Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина - RU2388751C2

Описание

Настоящая заявка притязает на приоритет по предварительной заявке на выдачу патента США с регистрационным No. 60/588448, поданной 15 июля 2004, которая включена в данное описании в виде ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-замещенных бициклическими карбоциклами и гетероциклами производных тетрагидроизохинолина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам применения таких соединений для лечения различных неврологических и психических расстройств и для комбинированной терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно, что нейромедиаторы, допамин (DA), норэпинефрин (NE) и серотонин (5-HT), регулируют ряд биологических процессов и что пониженные уровни DA, NE и 5-HT связаны с рядом неврологических расстройств и их физических проявлений. Значительные усилия были затрачены на разработку способов корректировки уровней указанных нейромедиаторов, чтобы получить требуемый фармакологический эффект. Предотвращение обратного захвата указанных нейромедиаторов в любой их комбинации из одного, двух или всех трех, вероятно, должно быть эффективным для лечения указанных расстройств. Доказано, что целенаправленное воздействие на белки переносчики допамина (DAT), переносчики норэпинефрина (NET) и переносчики серотонина (SERT) является эффективным способом повышения уровней соответствующих моноаминов.

Известно, что метилфенидат, который в настоящее время используют для лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ADHD), является избирательным в отношении ингибирования DAT. В патенте США No. 5444070 описаны избирательные ингибиторы обратного захвата допамина в качестве средств лечения болезни Паркинсона и наркомании или злоупотребления лекарственными средствами, включая кокаин и амфетамины.

Также описаны избирательные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NARI). Например, в патенте США No. 6352986 описаны способы лечения ADHD, расстройств, связанных с наркотической зависимостью, и расстройств, связанных с применением психоактивных веществ, с помощью ребоксетина. Кроме того, в настоящее время продается атомоксетин (Strattera®) в качестве избирательного ингибитора обратного захвата NET для ADHD.

Также показано, что применение избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) эффективно для лечения депрессивных расстройств. Сертралин, циталопрам и пароксетин являются хорошо известными примерами SSRI, используемыми для лечения таких расстройств, как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и острые тревожные состояния с реакцией паники. Существует несколько известных трудностей в случае применения терапевтических средств класса SSRI, включая медленное начало действия, нежелательные побочные эффекты и существование значительной подгруппы популяции, которая не отвечает на терапию SSRI.

Избирательные ингибиторы обратного захвата DAT, NET и SERT также можно вводить совместно друг с другом или с другими лекарственными средствами. В патенте США No. 5532244 описано применение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с антагонистом серотонина-1A для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и ожирения. Применение ингибитора обратного захвата серотонина или норэпинефрина в комбинации с антагонистом рецептора нейрокинина-1 описано в патенте США No. 6121261 для лечения ADHD. В патенте США No. 4843071 описано применение ингибитора обратного захвата норэпинефрина в комбинации с предшественником норэпинефрина для лечения ожирения, наркомании или нарколепсии. В патенте США No. 6596741 описано применение ингибитора NE, DA или 5-HT либо с антагонистом рецептора нейрокинина-1, либо с антагонистом серотонина-1A для лечения широкого круга состояний.

Также полезно применение соединений, которые ингибируют одновременно один или несколько нейромедиаторов. Антидепрессантные качества двойного ингибитора обратного захвата NET и SERT дулоксетина описаны в европейском патенте No. 273658. Венлафаксин описан в патенте США No. 4535186 в качестве ингибитора обратного захвата NE и 5-HT для лечения депрессивных расстройств. В патенте США No. 6635675 описано применение двойного ингибитора обратного захвата NE и 5-HT милнаципрана для лечения синдрома хронической усталости и синдрома фибромиалгии. Кроме того, двойные ингибиторы обратного захвата NE и 5-HT описаны в патенте США No. 6136083 для лечения депрессии. Также известно, что соединения, которые ингибируют обратный захват NE, DA и 5-HT в различных соотношениях, специально не указанные в данном описании, также могут быть полезными.

Лечение заболеваний посредством ингибирования обратного захвата всех трех моноаминов, либо посредством комбинированной терапии, либо «тройными ингибиторами» также может иметь клинические преимущества. В международных публикациях PCT No. WO 03/101453 и WO 97/30997 описан класс соединений, которые являются активными против всех трех переносчиков моноаминов. К основным причинам для включения допамин-усиливающего компонента в антидепрессантную терапию относятся наблюдаемый дефицит допаминергической функции, успех комбинированной терапии агонистами допамина и традиционными антидепрессантами и повышенная чувствительность рецепторов допамина вследствие хронического введения антидепрессантов (Skolnick et al., Life Sciences 73: 3175-3179 (2003)). По существу предполагается, что ингибирующая активность против обратного захвата DA в дополнение к обратному захвату NE и 5-HT обеспечивает более быстрое начало антидепрессантного действия по сравнению с другими смешанными ингибиторами, которые являются избирательными в отношении NET и SERT по сравнению с DAT. Кроме того, в международной публикации PCT No. WO 03/049736 описана серия 4-замещенных пиперидинов, каждый из которых проявляет сходную активность против переносчиков DA, NE и 5-HT. Бицикло[2.2.1]гептаны (Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13: 3277-3280 (2003)) и азабицикло[3.1.0]гексаны (Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461: 99-104 (2003)) также описаны в качестве тройных ингибиторов трех переносчиков моноаминов.

В патенте США No. 3947456 описаны тетрагидроизохинолины, которые, как указано, применимы в качестве антидепрессантов. В патенте США No. 3666763 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве антидепрессантов и антигипотензивных средств. В заявке на выдачу патента Канады No. 2015114 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве антидепрессантов; соединения, описанные в указанной публикации, очевидно, являются неизбирательными в отношении обратного захвата норэпинефрина, серотонина и допамина. В заявке на выдачу патента Великобритании No. 2271566 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве средств против ВИЧ. В международной публикации PCT No. WO 98/40358 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина как полезных при лечении расстройств путей метаболизма глюкозы. В международной публикации PCT No. WO 97/36876 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве противоопухолевых средств. В международной публикации PCT No. WO 97/23458 также описаны 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины в качестве лигандов рецептора NMDA, применимых в случае состояний, связанных с потерей нейронов. Фенилзамещенные тетрагидроизохинолины также описаны в Mondeshka et al., Il Farmaco 49: 475-481 (1994).

