Способ лечения алкоголизма - RU2090190C1

Описание

Изобретение относится к лечению злоупотребления алкоголем, позволяющему устранить рефлекс на употребление алкоголя за ограниченное число сеансов путем его разрешения при одновременном блокировании налмефеном подкрепления рефлекса на алкоголь.

В патенте США N 482335 предложен способ лечения алкоголизма, в соответствии с которым условный рефлекс на употребление алкоголя устраняется путем его разрешения, в то время, когда подкрепление рефлекса на алкоголь в головном мозге блокируется наркотическим антагонистом.

Однако антагонисты, предложенные для использования по способу согласно патенту США N 4882335, обладают различными недостатками. Из антагонистов, предложенных специально по этому поводу (а именно: налоксон, нантрексон, циклоазотин, дипренорфин, этазоцин, левалорфан, метазоцин, налорфин и их соли), только налоксон и налтрексон пригодны для общего применения. Налоксон нельзя применять орально. Налтрексон может быть применен орально, но ввиду высокого метаболизма при первом прохождении его усвоение при оральном введении составляет только 5% Изменчивость в метаболизме первого прохождения делает оральное дозирование налтрексона менее предсказуемым, чем этого хотелось бы.

К тому же, налтрексон теперь считается сильным гепатотоксином. Так как злоупотребление алкоголем часто сопровождается нарушениями в печени, применение налтрексона противопоказано пациентам с алкогольным циррозом печени и сомнительно для других алкоголиков, у которых еще не развился цирроз.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ лечения алкоголизма, в соответствии с которым условный рефлекс на употребление алкоголя "гасится", в то время, когда подкрепление рефлекса на алкоголь в головном мозге блокируется снотворным (наркотическим) антагонистом, который не имеет недостатков антагонистов, которые ранее были предложены для того же применения.

Эта и другие цели и преимущества настоящего изобретения достигаются использованием наркотического антагониста налмефена.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается терапевтический способ притупления тяги к употреблению алкоголя у алкоголиков с использованием наркотического антагониста налмефена. Предлагаемый способ состоит из нескольких сеансов, в которых алкоголик принимает налмефен, а затем употребляет алкоголь, в то время, когда в его крови содержится достаточное количество налмефена, чтобы блокировать подкрепление рефлекса на алкоголь.

На чертеже представлено очевидное подавление тяги к алкоголю у крыс АА, вызванное в результате четырех ежедневных сеансов по одному часу употребления алкоголя после применения налмефена (среднее значение ± стандартная ошибка).

Пациентов, поделенных на группы алкоголиков или пьяниц, просеивали на противопоказания, такие как синдром Корсакова. Затем им давали налмефен. Его можно вводить в форме инъекций, через кожу, через нос, в виде суппозиториев, под язык и т.п. но оральное применение предпочтительно. Предыдущие исследования указывают на то, что орально могут быть применены дозы до 300 мг без клинически существенных побочных эффектов (Dixon и др. Clin Pharmacol, т.27, с. 233-239, 1987). Однако Yeomans и др. (Psychopharmacology, т.100, с. 46-432, 1990) показали, что пациенты были способны различить налмефен и плацебо в дозах от 5 мг и более, но не 2,5 мг. Так как внешние факторы, которые различают сеанс притупления и нормальное употребление алкоголя, сходны, то, чтобы восстановить эффективность притупления, предпочтительна начальная доза порядка 2,5 мг для пациента весом примерно 70 кг. Налмефен можно применять в форме капсулы, но процедура, использованная Иеомансом и др. (1991), применения его с грейпфрутовым соком или некоторыми другими безалкогольными напитками со слегка горьковатым вкусом будет менее навязчивой.

Налмефен можно использовать либо в программе неселективного, либо селективного прерывания тяги к алкоголю. В соответствии с неселективной программой налмефен дают дважды в день и пациентам разрешают пить в общем случае без контроля. Ввиду того, что активные количества налмефена постоянно присутствуют в период лечения, подкрепления рефлекса на употребление алкоголя не происходит. Лечение с целью прерывания налмефеном продолжают до тех пор, пока употребление алкоголя пациентом не снизится до уровня, при котором перестают проявляться симптомы абстиненции. Тогда применение налмефена прекращают и пациента лечат по общей схеме "прерывания запоя".

