Соединения, пригодные для лечения рака - RU2567752C2

Описание

Область техники

Настоящее изобретение в целом посвящено применению соединений для получения композиций, полезных для лечения рака.

Предшествующий уровень техники

При большинстве видов рака смертность является следствием не первичной опухоли, а, вероятнее, вторичных метастазов. Это злокачественное прогрессирование, которое приводит к инвазии опухоли и клинически определяется появлением метастазов, является конечным результатом утраты клеточной адгезии и увеличения подвижности клеток, которые вместе дают возможность инвазивной клетке покидать первичный сайт опухоли и колонизировать различные ткани-мишени.

Метастазы рассматривают как вторичный признак неконтролируемого злокачественного прогрессирования рака. Во время этого процесса опухолевые клетки завершают свою злокачественную трансформацию посредством увеличения их миграционной способности. Раковые клетки могут диссеминировать и основывать очаги опухоли в отдаленных сайтах. Распространение раковых клеток в организме является результатом серии событий, называемой «метастатическим каскадом»: инвазии тканей вокруг опухоли, венозной или лимфатической интравазации, миграции и основания в отдаленном месте новой колонии, которая избегает всех механизмов защиты организма.

Метастатическая инвазия, против которой не существует эффективных терапевтических возможностей, доступных в настоящее время, является, несомненно, основной причиной смерти. В связи с частотой раков, диагностированных на метастатической стадии, и с терапевтической безвыходностью, которую они представляют, разработка молекул, которые специфично направлены на метастатическую инвазию, таким образом, является критической потребностью для прорыва в терапиях рака.

Настоящее изобретение находится в соответствии с данными, опубликованными за последние двадцать лет, о связи между изменениями в альтернативном сплайсинге РНК и метастатической инвазией, что позволило открыть новые терапевтические стратегии.

Краткое описание изобретение

Теперь обнаружено, что производные формулы (I), как определено в данной заявке ниже в формуле (I), способны корректировать дефекты альтернативного сплайсинга, как проиллюстрировано в данной заявке ниже в экспериментальных данных, механизма, тесно связанного с инвазивным прогрессированием метастатических раков, и исходя из такой активности указанные соединения полезны при лечении рака.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено ниже, для применения в качестве агентов для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу предупреждения, ингибирования или лечения рака, который включает по меньшей мере одну стадию, заключающуюся во введении пациенту, страдающему раком, эффективного количества соединения, как определено в формуле (I) ниже, или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к некоторым конкретным производным как таковым, как определено ниже.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных конкретных соединений.

Подробное описание изобретения

В соответствии с первым аспектом объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I)

где:

означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении к Z, то есть образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (C₁-С₃)фторалкильной группы, группы (С₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₄)алкокси, группы фенокси и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

n равно 1, 2 или 3,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы морфолинил или морфолино, N-метилпиперазинильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-С₄)алкокси и группы -CN,

R" представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

Z представляет собой N или С,

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

W представляет собой N или С,

Т представляет собой N или С,

U представляет собой N или С,

и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, Х и W представляют собой N.

и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, Х и W представляет собой N,

или любая из его фармацевтически приемлемых солей

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR", Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR", Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и в орто-положении к связи, связанной с NR", Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR", Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Соединения по изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (1) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобретение включает все такие сольваты.

В контексте настоящего изобретения термин:

- "галоген" понимают как означающий хлор, фтор, бром или йод, и, в частности, означающий хлор, фтор или бром,

- "(С₁-С₃)алкил", как используют в данной заявке, соответственно, относится к С₁-С₃ линейному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду. Примерами являются, но не ограничены ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,

- "(С₁-С₃)алкокси", как используют в данной заявке, соответственно, относится к группировке O-(С₁-С₃)алкил, где алкил является таким, как определено выше. Примерами являются, но не ограничены ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси,

- "фторалкильная группа" и "группа фторалкокси" относится соответственно к алкильной группе и к группе алкокси, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примерами являются перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил, и

- "пациент" может распространяться на людей или млекопитающих, таких как кошки или собаки.

В соответствии с конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ia)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NOz, группы - NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группу -NO₂, группу (С₁-С₃)алкокси и группу-NR₁R₂,

R₁ и R₂ представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ib)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NR₁R₂, группы (C₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы фенокси и группы (С₁-С₄)алкокси,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1 или 2,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы (С₁-С₄)алкокси,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ic)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NR₁R₂, группы -COOR₁, группы -NO₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Id)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы и группы (C₁-С_з)алкокси,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ie)

где:

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно

представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы (С₁-С₃)алкокси, или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (If)

где:

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно

представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ig)

где:

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно

представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ih)

где

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (П)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С₁-С₃)фторалкокси и группы (С₁-С₃)алкокси,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим частным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ij)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С₁-С₃)фторалкокси и (С₁-С_з)алкильной группы,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным

объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ik)

где:

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (С₁-C₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (II)

где:

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным

объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Im)

где:

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Io)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO₂, группы -CN и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (С₁-С₃)фторалкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ip)

R представляет собой атом водорода,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Iq)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, группу (С₁-С₃)алкокси или группу (С₁-С₃)фторалкокси,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, N-метилпиперазинильной группы, группы (С₁-С₃)алкокси и группы морфолино,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (1 г)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, группы морфолино и группы (С₁-С₃)алкокси,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Iee)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкильную группу или (С₁-С₃)фторалкильную группу,