В патенте США No. 6579885 описано применение 7-арилзамещенных тетрагидроизохинолинов в качестве полезных средств для лечения расстройств, в которые вовлечена пониженная доступность серотонина, норэпинефрина или допамина. В Tupper et al., J. Heterocyclic Chem. 33: 1123-1129 (1996) описан синтез тетрагидроизохинолинов, замещенных 2- или 3-тиенильной группой в положении 4, в качестве возможных антагонистов допамина D₁ и D₂. В Prat et al., J. Heterocyclic Chem. 37: 767-771 (2000) описан синтез N-метил-4-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, а также 2-пиридил- и 3-пиридил-аналогов, которые созданы в качестве потенциальных аналогов серотонина, но об их активности не сообщается. В Chandrasekhar et al., Tetrahedron Lett. 43: 1885-1888 (2002) описан синтез транс-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, однако не сообщается ни о применении, ни об активности. В Lopez et al., Tetrahedron 50: 9097-9106 (1994) описан синтез 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин-3-ола, однако не сообщается ни о применении, ни об активности. В Uno et al., J. Heterocyclic Chem. 38: 341-346 (1991) описан синтез 1-этил-1'-пентафторэтил-1,2,3,4-тетрагидро[4,4']бис(изохинолина), однако не сообщается ни о применение, ни об активности.

Известно, что номифензин®, который является 4-фенилзамещенным производным тетрагидроизохинолина, ингибирует обратный захват нейронами допамина и других катехоламинов, и показана клиническая эффективность в случае ADHD. Однако длительное введение номифензина® приводило к смертельной иммунной гемолитической анемии у очень небольшого количества пациентов, что заставило производителя прекратить поставку указанного лекарственного средства на рынок. Таким образом, остается необходимость в разработке новых соединений, которые лечат ADHD, но не имеют серьезных побочных эффектов, связанных с номифензином® или назначаемыми в настоящее время психостимуляторами.

Настоящее изобретение относится к достижению указанных целей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R¹ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

R² означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹и -NR⁹R¹⁰; или

R² означает гем-диметил;

R³ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁴ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁴ означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁷ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁷ означает гем-диметил;

R⁸ означает H, галоген, -OR⁹, -SR⁹, C₁-C₆-алкил, -CN или -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксиалкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила, -C(O)R¹³, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы; или

R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы;

R¹¹ означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой;

R¹² означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой; или

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина при условии, что только одна комбинация из R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹², взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R¹³ означает C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO₂, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Соединения согласно настоящему изобретению также представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный ароматический бициклический карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴, при условии, что X ≠ изохинолинилу, нафтилу или фталимидилу;

R¹ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

R² означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹и -NR⁹R¹⁰; или

R² означает гем-диметил;

R³ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁴ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁴ означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁷ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁷ означает гем-диметил;

R⁸ означает H, галоген, -OR⁹, -SR⁹, C₁-C₆-алкил, -CN или -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксиалкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила, -C(O)R¹³, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы; или

R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы;

R¹¹ означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой;

R¹² означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой; или

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹², взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R¹³ означает C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO₂, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴; при условии, что: (1) когда X = нафтилу и R⁴ означает NH₂ или OR¹¹, R⁵ не может быть H либо (2) когда X = нафтилу и R⁵ = OR¹¹, R⁴ не может быть H;

R¹ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

R² означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹и -NR⁹R¹⁰; или

R² означает гем-диметил;

R³ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁴ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁴ означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁷ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁷ означает гем-диметил;

R⁸ означает H, галоген, -OR⁹, -SR⁹, C₁-C₆-алкил, -CN или -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксиалкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила, -C(O)R¹³, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы; или

R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы;

R¹¹ означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой;

R¹² означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой; или

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹², взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R¹³ означает C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO₂, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R¹ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

R² означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹и -NR⁹R¹⁰; или

R² означает гем-диметил;

R³ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁴ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁴ означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁷ означает H;

R⁸ означает H, галоген, -OR⁹, -SR⁹, C₁-C₆-алкил, -CN или -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксиалкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила, -C(O)R¹³, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы; или

R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы;

R¹¹ означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой;

R¹² означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой; или

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина при условии, что только одна комбинация из R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹², взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R¹³ означает C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO₂, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰. Способ заключается в обработке первого промежуточного соединения формулы XVIII:

Формула XVIII

восстановителем в условиях, эффективных для получения соединения продукта.

Результаты последних клинических исследований таких лекарственных средств, как дулоксетин, венлафаксин, атомоксетин и других, которые работают механистически посредством ингибирования обратного захвата переносчиком, представили доказательство того, что активность и избирательность являются важными факторами в продвижении к лекарственным средствам с повышенной эффективностью, улучшенным терапевтическим индексом и применимостью для лечения новых клинических показаний. Дулоксетин, ингибитор переносчиков обратного захвата с двойным действием, является избирательным ингибитором обратного захвата белка-переносчика серотонина («SERT») и белка-переносчика норэпинефрина («NET») (Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9): 907-916 (2000), публикация включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме) и находится в стадии клинической разработки для лечения депрессии и недержания мочи при напряжении. В клинических испытаниях исследователи приписывают действие лекарственного средства на широкий спектр симптомов депрессии, которые включают эмоциональные и болевые физические симптомы, а также состояние тревожности, двойному ингибированию обратного захвата как серотонина, так и норэпинефрина. Сообщалось, что венлафаксин, который по сообщениям также является избирательным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (класс SNRI), имеет более быстрое начало действия. Это было недостатком антидепрессантов первого поколения, т.е. избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина одного механизма действия (класс SSRI). В случае Prozac®, прототипа лекарственного средства данного класса, может требоваться четыре недели или больше, чтобы наступило действие полной антидепрессантной активности.

Атомоксетин (Strattera®) недавно одобрен для лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ADHD). Атомоксетин является избирательным ингибитором переносчика обратного захвата норэпинефрина. В отличие от Ritalin®, одного из наиболее часто используемых лекарственных средств для лечения ADHD, атомоксетин обладает небольшой или не обладает активностью по отношению к переносчику допамина. В результате атомоксетин имеет преимущество, состоящее в том, что он не входит в реестр ограниченных в обращении веществ, так как существует минимальная возможность возникновения к нему наркотической зависимости.