В программе селективного прерывания тяги к алкоголю в общем случае налмефен дают примерно за час до начала вечернего сеанса по прерыванию. В течение этого сеанса пациент пьет алкоголь под контролем в соответствии с его или ее "обычной практикой" потребления алкоголя, которую устанавливали из взятого предварительно интервью у пациента и/или близких. После сеанса в 4-6 ч абстиненция сильно обостряется до следующего применения налмефена в последующий вечер, например, при помощи удержания пациента в лечебном центре в течение всего времени, за исключением периодов сеансов прерывания. Сеансы подавления рефлекса могут иногда проводиться в дневное время, в частности, пациентам, которые ранее потребляли алкоголь часто в течение дня, или пациентам на ранних стадиях лечения говорили, что они испытывают симптомы сильного желания выпить или начинающейся абстиненции.

Неселективное прерывание обладает тем преимуществом, что его проще применять и возможно также из-за более естественного проявления тяги к алкоголю. Селективное прерывание, с другой стороны, обладает тем преимуществом, что только реакция на потребление алкоголя отчетливо ослабляется в течение нескольких дней лечения. Другие рефлексы, такие как желание есть высоко-аппетитную пищу, которое также усиливается через наркотическую систему, может быть несколько ослаблено в течение одного сеанса подавления, если они проявляются в то время, когда присутствуют высокие концентрации налмефена. Эти рефлексы, однако, восстанавливают свою силу, когда они проявляются в отсутствие налмефена, и на следующий день, таким образом, снова усиливаются. Рефлекс на алкоголь, который может проявляться только в то время, когда его подкрепление блокировано, начинает постепенно ослабевать с каждым сеансом по подавлению. Так как пристрастие к употреблению алкоголя зависит от крепости потребляемого алкоголя по сравнению со всеми конуурирующими реакциями, селективное подавление будет более эффективным, если конкурирующие реакции усиливаются через наркотическую систему. Кроме того, она будет предотвращать побочные эффекты от влияния на ослабление других реакций.

Не следует ожидать, что только подавление реакции на алкоголь либо селективно, либо неселективно окажется успешным при лечении алкоголизма, так как пациент может легко восстановить рефлекс, если будет пытаться потреблять алкоголь после завершения применения налмефена. Однако после того, как подавление завершено, возникающее желание выпить должно быть также значительно ослаблено. Следовательно, известные приемы увеличения мотивации и побуждения при остаточной абстиненции должны быть достаточными для того, чтобы предотвратить рецидив.

Продолжительность лечения с целью подавления, необходимая для каждого пациента, будет зависеть от серьезности его или ее алкоголизма и числа специфических ситуаций, связанных с потреблением алкоголя, в которых тяга к потреблению алкоголя должна быть "погашена". Продолжительность программы подавления может, следовательно, варьироваться примерно от 1 до 5 недель.

После того, как реакция на потребление алкоголя достаточно ослаблена, финальные сеансы подавления могут быть осуществлены с элементами принуждения. Хотя принуждение не эффективно, если положительное усилие по-прежнему производится при помощи той же реакции, принуждение может быть полезным в то время, когда положительное усилие блокировано. Примеры принуждения включают слабый электрический шок, когда алкоголь потребляется, продуцирование обусловленного отвратительного вкуса при очень больших дозах алкоголя с рвотой или без нее, терапия на основе отвращения с использованием соединения, повышающего чувствительность к алкоголю, такого как дисульфирам или цианамид и т.п.

После финального сеанса прерывания пациенту говорят о необходимости воздерживаться от любого алкоголя в будущем. Можно использовать различные процедуры, чтобы помочь гарантировать, что пациент действительно будет воздерживаться от употребления алкоголя. Такие процедуры включают беседы, психотерапию, терапию семьей, терапию работой, образование объединения Анонимных Алкоголиков и т.п. Должны быть также предприняты усилия, чтобы помочь пациенту начать нормальную продуктивную жизнь и избежать ситуаций и других стимулов, связанных с потреблением алкоголя.

Пациента также можно проинформировать, что хотя его или ее реакция на потребление алкоголя блокирована в наиболее часто встречающихся ситуациях, связанных с потреблением алкоголя, возможно, что некоторые были пропущены. Поэтому, если пациент попадает или сталкивается с ситуацией, в которой реакция еще не блокирована, то он или она должны потребовать дополнительных сеансов блокирования с использованием налмефена, включающих эту новую ситуацию. Это может быть соединено с программой очередности, в соответствии с которой пациента инструктируют сначала принять налмефен, а затем "включить" все активности, которые в общем случае включены в потребление алкоголя, но при этом воздерживаться от реального потребления алкоголя. Если пациент добивается успеха и не пьет, то при повторном осуществлении всей последовательности должна быть восстановлена его способность прерывать потребление алкоголя, но если пациент оказался неожиданно не в состоянии воздерживаться, то потребление алкоголя в присутствии налмефена будет образовывать дополнительный сеанс прерывания, еще более ослабляющий реакцию на потребление алкоголя. В качестве альтернативы пациент может сохранять программу поддержания при непрерывном применении налмефена.

Способ, являющийся предметом настоящего изобретения, подавления пристрастия к алкоголю с использованием налмефена не имеет недостатков, связанных с использованием налоксона и налтрексона, и обеспечивает различные преимущества.

Налмефен может вводиться орально, так как он обладает 40-50%-ным оральным усвоением. Кроме того, метаболизм первого прохождения не меняется существенно от введения налмефена. Оральное применение налмефена дает известные преимущества (например, приемлемость для пациента) и, кроме того, важное преимущество над инъекцией, специфической в процедуре подавления. А именно, сама инъекция может действовать в качестве очевидного стимула, отличающего сеансы лечения и нормальное потребление алкоголя и, таким образом, снижающего эффективность прерывания.

Обширные исследования показали, что налмефен безопасен для человека и в настоящее время не видны побочные эффекты или неблагоприятные реакции, которые могли бы ограничить его использование при лечении алкоголиков.

Период полураспада налмефена, составляющий примерно 8 часов у человека, пригоден для селективного или неселективного подавления пристрастия к алкоголю, описанного ранее.

Налмефен является гораздо более сильным, чем налоксон в 28 раз более сильный при ускорении абстиненции от наркотической зависимости у крыс, которую измеряли при помощи быстрого подъема температуры кожи на хвосте (Katovich и др. Substances and Alcoh. Act./Misuse, 1984, vol. 5, р.87-95), и, кроме того, несколько более активным, чем налтрексон. Налмефен является высокоспецифическим наркотическим антагонистом без специфической агонистической активности и, таким образом, без потенциала привыкания к нему самому. Субъективные эффекты антагониста минимальны: например, недавнее изучение питания (Yeomans и др. //Psychopharmacology, 1990, vol. 100, р.426-432), показало лишь небольшое увеличение ощущения тревоги и снижение в оценках как утомления, так и приподнятости.

Пример. Подавление пристрастия к алкоголю налмефеном.

Методы
Использование самцов крысы семейства Ф₅₆ линии АА. Линию крыс АА размножали в лаборатории фирмы "Алко Лтд" Финской государственной компании по производству алкоголя при помощи селективного скрещивания при высоком потреблении алкоголя. Представляется, что это подходящая животная модель для изучения эффекта фармакологических обработок при лечении алкоголизма и, в частности, тяжелых форм алкоголизма, вызванных частично генетической предрасположенностью.

Тридцати крысам давали возможность выбрать между 10%-ным этаноловым раствором и водой в градуированных 100 мл пробирках Рихтера. Спирт был постоянно доступен в течение первых 36 дней, но затем только 1 ч каждый день (от 15: 30 до 16:30). Стандартный крысиный корм всегда доступен; банки с кормом взвешивали каждый день приблизительно за 20 мин до того, как открывался доступ к алкоголю. Обработку налмефеном начинали спустя 85 дней после доступа к алкоголю (когда средний вес (± ст. ошибка) тела составляла 399 ± 9 г при потреблении алкоголя (в виде г абсолютного этанола на кг массы тела) в течение последних 4 дней, образуя линию отсчета для разбиения животных на две подобранные группы. Одной группе инъектировали подкожным способом 0,36 мг/кг налмефена (в форме 0,18 мг/мл раствора в нормальном соляном растворе), а другой группе эквивалентный объем соляного раствора в каждой из следующих 4 дней, за 20 мин до открытия доступа к спирту.

Результаты
Применение налмефена перед открытием доступа к алкоголю постепенно снижало потребление алкоголя (см. чертеж). Потребление алкоголя существенно ниже за каждый день лечения, чем собственная линия отсчета животного (^***p<0,0001,^****p<0,00001,^***** p<0,000001) и, кроме того, существенно ниже, чем потребление алкоголя в соответствующие дни контрольными крысами, которым инъектировали соляной раствор ( на чертеже). Потребления алкоголя после третьей и четвертой инъекции налмефена были оба существенно ниже, чем после первой инъекции, т.е. на 86-й день ( p=0,022, p=0,002), что иллюстрирует постепенное снижение. Это не может быть объяснено прямым эффектом налмефена. Период полураспада налмефена у крыс составляет примерно один час, и отсутствует какое-либо накопление или осаждение в специфических тканях. Следовательно, по существу весь налмефен из одной инъекции исключался бы спустя 24 часа, когда делали следующую инъекцию, и системные концентрации должны быть одинаковыми в каждый их 4 дней лечения. Однако постепенное снижение представляется результатом исследований подавления и представляет собой то, что можно было ожидать, если бы реакция на потребление алкоголя становилась слабее каждый день, когда доступ к нему освобождался при одновременной блокировке усиления.

Спустя один день после последней инъекции потребление алкоголя было по-прежнему существенно ниже, чем линия отсчета (^**p= 0,0002), и существенно ниже, чем контрольные (p=0,014). Так как к этому времени налмефена уже не оставалось в системах крыс, снижение не может быть приписано прямому действию антагониста. Это, однако, согласуется с предположением, что реакция на потребление алкоголя постепенно гасится за 4 предыдущих дня лечения.

Предыдущие исследования показали, что алкоголь является более усиливающим для АА-крыс, чем для крыс неселектированных штаммов, и что АА-крысы вырабатывают усиленные алкоголем реакции более быстро. В согласии с этими фактами настоящие АА-животные быстро восстанавливали пристрастие к алкоголю и их пристрастие к алкоголю уже существенно не снижалось на второй день после завершения лечения налмефеном.

Нет каких-либо существенных различий на любой день между группой налмефена и контрольной группой в потреблении воды, в потреблении корма или изменениях массы тела, нет никаких указаний, что налмефен оказывает разрушительное действие.

Оральное введение
Далее всех крыс возвращали к непрерывному доступу к этанолу. После того, как его потребление стабилизировалось, на 115-й день после доступа к спирту, налмефен добавляли в корм крыс, которые ранее были (в первой части исследования) контрольными крысами, которым инъектцировали соляной раствор. Количество налмефена вычисляли на основе предварительного потребления корма, чтобы обеспечить ежедневное введение 18 мг/кг массы тела (т.е. 404 мг/кг корма), оральная доза примерно равна дозе 0,36 мг/кг, вводимой в форме инъекций.

Оральное введение налмефена также снижает потребление алкоголя. Потребление алкоголя каждой из 15 крыс с налмефеном снижалось со средним значением (± ст. ошибка), изменяющимся от 6, 51± 0,25 г/кг в течение предшествующей недели до 4,80±0,34 в первый день налмефена (t=8,86, 14df, p=0, 000 000 4 относительно их собственной линии отсчета; t=6,52, 28df, p=0,000 000 5 относительно 15 животных без налмефена, потребление алкоголя которыми оставалось относительно постоянным: 6,31±0, 22 относительно 6,15±0,28 г/кг).

Потребление алкоголя в течение всех 4 дней, когда налмефен присутствовал в корме, существенно снижалось (t=12,81, 14df, p=0,000 000 004 относительно линии отсчета; t=4,79, 28df, p=0,000 05 относительно контрольного испытания). Ни на один день в дальнейшем т.е. спустя 6 часов, потребление корма во время активного темного периода не прекращали, а за 6 часов до его предположительного продолжения возвращались к нормальному корму без налмефена. Во время следующей ночи, хотя в их системах по существу налмефен отсутствовал, их потребление алкоголя оставалось существенно подавленным (4,96 ±0,33 г/кг; t= 7,9, 14df, p=0,000 002 относительно точки отсчета; t=3,55, 28df, p=0,001 относительно контрольного испытания). В дальнейшем потребление алкоголя возвращалось к точке отсчета до применения налмефена.

Эти результаты показывают, что налмефен является эффективным при подавлении тяги к алкоголю у крыс не только, когда его вводили в виде инъекции, но также, когда его применяли предпочтительно оральным путем.

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно к наркологии. Способ позволяет повысить терапевтическую эффективность лечения алкоголизма. Для этого в качестве наркотического антагониста вводят налмефен в суточной дозе 2,5-300,0 мг на фоне употребления алкогольного напитка. 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула