Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний - RU2527450C2
Код документа: RU2527450C2
Чертежи
Описание
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США, серийный № 61/119844, поданной 4 декабря 2008 года, которая включена посредством ссылки во всей полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность Bcl-2 анти-апоптических белков, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки.
Предпосылки изобретения
Анти-апоптические Bcl-2 белки связывают с различными заболеваниями. Поэтому в терапии существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность анти-апоптических Bcl-2 белков.
Сверхэкспрессия Bcl-2 белков соотносится с резистентностью к химиотерапии, клиническим результатом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или сочетанием этих факторов при различных типах рака и расстройствах иммунной системы.
Вовлеченность Bcl-2 белков в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки и подобные заболевания описана в заявках PCT US 2004/36770, опубликована как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликована как WO 2005/024636 того же заявителя.
Вовлеченность Bcl-2 белков в иммунные и аутоиммунные заболевания описана в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлеченность Bcl-2 белков в артрит раскрыта в находящейся в совместном владении предварительной патентной заявке США, серийный № 60/988479. Вовлеченность Bcl-2 белков в отторжение трансплантата костного мозга раскрыта в находящейся в совместном владении патентной заявке США, серийный № 11/941196.
Краткое описание изобретения
Один вариант воплощения настоящего изобретения, поэтому, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где такие соединения имеют формулу I
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
или Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1, и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1 вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с N, с которым они связаны, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну группу CH2, которая является незамененной или заменена на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, замененные на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R376, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R376, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR, C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R26 и R27 замещены (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48,R48A,R49 и R49A независимо замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая указанная выше циклическая группа независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью из независимо выбранных заместителей R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя из независимо выбранных заместителей R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные как R69, R70 и R71 являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Еще один вариант воплощения относится к соединению, имеющему формулу (II)
или его терапевтически приемлемой соли, где
R100 имеет значение, описанное для заместителей в R26;
n имеет значение 0, 1, 2, или 3;
R101 имеет значение, описанное для заместителей в R42;
m имеет значение 1, 2, 3, 4, или 5;
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R11), NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с N, с которым они связаны, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну группу CH2, которая является незамененной или заменена на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, замененные на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R376, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R376, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R42 независимо замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая указанная выше циклическая группа независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью из независимо выбранных заместителей R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя из независимо выбранных заместителей R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные как R69, R70 и R71, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Еще один вариант воплощения относится к соединению Формулы I или Формул II, где A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H. Еще один вариант воплощения относится к соединению Формулы I или Формул II, где A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1.
Еще один вариант воплощения относится к соединению Формулы I или Формул II, где A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H.
Еще один вариант воплощения относится к соединению Формулы I или Формулы II, где A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
Еще один вариант воплощения относится к соединению Формулы I или Формулы II, где A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу I, которые представляют собой следующие:
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[l-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({l-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[l-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[l-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил]окси}бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]окси}бензамид;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[l-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-амино]карбонил}фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-([(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-((4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-((4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Еще один вариант воплощения относится к 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще один вариант воплощения относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, при этом указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I).
Еще один вариант воплощения относится к способу лечения рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).
Еще один вариант воплощения относится к способу лечения рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.
Подробное описание изобретения
Группы, являющиеся переменными, представлены в виде условных обозначений (заглавные буквы с цифровыми и/или буквенными индексами) и могут иметь конкретные варианты воплощения.
Должно быть понятно, что соответствующие валентности сохраняются для всех групп и их сочетаний, что одновалентные группы, содержащие более одного атома, указаны слева направо и присоединяются через их левые концы, и что двухвалентные группы также указаны слева направо.
Также должно быть понятно, что конкретный вариант воплощения переменной группы в настоящей заявке может быть таким же или отличным от другого конкретного варианта воплощения, обозначенного таким же образом.
Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "Cx-Cy алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин "C2-C4 алкенил" означает алкенильную группу, содержащую 2-4 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, и 3-деценил.
Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, образованную из углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 4 атомов углерода, и содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "Cx-Cy алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются этим, -CH=CH- и -CH2CH=CH-.
Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, означает линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин "Cx-Cy алкил" означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от x до y атомов углерода. Например "C2-C10 алкил" означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "Cx-Cy алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из насыщенного углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащего от x до y атомов углерода. Например "C2-C6 алкилен" означает насыщенный углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, и-CH2CH(CH3)CH2-.
Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Термин "Cx-Cy алкинил" означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничиваются этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "алкинилен,", как он используется в настоящей заявке, означает двухвалетный радикал, образованный из углеводородной группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь.
Термин "арил", как он используется в настоящей заявке, означает фенил.
Термин "циклическая группа", как он используется в настоящей заявке, означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.
Термин "циклоалкилен" или “циклоалкил" или "циклоалкан", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическ кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких связанных мостиковой связью циклоалкильных кольцевых систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкил может быть связан с исходной молекулярной группой через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевой системе.
Термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или "циклоалкен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил содержит четыре, пять, шесть, семь или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы содержат одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы содержат одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы содержат одну, две или три двойные связей. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален.
Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть связан с исходной молекулярной группой через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевых системах.
Термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую или связанную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил содержит восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или несколько тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Моноциклический и связанный мостиковой связью циклоалкинил может быть связан с исходной молекулярной группой через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевых системах.
Термин "гетероарен" или "гетероарил" или "гетероарилен", как он используется в настоящей заявке, означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольц, содержащее, по меньшей мере, один атом углерода и один или более одного атома, независимо выбранного атома азота, кислород или серы. Гетероарены по настоящему изобретению связаны через любые смежные атомы в кольце, при условии, что сохраняются правильные валентности. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фуранил (включая, но не ограничиваясь этим, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь этим, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (e.g. пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь этим, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.
Термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил" или "гетероциклоалкилен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическое или связанное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и связанный мостиковой связью гетероциклоалкан связан с исходной молекулярной группой через любой замещаемый атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в этих кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах, необязательно могут быть окислены, и атомы азота, необязательно, могут быть квартернизированы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил и тритианил.
Термин "гетероциклоалкен" или "гетероциклоалкенил" или "гетероциклоалкенилен", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическое или связанное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей O, N и S, и одну или несколько двойных связей. Моноциклический и связанный мостиковой связью гетероциклоалкен связан с исходной молекулярной группой через любой замещаемый атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в этих кольцах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах, необязательно, могут быть окислены, и атомы азота, необязательно, могут быть квартернизированы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.
Термин "фенилен", как он используется в настоящей заявке, означает двухвалетный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.
Термин "спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилен, оба конца которого соединены с одним и тем же атомом углерода, и в качестве примера можно указать C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил, C5-спироалкил, C6-спироалкил, C7-спироалкил, C8-спироалкил, C9-спироалкил и подобные.
Термин "спирогетероалкил", как он используется в настоящей заявке, означает спироалкил, содержащий одну или две CH2 группы, замененные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH группы, которые являются незамененными или заменены N.
Термин "спирогетероалкенил", как он используется в настоящей заявке, означает спироалкенил, содержащий одну или две CH2 группы, замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH группы, которые являются незамененными или заменены N, и также означает спироалкенил, содержащий одну или две CH2 группы, незамененные или замененные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две CH группы, которые заменены N.
Термин, "спироцикло", как он используется в настоящей заявке, означает два заместителя по одному и тому же атому углерода, которые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.
Термин "C2-C5-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил и C5-спироалкил.
Термин "C2-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2 группы.
Термин "C3-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2 группы.
Термин "C4-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2 группы.
Термин "C5-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2 группы.
Термин "C6-спироалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одной и той же CH2 группы.
Термин "NH защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
Термин "C(O)OH защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Термин "OH или SH защитная группа", как он используется в настоящей заявке, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
В соединениях по настоящему изобретению могут существовать геометрические изомеры. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, где символ "E" представляет заместители высшего порядка по противоположным сторонам углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а символ "Z" представляет заместители высшего порядка по одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено правилами приоритета Cahn-Ingold-Prelog. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси "E" и "Z" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как существующие в цис или транс конфигурации. Кроме того, настоящим изобретением предусматриваются различные изомеры и их смеси, как результат размещения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначены как находящиеся в Z или E относительной конфигурации. Например, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 и E. L. Eliel and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, где термины "R" и "S" имеют значения, определенные IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрически замещенные атомы углерода с равным количеством R и S конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации по сравнению с другой приписывается конфигурация, присутствующая в большем количестве, предпочтительно, в избытке около 85%-90%, более предпочтительно, в избытке около 95%-99%, и еще более предпочтительно, в избытке больше чем около 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения по настоящему изобретению, содержащие NH, C(O)OH, OH или SH группы, могут содержать присоединенные к ним пролекарство-образующие группы. Пролекарство-образующие группы удаляются посредством метаболических процессов и высвобождают соединения, содержащие свободный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства являются полезными для регулирования таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, пенетрация в ткани и скорость выведения из организма. Примером соединения с пролекарство-образующей группой является [3-хлор-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-2-иминопиридин-1(2H)-ил]метил дигидрофосфат (Пример 397), который представляет собой пролекарство 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида (Пример 318).
Изотопно-обогащенные или меченные соединения
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в изотопно-меченной или -обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, наиболее распространенных в природе. Изотопы могут представлять собой радиоактивные или нерадиоактивные изотопы. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, но не ограничиваются этим,2H,3H,13C,14C,15N,18О,32P,35S,18F,36Cl и125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, включены в объем настоящего изобретения.
В другом варианте воплощения, изотопно-меченные соединения содержат изотопы дейтерия (2H), трития (3H) или14C. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно получить общими способами, хорошо известными специалистам со средней квалификацией. Такие изотопно-меченные соединения могут быть удобным образом получены путем осуществления процедур, раскрытых в Примерах, описанных в настоящей заявке, и Схемах, путем замещения легко доступным изотопно-меченным реагентом немеченного реагента. В некоторых случаях, соединения можно обработать изотопно-меченными реагентами для замены нормального атома его изотопом, например, водород можно заменить на дейтерий путем воздействия дейтерий-содержащей кислоты, такой как D2SO4ZD2O. В дополнение к вышесказанному, соответствующие процедуры и промежуточные соединениы раскрыты, например, в Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и Публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, эти способы включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотоп соединения используют в фармацевтических исследованиях для исследования in vivo метаболизма соединений путем определения механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными для разработки безопасных эффективных терапевтических средств, поскольку in vivo активное соединение, вводимое пациенту, либо метаболиты, образуемые из исходного соединения, оказываются токсичными или карциногенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 11, 79-88 (1999).
Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивный изотоп, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами", можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с Bcl-2 активностью. Повышение количествы изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного содержания, называют обогащением. Примеры количества обогащения включают от около 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, до около 100 моль%. Замещение вплоть до около 15% нормального атома тяжелым изотопом было осуществлено и поддерживалось в течение времени от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357). Было обнаружено, что сильное замещение дейтерием вплоть до 15%-23% в жидкостях организма человека не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. в "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Терапи", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и липидная растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Не смотря на то, что некоторые физические свойства стабильной изотопно-меченной молекулы отличаются от свойств немеченной молекулы, химические и биологические свойства являются такими же, с одим важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа, любая связь с вовлечением этого тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного преобразования будет замедлять указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с не содержащим изотоп соединением.
Амиды, сложные эфиры и пролекарства
Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, разработанные для улучшения некоторых выявленных нежелательных физических или биологических свойств. Физические свойства обычно относятся к растворимости (слишком большая или недостаточная липидная или водорастворимость) или стабильности, тогда как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которая, в свою очередь, может быть связана с физико-химическим свойством.
Пролекарства обычно получают следующим путем: a) образование сложного эфира, гемиэфиров, карбонатных сложных эфиров, нитратных сложных эфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализация лекарственного средства азо, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использование форм полимеров, солей, комплексов, фосфорамидов, ацеталей, гемиацеталей и кеталей лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, который включен в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Сложные эфиры можно получить из субстратов Формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксигруппу, общими способами, известными специалистам в данной области. Типичные реакции этих соединений представляют собой замещения, где один из гетероатомов заменяют другим атомом, например:
Схема 1
Амиды можно получить из субстратов Формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксигруппу, аналогичным способом. Сложные эфиры также могут взаимодействовать с аминами или аммиаком с образованием амидов.
Схема 2
Другой путь получения амидов из соединений Формулы (I) включает нагревание карбоновых кислот и аминов вместе.
Схема 3
На Схемах 2 и 3 выше, R и R' независимо представляют собой субстраты Формулы (I), алкил или водород.
Подходящие группы для A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 в соединениях Формулы (I) выбраны независимо. Описанные варианты воплощения настоящего изобретения можно сочетать. Такое сочетание предусмотрено и включено в объем настоящего изобретения. Например, предусматривается, что варианты воплощения для любого из A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 можно сочетать с вариантами воплощения, определенными для какого-либо другого из A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3.
Один вариант воплощения настоящего изобретения, поэтому, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые являются полезными в качестве ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков, где соединения имеют Формулу (I)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
или Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1, и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1 вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с N, с которым они связаны, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну группу CH2, которая является незамененной или заменена на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, замененные на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R376, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R26 и R27 замещены (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48,R48A,R49 и R49A независимо замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая указанная выше циклическая группа независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью из независимо выбранных заместителей R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя из независимо выбранных заместителей R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные как R69, R70 и R71 являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I), где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17; или
E1 и Y1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
или Y1 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1, и E1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и B1, вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; или
A2 и D1 вместе с атомами, с которыми они связаны, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещен OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B независимо выбраны из алкила или, вместе с N, с которым они связаны, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит одну группу CH2, которая является незамененной или заменена на O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или, взятые вместе, образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A представляет собой C2-C6-алкилен, содержащий одну или две CH2 группы, замененные на NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 представляет собой R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 представляет собой фенилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 представляет собой гетероарилен, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой связь или R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен, или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R376, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;
R37B представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R26 и R27, замещены OR41,
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где группы, представленные как R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A независимо замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R51A; R51A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R52A; R52A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R53 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R53A; R53A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
где каждая указанная выше циклическая группа независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью из независимо выбранных заместителей R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 представляет собой R58, R59, R60 или R61;
R57A представляет собой спироциклил;
R58 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя из независимо выбранных заместителей R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R69, R70, R71 или R72;
R69 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные как R69, R70 и R71 являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
В одном варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (I), B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1.
В одном варианте воплощения Формулы (I), D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (I), E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (I), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте воплощения Формулы (I), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (I), Y1 представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (I), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (I), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Cl.
В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4. В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R5. В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте воплощения Формулы (I), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте воплощения Формулы (I), R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В одном варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (I), R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (I), R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (I), R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям Формулы (I), где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой OR1, NHR1;
D1 представляет собой H;
E представляет собой H; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17;
R1 представляет собой R4 или R5;
R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R5 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R7, OR7, N(R7)2, OH, F, Cl, Br или I;
R7 представляет собой R10 или R11;
R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R11 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I;
R17 представляет собой R21;
R21 представляет собой алкил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I;
Z1 представляет собой R26;
Z2 представляет собой R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют;
L1 представляет собой R37;
R26 представляет собой фенилен;
R30 представляет собой гетероциклоалкилен;
R37представляет собой R37A;
R37A представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br и I;
Z3 представляет собой R38 или R40;
R38 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с R38A; R38A представляет собой гетероциклоалкан;
R40 представляет собой циклоалкенил или гетероциклоалкенил;
где группы, представленные как R26 и R27 замещены (т.е., если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещены (т.е., если Z1A и Z2A присутствуют) одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R41, OR41 или NHR41;
R41 представляет собой R42, R43 или R45;
R42 представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован гетероареном или R42A; R42A представляет собой гетероциклоалкан;
R43 представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероареном;
R45 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя из независимо выбранных заместителей R46, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47 или R48;
R47 представляет собой фенил;
R48 представляет собой гетероарил;
где группы, представленные как R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A независимо замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R50, OR50, CO(O)R50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NHS(O)2R50, NHC(O)OR50, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, OH, (O), CN, NO2, CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R55 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, C(O)R55, NH2, NHR55, N(R55)2, NR55C(O)OR55, C(O)N(R55)2, OH, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, фенил или гетероциклоалкил; и
где каждая указанная выше циклическая группа независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью из независимо выбранных заместителей R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, NH2, NHR57, N(R57)2, OH, (O), CN, F, Cl, Br или I;
R57A представляет собой спироциклил;
R57 представляет собой R58, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил;
R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R61 представляет собой алкил или алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, N(R62)2, C(O)N(R62)2, OH, F, Cl, Br или I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил;
R64 представляет собой гетероарил;
R65 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
R66 представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из OR67, F, Cl, Br или I;
R67 представляет собой алкил;
где группы, представленные как R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67 являются незамещенными или замещены одним или двумя или тремя или четырьмя из независимо выбранных заместителей R68, F, Cl, Br или I;
R68 представляет собой R71 или R72;
R71 представляет собой гетероциклоалкил; и
R72 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя или тремя из независимо выбранных заместителей F, Cl, Br или I.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (I), которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[l-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({l-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил]окси}бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]окси}бензамид;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[l-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-((4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(lH-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Еще один вариант воплощения относится к 2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамиду; и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Еще один вариант воплощения относится к [3-хлор-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-2-иминопиридин-1(2H)-ил]метилдигидрофосфату; и его терапевтически приемлемым солям и метаболитам.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (II)
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты, где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, описанные в настоящей заявке для Формулы (I), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; указывая количество дополнительных заместителей в R26, и R100 имеет значение, описанное для заместителей в R26, m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; указывая количество дополнительных заместителей в R42, и R101 имеет значение, описанное для заместителей в R42.
В одном варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (II), B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1.
В одном варианте воплощения Формулы (II), D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (II), E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (II), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте воплощения Формулы (II), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (II), Y1 представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (II), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (II), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте воплощения Формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Cl.
В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4. В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R5. В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью дополнительными заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте воплощения Формулы (II), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH. В одном варианте воплощения Формулы (II), R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (II), R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (II), R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R11 представляет собой алкил, который замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (II), R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (II), которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)-фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)-фенилкарбамат;
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)-пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[l-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({l-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[l-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[l-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(lH-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (III)
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты, где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, описанные в настоящей заявке для Формулы (I), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; указывая количество дополнительных заместителей в R26, и R100 имеет значение, описанное для заместителей в R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, описанный для заместителей в R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (III), B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1.
В одном варианте воплощения Формулы (III), D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (III), E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (III), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте воплощения Формулы (III), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (III), Y1 представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (III), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (III), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте воплощения Формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Cl.
В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4. В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R5. В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61 и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью дополнительными заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте воплощения Формулы (III), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте воплощения Формулы (III), R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В одном варианте воплощения Формулы (III), R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (III), R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (III), R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (III), которые представляют собой
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[l-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (IV)
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты, где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, описанные в настоящей заявке для Формулы (I), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; указывая количество дополнительных заместителей в R26, и R100 имеет значение, описанное для заместителей в R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, описанный для заместителей в R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R. В другом варианте воплощения Формулы (IV), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (IV), Y1 представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (IV), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте воплощения Формулы (IV), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Cl.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4. В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R5. В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью дополнительными заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте воплощения Формулы (IV), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (IV), R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (IV), R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (IV), которые представляют собой
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (V)
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты, где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, описанные в настоящей заявке для Формулы (I), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; указывая количество дополнительных заместителей в R26, и R100 имеет значение, описанное для заместителей в R26, и, по меньшей мере, один из R103 или R104 представляет собой заместитель, описанный для заместителей в R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R104 представляет собой NH2 или NHR50. В другом варианте воплощения Формулы (V), R104 представляет собой NH2.
В одном варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (V), B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1.
В одном варианте воплощения Формулы (V), D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (V), E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (V), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте воплощения Формулы (V), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (V), Y1 представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (V), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (V), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте воплощения Формулы (V), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Cl.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4. В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R5. В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью дополнительными заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте воплощения Формулы (V), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В одном варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, котор являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (V), R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (V), R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (V), R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (V), которые представляют собой
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (VI)
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты, где A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 и Z3 имеют значения, описанные в настоящей заявке для Формулы (I), n имеет значение 0, 1, 2 или 3; указывая количество дополнительных заместителей в R26, и R100 имеет значение, описанное для заместителей в R26, и, по меньшей мере, один R102 представляет собой заместитель, описанный для заместителей в R42 и R42A, и остальные представляют собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой N. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2). В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой NHR1. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; и D1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте воплощения Формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), Y1 представляет собой H, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17 или SO2R17. В другом варианте воплощения Формулы (VI), Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (VI), Y1 представляет собой Cl. В другом варианте воплощения Формулы (VI), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 имеет значение, определенное в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), Y1 представляет собой SO2R17; где R17 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), Y1 представляет собой R17; где R17 представляет собой алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2 или SO2R17; где R17 представляет собой алкил или алкинил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой SO2R17, где R17 представляет собой алкил, замещенный тремя F. В другом варианте воплощения Формулы (VI), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой Cl.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4 или R5. В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4. В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R5. В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил. В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено R57, NHR57 или N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; и R57 представляет собой R60. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; и R60 представляет собой гетероциклоалкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил или пиперазинил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R61, и R61 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено N(R57)2, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой циклоалкил; где циклоалкильное кольцо представляет собой циклогексил; и где циклогексильное кольцо замещено NHR57, R57 представляет собой R60, и R60 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где R4 является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо замещено R57. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где гетероциклоалкильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью дополнительными заместителями R57; SO2R57 или OH, и R57 представляет собой R60 или R61. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60 или R61; R60 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; и R61 представляет собой алкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил или оксетанил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил; и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено R57; R57 представляет собой R60; R60 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопропил или циклопентил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R4; R4 представляет собой гетероциклоалкил; где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пирролинил, морфолинил или пиперизинил, и где пиперидинильное, пирролинильное, морфолинильное или пиперизинильное кольцо замещено одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью R57; R57 представляет собой R61; R61 представляет собой алкил; и алкил представляет собой C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил; где C1-алкил, C2-алкил или C3-алкил являются незамещенными или замещены.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен. В одном варианте воплощения Формулы (VI), R1 представляет собой R5; и R5 представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R7, OR7, N(R7)2 или OH.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R7 представляет собой R10 или R11, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R7 представляет собой R10, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R7 представляет собой R11, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, диоксанил, пиперидинил, пиперизинил или пирролидинил, которые являются незамещенными или замещены, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой тетрагидропиранил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой морфолинил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой циклоалкил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R10 представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения Формулы (VI), R11 представляет собой алкил, который является незамещенным. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R11 представляет собой метил, который является незамещенным или замещен, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R11 представляет собой алкил, который является замещенным, как определено в настоящей заявке. В другом варианте воплощения Формулы (VI), R11 представляет собой алкил, который замещен OR12, R12 представляет собой R16, и R16 представляет собой алкил.
Еще один вариант воплощения относится к соединениям, имеющим формулу (VI), которые представляют собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид; и его терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введения
Еще один вариант воплощения включает фармацевтические композиции, включающие соединение, имеющее формулу (I), и эксципиент.
Еще один вариант воплощения включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант воплощения включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант воплощения относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные способы, включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант воплощения относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.
Еще один вариант воплощения относится к способам лечения заболевания у пациента, в процессе которого экспрессируются анти-апоптические Bcl-2 белки, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.
Еще один вариант воплощения относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, при этом указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.
Еще один вариант воплощения относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, при этом указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или нескольких дополнительных терапевтических средств.
Метаболиты соединений, имеющих формулу (I), образованные посредством метаболических процессов in vitro или in vivo, также могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с анти-апоптическими Bcl-2 белками.
Некоторые соединения-предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих формулу (I), также могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с экспрессией анти-апоптических Bcl-2 белков.
Соединения, имеющие формулу (I), могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей, основно-аддитивных солей или цвиттерионов. Соли соединений получают в процессе выделения или после очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли соединений представляют собой такие, которые образованы в результате взаимодействия соединений с кислотой. Например, такие соли соединений, как ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензосульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат, и их пролекарства предусматриваются как охватываемые настоящим изобретением. Основно-аддитивные соли соединений представляют собой такие, которые образованы в результате взаимодействия соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как лития, натрия, калия, кальция и магния.
Соединения, имеющие формулу (I), можно вводить, например, буккальным, глазным, пероральным, осмотическим, парентеральным (внутримышечным, интраперитонеальным интрастернальным, внутривенным, подкожным), ректальным, местным, чрескожным или вагинальным путем.
Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу (I), зависят от реципиента лечения, расстройства, подлежащего лечению, и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, активности соединения, скорости его выведения из организма и от того, осуществляют или нет одновременное введение другого лекарственного средства. Количество соединения по настоящему изобретению, имеющего формулу (I), используемое для получения композиции, предназначенной для ежедневного введения пациенту в виде одной дозы или в виде раздельных доз, составляет от около 0,03 до около 200 мг/кг массы тела. Композиции одной дозы содержат эти количества или комбинацию их кратных долей.
Соединения, имеющие формулу (I), можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, вещества покрытия, красители, разбавители, дезинтегранты, эмульгаторы, вещества, создающие объем, наполнители, отдушки, увлажняющие вещества, лубриканты, ароматизаторы, консерванты, пропелленты, вещества, способствующие высвобождению лекарственного средства, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизирующие вещества, смачивающие вещества и их смеси.
Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение, имеющее формулу (I), для введения пероральным путем в твердой дозированной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутилен гликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, кросповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло из проростков семян, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, калийфосфатные соли, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натрийфосфатные соли, лаурилсульфат натрия, натрийсорбит, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I), для введения глазным или пероральным путем в жидких дозированных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, этанол, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, масло из проростков семян, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I), для введения осмотическим путем включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I), для введения парентеральным путем включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, декстрозу, масло из проростков семян, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, саффлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U. S. P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I), для введения ректальным или вагинальным путем включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Соединения, имеющие формулу (I), как ожидают, будут полезными при использовании с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, пртивовирусными средствами, ингибиторами киназы Aurora, другими ингибиторамипромоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами пути рецептора некроза, ингибиторами Bcr-Abl киназы, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) антителами, конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора вирусного онкогенного гомолога лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунотерапевтическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами регулируемой митоген-активируемым внеклеточным сигналом киназы, многовалентными связывающимися белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НСПВЛС), ингибиторами поли ADP (аденозин дифосфат)-рибоза-полимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, аналогами пурина, аналогами пиримидина, ингибиторами тирозиновой киназы рецепторов, растительными алкалоидами этиноидами/дельтоидами, малыми ингибиторными рибонуклеиновыми кислотами (siРНК), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убихитинлигазы и подобными, а также в сочетании с одним или несколькими из этих средств.
BiTE антитела представляют собой би-специфические антитела, которые направляют T-клетки на атаку раковых клеток путем одновременного связывания таких двух клеток. T-клетка затем атакует мишеневую раковую клетку. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и подобные. Не ограничиваясь теорией, один из механизмов, по которому T-клетки вызывают апоптоз мишеневой раковой клетки, включает экзоцитоз цитолитических грануловидных компонентов, которые включают перфорин и гранзим B. В этой связи, было показано, что Bcl-2 снижает индукцию апоптоза как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные говорят о том, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками при нацеливании их на раковые клетки (V. R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
SiРНК представляют собой молекулы, содержащие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не уничтожают клеточную активность, а скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их сочетания и подобные. siРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 п.о.) и структуры (например, “шпильки”, одно/двухцепочечные, петли, “ники”/“гэпы”, ошибочные спаривания) и процессируются в клетках, вызывая сайленсинг активного гена. Двухцепочечная siРНК (dsРНК) может иметь одинаковое количество нуклеотидов в каждой цепи (“тупые” концы) или асимметрические концы (нависающие(“тупые”) концы). Нависание 1-2 нуклеотидов может присутствовать в смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах определенной цепи. Например, было показано, что siРНК, таргетирующие Mcl-1, усиливают активность ABT-263 (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) в различных линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и указанные в нем ссылки).
Многовалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более сайтов связывания антигена. Многовалентные связывающие белки разработаны таким образом, чтобы они имели три или более сайтов связывания антигена и, как правило, это не встречающиеся в природе антитела. Термин "мультиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный к связыванию двух или более связанных между собой или несвязанных мишеней. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или многовалентные связывающие белки, включающие два или более сайтов связывания антигена. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способные к связыванию одного антигена) или мультиспецифическими (т.е. способные к связыванию двух или более антигенов). DVD связывающие белки, включающие два полипептида DVD тяжелых цепей и два полипептида DVD легких цепей, называются DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два сайта связывания антигена. Каждый сайт связывания включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим количеством 6 CDR, вовлеченных в связывание антигена, на сайт связывания антигена. Мультиспецифические DVD включают DVD связывающие белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR, или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, нитроиприт N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и подобные.
Ингибиторы ангиогенеза включают эндотелиально-специфические ингибиторы тирозиновой киназы рецепторов (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного ростового фактора-2 (IGFR-2), ингибиторы металлопротеиназы матрикса-2 (MMP-2), ингибиторы металлопротеиназы матрикса-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозиновокиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.
Антиметаболиты включают ALIMTA® (пеметрексед динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в сочетании с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевина, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, Рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и подобные.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлороквин и подобные.
Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-специфические ингибиторы киназы, Aurora B-специфические ингибиторы киназы и ингибиторы киназы pan-Aurora и подобные.
Ингибиторы Bcl-2 белка включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-таргетирующий антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и подобные.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматинид) и подобные.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и подобные.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXI A® (эторикоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1Н-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и подобные.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESS A® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR гибридный белок, TYKERB® (лапатиниб) и подобные.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и подобные.
Ингибиторы гистондеацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, валпроевую кислоту и подобные.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и подобные.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS 1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и подобные.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и подобные
Активаторы пути рецептора некроза включают TRAIL, антитела или другие агенты, которые прицельно действуют на TRAIL или рецепторы некроза (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и подобные.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и подобные.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и подобные.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные TORC1/TORC2 ингибиторы, включая PI-103, PP242, PP30, Torin 1 и подобные.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунисал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофеновый крем, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и подобные.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и подобные.
Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и подобные.
Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и подобные.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и подобные.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и подобные.
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474) и подобные.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (валрубицин), зиностатин и подобные.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (дексаразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и подобные.
Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тацилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II, GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела и подобные.
Гормональные терапевтические средства включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (эксеместан), арзофиксен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (докселкалциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, леупролид ацетат, MEGACE® (мегестрол), MIFEPREX® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH)), VANTAS® (гистрелиновый имплантат), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, госерелин) и подобные.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB 1089, CB 1093), лексакальцитрол (KH 1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный третиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и подобные.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и подобные.
Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются этим, винкристин, винбластин, виндесин, винорелбин и подобные.
Ингибиторы протеасомы включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.
Примеры иммунотерапевтических средств включают интерфероны и другие иммуно-укрепляющие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их сочетания и подобные. Другие средства включают ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN® (тасонермин), BEXXAR® (тоситумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитартный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), Onco VAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), PROVENGE® (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Специфическая Субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetrachlordecaoxid (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфасин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и подобные.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют механизмы защиты живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференциацию клеток тканей, направляя их на противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и подобные.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ara C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и подобные.
Аналоги пурина включают LANVIS® (тиогуанан) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают бетабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и подобные.
Ингибиторы убихитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, так как MLN4924, и подобные.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве радиосенсибилизирующих средств, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию с использованием внешнего луча, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с изолированным или неизолированным источником облучения и подобные.
Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), можно сочетать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 вакцина), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C 12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (эксисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, 1-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC® (противораковая вакцина), CELEUK® (селмолейкин), CEPLENE® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина против папилломавируса человека), CHOP® (C: CYTOXAN® (циклофосфамид); H:ADRIAMYCIN® (гидрокси доксорубицин); O:Винкристин (ONCOVIN®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, конденсированные через His-Ala линкер с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICINE® (T4N5 липосомальный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекан мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL® (рекомбинантная вакцина против квадривалентного человеческого папилломавируса (Типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ганглиозидная конъюгированная вакцина), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефосин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (триметрексат глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE® (вакцина против меланомы), ONCOVAX® (IL-2 Вакцина), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM® лекарственное средство на основе антитела), OVAREX® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC®-VF (исследуемая противораковая вакцина), пегаспаргаза, PEG Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PTlOO), TARGRETIN® (бексаротрен), TAXOPREXIN® (DHA-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMOD AR® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген для фактора некроза опухоли-α), TRACLEER® или ZAVESCA® (босентан), третиноин (Retin-A), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из чистотела), витаксин (анти-альфаvбета3 антитело), XCYTRIN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS® (трабактедин), ZD-6126, ZINECARD® (дксразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и подобные.
Информация
Определение применимости соединений, имеющих формулу (I), в качестве связующих и ингибиторов анти-апоптических Bcl-2 белков осуществляли с использованием анализа переноса энергии резонанса флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). Tb-анти-GST антитело закупали у Invitrogen (Catalog No. PV4216).
Синтез зонда
Все реагенты использовали в том виде, как они были получены от поставщика, если не указано иное. Реагенты для синтеза пептидов, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, получали от компании Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно загруженные, содержащие 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)-аминокислоту картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали от компании ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для синтеза пептидов (Fmoc-Rink амидная MBHA смола) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от компании Novabiochem, San Diego, CA. 6-Карбоксифлуоресцеинсукцинимидиловый сложный эфир в виде одного изомера (6-FAM-NHS) получали от компании Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) получали от компании Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3, 6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от компании Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры лазерной десорбционной ионизации с использованием матрицы (MALDI-MS) записывали на устройстве Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры, полученные методом электрораспыления (ESI-MS), записывали на устройстве Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) как в режиме положительно, так и отрицательно заряженных ионов.
Общая процедура для твердофазного пептидного синтеза (SPPS)
Пептиды синтезировали с максимально 250 мкмоль предварительно загруженной смолы Ванга/реакционный сосуд в ABI 433A синтезаторе пептидов с использованием циклов связывания в масштабе 250 мкмоль Fastmoc™. Использовали предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения фторофора, где в картридж загружали 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH, с отслеживанием обратной проводимости. N-концевое ацетилирование осуществляли с использованием 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях связывания.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Смолу из синтезатора промывали три раза дихлорметаном и поддерживали во влажном состоянии. 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота пропускали через слой смолы в течение 30 минут. Смесь становилась темно-желтой, затем обесцвечивалась до бледно-желтой. 100 мл N,N-диметилформамида пропускали через слой в течение 15 минут. Смолу затем промывали три раза N,N-диметилформамидом и фильтровали. Испытания с использованием нингидрина показали сильный сигнал для первичного амина.
Мечение смолы при помощи 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% растворе DIEA/N,N-диметилформамида и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения обработки смолу осушали, промывали три раза N,N-диметилформамидом, три раза (1× DCM и 1× метанол) и сушили с получением оранжевой смолы, которая была отрицательно заряженной, согласно данным нингидринового испытания.
Общая процедура для отщепления и удаления защиты у связанного со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в расщепляющем коктейле, состоящем из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрованием и промывали два раза при помощи TFA. TFA выпаривали из фильтратов и продукт осаждали при помощи простого эфира (10 мл/0,1 г смола), выделяли центрифугированием, промывали два раза простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.
Общая процедура для очистки пептидов
Неочищенные пептиды очищали на системе Gilson для препаративной ВЭЖХ с ипользованием программы анализа Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI), на колонке радиального уплотнения, имеющей два 25×100 мм сегмента с насадкой Delta-Pak™ C18 с размером частиц 15 мкм и размером пор 100 Å, и элюировали одним из способов с использованием градиента, указанных ниже. Один-два миллилитра раствора неочищенного пептида (10 мг/мл в 90% растворе DMSO/вода) очищали на одну вводимую пробу. Пики, содержащие продукт(продукты) из каждого цикла очистки объединяли и лиофилизировали. Все препаративные процедуры осуществляли при 20 мл/мин с элюентами, такими как буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил.
Общая процедура для аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на системе Hewlett-Packard 1200 с диодно-матричным детектором и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A с ипользованием программы HPLC 3D ChemStation версия A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке 4,6×250 мм Å, и элюировали одним из способов с использованием градиента, указанных ниже, после предварительного уравновешивания в исходных условиях в течение 7 минут. В качестве элюентов использовали буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/мин.
F-Bak: Пептидный зонд Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
Fmoc-Rink амидную MBHA смолу удлиняли с использованием общей процедуры пептидного синтеза с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 е). Mtt группу удаляли, метили при помощи 6-FAM-NHS и расщепляли и удаляли защиту, как описано в настоящей заявке выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Фракции основного пика испытывали при помощи аналитической ОФ-ВЭЖХ и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, при этом основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)+].
Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Сборку защищенного пептида осуществляли на 0,25 ммоль Fmoc-Rink амидной MBHA смолы (Novabiochem) в автоматизированном пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433A, с осуществлением Fastmoc™ циклов связывания с использованием картриджей, предварительно загруженных 1 ммоль аминокислоты, за исключением флуоресцеин(6-FAM)-меченного лизина, где в картридж добавляли 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил). Вводили N-концевую ацетильную группу путем внесения 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и осуществляли связывание, как описано в настоящей заявке выше. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с использованием раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (об/об/об), который пропускали через смолу в течение 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. 6-Карбоксифлуоресцеин-NHS в виде единственного изомера подвергали взаимодействию с лизиновой боковой цепью в 1% DIEA в N,N-диметилформамиде и завершение реакции подтверждали при помощи испытания с использованием нингидрина. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защиту боковых цепей путем обработки смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (об/об/об/об/об/об) и неочищенный пептид выделяли путем осаждения диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали при помощи обращенно-фазовой высоко-эффективной жидкостной хроматографии и его чистоту и идентичность подтверждали при помощи аналитической обращено-фазовой высоко-эффективной жидкостной хроматографии и лазерной десорбционной масс-спектрометрии с использованием матрицы (m/z=2137,1 ((M+H)+)).
Анализ переноса энергии резонанса флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET)
Осуществляли серийные разведения репрезентативных соединений в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкМ (2× исходная концентрация; 10% DMSO) и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем 10 мкл смеси белок/зонд/антитело mix добавляли в каждую лунку при конечных концентрациях, указанных в Таблице 1. Образцы затем смешивали на встряхивающем устройстве в течение 1 минуты и инкубировали еще в течение 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа, зонд/антитело и белок/зонд/антитело включали в каждый аналитический планшет в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на устройстве Envision (Perkin Elmer) с использованием 340/35 нм фильтра возбуждения и 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченное анти-Гистидиновое антитело) эмиссионных фильтров. Константы ингибирования (Ki) представлены в Таблице 2 ниже, и их определяли с использованием уравнения Ванга (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
Образцы затем смешивали на встряхивающем устройстве в течение 1 минуты и инкубировали еще в течение 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа, зонд/антитело и белок/зонд/антитело включали в каждый аналитический планшет в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на устройстве Envision (Perkin Elmer) с использованием 340/35 нм фильтра возбуждения и 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченное анти-Гистидиновое антитело) эмиссионных фильтров.
Константы ингибирования (Ki) для соединений по настоящему изобретению представлены в Таблице 2 ниже. Когда Ki для соединения представлена как ">" (больше чем) определенного числового значения, это значит, что значение аффинности к связыванию больше, чем используемые пределы детекции в этом анализе. Когда Ki для соединения представлена как "<" (меньше чем) определенного числового значения, это значит, что значение аффинности к связыванию меньше, чем используемые пределы детекции в этом анализе.
Константа ингибирования (Ki) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком. Таким образом, высокое значение Ki указывает на низкую аффинность связывания, а низкое значение Ki указывает на высокую аффинность связывания.
Данные в Таблице 2 показывают константы ингибирования для ингибирования связывания Bak BH3 пептидного зонда с Bcl-2 белком и показывают, что соединения по настоящему изобретению имеют высокую аффинность связывания в отношении анти-апоптического Bcl-2 белка. Поэтому ожидают, что соединения найдут применение в лечении заболеваний, в процессе которых экспрессируется анти-апоптический Bcl-2 белок.
Ожидают, что, поскольку соединения, имеющие формулу I, связываются с Bcl-2, они также могут быть полезными в качестве связующих с анти-апоптическими белками, имеющими близкую структурную гомологию с Bcl-2, такими как, например, анти-апоптические BCl-XL, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1 белки.
Вовлечение Bcl-2 белков в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные заболевания Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак селезенки и подобные описано в находящихся в совместном владении заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и заявке PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.
Вовлечение Bcl-2 белков в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
Вовлечение Bcl-2 белков в артрит раскрыто в находящейся в совместном владении временной патентной заявке США, серийный № 60/988479.
Вовлечение Bcl-2 белков в отторжение трансплантата костного мозга раскрыто в находящейся в совместном владении патентной заявке США, серийный № 11/941196.
Сверхэкспрессия Bcl-2 белков соотносится с резистентностью к химиотерапии, клиническим результатом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или сочетанием этих факторов в различных типах рака и расстройствах иммунной системы. Раковые заболевания включают, но не ограничиваются этим, гематологические типы и солидные опухоли, такие как акустическая неврома, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточную карциному, карциному желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы (включая эстрогеновый-рецептор-положительный рак молочной железы), бронхогенную карциному, лимфому Беркитта, цервикальный рак, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, цистаденокарциному, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональную карциному, эндометриальный рак, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальную карциному, эритролейкоз, рак пищевода, эстрогеновый-рецептор-положительный рак молочной железы, эссенциальную тромбоцитемию, опухоль Эвинга, фибросаркому, гастрокарциному, зародышевоклеточный тестикулярный рак, тромбобластную болезнь беременных, глиобластому, рак головы и шеи, заболевание тяжелой цепи, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, гормоно-независимый рак предстательной железы, лейомиосаркому, липосаркому, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелио-саркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (лимфому, включая диффузную крупно-B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные заболевания и гиперпролиферативные расстройства мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные заболевания Т-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярную карциному, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелогенный лейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, олигодендроглиому, рак полости рта, остеогенную саркому, рак яичника, панкреатический рак, папиллярные аденокарциномы, папиллярную карциному, периферическую T-клеточную лимфому, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы (включая гормоно-независимый (рефракторный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечно-клеточную карциному, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточную карциному легкого, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, сквамозно-клеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, тестикулярный рак (включая зародышево-клеточный тестикулярный рак), рак щитовидной железы, макроглобулинемию Валденстрема, опухоли яичников, рак матки, опухоль Вильмса и подобные.
Также ожидается, что соединения, имеющие формулу (I), будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих Bcl-2 белки, происходящих из педиатрического рака или опухоли, включая эмбриональную рабдомиосаркому, педиатрический острый лимфобластный лейкоз, педиатрический острый миелогенный лейкоз, педиатрическую альвеолярную рабдомиосаркому, педиатрическую анапластическую эпендимому, педиатрическ анапластическую крупно-клеточную лимфому, педиатрическую анапластическую медуллобластому, педиатрическую атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы, педиатрический бифенотипический острый лейкоз, педиатрическую лимфому Беркитта, типы педиатрического рака, относящиеся к семейству опухолей Эвинга, такие как примитивные нейроэктодермальные опухоли, педиатрическую диффузную анапластическую опухоль Вильмса, педиатрическую с благоприятной гистологией опухоль Вильмса, педиатрическую глиобластому, педиатрическую медуллобластому, педиатрическую нейробластому, педиатрический происходящий из нейробластомы миелоцитоматоз, педиатрического пред-B-клеточные раковые заболевания (такие как лейкоз), педиатрическую пстеосаркому, педиатрическую рабдоидную опухоль почки, педиатрическую рабдомиосаркому и педиатрические T-клеточные раковые заболевания, такие как лимфома и рак кожи, и подобные.
Аутоиммунные расстройства включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, юношеский хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и аллергический артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротемию, заболевания, связанные с приобретенным иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую лихорадку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, воздушные эктопические систолы, респираторный дистресс-синдром взрослых (острый), комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, алкогольное поражение печени, индуцированный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, альфа-1-антитрипсиновую недостаточность, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, анемию, стенокардию, связанное с анкилоизирующим спондилитом заболевание легких, дегенерацию передних роговых клеток, антитело-опосредованную цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, анти-рецепторные аллергические реакции, аневризмы аорты и периферических сосудов, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артерио-венозную фистулу, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (устойчивую или пароксимальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную закупорку, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или люпозный гепатит), аутоиммунно-опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, межжелудочковую блокаду, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром остановки сердца, сердечные опухоли, кардиомиопатию, воспалительную реакцию, вызванную искусственным кровообращением, отторжение хрящевого трансплантата, мозжечково-кортикальные дегенерации, мозжечковые расстройства, хаотическую или многоочаговую тахикардию предсердия, связанные с химиотерапией расстройства, хламидии, холеосататис, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), хроническую салицилатную интоксикацию, колоректальный вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (вариабельная неклассифицируемая гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, связанное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное заболевание легких, контактный дерматит, положительную гемолитическую анемию Кумбса, легочное сердце, болезнь Крейцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культура-отрицательный сепсис, кистозный фиброз, расстройства, связанные с цитокиновой терапией, болезнь Крона, деменцию pugilistica, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродермический дерматит, дерматологические состояния, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом заболевание легких, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, диффузное заболевание с тельцами Леви, дилатирующую кардиомиопатию, дилатирующую застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, расстройства базальных ганглий, диссеминирующую внутрисосудистую коагуляцию, синдром Дауна в среднем возрасте, лекарственно-индуцированное интерстициальное заболевание легких, лекарственно-индуцированный гепатит, лекарственно-индуцированные двигательные расстройства, индуцированные лекарственными средствами, которые блокируют допаминовые рецепторы ЦНС, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые расстройства, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение имплантата фетального тимуса, атаксию Фридриха, функциональные периферические артериальные расстройства, женское бесплодие, фиброз, фиброзное заболевание легких, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефритидит, синдром Гудпастера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, болезнь трансплантат-против-хозяина, грам-отрицательный сепсис, грам-положительный сепсис, гранулемы, вызванные внутриклеточными организмами, стрептококковая инфекция группы B (GBS), болезнь Грейва, связанное с гемосидерозом заболевание легких, волосистоклеточный лейкоз, болезнь Халлерордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение сердечного трансплантата, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные заболевания (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровоизлияние, пурпура Геноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ инфекцию/ВИЧ невропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, холею гентингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, аллергические реакции, аллергический пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические двигательные расстройства, анализ системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, младенческую спинально-мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, интерстициальные пневмонит, иридосинклит/увеит/глазной неврит, ишемическое реперфузионное поражение, ишемический удар, юношескую пернициозную анемию, юношеский ревматоидный артрит, юношескую спинально-мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение трансплантата почки, болезнь “легионеров”, лейшманиоз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, заболевание, связанное с линейными IgA, липидемию, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарный инфильтрирующее заболевание легких, малярию, мужское бесплодие идиопатическое или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигреневую головную боль, митохондриальное мультисистемное расстройство, заболевание соединительной ткани смешанного типа, связанное с заболеванием соединительной ткани смешанного типа заболевание легких, моноклональную гаммопатию, множественную миелому, полисистемные дегенерации (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), миалгический энцефалит/болезнь Royal Free, злокачественную миастению, микроскопический васкулит почек, внутриклеточные mycobacterium avium, микобактериальный туберкулез, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические расстройства миокарда, назофарингеальную карциному, неонатальное хроническое заболевание легких, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию абдоминальной аорты и ее ответвлений, окклюзионные артериальные расстройства, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидимит, орхит/вазектомические восстановительные процедуры, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушение овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительные заболевании тазовой области, обыкновенную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, хронический ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые расстройства, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммопатия и синдром изменений кожи), пост-перфузионный синдром, пост-инфузионный синдром, пост-MI кардиотомический синдром, пост-инфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременное угасание работы яичников, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную миксоэдему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангиит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, которая вторична заболеванию соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартериита, пост-воспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, тахикардию с регулярным узким QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное поражение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом интерстициальное заболевание легких, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродерму, старческую хорею, старческую деменцию по типу телец леви, синдром сепсиса, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, связанное с болезнью Шегрена заболевание легких, синдром Шегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунная реакция семенной жидкости, рассеянный склероз (всех подтипов), спинальную атаксию, спиномозжечковые дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность типа I, спорадическую полигландулярную недостаточность типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, удар, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатетическую офтальмию, синкопе, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системной воспалительной реакции, системно развивающийся юношеский ревматоидный артрит, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой заболевание легких, системный склероз, связанное с системным склерозом интерстициальное заболевание легких, T-клеточный или FAB ALL, болезнь Такаясу/артериит, телангиэктазию, Th2 тип- и Th1 тип-опосредованные заболевания, облитерирующий тромбоангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа 2 (гепатит с анти-LKM антителами), инсулиновую резистентность типа B с акантозом nigricans, аллергические реакции типа III, аллергические реакции типа IV, артропатию, связанную с язвенным колитом, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, вальвулярные сердечные заболевания, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, венозные заболевания, венозный тромбоз, фибрилляция предсердия, витилиго при остром заболевании печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, витально-ассоциированный гемафагоцитарный синдром, грануломатоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, yersinia- и salmonella-ассоциированную артропатию и подобные.
Схемы и экспериментальные процедуры
Следующие аббревиатуры имеют указанное значение. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β означает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 и K2SO4; 9-BBN означает 9-борабицикло(3,3,1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL означает диэтиловый эфир гидрохинидин 1,4-фталазиндиила; DBU означает 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC ΗC1 означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH3 означает макропористый триэтиламмонийметилполистиролцианоборогидрид; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh3 означает трифенилфосфин.
Следующие схемы представляют то, что считают наиболее полезным и легко понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием способов химического синтеза, примеры которых представлены в настоящей заявке. Должно быть понятно, что порядок стадий в этих способах может меняться, что можно заменить конкретно указанные реагенты, растворители и реакционные условия, и что уязвимые группы можно защитить и удалить их защиту, как это необходимо.
Схема 1
Соединения Формулы (4) можно получить, как показано на Схеме 1, и можно использовать, как описано на Схеме 8, для получения соединений Формулы (I), которые являются репрезентативными соединениями по настоящему изобретению. Соединения Формулы (1), где R представляет собой алкил, могут быть преобразованы в соединения Формулы (2) с использованием Z3L1MgX1, где X1 представляет собой галогенид, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, простой эфир или тетрагидрофуран. Соединения Формулы (3) можно получить из соединений Формулы (2) с использованием сильного основания, такого как NaH и R57X2, где X2 представляет собой галогенид, и R57 имеет значение, указанное в настоящей заявке. Соединения Формулы (3), при обработке водным раствором NaOH или LiOH, дают соединения Формулы (4).
Схема 2
Как показано на Схеме 2, соединения Формулы (5) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (6) и восстановителем с получением соединений Формулы (7). Примеры восстановителя включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид на полимерном носителе и подобные. Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (8) можно получить из соединений Формулы (7), как описано в Схеме 1 и можно использовать, как описано в Схеме 8, для получения соединений Формулы (I).
Схема 3
Соединения Формулы (9), при взаимодействии с соединением Формулы (10), где X представляет собой галогенид или трифлат, и основанием дадут соединение Формулы (11). Основания, полезные для такой реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные. Соединения Формулы (13), где Y имеет значение, указанное в настоящей заявке для заместителей в Z3, можно получить из соединений Формулы (11) и соединений Формулы (12) с использованием условий связывания по методу Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (14) можно получить из соединений Формулы (13), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 8 для получения соединений Формулы (I).
Схема 4
Как показано на Схеме 4, соединения Формулы (17) можно получить из соединений Формулы (15) и соединений Формулы (16), где R представляет собой алкил и R38 имеет значение, указанное в настоящей заявке, с использованием условий связывания по методу Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (17) можно восстановить до соединений Формулы (18) с использованием восстановителя, такого как LiAlH4, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диэтиловый эфир или ТГФ. Соединения Формулы (19) можно получить из соединений Формулы (18) с использованием периодинана Dess-Martin или условий окисления по Сверну, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (19) можно подвергнуть взаимодействию с соединением Формулы (5) и восстановителем с получением соединения Формулы (20). Примеры восстановителя включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид на полимерном носителе и подобные. Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (21) можно получить из соединений Формулы (20), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 8, для получения соединений Формулы (I).
Схема 5
Как показано на Схеме 5, соединения Формулы (22), где R представляет собой алкил, могут быть преобразованы в соединения Формулы (23) путем взаимодействия первых, где X1 представляет собой Cl, Br, I или CF3SO3-, и соединений Формулы R41-OH и катализатора, с использованием или без первого основания. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфоната меди(I) с толуолом, PdCl2, Pd(OAc)2 и Pd2(dba)3. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3 Na2CCh, K3PO4 и их смеси.
Соединения Формулы (22) также могут быть преобразованы в соединения Формулы (23) путем взаимодействия первых, когда X1 представляет собой Cl, F или NO2, и соединений Формулы R41-OH с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
Схема 6
Соединения Формулы (18) можно подвергнуть взаимодействию с мезилхлоридом и основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, с последующим взаимодействием с N-трет-бутоксикарбонилпиперазином, с получением соединения Формулы (24). Соединения Формулы (25) можно получить путем взаимодействия соединения Формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения Формулы (25) можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (26) и HK2PO4 с получением соединения Формулы (27) в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид. Соединения Формулы (28) можно получить из соединений Формулы (27), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 8, для получения соединений Формулы (I).
Схема 7
Как показано на Схеме 7, соединения Формулы (1) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим трифенилфосфонийбромидом Формулы (29) и основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, гидрид натрия или н-бутиллитий, с получением соединений Формулы (30). Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как ТГФ или DMSO. Соединения Формулы (31) можно получить из соединений Формулы (30), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 8, для получения соединений Формулы (I).
Схема 8
Как показано на Схеме 8, соединения Формулы (32), которые могут быть получены, как описано в настоящей заявке, могут быть преобразованы в соединения Формулы (33) путем взаимодействия первых с аммиаком. Соединения Формулы (33) могут быть преобразованы в соединения Формулы (I) путем взаимодействия первых и соединений Формулы (4), (8), (14), (21), (28), (31) или (38) и агента сочетания, с использованием или без первого основания. Примеры агентов сочетания включают гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазол и гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
Схема 9
Соединения Формулы (33), полученные, как описано в Схеме 8, также могут быть преобразованы в соединения Формулы (I) путем взаимодействия первых и соединений Формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают но не ограничиваются этим, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
Схема 10
Как показано на Схеме 10, соединения Формулы (35), где L представляет собой связь, алкил, O, S, S(O), S(O)2, NH и т.д., можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (36) с получением соединений Формулы (37). Реакцию типично осуществляют при повышенных температурах в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид, и может потребоваться использование основания, так как, но не ограничиваясь этим, фосфат калия, карбонат калия и подобные. Соединения Формулы (38) можно получить из соединений Формулы (37), как описано в Схеме 1, и можно использовать, как описано в Схеме 8, для получения соединений Формулы (I).
Схема 11
Соединения Формулы (39), где Y имеет значение, указанное в настоящей заявке для заместителей в Z3, можно получить из соединений Формулы (39A), где X представляет собой галогенид или трифлат, и Y-B(OH)2 с использованием условий связывания по методу Сузуки, известных специалистам в данной области и легко доступных из литературы. Соединения Формулы (39) можно подвергнуть взаимодействию с трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, с получением соединений Формулы (40). Реакцию типично осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метиленхлорид. Соединения Формулы (41) можно получить из соединений Формулы (40) путем взаимодействия последних с R57X, где X представляет собой галогенид, и NaH в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и затем полученное вещество можно обработать триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения Формулы (41) можно использовать, как описано в Схеме 10, где L1-Z3 такой, как показано в Формуле (41).
Схема 12
Как показано на Схеме 12, замещенные пиперазин-2-оны, где R57 представляет собой алкил, можно подвергнуть взаимодействию с соединениями Формулы (6) и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений Формулы (42). Соединения Формулы (42) можно восстановить до соединений Формулы (43) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран. Соединения Формулы (43) можно использовать, как описано в Схеме 10, где L1-Z3 такой, как показано в Формуле (43).
Следующие примеры представлены для представления того, что считают наиболее полезным и легко понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Представленные соединения имеют названия в соответствии с ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения имеют названия в соответствии с ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
ПРИМЕР 1
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 1A
трет-бутил 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборогидрид натрия (5,61 г) в CH2Cl2 (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь обрабатывали метанолом и выливали в простой эфир. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 2-25% этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 1B
1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин
Соединение Примера 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов. Смесь концентрировали, осуществляли ее поглощение в простой эфир и концентрировали в эфире.
ПРИМЕР 1C
метил 2-бром-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Метил 2-бром-4-фторбензоат (3 г), соединение Примера 1B (4,43 г) и K2CO3 (3,56 г) перемешивали в DMSO (35 мл) при 125°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, осуществляли ее поглощение в этилацетат (500 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 1D
3-((диметиламино)метил)фенол
3-Гидроксибензальдегид (1,0 г), 2M диметиламина в ТГФ (5 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (2 г) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь обрабатывали метанолом и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 2-25% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 1E
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)бензоат
Соединение Примера 1C (400 мг), соединение Примера 1D (260 мг), Cs2CO3 (570 мг), 1-нафтойную кислоту (2,96 г), комплекс меди(I)-толуол (245 мг), этилацетат (9 мкл) и 4Å сита (30 мг) в толуоле (2 мл) перемешивали при 105°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали и осуществляли ее поглощение в этилацетат (100 мл) и воду (40 мл). Слои разделяли и экстракт промывали два раза раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25-50% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 1F
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)бензойная кислота
Соединение Примера 1E (750 мг) перемешивали в 25 мл смеси 2:1 диоксан/1M NaOH при 80°C в течение 4 часов. Раствор охлаждали и доводили до pH 4 при помощи раствора NaH2PO4 и концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали.
ПРИМЕР 1G
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в ТГФ (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в порошок с этилацетатом.
ПРИМЕР 1H
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение Примера 1F (128 мг), соединение Примера 1G (73 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимида (88 мг) и 4-диметиламинопиридин (28 мг) перемешивали в CH2Cl2 (3 мл) в течение 24 часов. Смесь охлаждали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% метанола/этилацетат.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,22 (м, 3H), 7,01 (с, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,17 (м, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,33 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 2,66 (с, 6H), 2,37 (шир.с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 2
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 2A
3-(метиламино)фенол
Этиламин барботировали в раствор 4-гидроксибензальдегида (2,0 г) и триацетоксиборогидрида натрия (5,2 г) в CH2Cl2 (60 мл) в течение 1 часа и смесь закупоривали и перемешивали в течение 24 часов. Добавляли раствор 1M NaOH (10 мл) и затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3,57 г) и триэтиламин (2,28 мл) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Раствор охлаждали и доводили до pH 4 при помощи раствора NaH2PO4 и концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 2B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)бензоат
Соединение Примера 1C (457 мг), соединение Примера 2A (225 мг), карбонат цезия (595 мг), комплекс трифлат меди(I)-толуол (41 мг) и этилацетат (0,016 мл) в толуоле (5 мл) перемешивали при 110°C в течение 72 часов. Смесь охлаждали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 2C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 2B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 2D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 2C вместо соединения Примера 1F в Примере 1G.1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (уш.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,47 (м, 5H), 7,38 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,92 (д, 1H), 5,59 (шир.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,37 (м, 6H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,59 (шир.с, 3H), 2,36 (шир.с, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 3
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 3A
этил 4-фтор-2-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Этил 2,4-дифторбензоат (1,14 г), K3PO4 (1,30 г) и 2-метил-5-индолол (0,90 г) перемешивали при 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Смесь охлаждали и выливали в простой эфир. Раствор промывали три раза раствором 1 M NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили. Раствор затем концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 3B
метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали.
ПРИМЕР 3C
метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение Примера 3B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавлял простой эфир и и смесь фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 3D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), соединения Примера 3C (53,8 г) и простого эфира (400 мл) добавляли метанол (25 мл) медленно через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь гасили 1н раствором HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 3E
трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к соединению Примера 3D (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 3F
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 3E вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 3G
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Соединение Примера 3F (1008 мг), соединение Примера 3A (900 мг) и HK2PO4 (550 мг) перемешивали в DMSO (7 мл) при 140°C в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 3H
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 3G вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 3I
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение этого примера получали, используя 4-амино-N-метилпиперидин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 3J
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 3H вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,98 (с, 1H), 10,50 (шир.с, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,08 (д, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,98 (шир.с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,71 (шир.с, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,38 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 4
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 4A
4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (550 мг), 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин (1,00 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в ТГФ (30 мл) в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в порошок с этилацетатом.
ПРИМЕР 4B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3H вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,98 (м, 2H), 8,80 (дд, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,05 (м, 4H), 6,75 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,01 (шир.с, 4H), 2,71 (шир.с, 3H), 2,38 (м, 8H), 2,14 (шир.с, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 5
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 5A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 2-хлорфенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 5B 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 5A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 5C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 5B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки, и элюируя при помощи 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,77 (шир.с, 1H), 9,58 (очень широкий с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,35 (м, 4H), 7,15 (д, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,78 (дд,1H), 6,65 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (очень широкий м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 6
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 6A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-хлорфенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 6B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 6A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 6C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 6B вместо соединения Примера 5B в Примере 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,85 (шир.с, 1H), 9,60 (очень широкий с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (очень широкий м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 7
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 7A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 4-хлорфенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 7B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 7A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 7C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 7B вместо соединения Примера 5B в Примере 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (шир.с, 1H), 9,58 (очень широкий с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,79 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (очень широкий м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 8
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 8A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-нитрофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 8B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 8A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 8C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 8B вместо соединения Примера 5B в Примере 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (шир.с, 1H), 9,59 (очень широкий с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,70 (м, 3H), 7,50 (м, 6H), 7,38 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,63 (д, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,80-2,80 (очень широкий м, 7H), 3,36 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 9
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 9A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-(гидроксиметил)фенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 9B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 9A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 9C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 9B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (шир.с, 1H), 9,60 (очень широкий с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,67 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,35 (шир.с, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,40 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 10
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 5B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,77 (шир.с, 1H), 9,62 (очень широкий с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 11
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 11A
4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение этого примера получали, используя 3-(диметиламино)-1-пропиламин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 11B
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 5B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,77 (шир.с, 1H), 9,38 (очень широкий с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,40 (м, 3H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,79 (дд,1H), 6,70 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 2,80 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 12
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 6B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,85 (шир.с, 1H), 9,63 (очень широкий с, 2H), 8,66 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,67 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 13
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 7B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (шир.с, 1H), 9,63 (очень широкий с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,69 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,79 (м, 3H), 6,50 (д, 1H), 4,35-2,80 (м, 22H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 14
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 6B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,85 (шир.с, 1H), 9,63 (очень широкий с, 2H), 8,70 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,56 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 2,52 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,00 (м, 2H).
ПРИМЕР 15
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 7B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (шир.с, 1H), 9,38 (очень широкий с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,69 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,80 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 2,81 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 16
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид
ПРИМЕР 16A
1-(триизопропилсилил)-1H-индол-4-ол
4-Бензилоксииндол (1 г) обрабатывали 60% масляным NaH (135 мг) и триизопропилсилилхлоридом (1 г) в ТГФ, очищали при помощи флэш-хроматографии (98/2 этилацетат/гексан), затем дебензилировали в этаноле (35 мл) с использованием катализатора Pearlman (0,19 г) и баллона водорода.
ПРИМЕР 16B
метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 16A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E. Неочищенное вещество из эфирного слоя десилилировали с использованием фторида тетрабутиламмония в ТГФ/воде 95/5 в течение 1 часа до осуществления очистки.
ПРИМЕР 16C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1H-индол-4-илокси)бензоат
Соединение Примера 16B (148 мг), 60% масляный NaH (9 мг) и метилиодид (57 мг) в ТГФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 16D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1H-индол-4-илокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 16C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 16E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G и соединение Примера 16D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H, за исключением того, что очистку осуществляли при помощи ВЭЖХ в соответствии с Примером 5C.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (шир.с, 1H), 9,42 (шир.с, 2H), 8,64 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,35-2,80 (м, 12H), 3,80 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 17
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 17A
метил 2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-ацетамидофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 17B
2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 17A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 17C
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 17B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,48 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,14 (м, 3H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 2,35 (с, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 18
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 18A
метил 2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя N-трет-бутоксикарбонил-4-аминофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 18B
2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 18 A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 18C
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)фенилкарбамат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 18B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 18D
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 18C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,41 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,82 (м, 4H), 6,69 (дд, 1H), 6,24 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,26 (тд, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 19
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 19A
метил 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя N-трет-бутоксикарбонил-3-аминофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 19B
2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 19A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 19C
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)фенилкарбамат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 19B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 19D
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 19C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,39 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,75 (дд, 2H), 7,51 (д, 5H), 7,38 (м, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,09 (м, 1H), 6,02 (д, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,28 (м, 8H), 3,20 (м, 1H), 3,04 (м, 3H), 2,85 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 20
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 20A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-метоксифенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 20B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 20A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 20C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 20B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,57 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (ддд, 1H), 6,35 (м, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,32 (м, 6H), 3,17 (м, 4H), 2,36 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 21
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 21A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-(диметиламино)фенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 21B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 21A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 21C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 21B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,36 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (т, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,24 (т, 1H), 6,10 (дд, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,32 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 2,83 (с, 6H), 2,34 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 22
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 22A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-цианофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 22B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)бензойная кислота
Смесь соединения Примера 22A (0,081 г) в пиридине (2 мл) в 10-мл микроволновом сосуде, снабженном магнитной стержневой мешалкой, обрабатывали при помощи LiI (0,402 г), продували азотом и нагревали в CEM микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, подкисляли 1н раствором HCl, экстрагировали этилацетатом и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиента 0-10% метанола в дихлорметан.
ПРИМЕР 22C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 22B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,78 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,48 (м, 6H), 7,34 (м, 4H), 7,25 (м, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,82 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,33 (м, 6H), 3,22 (м, 4H), 2,38 (м, 4H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (дд, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 23
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 23A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-6-илокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 2-метилбензотиазол-6-ол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 23B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-6-илокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 23A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 23C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 23B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,78 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,64 (дд, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,28 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,51 (м, 1H), 4,33 (шир.с, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,69 (шир.с, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,04 (шир.с, 2H), 2,84 (шир.с, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,49 (м, 4H), 1,90 (шир.с, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,28 (м, 3H).
ПРИМЕР 24
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 24A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-илокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 2-метилбензотиазол-5-ол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 24B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-илокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 24A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 24C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 24B и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1F и соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,83 (с, 1H), 9,48 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,48 (шир.с, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 3,98 (м, 3H), 3,77 (шир.с, 2H), 3,60 (т, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,56 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 25
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 24B и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1F и соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (с, 1H), 9,23 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,77 (дд, 2H), 7,51 (м, 6H), 7,39 (м, 3H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,49 (шир.с, 1H), 4,37 (шир.с, 1H), 3,76 (шир.с, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,11 (м, 4H), 2,79 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 26
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 26A
3-(2-гидроксифенил)-N,N-диметилпропанамид
Раствор хроман-2-она (444 мг) в ТГФ (1 мл) обрабатывали диметиламином (7,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Раствор концентрировали. Концентрат фильтровали через небольшой слой силикагеля.
ПРИМЕР 26B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 26A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 26C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 26B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 26D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 26C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,74 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,73 (дд, 2H), 7,52 (м, 5H), 7,35 (д, 3H), 7,13 (дд, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,87 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,67 (уш., 8H), 3,34 (т, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,00 (уш., 2H), 2,91 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,74 (т, 2H), 2,55 (т, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 27
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 27A
2-(2-гидроксифенил)-N,N-диметилацетамид
Соединение этого примера получали, используя бензофуран-2(3H)-он вместо хроман-2-она в Примере 26A.
ПРИМЕР 27B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 27A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 27C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 27B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 27D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 27C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,52 (дд, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,40 (уш., 12H), 3,25 (т, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 1,91 (с, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 28
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 28A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)бензоат
Раствор соединения Примера 26B (211 мг) в ТГФ (1,7 мл) при комнатной температуре обрабатывали бораном (689 мкл) и перемешивали в течение 24 часов. Смесь гасили 1н раствором HCl и нагревали при 50°C в течение ночи. Раствор концентрировали. Концентрат очищали при помощи флэш-хроматографии (0-5% 7н NH3 в 10% растворе метанол/дихлорметан).
ПРИМЕР 28B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 28A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 28C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 28B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,51 (м, 6H), 7,39 (д, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 3,87 (д, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,79 (с, 6H), 2,61 (т, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,30 (м, 2H).
ПРИМЕР 29
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 29A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 27B вместо соединения Примера 26B в Примере 28A.
ПРИМЕР 29B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 29A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 29C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 29B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,53 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (тд, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,60 (уш., 10H), 3,35 (т, 2H), 3,29 (т, 4H), 2,97 (м, 2H), 2,81 (м, 6H), 1,92 (с, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,30 (м, 2H).
ПРИМЕР 30
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
ПРИМЕР 30A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 2-гидрокси-N,N-диметилбензамид вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 30B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 30A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 30C
2-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 30B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,30 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,80 (уш., 11H), 3,34 (т, 2H), 3,27 (т, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 1,90 (с, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,27 (ддд, 2H).
ПРИМЕР 31
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 31A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 30A вместо соединения Примера 26B в Примере 28A.
ПРИМЕР 31B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 31A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 31C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 31B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,62 (м, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (д, 4H), 7,39 (м, 4H), 7,33 (с, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,88 (д, 2H), 3,55 (уш., 10H), 3,35 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 2,78 (с, 6H), 1,92 (с, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,31 (м, 2H).
ПРИМЕР 32
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 32A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолинофенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-морфолинофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 32B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолинофенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 32A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 32C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 32B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (шир.с, 1H), 9,50 (шир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,23 (м, 1H), 3,71 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 3,40 (м, 4H), 3,13 (м, 4H), 3,00 (м, 6H), 2,78 (с, 6H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 33
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 33A
метил 2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя 3-(бензилокси)фенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 33B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)бензоат
ПРИМЕР 33A (510 мг) в CH2Cl2 (5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали при помощи 1M BBr3 в CH2Cl2 (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Концентрат очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 33C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(трифторметилсульфонилокси)фенокси)бензоат
Соединение Примера 33B (180 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°C и добавляли 0,5 мл раствора 1М гексаметилдисилазида лития в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем обрабатывали 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамидом (146 мг). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали.
ПРИМЕР 33D
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)фенокси)бензоат
Соединение Примера 33C (60 мг), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол (36 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (2 мг) растворяли в 5 мл смеси диметоксиэтан:этанол:2M раствор Na2CO3 (7:2:2). Смесь нагревали при 130°C в течение 15 минут в микроволновом реакторе и концентрировали. Концентрат очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 0-30% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 33E
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 33D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 33F
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 33E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (шир.с, 1H), 9,67 (шир.с, 1H), 8,63(т, 1H), 8,47(д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,35(м, 4H), 7,10 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,77 (м, 3H), 6,57 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,60 (м, 6H), 3,45 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 34
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 34A
этил 2-(2-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Соединение этого примера получали, используя 2-хлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 34B
этил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 34A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 34C
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 34B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 34D
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 8,37 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,07-7,03 (м, 2H), 6,90 (тд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,28-2,04 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 35A
этил 2-(3,5-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Соединение этого примера получали, используя 3,5-дихлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 35B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 35A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 35C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 35B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 35D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 35C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,14 (д, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,99 (м, 3H), 6,81 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,22 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,85 (с, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,30 (м, 6H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,42 (м, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 36
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 36A
этил 2-(3-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Соединение этого примера получали, используя 2-хлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 36B
этил 2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 36A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 36C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 36B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 36D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,12 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 6,91 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,68 (д, 2H), 4,05 (шир.с, 1H), 3,55 (шир.с, 2H), 3,31 (с, 6H), 2,99 (с, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,51 (шир.с, 3H), 2,41 (с, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 37
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 37A
4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-карбальдегид
2-бром-5-гидроксибензальдегид (20 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (17,1 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (1,75 г) растворяли в 475 мл смеси диметоксиэтан:этанол:2M раствор Na2CO3 (7:2:2). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом, тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество суспенидровали в 500 мл смеси гексан:простой эфир (2:1). Указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием.
ПРИМЕР 37B
трет-бутил 4-((4'-хлор-4-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 37A вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 37C
трет-бутил 4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Соединение Примера 37B (2 г), 2-хлор-N,N-диметилэтанамин с форме соли хлористоводородной кислоты (2,15 г) и карбонат цезия (9,70 г) объединяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество суспенидровали в 100 мл простого эфира и продукт получали путем фильтрования.
ПРИМЕР 37D
2-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-4-илокси)-N,N-диметилэтанамин
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 37C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 37E
этил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36A вместо соединения Примера 3A и соединение Примера 37D вместо соединения Примера 3F в Примере 3G.
ПРИМЕР 37F
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 37E вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 37G
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 37F вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,88 (шир.с, 1H), 9,52 (шир.с, 1H), 9,30 (шир.с, 1H), 8,45 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,38 (м, 2H), 7,18 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,53 (м, 1H), 4,35 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,08 (м, 2H), 2,88 (с, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,27 (м, 4H), 1,83 (м, 2H).
ПРИМЕР 38
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 38A
метил 6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К суспензии промытого гексаном NaH (0,72 г, 60%) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли диметилкарбонат (6,31 мл) по каплям через шприц. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь подкисляли 5% водным раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×3), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38B
метил 6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К охлажденной (0°C) перемешиваемой суспензии NaH (0,983 г 60% в минеральном масле, промытый гексаном три раза) в простом эфире (50 мл) добавляли соединение Примера 38A (3,2 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут перед добавлением трифторметансульфонового ангидрида (4,2 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 5% раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4, выпаривание растворителя давало неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 38C
метил 4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоксилат
К раствору соединения Примера 38B (2,88 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,88 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,578 г) в толуоле (40 мл) и этаноле (10 мл) добавляли 2 н водный раствор Na2CO3 (10 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 3% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38D
(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол
К раствору соединения Примера 38C (1,6 г) в простом эфире (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь осторожно подкисляли 5% водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3) и объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя неочищенный продукт загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38E
4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид
К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и затем добавляли раствор соединения Примера 38D (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов перед добавлением триэтиламина (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали повыситься до комнатной температуры. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя неочищенный продукт загружали в колонку и элюировали при помощи 5% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38F
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 34A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 38G
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения Примера 38E (100 мг) и соединения Примера 38F (177 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (154 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2% мас. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 и фильтрования растворитель выпаривали в вакууме и остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 30% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 38H
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения Примера 38G (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH H2O (126 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали 5% водным раствором HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывки насыщенным солевым раствором смесь сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя получали продукт.
ПРИМЕР 38I
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 38H и соединением Примера 31, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (дд, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,02 (м, 2H), 6,86 (м, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,14 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,04 (м, 10H), 2,87 (м, 2H), 2,42 (м, 4H), 2,22 (м, 6H), 1,69 (м, 2H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 39A
2-(3-(бензилокси)фенокси)-N,N-диметилэтанамин
Раствор 3-(бензилокси)фенола (2,002 г), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина (1,459 г) в N,N-диметилформамида (50 мл) обрабатывали карбонатом цезия (3,91 г) и перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и 1н водным раствором NaOH и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (5% 7н раствор NH3 в метаноле-дихлорметане) с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 39B
3-(2-(диметиламино)этокси)фенол
Соединение Примера 39A (450 мг) растворяли в этилацетате (10 мл). Колбу продували азотом три раза с последующим добавлением 10% Pd/C (45 мг). Реакционную смесь выдерживали в условиях 1 атм водорода и комнатной температуры в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток фильтровали через небольшой слой силикагеля и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 39C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 39B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 39D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 39C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 39E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 39D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (м, 1H), 9,60 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,52 (д, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,78 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,45 (дд, 3H), 4,24 (с, 2H), 3,86 (д, 2H), 3,67 (с, 10H), 3,48 (с, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,27 (т, 2H), 2,85 (с, 6H), 1,91 (с, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,27 (д, 2H).
ПРИМЕР 40
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 40A
этил 2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-амино-3-хлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 40B
этил 2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40A вместо метил-2-бром-4-фторбензоата и соединение Примера 3F вместо соединения Примера 1B в Примере 1C.
ПРИМЕР 40C
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 40D
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,70 (шир.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,78 (с, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,10 (м, 6H), 2,80 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 41
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 41A
4-(1-изопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Суспензию 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (1,664 г) триэтиламина (2 мл) и 1-изопропилпиперидин-4-амина (1 г) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали раствором 20% метанола/дихлорметан и смесь сушили в вакууме с получением продукта.
ПРИМЕР 41B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 41A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,40-7,49 (м, 3H), 7,10 (д, 2H), 7,00-7,06 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 2H), 3,90-3,99 (м, 1H), 3,41-3,55 (м, 3H), 3,10-3,21 (м, 6H), 2,87 (с, 2H), 2,24-2,45 (м, 10H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,25 (д, 6H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 42
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 42A
Этил 2-(2-бромфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-бромфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 42B
Этил 2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 42A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 42C
2-(2-Бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 42B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 42D
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 42C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,81 (с, 1H), 9,24-9,76 (м, 2H), 8,48 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,03-4,13 (м, 1H), 3,47-3,65 (м, 5H), 3,20-3,40 (м, 3H), 3,01-3,19 (м, 4H), 2,70-2,91 (м, 5H), 2,14-2,26 (м, 4H), 2,04 (с, 2H), 1,73-1,93 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 43
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 43A
этил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38B, заменяя соединение Примера 38A этил 2-оксоциклогексанкарбоксилатом.
ПРИМЕР 43B
этил 2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38C, заменяя соединение Примера 38B соединением Примера 43A.
ПРИМЕР 43C
(2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38D, заменяя соединение Примера 38C соединением Примера 43B.
ПРИМЕР 43D
2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38E, заменяя соединение Примера 38D соединением Примера 43C.
ПРИМЕР 43E
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38E соединением Примера 43D.
ПРИМЕР 43F
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 43E.
ПРИМЕР 43G
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 43F и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,11 (м, 8H), 2,77 (м, 4H), 2,59 (м, 4H), 2,15 (м, 8H), 1,70 (м, 8H).
ПРИМЕР 44
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 44A
4-метокси-3-метил-1H-индазол
Раствор 1-(2-фтор-6-метоксифенил)этанона (1 г), гидразина (1,04 г) и ацетат натрия (0,49 г) перемешивали в течение 72 часов в толуоле (10 мл). Смесь концентрировали, осуществляли ее поглощение в DMSO (8 мл) и нагревали до 135°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, выливали в этилацетат (200 мл) и промывали 3× водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 44B
3-метил-1Н-индазол-4-ол
1М раствор BBr3 (6,57 мл) добавляли к раствору соединения Примера 44A (0,71 г) в дихлорметане (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакцию гасили путем медленного добавления метанола и смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10% метанола/этилацетат.
ПРИМЕР 44C
этил 4-фтор-2-(3-метил-1Н-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 44B вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 44D
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1H-индазол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 44C вместо метил-2-бром-4-фторбензоата и соединение Примера 3F вместо соединения Примера 1B в Примере 1C.
ПРИМЕР 44E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1Н-индазол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 44F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 44E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,95 (шир.с, 2H), 8,47 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,92 (д, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,39 (м, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,90 (м, 6H), 1,77 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 45
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 45A
Этил 2-(2,3-дифторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,3-дифторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 45B
Этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 45C
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 45B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 45D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,17 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,69 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,21 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,28 (м, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,94 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 46
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 46A
Этил 2-(3-бромфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-бромфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 46B
Этил 2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 46A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 46C
2-(3-Бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 46B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 46D
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 46C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,97 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,39-8,48 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,08-7,24 (м, 5H), 6,75-6,86 (м, 3H), 6,58 (д, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,55 (д, 4H), 3,23-3,39 (м, 3H), 3,05-3,20 (м, 4H), 2,78-2,91 (м, 5H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,13-2,28 (м, 4H), 2,05 (с, 2H), 1,78-1,92 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 47
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 47A
4-(1-Этилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-этилпиперидин-4-амин вместо 1-изопропилпиперидин-4-амина в Примере 41A.
ПРИМЕР 47B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 47A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,36 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (д, 5H), 7,03-7,06 (м, 2H), 7,02 (дд, 1H), 6,96 (тд, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,13-3,21 (м, 5H), 3,10 (кв., 2H), 2,90 (с, 2H), 2,28-2,37 (м, 8H), 2,22-2,28 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (т, 3H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 48
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 48A
4-(1,2,2,6,6-Пентаметилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-иламин вместо 1-изопропилпиперидин-4-амина в Примере 41A.
ПРИМЕР 48B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 48A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,19 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,45 (д, 3H), 7,09 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,02-7,05 (м, 2H), 6,99 (тд, 1H), 6,86 (дд, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 4,16-4,25 (м, 1H), 3,16-3,23 (м, 4H), 2,90 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,45-2,54 (м, 2H), 2,31 (д, 6H), 2,17 (дд, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,46 (с, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 49
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 49A
трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Смесь трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата (45 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (24,74 г) в дихлорметане (1000 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (61,9 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, промывали раствором 1М гидроксида натрия и сушили при помощи безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% метанола/дихлорметан.
ПРИМЕР 49B
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин, дигидрохлоридная соль
Раствор соединения Примера 49A (52,57 г) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4M водным раствором HCl (462 мл), интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали.
ПРИМЕР 49C
3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Смесь соединения Примера 49B (22,12 г), воды (43 мл) и триэтиламина (43,6 мл) в 1,4-диоксане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре до полного растворения соединения Примера 49B. Раствор затем обрабатывали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом (20,3 г), нагревали при 90°C в течение 16 часов, охлаждали и концентрировали. Добавляли 10% раствор метанола в дихлорметане и раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре до получения высокодисперсной суспензии и затем смесь фильтровали.
ПРИМЕР 49D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,69 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,31 (т, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,11 (м, 2H), 2,83 (м, 3H), 2,66 (м, 2H), 2,30 (м, 6H), 2,16 (м, 2H), 1,93 (м, 4H), 1,74 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 50
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 50A
((3-фтор-4-нитрофенокси)метилен)дибензол
Бромдифенилметан (3,5 г) и 3-фтор-4-нитрофенол растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли K2CO3 (4,2 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 2M водным раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием 1,5-2,0% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 50B
5-(бензгидрилокси)-7-фтор-1Н-индол
Соединение Примера 50A (2,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл), затем раствор охлаждали до -40°C. Затем добавляли по каплям раствор винилмагнийбромида, 1,0 M в тетрагидрофуране, (21 мл), поддерживая температуру ниже -30°C. Реакционную смесь перемешивали при -40° C в течение 90 минут и распределяли между насыщенным раствором NH4Cl и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием 2,5-3,0% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 50C
7-фтор-1Н-индол-5-ол
Соединение Примера 50B (240 мг) растворяли в этилацетате (1 мл) и метаноле (9 мл), затем добавляли гидроксид палладия на углероде (35 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 50D
этил 4-фтор-2-(7-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 50C вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 50E
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(7-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 50D вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 50F
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(7-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 50E вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 50G
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1H-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид бис(2,2,2-трифторацетат)
Соединение Примера 50F (35 мг), соединение Примера 31 (17 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (21 мг) и 4-диметиламинопиридин (14 мг) перемешивали в CH2Cl2 (1,5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм С18 колонки, и элюируя 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислотой в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62 (шир.с, 1H), 9,65, 9,45 (оба очень широкий с, всего 2H), 8,55 (д, 1H), 8,17 (шир.д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 4,02, 3,82 (оба шир.с, всего 2H), 3,60 (очень широкий м, 4H), 3,05 (очень широкий м, 5H), 2,85, 2,80 (шир.м, шир.с, всего 5H), 2,20 (шир.м, 5H), 2,00 (шир.с, 3H), 1,80 (очень широкий м, 2H) 1,44 (шир.т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 51
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,21 (д, 1H), 9,00 (м, 1H), 8,36 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,85 (д, 3H), 6,69 (д, 2H), 3,82 (м, 4H), 3,38 (кв., 2H), 3,21 (м, 4H), 2,86 (с, 2H), 2,45 (м, 6H), 2,28 (м, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 52
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,10 (шир.с, 1H), 8,80 (т, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,77 (с, 2H), 6,63 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,20 (шир.с, 2H), 3,61 (м, 4H), 3,46 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,44 (м, 6H), 2,20 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 53
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 53A
метил 5-формил-2-(трифторметилсульфонилокси)бензоат
Трифторметансульфоновый ангидрид (7,74 мл) добавляли к метил 5-формил-2-гидроксибензоату (7,5 г) в 150 мл CH2Cl2 при 0°C и реакционную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи CH2Cl2 (150 мл), промывали 3× насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 53B
метил 4'-хлор-4-формилбифенил-2-карбоксилат
Соединение Примера 53A (14,5 г), 4-хлорфенилбороновую кислот (6,88 г) CsF (12,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в этилацетат (250 мл), промывали 3× 1М водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 53C
метил 4'-хлор-4-(2-оксоэтил)бифенил-2-карбоксилат
К раствору (метоксиметил)дифенилфосфиноксида (1,62 г) в 40 мл тетрагидрофурана при -78°C добавляли диизопропиламид лития (2M, 3,3 мл) и после перемешивания в течение 3 минут добавляли соединение Примера 53B (1,57 г) и раствор нагревали до комнатной температуры. Добавляли NaH (230 мг) и 40 мл N,N-диметилформамида и смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный водный раствор NaH2PO4. Полученный раствор экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Осуществляли поглощение неочищенной смеси енольных эфиров в 1М водный раствор HCl (50 мл) и диоксан (50 мл) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в раствор NaHCO3. Полученный раствор экстрагировали два раза простым эфиром и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 53D
метил 4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 53C вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и пирролидин вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 53E
(4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метанол
Диизобутилалюминийгидрид (1M в гексане, 7,8 мл) добавляли к раствору соединения Примера 53D (0,89 г) в дихлорметане (30 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакцию гасили путем медленного добавления метанола и затем выливали в 1М водный раствор NaOH (50 мл). Смесь экстрагировали два раза этилацетатом и экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 53F
4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-карбальдегид
Соединение Примера 53E (0,85 г) и периодинан Dess-Martin (1,26 г) перемешивали в дихлорметане (40 мл) в течение 90 минут. Реакцию гасили метанолом (5 мл), концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 53G
трет-бутил 4-(3-(3-хлорфенокси)-4-(этоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36A вместо метил 2-бром-4-фторбензоата и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат вместо соединения Примера 1B в Примере 1C.
ПРИМЕР 53H
этил 2-(3-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 53G вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 53I
этил 4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 53F вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 53H вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 53J
4-(4-((4'-хлор-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 53I вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 53K
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4'-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 53J вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,16 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,55 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,33 (м, 8H), 3,07 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,91 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 54
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 54A
Этил 2-(2,3-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,3-дихлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 54B
Этил 2-(2,3-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 54C
2-(2,3-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 54D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 54C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,16 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,11 (т, 3H), 7,04 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 3,90-3,98 (м, 1H), 3,51 (д, 2H), 3,20-3,27 (м, 4H), 3,15 (т, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,33 (д, 9H), 2,17-2,26 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 55
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 44E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,95 (шир.с, 2H), 8,30 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,92 (д, 1H), 3,27 (м, 4H), 3,04 (м, 7H), 2,75 (м, 4H), 2,49 (м, 4H), 2,22 (м, 8H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 56
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 56A
(Z)-метил 2-(трифторметилсульфонилокси)циклогепт-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38B, заменяя соединение Примера 38A метил 2-оксоциклогептанкарбоксилатом.
ПРИМЕР 56B
(Z)-метил 2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38C, заменяя соединение Примера 38B соединением Примера 56A.
ПРИМЕР 56C
(Z)-(2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38D, заменяя соединение Примера 38C соединением Примера 56B.
ПРИМЕР 56D
(Z)-2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38E, заменяя соединение Примера 38D соединением Примера 56C.
ПРИМЕР 56E
(Z)-метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38E соединением Примера 56D.
ПРИМЕР 56F
(Z)-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 56E.
ПРИМЕР 56G
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 56F и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (м, 4H), 6,88 (м, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,06 (м, 6H), 2,70 (м, 4H), 2,38 (м, 4H), 2,26 (м, 5H), 2,07 (м, 4H), 1,73 (м, 5H), 1,52 (м, 5H).
ПРИМЕР 57
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид
ПРИМЕР 57A
Этил 4-фтор-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(трифторметил)фенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 57B
Этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 57A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 57C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 57B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 57D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 57C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,32 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,16 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (м, 3H), 6,73 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,11 (м, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,63 (м, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 5H), 1,76 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 58
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид
ПРИМЕР 58A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3,4-дигидро-5-гидрокси-1Н-хинолин-2-он вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 58B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 58A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 58C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 58B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,39 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,40 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,78 (д, 6H), 2,40 (т, 2H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 59
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 131D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,99 (д, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,06 (д, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,25 (м, 10H), 3,07 (с, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,77 (д, 3H), 2,20 (д, 5H), 2,04 (с, 2H), 1,96 (д, 2H), 1,63 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 60
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 60A
Этил 2-(2,5-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,5-дихлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 60B
Этил 2-(2,5-дихлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 60A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 60C
2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 250-мл круглодонную колбу добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл) с получением бесцветного раствора. Смесь охлаждали до -10°C и добавляли по каплям фосфорилтрихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию гасили при помощи 0°C раствора ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым эфиром (3× 200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 60D
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
В 1-л круглодонную колбу добавляли соединение Примера 60C (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл) с получением суспензии. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмонийбромид (10 г). После дегазирования путем использования вакуума и азота смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После фильтрования через силикагель использовали простой эфир (4×200 мл) для экстрагирования продукта. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием 0-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 60E
Этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 60B вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 60F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60E вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 60G
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60F вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,01 (уш.с, 1H), 9,92 (уш.с, 1H), 9,68 (уш.с, 1H), 8,43 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,23 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,55 (м, 2H), 3,58 (м, 5H), 3,25 (м, 6H), 2,83 (м, 4H), 2,21 (м, 4H), 2,05 (с, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 61
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 61A
Этил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-4-фторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 61B
Этил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 61A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 61C
Этил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 61B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 61D
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 61C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 61E
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 61D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,07 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (м, 8H), 2,16 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 62
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 62A
метил 4,4-диметил-2-оксоциклопентанкарбоксилат
Это соединение получали в соответствии с WO 2006/035061 (страница 53).
ПРИМЕР 62B
метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклопент-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38B, заменяя соединение Примера 38A соединением Примера 62A.
ПРИМЕР 62C
этил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енкарбоксилат Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38C, заменяя соединение Примера 38B соединением Примера 62B.
ПРИМЕР 62D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38D, заменяя соединение Примера 38C соединением Примера 62C.
ПРИМЕР 62E
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38E, заменяя соединение Примера 38D соединением Примера 62D.
ПРИМЕР 62F
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38E соединением Примера 62E.
ПРИМЕР 62G
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 62F.
ПРИМЕР 62H
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 62G и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,04 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,78 (д, 1H), 3,07 (д, 4H), 2,71 (м, 6H), 2,33 (м, 8H), 2,06 (м, 4H), 1,74 (м, 4H), 1,10 (м, 6H).
ПРИМЕР 63
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 63A
этил 4-фтор-2-(3-метил-1Н-индол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-метил-4-индолол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 63B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1H-индол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 63A вместо метил-2-бром-4-фторбензоата и соединение Примера 3F вместо соединения Примера 1B в Примере 1C.
ПРИМЕР 63C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метил-1Н-индол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 63B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 63D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 63C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,92 (шир.с, 2H), 8,77 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,47 (м, 2H), 3,02 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,43 (м, 2H), 2,14 (м, 8H), 1,99 (с, 3H), 1,91 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 64
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 64A
Этил 2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-3-(трифторметил)фенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 64B
Этил 2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 64A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 64C
2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 64B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 64D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 64C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,02 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,41 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 3,15 (м, 6H), 2,83 (м, 8H), 2,11 (м, 8H), 1,83 (м, 2H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 65
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 65A
4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,26 г) и 1-циклопропилпиперидин-4-амина (0,802 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,22 г) и 4-диметиламинопиридин (35 мг). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток растворяли в дихлорметане, загружали в колонку и элюировали дихлорметаном (500 мл), 5% 7н NH3 в 10% растворе метанола в дихлорметане (1,5 л) с получением продукта.
ПРИМЕР 65B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 34C и соединением Примера 65A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,46 (дд, 1H), 8,22 (т, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,14 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,29 (д, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,93 (д, 3H), 2,78 (с, 1H), 2,20 (м, 5H), 1,97 (м, 5H), 1,59 (м, 5H), 0,94 (с, 6H), 0,42 (м, 5H).
ПРИМЕР 66
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 63C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,86 (шир.с, 2H), 8,51 (шир.с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,62 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,09 (м, 2H), 2,98 (м, 6H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (м, 3H), 2,66 (м, 2H), 2,11 (м, 8H), 1,99 (с, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 67
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,07 (м, 3H), 6,94 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,46 (дд, 2H), 3,67 (м, 4H), 3,48 (кв., 2H), 3,20 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,24 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 68
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 16D вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 3I в Примере 50G.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (шир.с, 1H), 9,78 (шир.с, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,35-2,80 (ряд шир.м, всего 22H), 3,80 (с, 3H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 69
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 32B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,71 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,23 (дд, 1H), 4,24 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,63 (м, 4H), 3,54 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 3,00 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 70
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид
ПРИМЕР 70A
(Z)-трет-бутил 5-(бензилокси)-3-(3-морфолино-3-оксопроп-1-енил)-1Н-индол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 5-(бензилокси)-3-бром-1Н-индол-1-карбоксилата (2,011 г), 1-морфолинопроп-2-ен-1-она (0,776 г), ацетат палладия (31 мг), три-o-толилфосфина (187 мг) и триэтиламина (1,14 мл) в N,N-диметилформамиде (14 мл) в атмосфере азота перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (80% этилацетата-гексан) с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 70B
трет-бутил 5-гидрокси-3-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.
ПРИМЕР 70C
трет-бутил 5-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)-3-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 70D
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Раствор соединения Примера 70C (300 мг) в диоксане (2 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором хлористого водорода (0,378 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 70E
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолино-3-оксопропил)-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 70F
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1H-индол-5-ил)окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,37 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,88 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,35 (дд, 3H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,42 (с, 20H), 3,12 (с, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,78 (д, 6H), 2,61 (м, 2H), 1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 71
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 71 A
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 33A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 71B
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 71A вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (м, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 6H), 7,32 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,35 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,28 (м, 12H), 3,17 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 72
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 72A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-цианофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 72B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 72A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 72C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 72B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,97 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,53 (м, 5H), 7,37 (м, 3H), 7,12 (д, 1H), 6,82 (м, 3H), 6,64 (д, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,26 (м, 8H), 3,10 (м, 2H), 2,84 (с, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 73
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 70E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,38 (с, 1H), 10,87 (с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,79 (дд, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,34 (дд, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,44 (с, 18H), 3,28 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,60 (т, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 74
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 74A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолинопропил)-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Соединение Примера 70C (107 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (0,7 мл), с последующим добавлением раствора 1М борана в тетрагидрофуране (0,57 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 1н водным раствором HCl (1,5 мл). Полученный раствор нагревали при 50°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 74B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-морфолинопропил)-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 74A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 74C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 74B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,35 (м, 1H), 10,95 (с, 1H), 9,58 (м, 1H), 8,60 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,50 (дд, 5H), 7,35 (т, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (дд, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,50 (м, 15H), 3,32 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,03 (с, 2H), 2,68 (т, 2H), 1,97 (д, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 75
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 75A
4-((диметиламино)метил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-гидроксибензальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и диметиламин вместо трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 75B
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 75A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 75C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 75B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 75D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 75 C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (шир.с, 1H), 9,60 (шир.с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,48 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,24 (м, 2H), 6,90 (д, 2H), 6,77 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,16 (м, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,30 (м, 8H), 3,15 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,35 (м, 4H), 1,88 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,23 (м, 2H).
ПРИМЕР 76
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 76A
метил 2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 76B
2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 76A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 76C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 76B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,40-7,58 (м, 8H), 7,37 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,37 (м, 4H), 3,08-3,21 (м, 6H), 2,35 (м, 4H), 1,82(м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).
ПРИМЕР 77
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 77A
4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
4-Аминобензолсульфонамид (6,80 г), тетрагидропиран-4-карбоксальдегид (4,96 г) и триацетоксиборогидрид натрия (16,74 г) в тетрагидрофуране (300 мл) и уксусной кислоте (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и осуществляли поглощение в этилацетат. Полученный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 77B
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид 2,2,2-трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 8B вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 77A вместо соединения Примера 3I в Примере 50G.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (шир.с, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 7H), 7,40 (м, 5H), 7,30 (м, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,71 (шир.с, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,47 (д, 2H), 4,37 (очень широкий с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,70 (очень широкий с, 1H), 3,50-3-40 (envelope, 6H), 3,26, (м, 2H), 3,05, 2,96, 2,94, 2,85 (все шир.с, всего 4H), 1,79 (м, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,22 (м, 2H).
ПРИМЕР 78
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат
ПРИМЕР 78A
трет-бутил этил(4-гидроксибензил)карбамат
Газообразный диэтиламин барботировали в раствор 4-гидроксибензальдегида (2,0 г) и триацетоксиборогидрида натрия (5,2 г) в дихлорметане (60 мл) до насыщения. Реакционную колбу закупоривали и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли 1М раствор NaOH (10 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (3,57 г) и триэтиламина (2,28 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь подкисляли насыщенным раствором NaH2PO4, экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата/гексан в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 78B
метил 2-(4-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 78A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 78C
2-(4-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 78B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 78D
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензил(этил)-карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 78C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 79
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат
ПРИМЕР 79A
трет-бутил этил(4-гидроксибензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-гидроксибензальдегид вместо 4-гидроксибензальдегида в Примере 78A.
ПРИМЕР 79B
метил 2-(3-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79A вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 79C
2-(3-((трет-бутоксикарбонил(этил)амино)метил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 79D
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензил(этил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 80
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 78D вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (шир.с, 1H), 8,52 (шир.с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,46 (с, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,84 (д, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,11 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 2,36 (м, 4H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,23 (м, 2H), 1,17 (т, 3H).
ПРИМЕР 81
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 79D вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (шир.с, 1H), 8,80 (шир.с, 1H), 8,62 (шир.с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,30-7,55 (м, 7H), 7,24 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,77(д, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,11 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,24 (м, 2H), 1,19 (т, 3H).
ПРИМЕР 82
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 82A
метил 2-(4-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-ацетамидофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 82B
2-(4-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 82A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 82C
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 82B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,51 (м, 7H), 7,34 (м, 3H), 7,16 (д, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,30 (м, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,27 (м, 9H), 3,02 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 83
трет-бутил 4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенилкарбамат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 18B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,37 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,44 (м, 8H), 7,34 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 6,88 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,09 (м, 4H), 2,33 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,47 (м, 9H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 84
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 84A
метил 2-(бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-фенилфенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 84B
2-(бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 84A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 84C
2-(1,1'-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид 2,2,2-трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 84B вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 1G вместо соединения Примера 31 в Примере 50G.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (очень широкий с, 1H), 9,50 (очень широкий с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 7H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,70 (очень широкий с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,25, 3,20 (оба м, всего 4H), 3,00, 2,80 (оба шир.с, всего 4H), 1,83 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 85
трет-бутил 3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 19C.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,45 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11 (м, 4H), 6,74 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,15 (м, 4H), 2,35 (м, 4H), 1,90 (кв.д, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 86
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 86A
метил 2-(бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-фенилфенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 86B
2-(бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 86A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 86C
2-(1,1'-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид 2,2,2-трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 86B вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 1G вместо соединения Примера 31 в Примере 50G.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,82 (очень широкий с, 1H), 9,60 (очень широкий с, 1H), 8,72 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,55-7,20 (м, 15H), 7,00 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,53 (д, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,70 (очень широкий с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,25, 3,20 (оба м, всего 4H), 3,00, 2,80 (оба шир.с, всего 4H), 1,81 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,22 (м, 2H).
ПРИМЕР 87
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 87A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(2-(диметиламино)этил)фенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 87B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 87A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 87C
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 87B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,51 (дд, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,22 (м, 3H), 6,84 (д, 2H), 6,76 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,52 (с, 10H), 3,35 (м, 2H), 3,26 (дд, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,83 (д, 6H), 1,91 (с, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,27 (дт, 2H).
ПРИМЕР 88
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 88A
Метил 2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(бензилокси)фенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 88B
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 88A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 88C
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 88B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (м, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,41 (м, 13H), 7,20 (м, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,04 (м, 2H), 3,27 (м, 10H), 2,90 (м, 6H), 1,88 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,23 (м, 2H).
ПРИМЕР 89
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 32B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,52 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,22 (дд, 1H), 4,29 (м, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,70 (м, 6H), 3,30 (м, 6H), 3,00 (м, 6H), 2,83 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 90
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 24B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,83 (с, 1H), 9,48 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,97 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,48 (шир.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,37 (м, 6H), 3,23 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,36 (м, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,24 (м, 2H).
ПРИМЕР 91
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 91A
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутиловый эфир 1-(3-гидрокси-фенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 91B
2-(3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 91A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 91C
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 91B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,37 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,21 (дд, 1H), 4,31 (м, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,41 (м, 6H), 3,34 (т, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,00 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,40 (м, 9H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 92
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 71A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 6H), 7,32 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (с, 2H), 6,38 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,50 (м, 10H), 3,11 (м, 4H), 2,77 (с, 6H), 1,95 (м, 2H).
ПРИМЕР 93
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 71A вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,74 (м, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,39 (м, 6H), 7,32 (м, 2H), 7,13 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (м, 3H), 4,99 (с, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,51 (м, 6H), 3,17 (м, 10H), 2,67 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 94
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 94A
4-(2-(4-(бензилокси)фенокси)этил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(2-хлорэтил)морфолин вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина и 4-(бензилокси)фенол вместо 3-(бензилокси)фенола в Примере 39A.
ПРИМЕР 94B
4-(2-морфолиноэтокси)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 94A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.
ПРИМЕР 94C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 94B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 94D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 94C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 94E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 94D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,46 (м, 1H), 9,98 (м, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,49 (м, 5H), 7,39 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,96 (м, 5H), 6,71 (д, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,85 (д, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,42 (с, 16H), 3,27 (м, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 95
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 58B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,46 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,36 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,83 (т, 2H), 2,41 (дд, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 96
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 88B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,53 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,41 (м, 13H), 7,21 (д, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,28 (м, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,51 (м, 6H), 3,16 (м, 10H), 2,73 (д, 2H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 97
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
ПРИМЕР 97A
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутиловый эфир 1-(4-гидрокси-фенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 97B
2-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 97A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 97C
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 97B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,44 (м, 1H), 9,67 (с, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,49 (м, 7H), 7,30 (м, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,91 (м, 4H), 6,69 (дд, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,67 (м, 4H), 3,52 (м, 10H), 3,17 (с, 4H), 3,04 (м, 10H), 1,97 (д, 2H), 1,43 (с, 9H).
ПРИМЕР 98
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 98A
4-(3-(бензилокси)фенил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(бензилокси)-3-бромбензол вместо соединения Примера 33C и пиридин-4-илбороновую кислоту вместо 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола в Примере 33D.
ПРИМЕР 98B
3-(пиридин-4-ил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 98A вместо соединения Примера 33A в Примере 33B.
ПРИМЕР 98C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 98B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 98D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(пиридин-4-ил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 98C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 98E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 98D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,87 (м, 1H), 8,68 (д, 2H), 8,58 (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,73 (м, 4H), 7,52 (м, 5H), 7,36 (м, 6H), 7,14 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,80 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,89 (м, 7H), 3,41 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 2,91 (м, 4H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 99
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 99A
4-(4-(бензилокси)фенил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(бензилокси)-4-бромбензол вместо соединения Примера 33C и пиридин-4-илбороновую кислоту вместо 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола в Примере 33D.
ПРИМЕР 99B
4-(пиридин-4-ил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 99A вместо соединения Примера 33A в Примере 33B.
ПРИМЕР 99C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 99B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 99D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 99C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 99E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 99D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,80 (д, 2H), 8,55 (м, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,93 (м, 5H), 7,74 (м, 1H), 7,53 (м, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,60 (с, 4H), 4,29 (м, 2H), 3,67 (с, 4H), 3,42 (м, 4H), 3,13 (м, 4H), 2,92 (м, 4H), 1,90 (м, 2H).
ПРИМЕР 100
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид
ПРИМЕР 100A
3-(4-(бензилокси)фенил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(бензилокси)-4-бромбензол вместо соединения Примера 33C и пиридин-3-илбороновую кислоту вместо 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола в Примере 33D.
ПРИМЕР 100B
4-(пиридин-4-ил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 100A вместо соединения Примера 33A в Примере 33B.
ПРИМЕР 100C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 100B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 100D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(пиридин-4-ил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 100C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 100E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 100D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,84 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,57 (м, , 1H), 8,52 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,72 (м, 5H), 7,53 (м, 5H), 7,35 (м, 3H), 7,11 (м, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,80 (м, 8H), 3,42 (м, 4H), 3,14 (м, 8H), 1,94 (м, 2H).
ПРИМЕР 101
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 101A
2-(4-(бензилокси)фенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-N,N-диметилацетамид вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина и 4-(бензилокси)фенол вместо 3-(бензилокси)фенола в Примере 39A.
ПРИМЕР 101B
2-(4-гидроксифенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 101A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.
ПРИМЕР 101C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 101B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 101D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 101C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 101E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 101D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,68 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,53 (дд, 4H), 7,34 (м, 4H), 7,16 (д, 1H), 6,84 (м, 4H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 4,60 (с, 2H), 3,84 (д, 2H), 3,51 (с, 10H), 3,36 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 2,81 (д, 6H), 1,91 (с, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 102
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 102A
метил 4-бром-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоат
1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ол (296 мг), метил 4-бром-2-фторбензоат (311 мг) и карбонат калия (553 мг) объединяли в диметилсульфоксиде и нагревали до 90°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 102B
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензоат
Осуществляли поглощение соединения Примера 102A (480 мг) и соединения Примера 1B (457 мг) в диметоксиэтан (7,5 мл) в микроволновом сосуде. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (37 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (48 мг) и трехосновной фосфат калия (423 мг). Сосуд закрывали крышкой и нагревали в CEM Discover микроволновом реакторе в течение 30 минут при 150°C. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Полученное вещество растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид:метанол и очищали при помощи ВЭЖХ.
ПРИМЕР 102C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 102B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 102D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 102C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,34 (д, 1H), 8,99 (т, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,48 (дд, 1H), 7,94 (т, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,42 (м, 3H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 3,79 (т, 4H), 3,39 (с, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,36 (м, 12H), 1,74 (м, 2H).
ПРИМЕР 103
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 103A
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-гидрокси-N-метилбензамид вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 103B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 103A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 103C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитрофенилсульфонил) бензамид бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 103B вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 31 в Примере 50G.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,79 (очень широкий с, 1H), 9,38 (очень широкий с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,37 (кв., 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,35 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,99 (шир.м, 2H), 3,70 (очень широкий с, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (все шир.м, всего 10H), 3,20, 310, 2,80 (все шир.с, всего 8H), 2,79, 2,77 (оба с, всего 3H), 1,99 (м, 2H).
ПРИМЕР 104
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 103B вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 3I в Примере 50G.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,79 (очень широкий с, 1H), 9,38 (очень широкий с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,37 (кв., 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 6H), 7,39 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,35 (очень широкий с, 1H), 3,80 (очень широкий с, 1H), 3,50, (шир.м, 8H), 3,10, 3,05 (м, шир.с, 4H), 2,81, 2,80 (оба с, 6H), 2,78, 2,77 (оба с, 3H), 1,96 (м, 2H).
ПРИМЕР 105
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 105A
2-(3-(бензилокси)фенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-N,N-диметилацетамид вместо 2-хлор-N,N-диметилэтанамина в Примере 39 A.
ПРИМЕР 105B
2-(3-гидроксифенокси)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 105A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.
ПРИМЕР 105C
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 105B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 105D
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 105C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 105E
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 105D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,66 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,35 (м, 3H), 7,28 (т, 1H), 7,16 (дд, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,46 (м, 3H), 4,60 (с, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,48 (с, 10H), 3,34 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,78 (с, 6H), 1,89 (с, 1H), 1,60 (д, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 106
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 106A
(Z)-трет-бутил 5-(бензилокси)-3-(3-(диметиламино)-3-оксопроп-1-енил)-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя N,N-диметилакриламид вместо 1-морфолинопроп-2-ен-1-она в Примере 70A.
ПРИМЕР 106B
трет-бутил 3-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)-5-гидрокси-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 106A вместо соединения Примера 39A в Примере 39B.
ПРИМЕР 106C
трет-бутил 5-(5-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)-3-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)-1H-индол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 106B вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 106D
метил 4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 106C вместо соединения Примера 70C в Примере 74A.
ПРИМЕР 106E
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 106D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 106F
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1H-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 106E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,97 (д, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,54-7,36(м, 8H), 7,22 (м, 4H), 6,86 (м, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,34-3,24 (м, 8H), 3,07 (м, 6H), 2,76 (с, 6H), 2,67 (м, 2H), 1,95 (м, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,29 (м, 4H), 0,88 (м, 2H).
ПРИМЕР 107
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 9A вместо соединения Примера 50F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 3I в Примере 50G.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,60 (очень широкий с, 1H), 9,40 (очень широкий с, 1H), 8,76 (т, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,40 (м, 2H),7,30 (шир.с, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,55 (m 4H), 3,40 (м, 6H), 3,13 (м, 4H), 2,80, 2,79 (все с, всего 6H), 1,98 (м, 2H).
ПРИМЕР 108
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 108A
метиловый эфир 4-Фтор-2-(4-метокси-бензилокси)бензойной кислоты
Метил 4-фтор-2-гидроксибензоат (1661 мг) добавляли к N,N-диметилформамиду (50 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 430 мг), раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и добавляли 1-(бромметил)-4-метоксибензол (2061 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, добавляли к 0,01M водному раствору HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой два раза, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 108B
метиловый эфир 4-[4-(4'-Хлор-бифенил-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(4-метокси-бензилокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 108A вместо метил 2-бром-4-фторбензоата в Примере 1C.
ПРИМЕР 108C
4-[4-(4'-Хлор-бифенил-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(4-метокси-бензилокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 108B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 108D
4-(4-((4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 108C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,79 (шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,53-7,41 (м, 7H), 7,38 (м, 2H), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,98 (д, 2H), 6,69 (шир.с, 1H), 6,55 (дд, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,40 (с, 2H), 3,37-3,32 (м, 8H), 2,38 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,26 (м, 2H).
ПРИМЕР 109
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 109A
4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида, 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амина, хлористоводородной кислоты и триэтиламина в диоксане (10 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли водой (10 мл) и фильтровали.
ПРИМЕР 109B
N-(4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 6B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 109A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,0, 1,98 Гц, 1H), 7,64(д, J=8,85 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,24 Гц, 2H), 6,91 (дд, J=7,93, 1,22 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,85, 2,14 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=8,09, 1,98 Гц, 1H), 6,61-6,62 (м, 1H), 6,38 (д, J=2,14 Гц, 1H), 3,67-3,71 (м, 6H), 3,11 (м, 3H), 2,77 (с, 2H), 2,18-2,24 (м, 6H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,76-1,79 (м, 2H), 1,65-1,67 (м, 2H), 1,39-1,42 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 110
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 110A
1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этанон
Смесь 1-(2-бромфенил)этанона (3,1 г) 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,92 г), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорида (1,202 г) и Na2CO3 (3,30 г) в смеси 7:2:3 диметоксиэтан/этанол/вода (50 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов и концентрировали. Концентрат суспендировали в дихлорметане (30 мл) и фильтровали. Фильтрат загружали в колонку с силикагелем и очищали флэш-хроматографией с использованием 0%-50% дихлорметана/гексан.
ПРИМЕР 110B
трет-бутил 4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь соединения Примера 110A (1,9 г) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали 1М раствором хлорида титана(IV) в дихлорметане (9,06 мл), охлаждали до 0°C, обрабатывали трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом (3,07 г), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, обрабатывали при помощи NaCNBH3 (0,828 г) в метаноле (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, нейтрализовали водным раствором NaOH и концентрировали. Концентрат обрабатывали этилацетатом и фильтровали. Органический фильтрат промывали водой и концентрировали. Концентрат растворяли в смеси метанол/трифторуксусная кислота/диметилсульфоксид, загружали в колонку С18 с обращенной фазой и элюировали при помощи 0-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 70 минут.
ПРИМЕР 110C
1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин
К раствору соединения Примера 110B (650 мг) в дихлорметане (6 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 50 минут и концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 110D
этил 4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензоат
Соединение Примера 110C (252 мг) и этил 2-(2-хлорфенокси)-4-фторбензоат (272 мг) в диметилсульфоксиде (15 мл) обрабатывали гидрофосфатом калия (219 мг), перемешивали при 135°C в течение ночи, охлаждали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и концентрировали. Концентрат растворяли в дихлорметане, загружали в колонку с силикагелем и элюировали при помощи 5% раствора 10M аммиака/метанол в дихлорметане.
ПРИМЕР 110E
4-(4-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)бензойная кислота
Смесь соединения Примера 110D (300 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл) при 50°C обрабатывали 10% раствором NaOH (2085 мкл), перемешивали в течение ночи, нейтрализовали при помощи HCl и концентрировали. Осуществляли поглощение концентрата в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
ПРИМЕР 110F
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
К смеси соединения Примера 110E (65 мг), соединения Примера 1G (74,9 мг) и 4-диметиламинопиридина (58 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (45,5 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали. Концентрат очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (10-70% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты/70 минут). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,52 (м, 3H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,11-7,19 (м, 3H), 6,99 (т, 1H), 6,70-6,77 (м, 2H), 6,28 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,33-2,47 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,17-1,33 (м, 5H).
ПРИМЕР 111
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид
ПРИМЕР 111A
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензойная кислота
К раствору этил 4-фтор-3-нитробензоата (2,13 г) и 1-метилпиперидин-4-амина (1,14 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором. После выпаривания растворителя остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). Затем добавляли LiOH H2O (2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали и остаток нейтрализовали 5% водным раствором HCl. Осадок фильтровали, промывали насыщенным солевым раствором и сушили в вакууме с получением продукта.
ПРИМЕР 111B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензолсульфонамид
К раствору 2,4-дифторбензолсульфонамида (1,56 г) и 1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазина (2,32 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (3×) насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 40% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 111C
N-(4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторфенилсульфонил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1G, заменяя соединение Примера 1E и соединение Примера 1F соединением Примера 111A и соединением Примера 111B, соответственно.
ПРИМЕР 111D
N-{[4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид
К раствору 3,5-дихлорфенола (81 мг) и соединения Примера 111C (72 мг) в диглиме (3 мл) добавляли K2HPO4 (53 мг). Смесь перемешивали при 200°C в CEM Discover микроволновом реакторе в течение 2 часов. Смесь фильтровали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (10-70% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты/70 минут). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и концентрат разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,56 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,51 (м, 5H), 7,36 (м, 4H), 7,17 (д, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,15 (м, 4H), 2,79 (м, 6H), 2,22 (м, 8H), 1,29 (м, 2H).
ПРИМЕР 112
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 112A
этил 4-фтор-2-(3-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-фторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 112B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 112C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 112D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,88 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,10 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 113
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,41 (м, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,77 (шир.с, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (м, 6H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,18 (т, 2H), 2,06 (д, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,80 (д, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,52 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 114
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,74 (шир.м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,73 (м, 2H), 6,50 (м, 2H), 6,44 (д, 1H), 3,64 (т, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,18 (м, 5H), 2,79 (м, 2H), 2,58 (м, 3H), 2,22 (м, 7H), 1,98 (м, 3H), 1,83 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 115
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,03 (м, 4H), 6,87 (т, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,57 (с, 4H), 3,30 (м, 6H), 3,06 (с, 4H), 2,20 (д, 6H), 1,96 (д, 4H), 1,73 (с, 2H), 1,63 (с, 2H), 1,48 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 116
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,70 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,98 (тд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,46 (дд, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,75 (д, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (п, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 117
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 117A
4-(1-циклопентилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-циклопентилпиперидин-4-амин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 117B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 117A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,04 (м, 4H), 6,88 (тд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,57 (с, 1H), 3,29 (с, 8H), 3,05 (д, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,20 (д, 5H), 2,07 (с, 1H), 1,95 (д, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 118
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 118A
этил 4-фтор-2-(4-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-фторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 118B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 118A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 118C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 118B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 118D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 118C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,98 (м, 2H), 6,73 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,29 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,60 (м, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 119
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 36C и соединение Примера 65A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,41 (д, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,44 (м, 3H), 2,21 (м, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,58 (м, 3H), 0,94 (с, 6H), 0,40 (м, 5H).
ПРИМЕР 120
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 61D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,73 (м, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,07 (м, 4H), 6,75 (м, 2H), 6,25 (д, 1H), 3,63 (м, 4H), 3,47 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 121
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 65A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,42 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,44 (м, 2H), 3,76 (м, 1H), 3,17 (м, 4H), 3,00 (м, 2H), 2,81 (с, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,61 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,46 (м, 4H).
ПРИМЕР 122
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 122A
метил 4-фтор-2-(2-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-фторфенол вместо 2-метил-5-индолол в Примере 3A.
ПРИМЕР 122B
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 122C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 122D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,87 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 3,62 (м, 10H), 3,10 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,21 (м, 4H), 2,03 (с, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,46 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 123
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 65A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,51 (д, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,43 (д, 1H), 3,97 (м, 4H), 3,21 (с, 8H), 3,21 (с, 4H), 2,83 (м, 4H), 2,22 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 124
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,90 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,51 (м, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,71 (м, 4H), 3,34 (м, 6H), 3,17 (м, 4H), 2,78 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 1,94 (м, 8H), 1,70 (м, 2H), 1,46 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 125
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,85 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (м, 4H), 6,80 (м, 2H), 6,41 (д, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,31 (м, 4H), 3,19 (м, 8H), 2,22 (м, 2H), 1,99 (м, 4H), 1,47 (т, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 126
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 126A
4-(2-морфолиноэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-(N-морфолинил)-2-этиламин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 126B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 126A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,81 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,04 (м, 5H), 6,79 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,50 (кв., , 2H), 3,32 (м, 6H), 3,14 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 127
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,38 (м, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,26 (м, 6H), 3,15 (м, 6H), 2,78 (м, 2H), 2,18 (м, 9H), 1,98 (м, 3H), 1,86 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 128
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,75 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,93 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,69 (м, 2H), 6,46 (д, 1H), 3,65 (т, 4H), 3,47 (кв., 2H), 3,29 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,56 (м, 4H), 2,22 (м, 6H), 1,98 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 129
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 126A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (м, 1H), 8,81 (т, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,77 (дд, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,54 (м, 2H), 6,47 (д, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,50 (кв., 2H), 3,32 (м, 4H), 3,19 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,18 (с, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 130
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 117A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,88 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,93 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,98 (м, 5H), 1,69 (м, 4H), 1,56 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 131
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 131А
(2-фторфенил)(трифторметил)сульфан
Метилвиологенгидрохлорид (1,17 г) в N,N-диметилформамиде (80 мл) при 250C насыщали трифторметилиодидом, обрабатывали 2-фторбензолтиолом (9,7 мл) и триэтиламином (20 мл), перемешивали в течение 24 часов, разбавляли водой (240 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали 1М водным раствором NaOH, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и концентрировали.
ПРИМЕР 131B
1-фтор-2-(трифторметилсульфонил)бензол
Соединение Примера 131А (17,346 г) в смеси 1:1:2 тетрахлорид углерода:ацетонитрил:вода (800 мл) при 250C обрабатывали периодатом натрия (56,8 г) и гидратом хлорида рутения(III) (183 мг), перемешивали в течение 18 часов, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и фильтровали через диатомовую землю (Целит®). Фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат фильтровали через силикагель.
ПРИМЕР 131C
4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Соединение Примера 131B (37,3 г) в хлорсульфоновой кислоте (32,8 мл) при 120°C перемешивали в течение 18 часов, охлаждали до 250C и выливали с использованием пипетки на колотый лед. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в изопропанол (706 мл) при -78°C, обрабатывали гидроксидом аммония (98 мл) в течение 1 часа, перемешивали в течение 1 часа, гасили 6M водным раствором HCl (353 мл), нагревали до 250C и концентрировали. Концентрат смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан.
ПРИМЕР 131D
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-метил-4-аминопиперидин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина и соединение Примера 131C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 4A.
ПРИМЕР 131E
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 131D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,00 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,51 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,79 (none, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,90 (т, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,20 (м, 6H), 2,09 (м, 2H), 1,97 (м, 3H), 1,64 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 132
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 65A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,43 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,73 (м, 2H), 6,56 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,97 (м, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,98 (м, 4H), 1,85 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,50 (м, 2H), 0,41 (м, 2H).
ПРИМЕР 133
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 117A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,84 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,31 (м, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,12 (м, 6H), 2,97 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,98 (м, 5H), 1,63 (м, 8H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 134
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 122C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 117A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (м, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,91 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 3,26 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,23 (м, 7H), 2,00 (м, 4H), 1,64 (м, 6H), 1,40 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 135
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 126A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,77 (м, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,91 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,45 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 136
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 136A
трет-бутиловый эфир 4-(2-нитро-4-сульфамоил-фениламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (8,63 г) растворяли в 1,4-диоксане (250 мл) и добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (6,00 г) с последующим добавлением триэтиламина (10,60 мл). Раствор нагревали при 90°C в течение 20 часов и затем охлаждали. Растворитель удаляли в вакууме и полученное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане, увеличивая до 100% этилацетата и далее увеличивая до 20% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 136B
3-Нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 136A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 136C
3-нитро-4-(1-(тиофен-3-илметил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя тиофен-3-карбальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 136B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 136D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 136C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,87 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,40 (м, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,15 (м, 4H), 3,03 (м, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 2,02 (м, 4H), 1,73 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 137
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид
Соединение Примера 122C (203 мг), соединение Примера 11A (124 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида (142 мг) и 4-диметиламинопиридин (90 мг) перемешивали в CH2Cl2 (8 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (шир.т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,05 (шир.м, 4H), 2,89 (шир.м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,20 (шир.м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,88 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 138
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 122C в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,70 (шир.т, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,15 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,50 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,10 (шир.м, 4H), 2,94 (шир.м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,62 (с, 6H), 2,23 (шир.м, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 139
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 118C вместо соединения Примера 122C в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,75 (шир.т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,00 (м, 3H), 6,75 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,05 (шир.м, 4H), 2,89 (шир.м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,20 (шир.м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,88 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 140
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 140A
трет-бутиловый эфир 4-(2-нитро-4-сульфамоил-фениламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (8,63 г) растворяли в 1,4-диоксане (250 мл) и добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (6,00 г) с последующим добавлением триэтиламина (10,60 мл). Раствор нагревали при 90°C в течение 20 часов и затем охлаждали. Растворитель удаляли в вакууме и полученное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане, увеличивая до 100% этилацетата и далее увеличивая до 20% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 140B
3-Нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 140A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 140C
4-[1-(2-Фтор-этил)пиперидин-4-иламино]-3-нитро-бензолсульфонамид
К соединению Примера 140B (1000 мг) добавляли N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли 1-фтор-2-иодэтан (462 мг) и триэтиламин (1,18 мл) и раствор нагревали при 70°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и полученное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, увеличивая до 10% метанола в дихлорметане.
ПРИМЕР 140D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 140C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,41 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,94-6,82 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,41-6,34 (м, 1H), 4,71 (т, 1H), 4,55 (т, 1H), 3,89-3,70 (м, 2H), 3,17 (шир.с, 4H), 3,09-2,90 (м, 4H), 2,91-2,77 (м, 3H), 2,26 (шир.с, 4H), 2,18 (м, 2H), 2,08-1,96 (м, 4H), 1,71 (кв., 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 141
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 126A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,81 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,93 (дт, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,62 (т, 4H), 3,50 (кв., 2H), 3,20 (шир.с, 4H), 2,81 (шир.с, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,26 (м, 4H), 2,18 (т, 2H), 2,02-1,93 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 1,37-1,22 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 142
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 122C в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (шир.т, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,16 (дд, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 3,45 (дд, 2H), 3,09 (шир.м, 4H), 2,93 (шир.м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,62 (с, 6H), 2,23 (шир.м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 143
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 143A
4-[3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-3-нитро-бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазин вместо трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 140A.
ПРИМЕР 143B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 143A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,60 (т, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,43 (кв., 2H), 3,12 (шир.с, 4H), 2,89 (шир.с, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,60-2,45 (м, 9H), 2,29-2,15 (м, 8H), 1,98 (шир.с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 144
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 144A
метил 2-(3-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 36A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 144B
метил 2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 144A вместо соединения Примера 38F в Примере 38G.
ПРИМЕР 144C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 144B.
ПРИМЕР 144D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 144C и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,15 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,17 (м, 8H), 2,87 (с, 3H), 2,63 (м, 5H), 2,26 (м, 4H), 2,13 (м, 3H), 1,79 (м, 1H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 145
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 145
метил 2-(2,3-дифторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 45A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 145B
метил 2-(2,3-дифторфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 145A вместо соединения Примера 38F в Примере 38G.
ПРИМЕР 145C
4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 145B.
ПРИМЕР 145D
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 145C и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d66) δ 8,32 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,15 (с, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,81 (м, 2H), 6,73 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,16 (м, 8H), 2,88 (с, 3H), 2,70 (м, 4H), 2,26 (с, 4H), 2,13 (м, 4H), 1,78 (м, 1H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 146
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
ПРИМЕР 146A
4-(1-аллилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Гидрохлорид 3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамида (0,27 г), триэтиламин (0,2 мл) и 3-бромпроп-1-ен (0,1 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель сушили в вакууме. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0-20% метанола в дихлорметан.
ПРИМЕР 146B
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 146A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,86 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,36 (м, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,37 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,13 (м, 8H), 2,74 (м, 4H), 2,17 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 147
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 147A
метил 2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-хлор-2-фторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 147B
Этил 2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 147A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 147C
Этил 2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 147B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 147D
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 147C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 147E
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 147D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,84 (м, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,43 (м, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,12 (м, 6H), 2,84 (м, 4H), 2,62 (с, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 148
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 147D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 4A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,71 (м, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,91 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,56 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,47 (кв., 2H), 3,17 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,55 (м, 6H), 2,22 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 149
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 149A
3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 149B
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 147D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 149A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,43 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,43 (м, 2H), 3,48 (кв., 2H), 3,09 (м, 8H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,92 (м, 8H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 150
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 147D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 126A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,79 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (м, 4H), 6,91 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,50 (кв., 2H), 3,19 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 151
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 151А
метил 2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-6-фторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 151B
метил 2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 151А вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 151C
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 151B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 151D
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 151C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,51 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,32 (м, 5H), 7,17 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,56 (дд, 1H), 5,83 (д, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,95 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,15 (м, 8H), 1,97 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 152
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 151C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,59 (дд, 1H), 5,85 (д, 1H), 3,93 (дд, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,21 (с, 6H), 2,97 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,16 (м, 8H), 1,96 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 154
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 154A
6-фтор-1Н-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-4-нитрофенола в соответствии с WO 02/12227 (страница 78).
ПРИМЕР 154B
метил 4-фтор-2-(6-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3A, заменяя 2-метил-5-индолол соединением Примера 154A.
ПРИМЕР 154C
метил 2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 154B, соответственно.
ПРИМЕР 154D
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F и соединение Примера 38E соединением Примера 154C и соединением Примера 60D, соответственно.
ПРИМЕР 154E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 154D.
ПРИМЕР 154F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (м, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,06 (м, 8H), 2,72 (м, 6H), 2,17 (с, 6H), 1,98 (м, 5H), 1,72 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 155
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 155A
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-аминометил-N-метилпиперидин вместо 3-(N-морфолинил-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 155B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 155A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,45 (шир.т, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,38 (д, 1H), 3,02-3,12 (м, 8H), 2,77 (м, 4H), 2,65 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,19 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,41 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 156
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 45C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 155A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (шир.т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,88 (дд, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,36 (шир.с, 1H), 3,16 (м, 8H), 2,89 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,27 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,91 (м, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 157
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 157A
4-фтор-1Н-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-4-нитрофенол в соответствии с WO 02/12227 (страница 78).
ПРИМЕР 157B
метил 4-фтор-2-(4-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3A, заменяя 2-метил-5-индолол соединением Примера 157A.
ПРИМЕР 157C
метил 2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 157B, соответственно.
ПРИМЕР 157D
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F и соединение Примера 38E соединением Примера 157C и соединением Примера 60D, соответственно.
ПРИМЕР 157E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 157D.
ПРИМЕР 157F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 157E и соединением Примера 3I.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (м, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (дд, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,70 (с, 3H), 2,04 (м, 12H), 1,71 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 158
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 158A
Этил 4-фтор-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-метилбензол-1,3-диол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 158B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 158A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 158C
Этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси)бензоат
Смесь соединения Примера 158B (0,6 г), хлор(метокси)метана (0,18 г) и карбоната цезия (0,9 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки, и элюируя 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде.
ПРИМЕР 158D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 158C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 158E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 158D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,43 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,94 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,19 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 3,79 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,09 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,56 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,07 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 159
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
В 10-мл микроволновую пробирку добавляли соединение Примера 158E (54 мг) и хлористый водород (1,25M в метаноле) (0,5 мл) в тетрагидрофуране (4 мл) с получением раствора. Смесь перемешивали при 60°C в CEM Discover микроволновом реакторе в течение 20 минут. Растворитель сушили в вакууме и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки, и элюируя 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане с аммонием и промывали насыщенным раствором Na2CO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта в форме свободного основания.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,38 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,83 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,08 (м, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,19 (м, 6H), 2,00 (м, 9H), 1,71 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 160
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 160A
метил 2-(3-бромфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3A, заменяя 2-метил-5-индолол 3-бромфенолом.
ПРИМЕР 160B
метил 2-(3-бромфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 160A, соответственно.
ПРИМЕР 160C
метил 2-(3-бромфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F соединением Примера 160B.
ПРИМЕР 160D
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 160C.
ПРИМЕР 160E
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 160D и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,29 (д, 1H), 8,10 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,06 (т, 1H), 6,96 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,68 (м, 3H), 6,37 (д, 1H), 5,84 (м, 2H), 4,15 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,09 (м, 6H), 2,99 (м, 5H), 2,87 (с, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,26 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 161
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 161A
метил 4-фтор-2-(3-иодфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3A, заменяя 2-метил-5-индолол 3-иодфенолом.
ПРИМЕР 161B
метил 2-(3-иодфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 161A, соответственно.
ПРИМЕР 161C
метил 4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F соединением Примера 161B.
ПРИМЕР 161D
4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 161C.
ПРИМЕР 161E
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 161D и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,40 (д, 2H), 7,17 (м, 3H), 6,95 (м, 3H), 6,71 (м, 2H), 6,37 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,15 (м, 8H), 2,87 (с, 3H), 2,60 (м, 4H), 2,17 (м, 8H), 1,76 (м, 1H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 162
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 162A
трет-бутил 4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 162B
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 162A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 162C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 162B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 162D
N-(4-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)пиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 162C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид в Примере 1A.
ПРИМЕР 162E
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Смесь соединения Примера 162D (270 мг) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и тетрабутиламмонийфторида (5 мл 1М в тетрагидрофуране) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с использованием градиента 40-70% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. Трифторацетатную соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,88 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,16 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 163
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 162C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и 2-фенилацетальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,30 (м, 8H), 7,16 (м, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,27 (м, 6H), 2,98 (м, 8H), 2,78 (с, 2H), 2,17 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 164
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 164A
Этил 2-(3,4-дихлорфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,3-дихлорфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 164B
Этил 2-(3,4-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 164A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 164C
2-(3,4-дихлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 164B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 164D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 164C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,31-7,40 (м, 3H), 7,04-7,10 (м, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,70-6,81 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,79 (с, 1H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,12 (с, 5H), 2,69-2,81 (м, 4H), 2,63 (с, 2H), 2,15-2,28 (м, 8H), 2,08 (с, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,77 (с, 1H), 1,36-1,45 (м, 2H), 1,24 (с, 1H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 165
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 165A
Этил 2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-3,5-дифторфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 165B
Этил 2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 165A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 165C
Этил 2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 165B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 165D
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 165C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 165E
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 165D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,30 (м, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,78 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 5,93 (д, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,76 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 166
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 166A
этил 4-фтор-2-(3-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-метоксифенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 166B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 166A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 166C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 166B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 166D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 166C вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,10 (шир.д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,68 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,30 (м, 3H), 3,80 (шир.м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,18 (шир.м, 1H), 3,07 (шир.м, 4H), 2,80 (шир.м, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,60 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,20 (шир.м, 6H), 2,09 (шир.м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (шир.м, 2H), 1,40 (шир.т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 167
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 167A
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-формилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-гидроксибензальдегид вместо соединения Примера 1D и соединение Примера 214A вместо соединения Примера 1C в Примере 1E.
ПРИМЕР 167B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-формилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 167A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 167C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-формилфенокси)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 167B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 167D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Соединение Примера 167C (107 мг) растворяли в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (9 мл) и добавляли NaBH4 (13 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После осторожного добавления 2 н водного раствора HCl (0,67 мл) реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (500 МГц, CDCl3/метанол-d4) δ 8,80 (д, 1H), 8,45 (шир.д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 6,95 (д, 4H), 6,60 (дд, 1H), 6,12 (д, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,63 (шир.с, 1H), 3,15 (шир.т, 4H), 2,82 (шир.с, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,35 (м, 5H), 2,28 (шир.т, 4H), 2,20 (шир.т, 2H), 2,10 (шир.м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,43 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 168
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 168A
трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат
1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (5,0 г), дифенилфосфорилазид (DPPA, 4,58 мл), триэтиламин (2,86 мл) и бензиловый спирт (4,26 мл) перемешивали в толуоле (45 мл) при 110°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан в качестве элюента с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 168B
трет-бутил 4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат
Соединение Примера 168A (4,5 г) и этанол (100 мл) добавляли к 20% Pd(OH)2-C, мокрый (0,900 г), в 250-мл SS сосуд высокого давления и перемешивали в течение 3 часов при 30 ф/кв.дюйм(2,109 кг/см3) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 168C
трет-бутил 4-метил-4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 168B вместо 3-(н-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 168D
4-(4-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 168C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 168E
4-(1,4-диметилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение Примера 168D (1,33 г), иодметан (0,29 мл) и триэтиламин (0,65 мл) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10% метанола/дихлорметан в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 168F
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 168E вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,09 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,76 (д, 2H), 6,34 (д, 1H), 2,94-3,12 (м, 11H), 2,70 (м, 4H), 2,27 (м, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,41 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 169
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 168E вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,49 (м, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,22 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 3,20 (м, 4H), 3,05 (м, 6H), 2,88 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,27 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 170
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Смесь соединения Примера 162C (100 мг), 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана (52 мг), карбоната цезия (70 мг) в N,N-диметилформамиде нагревали при 60°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с использованием градиента 40-70% ацетонитрила/0,1% TFA в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. TFA соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,65 (т, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,26 (м, 3H), 3,18 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,77 (м, 4H), 2,21 (м, 7H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 171
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 171A
2-хлор-3-(метоксиметокси)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлорбензол-1,3-диол вместо соединения Примера 158B в Примере 158C.
ПРИМЕР 171B
Метил 2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 171A вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 171C
Метил 2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 171B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 171D
Метил 2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 171C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 171E
2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя 171D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 171F
2-(2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 171E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 171G
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 171F вместо соединения Примера 158 в Примере 159.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,13 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,89 (т, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,09 (м, 6H), 2,79 (м, 4H), 2,57 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 172
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 162C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и 3-фенилпропаналь вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,14 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,29 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,81 (м, 5H), 2,64 (м, 2H), 2,22 (м, 6H), 2,10 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 173
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-бром-2-метоксиэтан вместо 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в Примере 170.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,89 (дд, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,57 (т, 2H), 3,38 (м, 4H), 3,13 (м, 6H), 2,99 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 174
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 47A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,34 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,58-7,71 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,00-7,14 (м, 4H), 6,85-6,94 (м, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,11 (с, 5H), 2,94 (д, 2H), 2,72-2,81 (м, 3H), 2,12-2,27 (м, 8H), 1,98 (с, 2H), 1,77 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,18 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 175
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 41A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,98 (уш.с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,59-7,73 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,04-7,09 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,61-6,66 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,11 (с, 6H), 2,73-2,83 (м, 2H), 2,14-2,28 (м, 9H), 1,98 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 1,41 (т, 3H), 1,14-1,29 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 176
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 176A
Этил 2-(3-гидроксифенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя резорцин вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 176B
Этил 2-(3-гидроксифенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 176A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 176C
Этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)фенокси)бензоат
Суспензию соединения Примера 176B (0,295 г), метоксиметилхлорида (0,117 мл) и карбоната цезия (0,334 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой (2×), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, 5%-20% этилацетата/гексан) с получением продукта.
ПРИМЕР 176D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 176C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 176E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метоксиметокси)фенокси)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
казанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 176D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 176F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Суспензию соединения Примера 176E (35,5 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и HCl (1,25M в метанол, 2 мл) перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Продукт концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% TFA) с получением продукта.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,31 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,66-7,73 (м, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,02-7,09 (м, 2H), 6,95-7,02 (м, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,29 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 6,14 (д, 1H), 4,14 (дд, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,05 (д, 4H), 2,68-2,80 (м, 3H), 2,20 (д, 6H), 2,08 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,69-1,79 (м, 2H), 1,63 (с, 1H), 1,39 (д, 2H), 1,21-1,36 (м, 9H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 177
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 177A
2-хлор-3-фторфенол
К раствору 2-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и 1М водном растворе NaOH (30 мл) при 0°C добавляли 30% раствор перекиси водорода (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2S2O3, подкисляли концентрированным водным раствором HCl и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексан в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 177B
метил 2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 177A вместо 2-метил-5-индолола и метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата в Примере 3A.
ПРИМЕР 177C
метил 2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 177B вместо метил 2-бром-4-фторбензоата и соединение Примера 3F вместо соединения Примера 1B в Примере 1C.
ПРИМЕР 177D
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 177C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 177E
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 177D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,39 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,02 (м, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,18 (м, 4H), 3,07 (м, 2H), 2,77 (м, 6H), 2,27 (м, 4H), 2,19 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 178
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 177D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,28 (д, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,80 (т, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,28 (м, 4H), 3,09 (м, 6H), 2,84 (м, 4H), 2,73 (м, 3H), 2,40 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 2,01 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,55 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 179
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 122C в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (шир.т, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,06 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 6,92 (ддд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,56 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,47 (дд, 2H), 3,05 (шир.м, 4H), 2,90 (шир.м, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,20 (шир.м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 180
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 180A
этил 4-фтор-2-(2-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-метоксифенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 180B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 180A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 180C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 180B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 180D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 180C вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,47 (д, 1H), 8,15 (шир.д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (м, 4H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,80 (шир.м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,22 (шир.м, 1H), 3,05 (шир.м, 1H), 3,00 (шир.м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,62 (шир.с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,20 (шир.м, 6H), 2,04 (шир.м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,73 (шир.м, 2H), 1,40 (шир.т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 181
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 181A
этил 4-фтор-2-(2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-метилфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 181B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 181A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 181C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 181B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 181D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 181C вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (д, 1H), 8,12 (шир.д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,10 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,80 (шир.м, 1H), 3,10 (шир.м, 3H), 3,05 (шир.м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,76 (шир.м, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,20 (шир.м, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,09 (шир.м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (шир.м, 2H), 1,40 (шир.т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 182
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 182A
этил 4-фтор-2-(3-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-метилфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 182B
этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 182A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 182C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 182B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 182D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 182C вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (д, 1H), 8,10 (шир.д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,73 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,29 (д, 1H), 3,80 (шир.м, 1H), 3,10 (шир.м, 3H), 3,05 (шир.м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,76 (шир.м, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,20 (шир.м, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,09 (шир.м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,78 (шир.м, 2H), 1,40 (шир.т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 183
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 183A
6-(4-хлорфенил)бензо[d] [1,3]диоксол-5-карбальдегид
К раствору 6-бромбензо[d][l,3]диоксол-5-карбальдегида (4,6 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (3,78 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,232 г) в толуоле (80 мл) и метаноле (30 мл) добавляли 2 н водный раствор Na2CO3 (30 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования растворителя, остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 3% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 183B
метил 2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((6-(4-хлорфенил)бензо[d][l,3]диоксол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38E соединением Примера 183A.
ПРИМЕР 183C
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((6-(4-хлорфенил)бензо[d][l,3]диоксол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 183B.
ПРИМЕР 183D
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 183C и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,38 (м, 6H), 7,02 (м, 3H), 6,86 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,04 (с, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,08 (м, 6H), 2,72 (м, 5H), 2,33 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,74 (м, 1H).
ПРИМЕР 184
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 184A
4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-метилпиперазин-1-амин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 184B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,14 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,37 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 3,10 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,20 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 185
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 38H вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,16 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,15 (м, 6H), 2,99 (м, 6H), 2,88 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,26 (м, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 186
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 145B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 6,87 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,34 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,14 (м, 6H), 3,00 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,26 (м, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,21 (с, 6H).
ПРИМЕР 187
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 187A
трет-бутил 4-(4-(N-(2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 162A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 187B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Соединение Примера 187A обрабатывали при помощи TFA (0,5 мл) и перемешивали в течение 6 часов. Продукт концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ(C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% TFA).
ПРИМЕР 187C
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Суспензию соединения Примера 187B (50 мг), циклопропанкарбальдегид (100 мг) и MP-CNBH3 смолу (0,2 г, 2,43 ммоль/г) в дихлорметане (4 мл)/метаноле (3 мл) встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Продукт фильтровали, промывали дихлорметаном/метанолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ(C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% TFA) с получением продукта.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,67-7,75 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,07 (д, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,12 (с, 5H), 2,71-2,80 (м, 3H), 2,13-2,28 (м, 9H), 1,98 (с, 3H), 1,79 (с, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,99-1,11 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,84 (д, 1H), 0,63 (д, 2H), 0,33 (с, 2H).
ПРИМЕР 188
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 188A
трет-бутил 4-(4-(N-(2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 162A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 188B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 188A вместо соединения Примера 187A в Примере 187B.
ПРИМЕР 188C
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 188B вместо соединения Примера 187B в Примере 187C.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,41 (д, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,33-7,40 (м, 3H), 7,04-7,16 (м, 4H), 6,94 (т, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,27 (д, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 3,02-3,15 (м, 5H), 2,95 (с, 2H), 2,69-2,82 (м, 3H), 2,13-2,28 (м, 8H), 1,97 (с, 3H), 1,83 (с, 2H), 1,32-1,46 (м, 3H), 0,99-1,10 (м, 1H), 0,94 (с, 6H), 0,76-0,90 (м, 1H), 0,59-0,71 (м, 2H), 0,34 (д, 2H).
ПРИМЕР 189
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({l-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлор-N,N-диметилацетамид вместо 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана в Примере 170.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,63 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,21 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,72 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,85 (м, 8H), 3,16 (м, 4H), 2,96 (м, 7H), 2,82 (м, 2H), 2,11 (м, 8H), 1,47 (с, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 190
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 162C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и 2-морфолинацетальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,46 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,21 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,96 (дд, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1,83Гц, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,82 (м, 10H), 3,27 (м, 4H), 3,09 (м, 6H), 2,81 (м, 7H), 2,23 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,48 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 191
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 191A
4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 191B
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 191A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,18 (с, 3H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,73-6,76 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,71-3,73 (м, 4H), 3,14 (шир.с, 2H), 2,23 (с, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 1,70-1,75 (м, 2H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 192
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 192A
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(аминометил)-1-метилпиперидин-4-ол вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 192B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 192A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,38 (с, 1H), δ 8,65 (т, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,70-6,74 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 3,60 (д, 2H), 3,47 (д, 2H), 3,10-3,17 (м, 4H), 2,80-2,81 (м, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,76-1,85 (м, 4H), 1,47 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 193
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 49C, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,08 (м, 4H), 6,60 (дд, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,04 (м, 7H), 2,71 (м, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,49 (м, 10H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 194
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 194A
(S)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя (S)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 140A.
ПРИМЕР 194B
(S)-трет-бутил 3-(4-(N-(2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 194A вместо соединения Примера 1G и соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 194C
(S)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 194B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 194D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
К раствору соединения Примера 194C (470 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли 37% раствор формальдегида в воде (0,42 мл) и MP-CNBH3 смолу (947 мг, 2,38 ммоль/г)). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и реакционную смесь затем концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом, с последующим градиентом 3-10% метанола/дихлорметан.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,42 (д, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,67 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,16 (м, 7H), 2,83 (м, 4H), 2,61 (шир.м, 1H), 2,27 (м, 4H), 2,18 (м, 3H), 1,98 (м, 3H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 195
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 195A
(R)-трет-бутил 3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 140A.
ПРИМЕР 195B
(R)-трет-бутил 3-(4-(N-(2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 195A вместо соединения Примера 1G и соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 195C
(R)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 195B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 195D
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 195C вместо соединения Примера 194C в Примере 194D.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,90 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,41 (д, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 3,13 (м, 5H), 2,76 (м, 2H), 2,69 (м, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,24 (м, 7H), 1,90 (шир.с, 2H), 1,41 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 197
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид
Смесь соединения Примера 161 (0,095 г), 1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиррол-2-илбороновой кислоты (0,025 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,012 г) и CsF (0,046 г) в диметоксиэтане (2 мл) и метаноле (1 мл) нагревали в CEM Discover микроволновом реактор (80°C, 20 минут). Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем обрабатывали 4 н раствором HCl в диоксане. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,11-7,25 (м, 5H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,48 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,05(с, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,18-2,24 (м, 6H), 1,74 (с, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 198
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 112C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 192A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,44 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,62-6,65 (м, 1H), 6,47 (дд, 1H), 6,36-6,40 (м, 2H), 5,16 (с, 1H), 3,09 (с, 6H), 2,92 (шир.с, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,62-2,64 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 6H), 1,93 (д, J=5,49 Гц, 2H), 1,72-1,76 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 199
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,12 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,17 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (м, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,42 (д, 1H), 3,14 (м, 4H), 2,96 (м, 6H), 2,78 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 200
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 200A
2,3-дифтор-4-нитрофенол
Раствор 2,3-дифтор-4-нитроанизола (10 г) в 48% HBr (60 мл) и 30% HBr в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3× 200 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя получали продукт.
ПРИМЕР 200B
6,7-дифтор-1Н-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 154A, заменяя 2-фтор-4-нитрофенол соединением Примера 200A.
ПРИМЕР 200C
метил 2-(6,7-дифтор-1Н-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3A, заменяя 2-метил-5-индолол соединением Примера 200B.
ПРИМЕР 200D
метил 2-(6,7-дифтор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 200C, соответственно.
ПРИМЕР 200E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6,7-дифтор-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F и соединение Примера 38E соединением Примера 200D и соединением Примера 60D.
ПРИМЕР 200F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6,7-дифтор-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 200E.
ПРИМЕР 200G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 200F и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,12 (м, 8H), 2,73 (с, 3H), 2,55 (м, 2H), 2,14 (м, 10H), 1,74 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 201
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 200F и соединением Примера 49C, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,01 (м, 8H), 2,73 (с, 2H), 2,25 (м, 8H), 1,97 (м, 5H), 1,53 (м, 8H), 0,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 202
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1H-индол-1-карбоксилат
ПРИМЕР 202A
этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-гидроксииндол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 202B
этил 2-(1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 202A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 202C
2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 202B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 202D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-4-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 202C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 31 вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что использовали 2-10% метанола в CH2Cl2 для хроматографии.
ПРИМЕР 202E
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1Н-индол-1-карбоксилат бис(2,2,2-трифторацетат)
Соединение Примера 202D (0,58 г) растворяли в CH2Cl2 (30 мл), затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,14 г) и 4-диметиламинопиридин (0,02 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, концентрировали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 250×50 мм C18 колонки, элюируя 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (очень широкий с, 1H), 9,65, 9,45 (both очень широкий с, total 2H), 8,55 (д, 1H), 8,12 (шир.д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 6,80 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 4,05 (очень широкий с, 1H), 3,85 (очень широкий с, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (все очень широкий м, всего 10H), 3,10 (очень широкий м, 2H), 2,95, 2,90 (все шир.м, всего 5H), 2,20 шир.м, 4H), 2,05 (шир.с, 2H), 1,80 (шир.м, 1H), 1,67 (с, 9H), 1,45 (шир.т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 203
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 203A
4-(4-(диметиламино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя N',N'-диметилциклогексан-1,4-диамин вместо 1-изопропилпиперидин-4-амина в Примере 41А.
ПРИМЕР 203B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 203A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,16 (д, 1H), 8,31-8,39 (м, 2H), 8,03-8,07 (м, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,08-7,17 (м, 4H), 7,00-7,04 (м, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,64 (с, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,31 (т, 2H), 2,22-2,28 (м, 4H), 2,09-2,15 (м, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,97-2,02 (м, 2H), 1,47-1,56 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,27-1,37 (м, 2H), 1,25 (с, 1H), 0,93-0,98 (м, 6H).
ПРИМЕР 204
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 204A
4-(4-(диэтиламино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя N',N'-диэтилциклогексан-1,4-диамин вместо 1-изопропилпиперидин-4-амина в Примере 41А.
ПРИМЕР 204B
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диэтилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 204A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,18 (д, 1H), 8,32-8,39 (м, 2H), 8,05-8,09 (м, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,08-7,13 (м, 3H), 6,98-7,05 (м, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,13-3,19 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,72 (т, 1H), 2,63 (кв., 4H), 2,31 (т, 2H), 2,22-2,28 (м, 4H), 2,11 (д, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,91 (д, 2H), 1,40-1,48 (м, 4H), 1,24-1,34 (м, 2H), 1,10 (т, 6H), 0,93-0,99 (м, 6H).
ПРИМЕР 205
Транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 205A
транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя транс 4-морфолиноциклогексанамин вместо 1-изопропилпиперидин-4-амина в Примере 41А.
ПРИМЕР 205B
Транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 205A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,17 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 7,11 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,73-3,78 (м, 4H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,15-3,21 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,50-2,54 (м, 4H), 2,31 (т, 2H), 2,21-2,27 (м, 5H), 2,11 (д, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,91 (д, 2H), 1,36-1,43 (м, 4H), 1,28-1,34 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 206
4-{4-[1-(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 137, заменяя соединение Примера 122C соединением Примера и соединение Примера 111A соединением Примера 3I.1H ЯМР (400 МГц, CH2CD2) δ 8,80 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,55 (т, 2H), 7,29-7,37 (м, 4H), 7,17-7,28 (м, 4H), 7,10-7,15 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 5,95 (с, 1H), 3,53-3,64 (м, 1H), 3,39 (кв., 1H), 3,01-3,12 (м, 4H), 2,77 (т, 2H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 7H), 2,05 (д, 2H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,22 (д, 3H).
ПРИМЕР 207
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 207A
2-хлор-4-(метоксиметокси)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-хлорбензол-1,4-диол вместо соединения Примера 158B в Примере 158C.
ПРИМЕР 207B
Этил 2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207A вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 207C
Этил 2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 207B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 207D
Этил 2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 207C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 207E
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 207F
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 207G
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207F вместо соединения Примера 158 в Примере 159.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,30 (уш.с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,58 (д, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,13 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,21 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,07 (м, 2H), 1,96 (м, 4H), 1,66 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 208
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 208A
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 208B
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 208A вместо соединения Примера 158E в Примере 159.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,33 (уш.с, 1H), 9,28 (м, 2H), 8,44 (дд, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 3,13 (м, 4H), 2,94 (м, 4H), 2,81 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 2,19 (м, 10H), 1,99 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (м, 6H).
ПРИМЕР 209
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 209A
метиловый эфир 6-фтор-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Раствор метоксида натрия (25% масс. в метаноле, 22,25 мл) и метанола (52 мл) добавляли в колбу и охлаждали до -20°C с использованием бани ацетонитрил/сухой лед. Этил 2-азидоацетат (25% масс. в этаноле, 50,3 г) и 4-фтор-2-метоксибензальдегид (5,00 г, растворенный в этил 2-азидоацетатном растворе) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору метоксида натрия при -20°C. Раствор затем перемешивали при -20°C в течение 3,5 часов, затем при 0°C в течение одного часа. Раствор выливали на лед, фильтровали в вакууме и промывали водой. Осуществляли поглощение отфильтрованного твердого вещества в ксилол (100 мл), промывали два раза насыщенным солевым раствором и сушили с использованием безводного сульфата натрия и фильтровали. В отдельной колбе ксилол (50 мл) доводили до температуры кипения. Ксилольный раствор, содержащий отфильтрованное вещество, добавляли по каплям к кипящему ксилолу. Раствор затем подвергали кипячению с обратным холодильником в течение пяти часов, охлаждали и помещали в морозильник на 16 часов. Осадок отфильтровали. Объем фильтрата уменьшали в вакууме с получением второй партии осадка, которую промывали гексаном, затем 5% этилацетата в гексане и объединяли с веществом, полученным при первом фильтровании.
ПРИМЕР 209B
6-Фтор-4-метокси-1H-индол-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 209C
6-Фтор-4-метокси-1H-индол
Соединение Примера 209B (1775 мг) растворяли в N-метилпирролидиноне (75 мл) и добавляли медный порошок (2157 мг). Раствор перемешивали для поддержания медного порошка суспендированным и раствор разделяли на девять микроволновых реакционных сосудов, каждый из которых был снабжен стержневой мешалкой. Каждый сосуд нагревали в CEM Discover микроволновом реакторе при 260°C в течение 25 минут при перемешивании. Содержимое сосудов объединяли, добавляли к воде и экстрагировали простым этиловым эфиром. Эфир промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 209D
6-Фтор-1H-индол-4-ол
Хлорид алюминия (727 мг) добавляли к дихлорметану (20 мл), смесь охлаждали до 0°C и добавляли бензилмеркаптан (4512 мг). Добавляли по каплям соединение Примера 209C (600 мг), растворенное в дихлорметане (5 мл). Раствор смешивали в течение 30 минут при 0°C. Добавляли бензилмеркаптан (451 мг) и хлорид алюминия (727 мг) и раствор перемешивали в течение 75 минут при 0°C. Реакцию гасили путем добавления 1М водного раствора HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом, который затем промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане, увеличивая до 20% этилацетата в гексане и снова увеличивая до 50% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 209E
этиловый эфир 4-фтор-2-(6-фтор-1Н-индол-4-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209D вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 209F
этиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(6-фтор-1Н-индол-4-илокси)-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209E вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 209G
4-{4-[2-(4-Хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(6-фтор-1H-индол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209F вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 209H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209G вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (шир.с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,26 (т, 1H), 5,97 (дд, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 2H), 3,05 (шир.с, 4H), 2,83-2,70 (м, 2H), 2,74 (шир.с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,25-2,12 (м, 6H), 2,09-2,01 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,72 (кв., 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 210
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209G вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (шир.с, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38-7,32 (д, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,26 (т, 2H), 6,00 (д, 1H), 3,99-3,89 (м, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,27-2,12 (м, 8H), 2,09-1,95 (м, 4H), 1,86-1,48 (м, 8H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 211
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 211A
4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-метилпиперазин-1-амин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина и соединение Примера 131C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 4A.
ПРИМЕР 211B
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 211A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 211C
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 211B вместо соединения Примера 158E в Примере 159.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,87 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,90 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 212
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 212A
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 202C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 212B
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Соединение Примера 212A (0,25 г) растворяли в метаноле (0,60 мл), к нему добавляли 37% (масс.) раствор формальдегида в воде (0,22 мл) и 1-метилпиперазин (0,33 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение двух часов, затем охлаждали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,68 (шир.т, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,67 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,40 (м, 4H), 3,20 (очень широкий с, 4H), 3,05 (очень широкий с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,60 (очень широкий с, 2H), 2,40 (шир.м, 6H), 2,20 (м, 21H), 2,09 (с, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 213
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1H-индол-4-ил}окси)бензамид
К соединению Примера 212A (0,13 г) в метаноле (0,30 мл) добавляли 37% (масс.) раствор формальдегида в воде (0,022 мл) и 1-метилпиперазин (0,035 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 50 минут, затем охлаждали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,68 (шир.т, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,17 (шир.д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,75 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,60 (м, 2H), 5,65 (д, 1H), 4,33 (шир.с, 2H), 3,40 (м, 4H), 3,20 (очень широкий с, 4H), 3,03 (очень широкий с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,60 (очень широкий с, 2H), 2,42 (шир.м, 2H), 2,20 (м, 15H), 1,98 (с, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 214
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
ПРИМЕР 214A
метил 2-бром-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 3F вместо соединения Примера 1B в Примере 1C.
ПРИМЕР 214B
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 214A вместо соединения Примера 1C и 2-гидрокси-N,N-диметилбензамид вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 214C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(диметилкарбамоил)фенокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 214B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 214D
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 214C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,35 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,12 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,75 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,01 (м, 4H), 1,67 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,24 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 215
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил]окси}бензамид
ПРИМЕР 215A
метил 2-(3-амино-2-метилфенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-амино-2-метилфенол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 215B
(E)-метил 2-(3-(1-хлор-2,2,2-трифторэтилиденамино)-2-метилфенокси)-4-фторбензоат
К смеси триэтиламина (0,476 г) и трифенилфосфина (3,05 г) в CCl4 (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,477 г) по каплям при 0°C. Раствор перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли соединение Примера 215A (1,08 г) в CCl4 (5 мл). Раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и разбавляли смесью 3:7 этилацетат/гексан. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:10 этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 215C
(E)-метил 2-(2-(бромметил)-3-(1-хлор-2,2,2-трифторэтилиденамино)фенокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения Примера 215B (1,4 г), N-бромсукцинимида (0,671 г) и бензоилпероксида (0,044 г) в CCl4 (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат затем концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:20 этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 215D
метил 4-фтор-2-(2-(трифторметил)-1H-индол-4-илокси)бензоат
Магний (0,081 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали соединением Примера 215C (1,3 г) в тетрагидрофуране (5 мл) по каплям при 0°C. По завершении добавления, к реакционной смеси добавляли пару кристаллов I2. После перемешивания в течение 2 часов магний стал исчезать. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:4 этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 215E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(трифторметил)-1H-индол-4-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 215D вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 215F
Смесь соединения Примера 215E (0,13 г) и иодида лития (0,534 г) в пиридине (2 мл) нагревали в CEM Discover микроволновом реакторе (130°C, 30 минут). Пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта.
ПРИМЕР 215G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил]окси}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 215F вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,29 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 5H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 3,93 (дд, 1H), 3,06-3,09 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,62-2,64 (м, 2H), 2,16-2,19 (м, 6H), 2,03-2,05 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,79-1,82 (м, 2H), 1,66-1,68 (м, 2H), 1,49-1,57 (м, 2H), 1,96 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 216
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 216A
2-(2-хлор-4-(метоксиметокси)фенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 207E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 216B
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 216A вместо соединения Примера 158E в Примере 159.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,83 (уш.с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,17 (уш.с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,83 (м, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,22 (д, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,07 (м, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,68 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 217
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид
ПРИМЕР 217A
4-нитро-2-(трифторметил)фенол
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 200A, заменяя 2,3-дифтор-4-нитроанизол 2-трифторметил-4-нитроанизолом.
ПРИМЕР 217B
6-(трифторметил)-1H-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично получению 2-фтор-4-нитрофенола в WO 02/12227 (страница 78).
ПРИМЕР 217C
метил 4-фтор-2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3A, заменяя 2-метил-5-индолол соединением Примера 217B.
ПРИМЕР 217D
метил 4-(пиперазин-1-ил)-2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 217C, соответственно.
ПРИМЕР 217E
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(трифторметил)-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F и соединение Примера 38E соединением Примера 217D и соединением Примера 60D, соответственно.
ПРИМЕР 217F
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(трифторметил)-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 217E.
ПРИМЕР 217G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]окси}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 217F и соединением Примера 3I, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,38 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,05 (м, 7H), 2,72 (с, 3H), 2,25 (м, 7H), 1,98 (м, 5H), 1,72 (м, 3H), 1,38 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 218
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]окси}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 217F и соединением Примера 49C, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,42 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,03 (м, 5H), 6,69 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,91 (м, 3H), 3,72 (м, 1H), 3,02 (м, 8H), 2,72 (с, 2H), 2,25 (м, 10H), 1,95 (м, 4H), 1,48 (м, 5H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 219
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 219A
метил 2-((2-аминотиазол-4-ил)метокси)-4-фторбензоат
Смесь метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (552 мг), 4-(хлорметил)тиазол-2-амингидрохлорида (600 мг) и CS2CO3 (2,64 г) в 15 мл N,N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2×), промывали водой (2×) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10-50% этилацетата в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 219B
метил 2-((2-аминотиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 219A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 219C
метил 2-((2-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения Примера 219B (280 мг), 4-(диметиламино)пиридина (2,94 мг), триэтиламина (81 мкл) в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (134 мкл) в 3 мл тетрагидрофурана через канюлю. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25-60% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 219D
2-((2-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 219C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 219E
трет-бутил 4-((5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)метил)тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 219D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.
ПРИМЕР 219F
2-((2-аминотиазол-4-ил)метокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 219E вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H) 1,36-1,78 (м, 8H) 1,99 (м, 2H) 2,14-2,31 (м, 7H) 2,40-2,64 (м, 3H) 2,78 (м, 2H) 2,92 (д, 2H) 3,16-3,43 (м, 10H) 3,75 (м, 1H) 3,84-3,96 (м, 2H) 5,01 (с, 2H) 6,51 (д, 1H) 6,57 (с, 1H) 6,63 (с, 1H) 6,93 (с, 2H) 7,06 (д, 2H) 7,28 (д, 1H) 7,37 (д, 2H) 7,45 (д, 1H) 7,93 (дд, 1H) 8,28 (д, 1H) 8,62 (д, 1H).
ПРИМЕР 220
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 200F и соединением Примера 184A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,54 (дд, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 2,98 (м, 11H), 2,73 (с, 2H), 2,40 (с, 4H), 2,17 (м, 7H), 1,95 (с, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 221
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,19 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,07 (м, 1H), 2,94 (м, 10H), 2,71 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (м, 6H).
ПРИМЕР 222
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 219D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H) 1,37-1,54 (м, 12H) 1,60-1,79 (м, 2H) 1,97-2,08 (м, 3H) 2,15-2,30 (м, 7H) 2,38 (с, 3H) 2,78 (с, 2H) 2,91 (д, 2H) 3,17-3,26 (м, 5H) 3,69-3,84 (м, 1H) 5,08 (с, 2H) 6,48 (д, 1H) 6,53 (с, 1H) 7,07 (д, 2H) 7,17 (с, 1H) 7,23 (д, 1H) 7,37 (д, 2H) 7,43 (д, 1H) 7,90 (дд, 1H) 8,22 (д, 1H) 8,58 (д, 1H) 10,39 (с, 1H) 11,35 (с, 1H).
ПРИМЕР 223
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 222 вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,96 (с, 6H) 1,42 (т, 2H) 1,59-1,76 (м, 2H) 1,92-2,06 (м, 3H) 2,16-2,42 (м, 11H) 2,78 (с, 4H) 3,20-3,26 (м, 5H) 3,67-3,82 (м, 1H) 4,99 (с, 2H) 6,50 (д, 1H) 6,55 (с, 1H) 6,62 (с, 1H) 6,91 (с, 2H) 7,08 (д, 2H) 7,26 (д, 1H) 7,37 (д, 2H) 7,45 (д, 1H) 7,93 (дд, 1H) 8,24 (д, 1H) 8,60 (д, 1H).
ПРИМЕР 224
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 224A
метил 2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-ацетамидофенол вместо соединения Примера 1D в Примере 1E.
ПРИМЕР 224B
2-(3-ацетамидофенокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 224C
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,48 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,47 (м, 6H), 7,36 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,14 (м, 3H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,16 (м, 4H), 2,35 (с, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,27 (м, 2H).
ПРИМЕР 225
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 224B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,86 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,09 (м, 4H), 6,98 (м, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,95 (дд, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,36 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,17 (м, 8H), 1,98 (м, 5H), 1,66 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 226
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 226A
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфениламино)бензоат
Раствор соединения Примера 214A (500 мг), карбоната цезия (429 мг), ацетата палладия (II) (21 мг), rac-BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (58,5 мг) и толуола (6,4 мл) дегазировали при помощи N2. Раствор перемешивали при 115°C в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2-хлоранилин (144 мг) и реакционную смесь дегазировали снова при помощи N2 и перемешивали при 115°C в течение 45 минут. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/1% метанол.
ПРИМЕР 226B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфениламино)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 226A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 226C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфениламино)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 226B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,11 (шир.с, 1H), 9,15 (шир.с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,97-8,20 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,34 (дд, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,46-3,78 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 2H), 3,23-3,28 (м, 2H), 2,96-3,14 (м, 6H), 2,13-2,31 (м, 8H), 1,98 (шир.с, 6H), 1,65 (шир.с, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 227
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 227A
6-Метокси-1Н-индол-5-ол
5-(Бензилокси)-6-метокси-1Н-индол (3,00 г) добавляли к метанолу (100 мл) и этилацетату (100 мл) в сосуде высокого давления. Добавляли гидроксид палладия на углероде (0,832 г,) и раствор встряхивали при давлении водорода 30 ф/кв.дюйм(2,109 кг/см3) при комнатной температуре в течение 40 минут. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану, растворитель удаляли в вакууме, остаток брали для поглощения в этилацетат, раствор фильтровали через слой силикагеля и растворитель удаляли из фильтрата в вакууме.
ПРИМЕР 227B
метиловый эфир 4-фтор-2-(6-метокси-1Н-индол-5-илокси)-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата и соединение Примера 227A вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 227C
метиловый эфир 2-(6-метокси-1Н-индол-5-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 227B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 227D
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(6-метокси-1Н-индол-5-илокси)-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 227C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 227E
4-{4-[2-(4-Хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(6-метокси-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 227D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 227F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 227E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,02 (шир.с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,59 (дд, 1H), 6,36 (т, 1H), 6,03 (д, 1H), 3,96-3,87 (м, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,73 (м, 1H), 2,97 (м, 8H), 2,70 (шир.с, 2H), 2,13 (шир.с, 8H), 2,05-1,92 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 229
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 229A
метил 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-аминобензо[d]тиазол-6-ол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 229B
метил 2-(2-аминобензо[d]тиазол-6-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 229A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 229C
метил 2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)бензо[d]тиазол-6-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 229B вместо соединения Примера 219B в Примере 219C.
ПРИМЕР 229D
2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)бензо[d]тиазол-6-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 229C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 229E
трет-бутил 6-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензо[d]тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 229D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.
ПРИМЕР 229F
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 229E вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,93 (с, 6H) 1,39 (т, 2H) 1,62-1,80 (м, 2H) 1,91-2,24 (м, 10H) 2,50-2,62 (м, 4H) 2,74 (с, 4H) 2,97-3,18 (м, 5H) 3,66-3,82 (м, 1H) 6,24 (д, 1H) 6,64 (дд, 1H) 6,75 (дд, 1H) 6,92 (д, 1H) 7,01-7,12 (м, 3H) 7,20 (д, 1H) 7,31 (с, 2H) 7,35 (д, 2H) 7,52 (д, 1H) 7,61-7,71 (м, 1H) 8,09 (д, 1H) 8,44 (д, 1H).
ПРИМЕР 230
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 226B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,11 (шир.с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,33 (дд, 1H), 3,88 (шир.с, 1H), 3,01-3,09 (м, 7H), 2,66-2,83 (м, 6H), 2,07-2,32 (м, 8H), 1,97 (шир.с, 3H), 1,78 (шир.с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 231
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1H-индол-1-карбоксилат
ПРИМЕР 231А
этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-гидроксииндол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 231B
этил 2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 231А вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 231C
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 231B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 231D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 231C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 11A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H, за исключением того, что использовали 2-10% метанол в CH2Cl2 для хроматографии.
ПРИМЕР 231E
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1Н-индол-1-карбоксилат бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 231D вместо соединения Примера 202D в Примере 202E.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,63 (очень широкий с, 1H), 9,40 (очень широкий с, 2H), 8,61 (шир.т, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,97 (дд, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,33 (д, 1H), 3,60, 3,50, 3,30 (все очень широкий м, всего 10H), 3,10 (шир.м, 4H), 2,79 2,77 (оба с, всего 6H), 2,20 (шир.м, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,85 (шир.м, 2H), 1,66 (с, 9H), 1,45 (шир.т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 232
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 232A
трет-бутил 6-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)бензо[d]тиазол-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 229D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.
ПРИМЕР 232B
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 232A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 0,95 (с, 6H) 1,44 (уш.с, 2H) 1,61-1,89 (м, 3H) 1,90-2,12 (м, 5H) 2,13-2,32 (м, 4H) 2,36-2,63 (м, 2H) 2,97-3,78 (м, 16H) 4,01 (дд, 2H) 6,30 (с, 1H) 6,72 (д, 1H) 6,84 (д, 1H) 7,11 (м, 3H) 7,18-7,32 (м, 2H) 7,33-7,55 (м, 5H) 7,68-7,89 (м, 1H) 8,17 (д, 1H) 8,57 (д, 1H) 9,25 (уш.с, 1H) 11,62 (уш.с, 1H).
ПРИМЕР 233
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 254A вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (шир.с, 1H), 8,62 (шир.т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,43 (дд, 2H), 3,18 (шир.м, 2H), 3,04 (шир.м, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,70 (с, 2H), 2,55 (т, 2H), 2,45 (т, 2H), 2,17 (шир.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 234
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 205A вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,17 (шир.д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,24 (шир.д, 1H), 7,11 (шир.д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,62 (шир.м, 4H), 3,58 (очень широкий с, 1H), 3,00 (шир.м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,65 (шир.м, 4H), 2,47 (очень широкий с, 1H), 2,18 (шир.м, 6H), 2,06 (шир.м, 2H), 1,93 (шир.м, 4H), 1,40 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 235
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 200F вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 205A вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,72 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,15 (шир.д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (шир.д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,91 (шир.д, 1H), 6,66 (шир.д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,62 (шир.м, 4H), 3,58 (очень широкий с, 1H), 3,00 (шир.м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,65 (шир.м, 4H), 2,47 (очень широкий с, 1H), 2,18 (шир.м, 6H), 2,06 (шир.м, 2H), 1,93 (шир.м, 4H), 1,40 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 236
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 236A
трет-бутил 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя циклопропанкарбальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 236B
1-(циклопропилметил)пиперидин-4-амин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 236A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 236C
4-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 236B вместо 4-(1-изопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамида в Примере 41A.
ПРИМЕР 236D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 236C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,39 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,45 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,57 (дд, 2H), 3,48-3,55 (м, 1H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,86 (д, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,19 (д, 4H), 2,07-2,13 (м, 4H), 1,93-2,00 (м, 4H), 1,63-1,71 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,84-0,91 (м, 1H), 0,45-0,49 (м, 2H), 0,11 (кв., 2H).
ПРИМЕР 237
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[l-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 200F вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 236C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 13,12 (с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,46 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,51-6,54 (м, 1H), 3,50-3,55 (м, 1H), 3,07-3,13 (м, 4H), 2,83-2,87 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,11-2,23 (с, 8H), 1,93-2,00 (м, 4H), 1,63-1,71 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,84-0,90 (м, 1H), 0,44-0,49 (м, 2H), 0,08-0,12 (м, 2H).
ПРИМЕР 238
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,30-7,34 (м, 4H), 7,17 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,12-2,19 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,87-1,90 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22-1,30 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 239
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 200F вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 254A вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (шир.с, 1H), 8,70 (очень широкий с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,73 (шир.с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 7,95 (очень широкий с, 1H), 6,83 (очень широкий с, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,25 (д, 1H), 3,44 (кв., 2H), 3,18 (шир.м, 2H), 3,04 (шир.м, 4H), 2,97 (с, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,18 (шир.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 240
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 240A
N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид вместо соединения Примера 11A в Примере 137.
ПРИМЕР 240B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Соединение Примера 240A (150 мг) растворяли в диоксане (1,8 мл), затем добавляли 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол (35 мг) и триэтиламин (0,078 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с использованием градиента 20-100% CH3CN vs. 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли. Соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,03 (т, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,26 (дд, 2H), 3,02 (шир.м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (шир.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,61 (шир.м, 2H), 1,38 (м, 3H), 1,30 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 241
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 241А
4-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 241B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 241A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 9,10 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,30-7,39 (м, 5H), 7,24 (д, 1H), 7,02-7,05 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,22 (т, 1H), 3,51-3,62 (м, 6H), 3,41 (д, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,09-2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,45-1,51 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 242
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 242A
этил 2-(4-амино-2-хлорфенокси)-4-фторбензоат
К раствору этил 2,4-дифторбензоата (6,48 г) и 4-амино-2-хлорфенола(5,0 г) в диглиме (40 мл) добавляли K3PO4 (7,39 г). Смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали и остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением продукта.
ПРИМЕР 242B
этил 2-(4-амино-2-хлор-5-иодфенокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения Примера 242A (8,15 г) в дихлорметане (60 мл) добавляли тетрафторборат бис(пиридин)иодиния (9,79 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водным раствором Na2S2O3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали и остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 242C
этил 2-(4-амино-2-хлор-5-((триметилсилил)этинил)фенокси)-4-фторбензоат
К смеси соединения Примера 242B (3,0 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (242 мг), CuI (66 мг) в триэтиламине (30 мл) добавляли триметилсилилацетилен (2,2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водным раствором NH4Cl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали и остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 242D
этил 2-(4-амино-2-хлор-5-этинилфенокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения Примера 242C (2,69 г) в метаноле (20 мл) добавляли CsF (5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали.
ПРИМЕР 242E
этил 2-(6-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения Примера 242D (1,0 г) в этаноле (20 мл) добавляли NaAuCl4·2H2O (60 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали и остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 10% этилацетата в гексане с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 242F
этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 3G, заменяя соединение Примера 3F и соединение Примера 3A пиперазином и соединением Примера 242E, соответственно.
ПРИМЕР 242G
этил 2-(6-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F и соединение Примера 38E соединением Примера 242F и соединением Примера 60D.
ПРИМЕР 242H
2-(6-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 242G.
ПРИМЕР 242I
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 242H и соединением Примера 49C, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,33 (д, 3H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 6,62 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,13 (м, 8H), 2,71 (с, 2H), 2,24 (м, 8H), 1,95 (м, 6H), 1,52 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 243
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 200F.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,75 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,34 (д, 3H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,74 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,60 (м, 3H), 1,30 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 244
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 242H и соединением Примера 184A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,24 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,56 (м, 3H), 7,42 (т, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,98 (д, 1H), 2,94 (м, 10H), 2,70 (с, 3H), 2,37 (м, 3H), 2,14 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 245
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[l-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 245A
трет-бутил 1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя тиазол-4-карбальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбальдегида и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A
ПРИМЕР 245B
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 245A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 245C
3-нитро-4-(1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 245B вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 245D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[l-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 245C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,29-7,34 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,60 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,28 (с, 2H), 2,90-2,98 (м, 8H), 2,72 (с, 2H), 2,14-2,17 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,53-1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 246
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,60 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (дд, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,47 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,21-3,32(м, 4H), 3,20 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,27 (с, 4H), 2,16 (шир.с, 2H), 1,90-1,98 (м, 3H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,27-1,30 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 247
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 40C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,50 (д, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,32-7,34 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,63-3,70 (м, 6H), 2,96 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,,12-2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72-1,76 (м, 2H), 1,55-1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 248
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 191A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,32-7,34 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,85-3,89 (м, 4H), 3,61-3,63 (м, 2H), 3,66-3,69 (м, 4H), 3,48-3,51 (м, 2H), 2,96 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,14-2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72-1,76 (м, 2H), 1,57-1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 249
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 249A
Смесь трет-бутил (3S,4R)-1-бензил-3-гидроксипиперидин-4-илкарбамата (0,42 г) и гидроксида палладия на углероде (0,095 г) в этаноле (15 мл) гидрировали с использованием баллона H2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 249B
трет-бутил (3R,4S)-3-гидрокси-1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя тиазол-4-карбальдегид вместо 4'-хлорбифенил-2-карбальдегида и соединение Примера 249A вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 249C
(3R,4S)-4-амино-1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 249B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 249D
4-((3S,4R)-3-гидрокси-1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 249C вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 249E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 249D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 9,07-9,09 (м, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,19-7,32 (м, 6H), 7,04 (д, 2H), 6,62-6,64 (м, 2H), 6,39 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,01 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,12-2,16 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 250
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 250A
4-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо (тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 250B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 34C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 250A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,11 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,95 (дд, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,69 (т, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,24 (т, 1H), 3,54-3,65 (м, 6H), 3,42 (д, 2H), 3,21 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,26-2,34 (м, 4H), 2,17-2,19 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 251
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя тетрагидро-2H-пиран-4-амин вместо 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанола в Примере 240B.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,90 (м, 3H), 3,47 (м, 2H), 3,03 (шир.м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,19 (шир.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,91 (шир.м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 252
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 252A
4-(морфолинамино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя морфолин-4-амин вместо 4-(1-изопропилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамида в Примере 41A.
ПРИМЕР 252B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 252A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,38 (с, 1H), 9,26-9,30 (м, 2H), 8,48 (дд, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,54-6,58 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,89 (д, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,23 (т, 2H), 2,07-2,13 (м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 253
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 36C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 252A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,26 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,10-7,16 (м, 3H), 7,08 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,13-3,19 (м, 4H), 2,93 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,31 (т, 2H), 2,23-2,28 (м, 4H), 2,00 (с, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,97 (с, 6H).
ПРИМЕР 254
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 254A
3-Нитро-4-[3-(3-оксо-пиперазин-1-ил)пропиламино]-бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-(3-аминопропил)пиперазин-2-он вместо трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 140A.
ПРИМЕР 254B
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 5B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 254A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,85 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18-7,03 (м, 4H), 7,00 (тд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,30 (д, 1H), 3,46 (кв., 2H), 3,22-3,11 (м, 6H), 2,97 (с, 2H), 2,79 (шир.с, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,31-2,12 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,46 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 255
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 255A
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Смесь 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (1,039 г), CsF (1,956 г), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (0,301 г) и метил 2-бром-4-фторбензоата (1,0 г) в 50 мл смеси диметоксиэтан-метанол (1:1) нагревали при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25-80% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 255B
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 255A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 255C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 255B вместо соединения Примера 219B в Примере 219C.
ПРИМЕР 255D
2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 255C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 255E
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 255D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G, соответственно, в Примере 1H.
ПРИМЕР 255F
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 255E вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) 0,96 (с, 6H) 1,42 (т, 2H) 1,61-1,75 (м, 2H) 1,92-2,05 (м, 6H) 2,21 (с, 5H) 2,28-2,42?δ (м, 3H) 2,80-3,57 (м, 14H) 3,95-4,00 (м, 2H) 6,31 (д, 1H) 6,68 (д, 1H) 6,82 (дд, 1H) 7,08 (д, 2H) 7,15 (с, 1H) 7,28-7,41 (м, 4H) 7,68 (д, 1H) 7,85 (дд, 1H) 8,22 (с, 1H) 8,50 (д, 1H).
ПРИМЕР 256
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 256A
метил 4-(4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110D, заменяя соединение Примера 34A соединением Примера 154B.
ПРИМЕР 256B
4-(4-(1-(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1H-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110E, заменяя соединение Примера 110D соединением Примера 256A.
ПРИМЕР 256C
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E соединением Примера 256B.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,29 (с, 1H), 11,22 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,27-7,40 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,60-6,68 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,20-3,32 (м, 4H), 3,01 (с, 4H), 2,59-2,72 (м, 1H), 2,16-2,31 (м, 4H), 1,75-2,12 (м, 5H), 1,58-1,65 (м, 2H), 1,31-1,41 (м, 2H), 1,20-1,29 (м, 2H), 1,01 (д, 3H), 0,91 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).
ПРИМЕР 257
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209G вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 254A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (шир.с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,26 (т, 1H), 6,06 (дд, 1H), 3,43 (кв., 2H), 3,20-3,08 (м, 6H), 2,97 (шир.с, 2H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,57 9t, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,27-2,12 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 258
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 258A
Указанное в заголовке соединение получали, используя (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамин вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 258B
(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Рацемическую смесь Примера 258A разделяли при помощи хиральной SFC на колонке AD (21мм в.д. ×250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламин метанол в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 258C
(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Рацемическую смесь Примера 258A разделяли при помощи хиральной SFC на колонке AD (21 мм в.д. ×250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламин метанол в CO2 в течение 15 минут (температура печи: 40°C; скорость потока: 40 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 258D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 258B, соответственно.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 8,50-8,65 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,28-7,35 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 3,14-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,08-2,25 (м, 6H), 1,78-1,97 (м, 4H), 1,55-1,66 (м, 1H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,23-1,40 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 259
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 258C, соответственно.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 8,50-8,65 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,28-7,35 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 3,14-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,08-2,25 (м, 6H), 1,78-1,97 (м, 4H), 1,55-1,66 (м, 1H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,23-1,40 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 260
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидро изохинолин-2(1H)-карбоксилат
ПРИМЕР 260A
трет-бутил 5-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Смесь 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ола, хлористоводородной кислоты (1,0 г), ди-трет-бутилдикарбоната (1,27 г) и 1,0 н водного раствора NaOH (14,5 мл) в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 5% водным раствором HCl. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 260B
трет-бутил 5-(2-(этоксикарбонил)-5-фторфенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 260A вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 260C
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(этоксикарбонил)фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 260B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 260D
2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 260C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 260E
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-бензолсульфоновый ангидрид 2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кисльты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 260D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,31 (д, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,53 (т, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,16-2,30 (м, 6H), 1,63 (д, 2H), 1,43 (с, 9H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 261
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 261А
4-Фтор-2-(6-нитро-пиридин-3-илокси)бензойной кислоты метиловый эфир
Метил 4-фтор-2-гидроксибензоат (3,00 г), 5-хлор-2-нитропиридин (3,08 г) и карбонат калия (4,87 г) добавляли к диметилсульфоксиду (50 мл), нагревали до 110°C в течение одного часа, охлаждали, добавляли в воду и экстрагировали простым этиловым эфиром. Эфир промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане, увеличивая до 20% этилацетата в гексане и снова увеличивая до 30% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 261B
метиловый эфир 2-(6-амино-пиридин-3-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Соединение Примера 261A (1015 мг), циклогексен (3,52 мл, 2853 мг) и 10% палладий на углероде (100 мг) добавляли к этанолу (12 мл) и этилацетату (4 мл) и нагревали при 75°C в течение трех часов. Раствор охлаждали и фильтровали в вакууме через диатомовую землю. Растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 261C
метиловый эфир 2-(6-амино-пиридин-3-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 261B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 261D
2-(6-Амино-пиридин-3-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 261C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 261E
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 261D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,53 (шир.с, 1H), 8,19 (шир.с, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,25-7,14 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,10 (шир.с, 1H), 5,81 (м, 2H), 3,94 (д, 2H), 3,03 (шир.с, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,24-2,12 (м, 8H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,97 (шир.с, 2H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,84-1,74 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,58-1,47 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 262
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 262A
метил 5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон вместо 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона в Примере 3B.
ПРИМЕР 262B
метил 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 262A вместо соединения Примера 3B в Примере 3C.
ПРИМЕР 262C
(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 262B вместо соединения Примера 3C в Примере 3D.
ПРИМЕР 262D
2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 53F, заменяя соединение Примера 53E соединением Примера 262C.
ПРИМЕР 262E
трет-бутил 4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1A, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид соединением Примера 262D.
ПРИМЕР 262F
1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110C, заменяя соединение Примера 110B соединением Примера 262E.
ПРИМЕР 262G
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110D, заменяя соединение Примера 34A и соединение Примера 110C соединением Примера 154B и соединением Примера 262F, соответственно.
ПРИМЕР 262H
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110E, заменяя соединение Примера 110D соединением Примера 262G.
ПРИМЕР 262I
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E соединением Примера 262H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,22 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,31-7,36 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,22-3,32 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,68 (с, 2H), 2,17 (с, 6H), 1,84-1,96 (м, 3H), 1,57-1,65 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20-1,31 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 263
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 263A
4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-метоксиэтанамин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 263B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 263A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,28 (с, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,32 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,10 (м, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 264
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 264A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали при помощи 60% NaH (1,377 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г) по порциям. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-60% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 264B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 264A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,33-7,35 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,09 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,80 (шир.с, 2H), 2,03-2,20 (м, 6H), 1,63-1,65 (м, 2H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 265
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 265A
этил 2-(1Н-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5-индолол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 265B
этил 2-(3-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
N-Хлор-сукцинимид (160 мг) добавляли по порциям к раствору соединения Примера 265A (300 мг) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре около двух часов. Смесь очищали хроматографией на колоке с силикагелем с использованием 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 265C
этил 2-(3-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 265B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 265D
2-(3-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 265C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 265E
2-(3-хлор-1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 265D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,42 (с, 1H), 11,30 (шир.с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,92 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,28 (дд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 266
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 266A
этил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-индолол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 266B
этил 2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266A вместо соединения Примера 265A в Примере 265B.
ПРИМЕР 266C
этил 2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 266D
2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 266E
2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,56 (с, 1H), 11,00 (шир.с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,10 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (т, 2H), 3,02 (уш.с, 4H), 2,73 (уш.с, 2H), 2,20-2,10 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 267
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Раствор соединения Примера 265E (38 мг) в этаноле (5 мл) и 1 н водном растворе HCl (5 мл) перемешивали при 85°C в течение 7 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с использованием градиента вода-ацетонитрил с аммонийацетатным буфером с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (шир.с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,27 (т, 2H), 3,10 (уш.с, 4H), 2,77 (уш.с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 268
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266E вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (шир.с, 1H), 10,40 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,25 (с, 2H), 3,19 (уш.с, 4H), 2,82 (уш.с, 2H), 2,28 (уш.с, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (уш.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 269
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 209G вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 263A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (шир.с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,26 (т, 1H), 6,06 (т, 1H), 3,63-3,51 (м, 4H), 3,32 (с, 3H), 3,13 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,31-2,12 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 270
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 270A
метил 2-(6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение Примера 261C (1080 мг) растворяли в ацетонитриле (12 мл) и добавляли 4-диметиламинопиридин (47 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (462 мг). Раствор смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, объем растворителя уменьшали и полученное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 270B
2-(6-трет-Бутоксикарбониламино-пиридин-3-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 270A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 270C
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 270B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,72 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,13 (шир.с, 4H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,29-2,13 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,40 (т, 2H), 1,34-1,20 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 271
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 271A
метиловый эфир 2-(2-амино-пиридин-4-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата и 2-аминопиридин-4-ол вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A, за исключением того, что в данном случае нагревание осуществляли при 130°C.
ПРИМЕР 271B
метиловый эфир 2-(2-амино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 271A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 271C
метил 2-(2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 271B вместо соединения Примера 261C в Примере 270A.
ПРИМЕР 271D
2-(2-трет-Бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 271C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 271E
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 271D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,32 (шир.с, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,20-6,95 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,30 (шир.с, 1H), 3,99-3,90 (м, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,30-2,14 (м, 8H), 2,13-2,03 (м, 2H), 20,2-1,95 (м, 3H), 1,90-1,65 (м, 6H), 1,60-1,49 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,31 (т, 9H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 272
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 270C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,90 (шир.с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,28-2,11 (м, 10H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 273
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 271E вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,49 (шир.с, 1H), 8,16-8,06 (м, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,16-7,09 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,96-3,89 (м, 3H), 3,81 (м, 1H), 3,00 (шир.с, 4H), 2,93-2,77 (м, 2H), 2,74 (шир.с, 2H), 2,29-2,11 (м, 8H), 2,09-1,95 (м, 4H), 1,90-1,46 (м, 8H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 274
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 274A
метил 2-(5-бромпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору 5-бромпиридин-3-ола (1,060 г) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия (6,09 мл, 1,0M в тетрагидрофуране). После перемешивания в течение 5 минут добавляли метил 2,4-дифторбензоат (1,049 г) в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°C. Добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (SF40-80) с градиентным элюированием 5%→35% этилацетата/гексан давала продукт.
ПРИМЕР 274B
метил 2-(5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 274A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 274C
2-(5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 274B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 274D
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 274C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,99-11,42 (м, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,09 (т, 3H), 6,81 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,44-3,15 (м, 8H), 2,88 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,19 (с, 2H), 1,97 (д, 3H), 1,66 (д, 2H), 1,50-1,20 (м, 4H), 0,97 (д, 6H).
ПРИМЕР 275
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 275A
этил 2-(6-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F соединением Примера 242F.
ПРИМЕР 275B
2-(6-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 275A.
ПРИМЕР 275C
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 275B и соединением Примера 1G, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,19 (м, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,43 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,14 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,24 (м, 2H), 3,02 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,28 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 276
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 242H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,12 (м, 1H), 8,60 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,33 (д, 3H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,93 (м, 4H), 1,61 (м, 3H), 1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 277
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 277A
метил 4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F соединением Примера 154C.
ПРИМЕР 277B
4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-фтор-1Н-индол-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38H, заменяя соединение Примера 38G соединением Примера 277A.
ПРИМЕР 277C
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 277B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (м, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,26 (м, 4H), 1,19 (с, 6H).
ПРИМЕР 278
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат
ПРИМЕР 278A
метил 2-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение Примера 274B (0,135 г), трет-бутилкарбамат (0,028 г) и карбонат цезия (0,106 г) смешивали вместе в диоксане (2 мл). Добавляли диацетоксипалладий (2,425 мг) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,012 г,) добавляли и реакционную смесь дегазировали азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 85°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, охлаждали, загружали на силикагель (40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5%→7,5% метанола/дихлорметан с получением продукта.
ПРИМЕР 278B
2-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 278A вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 278C
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 278B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,75 (с, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,24 (д, 2H), 6,92 (дд, 3H), 6,65 (с, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,06 (д, 1H), 4,02 (дд, 2H), 3,42 (дд, 2H), 3,32-3,21 (м, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,98 (с, 3H), 1,70 (т, 2H), 1,56-1,36 (м, 13H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 279
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
К соединению Примера 278C (0,050 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,061 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 19 часов реакционную смесь концентрировали, затем сушили в условиях высокого вакуума. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и нейтрализовали при помощи N,N-диизопропилэтиламина (0,028 мл). Раствор загружали на силикагель (GraceResolv 12 г) и продукт элюировали с использованием градиента 0,5% метанола/дихлорметан→5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (Скорость потока=30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,11 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,30-7,14 (м, 2H), 7,01-6,83 (м, 3H), 6,69 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,42 (дд, 2H), 3,34-3,20 (м, 2H), 3,14 (д, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,73 (д, 2H), 1,62-1,10 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 280
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 271D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,33 (шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,55 (шир.с, 1H), 8,16 (шир.с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,32-7,13 (м, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,71 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,09 (шир.с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,25-2,12 (м, 8H), 1,97 (шир.с, 2H), (шир.с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,25-2,12 (м, 8H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,66-1,47 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 1,31 (с, 9H), 1,24 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 281
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 265D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,34 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,53-7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,87-6,85 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,94 (дд, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,28 (дд, 2H), 3,02 (м, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 6H), 2,00 (м, 2H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,77 (д, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 282
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 280 вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,59 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 6,66 (д, 2H), 6,46 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,07 (шир.с, 4H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,30-2,12 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,35-1,15 (м, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 283
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 283A
метил 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К 6-(бензилокси)пиридин-3-олу (1,10 г) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (5,47 мл, 1,0M в тетрагидрофуране). После перемешивания в течение 15 минут добавляли метил 2,4-дифторбензоат (1,035 г) в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (SF40-80 г) с градиентным элюированием 5%→20% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 283B
метил 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 283A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 283C
2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 283B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 283D
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 283C вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 283E
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-гидроксипиридин-3-илокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
К 2-(6-(бензилокси)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамиду (0,132 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,33 мл) и реакционную смесь герметично закрывали в сосуде с атмосферой азота и нагревали до 40°C. После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали карбонатом натрия (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с градиентным элюированием 0,3%→3% метанола/дихлорметан (Скорость потока=36 мл/минут) в течение 30 минут давала указанное в заголовке соединение.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,51-11,38 (м, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,89 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,19 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,00-6,89 (м, 3H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,00 (д, 1H), 4,00 (д, 2H), 3,42 (дд, 2H), 3,34-3,23 (м, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (д, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,72 (с, 2H), 1,55-1,33 (м, 4H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 284
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 283D.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,93 (с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,45-7,34 (м, 4H), 7,24 (д, 2H), 6,97-6,85 (м, 4H), 6,54 (дд, 1H), 5,95 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,02 (дд, 2H), 3,48-3,35 (м, 2H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,15-3,02 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,23 (дд, 6H), 1,95 (д, 3H), 1,71 (с, 2H), 1,59-1,33 (м, 4Н), 1,03-0,89 (м, 6Н).
ПРИМЕР 285
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 285А
4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (380 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%, 245 мг) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли еще одну порцию гидрида натрия (60%, 245 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили ледяной водой (3 мл). Мутную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растирали в порошок с метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 285В
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110Е и соединение Примера 1G соединением Примера 154Е и соединением Примера 285А, соответственно.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2Н), 8,38 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,32-7,36 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,20-4,29 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,26 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 286
2-[(3-хлор-1H-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,51 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,58 (д, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,07-7,03 (м, 3H), 6,66 (д, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,00 (м, 3H), 2,90 (м, 6H), 2,71 (уш.с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,32 (м, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 287
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 286 вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,31 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,91 (т, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (м, 2H), 6,06 (д, 1H), 3,34 (м, 4H), 3,27 (с, 2H), 3,08 (уш.с, 4H), 2,86 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,97 ( (уш.с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 288
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 288A
2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 3I вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 288B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 288A вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,29 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,05 (уш., d, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,91 (т, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 3,80 (уш.с, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,23 (с, 2H), 3,09 (уш.с, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,62 (уш.с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,25-2,05 (м, 6H), 1,98 ( (уш.с, 2H), 1,76 (м, 2H),1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 289
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 289A
2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 49C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 289B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)-2-(2-оксоиндолин-4-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 289A вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,32 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,12 (уш.с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,93 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,40 (м, 2H), 6,09 (д, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,83 (уш.с, 1H), 3,34 (м, 7H), 3,23 (с, 2H), 3,12 (уш.с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,30-2,00 (м, 8H), 1,98 ( (уш.с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 290
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 242H и соединением Примера 285 A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,25 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,48 (м, 4H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,01 (д, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,83 (м, 3H), 3,63 (м, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 291
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 291A
4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 4A, заменяя 3-(N-морфолинил)-1-пропиламин C-[1,4]диоксан-2-ил-метиламином.
ПРИМЕР 291B
2-[(6-хлор-1H-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 242H и соединением Примера 291A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,25 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 3,83 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 292
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 291A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,58 (д, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 3,78 (м, 3H), 3,61 (м, 2H), 3,46 (м, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 293
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 242H и соединением Примера 205 A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,23 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,53 (т, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 3,60 (м, 5H), 3,02 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,57 (м, 6H), 2,03 (м, 12H), 1,39 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 294
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 275B и соединением Примера 205 A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 7,12 (м, 4H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,02 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,59 (м, 6H), 3,31 (м, 4H), 3,01 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,03 (м, 5H), 1,39 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 295
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 277B и соединением Примера 205 A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,20 (дд, 1H), 7,13 (м, 3H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 4,01 (с, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,59 (м, 3H), 2,12 (м, 12H), 1,39 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 296
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 296A
1,6-диоксаспиро[2,5]октан-2-карбонитрил
Смесь дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (10,0 г) и 2-хлорацетонитрила (7,5 г) в трет-бутаноле (10 мл) обрабатывали 1,0 н раствором трет-бутоксида калия (100 мл) по каплям в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл) и 10% водным раствором HCl (20 мл). Реакционную смесь концентрировали до одной трети ее исходного объема и экстрагировали диэтиловым эфиром четыре раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20-40% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 296B
2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил
Соединение Примера 296A (11,5 г) растворяли в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовой бутыли. Бутыль охлаждали до 0°C. К этому раствору медленно добавляли 70% раствор фтористого водорода в пиридине (10,3 мл). Раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Использовали дополнительное количество твердого NaHCO3, чтобы осторожно нейтрализовать раствор до прекращения выделения пузырьков. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза (150 мл каждый). Объединенные органические слои промывали 1% водным раствором HCl, насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
ПРИМЕР 296C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
Соединение Примера 296B (11,8 г) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли борогидрид натрия (4,2 г). Раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакцию гасили ацетоном и перемешивали еще в течение 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества путем декантирования. Использовали дополнительное количество этилацетата для промывки твердого вещества и декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи 20-40% этилацетата-гексан.
ПРИМЕР 296D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
ПРИМЕР 296C (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60% раствором NaH (1,3 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,8 г) по порциям. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи 20%-60% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 296E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 296D вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,13 (шир.д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,49 (шир.д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,33 (д, 3H), 7,28 (шир.д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,06 (очень широкий с, 4H), 2,82 (шир.с, 2H), 2,27 (очень широкий с, 4H), 2,15 (шир.м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 297
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 277B вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 296D вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,16 (шир.д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,38 (м, 4H), 7,30 (шир.д, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,40 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,07 (очень широкий с, 4H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,24 (очень широкий с, 4H), 2,16 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 298
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 277B вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 301B вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,21 (шир.д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,30 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,07 (очень широкий с, 4H), 2,95 (шир.с, 2H), 2,31 (очень широкий с, 4H), 2,16 (с, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,63 (шир.м, 2H), 1,38 (ддд, 2H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 299
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 299A
трет-бутил 2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)этилкарбамат
К суспензии 3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ол гидрохлорида (5 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3,19 г) с последующим добавлением раствора ди-трет-бутилдикарбоната (5,64 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота 18 часов. Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле с использованием 1-5% метанола в метиленхлориде.
ПРИМЕР 299B
этил 2-(3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1Н-индол-5-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 299A вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 299C
этил 2-(3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 299B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 299D
2-(3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-lH-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 299C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 299E
трет-бутил 2-(5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1Н-индол-3-ил)этилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 299D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 299F
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Раствор соединения Примера 299E (146,6 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (5 мл) по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали 15 минут в атмосфере азота, ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали достичь температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа и затем концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии с использованием аммонийацетатного буфера в ацетонитриле с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,86 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,33 (т, 1H), 8,06 (шир.с, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,22 (м, 3H), 2,82-3,00 (м, 8H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,60 (д, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 300
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 300A
трет-бутил 2-(5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-1Н-индол-3-ил)этилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 299D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 300B
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 300A вместо соединения Примера 299E в Примере 299F.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,88 (д, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,61 (шир.с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,71 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,14 (дм, 1H), 3,02-2,80 (м, 12H), 2,71 (с, 2H), 2,20-2,11 (м, 9H), 1,95 (с, 2H), 1,90 (с, 6H), 1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 301
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 301А
(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (0,65 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60% раствором гидрида натрия (0,895 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли соединение Примера 305A (1,519 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20%-60% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 301B
Смесь соединения Примера 301A (0,702 г), дицианоцинк (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали с использованием цикла вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи 20%-60% тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 301C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 301B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,32-7,34 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 2,92-3,06 (м, 4H), 2,35-2,38 (м, 2H), 1,95-2,15 (м, 5H), 1,61-1,64 (м, 2H), 1,34-1,40 (м, 4H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 302
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 302A
метил 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору 6-хлор-5-фторпиридин-3-ола (0,977 г) в 2-метилтетрагидрофуране (12 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (1,0M в тетрагидрофуран, 7,28 мл). После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре добавляли метил 2,4-дифторбензоат (1,710 г) в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (2 мл), затем реакционную смесь нагревали до 75°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 40 г) с градиентным элюированием 2%→15% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 302B
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Метил 2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат (0,875 г), трет-бутилкарбамат (0,410 г), карбонат цезия (1,427 г), диацетоксипалладий (0,033 г) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,169 г) добавляли к диоксану (10 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом затем герметично закрывали. Реакционную смесь затем нагревали до 85°C. После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (25 мл) и продукт экстрагировали в дихлорметан (2×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 40 г) с градиентным элюированием 5%→25% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 302C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат (0,170 г) и пиперазин (0,154 г) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и нагревали до 85°C. Через 1 час реакционную смесь охлаждали, выливали в дихлорметан (75 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 302D
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 302C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 302E
2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 302D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 302F
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-3-фторпиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 302E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 302G
2-(6-амино-5-фторпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
К соединению Примера 302F (0,115 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли TFA (0,276 мл). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с градиентным элюированием 0,5%→3% метанола/дихлорметан давала указанное в заголовке соединение.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,86 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H), 6,93 (дд, 3H), 6,54 (дд, 1H), 5,98 (д, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,02 (дд, 2H), 3,42 (д, 2H), 3,31-3,23 (м, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 1,72 (с, 2H), 1,55-1,34 (м, 4H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 303
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 303A
5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в Примере 305 А.
ПРИМЕР 303 В
5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 303А вместо соединения Примера 305А и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол вместо (1,3-диоксан-4-ил)метанола в Примере 305В.
ПРИМЕР 303С
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154Е вместо соединения Примера 122С и соединение Примера 303 В вместо соединения Примера НА в Примере 137.1Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) 5 11,20 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,35 (м, 3Н), 7,26 (шир.д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,06 (очень широкий с, 4Н), 2,86 (шир.с, 2Н), 2,30 (очень широкий с, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,15 (шир.м, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,63 (шир.д, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,33 (ддд, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
ПРИМЕР 304
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 304A
метиловый эфир 4-фтор-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата и 5-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A, за исключением того, что нагревание в данном случае осуществляли при 130°C.
ПРИМЕР 304B
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 304A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 304C
4-{4-[2-(4-Хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 304B вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 304D
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 304C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 205A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (шир.с, 1H), 8,22-8,18 (м, 2H), 7,93-7,84 (м, 2H), 7,57-7,52 (м, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,12-7,02 (м, 3H), 6,72 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 3,62 (шир.с, 4H), 3,13 (шир.с, 4H), 2,95-2,69 (м, 6H), 2,68-2,35 (м, 4H), 2,32-3,03 (м, 10H), 2,02-1,84 (м, 4H), 1,42 (м, 6H), 0,94 (т, 6H).
ПРИМЕР 305
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 305A
5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамид
5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 7н раствор NH3 в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при низкой температуре и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением продукта.
ПРИМЕР 305B
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-бромпиридин-3-сульфонамид
(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (211 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 60% раствором гидрида натрия (125 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли соединение Примера 305A (211 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10% водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 305C
6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-цианопиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения Примера 305B (100 мг), дицианоцинка (20 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (40 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) дегазировали с использованием цикла вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 2%-5% метанола/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 305D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 305C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,44 (д, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 3,09 (м, 4H), 2,35 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 306
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 305B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,19 (с, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,14 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 307
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 307A
Транс-5-бром-6-((lR,4R)-4-морфолиноциклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь соединения Примера 305A (1,0 г), транс-4-морфолиноциклогексанамина (0,95 г) и триэтиламина (3,08 мл) в безводном диоксане (20 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 2%-8% метанола/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 307B
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 307A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,27 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,38 (м, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,70 (с, 2H), 2,60 (м, 4H), 2,34 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,92 (д, 6H), 1,37 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 308
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 308A
5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 296C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 301А.
ПРИМЕР 308B
5-циано-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 308A вместо соединения Примера 301A в Примере 301B.
ПРИМЕР 308C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 308B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,34-7,37 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,75-3,80 (м, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,15-2,60 (м, 4H), 1,80-21,83 (м, 2H), 1,41 (д, 2H), 0,93(с, 6H).
ПРИМЕР 309
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 309A
2-(3-хлор-5-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
1-Бром-3-хлор-5-нитробензол (0,51 г), бис(пинаколато)дибор (0,60 г), ацетат калия (0,63 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,09 г) объединяли с диметилформамидом (5,3 мл), продували азотом, нагревали при 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309B
3-хлор-5-нитрофенол
Соединение Примера 309A (0,5 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали 4 н водным раствором гидроксида натрия (2,65 мл), нагревали при 50°C в течение 4 часов, охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 30% водным раствором перекиси водорода (0,65 мл), перемешивали в течение ночи, нагревая при этом до комнатной температуры, и затем гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н водным раствором гидроксида натрия и органическую порцию отделяли. Водный слой подкисляли до pH 4 при помощи 2 н водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Эти экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309C
метил 2-(3-хлор-5-нитрофенокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя метил 2,4-дифторбензоат вместо этил 2,4-дифторбензоата и соединение Примера 309B вместо 2-метил-5-индолола в Примере 3A.
ПРИМЕР 309D
метил 2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-фторбензоат
Соединение Примера 309C (0,31 г) в 1:1 смеси метанола и тетрагидрофурана (9,5 мл) обрабатывали дигидратом хлорида олова(II) (1,06 г), нагревали при 65°C в течение 4 часов и фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309E
метил 2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя пиперазин вместо соединения Примера 3F и соединение Примера 309D вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 309F
1-хлор-4-(2-(хлорметил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)бензол
Соединение Примера 3D (0,251 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C обрабатывали последовательно N,N-диизопропилэтиламином (0,524 мл) и метансульфонилхлоридом (0,086 мл) и затем перемешивали в течение 1,5 часов. Добавляли дополнительное количество N,N-диизопропилэтиламина (0,524 мл) и метансульфонилхлорида (0,086 мл) и перемешивание продолжали еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Концентрат суспенидровали в 1:1 смеси диэтилового эфира и дихлорметана и непрореагировавшее соединение Примера 3D удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали. Смесь перемешивали с завихрением с диэтиловым эфиром и жидкость декантировали три раза. Декантированную диэтилэфирную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением продукта.
ПРИМЕР 309G
метил 2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение Примера 309F (0,109 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) обрабатывали соединением Примера 309E (0,15 г) и карбонатом цезия (0,264 г), перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух ночей, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0→5% ацетона в дихлорметане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 309H
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 309G вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 309I
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 309H вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,42 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,22 (т, 1H), 5,92 (м, 2H), 5,47 (с, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,32 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,98 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,64 (дд, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 310
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 310A
5-бром-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-морфолиноэтанол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 301А.
ПРИМЕР 310B
5-циано-6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 310A вместо соединения Примера 301A в Примере 301B.
ПРИМЕР 310C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 310B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,33-7,36 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,62 (т, 2H), 3,25-3,61 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,93 (с, 4H), 2,68 (с, 4H), 2,32-2,36 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,40 (д, 2H), 0,93(с, 6H).
ПРИМЕР 311
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 311A
Транс-4-(4-аминоциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К раствору трет-бутил 4-гидроксициклогексилкарбамата (0,250 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,186 г). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,256 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1,5 часа, охлаждали и выливали в смесь дихлорметана (100 мл) и воды (25 мл). Водный слой доводили до pH~4 при помощи 1н водного раствора HCl и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolv 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5%→7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут. Это твердое вещество сразу же обрабатывали при помощи HCl (4,0M в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 311B
Транс-4-(4-морфолиноциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению Примера 311A (0,220 г) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,177 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,338 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель и элюировали с использованием градиента 0,5%→7,5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 311C
Транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-морфолиноциклогексилокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 311B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21-11,09 (м, 1H), 8,29-8,13 (м, 2H), 8,03-7,88 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,33 (д, 4H), 7,21-7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,97-6,89 (м, 1H), 6,66-6,51 (м, 1H), 6,43-6,31 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,62-4,49 (м, 1H), 3,62 (с, 4H), 2,98 (с, 4H), 2,68 (д, 7H), 2,19 (с, 8H), 1,95 (с, 4H), 1,38 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 312
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 312A
5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 49B вместо транс 4-морфолиноциклогексанамина в Примере 307 A.
ПРИМЕР 312B
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 312A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,16 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,19 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,58 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,93 (д, 2H), 3,24 (м, 8H), 2,96 (м, 4H), 2,72 (м, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,93 (м, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 313
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 313A
2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 296D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 313B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 313A вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, метиленхлорид-d2) δ 8,44 (д, 1H), 8,24 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,24 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 6,77 (д, 1H), 6,62 (д, 2H), 6,14 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,39 (с, 2H), 3,14 (уш.с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,30-2,10 (м, 6H), 1,99 ( (уш.с, 2H), 1,95-1,87 (м, 4H), 1,55 (м, 2H), 1,43 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 314
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 314A
оксепан-4-он
Тетрагидро-2H-пиран-4-он (5 г) помещали в метанол (30 мл) в присутствии оксида бария (0,85 г). К реакционной смеи медленно добавляли нитрозометилуретан (6,6 г). В процессе этого добавления добавляли оксид бария (1,0 г) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем фильтровали. Метанол выпаривали, затем к остатку добавляли диэтиловый эфир, и происходило образование осадка. Смесь фильтровали и диэтиловый эфир выпаривали с получением продукта.
ПРИМЕР 314B
(Z)-5-хлор-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбальдегид
Оксихлорид фосфора (3,45 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору соединения Примера 314A (4,2 г) в N,N-диметилформамиде (12 мл) и дихлорметане (30 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным раствором ацетат натрия, водой (3×), насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 314C
(Z)-5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбальдегид
К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (6,10 г), соединения Примера 314B (5,2 г), ацетата палладия(II) (146 мг, 0,65 ммоль), K2CO3 (13,5 г) и тетрабутиламмонийбромида (10,5 г) добавляли воду (200 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 5→20% этилацетата в гексане с получением чистого продукта.
ПРИМЕР 314D
(Z)-этил 2-(6-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 38F и соединение Примера 38E соединением Примера 242F и соединением Примера 314C.
ПРИМЕР 314E
(Z)-2-(6-хлор-1Н-индол-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 38G, заменяя соединение Примера 34B соединением Примера 314D.
ПРИМЕР 314F
Транс-4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя транс 4-морфолиноциклогексанамин вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина и соединение Примера 131C вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 4A.
ПРИМЕР 314G
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 314E и соединением Примера 314F, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,38 (с, 1H), 8,20 (м, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,38 (м, 3H), 7,13 (м, 3H), 6,98 (м, 1H), 6,72 (м, 3H), 6,45 (д, 1H), 3,86 (м, 12H), 3,36 (м, 3H), 3,02 (м, 6H), 2,74 (д, 8H), 2,18 (м, 4H), 1,65 (м, 2H).
ПРИМЕР 315
Транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 314E и соединением Примера 205A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d66) δ 11,09 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,57 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 6,02 (д, 1H), 3,61 (м, 10H), 2,98 (м, 12H), 2,28 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 316
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 277B и соединением Примера 184 A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,18 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,31 (м, 5H), 7,13 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 4,09 (м, 2H), 2,95 (м, 9H), 2,81 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 317
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 317A
4-морфолинобут-2-ин-1-ол
К раствору морфолина (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при 85°C в течение 3 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат подвергали вакуумной перегонке с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 317B
4-(4-морфолинобут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 317A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 264A.
ПРИМЕР 317C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 317B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,12 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,14 (дд, 1H), 7,52-7,54 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,32-7,35 (м, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,82 (с, 4H), 2,37-2,39 (м, 4H), 2,26 (с, 4H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 318
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 318A
метил 4-фтор-2-(6-нитропиридин-3-илокси)бензоат
К раствору метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (23,5 г) и 2-нитро-5-хлорпиридина (21,9 г) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли карбонат цезия (45 г). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (800 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 и фильтрования растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 318B
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение Примера 318A (12,995 г) и метанол (150 мл) добавляли к Ra-Ni, смоченному водой, A-7000 (6,50 г) в 250-мл SS сосуде высокого давления и перемешивали в течение 2 часов при 30 ф/кв.дюйм(2,109 кг/см3) и комнатной температуре. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 318C
Метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение Примера 318B (3,0 г) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (1,680 г) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (75 мл), насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 80 г) с градиентным элюированием 5%→35% этилацетата/гексан в течение 40 минут (Скорость потока=40 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 318D
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318C вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 318E
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 318F
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,86 (с, 1H), 8,89 (д, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,17 (дд, 1H), 7,96-7,83 (м, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,99-6,86 (м, 3H), 6,54 (дд, 1H), 5,97 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 3,42 (д, 2H), 3,32-3,22 (м, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 1,99 (с, 2H), 1,72 (с, 2H), 1,50-1,34 (м, 5H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 319
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 319A
4-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-иламино)-3-нитро-бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин вместо трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 140A.
ПРИМЕР 319B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 319A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (шир.с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,31 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,10 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,56 (дт, 2H), 3,09 (шир.с, 4H), 2,96 (дд, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,25-2,08 (м, 6H), 2,02 (дд, 2H), 1,95 (шир.с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 320
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 320A
Транс-2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-морфолиноциклогексиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 205A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 320B
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 320A вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,37 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,44 (м, 2H), 6,12 (д, 1H), 3,70-3,58 (м, 4H), 3,34 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 3,16 (уш.с, 4H), 2,79 (м, 6H), 2,25 (м, 3H), 2,18 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,98 (м, 4H), 1,55-1,40 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 321
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 321А
2-(3-хлор-1Н-индол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 266D вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 263A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
ПРИМЕР 321B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 321А вместо соединения Примера 265E в Примере 267.1H ЯМР (500 МГц, метиленхлорид-d2) δ 9,80 (уш.с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,00(дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (уш.с, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,96 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,62 (м, 2H), 6,16 (д, 1H), 3,68 (т, 2H), 3,54 (т, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,37 (с, 2H), 3,13 (уш.с, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,30-2,18 (м, 6H), 1,99 (уш.с, 2H), 1,43 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 322
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 322A
6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение Примера 301B (0,176 г), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (0,176 г), иодид меди(I) (0,010 г), N,N-диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, продували азотом и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропил)ацетилен (0,135 мл) и реакционную смесь снова продували азотом, нагревали при 60°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 10-30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 322B
5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение Примера 322A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали тетрабутиламмонийфторидом (1 M в тетрагидрофуране) (0,906 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество тетрабутиламмонийфторида (1 M в тетрагидрофуране) (1,8 мл) и смесь нагревали при 40°C в течение 45 минут. Добавляли твердый тетрабутиламмонийфторид (0,253 г) и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0-2% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 322C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 322B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,81 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 2,04 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,36 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 323
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 277B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 322B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,39 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,90 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,46 (м, 4H), 7,10 (м, 2H), 6,68 (дд, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,50 (д, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,22 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,29 (тд, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,09 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 1,63 (дд, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,29 (с, 6H).
ПРИМЕР 324
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 205A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,45-10,43 (м, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,35 (д, 3H), 7,23 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,16 (д, 3H), 3,70 (с, 5H), 3,11 (с, 4H), 2,77 (с, 6H), 2,10 (д, 12H), 1,43 (д, 6H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 325
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 325A
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ол
Пиперидин-4-ол (7,8 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (5,0 г) растворяли в изопропоксиде титана(IV) (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день добавляли метанол (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°. Затем добавляли NaBH4 (3,8 г) по порциям в течение часа. Через два часа добавляли 1н водный раствор NaOH с последующим добавлением этилацетата. После фильтрования через целит слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием CH2Cl2, содержащего 5-10% 7н NH3 в метаноле.
ПРИМЕР 325B
5-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 303A вместо соединения Примера 305A и соединение Примера 325A вместо (1,3-диоксан-4-ил)метанола в Примере 305B.
ПРИМЕР 325C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 325B вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,06 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,20 (м, 1H), 3,90 (д, 2H), 3,30 (м, 5H), 2,96 (шир.м, 6H), 2,72 (с, 2H), 2,19 (шир.м, 6H), 2,00 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,78 (шир.м, 4H), 1,47 (шир.м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 326
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 326A
5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 303A вместо соединения Примера 305A и соединение Примера 296C вместо (1,3-диоксан-4-ил)метанола в Примере 305B.
ПРИМЕР 326B
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 326A вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,18 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (шир.д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,53 (д, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,06 (очень широкий с, 4H), 2,82 (шир.с, 2H), 2,27 (очень широкий с, 4H), 2,15 (шир.м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 327
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 65 A, соответственно.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,70 (м, 1H), 2,98 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,76 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,43 (м, 5H).
ПРИМЕР 328
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 328A
(4-этилморфолин-3-ил)метанол
Морфолин-3-илметанол (500 мг) и иодэтан (666 мг) в N,N-диметилформамиде обрабатывали при помощи K2CO3 (1,1 г) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 328B
4-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 285A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол соединением Примера 328A.
ПРИМЕР 328C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E и соединение Примера 1G соединением Примера 154E и соединением Примера 328B, соответственно.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2H), 8,37 (д, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,52 (т, 2H), 7,37 (т, 1H), 7,31-7,36 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,24 (дд, 1H), 3,80 (дд, 1H), 3,64-3,74 (м, 1H), 3,49-3,61 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,92 (с, 1H), 2,78 (с, 4H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,23 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,00 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 329
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 329A
(S)-трет-бутил 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя дигидро-2H-пиран-4(3H)-он вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и (S)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 329B
(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 329A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 329C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 329B вместо 2-амино-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанола в Примере 240B.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,92 (шир.с, 1H), 8,58 (шир.с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,28 (шир.с, 1H), 7,10 (шир.с, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,40 (шир.с, 1H), 6,08 (м, 1H), 3,98 (шир.с, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,60 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,64 (м, 5H), 1,50 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 330
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 296D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 7,91 (т, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,29-7,11 (м, 3H), 6,94 (д, 2H), 6,62-6,47 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,19 (д, 2H), 3,81 (дт, 4H), 3,13 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 2,07-1,78 (м, 6H), 1,44 (с, 2H), 0,97 (д, 6H).
ПРИМЕР 331
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 331А
3-нитро-4-(диоксидотиоморфолинамино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 331B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 331А вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,03 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,07 (д, 1H), 3,46 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, J=6,15Гц, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 332
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 332A
3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2-аминометил-тетрагидрофуран вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 332B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 332A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (уш.с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,80 (кв., 1H), 3,70 (т, 1H), 3,63 (кв., 1H), 3,51 (дд, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,06 (уш.с, 4H), 2,80 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,35-2,10 (м, 5H), 2,00-1,90 (м, 3H), 1,65 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 333
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 333A
транс-4-морфолинциклогексанол
Транс-4-аминоциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,07 г) и триэтиламин (2,42 мл) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи 7-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 333B
Транс-5-бром-6-(4-морфолинциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 333A вместо (1,4-диоксан-2-ил)метанола в Примере 305B.
ПРИМЕР 333C
Транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 333B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,60 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,02 (м, 1H), 3,68 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,74 (м, 7H), 2,23 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,41 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 334
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 334A
трет-бутил (транс)-4-(дициклопропиламино)циклогексилкарбамат
Суспензию трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамата (1 г), молекулярных сит 3Å (1 г), уксусной кислоты (2,67 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (3,74 мл) и цианоборогидрида натрия (0,880 г) в безводном метаноле (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали, полученный раствор подщелачивали водным раствором NaOH (6 M) до pH 14 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель 80 г, 30-100% ацетона/гексан) с получением продукта.
ПРИМЕР 334B
(транс)-N1,N1-дициклопропилциклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 334A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 334C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Суспензию соединения Примера 240A (0,14 г), соединения Примера 334B (0,110 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,303 мл) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 3 дней при 100°C. Смесь концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (C8, 30%-100% CH3CN/вода/0,1% TFA).1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,38 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,01-7,08 (м, 3H), 6,72 (дд, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,45 (ддд, 1H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 3H), 2,24 (т, 2H), 2,10 (д, 6H), 2,00-2,06 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,88 (д, 2H), 1,67 (кв.д, 2H), 1,34-1,40 (м, 2H), 1,20-1,29 (м, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,48 (д, 8H).
ПРИМЕР 335
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 335A
трет-бутил (транс)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамат вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 335B
(транс)-N1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклогексан-1,4-диамин бис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 335A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 335C
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 335B вместо соединения Примера 334B в Примере 334C.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,35 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,46-7,49 (м, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,99-4,04 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,41 (т, 2H), 3,10 (с, 1H), 3,01-3,07 (м, 4H), 2,91 (с, 1H), 2,75 (с, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,11 (д, 5H), 2,08 (д, 3H), 1,96 (с, 4H), 1,59 (с, 2H), 1,54 (д, 2H), 1,30-1,40 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 336
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 336A
трет-бутил 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (5,15 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (3,05 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропоксиде титана (IV) (16,20 мл), добавляли метанол (5 мл) с последующим осторожным добавлением борогидрида натрия (2,092 г). Реакцию гасили раствором вода/NaOH, экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии.
ПРИМЕР 336B
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин дигидрохлорид
К раствору соединения Примера 336A (3,92 г) в простом эфире добавляли HCl (25 мл, 2M в простом эфире) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, сушили и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 336C
Транс-трет-бутил 4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексилкарбамат
К раствору соединения Примера 336B (1 г) и трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата (0,877 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре изопропоксида в титане (IV) (2,410 мл), добавляли метанол (2 мл) с последующим осторожным добавлением борогидрида натрия (0,311 г). Реакцию гасили водой, экстрагировали простым эфиром, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния 80 г, 50%-100% ацетона/гексан) с получением продукта.
ПРИМЕР 336D
транс-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексанамин трис(2,2,2-трифторацетат)
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 336C вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 336E
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 336D вместо соединения Примера 334B в Примере 334C.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,38 (с, 1H), 9,30-9,34 (м, 1H), 8,41-8,46 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,48-7,53 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,96 (т, 1H), 6,69-6,74 (м, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,99-4,05 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,62 (с, 5H), 2,57 (с, 3H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,19-2,27 (м, 3H), 2,11 (с, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,87 (с, 1H), 1,70 (с, 2H), 1,64 (с, 1H), 1,56 (тд, 2H), 1,35-1,43 (м, 4H), 1,29 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 337
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 337A
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил метансульфонат
Смесь соединения Примера 296C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-(диметиламино)пиридина (0,051 г) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337B
2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь соединения Примера 337A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин
Смесь соединения Примера 337B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, суспенидровали с CH2Cl2 (200 мл) и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси 100:5:1 этилацетат/метанол/NH4OH в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), соединения Примера 337C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением продукта.
ПРИМЕР 337E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 337D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.
1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (м, 2H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,33 (м, 6H), 7,03 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 338
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Смесь соединения Примера 240A (153 мг), транс-4-(аминометил)циклогексанола (73,5 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,16 мл) в диоксане (2 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде-метаноле (1:1) и очищали при помощи ВЭЖХ, элюируя 40%-65% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA в течение 40 минут, с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 2H), 8,56-8,62 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,51 (д, 1H), 3,24 (т, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,83 (д, 2H), 1,74 (д, 2H), 1,56 (дд, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,95-1,16 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 339
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 339A
метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторбензоат
Метил 2,4-дифторбензоат (1,53 г), K3PO4 (1,89 г) и 4-гидроксииндол (1,08 г) перемешивали при 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в простой эфир. Раствор промывали три раза при 1М водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Раствор затем концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата/гексан.
ПРИМЕР 339B
метил 2-(1H-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение Примера 339A (1425 мг), пиперазин (452 мг) и HK2PO4 (958 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (20 мл) при 140°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4. и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанол/метиленхлорид.
ПРИМЕР 339C
метил 2-(3-бром-1Н-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения Примера 339B (1 г) в дихлорметане (50 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли N-бромсукцинимид (0,582 г) и смесь перемешивали в течение ночи, нагревая при этом до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанол/метиленхлорид.
ПРИМЕР 339D
трет-бутил 3-бром-4-(5-(4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксикарбонил)фенокси)-1Н-индол-1-карбоксилат
Соединение Примера 339C (388 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (590 мг) растворяли в смеси ацетонитрила (20 мл) и дихлорметана (20 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,165 мл) с последующим добавлением N,N-диметилпиридин-4-амина (33,0 мг) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали через пробку из силикагеля с использованием 15 % этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 339E
E (Е)-трет-бутил 4-(3-(3-(3-(диметиламино)проп-1-енил)-1Н-индол-4-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперизин-1-карбоксилат
Смесь соединения Примера 339D (175 мг), (E)-N,N-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-амина (103 мг), карбоната натрия (73,5 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (9,74 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и воды (1,5 мл) нагревали в CEM Discover микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием градиента 7н метанольный раствор аммиака/метиленхлорид.
ПРИМЕР 339F
трет-бутил 4-(3-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-4-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперизин-1-карбоксилат
Смесь соединения Примера 339E (715 мг) и 5% палладия на углероде (143 мг) в метаноле (20 мл) гидрировали при 30 ф/кв.дюйм(2,109 кг/см3) в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 7н метанольного раствора аммиака в метиленхлориде.
ПРИМЕР 339G
метил 2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения Примера 339F (484 мг) в дихлорметане (22 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (11 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 7н метанольного раствора аммиака в метиленхлориде.
ПРИМЕР 339H
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-4-илокси)бензоат
К раствору соединения Примера 339G (285 мг) и соединения Примера 60D (171 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (208 мг) по порциям в течение нескольких минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при температуре окружающей среды, гасили путем медленного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием 7н метанольного раствора аммиака в метиленхлориде.
ПРИМЕР 339I
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-4-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 399H вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 399J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339I вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,00 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,00 (т, 1H), 6,81 (м, 3H), 6,63 (д, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,30 (т, 2H), 3,06 (м, 10H), 2,82 (м, 7H), 2,49 (м, 2H), 2,24 (м, 5H), 1,99 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 0,96 (м, 6H), 0,84 (м, 2H).
ПРИМЕР 340
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 339I вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 11,98 (с, 1H), 9,19 (д, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,48 (м, 1H), 8,42 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,00 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,64 (м, 1H), 3,04 (м, 8H), 2,82 (м, 10H), 2,49 (м, 3H), 2,28 (м, 3H), 2,22 (м, 6H), 2,16 (м, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,96 (м, 6H), 0,84 (м, 2H).
ПРИМЕР 341
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 341А
трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали при помощи 1,0 н раствора LiAlH4 (2,54 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли по каплям воду (0,6 мл) с последующим добавлением 2 н водного раствора NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием через слой Целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 341B
трет-бутил 4-фтор-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341А вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 264A.
ПРИМЕР 341C
4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 341B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 341D
4-((1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению Примера 341C (0,24 г) в метанол (3 мл) добавляли 3Å молекулярные сита (0,1 г), затем последовательно добавляли уксусную кислоту (0,31 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) и цианоборогидрид натрия (0,148 г). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь загружали в колонку с силикагелем. После сушки колонку элюировали смесью 100:2:0,2 этилацетат/метанол/NH4OH с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 341E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 341D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,20 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 4H), 7,24 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,90 (с, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,14-2,26 (м, 6H), 1,68-1,82 (м, 4H), 1,38 (д, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,40-0,49 (м, 4H).
ПРИМЕР 342
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 342A
4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1H-бензотриазол
К 4-гидроксибензотриазолу (5,000 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,932 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, охлаждали до 0°C, добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (5,860 г), раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60%, 0,500 г), раствор перемешивали в течение 15 минут, добавляли дополнительное количество трет-бутилдиметилхлорсилана (3,000 г) и раствор перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Раствор затем добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20-30% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342B
4-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-1-(4-метокси-бензил)-1H-бензотриазол
К соединению Примера 342A (2,00 г) в диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,353 г). Раствор смешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и добавляли 4-метоксибензилхлорид (1,382 г). Раствор нагревали при 80°C в течение 16 часов, охлаждали, добавляли к воде и экстрагировали при помощи 50% этилацетата в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342C
1-(4-Метокси-бензил)-1Н-бензотриазол-4-ол
К раствору соединения Примера 342B (2,59 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли тетрааммонийфторид (1M в тетрагидрофуране, 21,03 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Растворитель удаляли в вакууме, осуществляли поглощение остатка в этилацетат и раствор фильтровали в вакууме через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 35% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342D
метиловый эфир 4-фтор-2-[l-(4-метокси-бензил)-1Н-бензотриазол-4-илокси]бензойной кислоты
К раствору соединения Примера 342C (990 мг) и метил 2,4-дифторбензоата (734 мг) в диглиме (40 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1M в тетрагидрофуране, 4,07 мл). Раствор нагревали до 100°C в течение 16 часов, охлаждали, добавляли к насыщенному раствору хлорида аммония и экстрагировали при помощи 70% этилацетата в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 342E
2-[l-(4-Метокси-бензил)-1Н-бензотриазол-4-илокси]-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты метиловый эфир
К раствору соединения Примера 342D (650 мг) в диметилсульфоксиде (12 мл) добавляли пиперазин (618 мг). Раствор нагревали при 100°C в течение одного часа, охлаждали, добавляли к дихлорметану, экстрагировали водой три раза, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
ПРИМЕР 342F
4-{4-[2-(4-Хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-[l-(4-метокси-бензил)-1Н-бензотриазол-4-илокси]бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 342E вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 342G
4-{4-[2-(4-Хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-[l-(4-метокси-бензил)-1H-бензотриазол-4-илокси]бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 342F вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 342H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 342G вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,59 (т, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,38-7,23 (м, 3H), 7,30 (д, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,87 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,28 (м, 4H), 3,16 (уш.с, 2H), 2,78 (уш.с, 2H), 2,57 (уш.с, 2H), 2,29-2,14 (м, 6H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 343
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,04-10,47 (м, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,33 (дд, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,63 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 6,07 (с, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,95 (с, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,42 (с, 4H), 2,19 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,41 (д, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 344
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 285A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54-11,15 (м, 1H), 8,35 (т, 2H), 8,05 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (д, 1H), 6,21-6,15 (м, 3H), 3,85-3,75 (м, 3H), 3,51 (м, 6H), 3,12 (м, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 345
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 345A
(4-метоксициклогексил)метанамин
(4-Метоксифенил)метанамин (1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали при помощи 5% Rh-Al2O3 (99,8 мг) в атмосфере H2 (500 ф/кв.дюйм(35,15 кг/см3)) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 5% Rh-Al2O3 (0,4 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 (500 ф/кв.дюйм(35,15 кг/см3)) при 60°C в течение 2 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением смеси цис и транс продукта в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 345B
4-((транс-4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение Примера 345A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии и элюировали при помощи 40-55% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоты в воде в течение 25 минут с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 345C
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E и соединение Примера 1G соединением Примера 318E и соединением Примера 345B, соответственно.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 3,26-3,33 (м, 4H), 3,22 (с, 3H), 3,12 (с, 4H), 3,03-3,09 (м, 1H), 2,79 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,93-2,03 (м, 4H), 1,80 (д, 2H), 1,62 (дд, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,98-1,14 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 346
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 291A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,54-11,15 (м, 1H), 8,59 (т, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,34 (с, 3H), 7,20 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,21-6,15 (м, 3H), 3,84-3,75 (м, 3H), 3,51 (м, 6H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,21 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 347
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 347A
4-(3-морфолинопропиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
3-Морфолинопропан-1-амин (376 мг), соединение Примера 131C (800 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,4 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали при 55°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 347B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 347A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,31-10,55 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,36 (д, 4H), 7,12 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,17 (д, 3H), 3,61 (с, 4H), 3,42 (д, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,48-2,41 (м, 4H), 2,23 (с, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (с, 2H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 348
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 348A
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид
К раствору соединения Примера 296C (0,500 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,596 г). Добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли соединение Примера 131C (1,145 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь распределяли между 1н водным раствором HCl (50 мл) и дихлорметаном (200 мл). Дихлорметановый слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (Reveleris 80 г) с градиентным элюированием 0,5%→7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 348B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 348A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,42 (с, 1H), 8,37-8,28 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,8, 1H), 7,37 (д, J=8,4, 3H), 7,07 (д, J=8,4, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,12 (с, 2H), 4,47 (д, J=20,7, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,21-3,02 (м, 4H), 2,18 (с, 6H), 2,01-1,79 (м, 8H), 1,42 (с, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 349
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 326A вместо соединения Примера 1G и соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,53 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,34-7,38 (м, 13H), 7,07 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,12 (с, 2H), 4,55 (д, 2H), 3,756-3,79 (м, 2H), 3,57-3,62 (м, 2H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,18 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,82-1,91 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 350
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 350A
метил 2-(6-амино-5-бромпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения Примера 318B (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) охлаждали до 0°C, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (1,195 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и гасили ледяным насыщенным водным раствором NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 30-40% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 350B
Метил 2-(6-амино-5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 350C
2-(6-Амино-5-бромпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350B вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 350D
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350C вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (м, 2H), 7,79 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 351
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид
ПРИМЕР 351А
Метил 2-(6-амино-5-цианопиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение Примера 350A (150 мг), цианид цинка (28 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (61 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл), продували при помощи N2 три раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 2,5-5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 351B
Метил 2-(6-амино-5-цианопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 351А вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 351C
2-(6-Амино-5-карбамоилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 351B вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 351D
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 351C вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (м, 2H), 7,91 (м, 1H), 7,79 (м, 3H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,07 (м, 5H), 6,59 (дд, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,98 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 352
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 352A
2-(6-Амино-5-цианопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 351B вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 352B
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 352A вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,46 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,59 (с, 2H), 6,28 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,93 (м, 5H), 1,64 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 353
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 353A
(R)-трет-бутил 1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат
(R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (500 мг) объединяли с 1,1-дифтор-2-иодэтаном (618 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амином (1,4 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) в 20-мл сосуде. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с градиентным элюированием 0-5% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 353B
(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 353A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 353C
(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 353B вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 353D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-([(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 353C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,58 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,27, 6,13, 5,99 (each t, total 1H), 6,18 (д, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,92 (м, 5H), 2,80 (м, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,25 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 354
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 131D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,07 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,07 (м, 3H), 7,63 (дд, 1H), 6,54 (шир.с, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,95 (шир.с, 2H), 3,78 (м, 1H), 3,19 (м, 2H), 3,06 (м, 5H), 2,86 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 2,18 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 355
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 355A
метил 2-(6-аминопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318B вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 355B
метил 2-(6-ацетамидопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Соединение Примера 355A (200 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл), с последующим добавлением триэтиламина (0,15 мл) и ацетилхлорида (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 20-40% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 355C
2-(6-ацетамидопиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 355B вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 355D
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 355C вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,36 (с, 1H), 8,39 (м, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 2,06 (с, 3H), 1,99 (м, 3H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 356
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 356A
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя метансульфонилхлорид вместо ацетилхлорида в Примере 355B.
ПРИМЕР 356B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 356A вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 356C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 356B вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,30 (с, 1H), 8,41 (с, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,88 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,27 (м, 7H), 3,09 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,98 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 357
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
ПРИМЕР 357A
(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин
К раствору (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,500 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,278 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,853 г). После перемешивания в течение 1 часа реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Продукт экстрагировали в дихлорметан (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество обрабатывали при помощи HCl (4,0M в диоксане, 4 мл) и метанола (1 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 357B
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К 4-фтор-3-нитробензолсульфонамиду (0,272 г) и (R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амину (0,195 г) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,512 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 часов реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и продукт очищали при помощи флэш-хроматографии с использованием градиента 25%→100% этилацетата/гексан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 357C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 357B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,21 (с, 2H), 8,58 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,40-7,25 (м, 5H), 7,13 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,62 (дд, 4H), 4,31-4,18 (м, 1H), 3,04 (с, 6H), 2,73 (с, 4H), 2,39-2,23 (м, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,79-1,60 (м, 1H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 358
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 65A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,56 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,12 (шир.с, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,11 (м, 5H), 2,91 (м, 2H), 2,76 (м, 3H), 2,22 (м, 6H), 1,97 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,46 (м, 2H), 0,36 (м, 2H).
ПРИМЕР 359
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350C вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 184A вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,96 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,53 (дд, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,20 (м, 7H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 360
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350C вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 296D вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,19 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,30 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,21 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 361
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350C вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 291A вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,48 (м, 2H), 7,78 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,06 (м, 3H), 6,62 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,92 (м, 2H), 3,79 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,40 (м, 3H), 3,08 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 362
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 362A
метил 2-(6-амино-5-метилпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Соединение Примера 350A (260 мг), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (25 мг) и ацетат палладия(II) (7 мг) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смесь продували при помощи N2 три раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут с последующим добавлением метилцинк(II)хлорида (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 60-100% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 362B
метил 2-(6-амино-5-метилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 362A вместо соединения Примера 3A в Примере 3G.
ПРИМЕР 362C
2-(6-амино-5-метилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 362B вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 362D
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 362C вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,60 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,61 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,97 (м, 7H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 363
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 337D вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,53-11,08 (м, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,38 (ддд, 5H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 3,77 (дд, 4H), 3,52 (дд, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,22 (д, 6H), 2,03-1,67 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 364
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 364A
трет-бутил 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и оксетан-3-он вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 364B
1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 364A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 364C
3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 364B вместо 1-изопропилпиперидинил-4-амина в Примере 41А.
ПРИМЕР 364D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 364C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,23 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,17 (м, 3H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 3,76 (шир.с, 1H), 3,46 (шир.с, 1H), 3,11 (м, 5H), 2,77 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 2,08 (м, 1H), 1,97 (м, 4H), 1,65 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 365
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 365A
метил 2-(6-амино-5-изопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350B вместо соединения Примера 350A и изопропилцинк(II)хлорид вместо метилцинк(II)хлорида в Примере 362A.
ПРИМЕР 365B
2-(6-амино-5-изопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 365A вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 365C
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 365B вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,61 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (дд, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,60 (дд, 1H), 6,06 (дд, 1H), 5,71 (д, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,90 (м, 1H), 2,74 (с, 2H), 2,38 (т, 1H), 2,17 (м, 6H), 1,92 (м, 3H), 1,63 (м, 2H), 1,52 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 1,11 (д, 6H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 366
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 366A
метил 2-(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350B вместо соединения Примера 350A и циклопропилцинк(II)хлорид вместо метилцинк(II)хлорида в Примере 362A.
ПРИМЕР 366B
2-(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 366A вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 366C
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 366B вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,04 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,97 (м, 3H), 1,65 (м, 3H), 1,40 (т, 2H), 1,26 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,87 (м, 2H), 0,49 (м, 2H).
ПРИМЕР 367
Транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 350C вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 345B вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,50 (м, 2H), 7,78 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,22 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,80 (д, 2H), 1,62 (с, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,04 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 368
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 368A
метил 4-фтор-2-(3-фтор-2-нитрофенокси)бензоат
К раствору метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (1,225 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,808 г). Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям раствор 1,3-дифтор-2-нитробензола (0,955 г) в тетрагидрофуране (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 80°C в течение ночи. Реакцию гасили водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колоке с силикагелем, элюируя 25% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368B
метил 2-(3-(бис(4-метоксифенил)метиламино)-2-нитрофенокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения Примера 368A (1,33 г), бис(4-метоксифенил)метанамина (1,046 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,127 мл) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали и осуществляли поглощение остатка в воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Остаток абсорбировали на диоксиде кремния и очищали хроматографией на колоке с силикагелем, элюируя 25% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368C
метил 2-(2-амино-3-(бис(4-метоксифенил)метиламино)фенокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения Примера 368B (1,1 г) в метаноле гидрировали над никелем Ренея при давлении H2 60 ф/кв.дюйм(4,219 кг/см3) и комнатной температуре. Отфильтрованный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368D
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения Примера 368C (0,58 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,804 мл) в дихлорметане (8 мл) охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли по каплям 20% масс. раствор фосгена в толуоле (0,850 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Полученное вещество затем абсорбировали на диоксиде кремния и очищали на колонке с силикагелем, элюируя при помощи 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368E
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения Примера 368D (250 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли гидрид натрия (34,1 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Затем добавляли иодметан (35,6 мкл) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакцию гасили водой (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368F
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
В колбу загружали соединение Примера 368E (281 мг), безводный N,N-диметилформамид (6 мл) и пиперазин (268 мг). Смесь перемешивали при 75°C в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток снова растворяли в этилацетате. Неочищенный продукт очищали на колоке с силикагелем, элюируя при помощи 5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368G
метил 2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения Примера 368F (275 мг) и соединения Примера 60D (169 мг) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (172 мг) несколькими порциями в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасили 5% водным раствором Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Неочищенный продукт очищали на колоке с силикагелем и элюировали при помощи 45% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 368H
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 368G вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 368I
2-(1-(бис(4-метоксифенил)метил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 368H вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.
ПРИМЕР 368J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Раствор соединения Примера 3681 (140 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 часов. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием системы Waters Preparative LC4000 с колонкой Phenomenex Luna С18 и подвижной фазы вода-ацетонитрил, забуференной ацетатом аммония, с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 12,34 (с, 1H), 9,20 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,86-6,79 (м, 3H), 6,74(д, 1H), 6,52 (дд, 1H), 3,96 (дд, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,30 (д, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,30-2,28 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,58 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,33 (дкв., 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 369
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 369A
трет-бутил 2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 369B
4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения Примера 369 A (0,8 г) в метиленхлориде (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в 5% водном растворе карбоната натрия (20 мл). Смесь концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали в порошок с 10% раствором метанола в метиленхлориде несколько раз. Выпаривание органического растворителя давало указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 369C
4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения Примера 369B (0,633 г) и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (1,601 мл) в безводном метаноле (15 мл) и уксусной кислоте (1,717 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 30 минут и давали охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (0,377 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток смешивали с 5% водным раствором Na2CO3 (25 мл) и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали на колоке с силикагелем, элюируя при помощи 5%→10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 369D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 369C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,34 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 3,83 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,91 (м, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,26 (м, 5H), 2,15 (м, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,42 (м, 2H), 0,33 (м, 2H).
ПРИМЕР 370
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 370A
(R)-трет-бутил 1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (транс)-4-аминоциклогексилкарбамата в Примере 334A.
ПРИМЕР 370B
(R)-1-циклопропилпирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 370A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 370C
(R)-4-(1-циклопропилпирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 370B вместо 1-изопропилпиперидинил-4-амина в Примере 41А.
ПРИМЕР 370D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 370C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 6,09 (шир.с, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,09 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,76 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,22 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,43 (м, 2H), 0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 371
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 371A 4-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
К суспензии соединения Примера 341C (0,100 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,025 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,071 г). Через 15 минут добавляли по каплям N,N-диметилформамид до получения оранжевого раствора (~15 капель). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она и триацетоксиборогидрида натрия. Через 3 часа реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 0,5-5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/минут) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 371B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 371A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,05-10,74 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (дд, 2H), 7,37 (д, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,62 (дд, 4H), 4,38 (д, 2H), 3,16 (с, 5H), 2,97-2,60 (м, 8H), 2,18 (с, 4H), 2,07-1,60 (м, 6H), 1,42 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 372
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 372A
2-(2,6-Дибром-пиридин-4-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир
Раствор метил 4-фтор-2-гидроксибензоата (2,00 г), 2,6-дибром-4-нитропиридина (3,65 г) и карбоната цезия (4,21 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревали до 55°C в течение 16 часов, охлаждали, добавляли к воде и экстрагировали при помощи 50% этилацетата в гексане. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30-50% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 372B
метиловый эфир 2-(2-бром-6-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Соединение Примера 372A (1400 мг), трет-бутил карбамат (405 мг) и карбонат цезия (1689 мг) добавляли к 1,4-диоксану (24 мл). Раствор дегазировали и продували азотом три раза. Добавляли ацетат палладия(II) (39 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (200 мг) и раствор нагревали при 80°C в течение 2,5 часов, охлаждали, добавляли к воде и экстрагировали при помощи 50% этилацетата в гексане. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 372C
2-(2-Бром-6-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 372B вместо соединения Примера 342D в Примере 342E.
ПРИМЕР 372D
2-(2-Бром-6-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 372C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 372E
2-(2-Бром-6-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 372D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 372F
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 372E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,93 (с, 1H), 8,58 (уш.с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,63 (уш.с, 1H), 6,40 (д, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,35-3,25 (м, 8H), 2,85 (уш.с, 2H), 2,40-2,15 (м, 6H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,36-1,22 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 373
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 373A
2-(2,6-Бис-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали в процессе синтеза соединения Примера 372B.
ПРИМЕР 373B
метиловый эфир 2-(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 373A вместо соединения Примера 342D в Примере 342E.
ПРИМЕР 373C
2-(2,6-Бис-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 373B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 373D
2-(2,6-Бис-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 373 C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 373E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-бис-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 373D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,12 (уш.с, 2H), 8,57 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,86 (с, 2H), 6,79 (дд, 1H), 6,56 (уш.с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,27-3,18 (м, 8H), 2,79 (уш.с, 2H), 2,31-2,15 (м, 6H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,41 (с, 18H), 1,33-1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 374
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 374A
метил 2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя циклопропиламин вместо трет-бутилкарбамата в Примере 377B.
ПРИМЕР 374B
метил 2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 374A вместо соединения Примера 377E в Примере 377F.
ПРИМЕР 374C
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 374B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 374D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 374C вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 374E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 374D вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (м, 2H), 7,85 (м, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,60 (м, 3H), 6,13 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,47 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,92 (м, 3H), 1,61 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,68 (м, 2H), 0,41 (м, 2H).
ПРИМЕР 375
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 375A
метил 2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,2-дифторэтанамин вместо трет-бутил карбамата в Примере 377B.
ПРИМЕР 375B
метил 2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 375A вместо соединения Примера 377E в Примере 377F.
ПРИМЕР 375C
метил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 375B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 375D
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(6-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-3-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 375C вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 375E
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 375D вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 345B вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,52 (м, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,87 (т, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,10 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 3,05 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,79 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 1,07 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 376
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 375D вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,55 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,10 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,94 (м, 4H), 1,62 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 377
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 377A
метил 2-(6-хлорпиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору 6-хлорпиридин-3-ола (2,41 г) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) и N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0M в тетрагидрофуране) (18,60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли метил 2,4-дифторбензоат (3,52 г) в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 80°C и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (50 мл), 1н водным раствором HCl (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием 10% этилацетата/гексан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377B
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К соединению Примера 377A (3,30 г), трет-бутилкарбамату (1,51 г) и карбонату цезия (5,73 г) в диоксане (30 мл) добавляли диацетоксипалладий (0,079 г) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,41 г) и реакционную смесь нагревали до 85°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл) сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием 10% этилацетата/гексан в течение 20 минут давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
К раствору соединения Примера 377B (0,750 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,091 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем к реакционной смеси добавляли иодметан (0,142 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента 5-15% этилацетата/гексан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 377D
метил 4-фтор-2-(6-(метиламино)пиридин-3-илокси)бензоат
К соединению Примера 377C (0,714 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 377E
метил 2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Раствор соединения Примера 377D (0,450 г) и N-хлорсукцинимида (0,239 г) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 5-30% этилацетата/гексан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377F
метил 2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения Примера 377E (0,230 г) и пиперазина (0,255 г) в диметилсульфоксиде (3 мл) нагревали до 85°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали водой (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 377G
метил 2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения Примера 377F (0,230 г) и соединения Примера 60D (0,182 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,194 г) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали в дихлорметан (75 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 5-30% этилацетата/гексан в течение 30 минут давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 377H
2-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения Примера 377G (0,295 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 1,0M водный раствор LiOH (1,452 мл) и реакционную смесь нагревали до 55°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (75 мл) и водой (15 мл) и гасили при помощи 1н водного раствора HCl (1,45 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 377I
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 377H вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52-11,16 (м, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,49-7,39 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,41-3,19 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,84 (д, 3H), 2,79 (с, 2H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,41 (д, 2H), 1,29 (дд, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 378
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 378A
трет-бутил (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя трет-бутил морфолин-2-илметилкарбамат вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и 1,3-дифторпропан-2-он вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A
ПРИМЕР 378B
(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 378A вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 378C
4-((4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 378B вместо 3-(N-морфолинил)-1-пропиламина в Примере 4A.
ПРИМЕР 378D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 378C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,30 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,17 (шир.с, 2H), 4,68 (т, 2H), 4,56 (т, 2H), 3,83 (д, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,90 (д, 1H), 2,80 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,57 (т, 1H), 2,42 (т, 1H), 2,25 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 379
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение Примера 372F (137 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,21 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляли дихлорметаном, экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (уш.с, 1H), 8,48 (уш.с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,80 (дд, 1H), 6,55 (уш.с, 1H), 6,23 (д, 2H), 6,03 (д, 1H), 5,59 (д, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,24 (м, 8H), 2,81 (уш.с, 2H), 2,35-2,15 (м, 6H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (д, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,35-1,21 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 380
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 373E вместо соединения Примера 372F в Примере 379.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (д, 1H), 8,34 (т, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,36 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,21 (уш.с, 4H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,29-2,15 (м, 8H), 1,98 (уш.с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,34-1,17 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 381
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 264A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,78-11,08 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,54-7,43 (м, 2H), 7,36 (д, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,13 (д, 2H), 3,88 (д, 2H), 3,35 (д, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,99-2,78 (м, 2H), 2,08 (т, 9H), 1,66 (д, 2H), 1,45-1,22 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 382
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 382A
(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-3-амин хлористого водорода
Раствор (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата (0,500 г), 1,3-дифторпропан-2-она (0,258 г) и триацетоксигидробората натрия (0,794 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл) в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество обрабатывали при помощи HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) в метаноле (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 382B
(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид
К соединению Примера 382A (0,590 г) и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (0,611 г) в диоксане (10 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,641 мл) и реакционную смесь нагревали до 90°C. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 80 г) и элюировали с использованием градиента 35%→100% этилацетата/гексан в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 382C
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 382B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,62-11,06 (м, 1H), 8,91 (д, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47-7,32 (м, 4H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,64 (дт, 4H), 4,00 (с, 1H), 3,27-3,08 (м, 5H), 2,90-2,58 (м, 6H), 2,20 (д, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,60 (с, 4H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 383
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
ПРИМЕР 383A
метиловый эфир 2-(2-амино-5-бром-пиридин-4-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Соединение Примера 271A (600 мг), бромид калия (300 мг) и молибдат аммония (85 мг) добавляли к уксусной кислоте (6 мл). Добавляли перборат натрия тетрагидрат (387 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли к воде. pH доводили до 12 с использованием 1М водного раствора гидроксида натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30-70% этилацетата в гексане.
ПРИМЕР 383B
метиловый эфир 2-(5-бром-2-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Соединение Примера 383A (726 мг), ди-трет-бутилдикарбонат (557 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (26 мг) добавляли к ацетонитрилу (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 383C
2-(5-Бром-2-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 383B вместо соединения Примера 342D в Примере 342E.
ПРИМЕР 383D
метиловый эфир 2-(5-бром-2-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 383C вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 383E
2-(5-Бром-2-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-4-илокси)-4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 383D вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 383F
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 383E вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,62 (уш.с, 1H), 8,58 (уш.с, 1H), 8,48 (уш.с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,15-6,98 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 6,62 (уш.с, 1H), 3,87 (д, 2H), 3,35-3,20 (м, 8H), 2,79 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 6H), 1,97 (уш.с, 2H), 1,92 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,41 (т, 2H), 1,32 (с, 9H), 1,30 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 384
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 384A
метиловый эфир 2-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фтор-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-B]пиридин-5-ол вместо соединения Примера 342C в Примере 342D.
ПРИМЕР 384B
метиловый эфир 2-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 384A вместо соединения Примера 342D в Примере 342E.
ПРИМЕР 384C
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида и соединение Примера 384B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в Примере 1A.
ПРИМЕР 384D
4-{4-[2-(4-Хлор-фенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 384C вместо соединения Примера 1E в Примере 1F.
ПРИМЕР 384E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 384D вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,07 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,50 (дд, 1H), 6,03 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,13-2,96 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (уш.с, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,36-1,21 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 385
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид
ПРИМЕР 385A
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-фторбензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1,1,1-трифтор-2-иодэтан вместо метилиодида в Примере 377C.
ПРИМЕР 385B
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385A вместо соединения Примера 377E в Примере 377F.
ПРИМЕР 385C
метил 2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385B вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и соединение Примера 60D вместо 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегида в Примере 1A.
ПРИМЕР 385D
2-(6-(трет-бутоксикарбонил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385C вместо соединения Примера 38G в Примере 38H.
ПРИМЕР 385E
трет-бутил 5-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиранил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2-ил(2,2,2-трифторэтил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 385D вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.
ПРИМЕР 385F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид
Соединение Примера 385E (20 мг) растворяли в безводном дихлорметане и добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,56 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,21 (м, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,63 (м, 2H), 6,13 (д, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,97 (м, 3H), 1,61 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 386
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 386A
транс-4-(аминометил)циклогексанол
Трет-бутил транс-(4-гидроксициклогексил)метилкарбамат (1 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл) при 0°C в течение двух часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 386B
4-(транс-(4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 386A вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 386C
Транс-2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E и соединение Примера 1G соединением Примера 318E и соединением Примера 386B.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,61 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,52 (д, 1H), 3,24-3,30 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,79-1,89 (м, 2H), 1,75 (д, 2H), 1,50-1,64 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,97-1,17 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 387
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 387A
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Раствор соединения Примера 318C (8,90 г) и пиперазина (10,34 г) в диметилсульфоксиде (100 мл) нагревали до 85°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали водой (2×250 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 387B
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения Примера 387A (0,344 г) и соединения Примера 38E (0,238 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триацетоксигидроборат натрия (0,302 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 10-75% этилацетата/гексан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/мин) давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 387C
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения Примера 387B (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (1 мл) добавляли раствор 1,0M гидроксида лития (1,506 мл) и суспензию нагревали до 55°C. Через 3 часа реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и водой (10 мл) и гасили 1н водным раствором HCl (1,5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи 20 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 387D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,40 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47-7,35 (м, 4H), 7,23 (д, 1H), 7,19-7,11 (м, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (с, 3H), 4,14 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,44-3,21 (м, 4H), 3,11 (с, 4H), 2,87 (с, 2H), 2,24 (с, 4H), 2,16 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,38-1,15 (м, 8H).
ПРИМЕР 388
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 277B вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 326A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,29 (шир.д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,53 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,07 (очень широкий с, 4H), 2,86 (шир.с, 2H), 2,25 (очень широкий с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 389
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 332A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,52-11,11 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,47-7,32 (м, 4H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,17 (с, 3H), 3,86-3,38 (м, 6H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,61 (с, 1H), 2,21 (д, 6H), 1,97 (с, 3H), 1,65 (д, 1H), 1,40 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 390
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 387C вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 326A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,94-11,04 (м, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (д, 3H), 7,16 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,18 (д, 3H), 4,56 (д, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,77 (дд, 2H), 3,67-3,51 (м, 2H), 3,14 (с, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,87 (тд, 4H), 1,20 (с, 6H).
ПРИМЕР 391
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 391A
бензил 4-(пиперидин-1-илметилен)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору бензил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (22,35 г) в толуоле (300 мл) добавляли пиперидин (11,55 г). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
ПРИМЕР 391B
бензил 9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундец-7-ен-3-карбоксилат
К раствору неочищенного соединения Примера 391A (35,5 г) в этаноле (300 мл) добавляли бут-3-енон (8,71 г). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли уксусную кислоту (50 мл) и смесь снова перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания растворителя хроматография на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гексане давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391C
бензил 9-гидрокси-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
Соединение Примера 391B (21 г) и тетрагидрофуране (160 мл) добавляли к мокрому 5% Pt-C (3,15 г) в 250-мл SS сосуде высокого давления и смесь перемешивали в течение 24 часов при давлении H230 ф/кв.дюйм(2,109 кг/см3). Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 391D
бензил 9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
К раствору соединения Примера 391C (23,66 г) в дихлорметане (350 мл) добавляли периодинан Dess-Martin (33,1 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали 2 н водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 391E
бензил 9-хлор-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
Оксихлорид фосфора (5,68 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору соединения Примера 391D (18,37 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и дихлорметане (80 мл). Смесь затем перемешивали в течение ночи, после чего смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водным раствором ацетата натрия, водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 391F
бензил 9-(4-хлорфенил)-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (11,34 г, 72,5 ммоль), соединения Примера 391E (21,01 г), ацетата палладия(II) (271 мг), K2CO3 (25,05 г) и тетрабутиламмонийбромида (19,5 г) добавляли воду (120 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования остаток загружали в колонку и элюировали при помощи 5-20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 391G
бензил 8-((4-(3-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-карбоксилат
К раствору соединения Примера 387A (498 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли соединение Примера 391F (582 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (436 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2 н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование, выпаривание растворителя и флэш-хроматография (2% метанола в дихлорметане) давали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391H
метил 2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору соединения Примера 391G (1,02 г) в этаноле (20 мл) добавляли Pd/C (10%, 150 мг). Смесь перемешивали в течение 5 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 391I
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору соединения Примера 391H (318 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли 1,3-дифторпропан-2-он (282 мг) и ацетоксиборогидрид натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2 н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование давали неочищенный продукт, который растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (5 мл) и воде (5 мл). Добавляли LiOH·H2O (450 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь нейтрализовали 2 н водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (300 мл) и дихлорметаном (300 мл), соответственно. Органические экстракты объединяли и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование давали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 391J
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 391I.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,62 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,17 (м, 3H), 4,69 (д, 2H), 4,53 (д, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,10 (м, 6H), 2,71 (м, 9H), 2,25 (м, 8H), 2,06 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,48 (м, 4H), 1,25 (м, 2H).
ПРИМЕР 392
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 392A
2-(6-амино-5-хлорпиридин-3-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 3911, заменяя дифторпропан-2-он ацетоном.
ПРИМЕР 392B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как в Примере 1H, заменяя соединение Примера 1F соединением Примера 392A.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,40 (м, 2H), 7,71 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (д, 3H), 7,11 (д, 4H), 7,00 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,84 (дд, 3H), 3,04 (м, 7H), 2,73 (м, 4H), 2,23 (м, 9H), 1,90 (м, 2H), 1,63 (м, 10H), 1,27 (м, 6H).
ПРИМЕР 393
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 393A
трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
1-Трет-бутил 4-этил 4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C обрабатывали 1 н раствором LiAlH4 в тетрагидрофуране (2,54 мл), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, обрабатывали последовательно по каплям водой (0,2 мл) и 2 н водным раствором NaOH (0,6 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием через слой диатомовой земли, промывая этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 393B
трет-бутил 4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 393A вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и соединение Примера 303A вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 264A.
ПРИМЕР 393C
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид, соль 2·трифторуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 393B вместо соединения Примера 1A в Примере 1B.
ПРИМЕР 393D
5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид, 2·трифторуксусная кислота (0,131 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, хлористоводородную кислоту (0,139 г) и карбонат натрия (0,048 г) объединяли в 5-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (3 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество карбоната натрия (0,048 г) с последующим добавлением 2-(диметиламино)ацетилхлорида, хлористоводородной кислоты (0,139 г) и перемешивание продолжали в течение второй ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума, суспенидровали в CH2Cl2, фильтровали, концентрировали, очищали хроматографией на амин-функционализованном силикагеле с использованием 0-4% метанола в CH2Cl2 в качестве элюента и сушили в вакуумной печи при 80°C.
ПРИМЕР 393E
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 393D вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ 9,14 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,57 (д, 1H), 4,53 (д, 1H), 4,08 (д, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 3,11 (м, 5H), 2,80 (с, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,29 (т, 2H), 2,19 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 394
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 357B вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,58 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,18 (м, 3H), 4,67 (д, 2H), 4,58 (д, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,11 (м, 5H), 2,95 (м, 2H), 2,78 (м, 4H), 2,23 (м, 7H), 1,97 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 395
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 383F вместо соединения Примера 372F в Примере 379.1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,61 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 5,65 (уш.с, 1H), 5,93 (уш.с, 2H), 5,49 (с, 1H), 3,87 (дд, 2H), 3,31-3,19 (м, 8H), 2,84 (м, 2H), 2,40-2,15 (м, 6H), 1,99 (уш.с, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,64 (д, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,35-1,21 (м, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 396
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 396A
трет-бутил (4,4-дифторциклогексил)метилкарбамат
Трет-бутил (4-оксоциклогексил)метилкарбамат (5 г) и трифторид диэтиламиносеры (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили pH 7 буфером (100 мл) и выливали в простой эфир (400 мл). Полученный раствор отделяли и органический слой промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукт и фторолефина в соотношении 3:2. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в тетрагидрофуран (70 мл) и воду (30 мл) и добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г) и OsO4 (2,5% масс. раствор в трет-бутаноле) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли Na2S2O3 (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь затем разбавляли простым эфиром (300 мл) и полученный раствор разделяли и промывали два раза водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 396B
(4,4-дифторциклогексил)метанамин
Раствор соединения Примера 396A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоте (15 мл) и триэтилсилане (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем конденсировали из толуола и оставляли в условиях высокого вакуума в течение 24 часов. Осуществляли поглощение полутвердого вещества в простой эфир/гексан и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде его TFA соли.
ПРИМЕР 396C
4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 396B вместо 1-изопропилпиперидин-4-амина в Примере 41А.
ПРИМЕР 396D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 396C вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,67 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,17 (м, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,12 (очень широкий м, 4H), 2,80 (шир.с, 2H), 2,25 (очень широкий м, 4H), 2,17 (шир.т, 2H), 2,01 (шир.м, 2H), 1,98 (с, 2H), 1,80 (шир.м, 5H), 1,40 (т, 2H), 1,28 (шир.м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 397
[3-хлор-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-2-иминопиридин-1(2H)-ил]метил дигидрофосфат
Смесь соединения Примера 318F (93 мг), ди-трет-бутилхлорметилфосфата (82 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,12 мл) в 3 мл ацетонитрила нагревали при 90°C в микроволновом синтезаторе Biotage в течение 3 часов, охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксида и метанола, очищали при помощи ВЭЖХ, элюируя 40-55% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 40 минут. Указанное в заголовке соединение получали в виде TFA соли.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,67 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,77 (д, 2H), 3,86 (дд, 4H), 3,32-3,42 (м, 4H), 3,27 (дд, 4H), 2,99 (с, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,04 (с, 2H), 1,91 (дд, 1H), 1,63 (д, 2H), 1,47 (т, 2H), 1,20-1,33 (м, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 398
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 398A
4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-карбальдегид
2-Бром-6-гидроксибензальдегид (2,0 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,86 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,575 г) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из диметоксиэтана (7 мл), этанола (2 мл) и 2н водного раствора Na2CO3 (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок с метанолом и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 398B
4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-карбальдегид
Соединение Примера 398A (250 мг) и гидрохлоридную соль 2-хлор-N,N-диметилэтанамина (310 мг) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана (5 мл) и 50% водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл), с последующим добавлением иодида тетрабутиламмония (79 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку колоночной флэш-хроматгографией осуществляли с использованием 0-5% метанола/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 398C
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 398B вместо соединения Примера 1F в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 11,67-11,61 (м, 1H), 9,91-9,71 (м, 1H), 9,13-8,93 (м, 1H), 8,68-8,65 (м, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,54 (д, 3H), 7,47 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,24 (д, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,71-6,64 (м, 1H), 6,21 (с, 2H), 4,45 (с, 8H), 3,83 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,31 (д, 6H), 2,92 (с, 4H), 1,99-1,82 (м, 1H), 1,60 (с, 2H), 1,36-1,18 (м, 2H).
ПРИМЕР 399
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 399A
(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение Примера 400B (278 мг) и 1,3-дифторпропан-2-он (94 мг) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Добавляли по каплям N,N-диметилформамид (1,5 мл) до образования мутноватой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (424 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Очистка колоночной флэш-хроматографией с использованием 2,5-5% метанола/дихлорметан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 399B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 399A вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,92 (уш.с, 2H), 4,65 (м, 2H), 4,53 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,76 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 3H), 1,54 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 400
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 400A
(R)-трет-бутил 3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Соединение этого примера получали, используя (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в Примере 303B.
ПРИМЕР 400B
(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение Примера 400A (480 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) с последующим добавлением раствора хлористого водорода в диоксане (4M, 2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 400C
(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Реакционную смесь соединения Примера 400B (353 мг), 1,1-дифтор-2-иодэтана (268 мг) и Na2CO3 (283 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией с использованием 2,5-3% метанола/дихлорметан давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 400D
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 400C вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,37 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,27 (д, 1H), 6,07 (м, 3H), 4,27 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,83 (м, 5H), 2,64 (м, 3H), 2,20 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 401
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 401А
2-(транс-4-(аминометил)циклогексил)ацетонитрил
К раствору трет-бутил (транс-4-(цианометил)циклогексил)метилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 401B
4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя соединение Примера 401А вместо 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина в Примере 1G.
ПРИМЕР 401C
Транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E и соединение Примера 1G соединением Примера 318E и соединением Примера 401B.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,19 (с, 3H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,12 (с, 4H), 2,79 (с, 2H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,25 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,92-2,07 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,60-1,73 (м, 1H), 1,34-1,55 (м, 4H), 0,97-1,12 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 402
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 402A
5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 296C вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола и 5-бром-2,3-дифторпиридин вместо 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида в Примере 264A.
ПРИМЕР 402B
трет-бутил 5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-илкарбамат
Соединение Примера 402A (0,658 г), трет-бутилкарбамат (0,300 г), ацетат палладия(II) (0,024 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,093 г) и карбонат цезия (1,044 г) объединяли в 20-мл сосуде с диоксаном (10,7 мл). Сосуд продували азотом, закрывали и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 402C
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
При охлаждении льдом, тионилхлорид (1,563 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к воде (9 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов с получением SO2-содержащего раствора. Отдельно, соединение Примера 402B (0,295 г) добавляли к смеси диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 15 минут, обрабатывали раствором нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл), добавляя его по каплям при 0°C, и перемешивали при 0°C в течение 3 часов. SO2-содержащий раствор охлаждали до 0°C, обрабатывали последовательно хлоридом меди(I) (0,042 г) и диазотированной смесью и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексане в качестве элюента.
ПРИМЕР 402D
5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение Примера 402C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,70 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, суспенидровали в воде, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 402E
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 402D вместо соединения Примера 1G и соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 9,05 (д, 1H), 8,49 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 4,59 (д, 2H), 3,81 (м, 4H), 3,12 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,29 (т, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,99 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 403
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 403A
Соединение Примера 393C (0,263 г), 1,1-дифтор-2-иодэтан (0,23 г) и карбонат натрия (0,254 г) объединяли в 20-мл сосуде с N,N-диметилформамидом (6 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума, очищали хроматографией на силикагеле с использованием 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 80°C.
ПРИМЕР 403B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[l-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 403A вместо соединения Примера 1G и соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ 9,15 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,18 (тт, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,80 (м, 6H), 2,60 (тд, 2H), 2,28 (т, 2H), 2,17 (м, 4H), 1,93 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 404
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 404A
3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
К раствору соединения Примера 296C (0,175 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,209 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,273 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. К густой суспензии добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и N,N-диметилформамид (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°C, затем выливали в дихлорметан (50 мл) и 1н водный раствор HCl (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (35 мл) сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с градиентным элюированием 10-100% этилацетата/гексан в течение 30 минут (скорость потока=40 мл/минут) давала указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 404B
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 1F и соединение Примера 404A вместо соединения Примера 1G в Примере 1H.1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 11,44-11,17 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,35 (дд, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,19 (д, 3H), 4,31 (д, 2H), 3,84-3,73 (м, 2H), 3,66-3,55 (м, 2H), 3,13 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,26 (с, 4H), 2,17 (с, 2H), 2,02-1,74 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 405
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
ПРИМЕР 405A
5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
3-(Трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. К этому раствору добавляли по каплям азотную кислоту (дымящая, 6 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г) и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 405B
2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин
Смесь соединения Примера 405A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом три раза. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:9 этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 405C
Смесь железа (1,5 г) и хлорида аммония (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой суспензии добавляли соединение Примера 405B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси снова добавляли железо (1,8 г) и смесь перемешивали еще в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали из реакционной смеси и фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:4 этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 405D
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид
При охлаждении льдом, тионилхлорид (4 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут к воде (27 мл). Смесь перемешивали в течение ночи 12 часов с получением SO2-содержащего раствора. Отдельно, соединение Примера 405C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли к концентрированной HCl (20 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой суспензии/раствору добавляли по каплям нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов. К SO2-содержащему раствору добавляли хлорид меди(I) (0,115 г). Затем к этому раствору добавляли диазотированное соединение Примера 405C при 0°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:20 этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 405E
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 405D вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в Примере 305 A.
ПРИМЕР 405F
трет-бутил 4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 405E вместо соединения Примера 305A и соединение Примера 341A вместо (1,4-диоксан-2-ил)метанола в Примере 305B.
ПРИМЕР 405G
6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 405F вместо соединения Примера 400A в Примере 400B.
ПРИМЕР 405H
6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 405G вместо соединения Примера 400B в Примере 399A.
ПРИМЕР 405I
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 110E и соединение Примера 405H вместо соединения Примера 1G в Примере 110F.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,62 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 6,62 (дд, 1H), 6,29 (д, 1H), 5,86 (уш.с, 2H), 4,67 (д, 2H), 4,53 (м, 4H), 3,08 (м, 5H), 2,74 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,89 (м, 6H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 406
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид
ПРИМЕР 406A
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 110F, заменяя соединение Примера 110E соединением Примера 42C.
ПРИМЕР 406B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид
Смесь соединения Примера 406A (57 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (27,7 мг), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (6,61 мг), K2CO3 (0,2 мл) в смеси диметоксиэтан/этанол/вода (7:2:3) нагревали при 160°C в течение 10 минут в микроволновом синтезаторе Biotage и концентрировали. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид:метанол (1:1) и очищали при помощи ВЭЖХ, элюируя 40-65% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA в течение 40 минут, с получением указанного в заголовке соединения в виде TFA соли. TFA соль растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,87 (с, 1H), 11,55 (с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,11 (м, 5H), 6,73 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,08 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,20-3,29 (м, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,92 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,32 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 407
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 406B, заменяя трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илкарбаматом.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,57 (т, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,02-7,13 (м, 5H), 6,97 (т, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,61-6,67 (м, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,31 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,15 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,23-2,34 (м, 4H), 2,17 (с, 2H), 1,84-2,02 (м, 3H), 1,63 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,20-1,33 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 408
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1H-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 406B, заменяя трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат 1H-пиразол-5-илбороновой кислотой.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,95 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,57-7,73 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,22-7,37 (м, 4H), 7,00-7,15 (м, 4H), 6,56-6,70 (м, 2H), 5,96 (с, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,21-3,28 (м, 4H), 3,02 (с, 4H), 2,70-2,85 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 5H), 1,83-1,99 (м, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,31 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 409
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 409A
(4,4-дифторциклогексил)метанол
Литийалюминийгидрид (0,24 г) добавляли к диэтиловому эфиру (15 мл), и затем к смеси добавляли по каплям этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (1,0 г) в диэтиловом эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем осторожно добавляли воду (0,24 мл), 4н водный раствор NaOH (0,24 мл) и дополнительное количество воды (0,72 мл). Затем добавляли Na2SO4 и диэтиловый эфир (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После фильтрования через диатомовую землю и концентрирования указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 409B
5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 409A вместо (1,4-диоксан-2-ил)метанола и соединение Примера 303A вместо соединения Примера 305A в Примере 305B.
ПРИМЕР 409C
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 318E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 409B вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,54 (с, 1H), 8,20 (2, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,13 (шир.с, 2H), 4,30 (д, 2H), 3,17 (очень широкий м, 4H), 2,98 (очень широкий с, 2H), 2,43 (очень широкий м, 4H), 2,18 (шир.т, 2H), 2,05 (шир.м, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,8 (шир.м, 4H), 1,43 (т, 2H), 1,35 (шир.м, 2H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 410
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 277B вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 409B вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,29 (шир.д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,30 (д, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,05 (очень широкий с, 4H), 2,86 (очень широкий с, 2H), 2,25 (очень широкий с, 4H), 2,15 (с, 2H), 2,03 (шир.м, 2H), 1,96 (шир.м, 1H), 1,85 (шир.м, 4H), 1,36 (м, 2H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР 411
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид
Соединение этого примера получали, используя соединение Примера 154E вместо соединения Примера 122C и соединение Примера 396C вместо соединения Примера 11A в Примере 137.1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,22 (с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,04 (очень широкий м, 4H), 2,76 (шир.с, 2H), 2,20 (очень широкий м, 4H), 2,13 (шир.т, 2H), 2,00 (шир.м, 3H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (шир.м, 6H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (шир.м, 2H), 0,91 (с, 6H).
Реферат
Изобретение относится к соединению формулы (I)или к его терапевтически приемлемой соли, где Aпредставляет собой N или C(A); Aпредставляет собой H; Bпредставляет собой H, ORили NHR; Dпредставляет собой H; Eпредставляет собой H; Yпредставляет собой CN, NO, F, Cl, Br, I, Rили SOR; Rпредставляет собой Rили R; Zпредставляет собой Rили R; Zпредставляет собой R; Zи Zоба отсутствуют; Lпредставляет собой R; Rпредставляет собой фенилен; Rпредставляет собой индолил; Rпредставляет собой пиперазинил; Rпредставляет собой R; Rпредставляет собой C-Cалкилен; Zпредставляет собой R, Rили R; Rпредставляет собой фенил; Rпредставляет собой бензодиоксолил; Rпредставляет собой C-Cциклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен; остальные значения радикалов определены в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируется анти-апоптический Bcl-2 белок. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 411 пр.
Формула
или его терапевтически приемлемая соль,
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой H, OR1 или NHR1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой CN, NO2, F, Cl, Br, I, R17 или SO2R17;
R1 представляет собой R4 или R5;
R4 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и ноль двойных связей;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C2-C4алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним заместителем, независимо выбранным из R7, OR7 и N(R7)2;
R7 представляет собой R10 или R11;
R10 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R11 представляет собой C1-C6алкил;
R17 представляет собой R21;
R21 представляет собой C1-C6алкил или C2-C4алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из CF3, F, Cl, Br и I;
Z1 представляет собой R26 или R27;
Z2 представляет собой R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют;
L1 представляет собой R37;
R26 представляет собой фенилен;
R27 представляет собой индолил;
R30 представляет собой пиперазинил;
R37 представляет собой R37A;
R37A представляет собой C2-C4алкилен;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил;
R39 представляет собой бензодиоксолил;
R40 представляет собой C4-C7циклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен;
где группы, представленные как R26 и R27, замещены одним независимо выбранным заместителем R41, OR41 и NHR41;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил;
R43 представляет собой гетероарил, который означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, и который является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероареном, который представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из азота;
R44 представляет собой гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шестичленное кольцо, содержащее два гетероатома, выбранные из O и N, и ноль двойных связей;
R45 представляет собой C1-C6алкил, который является незамещенным или замещен одним заместителем, независимо выбранным из R46;
R46 представляет собой R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил;
R48 представляет собой гетероарил, который означает пятичленное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из азота и серы;
R49 представляет собой тетрагидропиранил;
где группы, представленные как R42, R43, R44, R47, R48 и R49, независимо замещены одним или двумя из независимо выбранных заместителей R50, OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NHC(O)2R50, NHS(O)2R50, C(O)N(R50)2, CO(O)(R50), OH, (O), CN, NO2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br и I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил;
R52 представляет собой гетероарил, который означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, и который является неконденсированным или конденсирован с бензолом;
R53 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шестичленное кольцо, содержащее два гетероатома, выбранные из O и N, и ноль двойных связей;
R54 представляет собой C1-C6алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, C(O)N(R55)2, C(O)R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, OH, (O), F, Cl, Br и I;
R55 представляет собой C1-C6алкил, фенил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шестичленное кольцо, содержащее два гетероатома, выбранные из O и N, и ноль двойных связей; и
где каждая указанная выше циклическая группа R4, R10, R38, R40, R51, R52, R53 и R55 независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных заместителей R57, OR57, S(O)2R57, CO(O)R57, OC(O)R57, NH2, NHR57, N(R57)2, OH, (O), CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br и I;
R57 представляет собой R58, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил;
R60 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R61 представляет собой C1-C6алкил или C2-C4алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R62, OR62, N(R62)2, OH, (O), F, Cl, Br и I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил;
R64 представляет собой гетероарил, который означает пятичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы;
R65 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R66 представляет собой C1-C6алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OR67, F, Cl, Br и I;
R67 представляет собой C1-C6алкил;
где группы, представленные как R58, R60 и R65, замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R68, F, Cl, Br и I;
R68 представляет собой R71 или R72;
R71 представляет собой гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R72 представляет собой C1-C6алкил.
или его терапевтически приемлемая соль,
где
R100 отсутствует;
n имеет значение 0;
m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5;
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой H, OR1 или NHR1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой CN, NO2, F, Cl, Br, I, R17 или SO2R17;
R1 представляет собой R4 или R5;
R4 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и ноль двойных связей;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C2-C4алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним заместителем, независимо выбранным из R7, OR7 и N(R7)2;
R7 представляет собой R10 или R11;
R10 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R11 представляет собой C1-C6алкил;
R17 представляет собой R21;
R21 представляет собой C1-C6алкил или C2-C4алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из CF3, F, Cl, Br и I;
Z2 представляет собой R30;
L1 представляет собой R37;
R30 представляет собой пиперазинил;
R37 представляет собой R37A;
R37A представляет собой C2-C4алкилен;
Z3 представляет собой R38, R39 или R40;
R38 представляет собой фенил;
R39 представляет собой бензодиоксолил;
R40 представляет собой C4-C7циклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен;
где R101 выбран из R50, OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NHC(O)2R50, NHS(O)2R50, C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NH(R50), CO(O)(R50), OH, (O), CN, NO2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br и I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил;
R52 представляет собой гетероарил, который означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, и который является неконденсированным или конденсирован с бензолом;
R53 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шестичленное кольцо, содержащее два гетероатома, выбранные из O и N, и ноль двойных связей;
R54 представляет собой C1-C6алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R55, OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, C(O)N(R55)2, C(O)R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, OH, (O), F, Cl, Br и I;
R55 представляет собой C1-C6алкил, фенил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шестичленное кольцо, содержащее два гетероатома, выбранные из O и N, и ноль двойных связей; и
где каждая указанная выше циклическая группа R4, R10, R38, R40, R51, R52, R53 и R55 независимо является незамещенной, не замещена дополнительно, замещена или дополнительно замещена одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью из независимо выбранных заместителей R57, OR57, S(O)2R57, CO(O)R57, OC(O)R57, NH2, NHR57, N(R57)2, OH, (O), CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br и I;
R57 представляет собой R58, R60 или R61;
R58 представляет собой фенил;
R60 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R61 представляет собой C1-C6алкил или C2-C4алкенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним, или двумя, или тремя из независимо выбранных заместителей R62, OR62, N(R62)2, OH, (O), F, Cl, Br и I;
R62 представляет собой R63, R64, R65 или R66;
R63 представляет собой фенил;
R64 представляет собой гетероарил, который означает пятичленное ароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы;
R65 представляет собой C3-C6циклоалкил или гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R66 представляет собой C1-C6алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OR67, F, Cl, Br и I;
R67 представляет собой C1-C6алкил;
где группы, представленные как R58, R60 и R65, замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R68, F, Cl, Br и I;
R68 представляет собой R71 или R72;
R71 представляет собой гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из O и N, и ноль двойных связей;
R72 представляет собой C1-C6алкил.
A1 представляет собой C(A2).
A1 представляет собой C(A2);
B1 представляет собой NHR1.
A1 представляет собой C(A2);
B1 представляет собой NHR1;
Y1 представляет собой NO2.
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1-метил-1Н-индол-4-ил)окси)бензамид;
2-(3-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-аминофенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-аминофенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(диметиламино)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)-3-оксопропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(5-(4-((4′-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)фенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-4-(2-(диметиламино)этокси)-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-этилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((3-нитро-4-((1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((7-фтор-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((4′-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индазол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогепт-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1Н-индол-4-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1Н-индол-5-ил)окси)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-цианофенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((диметиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил) амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитрофенокси)-N-((4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
трет-бутил 3-(5-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)-карбонил)фенокси)бензил(этил)карбамат;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-((этиламино)метил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(ацетиламино)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)-фенокси)фенилкарбамат;
2-(1,1′-бифенил-2-илокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 3-(5-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)-фенилкарбамат;
2-(1,1′-бифенил-3-илокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)этил)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-морфолин-4-илфенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(3-(5-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)-пиперазин-1-карбоксилат;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
2-(3-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)окси)бензамид;
2-(4-(бензилокси)фенокси)-4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(4-(5-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)амино)карбонил)фенокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-4-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(4-пиридин-3-илфенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)окси)-N-((4-((3-морфолин-4-илпропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)-N-(4-(3-морфолинопропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(3-(диметиламино)пропиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-(метилкарбамоил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)фенокси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индол-5-ил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-(3-(гидроксиметил)фенокси)бензамид;
4-(4-((4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-((4-метоксибензил)окси)-N-((3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)бензамид;
N-(4-((4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид;
4-(4-(1-(4′-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)-2-(2-хлорфенокси)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид;
N-{[4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(3,5-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитробензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(3-нитро-4-{[1-(тиен-3-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(3-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(4-фторфенокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({4-[(1-аллилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлор-2-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-6-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(метоксиметокси)-2-метилфенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидрокси-2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-бромфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-иодфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3,4-дихлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диметилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлор-3-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-гидроксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фторфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метоксифенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-метилфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[6-(4-хлорфенил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(2,3-дифторфенокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[3-(1Н-пиррол-2-ил)фенокси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенокси)-N-[(4-{[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-1Н-индол-1-карбоксилат;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(диэтиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[1-(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-(2-хлорфенокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-({1,3-бис[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол-4-ил}окси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол-4-ил}окси)бензамид;
2-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенокси)-N,N-диметилбензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил]окси}бензамид;
2-(2-хлор-4-гидроксифенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]окси}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-{[6-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]окси}бензамид;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-[(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)метил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат;
2-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[3-(ацетиламино)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-метокси-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-хлорфенил)амино]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({[(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]амино}карбонил)фенокси]-1Н-индол-1-карбоксилат;
2-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-гидрокси-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6,7-дифтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-(4-амино-3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(3-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-4-ил)окси]-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(6-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-3-илкарбамат;
2-[(5-аминопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
трет-бутил 4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
2-[(3-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-гидроксипиридин-3-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(бензилокси)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(3-хлор-1Н-индол-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-фторпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-(3-амино-5-хлорфенокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-хлор-1Н-индол-5-ил)окси]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1H-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({3-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-4-ил}окси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-4-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-амино-5-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]-карбонил}фенокси)никотинамид;
2-[(6-амино-5-цианопиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-([(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-((4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[6-(ацетиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-((4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-изопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 6-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
трет-бутил 4-(5-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенокси)пиридин-2,6-диилдикарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]окси}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-({6-[(2,2-дифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-{[5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил]окси}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-фтор-1-(фторметил)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид;
2-[(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(2,6-диаминопиридин-4-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
трет-бутил 5-бром-4-(5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}фенокси)пиридин-2-илкарбамат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-({6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил}окси)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({9-(4-хлорфенил)-3-[2-фтор-1-(фторметил)этил]-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}бензамид;
2-[(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-[4-({4′-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1′-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-{[5-хлор-6-(((3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
транс-2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-({4-фтор-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1Н-пиразол-4-ил)фенокси]бензамид;
2-[2-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-[2-(1Н-пиразол-5-ил)фенокси]бензамид;
2-[(6-амино-5-хлорпиридин-3-ил)окси]-N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-[(6-фтор-1Н-индол-5-ил)окси]бензамид.