Сходным образом с более новыми клиническими средствами, подобными атомоксетину, дулоксетину и венлафаксину, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать повышенной эффективностью по отношению к более широкому кругу симптомов депрессии. Соединения согласно настоящему изобретению также могут обладать более быстрым началом действия при лечении заболеваний ЦНС, подобных депрессии. Кроме обеспечения повышенной эффективности соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять меньше нежелательных побочных эффектов. Наконец, вследствие того, что соединения согласно настоящему изобретению имеют разнообразный профиль ингибирования переносчиков обратного захвата, они предположительно применимы для широкого множества расстройств ЦНС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R¹ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

R² означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или C₁-C₆-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹и -NR⁹R¹⁰; или

R² означает гем-диметил;

R³ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁴ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁴ означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁷ означает H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁷ означает гем-диметил;

R⁸ означает H, галоген, -OR⁹, -SR⁹, C₁-C₆-алкил, -CN или -NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксиалкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила, -C(O)R¹³, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы; или

R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила и C₁-C₄-алкоксигруппы;

R¹¹ означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, -C(O)R¹³, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой;

R¹² означает H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-галогеналкилом или C₁-C₄-алкоксигруппой; или

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹², взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R¹³ означает C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO₂, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Как использовано выше и на протяжении описания изобретения, следующие термины, если не оговорено особо, следует понимать как имеющие следующие значения.

Термин «конденсированный бициклический карбоцикл» означает бициклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 8-11 атомов углерода в цикле, предпочтительно из 9 или 10. Один или оба цикла являются ароматическими. Типичные конденсированные бициклические карбоциклы включают инденил, инданил, нафтил (или нафталенил), дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензоциклогептенил, дигидробензоциклогептенил, тетрагидробензоциклогептенил и тому подобные.

Термин «конденсированный бициклический гетероцикл» означает бициклическую кольцевую систему, состоящую примерно из 8-11 атомов в цикле, предпочтительно из 9 или 10, при этом один или несколько атомов в кольцевой системе являются другими элементами, отличными от углерода, например азот, кислород или сера. Приставка аза-, окса- или тиа- перед гетероциклом означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве атома в цикле. Атом азота гетероарила необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Типичные конденсированные бициклические гетероциклы включают бензофуранил, бензо[b]тиофенил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, хроменил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, индолинил, хинолинил, изохинолинил, 4H-хинолизинил, 9aH-хинолизинил, хиназолинил, циннолинил, хиноксалинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил и тому подобные.

Термин «алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющую от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкильной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил.

Термин «алкенил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, которая может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющую от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкенильной цепью. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил.

Термин «алкинил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, которая может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющую от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкинильной цепью. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил и н-пентинил.

Термин «арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до примерно 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают фенил и нафтил. Термины «нафтил» и «нафталенил» используют взаимозаменяемо.

Термин «алкоксигруппа» означает алкил-O-группу, где алкильная группа представляет собой определенную в данном описании группу. Примеры алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси- и гептоксигруппу.

Подразумевается, что термин «соединения согласно изобретению» и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы I, которые описаны выше, и указанное выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, там, где контекст это допускает. Подобным образом, ссылка на промежуточные соединения независимо от того, заявлены ли они сами по себе или не заявлены, означает, что они охватывают их соли и сольваты в тех случаях, когда контекст это допускает. Для ясности конкретные случаи, когда контекст это допускает, иногда указаны в тексте, но указанные случаи являются только иллюстративными и не предназначены для исключения других случаев, когда контекст это допускает.

Термин «циклоалкил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему примерно из 3-7 атомов углерода, предпочтительно примерно из 5-7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.

Термин «циклоалкилалкил» означает группу циклоалкил-алкила, в которой циклоалкил и алкил имеют значение, определенное в данном описании. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилметил.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «галогеналкил» означает алкил как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, замещенный одним или несколькими атомами галогена, где алкильная группа имеет значение, определенное в данном описании.

Термин «галогеналкоксигруппа» означает C_1-4-алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, где алкоксигруппа имеет значение, определенное в данном описании.

Термин «замещенный» или «замещение» атома означает, что один или несколько атомов водорода у указанного атома заменяют на основе выбора из указанной группы при условии, что указанная нормальная валентность атома не превышена. «Незамещенные» атомы несут все атомы водорода, диктуемые их валентностью. Когда заместителем является кетогруппа (т.е. =O), то заменяют два атома водорода на атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям; под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» подразумевают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы перенести выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление в виде эффективного терапевтического средства.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает относительно нетоксичные неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению. Указанные соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли могут быть получены в результате отдельно взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изотионаты, ди-пара-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, лаурилсульфонат и тому подобные (см., например, Berge et al., «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci., 66: 1-sup. 19 (1977) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company, p. 1418 (1985), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме). Основно-аддитивные соли также могут быть получены в результате отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения образованной таким образом соли. Основно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований металлов, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния и гидроксид цинка. Подходящие основно-аддитивные аминные соли получают из аминов, которые имеют достаточную основность для образования стабильной соли и предпочтительно включают такие амины, которые часто используют в медицинской химии вследствие их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения. Примеры таких аминов включают аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин, дициклогексиламин и тому подобные.

Термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» в используемом в данном описании смысле означает такие пролекарства соединений, применимых согласно настоящему изобретению, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и более низкоорганизованных животных, при этом чрезмерная токсичность, раздражение, аллергическая реакция и тому подобное соответствуют рациональному соотношению польза/риск, и они эффективны в случае их планируемого применения, а также в тех случаях, когда это возможно, к формам цвиттерионов соединений согласно изобретению. Термин «пролекарство» означает соединения, которые быстро трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например в результате гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут быть быстро трансформированы посредством метаболического расщепления in vivo, образуют класс групп, вступающих в реакцию с карбоксильной группой соединений согласно настоящему изобретению. К ним относятся без ограничения такие группы, как алканоил (такие как ацетил, пропионил, бутирил и тому подобные), незамещенный и замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил), сложные моноэфиры, образованные с дикарбоновыми кислотами (такие как сукцинил) и тому подобные. Вследствие легкости, с которой метаболически отщепляемые группы соединений, применимых согласно данному изобретению, отщепляются in vivo, соединения, несущие такие группы, действуют как пролекарства. Соединения, несущие метаболически отщепляемые группы, имеют преимущество, состоящее в том, что они могут иметь улучшенную биодоступность в результате повышенной растворимости и/или скорости всасывания, придаваемой исходному соединению вследствие присутствия метаболически отщепляемой группы. Всестороннее обсуждение пролекарств приведено в следующих публикациях: Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42: 309-396 (1985); "Design and Applications of Prodrugs", Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5: 113-191 (1991); Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews" 8: 1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); Nakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984); Higuchi, "Pro-drags as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), которые включены в данное описание в виде ссылки в полном объеме. Примеры пролекарств включают без ограничения ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта и функциональных аминных групп соединений согласно изобретению.

Подразумевают, что термин «терапевтически эффективные количества» описывает количество соединения согласно настоящему изобретению, эффективное для повышения уровней серотонина, норэпинефрина или допамина в синапсе и, следовательно, для получения требуемого терапевтического эффекта. Такие количества обычно варьируют в зависимости от ряда факторов, которые специалисты в данной области, имея описание, представленное в данной публикации, способны определить и учесть. Факторы включают без ограничения: конкретного пациента, а также его возраст, массу, рост, общее физической состояние и историю болезни, конкретное используемое соединение, а также носитель, в котором оно приготовлено, и выбранный для него путь введения и природу, и тяжесть состояния, подвергаемого лечению.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую соединение формулы I и по меньшей мере один компонент, выбранный из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, адъювантов, эксципиентов или наполнителей, таких как консерванты, наполнители, дезинтегрирующие средства, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, корригенты, ароматизаторы, антибактериальные средства, противогрибковые средства, скользящие вещества и диспергирующие агенты, в зависимости от природы способа введения и дозированных форм. Примеры суспендирующих средств включают этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси указанных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобным. Также может требоваться включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и тому подобного. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть вызвано использованием средств, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Примеры подходящих носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы, подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Примеры эксципиентов включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция. Примеры дезинтегрирующих агентов включают крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты. Примеры скользящих веществ включают стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает в рамках обоснованного медицинского заключения подходящий для применения в контакте с клетками человека и более низкоорганизованных животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствующий разумному соотношению польза/риск.

Термин «фармацевтически приемлемые дозированные формы» означает дозированные формы соединения согласно изобретению и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, таблетки для ингаляции, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, включая препараты липосом. Способы и препараты, как правило, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985), который включен в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где

X выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированного бициклического карбоцикла или конденсированного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R¹ означает H или C₁-C₆-алкил;

R² означает H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил;

R³ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила или C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹;

R⁴ означает H, галоген, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкилалкил, где каждый из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, -CN и -OR⁹; или

R⁴ означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R¹⁴;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбраны из H, галогена, C₁-C₆-алкила или C₁-C₄-алкоксиалкила;

R⁷ означает H или C₁-C₆-алкил;

R⁸ означает H, галоген, -OR⁹, -SR⁹, C₁-C₆-алкил, -CN или -NR⁹R¹⁰;

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO₂, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹¹C(O)R¹², -NR¹¹C(O)₂R¹², -NR¹¹C(O)NR¹²R¹³, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², -C(O)NR¹¹R¹², C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила и C₄-C₇-циклоалкилалкила, где C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена, арила, -CN, -OR⁹ и -NR⁹R¹⁰.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где

X означает бензофуран-2-ил, 5-хлорбензофуран-2-ил, 4-фторбензофуран-2-ил, 5-фторбензофуран-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, 6-фторбензофуран-2-ил, 7-фтор-бензофуран-2-ил, 7-метоксибензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил, бензофуран-7-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, 4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 4-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил, 5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 5-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 6-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 7-хлорбензо[b]тиофен-2-ил, 7-фторбензо[b]тиофен-2-ил, 1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, 2-метилбензо[b]тиофен-5-ил, 2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил, 3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил, 4-цианобензо[b]тиофен-5-ил, 4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил, 4-гидроксибензо[b]тиофен-5-ил, 4-метилбензо[b]тиофен-5-ил, 1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил, 2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил, 3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил, 7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил, 7-гидроксибензо[b]тиофен-6-ил, 7-метилбензо[b]тиофен-6-ил, 1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-6-ил, бензо[b]тиофен-7-ил, 1H-индазол-1-ил, 1H-индазол-3-ил, 1H-индазол-4-ил, 1H-индазол-5-ил, 1-метилиндазол-5-ил, 6-метокси-1H-индазол-5-ил, 7-метокси-1H-индазол-5-ил, 7-фтор-1H-индазол-5-ил, 7-хлор-1H-индазол-5-ил, 7-метокси-1H-индазол-5-ил, 1H-индазол-6-ил, 1-метилиндазол-6-ил, 7-фтор-1H-индазол-6-ил, 1H-индазол-7-ил, индол-1-ил, 1-метилиндол-2-ил, 1H-индол-2-ил, 7-фтор-1H-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-4-ил, 1H-индол-5-ил, 1-метилиндол-5-ил, 7-фтор-1H-индол-5-ил, 1H-индол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 7-фтор-1H-индол-6-ил, 2H-изоиндол-1-ил, 2H-изоиндол-2-ил, 2H-изоиндол-4-ил, 2H-изоиндол-5-ил, индолизин-1-ил, индолизин-2-ил, индолизин-3-ил, индолизин-5-ил, индолизин-6-ил, индолизин-7-ил, индолизин-8-ил, бензооксазол-2-ил, бензооксазол-4-ил, бензооксазол-5-ил, 2-метилбензооксазол-5-ил, бензооксазол-6-ил, 2-метилбензооксазол-6-ил, бензооксазол-7-ил, бензотиазол-2-ил, бензотиазол-4-ил, бензотиазол-5-ил, 2-метилбензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2-метилбензотиазол-6-ил, бензотиазол-7-ил, бензоизотиазол-4-ил, бензоизотиазол-5-ил, бензоизотиазол-6-ил, бензоизотиазол-7-ил, бензоизоксазолил-4-ил, бензоизоксазолил-5-ил, бензоизоксазолил-6-ил, бензоизоксазолил-7-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил, пиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил, пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил, пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил, тиено[2,3-b]пиридин-2-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-7-ил, тиено[2,3-b]пиридин-6-ил, тиено[2,3-b]пиридин-5-ил, тиено[3,2-b]пиридин-2-ил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил, тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 3H-инден-5-ил, индан-5-ил, нафтален-1-ил, 4-метилнафтален-1-ил, нафтален-2-ил, 1-фторнафтален-2-ил, 1-хлорнафтален-2-ил, 1-метоксинафтален-2-ил, 1-метилнафтален-2-ил, 3-фторнафтален-2-ил, 3-хлорнафтален-2-ил, 3-метоксинафтален-2-ил, 3-цианонафтален-2-ил, 4-фторнафтален-2-ил, 4-хлорнафтален-2-ил, 4-метилнафтален-1-ил, 5-фторнафтален-2-ил, 5-хлорнафтален-2-ил, 5-цианонафтален-2-ил, 5-метилнафтален-2-ил, 6-метоксинафтален-2-ил, 6-хлорнафтален-2-ил, 6-фторнафтален-2-ил, 6-цианонафтален-2-ил, 6-метансульфонилнафтален-2-ил, 7-метоксинафтален-2-ил, 7-хлорнафтален-2-ил, 7-фторнафтален-2-ил, 7-цианонафтален-2-ил, 8-метоксинафтален-2-ил, 8-хлорнафтален-2-ил, 8-фторнафтален-2-ил, 8-цианонафтален-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 2-хиназолинил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 3-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 6-фталазинил, 2H-хромен-3-ил или 8,9-дигидро-7H-бензоциклогептен-6-ил;

R¹ означает H, метил, этил или изопропил;

R² означает H, метил или гем-диметил;

R³ означает H, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, фтор, хлор или CN;

R⁴ означает H, C₁-C₆-алкил, фтор, хлор, -OR¹¹, морфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-илметил, 1-метил-1-морфолин-4-илэтил, 1-морфолин-4-илциклопропил, пиперидин-1-илметил, пирролидин-1-илметил, диметиламинометил, 1-диметиламино-1-метилэтил, 1-диметиламиноциклопропанил, метиламинометил, 1-метил-1-метиламиноэтил, 1-метиламиноциклопропил, аминометил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминоциклопропил, метансульфонил или -CN; или

R⁴ означает фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-диметиламинофенил, 2-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, фуран-2-ил, 4-метилфуран-2-ил, 5-метилфуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, пиридин-2-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 4-метоксипиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 3-метилпиразин-2-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 6-метилпиразин-2-ил, 3-метоксипиразин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-этилпиразин-2-ил, 6-трифторметилпиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, 5-метилпиридазин-3-ил, 6-метилпиридазин-3-ил, 6-диметиламинопиридазин-3-ил, 6-метиламинопиридазин-3-ил, 6-аминопиридазин-3-ил, 6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил, 6-трифторметилпиридазин-3-ил, 6-цианопиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, [1,3,5]триазин-2-ил, [1,2,4]триазин-3-ил, [1,2,4]триазин-5-ил, [1,2,4]триазин-6-ил, циннолин-3-ил, фталазин-1-ил, фталазин-7-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-ил или 2-оксо-2H-пиридин-1-ил;

R⁵ означает H, фтор, хлор, метил, -OH или метоксигруппу;

R⁶ означает H; фтор, хлор, метил, -OH или метоксигруппу;

R⁷ означает H; и

R⁸ означает H, фтор, хлор, -OH, -CN, метил или этил.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где атом углерода, обозначенный *, находится в R-конфигурации.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где атом углерода, обозначенный *, находится в S-конфигурации.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к смеси стереоизомерных соединений формулы I, где атом углерода, обозначенный *, находится в S- или R-конфигурации.

В указанных вариантах выбор конкретного предпочтительного заместителя в любом одном из R¹-R⁸ не влияет на выбор заместителя в любых других R¹-R⁸. То есть конкретные соединения, представленные в данном описании, имеют любые конкретные заместители в любых положениях. Например, как описано выше, R¹ предпочтительно означает C₁-C₆-алкил; выбор R¹ в виде любого одного из C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- или C₆-алкила не ограничивает выбор R², в частности в виде любого одного из H, C₁-C₆-алкила или C₁-C₆-галогеналкила. Вернее, в случае R¹ в виде любого из C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- или C₆-алкила R² является любым из H, C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- или C₆-алкила или C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- или C₆-галогеналкила. Подобным образом выбор R² в виде любого из H, C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- или C₆-алкила или C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- или C₆-галогеналкила не ограничивает выбор R³, в частности, в виде любого одного из H, галогена, -OR¹¹, -S(O)_nR¹², -CN, -C(O)R¹², C₁-C₆-алкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₄-C₇-циклоалкилалкила или замещенного C₄-C₇-циклоалкилалкила.

Другие конкретные соединения согласно изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (Таблица А):

Таблица A

XR¹R²R³R⁴R⁵R⁶R⁷R⁸бензо[b]тиофен-2-илHHHHHHHHбензо[b]тиофен-2-илHMeHHHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-2-илEtHHHHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeMeHHHHHH4-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH5-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH6-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH7-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH4-хлорбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH5-хлорбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH6-хлорбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH7-хлорбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-2-илМеHHHHHHH5-метоксибензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH6-метоксибензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHH1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHOHбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHOMeбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHMeбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHCNбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHFбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHHHClбензо[b]тиофен-2-илMeHHHHMeHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHOHHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHOMeHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHMeHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHFHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH4-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH5-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH6-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH7-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илEtHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-метилпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-диметиламинопиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-метиламинопиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-аминопиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-морфолин-4-илпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-трифторметил-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-цианопиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHFпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHOMeпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHOHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHMeпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илEtHFпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илFHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHFHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHOHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHMeбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиридазин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHFпиридазин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH3-метилпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH3-метоксипиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-метилпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH6-метоксипиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHFпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHFпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHFпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиримидин-5-илHFHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH3,5-диметилизоксазол-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHтиазол-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH5-метилтиазол-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH[1,3,5]триазин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH[1,2,4]триазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH[1,2,4]триазин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH[1,2,4]триазин-6-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHциннолин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHфталазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHхиноксалин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHхиназолин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHхиназолин-6-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHхиназолин-7-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH4-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH5-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH6-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH7-фторбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH2,6-диметилморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илEtHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHOMeморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHOHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHMeморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илEtHFморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илFHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHFHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHOHбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илHHHMeбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиперазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH4-метилпиперазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиперидин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпирролидин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHморфолин-4-илметилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-метил-1-морфолин-4-илэтилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-морфолин-4-илциклопропилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпиперидин-1-илметилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHпирролидин-1-илметилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHCH₂NMe₂HHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-диметиламино-1-метилэтилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-диметиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHCH₂NHMeHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-2-илМеHHCH₂NH₂HHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-амино-1-метилэтилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH1-аминоциклопропилHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHH2-оксо-2H-пиридин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHSO₂CH₃HHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHHCNHHHHбензо[b]тиофен-2-илMeHMeHHHHHбензо[b]тиофен-3-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-3-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-3-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-4-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-4-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-4-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илHHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илHMeHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeHHHHHбензо[b]тиофен-5-илEtHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeMeHHHHHH2-метилбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-2-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-4-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-5-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиразин-2-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-илMeHHпиримидин-2-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-илMeHHпиримидин-4-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-илMeHHпиримидин-5-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-илMeHHпиразин-2-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHHHH4-цианобензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илEtHHпиридазин-3-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHFпиридазин-3-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илEtHFпиридазин-3-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHH6-метилпиридазин-3-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-2-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-4-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-5-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHпиразин-2-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHHHOHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илMeHHOHHHHH4-гидроксибензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHH4-гидроксибензо[b]тиофен-5-илEtHHHHHHH4-метоксибензо[b]тиофен-5-илEtHHHHHHH1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHOHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeHHHHOHбензо[b]тиофен-5-илMeHHFHHHOHбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHOMeбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHMeбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHCNбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHFбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHClбензо[b]тиофен-5-илMeHHOHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHOMeHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHMeHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHFHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илEtHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-метилпиридазин-
3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-диметиламино-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-метиламино-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-амино-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-трифторметил-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-цианопиридазин-
3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илEtHFпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илFHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHFHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHOHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHMeбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиридазин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFпиридазин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH3-метилпиразин-2-
илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH3-метоксипиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-метилпиразин-2-
илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH6-метоксипиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOHпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOHпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOHпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOHпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH3,5-диметилизоксазол-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHтиазол-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH5-метилтиазол-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH[1,3,5]триазин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH[1,2,4]триазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH[1,2,4]триазин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH[1,2,4]триазин-6-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHциннолин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHфталазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHхиноксалин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHхиназолин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHхиназолин-6-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHхиназолин-7-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH2,6-диметил-морфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илEtHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOMeморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHOHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илEtHFморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илFHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHFHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHHHOHбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илHHHMeбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиперазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH4-метилпиперазин-l-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиперидин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпирролидин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHморфолин-4-илметилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-метил-1-морфолин-4-илэтилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHl-морфолин-4-илциклопропилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпиперидин-l-илметилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHпирролидин-1-илметилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHCH₂NMe₂HHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-диметиламино-1-метилэтилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-диметиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHCH₂NHMeHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHCH₂NH₂HHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-метил-l-метиламиноэтилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHH2-оксо-2H-пиридин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHSO₂CH₃HHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHCNHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHFCNHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHMeHHHHHбензо[b]тиофен-6-илHHHHHHHHбензо[b]тиофен-6-илHMeHHHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFHHHHHбензо[b]тиофен-6-илEtHHHHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeMeHHHHHH2-метилбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHH1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHOHбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHOMeбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHMeбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHCNбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHFбензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHCl2-хлорбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-2-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-4-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-5-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиразин-2-илHHHH2-хлорбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-илMeHHпиримидин-2-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-илMeHHпиримидин-4-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-илMeHHпиримидин-5-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-илMeHHпиразин-2-илHHHH3-трифторметилбензо[b]-тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHHHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илEtHHпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHFпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илEtHFпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHH6-метилпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-2-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-4-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-5-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHпиразин-2-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHHHH7-метоксибензо[b]тиофен-6-илMeHHOHHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHOHHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHOМeHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHMeHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHFHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илEtHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-метилпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-диметиламино-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-метиламино-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-аминопиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-трифторметил-пиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-цианопиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOMeпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илEtHFпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илFHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHFHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHOHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHMeбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиридазин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFпиридазин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH3-метилпиразин-2-
илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH3-метоксипиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-метилпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH6-метоксипиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOMeпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOHпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeпиразин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOMeпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOHпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeпиримидин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOMeпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOHпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeпиримидин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOMeпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOHпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeпиримидин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH3,5-диметил-изоксазол-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHтиазол-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH5-метилтиазол-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH[1,3,5]триазин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH[1,2,4]триазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH[1,2,4]триазин-5-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH[1,2,4]триазин-6-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHциннолин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHфталазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHхиноксалин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHхиназолин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHхиназолин-6-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHхиназолин-7-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH2,6-диметилморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илEtHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOMeморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHOHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илEtHFморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илFHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHFHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHHHOHбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илHHHMeбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиперазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH4-метилпиперазин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиперидин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпирролидин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHморфолин-4-илметилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-метил-1-морфолин-4-илэтилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-морфолин-4-илциклопропилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпиперидин-1-илметилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHпирролидин-1-илметилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHCH₂NMe₂HHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-диметиламино-1-метилэтилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-диметиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHCH₂NHMeHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHCH₂NH₂HHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHH2-оксо-2Н-пиридин-1-илHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHSO₂CH₃HHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHHCNHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHFCNHHHHбензо[b]тиофен-6-илMeHMeHHHHHбензо[b]тиофен-7-илMeHHHHHHHбензо[b]тиофен-7-илEtHHHHHHHбензо[b]тиофен-7-илMeHFHHHHHбензо[b]тиофен-7-илEtHFHHHHHбензо[b]тиофен-7-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензо[b]тиофен-7-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензо[b]тиофен-5-илS1^aHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илS2^aHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илS3^aHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илS4^aHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илS5^aHHHHHHHбензо[b]тиофен-5-илMeHHHHHHS6^aa:
S1 = циклопропил
S2 = цианометил
S3 = 2-диметиламиноэтил
S4 = 2-гидроксиэтил
S5 = изопропил
S6 = морфолин-4-ил

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации. То есть конкретные соединения в данном случае включают

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-илкарбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(6-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-морфолин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-7-пиперидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-метил-7-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-метилбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиридазин-3-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-5-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиразин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-морфолин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензо[b]тиофен-4-карбонитрил;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ол;

4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензо[b]тиофен-4-ол;

5-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензо[b]тиофен-4-ол;

2-этил-4-(4-метоксибензо[b]тиофен-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-4-(2-метилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(1,1-диоксо-1H-1λ⁶-бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-4-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-4-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-4-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлор-бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(2-хлорбензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиридазин-3-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиримидин-5-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-пиразин-2-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-метил-7-морфолин-4-ил-4-(3-трифторметилбензо[b]тиофен-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

8-фтор-4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-этил-8-фтор-4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(7-метоксибензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ол;

(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]диметиламин;

[6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-ил]метиламин;

6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-иламин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-8-фтор-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-6-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-5-фтор-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,4-диметил-7-пиридазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиридазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-7-(3-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(6-метилпиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-7-(6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-пиразин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-фтор-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-8-метокси-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,8-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(5-метилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,3,5]триазин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-[1,2,4]триазин-6-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циннолин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)фталазин;

2-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиноксалин;

2-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

6-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

7-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин;

2-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-он;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-метокси-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,8-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-этил-8-фтор-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-6-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-5-фтор-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2,4-диметил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(1-метил-1-морфолин-4-илэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-7-(1-морфолин-4-илциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-7-(пирролидин-1-ил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]диметиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]диметиламин;

(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтил]метиламин;

[1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропил]метиламин;

C-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-метилэтиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)циклопропиламин;

1-(4-бензо[b]тиофен-6-ил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-пиридин-2-он;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-7-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-бензо[b]тиофен-6-ил-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил;

4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-8-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метил-7-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(4-бензо[b]тиофен-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)ацетонитрил;

[2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этил]диметиламин;

2-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этанол;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4-бензо[b]тиофен-5-ил-2-метил-8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

или их оксид, их фармацевтически приемлемую соль, их сольват или их пролекарство.

Кроме того, другие конкретные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующими заместителями (таблица В):

Таблица В

XR¹R²R³R⁴R⁵R⁶R⁷R⁸бензофуран-2-илHHHHHHHHбензофуран-2-илHMeHHHHHHбензофуран-2-илMeHHHHHHHбензофуран-2-илEtHHHHHHHбензофуран-2-илMeMeHHHHHH5-хлорбензофуран-2-илMeHHHHHHH5-фторбензофуран-2-илMeHHHHHHH7-фторбензофуран-2-илMeHHHHHHH5-метоксибензофуран-2-илMeHHHHHHH7-метоксибензофуран-2-илMeHHHHHHH7-метоксибензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензофуран-2-илMeHFпиридазин-3-илHHHH7-метоксибензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH7-метоксибензофуран-2-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHHHHHHOHбензофуран-2-илMeHHHHHHOMeбензофуран-2-илMeHHHHHHMeбензофуран-2-илMeHHHHHHCNбензофуран-2-илMeHHHHHHFбензофуран-2-илMeHHHHHHClбензофуран-2-илMeHHHHMeHHбензофуран-2-илMeHHOHHHHHбензофуран-2-илMeHHOMeHHHHбензофуран-2-илMeHHMeHHHHбензофуран-2-илMeHHFHHHHбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH4-фторбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH5-фторбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH6-фторбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHH7-фторбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илEtHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-метилпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-диметилaмино-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-метиламинопиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-аминопиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-морфолин-4-илпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-трифторметил-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-цианопиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHFпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHOMeпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHOHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHMeпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илEtHFпиридазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илFHHHбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHFHHбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHOHбензофуран-2-илMeHHпиридазин-3-илHHHMeбензофуран-2-илMeHHпиридазин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHFпиридазин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпиразин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH3-метилпиразин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH3-метоксипиразин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-метилпиразин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH6-метоксипиразин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHFпиразин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпиримидин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHFпиримидин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпиримидин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHFпиримидин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпиримидин-5-илHHHHбензофуран-2-илMeHFпиримидин-5-илHHHHбензофуран-2-илMeHH3,5-диметилизоксазол-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHHтиазол-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH5-метилтиазол-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH[1,3,5]триазин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHH[1,2,4]триазин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHH[1,2,4]триазин-5-илHHHHбензофуран-2-илMeHH[1,2,4]триазин-6-илHHHHбензофуран-2-илMeHHциннолин-3-илHHHHбензофуран-2-илMeHHфталазин-1-илHHHHбензофуран-2-илMeHHхиноксалин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHHхиназолин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHHхиназолин-6-илHHHHбензофуран-2-илMeHHхиназолин-7-илHHHHбензофуран-2-илMeHH3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-илHHHHбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH4-фторбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH5-фторбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH6-фторбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHH7-фторбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHH2,6-диметилморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илEtHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илEtHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илFHHHбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHFHHбензофуран-2-илMeHOMeморфолин-4-илA
HHHHбензофуран-2-илMeHOHморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHMeморфолин-4-илHHHHбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHOHбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илHHHMeбензофуран-2-илMeHHпиперазин-1-илHHHHбензофуран-2-илMeHH4-метилпиперазин-1-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпиперидин-1-илHHHHбензофуран-2-илMeHHпирролидин-1-илHHHHбензофуран-2-илMeHHморфолин-4-илметилHHHHбензофуран-2-илMeHH1-метил-1-морфолин-4-илэтилHHHHбензофуран-2-илMeHH1-морфолин-4-илциклопропилHHHHбензофуран-2-илMeHHпиперидин-1-илметилHHHHбензофуран-2-илMeHHпирролидин-1-илметилHHHHбензофуран-2-илMeHHCH₂NMe₂HHHHбензофуран-2-илMeHH1-диметиламино-1-метилэтилHHHHбензофуран-2-илMeHH1-диметиламино-циклопропилHHHHбензофуран-2-илMeHHCH₂NHMeHHHHбензофуран-2-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензофуран-2-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензофуран-2-илMeHHCH₂NH₂HHHHбензофуран-2-илMeHH1-амино-l-метилэтилHHHHбензофуран-2-илMeHH1-аминоциклопропилHHHHбензофуран-2-илMeHH2-оксо-2Н-пиридин-1-илHHHHбензофуран-2-илMeHHSO₂CH₃HHHHбензофуран-2-илMeHHCNHHHHбензофуран-2-илMeHMeHHHHHбензофуран-3-илMeHHHHHHHбензофуран-3-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-3-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-4-илMeHHHHHHHбензофуран-4-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-4-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илHHHHHHHHбензофуран-5-илHMeHHHHHHбензофуран-5-илMeHHHHHHHбензофуран-5-илMeHFHHHHHбензофуран-5-илEtHHHHHHHбензофуран-5-илMeMeHHHHHH3-метилбензофуран-5-илMeHHHHHHHбензофуран-5-илMeHHHHHHOHбензофуран-5-илMeHHHHHHOMeбензофуран-5-илMeHHHHHHMeбензофуран-5-илMeHHHHHHCNбензофуран-5-илMeHHHHHHFбензофуран-5-илMeHHHHHHClбензофуран-5-илMeHHOHHHHHбензофуран-5-илMeHHOMeHHHHбензофуран-5-илMeHHMeHHHHбензофуран-5-илMeHHFHHHHбензофуран-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илEtHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-метилпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-диметиламино-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-метиламино-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-аминопиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-морфолин-4-илпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-трифторметил-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-цианопиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHFпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHOMeпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHOHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHMeпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илEtHFпиридазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHHпиридазин-3-илFHHHбензофуран-5-илMeHHпиридазин-3-илHFHHбензофуран-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHOHбензофуран-5-илMeHHпиридазин-3-илHHHMeбензофуран-5-илMeHHпиридазин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHFпиридазин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHHпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH3-метилпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH3-метоксипиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-метилпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH6-метоксипиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHFпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHOMeпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHOHпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHMeпиразин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHHпиримидин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHFпиримидин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHOMeпиримидин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHOHпиримидин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHMeпиримидин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHHпиримидин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHFпиримидин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHOMeпиримидин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHOHпиримидин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHMeпиримидин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHНпиримидин-5-илHHHHбензофуран-5-илMeHFпиримидин-5-илHHHHбензофуран-5-илMeHOMeпиримидин-5-илHHHHбензофуран-5-илMeHOHпиримидин-5-илHHHHбензофуран-5-илMeHMeпиримидин-5-илHHHHбензофуран-5-илMeHH3,5-диметилизоксазол-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHHтиазол-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH5-метил-тиазол-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH[1,3,5]триазин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHH[1,2,4]триазин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHH[1,2,4]триазин-5-илHHHHбензофуран-5-илMeHH[1,2,4]триазин-6-илHHHHбензофуран-5-илMeHHциннолин-3-илHHHHбензофуран-5-илMeHHфталазин-1-илHHHHбензофуран-5-илMeHHхиноксалин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHHхиназолин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHHхиназолин-6-илHHHHбензофуран-5-илMeHHхиназолин-7-илHHHHбензофуран-5-илMeHH3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-илHHHHбензофуран-5-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHH2,6-диметилморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илEtHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHOMeморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHOHморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHMeморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илEtHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-5-илMeHHморфолин-4-илFHHHбензофуран-5-илMeHHморфолин-4-илHFHHбензофуран-5-илMeHHморфолин-4-илHHHOHбензофуран-5-илMeHHморфолин-4-илHHHMeбензофуран-5-илMeHHпиперидин-1-илHHHHбензофуран-5-илMeHHпирролидин-1-илHHHHбензофуран-5-илMeHHморфолин-4-илметилHHHHбензофуран-5-илMeHH1-метил-1-морфолин-4-илэтилHHHHбензофуран-5-илMeHHl-морфолин-4-илциклопропилHHHHбензофуран-5-илMeHHпиперидин-1-илметилHHHHбензофуран-5-илMeHHпирролидин-1-илметилHHHHбензофуран-5-илMeHHCH₂NMe₂HHHHбензофуран-5-илMeHH1-диметиламино-1-метилэтилHHHHбензофуран-5-илMeHH1-диметиламино-циклопропилHHHHбензофуран-5-илMeHHCH₂NHMeHHHHбензофуран-5-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензофуран-5-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензофуран-5-илMeHHCH₂NH₂HHHHбензофуран-5-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензофуран-5-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензофуран-5-илMeHH2-оксо-2Н-пиридин-1-илHHHHбензофуран-5-илMeHHSO₂CH₃HHHHбензофуран-5-илMeHHCNHHHHбензофуран-5-илMeHFCNHHHHбензофуран-5-илMeHMeHHHHH2,3-дигидробензофуран-5-илMeHHHHHHHбензофуран-6-илHHHHHHHHбензофуран-6-илHMeHHHHHHбензофуран-6-илMeHHHHHHHбензофуран-6-илEtHHHHHHHбензофуран-6-илMeMeHHHHHHбензофуран-6-илMeHHHHHHOHбензофуран-6-илMeHHHHHHOMeбензофуран-6-илMeHHHHHHMeбензофуран-6-илMeHHHHHHCNбензофуран-6-илMeHHHHHHFбензофуран-6-илMeHHHHHHClбензофуран-6-илMeHHOHHHHHбензофуран-6-илMeHHOMeHHHHбензофуран-6-илMeHHMeHHHHбензофуран-6-илMeHHFHHHHбензофуран-6-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илEtHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-
метилпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-диметиламино-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-метиламино-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-аминопиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-морфолин-4-илпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-трифторметил-пиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-цианопиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHFпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHOMeпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHOHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHMeпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илEtHFпиридазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHHпиридазин-3-илFHHHбензофуран-6-илMeHHпиридазин-3-илHFHHбензофуран-6-илMeHHпиридазин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHFпиридазин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHHпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH3-метилпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH3-метоксипиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-метилпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH6-метоксипиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHFпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHOMeпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHOHпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHMeпиразин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHHпиримидин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHFпиримидин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHOMeпиримидин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHOHпиримидин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHMeпиримидин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHHпиримидин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHFпиримидин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHOMeпиримидин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHOHпиримидин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHMeпиримидин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHHпиримидин-5-илHHHHбензофуран-6-илMeHFпиримидин-5-илHHHHбензофуран-6-илMeHOMeпиримидин-5-илHHHHбензофуран-6-илMeHOHпиримидин-5-илHHHHбензофуран-6-илMeHMeпиримидин-5-илHHHHбензофуран-6-илMeHH3,5-диметилизоксазол-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHHтиазол-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH5-метилтиазол-
2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH[1,3,5]триазин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHH[1,2,4]триазин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHH[1,2,4]триазин-5-илHHHHбензофуран-6-илMeHH[1,2,4]триазин-6-илHHHHбензофуран-6-илMeHHциннолин-3-илHHHHбензофуран-6-илMeHHфталазин-l-илHHHHбензофуран-6-илMeHHхиноксалин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHHхиназолин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHHхиназолин-6-илHHHHбензофуран-6-илMeHHхиназолин-7-илHHHHбензофуран-6-илMeHH3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2-илHHHHбензофуран-6-илMeHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHH2,6-диметил-морфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илEtHHморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHOMeморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHOHморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHMeморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илEtHFморфолин-4-илHHHHбензофуран-6-илMeHHморфолин-4-илFHHHбензофуран-6-илMeHHморфолин-4-илHFHHбензофуран-6-илMeHHморфолин-4-илHHHOHбензофуран-6-илMeHHморфолин-4-илHHHMeбензофуран-6-илMeHHпиперидин-1-илHHHHбензофуран-6-илMeHHпирролидин-1-илHHHHбензофуран-6-илMeHHморфолин-4-илметилHHHHбензофуран-6-илMeHH1-метил-l-морфолин-4-илэтилHHHHбензофуран-6-илMeHH1-морфолин-4-илциклопропилHHHHбензофуран-6-илMeHHпиперидин-1-илметилHHHHбензофуран-6-илMeHHпирролидин-1-илметилHHHHбензофуран-6-илMeHHCH₂NMe₂HHHHбензофуран-6-илMeHH1-диметиламино-1-метилэтилHHHHбензофуран-6-илMeHH1-диметиламино-циклопропилHHHHбензофуран-6-илMeHHCH₂NHMeHHHHбензофуран-6-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензофуран-6-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензофуран-6-илMeHHCH₂NH₂HHHHбензофуран-6-илMeHH1-метил-1-метиламиноэтилHHHHбензофуран-6-илMeHH1-метиламино-циклопропилHHHHбензофуран-6-илMeHH2-оксо-2Н-пиридин-1-илHHHHбензофуран-6-илMeHHSO₂CH₃HHHHбензофуран-6-илMeHHCNHHHHбензофуран-6-илMeHFCNHHHHбензофуран-6-илMeHMeHHHHHбензофуран-7-илMeHHHHHHHбензофуран-7-илEtHHHHHHHбензофуран-7-илMeHFHHHHHбензофуран-7-илEtHFHHHHHбензофуран-7-илMeHHпиридазин-3-илHHHHбензофуран-7-илMeHHморфолин-4-илHHHH