R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 2,

R' представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу, или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Среди определенных выше семейств соединений формул (Ia)-(Iee) некоторые более конкретно являются предпочтительными для их применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака. Эти предпочтительные соединения, в частности, принадлежат к формулам (Ia), (Ie), (Iq) и (Iee), как определено выше, или к одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Соответственно, настоящее изобретение далее относится к соединению, выбранному из соединений формул (Ia), (Ie), (Iq) и (Iee) их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Таким образом, в соответствии с более конкретным воплощением настоящее изобретение, в частности, сфокусировано на соединении формулы (Ia), где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы,

R" является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

R₁ является таким, как определено выше,

n является таким, как определено выше,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом галогена, (С₁-С₄)алкильную группу, группу (С₁-С₄)алкокси или группу -NO₂,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ie), где:

R представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R" является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом галогена,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Iq), где:

R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), и

R представляет собой группу (С₁-С₃)фторалкокси, или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Iee), где:

R независимо представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), или на одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia) или (Ie), как определено выше, или к одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения соединение для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака, выбрано из следующих:

(1) (8-Хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин

(2) 2-(Хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота

(3) (4-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин

(4) Пиридин-2-илхинолин-2-иламин

(5) 2-(8-Хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота

(6) (8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин

(7) 6-(Хинолин-2-иламино)-никотинонитрил

(8) Хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин

(9) Пиридин-2-илхинолин-3-иламин

(10) (3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин

(11) Хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин

(12) (5-Нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,

(13) (5-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин

(14) 2-(Хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота

(15) Хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин

(16) (6-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин

(17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил

(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота

(45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид

(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид

(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил

(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин

(56) 8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат

(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин

(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин

(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амин

(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол

(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин

(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин

(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] хинолин-2-амин

(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-Диамин

(76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин

(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин

(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин

(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин

(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амин

(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин

(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин

(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид

(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид

(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин

(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид

(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин

(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин

(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин

(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин

(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин

(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин

(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амин

(119) 8-хлор-М-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин

(120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин

(121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амин

(122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амин

(123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амин

(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин

(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин

(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин

(131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амин

(132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амин

(133) 6-метил-N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амин

(134) N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амин

(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил

(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин

(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамин

(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин

(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин

(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин

(147) 4-N,4-N-диметил-7-М-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин

(148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин

(149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин

(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин

(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин

(155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин

(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин

(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин

(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин

(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин

(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол

(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амин

(167) 4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин

(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин

и их фармацевтически приемлемых солей.

Среди указанных соединений соединения (6), (18), (30), (35), (36), (37), (45), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58). (61), (63), (64), (109), (110), (112). (143), (144) и (148) представляют особый интерес.

Настоящее изобретение, таким образом, распространяется на соединения (6), (18), (30), (35), 20 (36), (37), (45), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143), (144) и (148) или одну из их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Некоторые из вышеуказанных соединений являются новыми и составляют часть настоящего изобретения: (6), (18), (30), (35), (36), (37), (48), (51), (52), (53), (55), (56), (58), (61), (63), (64), (109), (110), (112), (143) и (144).

Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (In), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (lee) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Они могут, следовательно, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.

Среди соединений формулы (I) некоторые из них являются новыми и составляют часть изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

В соответствии с конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ig),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -CN,

R" представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

при условии, что R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

и, когда n и n' равны 1, и R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой группу -СООН.

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (If),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -CN,

R" представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (In),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (С₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -CN,

R" представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (II),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -CN,

R" представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

при условии, что R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Im),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (C₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -CN,

R" представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

при условии, что, когда n и n' равны 1, и R представляет собой атом водорода, R' представляет собой не атом хлора,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

Для упрощения приведенные ниже соединения и их соответствующие определения называют "новыми соединениями".

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ia), как таковые,

где:

R" и n являются такими, как определено в формуле (Ia),

n' равно 1,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, группы (С₁-С₃)фторалкокси и группы (С₁-С₃)алкокси,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -COOR₁ и группы -CN,

R₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу; при условии, что,

когда R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к Z, где Z представляет собой N,

когда R' представляет собой атом водорода, R представляет собой не атом брома или атом хлора,

когда R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой метильную или этильную группу, группу -СООН, группу СООС₂Н₅ или атом брома, где указанный атом брома находится в орто-положении к связи, связанной с NR",

или одну из их фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia), как таковых, где:

R независимо представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

R" является таким, как определено в формуле (Ia),

R' представляет собой атом водорода, атом галогена, группу (С₁-С₃)алкокси или группу -NO₂,

n' равно 1,

n равно 1,

при условии, что,

когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к Z, где Z представляет собой N,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'), как таковых,

где:

R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкильную группу, (С₁-С₃)фторалкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу, R" является таким, как определено в формуле (Ia),

n равно 1 или 2,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей. В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ie)

где:

R, R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), при условии, что,

когда R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой атом брома,

или одну из их фармацевтически приемлемых солей.

