Производные 8-гидроксихинолина - RU2348618C2
Код документа: RU2348618C2
Чертежи
Показать все 14 чертежа(ей)
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к способу лечения, облегчения и/или профилактики неврологического состояния, в частности, нейродегенеративных расстройств, содержащему введение эффективного количества соединения формулы I:
Также изобретение относится к применению соединения формулы I, в качестве нейротерапевтического, нейрозащитного или антимилоидного агента, к фармацевтической или ветеринарной композиции для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, а также к соединениям формулы I, при следующих дополнительных условиях: (b) если R3, R и R' представляют собой Н, a R2 представляет собой (CH2)2NR9R10, то R9 и R10 оба не являются этилом или метилом; (с) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой (CH2)2NR9R10, то R9 и R10 оба не являются водородом или этилом; (d) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой NR11R12, то R11 и R12 оба не являются водородом; (е) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой COR6, то R6 не является Н, ОН или СН2Cl; (f) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 не является СН3 или CH2Cl; (g) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой HCNNR9R10, то R9 и R10 оба не являются Н. Технический результат: описаны новые соединения, которые могут быть эффективны при лечении, облегчении и/или профилактике неврологического состояния, в частности, нейродегенеративных расстройств. 10 н. и 14 з.п. ф-лы, 16 табл., 14 ил.
Формула
1. Способ лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, содержащий введение эффективного количества соединения формулы I
где R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; замещенный или незамещенный алкенил; замещенный или незамещенный арил; замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; замещенную или незамещенную алкоксигруппу; COR6 или CSR6, где R6 представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, OR7, SR7 или NR7R8, где R7 и R8 одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы; CN; (CH2)nNR9R10, HCNOR9 или HCNNR9R10, где R9 и R10 одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы, а n составляет от 1 до 4; OR11, SR11 или NR11R12, где R11 и R12 одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы, либо вместе образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; или SO2NR13R14, где R13 и R14 одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы;
R3, R и R' одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенной или незамещенной алкоксигруппы, замещенного или незамещенного ацила, гидроксильной группы, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной тиогруппы, замещенного или незамещенного сульфонила, замещенного или незамещенного сульфинила, замещенной или незамещенной сульфониламиногруппы, галогена, SO3Н, амина, CN, CF3, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы; и
R4 и R5 представляют собой хлор,
их соли, гидраты, сольваты, производные, пролекарства, таутомеры и/или изомеры
при условии, что:
(а) если R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой CO2H или СО2Ме, то R3 не является ОН субъекту, который в этом нуждается.
2. Способ по п.1, в котором, по крайней мере, один из заместителей R2, R, R3 и R' представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, CH2NR9R10, где R9 и R10 соответствуют определению в п.1, COR6, где R6 представляет собой NR7R8, где R7 и R8 соответствуют определению в п.1, или NR11R12, где R11 и R12 соответствуют определению в п.1.
3. Способ по п.1 или 2, в котором соединение представляет собой следующее:
4. Способ по п.1, в котором неврологическое состояние представляет собой острую перемежающуюся порфирию; вызванную адриамицином кардиомиопатию; деменцию при СПИД и обусловленную ВИЧ-1 нейротоксичность; болезнь Альцгеймера; боковой амиотрофический склероз; атеросклероз; катаракту; церебральную ишемию; церебральный паралич; церебральные опухоли; повреждения органов, вызванные химиотерапией; почечную токсичность, вызванную циспластином; последствия хирургического шунтирования коронарной артерии; болезнь Крейцфельдта-Якоба и ее новый вариант, связанный с «коровьим бешенством»; диабетическую невропатию; синдром Дауна; утонутие; эпилепсию и посттравматическую эпилепсию атаксию Фридриха; лобно-височную деменцию; глаукому; гломерулопатию; гемохроматоз; гемодиализ; гемолиз; гемолитический уремический синдром (болезнь Вейла); геморрагический удар; болезнь Халлербодена-Шпатца; травму после сердечного приступа и реперфузии; болезнь Гентингтона; болезнь тела Леви; перемежающуюся хромоту; ишемический удар; воспалительное заболевание кишечника; дистрофию желтого пятна; малярию; последствия отравления метанолом; менингит (асептический и туберкулезный); двигательную невропатию; рассеянный склероз; многосистемную атрофию; ишемию миокарда; неоплазию; болезнь Паркинсона; перенатальную асфикцию; болезнь Пика; прогрессивный супрануклеарный паралич; повреждение органов вследствие радиотерапии; рестеноз после ангиопластики; ретинопатию; старческую деменцию; шизофрению; сепсис; септический шок; губчатые энцефалопатии; субаррахноидное кровоизлияние/спазм церебральных сосудов; субдуральную гематому; хирургическую травму, в том числе при нейрохирургии; талассемию; преходящие ишемические нарушения; травматическое повреждение головного мозга; травматическое повреждение спинного мозга; трансплантацию; мультиинфарктную деменцию; вирусный менингит; вирусный энцефалит; церебральную ишемию; семейную смертельную инсомнию, болезнь Герцманна Штраусслера Шайнкера; наследственное кровоизлияние в мозг амилоидоизно-голландского типа; деменцию или мягкое ухудшение интеллекта.
5. Способ по п.1, в котором неврологическое состояние представляет собой нейродегенеративное расстройство.
6. Способ по п.5, в котором нейродегеративное расстройство представляет собой нейродегенеративный амилоидоз.
7. Способ по п.5, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой спорадическую или семейную болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, катаракту, болезнь Паркинсона, болезнь Крейцфельдта-Якоба и ее новый вариант, так называемое "коровье бешенство", болезнь Гентингтона, деменцию с образованием тела Леви, многосистемную атрофию, болезнь Халлербодена-Шпатца, диффузную болезнь тела Леви, смертельную семейную инсомнию, болезнь Герцманна Штраусслера Шайнкера или наследственное кровоизлияние в мозг амилоидоизно-голландского типа.
8. Способ по п.5, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
9. Способ по п.5, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой состояние, связанное с Аβ-белком.
10. Способ по п.9, в котором состояние, связанное с Аβ-белком, представляет собой болезнь Альцгеймера или деменцию, связанную с синдромом Дауна, или одну из нескольких аутосомных доминантных форм семейной болезни Альцгеймера.
11. Способ по п.1 или 2, который замедляет, ослабляет или останавливает ухудшение сознания субъекта.
12. Способ по п.1 или 2, при котором дополнительно последовательно или одновременно вводят другое лекарственное средство.
13. Способ по п.12, в котором другое лекарственное средство представляет собой ингибитор активного центра ацетилхолинэсперазы, антиоксидант, противовоспалительный агент или эстрогенный агент.
14. Способ по п.1 или 2, в котором соединение вводится перорально, местно или парентерально.
15. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве нейротерапевтического, нейрозащитного или антиамилоидогенного агента.
16. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, содержащая соединение по п.1 или 2 и приемлемый в фармацевтическом или ветеринарном отношении наполнитель.
17. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, содержащая соединение по п.1 или 2, приемлемый в фармацевтическом или ветеринарном отношении наполнитель и дополнительно другое лекарственное средство.
18. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния по п.17, в которой другое дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор активного центра ацетилхолинэсперазы, антиоксидант, противовоспалительный агент или эстрогенный агент.
19. Соединение формулы I по п.1 или 2 при следующих дополнительных условиях:
(b) если R3, R и R' представляют собой Н, a R2 представляет собой (CH2)2NR9R10, то R9 и R10 оба не являются этилом или метилом;
(c) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой (СН2)2NR9R10, то R9 и R10 оба не являются водородом или этилом;
(d) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой NR11R12, то R11и R12 оба не являются водородом;
(e) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой COR6, то R6 не является Н, ОН или CH2Cl;
(f) если R3, R и R' представляют собой Н, то R2 не является СН3 или СН2Cl;
(g) если R3, R и R' представляют собой Н, а R2 представляет собой HCNN R9R10, то R9 и R10 оба не является Н.
20. Соединение по п.19, которое представляет собой следующее:
21. Способ получения соединения РВТ 1056, соответствующего п.20, содержащий следующие операции:
а) реагирование соединения 10
с метиламином для получения РВТ 1047
b) реагирование РВТ 1047 с безводным карбонатом калия и 2-бромпропаном в растворе диметилсульфоксида и хлористого аммония для получения соединения 11
с) добавление 2-бромпиридина к раствору соединения 11, рацемического Бинапа, Pd2(dba)3 и трет-бутилата для получения соединения 12
и
d) расщепление соединения 12 трехлористым бором с последующей обработкой метанолом для получения РВТ 1056.
22. Способ получения соединения РВТ 1052, соответствующего п.20, содержащий следующие операции:
а) нагревание смеси соединения 10
2-бромпропана и безводного карбоната калия для получения соединения 13
b) нагревание смеси соединения 13, йодида натрия и ацетилхлорида для получения соединения 14
с) добавление бис-(трифенилфосфин)-палладийхлорида к соединению 14 с последующим добавлением 2-пиридилцинкбромида для получения соединения 15
и
d) добавление треххлористого бора к соединению 15.
23. Способ получения соединений РВТ 1051 и РВТ 1033, соответствующих п.20, содержащий следующие операции:
(а) добавление раствора соединения 16
в 1,4-диоксане к диоксиду селена в 1,4-диоксане для получения соединения 17
и
(b) добавление триэтиламина к раствору соединения 17 и диметиламингидрохлорида для получения РВТ 1033 или
(c) добавление триэтиламина к раствору соединения 17 и этиламингидрохлорида для получения РВТ 1051
24. Способ получения соединений РВТ 1038 и РВТ 1050, соответствующих п.20, содержащий следующие операции:
(а) смешивание соединения 18
с концентрированной соляной кислотой для получения соединения 19
(b) обработка соединения 19 дициклогексилкарбодиимидом, 1-гидроксибензотриазолгидратом, гистаминдигидрохлоридом и триэтиламином для получения РВТ 1038 или
(c) обработка соединения 19 дициклогексилкарбодиимидом, 1-гидроксибензотриазолгидратом, 1-метил-1H-гистаминдигидрохлоридом и триэтиламином для получения РВТ 1050.
