фильтрат упаривали досуха с получением 3,4 г (100%) промежуточного соединения 64.
промежуточное соединение 64b получали согласно аналогичному протоколу, однако промежуточное соединение 5a использовали вместо промежуточного соединения 5b.
b) Получение промежуточного соединения 65
Смесь промежуточного соединения 64 (500 мг; 0,98 ммоль) и 1-метил-1H-пиразол-4-иламина (285 мг; 2,93 ммоль) в N,N-диизопропилэтиламине (5 мл) нагревали при 90°C в течение 18 часов в запаянной пробирке. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 65 мг (12%) промежуточного соединения 65.
Промежуточное соединение 65 использовали для синтеза соединения 184.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 1-(3-аминопропил)пиперидин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 177.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако пиперидин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 175.
получали из промежуточного соединения 64 согласно реакционной смеси аналогичному протоколу, однако морфолин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 176.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 1-метилпиперазин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 174.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 4-(2-аминоэтил)морфолин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 153.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 154.
получали из промежуточного соединения 64b согласно аналогичному протоколу, однако 2-морфолиноэтанамин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 152.
Пример A35
a) Получение промежуточного соединения 66
Смесь промежуточного соединения 5b (500 мг; 1,055 ммоль), гидрохлорида метилового эфира L-пролина (349 мг; 2,11 ммоль) и Et3N (0,44 мл; 3,16 ммоль) в ACN нагревали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 125 мг (21%) промежуточного соединения 66.
Промежуточное соединение 66 использовали для синтеза соединения 172.
Пример A36
a) Получение промежуточного соединения 67
Метил 4-хлорпиколинат (2 г; 11,66 ммоль) добавляли порциями при 70°C к раствору 5-амино-1-пентанола (6 г; 58,28 ммоль) в ТГФ (120 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2,3 г (81%) промежуточного соединения 67.
b) Получение промежуточного соединения 68
Смесь промежуточного соединения 67 (2,3 г; 9,48 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,9 г; 11,37 ммоль), ацетата калия (1,4 г; 14,22 ммоль), S-Phos (233 мг; 0,57 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) дегазировали N2. Через 10 мин ацетат палладия(II) (281 мг; 0,31 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 68, которое использовали как таковое на следующей стадии.
Пример A37
a) Получение промежуточного соединения 70
Промежуточное соединение 70 получали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в Примере A3.
b) Получение промежуточного соединения 71
K2CO3 (782 мг; 5,66 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 70 (1,4 г; 1,89 ммоль) в MeOH (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,11 г (84%) промежуточного соединения 71.
Пример A38
a) Получение промежуточного соединения 72
Метиловый эфир 4-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (1,5 г; 8,72 ммоль) добавляли порциями при 70°C к раствору 1,5-диаминопентана (5 г; 48,93 ммоль) в ТГФ (90 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали. Остаток поглощали DCM, и органический слой промывали водой несколько раз, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 1% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,55 г (73%) промежуточного соединения 72.
b) Получение промежуточного соединения 73
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г; 8,34 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 72 (1,55 г; 6,41 ммоль), DMAP (78 мг; 0,64 ммоль) и Et3N (1,34 мл; 9,62 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 40 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2 г (91%) промежуточного соединения 73.
с) Получение промежуточного соединения 74
Смесь промежуточного соединения 73 (1,92 г; 5,62 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,71 г; 6,74 ммоль), ацетата калия (827 мг; 8,42 ммоль), S-Phos (138 мг; 0,34 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd(OAc)2 (38 мг; 0,17 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 74, которое использовали как таковое для следующей стадии реакции.
Пример A39
Получение смеси промежуточных соединений 77 и 78
и
Метансульфонилхлорид (0,249 мл; 3,22 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 187 (0,51 г; 1,07 ммоль) и триэтиламина (0,448 мл; 3,22 ммоль) в DCM (10 мл) при -10°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед, и DCM добавляли. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали досуха (температура в бане роторного испарителя: от 25 до 30°C) с получением 0,59 г смеси промежуточного соединения 77 и промежуточного соединения 78, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
B. Получение соединений
Пример B1
Получение соединения 1
K2CO3 (0,43 г; 3,1 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 4, полученному в Примере A1.d (1,45 г; 3,1 ммоль), в MeOH (40 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 1,1 г (89%) соединения 1.
Пример B2
Получение соединений 3a, 3 и 4
Раствор TBAF (3,1 мл; 3,14 ммоль) добавляли по каплям к раствору сырого остатка (1,9 г), полученного в Примере A2.c (содержащий промежуточное соединение 7), в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем воду добавляли, и растворитель упаривали в вакууме. Остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 99% DCM, 1% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 585 мг (72%) соединения 4 и 55 мг соединения 3a, которое превращали в его гидрохлоридную соль в MeOH/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 49 мг (15%) соединения 3 (.1,06 HCl) (Т.пл.: 180°C DSC).
Пример B3
Получение соединений 5 и 5a
Смесь промежуточного соединения 8 (0,8 г; 1,6 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина (2,5 мл; 31,2 ммоль) в ACN (3 мл) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 0,670 г коричневого масла. Коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Масло (соединение 5a) (0,3 г; 39%) превращали в его гидрохлоридную соль (5 экв.) в MeOН. Диэтиловый эфир добавляли, и осадок фильтровали и сушили с получением 0,33 г (38%) соединения 5 (.1,81 HCl; Т.пл.: 186°C DSC).
Пример B4
Получение соединений 6 и 7
1М Раствор TBAF в ТГФ (4,8 мл; 4,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 10, полученного в A4.b (2,85 г; 4,4 ммоль), в ТГФ (45 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 99% DCM, 1% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH).
Две фракции различных продуктов собирали, и растворитель каждой фракции упаривали с получением 0,170 г сырого соединения 6 в виде желтого масла и 0,96 г соединения 7 в виде желтого масла (54 %). Сырое соединение 6 солюбилизировали в MeOH (1 мл). Затем Et2О добавляли, и образовавшийся осадок фильтровали, сушили с получением 0,135 г (7%) соединения 6 (Т.пл.: 135°C DSC).
Пример B5
Получение соединений 8a и 8
Смесь промежуточного соединения 11 (0,3 г; 0,62 ммоль) и 2-пропанамина (2,7 мл; 31,1 ммоль) в ACN (3 мл) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь ледяной воды и EtOAc. Слои разделяли; органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOН, 10 мкм; подвижная фаза 0,5% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Масло (соединение 8a; 140 мг; 51%) превращали в его гидрохлоридную соль путем добавления 5 экв. HCl в MeOH. Et2О добавляли. Осадок фильтровали и сушили с получением 160 мг (51%) соединения 8 (.1,79 HCl) (Т.пл.: 200°C Кофлер).
Пример B6
Получение соединения 9
1M Раствор TBAF в ТГФ (4,1 мл; 4,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 12 (1,6 г; 3,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 5% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (0,86 г, 67%) кристаллизовали из ACN, осадок фильтровали и сушили с получением 0,78 г (61%) соединения 9 (Т.пл.: 151°C DSC).