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Iq), как определено выше, как таковому,

где:

R, R', R" и n' являются такими, как определено в формуле (I),

n равно 1 или 2,

при условии, что

R' и R не представляют собой одновременно атом водорода,

когда R' представляет собой атом водорода, R представляет собой не группу -NO₂ или группу -NH₂,

когда n равно 2 и R' представляет собой атом водорода, R не представляет собой группу СООС₂Н₅ или атом хлора,

или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Iq), как таковых, где

R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), и

R представляет собой группу (С₁-С₃)фторалкокси,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Iq), как таковых, где

R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), и

R' представляет собой группу -NR₁R₂,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей. Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Iq), как таковых, где

R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), и R' представляет собой морфолинильную группу, группу морфолино или N-метилпиперазинильную группу,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей. Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Iee), как определено выше, как таковому

где:

R, R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), или к одной из их фармацевтически приемлемых солей, за исключением приведенного ниже соединения

и за исключением соединений, где R представляет собой группу -NO₂ или группу -NH₂, когда R' представляет собой атом водорода или метильную группу.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Iee), как таковых, где

R', R", n и n' являются такими, как определено в формуле (I), и

R представляет собой (С₁-С₃)фторалкильную группу,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Среди указанных соединений, как таковых, соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли представляют особый интерес.

Настоящее изобретение, таким образом, распространяется на соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли, как таковые.

Более предпочтительно соединения (143), (144), (149), (166), (167) и их фармацевтически приемлемые соли представляют особый интерес.

Настоящее изобретение, таким образом, более предпочтительно распространяется на соединения (143), (144), (149), (166), (167) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение распространяется на соединения (143), (144) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Новые соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формул (Ia), (Ie), (Iq) и (Iee) и конкретные соединения, которые перечислены выше, полезны не только в качестве агента для ингибирования, предупреждения или лечения рака, но могут быть также полезны ингибирования, предупреждения или лечения преждевременного старения или прогерии и для ингибирования, предупреждения или лечения СПИДа.

В соответствии с аспектом изобретения указанные соединения могут быть полезны для ингибирования, предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с преждевременным старением, и тех, которые, вероятно, связаны с аберрантным сплайсингом ядерного гена ламина А. Среди них указанное заболевание может включать синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерию, преждевременное старение, обусловленное ВИЧ инфекцией, мышечную дистрофию, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Вернера, но также атеросклероз, устойчивый к инсулину диабет типа II, катаракту, остеопороз и старение кожи, такое как рестриктивная дермопатия.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами органического синтеза, используемыми специалистами в данной области техники. Общие последовательности реакций, изображенные ниже, представляют собой общий способ, полезный для получения соединений по настоящему изобретению, и не подразумевается как ограничивающий объем или применимость.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой 1.

Схема 1

Как видно на указанной схеме, для выделения соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением доступно два пути.

Синтез основан на реакции сочетания, альтернативно начинающейся с галогенобицикла формулы (III), где X, Y, W, Т, U, n', R' и R" являются такими, как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома, или с хлормоноцикла формулы (V), где Z, V, n и R являются такими, как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома.

В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как mpem-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III), в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметоксиксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил) в количестве в интервале от 2 моль % до 10 моль % относительно суммарного количества соединения формулы (III), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂dba₃, в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь можно нагревать при температуре в диапазоне от 80 до 120°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени в интервале от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении.

В соответствии с путем (В) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (VI) в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (V), в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметоксиксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил) в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂dba₃, в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V). Затем реакционную смесь можно нагревать при температуре в диапазоне от 80 до 120°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени в интервале от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении.

Исходные соединения формулы (III), (IV), (V) и (VI) имеются в продаже или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (I) по изобретению проиллюстрированы соответственно в приведенной ниже таблице 1 и таблице II.

Таблица 1

(I)

Формула (Ia)1

2

3

4

5

6

7

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

151

152

153

154

Формула (Ib)8

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

101

102

103

104

155

156

157

158

Формула (Ic)9

10

11

12

13

14

105

106

159

Формула (Id)15

16

107

108

Формула (Ie)109

110

111

112

113

114

115

116

117

Формула (If)

118

Формула (Ig)119

120

Формула (Ih)121

Формула (II)122

123

Формула (Ij)124

125

126

127

Формула (Ik)

128

129

130

Формула (II)131

Формула (Im)132

Формула (Io)135

136

137

138

139

140

141

160

161

162

163

164

165

Формула (Ip)142

Формула (Iq)

143

144

166

167

Формула (Ir)145

146

147

168

Формула (Iee)

148

149

Таблица IIПри мерХарактеристики1МС(ИЭР)[М+Н]⁺=2562¹H ЯМР(300 МГц, D₂O)δ 8,31 (d, J=5,1, 1Н), 8,21 (d, J=9,3, 1Н), 7,60 (d, J=7,5, 3Н), 7,34 (dd, J=6,2,15,6, 2H), 7,18 (s, 1Н), 6,99 (d, J=9,1, 1Н) МС(ИЭР)[М+Н]⁺2665МС(ИЭР)[М+Н]⁺3006¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,23 (s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,8, 2H), 7,78 (dd, J=7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J=8,9,1 H), 7,31 (t, J=7,8, 1Н), 6,86 (d, J=4,3, 1Н), 2,37 (s, 3H),
¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26,118,36, 115,10, 113,31, 21,24. МС(ИЭР)[M+H]⁺=2707¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 10,71 (s, 1Н), 8,71 (d, J=1,4, 1Н), 8,62 (d, J=8,9, 1Н), 8,24 (d, J=8,9, 1Н), 8,17 (dd, J=1,9, 8,9, 1Н), 7,89-7,74 (m, 2H), 7,66 (dd, J=7,9, 14,2, 2H), 7,42 (t, J=7,3, 1Н),
¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,09, 152,40, 152,11, 146,24, 141,07, 137,83, 129,87, 127,67, 126,78, 124,50, 124,21,118,04, 114,49, 111,67, 100,12. MC(ИЭР)[M+H]⁺=247

В приведенных ниже примерах подробно проиллюстрировано получение соединений (51), (64), (110), (143) и (148) в соответствии с изобретением.

Структуры полученных продуктов подтверждены спектрами ЯМР.

Примеры

В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в молярном отношении 1,1 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO3 или K₂CO₃, в молярном отношении 2,8, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил), в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂dba₃ в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный в результате остаток разбавляют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистых соединений (51), (64), (110) и (143).

В соответствии с путем (В) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как mpem-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (VI) в молярном отношении 1,1 по отношению к соединению формулы (V) в присутствии Cs₂CO₃ в молярном отношении 2,8, в присутствии ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин) в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии Pd(OAc)₂ в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный в результате остаток разбавляют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистого соединения (148).

Пример 1: соединение (51) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (98,5 мг) и 2-амино-4,6-диметилпиридина (67,1 мг), Pd(OAc)₂ (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs₂CO₃ (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (51) (99,7 мг).

Пример 2: соединение (64) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2-хлор-5-нитрохинолина (100,0 мг) и 2-амино-4-метилпиридина (57,6 мг), Pd₂dba₃ (20 мг), ксантфос (30 мг) и K₂CO₃ (270 мг) в 3 мл t-BuOH давала соединение (64) (14,0 мг).

Получение 2-хлор-5-нитрохинолина описано в заявке на патент W02009/23844.

Пример 3: соединение (110) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 8-бром-2-хлорхинолина (500 мг) и аминопиразина (216 мг), Pd₂dba₃(95 мг), ксантфос (120 мг) и K₂CO₃ (1,15 г) в 12 мл t-BuOH дала соединение (110) (245 мг).

Получение 8-бром-2-хлорхинолина описано в Cottet, F. et at. Eur. J. Org. Chem.2003, 8, 1559.

Пример 4: соединение (143) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 7-хлор-4-(N,N-диметиламино)хинолина (500 мг), 4-трифторметоксианилина (0,257 мл), Pd₂dba₃ (110 мг), XPhos (115 мг) и K₂CO₃ (1 г) в 10 мл t-BuOH дала соединение (143) (410 мг).

Получение 7-хлор-4-(N,N-диметиламино)хинолина описано в Sanchez-Martin, R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3354.

Пример 5: соединение (148) таблицы I

В соответствии с путем (В) смесь 5,8-диметилизохинолин-6-амина (59 мг) и 2-бром-5-метилпиридина (86 мг), Pd(OAc)₂ (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs₂CO₃ (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (148) (48 мг).

Получение 5,8-диметилизохинолин-6-амина описано в Australian Journal of Chemistry 1969, 22, 2489.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (s, 1H), 8,52 (d, J=6,0, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (d, J=6,0, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (dd, J=2,1, 8,4, 1H), 6,69 (d, J=8,3, 2H), 2,72 (s, 3Н), 2,48 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) MC(ИЭР)[М+Н]⁺=264

Пример 6: Фармакологические данные

Стандартный метод работы:

Эффект лекарственных соединений на инвазию клеток MDA-MB231-D3H2LN в коллаген

Исходная информация:

Ключевой стадией в образовании метастаза опухоли является инвазия опухолевых клеток во внеклеточный матрикс, основным компонентом которого является коллаген. Поэтому инвазия опухолевых клеток в коллаген in vitro может быть показателем образования метастаза in vivo. Например, клетки рака молочной железы мыши MDA-MB231-luc-D3H2LN действительно проявляют как высокую инвазию в коллаген in vitro, так и высокий метастатический потенциал in vivo по сравнению с клетками MDA-MB231 (от которых они были получены). Используя эти клетки MDA-MB231-luc-D3H2LN в качестве модели, целью эксперимента, описанного в данной заявке, является идентификация лекарственных соединений, которые ингибируют инвазию опухолевых клеток в коллаген in vitro, следовательно, также потенциально ингибируя образование метастаза опухоли in vivo.

Принцип анализа:

Стадия 1: Приготовление клеток на дне коллагенового геля: Клетки суспендируют в жидком растворе коллагена (4°С), распределяют в лунки, покрытые БСА, а затем собирают на дне лунок центрифугированием. Затем коллаген подвергают отвердеванию путем инкубации при 37°С. Покрытие БСА улучшает адгезию коллагенового геля.

Стадия 2: Предварительная обработка тестируемыми соединениями: затем концентрированные растворы лекарств добавляют на поверхность коллагена, и клетки предварительно инкубируют в течение 24 ч с лекарствами в условиях низкого содержания сыворотки (0,025% ФБС).

Стадия 3: Стимуляция инвазии: Затем добавляют среду с 5% ФБС с целью стимуляции инвазии клеток в коллагеновый гель.

Стадия 4: Фиксация и окрашивание: После следующих 24 ч инкубации клетки фиксируют, и ядра окрашивают.

Стадия 5: Анализ: Наконец, планшеты анализируют, используя автоматизированный микроскоп. Флуоресцентные гранулы, которые включены в покрытие БСА, служат для обнаружения дна лунок. Изображения окрашенных ядер снимают на том же уровне (0 мкм), а также на 25 мкм и на 50 мкм выше.

