Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция - RU2244709C2

Описание

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, их получению и их применению в качестве лекарственных средств.

Одним из объектов изобретения является соединение формулы

в свободной форме или в форме соли или сольвата, где

Аr обозначает группу формулы

R¹ обозначает водород, гидрокси или алкокси,

R² и R³ каждый независимо друг от друга обозначает водород или алкил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, циано, гидрокси, алкокси, арил, алкил, алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими гидрокси- или алкоксигруппами, алкил, включающий один или несколько гетероатомов, алкенил, триалкилсилил, карбокси, алкокси-карбонил или –CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга обозначает водород или алкил, или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, или R⁶ и R⁷вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают карбоциклическое или гетероциклическое кольцо,

R⁸ обозначает галоген, -OR¹³, -CH₂OR¹³ или -NHR¹³, где R¹³ обозначает водород, алкил, алкил, включающий один или несколько гетероатомов, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает водород, -N(R¹⁵)R¹⁶, алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или арил и R¹⁵ и R¹⁶каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или R¹³ обозначает -C(=NH)R¹⁷, -SOR¹⁷ или -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, и R⁹ обозначает водород, или R⁸ обозначает -NHR¹⁸, где -NHR¹⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5- или 6-членный гетероцикл,

R¹⁰ обозначает -OR¹⁹ или -NHR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, алкил, алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или -COR²⁰, где R²⁰ обозначает –N(R²¹)R²², алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или арил, и R²¹ и R²² каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов,

Х обозначает галоген или галометил или алкил,

Y обозначает углерод или азот,

n равно 1 или 2,

р равно нулю, когда Y обозначает азот, или 1, когда Y обозначает углерод,

q и r каждое равно нулю или 1, сумма q+r равна 1 или 2; и атом углерода, отмеченный звездочкой *, находится в R- или S-конфигурации, или их смесь, когда R¹ обозначает гидрокси или алкокси.

Понятия, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

“Алкил” обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₁-С₁₀алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с прямой или разветвленной цепью, гексил с прямой или разветвленной цепью, гептил с прямой или разветвленной цепью, нонил с прямой или разветвленной цепью или децил с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно алкил обозначает С₁-С₄алкил. Алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими гидрокси- или алкоксигруппами, может представлять собой любую из указанных выше C₁-С₁₀алкильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора, одной или несколькими гидроксигруппами или одной или несколькими C₁-С₁₀, предпочтительно С₁-С₄алкоксигруппами.

“Алкил, включающий один или несколько гетероатомов” обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, например C₁-С₁₀алкил, в котором одна или несколько пар атомов углерода связаны посредством -О-, -NR-, -S-, -S(=О) или -SО₂-, где R обозначает водород или C₁-С₁₀ (предпочтительно С₁-С₄) алкил. Такими предпочтительными группами являются алкоксиалкильные группы, предпочтительно C₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкильные группы.

“Алкокси” обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью и может представлять собой, например, C₁-С₁₀алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, или пентокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси или децилокси с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно алкокси представляет собой С₁-C₄алкокси.

“Алкенил” обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который может быть незамещенным или может быть замещен, например, одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими алкоксигруппами и может представлять собой, например, C₂-С₁₀алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил или пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно алкенил представляет собой С₂-С₄алкенил.

“Арил” обозначает незамещенный или замещенный арил, например, незамещенный фенил или нафтил или фенил или нафтил, замещенный одним или несколькими, например 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил, гидрокси, С₁-С₄алкокси, галоген или галоС₁-С₄алкил. Предпочтительно арил обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил или галоген.

“Алкилен” обозначает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₁-С₁₀алкилен, такой как метилен, этилен, 1, 2-пропилен, 1,3-пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен или децилен. Предпочтительно алкилен обозначает С₁-С₄алкилен.

“Алкенилен” обозначает алкенилен с прямой или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₂-С₁₀алкенилен, такой как винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексениленин, гептенилен, октенилен, ноненилен или деценилен. Предпочтительно алкенилен обозначает С₂-С₄алкенилен.

В формуле I, n равно 1 или 2, т.е. в кольце, сконденсированном с указанным бензольным кольцом, присутствуют 2 или 4 СН₂-группы, поэтому кольцо представляет собой либо 5-членное, либо 7-членное кольцо.

Группа Аr в формуле II, в которой R⁸ обозначает -NHR¹⁸, и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают 5- или 6-членный гетероцикл, может представлять собой, например, группу, в которой Y обозначает атом углерода, R⁸ обозначает -NHR¹⁸ и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают группу формулы -NH-CO-R²³-, где R²³ обозначает алкилен, алкенилен или алкиленоксигруппу, группу формулы -NH-SO₂-R²⁴, где R²⁴ обозначает алкиленоксигруппу, группу формулы -NH-R²⁵(COOR²⁶)-, где R²⁵ обозначает алкилен или алкенилен и R²⁶ обозначает алкил, или группу формулы -NH-CO-NH или -NH-CO-S-,

R¹⁰ обозначает -OR¹⁹, где R¹⁹ имеет указанные выше значения, Х обозначает алкил, р равно 1, q равно 1 и r равно нулю или 1.

Алкиленовая, алкениленовая и алкиленоксигруппы предпочтительно имеют 1-4 атома углерода.

Предпочтительные группы Аr формулы II, в которых R⁸ обозначает -NHR¹⁸, и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают 5- или 6-членный гетероцикл, включают группы, в которых

Y обозначает углерод, R⁸ обозначает –NHR¹⁸ и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают группу формулы -NH-CO-C(R²⁷)=C(R²⁸) или -NH-CO-CH₂-O-, или -NH-CO-CH₂-, или -NH-SO₂-CH₂-O-, или -NH-C(COOR²⁶)=CH-, или -NH-CO-NH-, или -NH-CO-S-, где R²⁷ и R²⁸ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил и R²⁶ обозначает С₁-С₄алкил, R¹⁰ обозначает -ОН, Х обозначает С₁-С₄алкил, р равно 1, q равно 1 и r равно нулю или 1.

Более предпочтительные группы Аr формулы II, где R⁸ обозначает -NHR¹⁸ и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают 5- или 6-членный гетероцикл, включают группы формул

в которых R²⁹, R³⁰ и R³¹ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил,

в которой Z обозначает -О-, -NH или -S-.

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает галоген и R⁹ обозначает водород, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает галоген, предпочтительно хлор, R⁹ обозначает водород, R¹⁰ обозначает -NHR¹⁸, где R¹⁸ обозначает водород или С₁-С₄алкил, предпочтительно водород или метил, Х обозначает галоген или галометил, предпочтительно хлор или трифторметил, и р, q и r каждое равно 1. Среди этих групп предпочтительные группы Аr включают группы формул

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает -OR¹³ и R⁹ обозначает водород, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает -OR¹³, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает С₁-С₄алкил, С₆-С₁₀арил или –N(R¹⁵)R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, R¹⁰ обозначает -OR¹⁹ или -NHR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или -COR²⁰, где R²⁰ обозначает –N(R²¹)R²², С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или С₆-С₁₀арил и R²¹ и R²² каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, р и q каждое равно 1 и r равно нулю. Среди таких групп предпочтительные группы Аr включают группы формул

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает –CH₂OR¹³, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает -CH₂OR¹³, где R¹³ обозначает водород, C₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, R⁹ обозначает водород, R¹⁰ обозначает -OR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или R¹⁰ обозначает -NHR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, C₁-С₄алкил или -COR²⁰, где R²⁰ обозначает С₁-С₄алкил, С₆-С₁₀арил или –N(R²¹)R²², где R²¹ и R²² каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, р и q каждое равно 1 и r равно нулю; или группу формулы, в которой Y обозначает азот, R⁸ обозначает –CH₂OR¹³, где R¹³обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, R¹⁰ обозначает -OR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, С₁-С₄ алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, р и r равны нулю и q равно 1. Среди таких групп предпочтительные группы Аr включают группы формул

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает -NHR¹³, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает -NHR¹³, где R¹³ обозначает водород, C₁-С₁₀алкил, C₁ -С₁₀алкил, включающий 1-3 гетероатома, -COR¹⁴, где R¹⁴обозначает водород, C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкил, включающий 1-3 гетероатома, или R¹³ обозначает -C(=NH)R¹⁷, -SOR¹⁷ или -SO₂R¹⁷, где R¹⁷обозначает C₁-С₁₀алкил или C₁ -С₁₀алкил, включающий 1-3 гетероатома, R⁹ обозначает водород, R¹⁰ обозначает -OR¹⁸, где R¹⁸ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, р и q каждое равно 1 и r равно нулю. Среди таких групп предпочтительные группы Аr включают группы формулы

прежде всего группы, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает водород или С₁-С₄алкил, или R¹³ обозначает -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает С₁ -С₄алкил.

Наиболее предпочтительными группами Аr являются группы указанных выше формул III, IV, V, XII и XV.

Группа R¹ в формуле I может представлять собой, например, водород, гидрокси- или С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, изо-пропокси, н-бутокси или трет-бутокси. Предпочтительно R¹ обозначает гидрокси.

Когда R¹ обозначает гидрокси или алкокси, атом углерода в формуле I, отмеченный звездочкой *, предпочтительно находится в R-конфигурации.

Группы R² и R³ в формуле I могут, например, каждая независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил, например, метил или этил. Наиболее предпочтительно R² обозначает водород и R³ обозначает водород или метил.

Группы R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ в формуле I могут, например, каждая независимо друг от друга обозначать водород, хлор, фтор, хлорметил, трифторметил, гидрокси, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкил, включающий один или несколько атомов кислорода или серы или одну или несколько групп NH, SO или SO₂, С₂-С₄алкенил, триметилсилил, триэтилсилил, фенил, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонил, -СONR¹¹R¹² (где R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга обозначает водород или C₁-С₄алкил), или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут обозначать 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, которое предпочтительно представляет собой циклоалифатическое кольцо, предпочтительно насыщенное, или 5- или 6-членное О-гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода. Предпочтительно R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород или представляют собой такие группы, что бензольное кольцо, к которому они присоединены, является симметрично замещенным, т.е. либо (а) R⁴ и R⁷ являются одинаковыми и R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или вместе обозначают симметричное кольцо, либо (б) R⁴ и R⁵ вместе и R⁶ и R⁷ вместе обозначают одинаковые кольца. Более предпочтительно R⁴ и R⁷ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(CH₂)_s- или -O(CH₂)_tO-, где s равно 3 или 4 и t равно 1 или 2.

Наиболее предпочтительные соединения по изобретению включают соединения формулы I, в которых Аr обозначает группу формулы III, IV, V, XII или XV, R¹ обозначает гидрокси, R² и R³ обозначают водород и R⁴и R⁷ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(СН₂)₄- или -O(СН₂)₂O-, в свободной форме или в форме соли или сольвата. В таких соединениях атом углерода в формуле I, обозначенный звездочкой *, предпочтительно находится в R-конфигурации. Конкретные наиболее предпочтительные соединения описаны ниже в примерах.

Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли, прежде всего фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I включают соли неорганических кислот, например, галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, соляная кислота: бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, бензойная кислота, орто-гидроксибензойная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, пара-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота, трифенилуксусная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, алифатические оксикислоты, такие как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота, малеиновая кислота или янтарная кислота, и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Такие соли могут быть образованы из соединений формулы I с помощью известных методов получения солей.

Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, предпочтительно гидраты.