Пример B7
Получение соединений 10a и 10
Смесь промежуточного соединения 13 (0,76 г; 1,6 ммоль) и 2-пропанамина (5,4 мл; 63,6 ммоль) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь ледяной воды и DCM. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (соединение 10a) (0,5 г; 70%) растворяли в Et2О. Раствор охлаждали на бане со льдом, и раствор НCl 4н в 1,4-диоксане добавляли по каплям. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,45 г (52%) соединения 10 (.2,14 HCl⋅H2О) (Т.пл.: 174°C Кофлер).
Пример B8
Получение соединения 11
1M Раствор TBAF в ТГФ (4,1 мл; 4,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 14 (1,6 г; 3,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (3 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 97% DCM, 3% MeOH 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,7 г (54%) соединения 11.
Пример B9
Получение соединения 12
Смесь промежуточного соединения 15 (0,51 г; 1 ммоль) и 2-пропанамина (3,6 мл; 42 ммоль) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 0,9% NH4OН, 91% DCM, 9% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (0,33 г; 70%) кристаллизовали из ACN/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,28 г (60%) соединения 12 (Т.пл.: 118°C DSC). Соединение 150 получали согласно аналогичному протоколу реакции, исходя из промежуточного соединения 71.
Пример B10
Получение соединения 13
1M Раствор TBAF в ТГФ (5,35 мл, 5,35 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 16 (3,07 г, 5,35 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали пентаном. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,61 (количественный выход) соединения 13.
Аналогичное получение соединения 187
,
исходя из промежуточного соединения 76.
Пример B11
Получение соединения 14
Смесь промежуточного соединения 17 (0,7 г; 1,3 ммоль) и 2-пропанамина (11,4 мл; 133,1 ммоль) в ACN (5 мл) нагревали при 100°C в запаянном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток осаждали из Et2О и небольшого количества ацетона с получением 0,38 г (58%) соединения 14 (Т.пл.: 68°C Кофлер).
Аналогичное получение соединения 188
,
исходя из смеси промежуточных соединений 77 и 78
Пример B12
Получение соединения 15
1M Раствор TBAF в ТГФ (12,4 мл; 12,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 19 (6,5 г; 10,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали DIPE, и осадок отфильтровывали и сушили с получением 5 г (93%) соединения 15.
Пример B13
Получение соединения 16
Смесь промежуточного соединения 20 (2,3 г; 3,8 ммоль) и 2-пропанамина (60 мл; 705 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 75°C в запаянном сосуде в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и упаривали досуха. Остаток поглощали ACN и H2О, и осадок отфильтровывали, промывали ACN, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,6 г (75%) соединения 16.
Пример B14
Получение соединения 18
Смесь промежуточного соединения 21 (238 мг; 0,64 ммоль), 2-метил-2H-пиразол-3-бороновой кислоты (161 мг; 0,77 ммоль), Pd(PPh3)4 (74 мг; 0,064 ммоль) и 2M водного раствора Na2CO3 (0,64 мл; 1,28 ммоль) в DME (3,5 мл) нагревали в течение 6 часов при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 300 мг фракции A (неочищенная). Фракцию A очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 225 мг (84%) фракции промежуточного соединения, которое кристаллизовали из смеси DIPE/Et2О. Осадок фильтровали с получением 179 мг (67%) соединения 18 (Т.пл.: 132°C DSC).
Пример B15
Получение соединения 19
Смесь промежуточного соединения 48 (400 мг; 1,11 ммоль), 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина (387 мг; 1,33 ммоль), K3PO4 (472 мг; 2,22 ммоль), S-Phos (91 мг; 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) и H2О (5,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (102 мг; 0,11 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (325 мг; 60%) кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 272 мг (50%) соединения 19 (Т.пл.: 193°C (Кофлер)).
Пример B16
Получение соединения 20a и соединения 20
Смесь промежуточного соединения 21 (305 мг; 0,82 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индола (254 мг; 0,99 ммоль), K3PO4 (438 мг; 2,06 ммоль), S-Phos (34 мг; 0,082 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (75,5 мг; 0,082 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 30 г 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 80% циклогексана, 20% EtOAc до 50% циклогексана, 50% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (соединение 20a; свободное основание) (176 мг; 46%) растворяли в MeOH, и 0,15 мл HCl (от 5 до 6н в изопропаноле) добавляли. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 145 мг (34%) соединение 20 (.1,19 HCl⋅0,68 H2О; Т.пл.: 105°C (Кофлер)).
Пример B17
Получение соединения 60
Раствор промежуточного соединения 21 (900 мг; 2,45 ммоль) и 1-метил-2-трибутилстаннанил-1H-имидазола (1 г; 2,42 ммоль) в ДМФ (9 мл) дегазировали N2 в течение 15 мин. Pd(PPh3)4 (0,28 г; 0,24 ммоль) добавляли, и смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции объединяли вместе и концентрировали с получением 270 мг (26%; желтый порошок) соединения 60 (Т.пл. = 178°C (Кофлер)).
Пример B18
Получение соединения 61
Смесь промежуточного соединения 21 (0,3 г, 0,81 ммоль), 1-метил-1H-пиразол-4-амина (94 мг, 0,97 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (37 мг, 0,065 ммоль) и Cs2CO3 (317 мг; 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали в потоке N2 в течение 30 мин. Pd2(dba)3 (37 мг, 0,041 ммоль) добавляли, и смесь нагревали при 85°C в течение ночи в запаянной пробирке. Смесь выливали в воду и фильтровали через слой Целита®. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,9% NH4OН, 91% DCM, 9% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (50 мг, 14%) кристаллизовали из DIPE/ACN (90/10). Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 30 мг (8%) соединения 61 (Т.пл.: 160°C (Кофлер)).
Пример B19
Получение соединения 21
Этилмагнийхлорид 2,8 M в ТГФ (0,266 мл; 0,74 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре в токе N2 к раствору 5-бром-1-метил-1H-имидазола (0,1 г; 0,62 ммоль) в ТГФ (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и ZnCl2 (0,170 г; 1,24 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем раствор промежуточного соединения 21 (0,230 г; 0,62 ммоль) в ТГФ (1 мл) и Pd(PPh3)4 (36 мг, 0,03 ммоль) добавляли. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали один раз EtOAc. Органические слои объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением остатка промежуточного соединения (0,135 г, желтое масло, 52%), которое осаждали смесью 1/1/1 Et2О/ACN/пентан с получением 87 мг (33%, желтое твердое вещество) соединения 21 (Т.пл.: 140°С (Кофлер)).
Пример B20
Получение соединения 22
Смесь промежуточного соединения 21 (300 мг; 0,81 ммоль), 5-этинил-1-метил-1H-имидазола (412 мкл; 4,05 ммоль), Et3N (338 мкл; 2,43 ммоль) и PPh3 (4 мг; 0,016 ммоль) в ДМФ (3 мл) дегазировали в течение 10 мин посредством N2 в запаянной пробирке. CuI (1,5 мг; 0,008 ммоль) и PdCI2(PPh3)2 (11 мг; 0,016 ммоль) добавляли, и смесь нагревали при 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. DCМ добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 128 мг (38%) соединения 22 (Т.пл.: 166°C (Кофлер)).
Пример B21
Получение соединения 23
Суспензию промежуточного соединения 23 (140 мг; 0,39 ммоль), PdCI2(PPh3)2 (54,7 мг; 0,078 ммоль), Et3N (1 мл; 7,19 ммоль) в смеси ACN (5 мл) и ДМФ (2,5 мл) дегазировали N2. 4-Йодпиридин (399 мг; 1,95 ммоль) и CuI (7,5 мг; 0,04 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду добавляли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 19 мг (11%) соединения 23 (смола ниже 60°C Кофлер).
Пример B22
Получение соединения 24
CuI (11,1 мг; 0,06 ммоль) и DIPEA (175 мкл; 1 ммоль) добавляли при 5°C к раствору промежуточного соединения 23 (210 мг; 0,58 ммоль) и 2-(4-морфолино)этилазида (292 мкл; 1,17 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток кристаллизовали из смеси DIPE/пентан/ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 222 мг (73%) соединения 24 (Т.пл.: 128°C (DSC)).
Пример B23
Получение соединения 25
NaH в масле (179 мг; 4,46 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору 2-пирролидинона (0,35 мл; 4,46 ммоль) в ДМФ (73 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Затем промежуточное соединение 17 (800 мг; 1,49 ммоль) добавляли при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем в течение ночи при комнатной температуре Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 800 мг фракции A (недостаточно чистая). Фракцию A очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (АМИНО 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 13% MeOН, 87% CO2). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ацетона с получением после фильтрования и сушки 166 мг (21%) соединения 25 (Т.пл.: 176°C (DSC)).
Пример B24
Получение соединения 26
ТФУ (919 мкл) добавляли к раствору промежуточного соединения 58 (517 мг; 0,82 ммоль) в DCM (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали раствором DCM/MeOH 90/10. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 0,1% NH4OН, 99% DCM, 1% MeOH до 1% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (75 мг; 17%) кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 55 мг (13%) соединения 26 (Т.пл.: 96°C Кофлер).
Пример B25
Получение соединения 27
Смесь промежуточного соединения 49 (250 мг; 0,66 ммоль), EDCI (153 мг; 0,99 ммоль), HOBT (133 мг; 0,99 ммоль), Et3N (138 мкл; 0,99 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем раствор 1-метил-1H-имидазол-5-амина (320 мг; 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCМ, 0% MeOH до 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 60 мг (20%) фракции промежуточного соединения, которое растирали в смеси Et2О/ACN. Осадок фильтровали и сушили в вакууме при 60°C с получением 35 мг (11%) соединения 27 (Т.пл.: 180°C (Кофлер)).
Пример B26
Получение соединения 28
При комнатной температуре, EDCI (136 мг; 0,87 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 24 (204 мг; 0,58 ммоль), 4-фторбензойной кислоты (122 мг; 0,87 ммоль), HOBT (118 мг; 0,87 ммоль) и Et3N (121 мкл; 0,87 ммоль) в DCM (4 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 часов, выливали в H2О и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 116 мг (42%) фракции промежуточного соединения, которое кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали с получением 104 мг (38%) соединения 28 (Т.пл.: 135°C (DSC)).
Пример B27
Получение соединения 29
Метоксиамин .HCl (51,2 мг; 1,09 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 26 (200 мг; 0,54 ммоль) и пиридина (88,1 мкл; 1,09 ммоль) в EtOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре Раствор выливали в 50 мл воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (дифенил 5 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 95% CO2, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток поглощали пентаном. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 62 мг (28%) соединения 29 (Т.пл.: 149°C (Кофлер)).
Пример B28
Получение соединения 30
Смесь промежуточного соединения 21 (283 мг; 0,76 ммоль), 4-метилимидазола (85 мг; 1,03 ммоль), Pd2(dba)3 (24,5 мг; 0,027 ммоль), NaOtBu (169 мг; 1,76 ммоль), (±)-BINAP (28,6 мг; 0,046 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 90°C в течение 20 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 104 мг фракции A (содержащей примесь).
Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 73 мг (23%) фракции B (содержащей примесь). Кристаллизация фракции B оказалась неудачной, так что эту фракцию очищали вновь ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (ЦИАНО 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза 0,3% изопропиламин, 90% CO2, 10% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 45 мг (14%) фракции C, которую кристаллизовали из пентана с получением 26 мг (8%) соединения 30 (Т.пл.: 113°C (Кофлер)).
Пример B29
Получение соединения 31 и соединения 62
Смесь промежуточного соединения 21 (236 мг; 0,64 ммоль), 3-метилпиразола (62 мкл; 0,77 ммоль), Pd2(dba)3 (20,5 мг; 0,022 ммоль), (±)-Binap (23,8 мг; 0,038 ммоль) и NaOtBu (141 мг; 1,47 ммоль) в толуоле (5,8 мл) нагревали при 90°C в атмосфере N2 в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 98% DCM, 2% MeOН, 0,2% NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 37 мг фракции A и 68 мг фракции B.
Фракцию B очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 14 мг фракции C и 27 мг фракции D.
Фракции A и C собирали с получением остатка (51 мг), который растворяли в iPrOH. Этот раствор выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток кристаллизовали из пентана, и осадок фильтровали и сушили с получением 31 мг (12%) соединения 31 (Т.пл.: 107°C, DSC).
Фракцию D кристаллизовали из пентана с получением после фильтрования и сушки 13 мг (5%) соединения 62 (Т.пл. = 139°C, Кофлер).
Пример B30
Получение соединения 32a и соединения 32
Промежуточное соединение 21 (226 мг; 0,61 ммоль), 2-метилимидазол (60 мг; 0,73 ммоль), Pd2(dba)3 (19,6 мг; 0,021 ммоль), (±)-BINAP (22,8 мг; 0,037 ммоль) и NaOtBu (135 мг; 1,4 ммоль) в толуоле (5,8 мл) нагревали при 90°C в течение 20 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 154 мг недостаточно чистой фракции A. Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 60% DCM, 40% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 80 мг (32%) фракции B (соединение 32a; свободное основание), которую растворяли в изопропаноле. HCl (от 5 до 6н в iPrOH) добавляли, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель упаривали досуха, и образовавшийся остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 55 мг (20%) соединения 32 (.0,99 HCl) (Т.пл.: 223°C (DSC)).
Пример B31
Получение соединения 33
Раствор промежуточного соединения 51 (100 мг; 0,137 ммоль) в HCl 3н (1 мл) и MeOH (2 мл) нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM и подщелачивали насыщенным раствором Na2CO3 (водный). Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH до 0,5% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (43 мг; 61%) кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 27 мг (38%) соединения 33 (Т.пл.: 110°C (смола, Кофлер)).
Пример B32
Получение соединения 34 и соединения 35
Смесь промежуточного соединения 20 (792 мг; 1,33 ммоль) и морфолина (585 мкл; 6,65 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (8 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали несколько раз водой и растворяли в DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 205 мг (26%) соединения 34 и 360 мг (45%) соединения 35, которое кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 291 мг (36%) соединения 35 (Т.пл.: 153°С (DSC)).
Пример B33
Получение соединения 36
Смесь промежуточного соединения 21 (537 мг; 1,45 ммоль), 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (504 мг; 1,89 ммоль) и Na2CO3 1 M в воде (2,9 мл; 2,9 ммоль) в DME (18 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Pd(PPh3)4 (198 мг; 0,145 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и TBAF (1M в ТГФ) (2,9 мл; 2,9 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 40% гептан, 60% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 380 мг (65%; оранжевое твердое вещество) соединения 36 (Т.пл.: смола при 66°C, Кофлер).
Пример B34
Получение соединения 37
Смесь промежуточного соединения 21 (313,5 мг; 0,85 ммоль), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-илбороновой кислоты (244 мг; 1,1 ммоль) и 2M водного раствора Na2CO3 (0,85 мл; 1,7 ммоль) в DME (9 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Затем Pd(PPh3)4 (98 мг; 0,085 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 135°C в течение 40 мин под действием микроволнового излучения, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 90% DCM, 10% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением 240 мг (55%) фракции промежуточного соединения, которую кристаллизовали из смеси DIPE/пентан. Осадок фильтровали с получением 135 мг (31%) соединения 37 (Т.пл.: 125°C (DSC)).
Пример B35
Получение соединения 38
p-Толуолсульфоновую кислоту (191 мг; 1,11 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 28 (280 мг; 0,55 ммоль) в MeOH (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. при комнатной температуре Реакционную смесь выливали на лед, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 158 мг (68%) соединения 38 (Т.пл.: 215°C (Кофлер)).
Пример B36
Получение соединения 39
При комнатной температуре, концентрированную HCl (0,6 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 30 (0,188 г; 0,29 ммоль) в MeOH (10 мл). Затем смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 55 мг (46%) фракции промежуточного соединения, которую кристаллизовали из смеси Et2О/пентан (90/10). Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 42 мг (35%) соединения 39 (Т.пл.: 166°C (DSC)).
Пример B37
Получение соединения 40
Диизобутилалюминия гидрид 1M в гексане (1,53 мл; 1,53 ммоль) добавляли по каплям при 5°C к раствору промежуточного соединения 55 (250 мг; 0,51 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали вновь до 5°C, и дополнительное количество диизобутилалюминия гидрида 1M в гексане (1,53 мл; 1,53 ммоль) добавляли для завершения реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение более 18 часов, реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 0,9% NH4OН, 91% DCM, 9% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 61 мг (26%) соединения 40 (Т.пл.: 177°C (DSC)).
Пример B38
Получение соединения 41
Смесь промежуточного соединения 29 (0,5 г; 1,39 ммоль), натрия азида (0,27 г; 4,16 ммоль) и хлорида аммония (0,3 г; 5,55 ммоль) в ДМФ (7 мл) нагревали при 125°C в течение 90 мин. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc (при насыщении водного слоя NaCl). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 0,5 г (89%) сырого соединения 41 (содержащего примесь).
Часть сырого соединения 41 (200 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 1% NH4OН, 89% DCM, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха с получением 114 мг фракции A, которая представляет собой сырое соединение 41 (нет требуемой чистоты). Эту фракцию и маточные жидкости смешивали вместе, поглощали EtOAc и подкисляли 3н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали пентаном и сушили с получением 220 мг фракции B (все еще содержащее примесь соединение 41).
Фракцию B очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 93% DCM, 7% MeOH до 80% DCM, 20% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 180 мг фракции C, которую поглощали EtOAc, подкисляли 1 эквивалентом 5-6н HCl (в iPrOH). Органический слой промывали водой, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток поглощали пентаном, фильтровали, промывали Et2О и сушили с получением 139 мг соединения 41 (Т.пл.: 216°C, Кофлер).
Пример B39
Получение соединения 42
Натрия азид (257,7 мг; 3,96 ммоль) добавляли при 5°C к раствору формальдегида (1,98 мл; 26,4 ммоль) и HOAc (227 мкл; 3,96 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, и раствор промежуточного соединения 23 (950 мг; 2,64 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 10 мин, затем натрия L-аскорбат (105 мг; 0,529 ммоль) добавляли с последующим добавлением 0,081 M водного раствора сульфата меди (1,63 мл; 0,13 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Воду добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, промывали последовательно водой (3×50 мл), ACN, затем Et2О и сушили с получением 970 мг (84%) соединения 42.
Пример B40
Получение соединения 43
NaH 60% в масле (31,4 мг; 0,78 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 35 (184 мг; 0,26 ммоль) в ДМФ (15 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 98% DCM, 2% MeOН, 0,2% NH4OH до 91% DCM, 9% MeOН, 0,9% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 105 мг маслянистого остатка, который кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 89 мг (64%) соединения 43 (Т.пл.: 190°C DSC).
Пример B41
Получение соединения 44
ТФУ (0,1 мл) добавляли при 0°C к раствору промежуточного соединения 41 (53 мг; 0,071 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TФУ (0,1 мл) добавляли более 2 раз, чтобы завершить превращение. Через 48 часов, реакционную смесь упаривали досуха, и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм; подвижная фаза: градиент от 80% TФУ 10 мM в воде, 20% ACN до 0% TФУ 10 мM в воде, 100% ACN). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 30 мг (60%) соединения 44 (CF3COOH; Т.пл.: 64°C (смола, Кофлер)).
Пример B42
Получение соединения 46 и соединения 47
NaH 60% в масле (357 мг; 9 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 3 (1,6 г; 4,7 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем глицидилметиловый эфир (0,6 мл; 6,7 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и нагревали при 70°C в течение 4 часов Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор соли и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 90 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOН, 0,1% NH4OH). Остаток очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (2-этилпиридин 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOН, 0,3% изопропиламин). Образовавшийся остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250×20 мм; подвижная фаза: 55% CO2, 45% iPrOН, 0,3% изопропиламин). Чистые фракции собирали, и два энантиомера упаривали досуха.
Остаток, содержащий соединение 46 (R или S), поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 343 мг (17%) соединения 46 (Т.пл.: 154°C (DSC); [a]D: +115,9° (c: 0,25% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Остаток, содержащий соединение 47 (S или R), поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 338 мг (17%) соединения 47 (Т.пл.: 153°C (DSC); [a]D: -117,6° (c: 0,26% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Пример B43
Получение соединения 48
ТФУ (1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 42 (300 мг; 0,42 ммоль) в DCM (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней. Раствор подщелачивали аммиаком в MeOH, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8 мкм (Shandon); подвижная фаза: градиент от 75% воды + 0,2% TФУ и 25% MeOH + 0,2% TФУ до 100% MeOH + 0,2% TФУ за 45 мин). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали. Водный слой вновь подвергали очистке хроматографией с обращенной фазой (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8 мкм (Shandon); подвижная фаза: 20 мин 100% вода и затем градиент до 100% MeOH за 30 мин). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,14 г (66%) соединения 48 (.0,5 CF3COOH).
Пример B44
a) Получение соединения 49 и соединения 49a
Смесь промежуточного соединения 21 (0,3 г; 0,81 ммоль), 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (149 мкл; 1,22 ммоль) и Et3N (169 мкл; 1,22 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (свободное основание - соединение 49a) растворяли в EtOH, и 200 мкл 5н раствора HCl в iPrOH добавляли по каплям при 5°C. Гидрохлоридную соль фильтровали, промывали DIPE и сушили в вакууме при 60°C с получением 127 мг соединения 49 (.1,65 HCl·0,72 H2О) (Т.пл.: смола при 208°C (Кофлер)).
b) Соединение 63 получали согласно аналогичному протоколу: Смесь промежуточного соединения 21 (300 мг; 0,81 ммоль) и морфолина (714 мкл; 8,11 ммоль) в ТГФ (7 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Смесь выливали в воду. DCM добавляли, и органический слой промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (150 мг) кристаллизовали из смеси DIPE/пентан (50/50). Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 83 мг (24%) соединения 63 (Т.пл.: 114°C (Кофлер)).
c) Соединение 64 получали согласно аналогичному протоколу: Смесь промежуточного соединения 21 (300 мг; 0,811 ммоль), 1-метилпиперазина (135 мкл; 1,217 ммоль) и Et3N (169 мкл; 1,22 ммоль) в 1-бутаноле (6 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток (200 мг) кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 105 мг (30%) соединения 64 (Т.пл.: 92°C (Кофлер)).
d) Соединение 65 получали согласно аналогичному протоколу: NaH (44 мг; 1,08 ммоль) добавляли при 0°C к раствору этил 4-метил-5-имидазолкарбоксилата (167 мг; 1,08 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, и раствор промежуточного соединения 21 (200 мг; 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение ночи и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (0,48 г, оранжевое масло) очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,4% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Образовавшийся остаток (0,187 г, желтое масло, 71%) осаждали из смеси 1/1 Et2О/ACN с получением 0,152 г (желтое твердое вещество, 58%) соединения 65 (Т.пл.: 138°C (Кофлер)).
Пример B45
Получение соединения 50
Смесь промежуточного соединения 21 (200 мг; 0,54 ммоль), 1,2,4-триазола (56 мг; 0,81 ммоль), производного натриевой соли 1,2,4-триазола (74 мг; 0,81 ммоль) и Et3N (113 мкм; 0,81 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: градиент от 0% MeOН, 95% DCM, 5% EtOAc до 2% MeOН, 98% DCM, 0% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 79 мг (36%) соединения 50 (Т.пл.: 168°C (Кофлер)).
Пример B46
Получение соединения 51a и соединения 51
Смесь промежуточного соединения 45 (220 мг; 0,35 ммоль) и моногидрата гидразина (77 мкл; 2,47 ммоль) в EtOH (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,2% NH4OН, 88% DCM, 12% MeOH). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, и остаток кристаллизовали из ACN и Et2О с получением после сушки 84 мг фракции A, которая была недостаточно чистая. Эту фракцию очищали вновь хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,2% NH4OН, 88% DCM, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из ACN и Et2О с получением после сушки 83 мг фракции B, которая вновь оказалась недостаточно чистой.
Эту последнюю фракцию очищали вновь хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,3% NH4OН, 87% DCM, 13% MeOH). Чистые фракции концентрировали с получением остатка промежуточного соединения (0,05 г соединения 51a, свободное основание), который растворяли в DCM; HCl 4н в 1,4-диоксане добавляли. Полученный раствор концентрировали. Гидрохлоридную соль поглощали Et2О, фильтровали и сушили с получением 20 мг (10%) соединения 51 (.1,84 HCl; Т.пл.: 170°C (смола, Кофлер)).
Пример B47
Получение соединения 53 и соединения 54
Эту реакцию осуществляли с 2 г промежуточного соединения 3, но за 2 раза, соответственно, по 1 г количества промежуточного соединения 3. Реакционную смесь объединяли для обработки.
NaH 60% в масле (223 мг; 5,58 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 3 (1 г; 2,79 ммоль) в ДМФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем 1,2-эпокси-3,3,3-трифторпропан (0,36 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь объединяли, и полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc и фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали дважды водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 97% DCM, 3% MeOН, 0,5% NH4OH) с получением 1,2 г (46%). Остаток очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (амино 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOH) с получением 1,06 г (40%) остатка. Этот остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (chiralpak® AD-H 5 мкм 250×20 мм; подвижная фаза: 60% CO2, 40% MeOН, 0,3% изопропиламин). Чистые фракции собирали, и два энантиомера упаривали досуха. Остаток, содержащий соединение 53, поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 473 мг (19%) соединения 53 (R или S; Т.пл.: 211°C (DSC); [a]D: + 196,3° (c: 0,27% масс./об., ДМФ, 20°C)). Остаток, содержащий соединение 54, поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 471 мг (18%) соединения 54 (S или R; Т.пл.: 210°C (DSC); [a]D: - 195,8° (c: 0,28% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Пример B48
Получение соединения 55
Смесь промежуточного соединения 53 (240 мг; 0,66 ммоль), тозилметилизоцианида (142 мг; 0,73 ммоль) и K2CO3 (110 мг; 0,79 ммоль) в MeOH (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 139 мг (52%) соединения 55 (Т.пл.: 152°C (DSC)).
Пример B49
Получение соединения 56
TBAF (1M в ТГФ) (1,12 мл; 1,12 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 54 (570 мг; 1,02 ммоль) в ТГФ (11 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением, после кристаллизации из Et2О и сушки, 199 мг (44%) соединения 56 (Т.пл.: 143°C (Кофлер)).
Пример B50
Получение соединения 57
Смесь промежуточного соединения 20 (420 мг; 0,705 ммоль), фталимида (207 мг; 1,41 ммоль) и Na2CO3 (187 мг; 1,76 ммоль) в NMP (3,5 мл) нагревали при 130°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали DCM. Осадок фильтровали и сушили с получением 240 мг (62%) соединения 57 (Т.пл.: 222°C (Кофлер)).
Соединение 78 получали при использовании аналогичного протокола реакции, описанного для соединения 57 (исходя из промежуточного соединения 11).
Пример B51
Получение соединения 85
Смесь промежуточного соединения 47 (300 мг; 0,76 ммоль), триэтилортоацетата (2,8 мл; 15,25 ммоль) и концентрированной H2SO4 (20 мкл) нагревали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и осадок фильтровали. Фильтрат упаривали досуха. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Полученную смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 80 мг (25%) фракции промежуточного соединения, которую кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 32 мг (10%) соединения 85 (Т.пл.: 134°C (Кофлер)).
Пример B52
Получение соединения 80 и соединения 81
В сосуде высокого давления промежуточное соединение 20 (0,8 г; 1,34 ммоль), 33% масс. раствор метиламина в абсолютном EtOH (6,7 мл; 13,43 ммоль), K2CO3 (930 мг; 6,7 ммоль) смешивали в ACN (11 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между DCM/MeOH (90/10) и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NH40H) с получением 300 мг (42%, желтое твердое вещество) соединения 81 (Т.пл.: 194°C, Кофлер) и 150 мг фракции A (недостаточно чистая). Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 70% DCM, 30% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 130 мг остатка, который поглощали Et2О. Полученный осадок фильтровали, сушили с получением 123 мг (16%; желтое твердое вещество) соединения 80 (Т.пл.: 214°C Кофлер).
Пример В53
Получение соединения 84 и промежуточного соединения 75
Смесь промежуточного соединения 5b (700 мг; 1,48 ммоль), 4-(аминометил)пиперидина (337 мг; 2,95 ммоль) и Cs2CO3 (962 мг; 2,95 ммоль) в ДМФ (28 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 1% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH до 1,5% NH4OН, 85% DCM, 15% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением соответственно 365 мг (48%) промежуточного соединения 75 и 200 мг (31%) маслянистого остатка, который кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 160 мг (25%) соединения 84 (Т.пл.: 159°С, DSC).
Пример B54
Получение соединения 186
TBAF 1M в ТГФ (0,118 мл; 0,118 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 33 (60 мг; 0,091 ммоль) в ТГФ (1,325 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха.
Сырой остаток (77 г) очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,7% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH). Фракции продукта собирали и упаривали досуха с получением 24 мг соединения 186 (48%).
C. Реакции превращения
Превращение C1
Получение соединения 2
Суспензию соединения 1 (0,4 г; 1,01 ммоль), 2-бромпиримидина (0,1 г; 0,63 ммоль) и Et3N (1,4 мл; 10,09 ммоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали в атмосфере N2. PdCI2(PPh3)2 (0,089 г; 0,126 ммоль) и CuI (0,012 г; 0,063 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 90°C. Далее, смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Полученную смесь фильтровали через слой Целита® (диатомовая земля) и затем промывали насыщенным раствором соли и водой (дважды). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (380 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,7% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH). Желаемые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,138 г) кристаллизовали из Et2О с получением 0,109 г (36%) соединения 2 (Т.пл.: 184°C (DSC)).
Превращение C2
Получение соединения 17
Смесь соединения 16 (1,6 г; 2,9 ммоль) в HCl 3н (15 мл) и MeOH (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали 3× DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха, и остаток (1,08 г) кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,88 г (67%) соединения 17 (Т.пл.: 144°C (DSC)).
Превращение C3
Получение соединения 66
Соединение 128 (0,08 г; 0,15 ммоль) обрабатывали предварительно охлажденным раствором ТФУ (1 мл) в DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее смесь разбавляли DCM, охлаждали на бане со льдом, и реакцию гасили 10% водным раствором K2CO3. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Выход: 0,07 г соединения 66.
Альтернативно, соединение 66 может быть получено аналогично протоколу, описанному в Примере B31.
Превращение C4
Получение соединения 67a и соединения 67
ТФУ (2 мл) добавляли к предварительно охлажденному (5°C) раствору соединения 147 (149 мг; 0,26 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH до 2% NH4OН, 80% DCM, 20% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (соединение 67a как свободное основание; 80 мг; 65%) растворяли в EtOН. Раствор охлаждали на бане со льдом, и избыток HCl 4н в 1,4-диоксане добавляли с последующим добавлением DIPE. Гидрохлоридную соль фильтровали, промывали DIPE и сушили при 50°C в вакууме в течение ночи с получением 76 мг (49%) соединения 67 (.3,1 HCl⋅0,78 H2О; Т.пл.: 193°C (смола, Кофлер)).
Превращение C5
Получение соединения 58a и соединения 58
Раствор HCl 4M в 1,4-диоксане (0,6 мл; 2,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 100 (233 мг; 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 15 час, выливали в H2О, подщелачивали K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM 0% MeOH 0% NH4OH до 95% DCM 5% MeOH 0,1 % NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 250 мг недостаточно чистой фракции A.
Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 199 мг фракции B (соединение 58a; свободное основание), которую растворяли в iPrOH, и HCl (от 6н до 8н в iPrOH) добавляли. Смесь перемешивали в течение 30 мин и упаривали досуха. Полученную соль кристаллизовали из Et2О, фильтровали и сушили с получением 113 мг (50%) соединения 58 (.1,25 HCl⋅0,36 iPrOH; Т.пл.: деградация при 99°С (Кофлер)).
Превращение C6
a) Получение соединения 59
Смесь соединения 157 (770 мг; 1,23 ммоль) в HCl 12н (2 мл) и MeOH (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Водный слой экстрагировали 3 раза DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,3% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH до 1,4% NH4OН, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (318 мг; 53%) кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 284 мг (47%) соединения 59 (Т.пл.: 111°C (Кофлер)).
b) Получение соединения 68
Ацетилхлорид (35,6 мкл; 0,50 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси соединения 59 (231 мг; 0,47 ммоль), DMAP (11 мг; 0,0951 ммоль) и Et3N (99 мкл; 0,714 ммоль) в DCM (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 98% DCM, 2% MeOH до 88% DCM, 12% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (150 мг; 60%) кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 130 мг (52%) соединения 68 (Т.пл.: 167°C (DSC)).
Превращение C7
a) Получение соединения 69
Смесь соединения 42 (965 мг; 2,23 ммоль) в NaOH 3M (4 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали ACN. Осадок фильтровали, промывали ACN, затем Et2О и сушили с получением 780 мг (87%) соединения 69 (Т.пл.: 172°C, DSC).
b) Получение соединения 70, соединения 71 и соединения 72
Смесь соединения 69 (675 мг; 1,67 ммоль), йодметана (115 мкл; 1,84 ммоль) и K2CO3 (464 мг; 1,84 ммоль в ACN (20 мл) нагревали при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM и выливали в воду. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,3% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением фракций A, B, C:
- 285 мг (40%, маслянистый остаток) фракции A, которую кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 175 мг (25%) соединения 70 (Т.пл.: 129°C, DSC).
- 140 мг (20%, маслянистый остаток) фракции B, которую кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 115 мг (16%) соединения 71 (Т.пл.: 140°C, DSC).
- 60 мг содержащей примесь фракции C. Этот остаток очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (2-этилпиридин 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза 0,3% изопропиламин, 88% CO2, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 32 мг (4,5%) соединения 72 (Т.пл.: 169°C, DSC).
Превращение C8
Получение соединения 73
трет-Бутилат калия (71 мг; 0,63 ммоль) и 18-краун-6 (15 мг; 0,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре к смеси соединения 36 (200 мг; 0,5 ммоль) в смеси циклогексана (3,6 мл) и ДМСО (1,8 мл). Йодметан (91 мкл; 1,47 ммоль) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (200 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 133 мг (65%) соединения 73 (Т.пл.: 110°C, (Кофлер)).
Превращение C9
Получение соединения 74
Соединение 110 (188 мг; 0,43 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7,5 мл) и воде (1,7 мл). Затем ТФУ (0,1 мл) добавляли, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (оранжевое масло, 210 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,4% NH4OН, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением остатка промежуточного соединения (118 мг, оранжевое масло), который поглощали ACN. Фильтрация и сушка осадка привела к 89 мг (45%; желтое твердое вещество) соединения 74 (Т.пл.: 210°C (Кофлер)).
Превращение C10
Получение соединения 75
NaH 60% в масле (114 мг; 2,84 ммоль) добавляли при 0°C в токе N2 к раствору соединения 53 (267 мг; 0,57 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем ацетилхлорид (0,4 мл; 5,68 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 283 мг (97%) соединения 75 (R или S; Т.пл.: 180°C, DSC; [a]D: + 79,4° (c: 0,33% масс./об., ДМФ, 20°C).
Превращение C11
Получение соединения 76a и соединения 76
NaH 60% в масле (32 мг; 0,806 ммоль) добавляли при 0°С в токе N2 к раствору соединения 46 (90 мг; 0,202 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, и уксусный ангидрид (76 мкл; 0,81 ммоль) добавляли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем ацетилхлорид (72 мкл; 1 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор выливали в воду и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 71% гептана, 28% EtOAc, 1% MeOH до 0% гептана, 80% EtOAc, 20% MeOH).
Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (соединение 76a; свободное основание) (63 мг; 64%) растворяли в Et2О, и раствор охлаждали при 0°C. Раствор HCl в 1,4-диоксане (2 экв., 4M) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение ночи. Осадок фильтровали и сушили с получением 45 мг (39%) соединения 76 (.1,44 HCl⋅0,8 H2О⋅0,24 C4H8O2) (Т.пл.: 80°C, смола, Кофлер) ([a]D: + 44,2° (c: 0,19% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Превращение C12
Получение соединения 77
Раствор K2CO3 (148 мг; 1,07 ммоль) в воде (0,56 мл) добавляли к раствору соединения 167 (270 мг; 0,53 ммоль) в MeOH (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 0,8% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток (соединение 77a; свободное основание) (150 мг; 61%) растворяли в DCM, и раствор HCl 5-6н. в изопропаноле добавляли. Полученную гидрохлоридную соль кристаллизовали из Et2О, фильтровали и сушили с получением 126 мг (42%) соединения 77 (.2,06 HCl⋅0,3 H2О⋅0,24 C3H8O; Т.пл.: 150°C смола, Кофлер).
Превращение C13
Получение соединения 79
Моногидрат гидразина (640 мкл; 10,49 ммоль) добавляли к раствору соединения 78 (800 мг; 1,5 ммоль) в EtOH (40 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в H2О и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,4% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (285 мг; 47%) кристаллизовали из ACN/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 210 мг (35%) соединения 79 (Т.пл.: 106°C DSC).
Превращение C14
Получение соединения 82 и соединения 83
NaH (24 мг; 0,6 ммоль) добавляли порциями при 0°C к соединению 41 (220 мг; 0,54 ммоль) и йодметану (37 мкл; 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в запаянной пробирке, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 163 мг (72%) соединения 82 (Т.пл.: 143°C, Кофлер) и 36 мг (16%) соединения 83 (Т.пл.: 168°C, Кофлер).
Превращение C15
Получение соединения 189 ·1,75 HCl
HCl 4н в диоксане (0,484 мл; 1,94 ммоль) добавляли к раствору соединения 188 (200 мг; 0,387 ммоль) в диоксане (6,86 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°C, затем при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь выливали на лед, подщелачивали твердым K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток (0,34 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Фракции продукта объединяли, и растворитель упаривали с получением: 0,165 г фракции промежуточного соединения. 4н HCl в диоксане добавляли к этой фракции, и гидрохлоридную соль кристаллизовали из ацетона и Et2О, затем фильтровали и сушили с получением 0,151 г соединения 189 (74%). Т.пл.: 145°C (смола, Кофлер).
Следующие соединения получали согласно протоколам реакции одного из описанных выше Примеров, используя альтернативные исходные материалы при необходимости.
В таблице CoX (или BX) указано, что получение этого соединения описано в Превращении X (или Способе BX) или что это соединение получают согласно Превращению X (или Способу BX).
Специалисту в соответствующей области техники будет очевидно, что соединения, синтезированные с использованием описанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или содержат остаточный растворитель или минорные примеси. Соединения, выделенные в виде солевой формы, могут быть стехиометрически целыми, т.е. моно- или ди-солями, или могут иметь промежуточную стехиометрию.
Аналитическая часть
ЖХ/ГХ/ЯМР
Общая методика А
Измерение посредством ЖХ осуществляли с использованием системы UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) Acquity (фирмы Waters), включающей бинарный (двухканальный) насос с дегазатором, автодозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру в колонке поддерживали при 40°C. Поток с колонки направлен к МС-детектору. МС-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составило 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 130°С на Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр фирмы Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 1
В дополнение к общей методике А: UPLC с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) системы Waters Acquity BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 90% A и 10% B (удерживали в течение 0,5 минут) до 8% A и 92% B за 3,5 минуты, удерживали в течение 2 мин и возвращались к исходным условиям за 0,5 мин, удерживали в течение 1,5 минут. Вводимый объем составил 2 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
Метод 2
В дополнение к общей методике А: UPLC с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) системы Waters Acquity BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% A и 15,8% B (удерживали в течение 0,49 минут) до 10,5% A и 89,5% B за 2,18 минуты, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 минут. Вводимый объем составил 2 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
Общая методика B
Измерение методом ЖХ осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (фирмы Waters), включающей двухканальный насос, устройство для образца, нагреватель колонки (установлен на 55°С), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток с колонки был ответвлен к МС-спектрометру. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,18 секунды, используя время задержки 0,02 секунды. Напряжение на игле капилляра составило 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 3
В дополнение к общей методике В: UPLC (сверхффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм; системы Waters Acquity) BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 25 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 минуты и удерживали в течение 0,3 минуты. Вводимый объем составил 0,5 мкл. Напряжение на конусе составило 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Общая методика С
Измерение посредством ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Alliance HT 2795 (фирмы Waters), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автодозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру в колонке поддерживали при 30°C. Поток с колонки был ответвлен к МС-спектрометру. МС-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составило 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 100°С на LCT (времяпролетный масс-спектрометр с Z-образным электрораспылительным интерфейсом фирмы Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 4
В дополнение к общей методике С: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (2,7 мкм, 3,0×50 мм) Supelco Ascentis Express со скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 80% A и 20% B (удерживали в течение 0,5 минуты) до 5% A и 95% B за 2,5 минуты, удерживали в течение 4,5 минут, и возвращались к исходным условиям за 1,5 миниты и удерживали в течение 1 минуты. Вводимый объем составил 5 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.
DSC (ДСК):
Температуры плавления (Т.пл.) получали с использованием нагревательной скамьи Кофлера. Для ряда соединений, температуры плавления (Т.пл.) определяли посредством системы DSC1 Star® System (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с градиентом температуры, составляющим 10°С/минуту. Максимальная температура составила 350°С. Величины являются пиковыми величинами.
OВ:
Оптическое вращение измеряли посредством поляриметра 341 Perkin Elmer.
Поляризованный свет проходил через образец с длиной пути 1 дециметр, и концентрация образца составила от 0,250 до 0,500 грамм на 100 миллилитров.
[a]dT :(угол вращения × 100)/(1,000 дм × концентрация).
dявляется D-линией натрия (589 нанометров).
T является температурой (°C)
OВ :
Соединение 109: [a]d: -30,0° (c: 0,28% масс./об., ДМФ, 20°C)
Соединение 52: [a]d -41,6° (c: 0,20% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 76: [a]d +44,21° (c: 0,19% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 75: [a]d +79,4° (c: 0,33% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 46: [a]d: +115,9° (c: 0,25% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 47: [a]d -117,6° (c: 0,26% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 53: [a]d: +196,2° (c: 0,27% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 54: [a]d -195,8° (c: 0,28% масс./об., ДМФ, 20°C) - Соединение 45: [a]d: -79,5° (c: 0,44% масс./об., ДМФ, 20°C)
Описанные ниже ЯМР-эксперименты осуществляли, используя спектрометры Bruker Avance 500 и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды с внутренним затвором для блокировки дейтерия, и снабженные реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1H,13C,15N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (1H,13C, SEI) для 400 МГц.
Химические сдвиги (δ) даны в частях на миллион (м.д.).
Соединение 8
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,08 (м, 3H), 7,95 (шир.с, 1H), 7,84 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,34 (шир.с, 1H), 6,95 (м, 2H), 6,54 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 4,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,73 (с, 3H), 3,31-3,40 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 1,25(д, J=6,3Гц, 6H)
Соединение 10
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,57 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,05 (шир.с, 2H), 8,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,88-7,97 (м, 2H), 7,48 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,23 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,77 (с, 6H), 3,36 (септ., J=6,6 Гц 1H), 3,17 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Соединение 2
1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): δ (м.д.) 9,46 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,71-8,77 (м, 3H), 8,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 2H), 6,55 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,48 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,76 (с, 6H)
Соединение 17
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,12 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 6,46 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,40 (с, 1H), 3,88 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 2,79 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (септ., J=6,6 Гц, 1H), 1,71 (шир.с, 1H), 0,95 (д, J= 6,6 Гц, 6H)
Соединение 14
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,36 (с, 1H), 8,90 (qt, J=4,7 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,82 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,1, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,45 (с, 1H), 3,87-3,96 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 2,87 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,81 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,71 (септ, J=6,3 Гц, 1H), 1,78 (шир.с, 1H), 0,96 (д, J=6,3 Гц, 6H)
Соединение 12
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,31 (с, 1H), 8,78 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,23 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,1, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,51 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,44 (с, 1H), 3,91 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 2,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 1,75 (шир.с, 1H), 0,95 (д, J=6,0 Гц, 6H)
Соединение 5
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,04 (шир.с, 1H), 7,93 (шир.с, 1H), 7,80 (д, J=9,5 Гц, 2H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,25 (дд, J=9,5, 2,2 Гц, 2H), 6,94 (м, 3H), 6,42-6,49 (м, 3H), 4,11 (м, 2H), 3,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 3,72 (с, 3H) 3,14-3,21 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 2H)
Соединение 9
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,43 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,72 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,95 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 3,68 (кв., J=5,7 Гц, 2H)
Фармакологический тест
Биологические исследования А
FGFR1 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3V04, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR2 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR3 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR4 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
KDR (VEGFR2) (ферментативный анализ)
В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2. Величины RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) измеряли в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-Flt3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR4 (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR4-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Данные для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А3.
Определения биологической активности В
Исследования in vitro ингибирования киназной активности FGFR3, VEGFR2 и PDGFR
Ферменты (из Upstate), растворы которых приготовлены при 2x конечной концентрации, инкубировали с испытуемыми соединениями, биотинилированным Flt3 субстратом (биотин-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) и ATP в соответствующем буфере для анализа (таблица 1). Реакция протекала в течение 3 часов (FGFR3), 1 часа (VEGFR2, PDGFR-бета) при комнатной температуре на планшетном шейкере при 700 об./мин. до остановки реакции добавлением 35 мМ EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) или 55 мМ EDTA, pH 8 (PDGFR-бета). Затем 5x смесь для определения (50 мМ HEPES pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нM Eu-анти-pY (PY20) (PerkinElmer), 74 нM SA-XL665 (Cisbio) для FGFR3, 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нM Eu-анти-pY (PY20), 187,5 нM SA-XL665 для VEGFR2 и 50 мM HEPES, pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нM Eu-анти-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 нM SA-XL665 (Cisbio) для PDGFR-бета) добавляли к каждой лунке, и планшет герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на планшетном шейкере при 700 об/мин. Затем планшет прочитывали на считывающем устройстве Packard Fusion или на BMG Pherastar, оба устройства TRF-типа.
Буферы для анализа киназной активности следующие:
A: 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,01% тритон X-100
B: 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,01% тритон X-100, 0,1 мМ ортованадат натрия
C: 20 мМ HEPES pH 7,5, 10 мМ MnCl2, 0,01% тритон X-100, 1 мМ DTT, 0,1 мМ ортованадат натрия
Данные ингибирования киназной активности FGFR3 и VEGFR2 для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А3.
Анализы клеточной пролиферации клеток Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)
Стабильно трансфицированные клетки Ba/F3-TEL-FGFR3 помещали в черные 96-луночные планшеты для культуры ткани с прозрачным дном в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 0,25 мг/мл G418 при плотности 5×103 клеток/лунку (200 мкл на лунку). Родительские клетки дикого типа Ba/F3 (DSMZ no.: ACC 300) помещали в черные 96-луночные планшеты для культуры ткани с прозрачным дном в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 2 нг/мл мышиного IL-3 (R&D Systems) при плотности 2,5×103 клеток/лунку (200 мкл на лунку). Планшеты помещали в инкубатор на ночь до добавления соединений на следующий день. Разведения соединений сделаны в ДМСО, начиная с 10 мМ, и соединения были разведены в лунках с получением конечной концентрации ДМСО, составляющей 0,1% в анализе. Соединения оставляли с клетками в течение 72 часов до того, как планшеты отставляли из инкубатора, и 20 мкл аламара синего Alamar Blue™ (Biosource) добавляли к каждой лунке. Планшеты помещали в инкубатор в течение 4-6 часов до прочтения планшетов при 535 нм (возбуждение)/590 нм (эмиссия) на считывающем устройстве для планшетов Fusion (Packard). В случае, где степень ингибирования была высокой, можно было определить IC50.
Реферат
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R)-; Rозначает Салкокси; Y означает -CR=N-ORили -E-D; Е означает связь, Салкиндиил, -СО-(CRR)-, -NR-(CRR)-, -(CRR)-CO-NR-(CRR)- или -(CRR)-NR-CO-(CRR)-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; Rозначает галоген, циано, Cалкил, Cалкокси, -С(=O)-O-Cалкил, гидроксиСалкил, -NRR, Cалкил, замещенный -O-С(=O)-Cалкилом, Cалкил, замещенный -NRR, -С(=O)-NRR, R, Cалкил, замещенный R, -C(=O)-R; Rозначает галогенСалкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-Cалкилом, гидроксиСалкил, гидроксигалогенСалкил, СалкоксиСалкил, где каждый Cалкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-Cалкилом, Cалкил, замещенный R, Салкинил, замещенный R, Cалкил, замещенный -NRR, Cалкил, замещенный -O-С(=O)-NRR; Rи Rозначают водород, Cалкил, Cалкил, замещенный -NRR, гидроксиСалкил, CалкоксиСалкил, где каждый Cалкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NRR, -С(=O)-O-Cалкил, -С(=O)-R; Rозначает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из Cалкила, галогена, Cалкил-О-С(=O)-; Rпредставляет собой Сциклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиСалкила, Салкил-С(=O)-, Салкила, замещенного -NRR, Салкокси; Rи Rозначают водород, Cалкил, галогенСалкил, гидроксиСалкил или Cалкил, замещенный карбоксилом; Rозначает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; Rи Rозначают водород или Салкил; Rи Rозначают Cалкил; Rи Rозначают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и продукту на ее основе, применению соединения формулы (I) и способу профилактики или лечения состояний, опосредованных FGFR-киназой. Технический результат: получены новые производные бензопиразина, полезные при лечении рака. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 54 пр.
Формула