Примечание:

С целью обнаружения возможных токсических эффектов все соединения тестируют параллельно в анализе на жизнеспособность. Анализ на жизнеспособность проводят параллельно на клетках, выдержанных без сыворотки (как в анализе инвазии), по сравнению с клетками в нормальных условиях культивирования (10% ФБС).

Материалы:

Общее оборудование: Морозильник (-20°С), холодильник (4°С), машина для льда, водяная баня (37°С), инкубатор (37°С/5% CO₂), бокс для клеточных культур, вортекс, вакуумный насос, микроскоп, камера Малассе, устройство для пипеток, микропипетки (для пипетирования 1-1000 мкл), многоканальные пипетки (для пипетирования 20-200 мкл), стандартная центрифуга для клеточных культур, центрифуга с охлаждением для 96-луночных планшетов.

Общие расходные материалы: Стерильные 96-луночные планшеты для клеточных культур (для анализа жизнеспособности), стерильные пробирки (1,5/15/50 мл), стерильные пипетки (5/10/25 мкл), стерильные наконечники для микропипеток (для пипетирования 1-1000 мкл), стерильные пастеровские пипетки, стерильные емкости для реагентов.

Общие препараты: Стерильный PBS, стерильная вода Milli-Q, ДМСО, ФБС без комплемента (замороженные аликвоты), 0,1 Н NaOH, 1М ХЕПЕС, MEM без сыворотки (срок хранения не более 1 месяца), 2,5×MEM без сыворотки (срок хранения не более 1 месяца), MEM с 10% ФБС (срок хранения не более 1 месяца), раствор 0,25% трипсин/1 мМ ЭДТА, 37% раствор формальдегида.

Специальное оборудование:

Считывающее устройство для планшетов: Tecan Infinite F200

Автоматизированный микроскоп: Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader

Специальные расходные материалы:

Стерильные черные 96-луночные планшеты (для анализа инвазии):

Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, №по каталогу 6005225

Стерильные 96-луночные глубокие полипропиленовые планшеты (для приготовления лекарственных препаратов): Starlab, №по каталогу S1896-5110

Специальные препараты:

Коллаген из хвостов крыс, тип 1: BD Biosciences, №по каталогу 354236 (прмечание: каждую новую партию необходимо проверять)

Красные флуоресцентные гранулы (диаметр 1 мкм): Invitrogen, № по каталогу F 13083

Y-27632 (5 мМ водный раствор): Calbiochem, №по каталогу 688001 (в растворе) или 688000 (сухой порошок)

БСА без жирных кислот (стерилизованный фильтрованием 4% водный раствор): Sigma, №по каталогу А8806 (сухой порошок)

Краситель для ядер Hoechst 33342 (10 мг/мл): Invitrogen, №по каталогу Н3570

Реагент MTS: Promega CellTiter CellTiter 96® AQueous One Solution Reagent, №по каталогу G3581

Тестируемые лекарственные соединения: обычно 25 или 50 мМ в 100% ДМСО (аликвоты хранят при - 20°С, затем при 4°С в течение максимум 3 месяцев).

Клетки MDA-MB231-luc-D3H2LN:

Ограничения для клеточных культур, используемых в анализах:

Общее число пассажей: максимум 30

последний пассаж: между 2 и 4 сутками заранее, между 1:3 и 1:20

плотность клеток: между 50 и 90% (оптимально 70%) (между 1 и 2×10⁶клеток на чашку 100 мм)

Экспериментальные методы:

Общие указания: Контроли и карты планшетов:

Анализ инвазии: Отрицательный контроль: без лекарства (только ДМСО при эквивалентной концентрации). Положительный контроль: 10 мкМ Y-27632. Во избежание краевых эффектов используют 60 центральных лунок В2-G11; линии А и Н, а также 1 и 12 стрипы оставляют свободными. Каждое лекарство тестируют по меньшей мере в трипликатах. Положительные и отрицательные контроли следует тестировать в двух трипликатах при различных положениях на каждом планшете. Типичная карта планшета (-=отрицательный контроль, +=положительный контроль, 1-16=16 различных лекарственные соединения):

Анализы жизнеспособности: Без дополнительных контролей. MTS анализ жизнеспособности основан на колориметрическом обнаружении продукта, образуемого за счет митохондриальной активности клеток. Каждое лекарство тестируют по меньшей мере в дупликатах. Для обнаружения потенциальных прямых взаимодействий с субстратом анализа каждое. лекарство также тестируют в отсутствие клеток (фоновые сигналы). Типичная карта планшета (контроли и лекарственные соединения, как в анализе инвазии, линии А-В и Е-Р: с клетками, линии С-D и G-Н: без клеток; каждый 1 планшет с 10% против 0,025% ФБС):

Объемы или другие количества, указанные далее, требуются для тестирования 16 лекарственных соединений на 96-луночный планшет при расходе 5 мкМ каждого (+контроли) в анализе инвазии и для анализа жизнеспособности на клетках, выдержанных без сыворотки, против клеток в нормальных условиях культивирования в соответствии с приведенными выше картами планшетов. В соответствии с числом тестируемых соединений объемы и другие количества следует адаптировать к тестированию большего или меньшего числа соединений или к различным концентрациям.

Сутки 1: Приготовление и обработка клеток (все стадии проводят в боксе для клеточных культур):

Приготовление 100x концентрированных растворов лекарств в 10% ДМСО:

Готовят 10% ДМСО в стерильном ФСБ (PBS): 1,8 мл стерильного ФСБ+0,2 мл ДМСО.