В настоящем изобретении также предложен способ получения соединений формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата. Они могут быть получены способом, который заключается в том, что: (а) для получения соединения, где R¹ обозначает гидрокси, либо

(I) подвергают взаимодействию соединение формулы

с соединением формулы

где Аr¹ обозначает Аr, как определено выше в настоящем описании, или ее защищенную форму, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения и R³² обозначает водород или аминозащитную группу, либо (II) восстанавливают соединение формулы

где Ar¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения, с превращением указанной кетогруппы в группу -СН(ОН)-; или

(б) для получения соединения, где R¹ обозначает водород, восстанавливают соответствующее соединение формулы I, где R¹ обозначает гидрокси; или

(в) для получения соединения формулы I, где R¹ обозначает алкокси, либо (I) осуществляют O-алкилирование соответствующего соединения формулы I, где R¹ обозначает гидрокси, либо (II) подвергают взаимодействию соответствующее соединение, содержащее вместо R¹ уходящую группу, со спиртом формулы R¹H, где R¹ обозначает алкокси;

и необязательно превращают образовавшееся соединение формулы I в защищенной форме в соответствующее соединение в незащищенной форме;

и выделяют образовавшееся соединение формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата.

Вариант (а)(I) способа может быть осуществлен с помощью известных методов проведения реакций между эпоксидом и амином. Как правило, взаимодействие проводят без использования растворителя или в инертном растворителе, например, в углеводороде, таком как толуол, или в спирте, таком как н-бутанол. Температура реакции обычно находится в диапазоне от 25 до 200°С, предпочтительно от 80 до 150°С. Температура может быть достигнута путем обычного нагревания или с помощью микроволнового излучения.

Вариант (а)(II) способа может быть осуществлен с помощью известных методов, например, путем взаимодействия с борогидридом натрия в стандартных условиях.

Вариант (б) способа может быть осуществлен с помощью известных методов, используемых для восстановления вторичных спиртов до углеводородов. Вариант (в)(I) способа может быть осуществлен с помощью известных методов O-алкилирования, например, путем взаимодействия с алкилирующим агентом, таким как галоалкил, в стандартных условиях. Вариант (в)(II) способа может быть осуществлен с помощью известных методов проведения реакций бензильного замещения, при этом уходящая группа может представлять собой, например, тозилат, мезилат, галоген или гидроксигруппу.

Соединения формулы I в свободной форме могут быть превращены стандартным методом в формы соли или сольвата и наоборот.

Соединения по изобретению могут быть выделены из реакционной смеси и очищены стандартным методом. Изомеры, такие как энантиомеры, могут быть получены стандартным методом, например, фракционированной кристаллизацией или путем асимметричного синтеза из соответствующих асимметрично замещенных, например, оптически активных, исходных продуктов.

Соединения формулы XVI являются известными соединениями или могут быть получены методами, аналогичными тем, которые применяются для получения известных соединений, например, методами, описанными в Journal of Medicinal Chemistry, 30, 1563-1566, 1987. Соединения формулы XVI, в которых атом углерода, отмеченный звездочкой *, является хиральным, могут быть получены из соединения формулы

где Аr¹ и R² имеют указанные выше значения и L обозначает уходящую группу или группу, описанную в WO 95/25104.

В альтернативном варианте соединения формулы XVI могут быть получены путем эпоксидирования соединения формулы

где Аr¹ и R² имеют указанные выше значения, с помощью стандартных методов, таких как методы, описанные ниже в примерах.

Соединения формулы XX являются известными или могут быть получены с помощью методов, аналогичных методам, применяемым для получения известных соединений, например, методами, описанными ниже в примерах.

Соединения формулы XVII являются известными или могут быть получены методами, аналогичными методам, используемым для получения известных соединений. R³², обозначающая аминозащитную группу в формуле XVII, может представлять собой известную группу, например, описанную в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2-е издание, 1991, предпочтительно бензил или трифторацетил.

Соединения формулы XVII, где R³ обозначает водород, могут быть получены, например, путем восстановления оксима формулы

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения. Восстановление может быть осуществлено стандартными методами восстановления оксимов до аминов. Например, восстановление может быть проведено путем каталитического гидрирования, предпочтительно с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Гидрирование может быть проведено с помощью известных методов, например, согласно методам, описанным у R.D.Sindelar и др., J. Med. Chem., 25(7), 858-864 (1982). Оксимы формулы XXI могут быть получены согласно методам, описанным у Sindelar и др. (см. выше), или аналогичными методами.

Соединения формулы XVII, где R⁴ и R⁷ обозначают водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

где R³, R⁵, R⁶, R³² и n имеют указанные выше значения. Реакция может быть осуществлена в присутствии катализатора, такого как хлорид трис(трифенилфосфин)родия. Температура реакции может составлять, например, от 60 до 120°С. Реакцию, как правило, проводят в инертном растворителе, например, этаноле, при этом температура реакции, как правило, близка к температуре дефлегмации растворителя. Реакция может быть проведена с помощью известных методов, например, согласно методам, описанным в WO 96/23760. Если R⁵ и R⁶ обозначают триалкилсилил, то взаимодействие между соединениями формул XXII и XXIII может быть осуществлено в присутствии катализатора на основе комплекса металл-карбонил, например, с помощью метода, описанного у К.Р.С.Vollhardt и R.Hillard, J.Am.Chem. Soc., 99(12), 4058, 1977 или аналогичным методом. Соединения формулы XXII могут быть получены согласно методу, описанному в WO 96/23760 или аналогичными методами. Соединения формулы XXIII являются известными или могут быть получены известными методами.

Соединения формулы ХVII, где R³ обозначает алкил, прежде всего метил, и n равно 1, могут быть получены путем аминирования соответствующего 2-алкилиндан-1-она с использованием аммиака и Ka₃FeCN₆, например, с помощью метода, описанного у Fornum и Carlson, Synthesis, 191,1972.

Описанные выше соединения формулы XVII, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой такие группы, что бензольное кольцо, к которому они присоединены, является симметрично замещенным, являются новыми в отличие от соединений, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R³⁰ каждый обозначает водород, где R⁴ и R⁷ обозначают метил или метокси, когда R⁵, R⁶ и R³⁰каждый обозначает водород, и где R⁴, R⁷ и R³⁰ обозначают водород, когда R⁵ и R⁶ каждый обозначает гидрокси, фтор или хлор. В частности, новыми являются предпочтительные промежуточные продукты формулы XVII, где (I) R⁴ и R⁷ каждый обозначает водород и либо R⁵ и R⁶ каждый обозначает С₂-С₄ алкил, С₂-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(CH₂)_s- или -O(CH₂)_tO-, где s равно 1-4 и t равно 1 или 2; или (II) R⁴ и R⁷ каждый обозначает С₂-С₄алкил или C₂-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(CH₂)_s- или -O(CH₂)_tO-, где s равно 1-4 и t равно 1 или 2.

Соединения формулы XVIII являются новыми соединениями, которые могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы

где Аr¹ имеет указанные выше значения и Hal обозначает атом галогена, предпочтительно хлор или бром, с соединением указанной выше формулы XVII. Реакция может быть осуществлена с помощью стандартных методов, например, с помощью методов, описанных у Yoshizaki и др., J. Med. Chem, 19(9), 1138-42 (1976).

При необходимости на любой соответствующей стадии описанных выше процессов может быть осуществлена защита любых реакционно-способных групп. В качестве защитной группы, как правило, используют обычно применяемую в данной области группу и она может быть введена и удалена с помощью стандартного метода. Например, если гидроксигруппу в Аr¹ защищают с помощью бензильной группы, то последняя может быть удалена путем каталитического гидрирования в присутствии палладия на угле с помощью стандартных методов, таких как методы, описанные в примерах.

Соединения формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата могут применяться в качестве лекарственных средств. Таким образом, изобретение также относится к соединению формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства. Соединения формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата могут применяться в качестве лекарственных средств. Таким образом, изобретение также относится к соединению формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства. Соединения формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата, называемые ниже в настоящем описании как “агенты по изобретению”, обладают выраженной активностью в качестве агонистов (β2-адренорецептора. Активность в качестве β2-агонистов, начало действия и продолжительность действия агентов по изобретению могут быть изучены с помощью анализа in vitro с использованием полосок трахей морских свинок согласно методу, описанному у R.A.Coleman и А.Т.Nials, J.Pharmacol. Methods, 21(1), 71-86 (1989). Способность к связыванию и избирательность в отношении β2-адренорецептора по сравнению с β1-адренорецептором могут быть оценены с помощью классического анализа связывания с использованием фильтрации согласно методу, описанному в Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna (главный редактор) и др., John Wiley & Son, Inc, 1998), или путем оценки уровня цАМФ в клетках, экспрессирующих β2- или β1-адренорецептор, согласно методу, описанному у В. January и др., British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).

Агенты по изобретению в целом характеризуются быстрым началом действия и они обладают продолжительным стимулирующим действием на β2-адренорецептор, соединения из приведенных ниже в настоящем описании примеров имеют значения Ki (β2) порядка 0,1-1000 нМ, имеют продолжительность действия от приблизительно 1 до более чем 12 ч и обладают избирательностью в отношении β2-адренорецептора по сравнению с β1-адренорецептором от 1,5 до 500. Например, соединения из примеров 1, 2, 4, 5, 6, 8 и 27 характеризуются активностями связывания с β2 и β1, которые определяли на основе измерения уровней цАМФ в клетках, экспрессирующих β2- и β1-адренорецепторы, и которые выражали в виде значений ЕС₅₀ (β2/β1) (в нМ), составляющими 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6, 07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 и 0,012/0,5 соответственно. Соединения из примеров 2, 4, 5, 27 и 29 по результатам анализа с использованием полосок трахей морских свинок имеют времена Т(50%) (в минутах), которые составляют >400 при концентрации 71нМ, 82 при 100нМ, 444 при 100нМ, 222 при 1,0нМ и 279 при 10нМ соответственно, где Т(50%) обозначает время, необходимое для ингибирования напряжения, которое требуется для перехода от сокращения до расслабления, на 50% от его максимальной величины.

Благодаря своей β2-агонистической активности агенты по изобретению могут применяться для лечения любого состояния, которое может предупреждаться или облегчаться путем активации β2-адренорецептора. Поскольку они обладают избирательной β2-агонистической активностью, характеризующейся продолжительным действием, агенты по изобретению могут применяться для релаксации гладкой мускулатуры бронхов и ослабления бронхостеноза. Ослабление бронхостеноза может быть оценено на моделях, например, путем исследования in vivo на плетизмографических моделях, описанных у Chong и др., J. Pharmacol.Toxicol. Methods, 39, 163-168 1998, Hammelmann и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156, 766-775, 1997, а также на аналогичных моделях. Таким образом, агенты по изобретению могут применяться при лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Принимая во внимание их продолжительное действие при лечении таких болезней, оказывается возможным вводить агенты по изобретению один раз в день. Согласно еще одному объекту агенты по изобретению отличаются тем, что они оказывают слабые побочные действия, характерные для β2-агонистов, приводящие, например, к тахикардии, тремору и возбужденному состоянию, вследствие чего они могут применяться для неотложного (экстренного) лечения, а также для профилактического лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Лечение болезней согласно изобретению может быть симптоматическим или профилактическим. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для лечения которых может использоваться настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (эндогенную) и приобретенную (экзогенную) астму. Понятие “лечение астмы” также относится к лечению пациентов возраста менее 4 или 5 лет, которые имеют симптомы стридора и в отношении которых поставлен диагноз или может быть поставлен диагноз “страдающего стридором ребенка”, т.е. пациентов, относящихся к имеющей большое медицинское значение категории пациентов, которых в настоящее время часто называют астматиками с начальной или ранней стадией астмы. (Для простоты это конкретное астматическое состояние называют “синдромом страдающего стридором ребенка”).

Эффективность профилактического лечения астмы может быть выявлена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например, острых приступов астмы или приступов бронхостеноза, улучшению функции легких или снижению повышенной реактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению частоты применения других средств симптоматического лечения, т.е. лечения, предназначенного для ограничения или устранения симптоматических приступов, если они возникают, например, применения противовоспалительных средств (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическая эффективность в отношении астмы наиболее наглядно проявляется для пациентов, склонных к так называемому “утреннему погружению”. “Утреннее погружение” представляет собой астматический синдром, которым страдает определенный процент астматиков, характеризующийся приступом астмы, например, приблизительно между 4 и 6 часами утра, т.е. в промежуток времени, достаточно отдаленный от времени, когда ранее производилось какое-либо симптоматическое лечение астмы.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания или состояния дыхательных путей, для лечения которых может использоваться настоящее изобретение, включают респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (ХОЗЛ или ХОЗДП), в том числе хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение реактивности дыхательных путей вследствие лечения с использованием других лекарственных средств, в частности, лечения с использованием других лекарственных средств, вводимых путем ингаляции. Изобретение также может применяться для лечения бронхита любого типа или происхождения, например, острого, арахидоидного, катарального, крупозного, хронического или гнойного туберкулезного бронхита. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для лечения которых может применяться настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное, как правило профессиональное заболевание легких, часто сопровождающееся закупоркой дыхательных путей, которое может быть хроническим или острым и которое связано с постоянным вдыханием пыли) любого типа и происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Благодаря своей β2-агонистической активности агенты по изобретению также могут применяться для лечения состояния, которое требует релаксации гладкой мускулатуры матки или сосудистой системы. Так, они могут применяться для предупреждения или облегчения преждевременных родовых схваток при беременности. Они также могут применяться для лечения хронической и острой крапивницы, псориаза, аллергического конъюнктивита, актинита, сенной лихорадки и мастоцитоза.

Агенты по изобретению могут также применяться в качестве вспомогательных терапевтических средств в сочетании с противовоспалительными или бронхолитическими лекарственными средствами, прежде всего для лечения указанных выше обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, например, в качестве потенцирующих средств для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств для уменьшения требуемых доз или возможного побочного действия таких лекарственных средств. Агент по изобретению может быть смешан с противовоспалительным или бронхолитическим лекарственным средством с получением определенной фармацевтической композиции или он может вводиться индивидуально до, одновременно или после введения противовоспалительного или бронхолитического лекарственного средства. Такие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, прежде всего глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазон, флутиказон или мометазон и агонисты рецептора допамина, такие как каберголин, бромокриптин или ропинерол. Такие бронхолитические лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности бромид ипратропия, бромид окситропия и бромид тиотропия.

Комбинации агентов по изобретению и стероидов могут применяться, например, для лечения ХОЗЛ или, в частности, астмы. Комбинации агентов по изобретению и антихолинергических или антимускариновых агентов или агонистов рецептора допамина могут применяться, например, для лечения астмы или, в частности, ХОЗЛ.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое предусматривает введение пациенту, прежде всего человеку, нуждающемуся в таком лечении, описанного выше соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Другим объектом изобретения является описанное выше соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей.

Агенты по изобретению могут вводиться любым пригодным путем, например, перорально, например, в форме таблетки или капсулы; парентерально, например, внутривенно; местно на кожу, например, при лечении псориаза; интраназально, например, при лечении сенной лихорадки; или предпочтительно путем ингаляции, прежде всего при лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут быть приготовлены с использованием обычных разбавителей или эксципиентов, известных в области изготовления галеновых форм. Так, формы для перорального введения могут включать таблетки и капсулы. Композиции для местного нанесения могут представлять собой кремы, мази, гели или трансдермальные системы введения, например, бляшки. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль или другие распыляемые композиции или композиции на основе сухого порошка.

Таким образом, объектом изобретения является (А) соединение формулы I, как оно описано выше в свободной форме или в форме его фармацевтически премлемой соли или сольвата, пригодное для введения путем ингаляции; (Б) предназначенное для ингаляции лекарственное средство, включающее такое соединение в форме, пригодной для ингаляции, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в форме, пригодной для ингаляции; (В) фармацевтический продукт, включающий такое соединение в форме, пригодной для ингаляции, в сочетании с устройством для ингаляции; и (Г) устройство для ингаляции, содержащее такое соединение в форме, пригодной для ингаляции.

Дозы, используемые при практическом осуществлении изобретения, конечно, должны варьироваться в зависимости, например, от конкретного состояния, подлежащего лечению, ожидаемого действия и пути введения. В целом пригодные суточные дозы при введении путем ингаляции составляют приблизительно от 1 до 5000 мкг.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Соединения, используемые в примерах, получают следующим образом:

Промежуточный продукт 1: Гидрохлорид 5,6-диэтилинден-2-иламина

Стадия получения 1: 3-Хлор-1-(3,4-диэтилфенил)-1-пропанон

1,2-Диэтилбензол (10,9 г, 74,6 ммоля) и пропионилхлорид (9,7 г, 74,6 ммоля) добавляют по каплям в течение 30 мин к АlСl₃ (22,3 г, 167,8 ммоля) в нитрометане (75 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют 70 г льда и 14 мл концентрированной серной кислоты. Водную фазу экстрагируют простым эфиром и объединенные органические фазы экстрагируют 2н. НСl и насыщенным водным раствором NaCl. Затем органическую фазу обрабатывают активированным углем, сульфатом магния и фильтруют, после чего растворитель удаляют в вакууме.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 7,8 (1Н, s, Аr); 7,7 (1Н, d, Аr); 7,2 (1Н, d, Аr); 3,9 (2Н, t, СН₂); 3,4 (2Н, t, СН₂); 2,8 (4Н, q, СН₂СН₃); 1,2 (6Н, m, СН₃).

Стадия получения 2: 2,3-Дигидро-5,6-диэтил-1Н-инден-1-он

3-Хлор-1-(3,4-диэтилфенил)-1-пропанон (15,5 г) растворяют в 66 мл концентрированной серной кислоты и нагревают до 90°С в течение 4 ч.

Реакционную смесь охлаждают, добавляют лед (70 г) и водный раствор экстрагируют дважды толуолом. Органический слой промывают бикарбонатом натрия, насыщенным водным раствором NaCl и обрабатывают активированным углем и сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, гексан/этилацетат 10:1) и затем подвергают кристаллизации в гексане.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 7,6 (1Н, s, Аr); 7,3 (1Н, d, Ar); 3,1 (2Н, m, (CH₂); 2,7 (6Н, m, СН₂+СН₂СН₃); 1,2 (6Н, m, СН₃).

Стадия получения 3: 5,6-Диэтил-3-оксим-1Н-инден-1,2-(3Н)-дион

2,3-Дигидро-5,6-диэтил-1Н-инден-1-он (5 г, 26 ммолей) в метаноле (75 мл) нагревают до 40° С, по каплям добавляют н-бутилнитрил (3,0 г, 28,6 ммоля), а затем добавляют концентрированную НСl (1,25 мл). Через 1 ч реакционную смесь доводят до комнатной температуры и отфильтровывают осадившийся продукт, промывают охлажденным на льду метанолом и сушат.

¹H-ЯМР ((d₆-ДМСО) част./млн: 12,6 (1Н, s, ОН); 7,4 (1Н, s, Аr); 7,3 (1Н, d, Аr); 3,6 (2Н, s, СН₂); 2,6 (4Н, m, СН₂СН₃); 1,1 (6Н, m, СН₃).

Стадия получения 4: Гидрохлорид 5,6-диэтилиндан-2-иламина

5, 6-Диэтил-3-оксим-1Н-инден-1,2-(3Н)-дион (4,5 г) добавляют к смеси уксусной кислоты (150 мл) и концентрированной серной кислоты (4,5 мл). Добавляют 5%-ный Pd/C (1,5 г), реакционную смесь дегазируют с помощью азота и гидрируют в течение 5 ч. Затем катализатор удаляют фильтрацией, значение рН доводят до 10 с помощью 4М NaOH и раствор экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве простого эфира и добавляют простой эфир, насыщенный НСl. Фильтруют осадок белого цвета и сушат, получая гидрохлорид 5,6-диэтилиндан-2-иламина, т.е. соединение формулы XVII, где R³, R⁴ и R⁷ обозначают Н, R⁵ и R⁶ каждый обозначает СН₂СН₃-, R³⁰ обозначает и n равно 1.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 8,7 (3Н, bd s, NН₃); 7,3 (2Н, s, Аr); 4,2 (1Н, bd s, СН); 3,5 (2Н, dd, CH₂); 3,3 (2Н, dd, СН₂); 2,8 (4Н, q, СН₂СН₃); 1,4(6Н, t,СН₃).

Другие соединения формулы XVII получают методами, аналогичными методам получения промежуточного продукта 1 или с помощью методов, аналогичных методам получения 3 и 4, используя соответствующие исходные соединения. Такие соединения формулы XVII представлены в приведенной ниже таблице, при этом для всех соединений R³обозначает водород и n равно 1.

Промежуточный продукт 2: ES + МС m/e (MH+): 204

Промежуточный продукт 3:¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 8,1 (3Н, bd s, NH₃); 6,9 (2Н, s, Ar); 3,9 (1Н, bd s, CH); 3,2 (2Н, dd, CH₂); 2,8 (2Н, dd, CH₂); 2,7 (4Н, m, СН₂Аr); 1,7 (6Н, t, CH₂).

Промежуточный продукт 4:¹H-ЯМР (d₆ -ДМСО) част./млн: 8,3 (3H, bd s, NН₃); 6,85 (2Н, s, Ar); 4,2 (4Н, s, 2CH₂); 3,1 (2Н, dd, CH₂); 2,85 (2Н, dd, CH₂).

Промежуточный продукт 5:¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 6,9 (2Н, s, Аr); 3,8 (1Н, m, CH); 3,1 (2Н, dd, СH₂); 2,6 (2Н, dd, CH₂); 2,5 (4Н, t, 2CH₂); 1,65 (2Н, bd s, NH₂); 1,55 (4Н, m, 2CH₂); 1,4 (4Н, m, 2CH₂); 0,95 (6Н, t, 2СН₃).

Промежуточный продукт 6:¹H-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 8,1 (3Н, bd s, NН₃); 7,0 (2Н, s, Ar); 3,9 (1Н, bd s, CH); 3,2 (2Н, dd, CH₂); 2,8 (2Н, dd, CH₂); 2,5 (4Н, q, EtCH₂Ar); 1,6 (4Н, q, CH₂), 0,9 (6Н, t, СН₃).

Промежуточный продукт 7:¹Н-ЯМР (d₆-MCO) част./млн: 8,3 (3Н, bd s, NН₃), 6,9 (2Н, s, Н-Аr), 3,9 (1Н, bd m, CHN), 3,7 (6Н, s, СН₃О), 3,2 (2Н, dd, CH₂), 2,9 (2Н, dd, CH₂).

Промежуточный продукт 8: 2-(Трифторацетиламино)-5,6-бис(метоксиметил)индан

В соответствии с методом, описанным у Magnus и др., (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)) раствор имеющегося в продаже 1,4-диметокси-2-бутена (1,32 г, 11,5 ммоля) в дегазированном с помощью азота этаноле нагревают при перемешивании до 80°С в атмосфере азота. В течение 2 ч порциями добавляют хлорид трис(трифенилфосфин)родия (64 мг, 0,07 ммоля) и раствор 2,2,2-трифтор-N-[1-(2-пропинил)-3-бутинил]ацетамида (470 мг, 2,32 ммоля; получении согласно описанному в литературе методу (см. Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A., PCT WO 9623760). Смесь перемешивают в атмосфере азота при 80°С еще в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью экспресс-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/этилацетат (2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 2,9 (2Н, dd), 3,35 (2Н, dd), 3,45 (6Н, s), 4,57 (4Н, s), 4,85 (1Н, m), 6,4 (1H, br s), 7,30 (2H, s).

Промежуточный продукт 9: 2-Амино-5, 6-бис(метоксиметил)индан

Раствор гидроксида калия (150 мг, 2,60 ммоля) в воде (0,5 мл) добавляют к раствору 2-(трифторацетиламино)-5,6-бис(метоксиметил)индана (240 мг, 0,75 ммоля) в метаноле (3 мл) и смесь выдерживают при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водным раствором гидроксида натрия (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический экстракт сушат (MgSO₄) и раствритель удаляют в вакууме, получая продукт в виде темного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 2, 60 (2H, dd), 3,10 (2H, dd), 3,33 (6Н, s), 3,75 (1H, m), 4,42 (4Н, s), 7,17 (2H, s).

Промежуточный продукт 10: 8-Гидрокси-5-[(индан-2-иламино)ацетил]-1Н-хинолин-2-он

5-(Хлорацетил)-8-гидрокси-2-(1Н)-хинолинон (25 мг, 0,105 ммоля), полученый согласно описанному в литературе методу (Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki., J. Med. Chem., 19(9), 1138-11342 (1976)), подвергают взаимодействию с индан-2-иламином (205 мг, 1,21 ммоля) при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь очищают с помощью экспресс-хроматографии (силикагель, СН₂Сl₂/метанол 9:1). ES⁺MC m/е 335 (МН+).

Промежуточный продукт 11

Это соединение формулы XVIII, где Аr обозначает группу формулы III, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ обозначают водород, R², R³, R⁴ и R⁷ обозначают водород и R⁵ и R⁶ каждый обозначает метокси, получают методом, аналогичным методам получения промежуточного продукта 10. ES⁺MC m/е (MH⁺): 395.

Промежуточный продукт 12: 8-Бензилокси-3-метил-5-оксиранил-1Н-хинолин-2-он

8-Гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он получают согласно методу, описанному у Wang и др., (Т.-С.Wang, Y.-L.Chen, K.-H.Lee, C.-C.Izeng Synthesis 1997, 87-90.).

¹Н-ЯМР (d₄-СН₃ОН) част./млн: 2,14 (s, 3H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).

8-Бензилокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он

Бензилбромид (1,28 мл) добавляют к суспензии карбоната калия (2,98 г) в растворе 8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-она (1,26 г) в ацетоне (36 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, фильтруют и очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный метанол в дихлорметане.

¹H-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 2,11 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).

8-Бензилокси-5-бром-3-метил-1Н-хинолин-2-он

Раствор брома (0,57 г) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют по каплям к раствору 8-бензилокси-3-метил-1Н-хинолин-2-она (0,94 г) и ацетата натрия (0,96 г) в уксусной кислоте (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривают, остаток распределяют между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл), затем еще дважды экстрагируют этилацетатом (5 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный метанол в дихлорметане.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 2,27 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37-7,41 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).

8-Бензилокси-3-метил-5-винил-1 Н-хинолин-2-он

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (30 мг) добавляют к раствору 8-бензилокси-5-бром-3-метил-1Н-хинолин-2-она (239 мг) и трибутилвинилолова (203 мкл) в толуоле (7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при 100°С, охлаждают до комнатной температуры и продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный этилацетат в дихлорметане.

¹Н-ЯМР (СОСl₃) част./млн: 2,24 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 5,32-5,39 (m, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09-7,20 (m, 1H), 7, 21-7,26 (m, 2H), 7,31-7,43 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).

8-Бензилокси-3-метил-5-оксиранил-1Н-хинолин-2-он

К 8-бензилокси-3-метил-5-винил-1Н-хинолин-2-ону (300 мг) добавляют 0,1М раствор диметилдиоксирана в ацетоне (12,4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель удаляют в вакууме, получая продукт.

¹Н-ЯМР (СDСl₃) част./млн: 2,23 (s, 3H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).

Промежуточный продукт 13: 8-Бензилокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1 -гидроксиэтил]-3-метил-1Н-хинолин-2-он

Раствор промежуточного продукта 12 (65 мг) и 5, 6-диэтилиндан-2-иламина (120 мг) в ДМСО (1,5 мл) выдерживают в течение 18 ч при 90°С. Растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 10%-ный метанол в дихлорметане.

¹³C-ЯМР (d₄-СН₃ОН) част./млн: 15,96, 17,14, 26,33, 36,77, 53,34, 59,82, 67,33, 71,73, 112,09, 118,98, 121,73, 125,42, 128,74, 129,24, 129,47, 129,61, 131,84, 134,56, 137,52, 137,64, 142,29, 145,94, 164,02.

Промежуточный продукт 14: 8-Метоксиметокси-6-метил-5-оксиранил-1 Н-хинолин-2-он

8-Гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он получают согласно методу, описанному у Wang и др., (Т.-С.Wang, Y.-L.Chen, K.-H.Lee, C.-C.Izeng Synthesis 1997, 87-90.).

¹Н-ЯМР (d₆-ДMCO) част./млн: 2,26 (s, 3Н), 6,45 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H).

5-Бром-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он

45%-ный раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (324 мкл) добавляют по каплям к раствору 8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-она(316 мг) в диметилсульфоксиде (9 мл) при комнатной температуре. Реакционной смеси дают выстояться в течение 18ч при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 2,33 (s, 3Н), 6,58 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,67 (s, br, 1H).

5-Бром-8-метоксиметокси-6-метил-1 Н-хинолин-2-он

Метоксиметилхлорид (410 мкл) добавляют к суспензии карбоната калия (1,24 г) в растворе 5-бром-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-она (480 мг) в диметилформамиде (9 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 2%-ный метанол в дихлорметане.

¹³C-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 23,42, 56,52, 95,07, 115,78, 116,19, 119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 139,78, 141,78, 161,32.

8-Метоксиметокси-6-метил-5-винил-1Н-хинолин-2-он

Хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (98 мг) добавляют к раствору 5-бром-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-она (410 мг) и трибутилвинилолова (603 мкл) в диметилформамиде (14 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают в течение 24 ч при 90°С, упаривают и очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке, используя в качестве элюента 2%-ный метанол в дихлорметане.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 2,19 (s, 3H), 3,41 (s, 3Н), 5,18 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5, 60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),9,78(s, 1H).

8-Метоксиметокси-6-метил-5-оксиранил-1Н-хинолин-2-он получают из 8-метоксиметокси-6-метил-5–винил-1Н-хинолин-2-она (186 мг) согласно методу, описанному в последней стадии процесса получения промежуточного продукта 12.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 2,38 (s, 3Н), 2,68-2,72 (m, 1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,43 (s, 3Н), 3,97-4,01 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,09 (s, 1H).

Промежуточный продукт 15: (R)-2-(4-бензилокси-3-нитрофенил)оксиран получают согласно методу, описанному у R.Hett и др., Tetrahedron Lett., 38(7), 1125-1128 (1997).

Промежуточный продукт 16: (S)-8-Бензилокси-5-оксиранил-1Н-хинолин-2-он

8-Бензилокси-5-((S)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-1Н-хинолин-2-он

(S)-2-метил-ЦБС-оксазаборолидин, 1М раствор в толуоле (0,30 мл, 0,30 ммоля) добавляют к безводному ТГФ (тетрагидрофуран) (10 мл), находящемуся в высушенной в печи колбе. Затем по каплям добавляют комплекс боран-ТГФ, 1М раствор в ТГФ (3,05 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего охлаждают до 0°С. Небольшими порциями в течение 30 мин добавляют 8-бензилокси-5-хлорацетил-1 Н-хинолин-2-он (1,00 г), полученный согласно методу, описанному в WO 95/25104. Реакционную смесь перемешивают при 0°С. По данным анализа с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) реакция завершается через 15 мин. Реакцию прекращают путем добавления метанола (1 мл), растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между 0,2 М раствором H₂SO₄ (100 мл) и СНСl₃ (100 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осуществляют кристаллизацию из этилацетата. По данным ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 25:1) время удерживания составляет R_f=0,30).

(S)-8-Бензилокси-5-оксиранил-1Н-хинолин-2-он

8-Бензилокси-5-((S)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-1Н-хинолин-2-он (0,55 г) растворяют в ацетоне (20 мл). Добавляют К₂СО₃ (0,58 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат. По данным ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 25:1) время удерживания составляет R_f=0,45.

Промежуточный продукт 17: 6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламин

Бензил-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-ил)амин

5,6,8,9-тетрагидробензоциклогептен-7-он (3,00 г) и бензиламин (2,00 г) раствряют в этаноле (50 мл). Добавляют каталитическое количество 10%-ного палладия на угле и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода. Реакционную смесь перемешивают при К.Т. (комнатная температура). По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 24 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. По данным ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 1:2) время удерживания составляет R_f=0,50).

6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламин

Бензил-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-ил)амин (2,80 г) растворяют в метаноле (100 мл) и у соединения удаляют защитные группы путем добавления каталитического количества 10%-ного палладия на угле и помещения раствора в атмосферу водорода. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 24 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. По данным ТСХ (силикагель, дихлометан/метанол 25:1) время удерживания составляет R_f=0,15).

Промежуточный продукт 18: Бензил(5.6-диэтилиндан-2-ил)амин

N-(5,6-Диэтилиндан-2-ил)бензамид

5,6-Диэтилиндан-2-иламин (4,10 г) растворяют в дихлорметане (ДХМ) (150 мл) и добавляют триэтиламин (2, 41 г). Затем по каплям добавляют бензоилхлорид (3,20 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 1 ч. Раствор промывают 0, 2М раствором НСl (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Осуществляют кристаллизацию из этилацетата. По данным ТСХ (силикагель, дихлометан/метанол 10:1) время удерживания составляет R_f=0,85).

Бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амин

N-(5, 6-Диэтилиндан-2-ил)бензамид (3,30 г) растворяют в безводном ТГФ (100 мл). Затем по каплям добавляют алюмогидрид лития, 1М раствор в ТГФ (22,52 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 6 ч. Реакционной смеси дают охладиться, ее медленно сливают на смесь лед-вода (200 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2×150 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. По данным ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1) время удерживания составляет R_f=0,20).

Промежуточный продукт 19: (R)-1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]этанол

(R)-2-[Бензил-(5, 6-диэтилиндан-2-ил)-амино]-1-(4-бензилокси-3-нитро-фенил)этанол)

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного продукта 15 (3,01 г) и промежуточного продукта 18 (3,10 г) методом, аналогичным методу получения (S)-8-бензилокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она из примера 19. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 24 ч. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1). По данным ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1) время удерживания составляет R_f=0, 25).

(R)-1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино] этанол

(R)-2-[Бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)этанол (3, 00 г) растворяют в ТГФ (50 мл) и толуоле (50 мл).

Добавляют каталитическое количество PtO₂ и раствор перемешивают в атмосфере Н₂. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 6 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. По данным ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 1:1) время удерживания составляет R_f=0,75).

Промежуточный продукт 20: 1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]этанон

2-[Бензил-(5, 6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)этанон

1-(4-Бензилокси-3-нитрофенил)-2-бромэтанон (2,00 г) (полученный согласно методу, описанному у Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal Т.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stephen A. Tetrahedron Lett., 38, 1125-1128, 1997) растворяют в метилметилкетоне (100 мл). Добавляют триэтиламин (0,64 г), а затем бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амин (1,60 г). После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1). По данным ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1) время удерживания составляет R_f=0,75).

1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]этанон получают из 2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)этанона (1,50 г) методом, аналогичным методу, используемому для получения (R)-1-(3-амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]этанола в примере 19. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 48 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан /этилацетат 4:1). По данным ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1) время удерживания составляет R_f=0,70).

¹Н ЯМР [CDCl₃, 400 МГц] d 1,20 (6Н, t), 1,60 (2Н, широкий), 2,60 (4Н, q), 3,00 (4Н, m), 3,90 (6Н, m), 5,15 (2Н, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2Н, s), 7,30 (12Н, m).

Промежуточный продукт 21: Бензил-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-ил)амин

3-Хлор-1-(2,3,4,5-тетраметилфенил)пропан-1-он получают из 1,2,3,4-тетраметилбензола и 3-хлорпропионилхлорида методом, аналогичным методу получения продукта 1.

¹Н ЯМР (CD₃OD) част./млн: 7,5 (1Н, s); 4,2 (2Н, t); 3,6 (2Н, t); 2,6 (3Н, s); 2,57 (3Н, s); 2,52 (3Н, s); 2,5 (3Н, s).

4,5,6,7-Тетраметилиндан-1-он получают из 3-хлор-1-(2,3,4, 5-тетраметилфенил)пропан-1-она методом, аналогичным методу получения продукта 2.

¹Н ЯМР (CD₃OD) част./млн: 3,2 (2Н, t); 2,9 (2Н, t); 2,85 (3Н, s); 2,6 (3Н, s); 2,55 (3Н, s); 2,5 (3Н, s).

4,5,6,7-Тетраметилиндан-1,2-дион 2-оксим получают из 4,5,6,7-тетраметилиндан-1-она методом, аналогичным методу получения продукта 3.

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 12,4 (1Н, s); 3,65 (2Н, s); 2,7 (3Н, s); 2,4 (3Н, s); 2,3 (6Н, s).

Гидрохлорид 2-амино-4,5,6,7-тетраметилиндан-1-она получают из 4,5,6,7-тетраметилиндан-1,2-дион-2-оксима методом, аналогичным методу получения продукта 4.

¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 9,0 (3Н, bd s); 4,5 (1Н, bd t); 3,7 (1H, dd); 3,2 (1H, dd); 2,8 (3Н, s); 2,6 (3Н, s); 2,5 (6Н, 2 s).

N-(4,5,6,7-тетраметил-1-оксоиндан-2-ил)бензамид

Бензоилхлорид (1,635 г) добавляют по каплям к 4,5,6, 7-тетраметилиндан-1,2-дион-2-оксиму (2,53 г) и триэтиламину (2,25 г) в безводном дихлорметане (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего твердый продукт отфильтровывают, смешивают с водой (150 мл), повторно фильтруют и сушат. Органический фильтрат промывают 1 М раствором НСl, 10%-ным соляным раствором, насыщенным раствором бикарбоната натрия и обрабатывают сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат.

¹ Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 7,8 (2Н, d); 7,45 (1H, m), 7,4 (2H, m); 6,8 (1H, bd d); 4,6 (1H, m); 3,8 (1H, dd); 2,8 (1H, dd); 2,55 (3H, s); 2,25 (3Н, s); 2,15 (6Н, 2 s).

N-(1-Гидрокси-4,5,6,7-тетраметилиндан-2-ил)бензамид

Борогидрид натрия (213 мг) добавляют к N-(4,5,6,7-тетраметил-1-оксоиндан-2-ил)бензамиду (495 мг) в хлороформе (20 мл) и метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, заливают водой (50 мл) и добавляют хлороформ (20 мл). Водную фазу промывают хлороформом (х2), органические слои объединяют, обрабатывают сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m), 7,35 (2H, m); 6,3 (1H, bd d); 5.15 (1H, d); 4,5 (1H, m); 3,7 (1H, bd s); 3,5 (1H, dd); 2,65 (1H, dd); 2,25 (3H, s); 2,15 (9Н, 3 s).

N-(4,5,6,7-Тетраметилиндан-2-ил)бензамид получают из N-(1-гидрокси-4,5,6, 7-тетраметилиндан-2-ил)бензамида методом, аналогичным методу получения продукта 4.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m); 6,25 (1H, bd d); 4,85 (1H, m); 3,35 (1H, dd); 2,80 (1H, dd); 2,1 (12H, 2s).

Бензил-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-ил)амин

1M раствор алюмогидрид лития (2,4 мл) в тетрагидрофуране добавляют по каплям к раствору N-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-ил)бензамида (352 мг) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 50°С. Через 4 ч добавляют еще одну порцию 1M раствора алюмогидрида лития (1,2 мл, 1,20 ммоля) в ТГФ. Реакцию прекращают путем добавления ледяной воды. Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (х3), органические слои объединяют, обрабатывают сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 7,25 (4Н, m); 7,15 (1H, m); 3,8 (2H, s); 3,55 (1H, m); 3,1 (2H, dd); 2,7 (2H, dd); 2,1 (12H, 2s).

Промежуточный продукт 22: Бензил-(2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-ил)амин

Согласно методу, описанному у A.F.Abdel-Magid и др., J.Org.Chem., 61, 3849-3862 1996, триэтиламин (0,87 мл, 6,17 ммоля) добавляют при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре к суспензии 2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламину в 1,2-дихлорэтане (30 мл). После этого добавляют бензальдегид (0,52 мл, 5,14 ммоля), а затем триацетоксиборогидрид натрия (1,64 г, 7,7 ммоля) и уксусную кислоту (0,44 мл, 7,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления дихлорметаном смесь промывают водным раствором NaOH (50 мл, 1М), а затем соляным раствором. После удаления растворителя и осуществления хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан, 2:1) получают продукт в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,70 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,68 (dd, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,25 (m, 5H).

Промежуточный продукт 23: 2-Метилиндан-2-иламин

2-Амино-2-метилиндан-1-он

Согласно методу, описанному у Farnum и др., (Synthesis, 191-192, 1972), воду (1,35 л) перемешивают при 80°С и дегазируют путем периодического вакуумирования и продувки азотом (3х). Добавляют K₃FeCN₆ (202 г, 615 ммолей) и 2-метилиндан-1-он (20 г, 137 ммолей). Смесь интенсивно перемешивают в атмосфере азота при 80°С и при этом в течение 30 мин добавляют водный концентрированный раствор аммиака (105 мл). Перемешивание продолжают в течение 20 ч при 80°С. После охлаждения раствор подщелачивают путем добавления гидроксида натрия (2 г) и экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Органический экстракт концентрируют до объема 200 мл и продукт экстрагируют водным раствором НСl (200 мл, 1М). Отделяют кислую водную фазу, подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом (2× 100 мл). Органический слой отделяют, сушат (Na₂SO₄) и растворитель удаляют, получая продукт в виде масла оранжевого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,38 (s, 3Н), 1,8 (br, s, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H).

2,2,2-Трифтор-N-(2-метил-1-оксоиндан-2-ил)ацетамид

2-Амино-2-метилиндан-1-он (16,4 g) в ТГФ (100 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют триэтиламин (21 мл), а затем медленно добавляют трифторуксусный ангидрид (18,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего удаляют растворители. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водным раствором НСl, а затем водным раствором NaOH. Органический экстракт сушат (MgSO₄) и удаляют растворитель. Продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат), получая твердое вещество кремового цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,52 (s, 3Н), 3,44 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,05 (br, s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,87 (d, 1H).

2,2, 2-Трифтор-N-(2-метилиндан-2-ил)ацетамид

2,2,2-Трифтор-N-(2-метил-1-оксоиндан-2-ил)ацетамид (3,41 г) в уксусной кислоте (25 мл) и H₂SO₄ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного Pd/C в течение 18 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. После разбавления водой смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают несколько раз водным раствором бикарбоната натрия и сушат (Na₂SO₄). Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое отвердевает.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,55 (s, 3Н), 3,05 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 6,28 (br, s, 1H), 7,12 (s, 4H).

2-Метилиндан-2-иламин

Раствор 2,2,2-трифтор-N-(2-метилиндан-2-ил)ацетамида (6,70 г) и NaOH (4,0 г) в метаноле (100 мл) и воде (1 мл) выдерживают в течение 2 ч при перемешивании при 70°С. Растворитель удаляют и остаток распределяют между водным раствором НСl (100 мл, 2М) и этилацетатом (100 мл). Водный экстракт отделяют, подщелачивают с помощью этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и удаляют растворитель, получая продукт в виде масла оранжевого цвета, которое отвердевает.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,19 (s, 3Н), 1,5 (br, s, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 6,97 (m, 4H).

Промежуточный продукт 24: 2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламин

1-(5,6,7,8-Тетрагидронафталин-2-ил)пропан-1-он

Пропионилхлорид (17,5 мл) и 1,2,3,3-тетрагидронафталин (27,5 мл) медленно в течение 1 ч добавляют при перемешивании при 0°С к раствору АlСl₃ (61,3 г) в нитрометане (200 мл). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь осторожно добавляют к смеси льда и концентрированной НСl. Продукт экстрагируют этилацетатом, промывают соляным раствором и сушат (Na₂SO₄).

¹Н-ЯМР (СDСl₃) част./млн: 1, 15 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,88 (q, 2Н), 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, 1H).

2-Метил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциклопента [b]нафталин-1-он

Согласно методу, описанному у Bhattacharya и др., (Synth. Соmmun, 26, 1775-1784, 1996) смесь 1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропан-1-она (37,6 г), гексаметилентетрамина (44,9 г) и уксусного ангидрида (38,8 мл) выдерживают при перемешивании при 80°С в течение 23 ч. Смеси дают охладиться и медленно добавляют при перемешивании к смеси этилацетата (200 мл) и водного раствора гидроксида натрия (200 мл, 2М). Органический слой отделяют, промывают водным раствором НСl, соляным раствором и сушат (Na₂SO₄). Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла коричневого цвета. Его осторожно добавляют к концентрированной серной кислоте (120 мл) и образовавшуюся смесь выдерживают в течение 5 ч при 55°С, а затем в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. После сушки (Na₂SO₄) растворитель удаляют, получая продукт в виде масла. Продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан), получая геометрическую смесь изомеров, содержащую 2-метил-1,2,6,7,8,9-гексагидроциклопента[а]нафталин-3-он и указанное в заголовке соединение.

¹ Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн (смесь): 1,4 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 2,5-3,0 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

2,2,2-трифтор-N-(2-метил-1-оксо-2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-ил)ацетамид

Это соединение получают из смеси изомеров, содержащей 2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциклопента[b]нафталин-1-он, согласно методу, используемому для получения 2,2,2-трифтор-N-(2-метил-1-оксоиндан-2-ил)ацетамида. Смесь изомеров перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, получая смесь 4:1, где основной компонент представляет собой указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн (основной компонент): 1,55 (s, 3H), 1,85 (m, 4Н), 2,87 (m, 4H), 6,88 (br, s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H). ТОФ MC ES^-, m/e 310 (MH^-).

2-Метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламин

Смесь 4:1 геометрических изомеров, содержащую в основном 2,2,2-трифтор-N-(2-метил-1-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-ил)ацетамид, подвергают гидрированию над Pd/C в смеси уксусная кислота /H₂SO₄ и продукты подвергают омылению с помощью NaOH согласно методам, описанным для получения 2-метилиндан-2-иламина. Образовавшуюся смесь продуктов еще раз перекристаллизовывают из гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде отдельного изомера.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,40 (s, 3Н), 1,6 (br, s, NH₂), 1,75 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 2,78 (d, 2Н), 2,94 (d, 2H), 6,93 (s, 2H).

Промежуточный продукт 25: 2-Этилиндан-2-иламин

2-Этилиндан-1-он получают из бензола согласно методам, аналогичным методам, используемым для получения 2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциклопента[b]нафталин-1-она.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 0,97 (t, 3Н), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,25 (q, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 1H).

2-Этилиндан-2-иламин получают из 2-этилиндан-1-она методами, аналогичными методам, используемым для получения промежуточного продукта 23.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,05 (t, 3Н), 1,5 (br.s, NH₂), 2,70 (q, 2H), 2,75 (d, 2H), 3, 01 (d,2H), 7,20 (m, 4H).

Промежуточный продукт 26: 2,5,6-Триметилиндан-2-иламин

2,5,6-Триметилиндан-2-иламин получают из 1,2-диметилбензола методами, аналогичными методам, используемым для получения 2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламина.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,29 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,69 (d, 2H), 2,84 (d, 2H), 2,89 (s, 2H).

Промежуточный продукт 27: (R)-1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]этиловый эфир уксусной кислоты

(R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензнлокси-3-нитрофенил)этанол

Указанное в заголовке соединение получают из (R)-2-(4-бензилокси-3-нитрофенил)оксирана (2,52 г) и бензил(2-метилиндан-2-ил)амина (2,20 г) методами, аналогичными методам, используемым для получения (S)-8-бензилокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она в примере 19. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 24 ч. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан /этилацетат 4:1). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацета 4:1, R_f=0,30).

¹Н-ЯМР [CDCl₃, 400 МГц] d 1,20 (3H, s), 2,65 (1Н, m), 2,75 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (1H, d), 3,70 (1H, широкий), 3, 80 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 5,20 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (4Н, m), 7,35 (11H, m), 7,60 (1H, d).

(R)-2-[бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)этиловый эфир уксусной кислоты

(R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)этанол (2,75 г) растворяют в пиридине (15 мл). Добавляют уксусный ангидрид (1,66 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 18 ч. Для прекращения реакции добавляют воду (10 мл). Добавляют этилацетат (250 мл) и раствор промывают 1М KHSO₄ (3×100 мл), насыщенным раствором NаНСО₃ (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1, R_f=0,40).

¹Н-ЯМР [CDCl₃, 400 МГц] d 1,20 (3Н, s), 1,90 (3Н, s), 2,80 (3Н, m), 3,00 (1H, d), 3,10 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 5,20 (2Н, s), 5,25 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,10 (4Н, m), 7,30 (11H, m), 7,55 (1H, d).

(R)-1-(3-амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино] этиловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают из (R)-2-[бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)этилового эфира уксусной кислоты (2,90 г) методом, аналогичным методу получения (R)-1-(3-амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(5, 6-диэтилиндан-2-ил)амино]этанола в примере 19. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 6 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,60).

¹Н-ямр [CDCl₃, 400 МГц] d 1,10 (3Н, s), 1,80 (3Н, s), 2,70 (3Н, m), 3,05 (2Н, m), 3,15 (1H, d), 3,65 (2Н, широкий), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 4,95 (2Н, s), 5,20 (1H, m), 6,40 (2Н, m), 6,65 (1H, d), 7,20 (14H, m).

Промежуточный продукт 28: Бензил-(2,5, 6-триметилиндан-2-ил)амин

N-(2,5,6-Триметилиндан-2-ил)бензамид

Промежуточный продукт 26 обрабатывают бензоилхлоридом в смеси дихлорметан/триэтиламин в течение 1 ч. Смесь промывают 1н. НСl, затем насыщенным раствором NaHCO₃, сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Остаток растирают со смесью простой эфир/гексан, получая продукт в виде кристаллов белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,60 (s, 3Н), 2,18 (s, 6H), 3,02 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 6,17 (br.s, NH), 6,90 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7, 40 (m, 1H), 7,63 (d, 1H).

Бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амин

К раствору N-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)бензамида в ТГФ в атмосфере азота добавляют LiAlH₄ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакцию прекращают при 0°С с помощью смеси лед/вода, продукт экстрагируют простым эфиром, сушат (Na₂SO₄) и растворитель удаляют в вакууме. Путем очистки с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан 1:4) получают продукт в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,58 (s, 3Н), 1,79 (br.s., NH), 2,40 (s, 6H), 3,00 (d, 2Н), 3,20 (d, 2H), 3,99 (s, 2Н), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,53 (m, 5H).

Промежуточный продукт 29: (R)-1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино]этиловый эфир уксусной кислоты

(R)-1-(4-Бензилокси-3-нитрофенил)-2-[бензил-(2,5, 6-триметилиндан-2-ил)амино]этанол

Смесь 2-(4-метил-3-нитрофенил)оксирана и бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амина выдерживают при 110°С в течение 48 ч. Продукт используют без дополнительной очистки. ES⁺ МС m/е 538 (MH⁺).

(R)-1-(4-Бензилокси-3-нитрофенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино] этиловый эфир уксусной кислоты

К раствору (R)-1-(4-бензилокси-3-нитрофенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино]этанола в пиридине добавляют уксусный ангидрид и смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакцию прекращают путем добавления воды и после добавления этилацетата промывают дважды водным раствором KHSO₄, дважды водным раствором NаНСО₃ и один раз соляным раствором. Продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан 1:4). ES⁺ МС m/е 579 (МH⁺).

(R)-1-(3-Амино-4-бензилоксифенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино] этиловый эфир уксусной кислоты

(R)-1-(4-Бензилокси-3-нитрофенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино]этиловый эфир уксусной кислоты в смеси ТГФ и толуола перемешивают в атмосфере водорода в присутствии PtO₂ при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. ES⁺ МС m/е 549 (МН⁺).

Промежуточный продукт 30: 5.6-Диэтил-2-метилиндан-2-иламин

N-(5-ацетил-2-метилиндан-2-ил)бензамид

Хлорид алюминия (3,7 г) растворяют в нитрометане (12 мл) в атмосфере азота, а затем при 0°С добавляют N-(2-метилиндан-2-ил)бензамид (3,0 г). По каплям в течение 30 мин добавляют ацетилхлорид (0,85 мл). После выдерживания смеси в течение 4 ч при комнатной температуре реакцию прекращают путем добавления льда и концентрированной НСl и экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои промывают разбавленной НСl и соляным раствором. После выпаривания растворителя получают требуемый продукт. ES⁺ МС m/е 294 (МН⁺).

N-(5-Этил-2-метилиндан-2-ил)бензамид

Раствор N-(5-ацетил-2-метилиндан-2-ил)бензамида (3,4 г) в этаноле (200 мл) и концентрированной HCl (2 мл) перемешивают в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного Pd/C при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,20 (t, 3Н), 1,60 (s, 3Н), 2,55 (q, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,35 (br.s, NH), 6,90-7,10 (m, 3Н), 7,39 (d, 2H), 7,65 (s, 2H)

N-(5-Ацетил-6-этил-2-метилиндан-2-ил)бензамид получают из N-(5-этил-2-метилиндан-2-ил)бензамида (2,6 г) согласно методу, используемому для получения N-(5-ацетил-2-метилиндан-2-ил)бензамида. Продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, 4:1), получая указанное в заголовке соединение. ES⁺ МС m/e 322 (МH⁺).

N-(5,6-Диэтил-2-метилиндан-2-ил)бензамид получают из N-(5-ацетил-6-этил-2-метилиндан-2-ил)бензамида (1,1 г) согласно методу, используемому для получения N-(5-этил-2-метилиндан-2-ил)бензамида. ES⁺ МС m/e 308 (МН⁺).

Бензил(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-ил)амин получают из N-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-ил)бензамида согласно методу, аналогичному методу, используемому для получения бензил(5,6-диэтилиндан-2-ил)амина, который описан в разделе “Получение промежуточного продукта 18”. ES⁺ МС m/e 294 (МН⁺).

5,6-Диэтил-2-метилиндан-2-иламин

Раствор бензил(5, 6-диэтил-2-метилиндан-2-ил)амина (0,48 г) в метаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного Pd/C при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. ES⁺ МС m/е 204 (МН⁺).

Пример 1

(R)-8-Бензилокси-5-[2-(4, 7-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он

(R-)-8-Бензилокси-5-оксиранилкарбостирил (100 мг, 0,34 ммоля), полученный описанным в литературе методом (Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, PCT Int. Appl. WO 95/25104), и 4,7-диметоксииндан-2-иламин (66 мг, 0,34 ммоля), полученный описанным в литературе методом (Sindelar R.D.; Mott J.; Barflcnecht С.F.; Arneric S.P.; Flynn J.R.; Long J.P.; Bhatnagar R.K., J. Med. Chem., 25(7), 858-64 (1982)), растворяют в толуоле (1 мл). Реакционную смесь нагревают до 110°С и дают выпариться растворителю. Затем остаток перемешивают в течение 4 ч при 110°С. Анализ с помощью ТСХ свидетельствует о завершении реакции. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, дихлорметан/метанол 20:1). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 25:1, R_f=0,10). ES⁺ МС m/е 487 (МН⁺).

Гидрохлорид (R)-8-гидрокси-5-[2-(4, 7-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она

(R)-8-Бензилокси-5-[2-(4,7-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он (37 мг, 0,08 ммоля) растворяют в метаноле (10 мл) и у соединения удаляют защитные группы путем добавления каталитического количества 10%-ного палладия на угле и помещения раствора в атмосферу водорода. По данным анализа с помощью ТСХ реакция завершается через 4 ч. Катализатор отфильтровывают, добавляют смесь 1М HCl/диэтиловый эфир (1,1 экв.) и растворитель удаляют в вакууме.

ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,15). ES⁺ МС m/е 397 (МН⁺).

С помощью методов, аналогичных методу, описанному в примере 1, из (R)-8-бензилокси-5-оксиранилкарбостирила ((R)-2-(4-бензилокси-3-нитрофенил)оксиран (промежуточный продукт 15) в примере 11) и соответствующего соединения формулы XVII получают другие соединения формулы I. Эти соединения, в которых R¹ обозначает ОН, R² и R³ обозначают Н, Аr обозначает группу формулы III, в которой R²⁹, R³⁰ и R³¹обозначают Н (за исключением примера 11, где Аr обозначает группу формулы XV, в которой R¹³ обозначает Н) и n равно 1 (за исключением примера 9, где n равно 2), представлены в приведенной ниже таблице 1.

Пример 10:¹H-ЯМР (d₄-MeOH) част./млн: 2,78 (2Н, m), 2,9 (2Н, m), 3,15 (2Н, m), 3,28 (6Н, s), 3,7 (1Н, m), 4,55 (1H, br s), 5, 15 (1H, m), 6,58 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,25 (1H, s).

Пример 12

8-Гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он

Промежуточный продукт 10 (18 мг, 0,054 ммоля) растворяют в метаноле (2 мл) и охлаждают на льду. В течение 2 ч добавляют борогидрид натрия (6 мг, 0,12 ммоля). Затем добавляют концентрированную НСl до достижения значения рН 1 и реакционную смесь фильтруют. Фильтрат промывают метанолом. Объединенные жидкие фазы дважды упаривают и повторно растворяют в метаноле. После удаления метанола в вакууме остаток повторно растворяют в воде и значение рН доводят до 12 с помощью 1н. раствора КОН. Растворитель удаляют в вакууме и остаток дважды совместно упаривают с толуолом. Остаток очищают с помощью экспресс-хроматографии (силикагель, СН₂Сl₂/метанол 8:2). ES⁺ МС m/e 337 (МН+).

Пример 13

5-[2-(5, 6-Диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он

Это соединение получают из промежуточного продукта 11 методом, аналогичным методу, описанному в примере 12. ES⁺MC m/e 397 (МН⁺).

Пример 14

5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он

Это соединение получают из промежуточного продукта 13 (21 мг) с использованием процесса гидрирования для удаления бензильной группы, описанного в примере 1.

¹Н-ЯМР (d₄ -СН₃ОН) част./млн 1,11 (t, 6H), 2,11 (s, 3Н), 2,58 (q, 4H), 3,01-3,37 (m, 6H), 4,10-4,16 (m, 1H), 5,31-5,38 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).

Пример 15

5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он

Это соединение получают из промежуточного продукта 14 (20 мг) и 5, 6-диэтилиндан-2-иламина (72 мг) согласно методу, используемому для получения промежуточного продукта 13.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,14 (t, 6H), 2,30 (s, 3Н), 2,51 (q, 4H), 2,64-3,16 (m, 6H), 3,41 (s, 3Н), 3,60-3,68 (m, 1H), 5,18-5,25 (m, 3Н), 6,50 (d, 1H), 7,89-7,94 (m, 3Н), 8,68 (d, 2H), 9,15 (s, br, 1H).

5-[2-(5, 6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он

К раствору 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-она (12 мг) в изопропаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляют 3н. соляную кислоту (1 мл) и реакционную смесь выдерживают в течение 18 ч при 40°С. Растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР на колонке типа С8, используя для элюирования градиент воды/ацетонитрила/трифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР (d₄-СН₃ОН) част./млн: 15,97, 20,09, 26,34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41, 119,12, 121,21, 125,45, 126,11, 128,60, 133,35, 137,52, 137,55, 142,32, 142,50, 145,69, 163,24.

Пример 16

8-Гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он

Путем гидрирования раствора 8-гидрокси-5-[2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она (пример 2) в смеси метанол/этанол в присутствии в качестве катализатора 10%-ного палладия на угле в атмосфере водорода при 30°С в течение 48 ч, последующей фильтрации и упаривания получают указанное в заголовке соединение. Дальнейшую очистку проводят с помощью препаративной ЖХВР (колонка: Phenomenex Luna 10 мкм, 150 мм × 50 мм, элюент: градиент от 10% до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты, УФ-обнаружение при 254 нм).

¹³C-ЯМР (d₆-ДМСО) част./млн: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37, 37,73, 37,83, 53,88, 58,68, 67,37, 113,28, 120,21, 122,08, 124,31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52, 139,58, 143,12, 169,44.

Пример 17

(а) (R)-1-(4-бензилокси-3-формиламинофенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино]этиловый эфир уксусной кислоты

К промежуточному продукту 29 в смеси толуол/ТГФ медленно добавляют выдержанную смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Добавляют этилацетат и промывают насыщенным раствором NаНСО₃. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан 1:2) и растирания с простым эфиром получают продукт в виде кристаллов беловатого цвета. ES⁺ МС m/е 577 (MH⁺).

(б) (N)-(2-Бензилокси-5-{(R)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}фенил)формамид

Продукт из примера 17(а) суспендируют в этаноле и добавляют каталитическое количество NаОСН₃ в метаноле. После выдерживания в течение 2 ч при 70°С растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан 2:3), получая продукт в виде кристаллов белого цвета. ES⁺ МС m/е 535 (МH⁺).

(в) N-{2-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2,5, 6-триметилиндан-2-иламино)этил]фенил}формамид получают из продукта из примера 17(б) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 34(в). ES⁺ МС m/е 355 (МН⁺).

Пример 18

(а) 8-Бензиламино-5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он

Смесь, содержащую 5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламин (0, 28 г) и 8-бензилокси-5-оксиранил-1Н-хинолин-2-он (0,42 г) в н-бутаноле (0,7 мл), помещают на 75 мин в микроволновую печь типа Prolabo при 100°С. Продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, ДХМ/этанол, 5:1), получая требуемый продукт. ES⁺ МС m/е 497 (МН⁺).

5-[(R)-2-(5, 6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он

Раствор продукта из примера 18(а) (0,20 г) в метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного Pd/C при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. После растирания с диэтиловым эфиром получают требуемый продукт. ES⁺ МС m/е 407 (МН⁺).

Пример 19

(а) (S)-8-Бензилокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он получают из промежуточного продукта 16 (152 мг) и промежуточного продукта 1 (100 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(а). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,25).

(б) Гидрохлорид (S)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она получают из продукта из примера 19(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,05).

Пример 20

(а) 8-Бензилокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он получают из (R)-8-бензилокси-5-оксиранилкарбостирила (203 мг) и промежуточного продукта 17(110 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(а). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,30).

(б) Гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она получают из продукта из примера 20(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,05).

Пример 21

(а) (R)-8-Бензилокси-5-{(S)-2-[бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}-1Н-хинолин-2-он

Раствор, содержащий (К.)-8-бензилокси-5-оксиранилкарбостирил (5,00 г) и 2-амино-5,6-диэтилиндан (3,87 г) в н-бутаноле, выдерживают в течение 4 ч при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют толуол (100 мл) и органическую фазу промывают водой (3×25 мл), вносят в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и элюируют толуолом, а затем смесью толуол:этанол:этилацетат:концентрированный раствор аммиака (45:10:45:2), получая указанное в заголовке соединение.

(б) Малеат (R)-5-[2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она

(R)-8-бензилокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-он (360 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и у соединения удаляют защитные группы, добавляя каталитическое количество 10%-ного палладия на угле и помещая раствор в атмосферу водорода. По данным анализа с помощью ТСХ через 4 ч реакция завершается. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Продукт растворяют в изопропаноле и добавляют раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. После перекристаллизации из этанола получают указанное в заголовке соединение. ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,05). ES⁺ МС m/e 393 (МН⁺).

Пример 22

(а) N-(5-{(R)-2-[Бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-бензилоксифенил)формамид получают из промежуточного продукта 19 (1,00 г), муравьиной кислоты (155 мг) и уксусного ангидрида (226 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 21 (а). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,20).

(б) N-{5-[(R)-2-(5, 6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формалин получают из продукта из примера 22(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,05).

Пример 23

(а) (R)-2-[Бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-диметиламинофенил)этанол

Промежуточный продукт 19 (0,37 г) растворяют в СН₃ОН (50 мл) и добавляют формальдегид, 37%-ный в воде (5 мл), растворенный в воде (10 мл). Добавляют каталитическое количество PtO₂ и раствор перемешивают в атмосфере Н₂. По данным анализа с помощью ТСХ через 24 ч реакция завершается. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,65).

(б) Гидрохлорид 4-[(R)-2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-диметиламинофенола получают из продукта из примера 23(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б).

¹ H-ЯМР [ДМСО, 400 МГц] δ 1,10(6H,t), 2,55 (4Н, q), 3,05(2H,m), 3,10 (6Н, s), 3,20 (4Н, m), 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9,20 (1H, широкий), 9,75 (1H, широкий), 11,40 (1H, широкий).

Пример 24

(а) (R)-2-[Бензил-(5,6-диэтилиндан-2-ил)амино)-1-(4-бензилокси-3-метиламинофенил)этанол

Продукт из примера 22 (260 мг) растворяют в диоксане (20 мл). Добавляют борогидрид натрия (90 мг), а затем по каплям добавляют уксусный ангидрид (142 мг). Реакционную смесь перемешивают при 90°С. По данным анализа с помощью ТСХ через 4 ч реакция завершается. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,65).

(б) Гидрохлорид 4-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-метиламинофенола получают из продукта из примера 24(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б).

¹H-ЯMP [ДМСО, 400 МГц] δ 1,10 (6H,t), 2,55 (4Н, q), 2,85 (3Н, s), 3,10 (6Н, m), 4,00 (1Н, m), 4,90 (1H, m), 7,00 (3Н, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, m), 9,10 (1H, широкий), 9,60 (1H, широкий), 10,80 (1H, широкий).

Пример 25

(а) N-(5-{[Бензил-(5, 6-диэтилиндан-2-ил)амино]ацетил}-2-бензилокси-фенил)метансульфонамид

Промежуточный продукт 20 (240 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл). Добавляют триэтиламин (56 мг), а затем метансульфонилхлорид (58 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным анализа с помощью ТСХ через 24 ч реакция завершается. Растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,40).

(б) N-(5-{2-[Бензил-(5, 6-диэтилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-бензилоксифенил)метансульфонамид

Продукт из примера 25(а) (120 мг) растворяют в этаноле (10 мл). Добавляют борогидрид натрия (9 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным анализа с помощью ТСХ через 3 ч реакция завершается. Реакцию прекращают путем добавления 2М НСl (1 мл), растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт не подвергают дополнительной очистке. ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,45).

(в) Гидрохлорид N-{5-[2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}метансульфонамида получают из продукта из примера 25(б) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б).

¹Н-ЯМР [CDCl₃, 400 МГц] δ 1,15 (6Н, t), 2,55 (4Н, q) 2,95 (3Н, s), 3,10 (6Н, m), 4,00 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,10 (1H, широкий), 6,90 (2H, d), 7,00 (2Н, s), 7,10 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,95 (1H, широкий), 9,25 (1H, широкий), 10,00 (1H, s).

Пример 26

(а) (R)-8-Бензилокси-5-{(S)-2-[бензил-(4,5,6, 7-тетраметилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}-1Н-хинолин-2-он

(R)-8-Бензилокси-5-оксиранилкарбостирил (204 мг) и промежуточный продукт 21 (194 мг) растворяют в н-бутаноле (0,5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при 110°С в течение 22 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 50:50). ES⁺ MC m/e 573 (МН⁺).

(б) (R)-8-Гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он получают из продукта из примера 26(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) част./млн: 8,55 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,25 (1H, d); 6,9 (1H, d); 5,6 (1H, m); 4,3 (1H, m); 3,7 (2H, q); 3,6 (2H, dd); 3,3 (2H, dd); 2,4 (12Н, s)

Пример 27

(а) 8-Бензилокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он.

Смесь, содержащую 8-бензилокси-5-(R)-оксиранил-1Н-хинолин-2-он (500 мг) и 2-метилиндан-2-иламин (276 мг) в н-бутаноле (1 мл), подвергают в течение 90 мин микроволновому облучению в устройстве типа Prolabo Synthewave 402 при 110°С. Остаток адсорбируют на силикагель и продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии (силикагель, хлороформ/этанол 4:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,30 (s, 3Н), 2,65 (s, 1H), 2,95 (dd, 2H), 3,07 (m, 3Н), 5,15 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 8,07 (d, 1H), 8,8-9,5 (br.d, 1H)

(б) 8-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он

Продукт из примера 27(а) (100 мг, 0,22 ммоля) растворяют в метаноле (20 мл) и у него удаляют защитные группы, добавляя каталитическое количество 10%-ного палладия на угле и перемешивая в течение 1 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляют и растворитель выпаривают, получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н-ЯМР (d₄-CH₃OH) част./млн: 1,20 (s, 3Н), 2,75 (m, 4H), 2,95 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).

Пример 28

5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он

Это соединение получают из продукта из примера 2 согласно методу, описанному у Temple и др., J. Med. Chem., 19, 626-633 (1976).

¹Н-ЯМР (d₄-CH₃OH) част./млн: 1,08 (t, 3Н), 2,55 (q, 4H), 2,96 (dd, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H), 3,99 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 8,07 (d, 1H).

Пример 29

(а) 8-Бензилокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил1-1Н-хинолин-2-он получают из 8-бензилокси-5-(R)-оксиранил-1Н-хинолин-2-она (220 мг) и промежуточного продукта 24 (150 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 27(а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) част./млн: 1,37 (s, 1H), 1,78 (m, 4H), 2,1 (br.s, 2H), 2,72 (m, 5H), 2,80 (dd, 2H), 2,95 (m, 3Н), 5,08 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 8.05 (d, 1H).

(б) 8-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b] нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он получают путем гидрирования продукта из примера 29(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 27(б). Продукт очищают с помощью ЖХВР (H₂O, СН₃СN, СF₃СООН, элюирование с использованием градиента растворителя).

¹Н-ЯМР (d₄-CH₃OH) част./млн (соль ТФК): 1,65 (s, 3Н), 1,85 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 5,48 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).

Пример 30

(а) 5-{(S)-2-[Бензил-(2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-ил)амино]-1-гидрокси-этил}-8-бензилокси-1Н-хинолин-2-он

Смесь промежуточного продукта 16 (150 мг) и бензил(2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-ил)амина (142 мг) в толуоле (1 мл) выдерживают при 80°С в течение 36 ч. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, СНСl₃/ЕtOH, 20:1), получая продукт в виде пены желтого цвета.

¹Н-ЯМР (СОСl₃) част./млн: 1,77 (m, 4H), 2,72 (m, 6H), 3,01 (m, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,8-8 (m, 13Н), 9,05 (br.s, 1H)

(б) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он

Раствор продукта из примера 30(а) (150 мг) в метаноле (20 мл) перемешивают в течение 5 ч в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного Pd/C (20 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, СНСl₃/ЕtOН, 20:1), а затем путем кристаллизации (СН₃ОН).

¹Н-ЯМР (d₄ -CH₃OH) част./млн: 1,65 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,86 (dd, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).

Пример 31

(а) (R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-метансульфониламинофенил)этиловый эфир уксусной кислоты получают из промежуточного продукта 27 (476 мг), триэтиламина (231 мг) и метан сульфонилхлорида (210 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 25(б). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,45).

(б) N-(5-{(R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил)-2-бензилоксифенил)метансульфонамид

Продукт из примера 31(а) (200 мг) растворяют в СН₃ОН (8 мл). Добавляют К₂СО₃ (138 мг), а затем по каплям добавляют воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По данным анализа с помощью ТСХ через 24 ч реакция завершается. Добавляют этилацетат (100 мл) и раствор промывают водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью экспресс-хроматографии (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,35).

(в) N-{2-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил] фенил) метансульфонамид получают из продукта из примера 31(б) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,10).

Пример 32

(а) (R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-(4-бензилокси-3-этансульфонипламинофенил)этиловый эфир уксусной кислоты получают из промежуточного продукта 27, триэтиламина (242 мг) и этансульфонилхлорида (247 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 25(б). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,50).

(б) (5-{(R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-бензплоксифенил)амид этансульфоновой кислоты получают из продукта из примера 32(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 31(б). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1, R_f=0,40).

(в) {2-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]фенил}амид этансульфоновой кислоты получают из продукта из примера 32(б) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,10).

Пример 33

(а) (R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-[4-бензилокси-3-(пропан-1-сульфониламино)фенил]этиловый эфир уксусной кислоты получают из промежуточного продукта 27 (525 мг), триэтиламина (255 мг) и 1-пропансульфонилхлорида (288 мг) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 25(а). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1, R_f=0,25).

(б) (5-{(R)-2-[Бензил-(2-метилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-бензилоксифенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты получают из продукта из примера 33(а) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 31(б). ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат 4:1, R_f=0,15).

(в) {2-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты получают из продукта из примера 33(б) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 1(б). ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1, R_f=0,05).

Пример 34

(а) N-{2-Бензилокси-5-[(2-этилиндан-2-иламино)ацетил]фенил}метансульфонамид

Смесь 2-этилиндан-2-иламина и N-(2-бензилокси-5-бромацетилфенил)метансульфонамида перемешивают в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт выделяют фильтрацией. ES⁺ МС m/e 479 (МH⁺).

(б) N-{2-Бензилокси-5-[2-(2-этилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]фенил} метансульфонамид

Продукт из примера 34(а) суспендируют в смеси этанола и дихлорметана. Добавляют при 0°С борогидрид натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтруют и хроматографируют (силикагель, этилацетат/этанол 4:1), получая продукт в виде пены белого цвета. ES⁺ МС m/e 480 (МН⁺).

(в) N-{5-[2-(2-Этилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}метансульфонамид

Продукт из примера 34(б) (0,29 г) в метаноле (20 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного Pd/C. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме, после чего хроматографируют (силикагель, этилацетат/этанол 2:1). После растирания со смесью простой эфир/этилацетат получают продукт в виде кристаллов беловатого цвета (100 мг).

¹H-ЯМР (d₄-СН₃ОН) част./млн: 0,85 (t, 3Н), 1,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3Н), 2,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (m, 5H), 7,30 (s, 1H). ES⁺ MC m/e 491 (МН⁺).

Пример 35

(а) (R)-1-(4-Бензилокси-3-метансульфониламинофенил)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино] этиловый эфир уксусной кислоты

К раствору промежуточного продукта 29 в дихлорметане и триэтиламине при комнатной температуре добавляют метансульфонилхлорид и смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем ее промывают 0,2н. НСl, насыщенным раствором NаНСО₃ и соляным раствором. Продукт очищают хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан 1:4). ES^- МС m/e 625 (MH^-).

(б) N-(2-Бензилокси-5-{(R)-2-[бензил-(2,5,6-триметилиндан-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил}фенил)метансульфонамид

Продукт из примера 35(а) перемешивают в смеси метанол/вода с К₂СО₃ в течение 3 дней, после чего растворители удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан 1:2).

¹Н-ЯМР (СОСl₃) част./млн: 1,21 (s, 3Н), 2,22 (s, 6H), 2,63-2,82 (m, 4H), 2,84 (s, 3Н), 3,20 (br.d, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,64 (br.s., 1H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,75 (br.s, NH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,25-7,45 (11H).

(в) N-{2-Гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2,5,6-триметилиндан-2-иламино)этил] фенил} метансульфонамид получают из продукта из примера 35(б) согласно методу, аналогичному методу, описанному в примере 34(в). ES⁺ МС m/e 405 (МН⁺).

Фармакологический отчет

Способность к связыванию в отношении β 2-адренорецептора и β1-адренорецептора для ряда заявленных соединений определяли с помощью классического анализа связывания с использованием фильтрации согласно методу, описанному в Current Protocols in Pharmacology, John Wiley 1998 (см. стр. 18 описания). Полученные результаты представлены в таблице 2

Продолжительность действия в отношении β2-адренорецептора ряда заявленных соединений изучали с помощью анализа in vitro с использованием полосок трахей морских свинок согласно методу, описанному у Coleman и Nials (см. стр. 18 описания). Показатель Т(50%) обозначает время, необходимое для ингибирования напряжения, которое требуется для перехода от сокращения до расслабления, на 50% от его максимальной величины. Полученные результаты представлены в таблице 3

Реферат

Описывается соединение формулы (I)

в свободной форме или в форме соли, где

Ar обозначает группу формулы

R¹ обозначает водород или гидрокси, R² и R³ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₄алкокси, C₁-С₄алкил или С₁-С₄алкил, замещенный С₁-С₄алкоксигруппой, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 6-членное циклоалифатическое кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее два атома кислорода, R⁸ обозначает -NHR¹³, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил или -COR¹⁴, где R¹⁴обозначает водород, или R¹³ обозначает –SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает С₁-С₄алкил, и R⁹ обозначает водород, или R⁸ обозначает -NHR¹⁸, где -NHR¹⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 6-членный гетероцикл, R¹⁰ обозначает -ОН, Х обозначает С₁-С₄алкил, Y обозначает углерод, n равно 1 или 2, p равно 1, q означает 1, r означает 0 или 1. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I), способ получения соединения формулы (I) и промежуточное соединение, используемое в способе получения. Технический результат заключается в том, что соединения обладают продолжительным стимулирующим действием на β2-адренорецептор.

4 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула

1. Соединение формулы

в свободной форме или в форме соли, где

Аr обозначает группу формулы

R¹ обозначает водород или гидрокси,

R² и R³ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₄алкокси, C₁-С₄алкил или С₁-С₄алкил, замещенный С₁-C₄алкоксигруппой, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 6-членное циклоалифатическое кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее два атома кислорода,

R⁸ обозначает -NHR¹³, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил или -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает водород, или R¹³ обозначает -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает С₁-С₄алкил, и R⁹ обозначает водород, или R⁸ обозначает -NHR¹⁸, где -NHR¹⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 6-членный гетероцикл,

R¹⁰ обозначает -ОН,

Х обозначает С₁-С₄алкил,

Y обозначает углерод,

n равно 1 или 2,

р равно 1,

q означает 1,

r означает 0 или 1; и

атом углерода, отмеченный звездочкой *, находится в R- или S-конфигурации, или их смесь, если R¹ обозначает гидроксигруппу.

3. Соединение по п.2, в котором Аr обозначает группу формулы III или IIIa

в которой R²⁹, R³⁰ и R³¹ каждый независимо друг от друга обозначает водород или C₁-С₄алкил.

5. Соединение по п.4, в котором Аr обозначает группу формулы XV

где R¹³ имеет значения, определенные в п.4.

9. Соединение по п.1 формулы

в свободной форме или в форме соли,

(А) где Аr обозначает группу формулы

в которой R²⁹, R³⁰ и R³¹ каждый обозначает Н, R¹ обозначает ОН, R² и R³ каждый обозначает Н и

(I) n обозначает 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает СН₃О- и R⁵ и R⁶ каждый обозначает Н; или

(II) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и каждый R⁵ и R⁶ обозначает СН₃СН₂-; или

(III) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ каждый обозначает СН₃-; или

(IV) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает СН₃СН₂- и R⁵ и R⁶ каждый обозначает Н; или

(V) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(СН₂)₄-; или

(VI) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ вместе обозначают -O(СН₂)₂O-; или

(VII) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ каждый обозначает СН₃(СН₂)₃-; или

(VIII) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ каждый обозначает СН₃(СН₂)₂-; или

(IX) n равно 1, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый обозначает Н; или

(X) n равно 1 и R⁴ и R⁷ каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ каждый обозначает СН₃ОСН₂-; или

(Б) где Аr обозначает группу формулы

в которой R¹³ обозначает Н, R¹ обозначает ОН, R² и R³ каждый обозначает Н, R⁴ и R⁷каждый обозначает Н и R⁵ и R⁶ каждый обозначает Н и n равно 1; или

(В) представляет собой соединение, выбранное из ряда, включающего

8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он,

5-[2-(5, 6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он,

5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он,

5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он,

5-[2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он,

8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он,

N-{2-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2,5,6-триметилиндан-2-иламино)этил]фенил}формамид,

5-[(R)-2-(5, 6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он,

гидрохлорид (S)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она,

гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она,

малеат (R)-5-[2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она,

гидрохлорид (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-идроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она,

N-{5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}формамид,

гидрохлорид 4-[(R)-2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-диметиламинофенола,

гидрохлорид 4-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-метиламинофенола,

гидрохлорид N-{5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}метансульфонамида,

(R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6, 7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он,

8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он,

5-[2-(5, 6-диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он,

8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он,

5-[(S)-2-(2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он,

N-{2-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]фенил}метансульфонамид,

{2-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]фенил}амид этансульфоновой кислоты,

{2-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты,

N-{5-[2-(2-этилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил}метансульфонамидил и

N-{2-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2,5, 6-триметилиндан-2-иламино)этил]фенил}метансульфонамид.

11. Способ получения соединения формулы I, где R¹ обозначает гидрокси, в свободной форме или в форме соли, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию соединение формулы

с соединением формулы

где Аr¹ обозначает Аr, как она определена в п.1, или ее защищенную форму, R², R³, R⁴ , R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют значения, указанные в п.1, и R³² обозначает водород или аминозащитную группу;

и необязательно превращают образовавшееся соединение формулы I в защищенной форме в соответствующее соединение в незащищенной форме;

и выделяют образовавшееся соединения формулы I в свободной форме или в форме соли.

12. Соединение формулы XVII

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют значения, указанные в п.1, причем R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷представляют собой такие группы, что бензольное кольцо, к которому они присоединены, является симметрично замещенным, и R³² обозначает водород или аминозащитную группу, за исключением соединений, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R³² каждый обозначает водород, где R⁴ и R⁷ обозначают метил или метокси, когда R⁵, R⁶ и R³² каждый обозначает водород.