Готовят 100 мкл/лунка 10% ДМСО в ФСБ в 16 лунках стерильного 96-луночного полипропиленового планшета.

Добавляют в каждый 1 или 2 мкл 50 или 25 мМ исходных растворов соединения соответственно.

Смешивают пипетированием вверх и вниз.

Приготовление 4х концентрированных растворов лекарств и контрольных растворов в 0,4% ДМСО в MEM+0,1% ФБС:

Готовят MEM+0,1% ФБС: 12 мл MEM без сыворотки+12 мкл ФБС (свежеоттаянная аликвота).

Готовят 480 мкл/лунка MEM+0,1% ФБС в 20 лунках стерильного глубокого 96-луночного полипропиленового планшета.

Отрицательные контроли (без лекарства): добавляют в каждый 20 мкл 10% ДМСО в стерильном ФСБ.

Положительные контроли (Y-27632): добавляют в каждый 14 мкл стерильного ФСБ+2 мкл ДМСО+4 мкл 5 мМ Y-27632 (свежеоттаянная аликвота).

Лекарственные соединения: добавляют 20 мкл каждого 100x концентрированного раствора лекарства в 10% ДМСО.

Смешивают пипетированием вверх и вниз.

Хранят при КГ до использования.

Покрытие планшетов для анализа инвазии:

Смешивают 9,5 мл MEM без сыворотки +0,5 мл 4% БСА без жирных кислот +1 мкл перемешанных на вортексе флуоресцентных гранул (то есть разводят 1:10000), перемешивают на вортексе, распределяют по 100 мкл/лунка в планшет для анализа инвазии.

Центрифугируют 30' при 1800 × g при 4°С (например, 3000 об/мин в центрифуге Jouan GR412).

Удаляют супернатанты путем отсасывания.

Приготовление клеточной суспензии 10×10⁶ клеток/мл (во время центрифугирования планшетов):

Удаляют среду, промывают клетки ~10 мл/чашка ФСБ, добавляют 1 мл/чашка 0,25% трипсин/1 мМ ЭДТА.

Инкубируют 30-60 с при 37°С.

Добавляют 5-10 мл/чашка подогретой среды MEM+10% ФБС.

Гомогенизируют пипетированием вверх и вниз, используя пипетку на 10 мл, объединяют все подсчеты клеток, используя камеру Малассе.

Центрифугируют 2×10⁶ (или более) клеток в течение 5' при 150 × g при КГ (850 об/мин в стандартной центрифуге для клеточных культур).

Удаляют супернатант, ресуспендируют клеточный осадок в 0,2 мл (или более, соответственно) среды MEM без сыворотки с получением 10×10⁶ клеток/мл.

Подготовка к анализу инвазии (на льду: начинают во время центрифугирования клеток):

Смешивают на льду в предварительно охлажденной пробирке: пример для 3,4 мг/мл исходного раствора коллагена; объемы коллагена и воды следует адаптировать в соответствии с исходной концентрацией каждой партии коллагена:

2,8 мл 2,5x MEM

441 мкл воды

140 мкл 1 М ХЕПЕС

49 мкл 1 Н NaOH

3,5 мл 3,4 мг/мл исходного раствора коллагена (с получением 1,7 мг/мл коллагена в 7 мл)

Гомогенизируют мягким пипетированием вверх и вниз (держат на льду).

Добавляют 70 мкл клеточной суспензии 10×10⁶ клеток/мл, гомогенизируют мягким пипетированием вверх и вниз (с получением 0,1×10⁶ клеток/мл в 1,7 мг/мл коллагена в 7 мл 1x MEM+20 мкМ ХЕПЕС) (держат на льду).

Распределяют по 100 мкл/лунка (то есть 10000 клеток/лунка) в покрытые лунки планшета для анализа инвазии (все на льду).

Центрифугируют '5' при 200 × g при 4°С (например, 1000 об/мин в центрифуге Jouan GR412).

Добавляют 200 мкл/лунка ФСБ во все свободные лунки.

Инкубируют 30' при 37°С/5% CO₂ (отвердевание коллагена).

Подготовка к анализу жизнеспособности на клетках, выдержанных без сыворотки:

Добавляют 50 мкл клеточной суспензии 10×10⁶ клеток/мл к 5 мл среды MEM без сыворотки (получают 0,1×10⁶ клеток/мл).

Распределяют по 100 мкл/лунка этой суспензии (то есть 10000 клеток/лунка) или среды MEM без сыворотки без клеток, соответственно, в стандартный 96-луночный планшет для тканевых культур соответственно приведенной выше карте планшета.

Добавляют 200 мкл/лунка ФСБ во все свободные лунки.

Инкубируют 30' при 37°С/5% CO₂.

Подготовка к анализу жизнеспособности на клетках в нормальных условиях культивирования:

Добавляют 30 мкл клеточной суспензии 10×10⁶ клеток/мл к 5 мл среды MEM+10% ФБС (получают 0,06×10⁶ клеток/мл).

Распределяют по 100 мкл/лунка этой суспензии (то есть 10000 клеток/лунка) или среды MEM+10% ФБС без клеток, соответственно, в стандартный 96-луночный планшет для тканевых культур соответственно приведенной выше карте планшета.

Добавляют 200 мкл/лунка ФСБ во все свободные лунки.

Инкубируют 30' при 37°С/5% CO₂.

Обработка лекарствами:

Добавляют по 33 мкл/лунку каждого из 4x концентрированных растворов лекарства в MEM+0,1% ФБС в соответствующие лунки во всех трех планшетах, соответственно приведенным выше картам планшета.

Инкубируют 24 ч при 37°С/5% CO₂.

Сутки 2: Добавление ФБС для стимуляции инвазии:

Микроскопическое наблюдение после 24 ч обработки:

Исследуют клетки, получееные из анализов жизнеспособности.

Добавление ФБС (в боксе для клеточных культур):

Готовят MEM+5% ФБС: 7,2 мл MEM без сыворотки+0,8 мл ФБС (свежеоттаянная аликвота или остатки аликвоты, оттаянной на предшествующие сутки, если ее хранили при 4°С).

Добавляют 33 мкл/лунка во все лунки анализов инвазии и жизнеспособности.

Инкубируют 24 ч при 37°С/5% CO₂.

Сутки 3: Остановка:

Микроскопическое наблюдение после 48 ч обработки:

Исследуют клетки, полученные из анализов жизнеспособности.

Анализы жизнеспособности: анализ MTS:

Добавляют в каждую лунку 33 мкл/лунку реагента MTS, инкубируют 2,5 ч при 37°С/5% CO₂.

Встряхивают и считывают поглощение при 490 нм (пропорционально жизнеспособности).

Вычисляют сигналы, скорректированные по фону, путем вычитания средних значений фоновых сигналов в отсутствие клеток из соответствующих сигналов в присутствии клеток.

Нормализуют сигналы, скорректированные по фону, по отношению к среднему сигналу отрицательных контролей (без лекарства) (жизнеспособность, таким образом, выражают в"% контроля").

Анализы инвазии: фиксация и окрашивание (с формальдегидом необходимо работать в вытяжном шкафу):

Готовят свежий 1 мкг/мл Hoechst 33342 в 18,5% формальдегиде: 5 мл ФСБ (необязательно стерильного) +5 мл 37% формальдегида +1 мкл 10 мг/мл Hoechst 33342 (примечание: на один планшет достаточно меньшего объема, но минимальный пипетируемый объем должен быть менее 1 мкл).

Добавляют 50 мкл/лунка во все лунки анализа инвазии (получают 4,3% конечного формальдегида).

Запаивают черной пленкой (поставляется с планшетами).

Инкубируют по меньшей мере 7 ч при КГ.

Сутки 3: 17 (минимум 7 ч/максимум 2 недели после Фиксации и окрашивания): Анализ анализа инвазии:

Презентация с использованием считывающего устройства Cellomics ArrayScan VTI HCS:

Биологическое применение: SpotDetector.VS

Тип планшета: Perkin Elmer 96-луночный

Параметры протокола анализа:

объектив: 10x (NA.45)

апотом: есть (полученная в результате оптическая щель: 11,7 мкм)

поля на лунку: 8

автофокусировка в каждом поле

канал автофокусировки: 1

канал 1 (автофокусировка включена, и съемка флуоресцентных гранул на дне лунок): фильтр: XF93 - TRITC; время экспозиции: обычно от 0,002 до 0,01 с

канал 2 (съемка окрашенных клеток на одном уровне с флуоресцентными гранулами): фильтр: XF100 - Hoechst; время экспозиции: обычно от 0,02 до 0,01 с; z смещение: 0 мкм

канал 3 (съемка окрашенных клеток на 25 мкм выше флуоресцентных гранул): фильтр: XF100 - Hoechst; время экспозиции: обычно от 0,02 до 0,01 с; z смещение: 25 мкм

канал 4 (съемка окрашенных клеток на 50 мкм выше флуоресцентных гранул): фильтр: XF100 - Hoechst; время экспозиции: обычно от 0,02 до 0,01 с; z смещение: 50 мкм

Анализ результатов сканирования с использованием программы визуализации vHCS:

экспорт результатов: для каждой лунки:

число корректных полей

число объектов в каждом корректном поле в каждом из каналов 2, 3 и 4 ("детали поля")

среднее число объектов на корректное поле для каждой лунки, в каждом из каналов 2, 3 и 4

из дальнейшего анализа исключены лунки с числом корректных полей менее 6 на лунку

визуально проверяет все снимки на какие-либо видимые проблемы, такие как плохая фокусировка и очевидно неоднородная структура коллагена ("пузыри",…),…; в случае видимых проблем: документирует, затем исключает соответствующие лунки из дальнейшего анализа

Дальнейший анализ результатов анализа инвазии (используя, например. Excel):

Для каждой лунки вычисляют среднее расстояние инвазии подсчитанных клеток: (25 мкм x число клеток при 25 мкм +50 мкм x число клеток при 50 мкм)/сумма клеток при 0, 25 и 50 мкм.

Для всех четырех параметров (число клеток при 0 мкм, число клеток при 25 мкм, число клеток при 50 мкм, среднее расстояние инвазии подсчитанных клеток), способы вычисления, 3D и CV репликат (n=6 для контролей; n=3 для образцов).

Аннулируют какой-либо повтор с CV ≥50% (соединение следует повторно протестировать или повторить анализ, если CV ≥50% для необработанного отрицательного контроля или положительного контроля, обработанного соединением Y-27632). Y27632 является селективным ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы p160ROCK приведенной ниже формулы

Анализ считают действительным, только если среднее расстояние инвазии клеток, обработанных 10 мкМ Y-27632 (положительный контроль), уменьшается на s 40% по сравнению с необработанным отрицательным контролем.

Строят графики всех четырех параметров (число клеток при 0 мкм, число клеток при 25 мкм, число клеток при 50 мкм, среднее расстояние инвазии подсчитанных клеток).

Результаты

Антиинвазивный эффект при 5 мкМ на клетках рака молочной железы мыши MDA-MB231 (кратность эффекта по сравнению с 10 мкМ референсного соединения Y-27632)

Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют антиинвазивный эффект, предсказывающий их активность против рака.

Таким образом, результаты тестов, проведенных на соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, показывает, что указанные соединения могут быть полезны для ингибирования, предупреждения и/или лечения рака. Приведенные ниже типы рака можно, в частности, лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением: колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак желчного пузыря, рак печени, рак щитовидной железы, меланому, рак матки/шейки матки, рак пищевода, рак почки, рак яичника, рак простаты, рак головы и шеи и рак желудка и т.д..

С этой целью эффективное количество указанного соединения можно вводить пациенту, страдающему раком.

Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений любой из формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih). (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, и соединений (1)-(168), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения рака.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений формулы (Iq) или (Iee), как определено выше, и соединений (143), (144), (149), (166) и (167), как определено выше, или любой их фармацевтически приемлемой соли.

Таким образом, эти фармацевтические композиции содержат эффективное количество указанного соединения и один или более чем один фармацевтический эксципиент.

Вышеупомянутые эксципиенты выбраны в соответствии с лекарственной формой и желаемым способом введения.

В данном контексте они могут быть представлены в любой фармацевтической форме, которая пригодна для энтерального или парентерального введения, в сочетании с подходящими эксципиентами, например, в форме плоских или покрытых таблеток, твердых желатиновых капсул, капсул с мягкой оболочкой и других капсул, суппозиториев или питьевых форм, таких как суспензии, сиропы, или инъекционных растворов или суспензий, в дозах, которые обеспечивают суточное введение от 0,1 до 1000 мг активного вещества.

Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений любой из формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im). (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, и соединений (1)-(168), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования, предупреждения и/или лечения рака.

Далее настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих раком, который включает по меньшей мере стадию введения пациенту, страдающему им, эффективного количества соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii). (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Iee) и (1)-(168) или одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Реферат

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), гдеозначает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR, (С-С)фторалкильной группы, группы (С-С)фторалкокси, группы -NO, группы -NRR, группы (С-С)алкокси, группы фенокси и (С-С)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или (С-С)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С-С)алкильной группы, группы -NO, группы -NRR, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С-С)фторалкильной группы и группы (С-С)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина и изохинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина и изохинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина и изохинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

Формула

1. Применение соединения формулы (I):

где:

означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы (С₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₄)алкокси, группы фенокси и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
n равно 1, 2 или 3,
n′ равно 1 или 2,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы и группы (С₁-С₄)алкокси,
R″ представляет собой атом водорода,
Z представляет собой N или С,
Y представляет собой N или С,
X представляет собой N или С,
W представляет собой N или С,
Т представляет собой N или С,
U представляет собой N или С,
и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N,
и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей
для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

4. Применение соединения формулы (I) по п. 1, которое альтернативно выбрано из:
(1)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NO₂, группы (С₁-С₃)алкокси и группы -NR₁R₂,
R₁ и R₂ представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
(2)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NR₁R₂, группы (С₁-С₃)фторалкокси, группы -NO₂, группы фенокси и группы (С₁-С₄)алкокси,
R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1 или 2,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы (С₁-С₄)алкокси,
(3)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NR₁R₂, группы -COOR₁, группы -NO₂ и группы (С₁-С₃)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
(4)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы и группы (C₁-С₃)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(5)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы (С₁-С₃)алкокси,
(6)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(7)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(8)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(9)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С₁-С₃)фторалкокси и группы (С₁-С₃)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(10)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С₁-С₃)фторалкокси и (С₁-С₃)алкильной группы,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(11)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)алкильную группу,
(12)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(13)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(14)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, или атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO₂, группы -CN и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)фторалкильную группу,
(15)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(16)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу (С₁-С₃)алкокси или группу (С₁-С₃)фторалкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, N-метилпиперазинильной группы и группы (С₁-С₃)алкокси и группы морфолино,
R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
(17)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, группы морфолино и группы (С₁-С₃)алкокси,
R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,
(18)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкильную группу или (С₁-С₃)фторалкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 2,
R′ представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
(19)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1, которое альтернативно выбрано из:
(1)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, группы -COOR₁ и (С₁-С₃)фторалкильной группы,
R₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)алкильную группу,
(2)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(3)

где:
R′, R″, n и n′ являются такими, как определено в формуле (I) в п. 1, и
R представляет собой группу (С₁-С₃)фторалкокси,
(4)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,
R′, R″, n и n′ являются такими, как определено в формуле (I), как определено в п. 1,
(5) или одной из их фармацевтически приемлемых солей.

6. Соединение формулы (Iq)

где:
R представляет собой (С₁-С₄)алкокси или (С₁-С₃)фторалкокси,
R′ представляет собой -NR₁R₂, морфолинил, (С₁-С₄)алкокси или N-метилпиперазинил,
R″ является атомом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R₁ и R₂ представляют собой (С₁-С₃)алкил;
или одна из его фармацевтически приемлемых солей.

7. Соединение формулы (Iee)

где:
R представляет собой (С₁-С₃)фторалкил,
R′ представляет собой (С₁-С₃)алкил,
R″ является атомом водорода,
n равно 1, и
n′ равно 1,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей.