Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - RU2522586C2

Описание

Изобретение относится к замещенным аминоинданам и их аналогам и к их применению в фармацевтике. Лекарственные препараты, содержащие соединения этого типа, применимы для профилактики или лечения разнообразных заболеваний.

Известные ингибиторы NHE3 получают, например, из соединений типа ацилгуанидинов (ЕР 0825178), норборниламинов (WO 01/44164), 2-гуанидино-хиназолинов (WO 01/79186, WO 03/051866), бензамидинов (WO 01/21582, WO 01/72742), 4-фенилтетрагидроизохинолинов (WO 06/074813) или бензимидазолов (WO 03/101984). Скваламин, также известный как ингибитор NHE3 (М.Donowitz и др., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144), вероятно, имеет не прямой, а косвенный механизм действия, и, соответственно, его действие достигает максимальной силы только через один час.

На основании этого было неожиданно обнаружено, что соединения формулы I являются отличными ингибиторами натрий-водородного обменника (NHE), в особенности натрий-водородного обменника подтипа 3 (NHE3). Соответственно, в изобретении предложены соединения формулы I:

в которой:

А обозначает шести-десятичленный арильный радикал или пяти-десятичленный гетероарильный радикал, при этом арильный и гетероарильный радикалы могут являться моно- или бициклическими, а гетероарильный радикал может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу,

при этом один или несколько атомов водорода в упомянутых моно- или бициклических арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₁₀)-алкил-, (С₂-С₁₀)-алкенил-, (С₂-С₁₀)-алкинил-, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил-, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилокси-, (C₁-С₁₀)-алкокси-, (С₁-С₁₀)-алкилтио-, (С₆-С₁₄)-арил-, (С₂-С₁₃)-гетероарил, -CN, -NR13R14, -C(O)R12, -SF₅, -S(O)_nR12, -C(O)OR12, -C(O)NR13R14, -S(O)_nNR13R14,

две соседние радикальные группы R1 также могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный (С₅-С₁₀)-циклоалкильный радикал или насыщенный или частично ненасыщенный (С₂-С₉)-циклогетероалкильный радикал, при этом циклогетероалкильный радикал может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 один атом серы,

упомянутые алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, циклоалкилалкилокси, циклогетероалкильные, алкокси и алкилтиорадикалы могут быть независимо друг от друга один или несколько раз замещены на F, ОН или (С₁-С₁₀)-алкокси,

В обозначает радикал с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей:

шести-десятичленные арильные радикалы,

пяти-десятичленные гетероарильные радикалы,

трех-десятичленные циклоалкильные радикалы,

девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильные радикалы,

восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильные радикалы,

трех-десятичленные циклогетероалкильные радикалы,

девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы и

восьми-четырнадцатичленные циклогетероалкилгетероарильные радикалы,

при этом циклоалкильные или циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу,

один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкенильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкинильные радикалы, (С₁-С₁₀)-алкокси радикалы, (C₁-С₁₀)-алкилтиорадикалы, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилокси, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные радикалы, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С₃-С₁₁)-циклоалкилокси радикалы, (С₂-С₁₁)-циклогетероалкилокси радикалы, (С₆-С₁₀)-арильные радикалы, (C₁-C₉)-гетероарильные радикалы, (С₉-С₁₄)-циклоалкиларильные радикалы, (C₅-C₁₃)-циклоалкилгетероарильные радикалы, (С₇-С₁₃)-циклогетероалкиларильные радикалы, (С₄-С₁₂)-циклогетероалкилгетероарильные радикалы,

циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а один или несколько атомов водорода в упомянутых радикальных группах R5 может быть заменен дополнительными радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей радикальные группы R11,

R5 также может представлять собой один или несколько радикалов, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей ОН1 (=O), NH₂, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)₂-R17, -NR16-S(O)₂-NR17R18, -COOR16, -COR16, -CO(NR17R18), S(O)_nR16, -S(O)₂NR17R18,

R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут представлять собой радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные, (С₆-С₁₀)-арильные, (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы,

при этом все они могут быть независимо друг от друга замещены на ОН, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR12-S(O)₂-R13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), -S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (C₂-C₁₉)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, (С₆-С₁₀)-арил и (C₁-C₉)-гетероарил, и

R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-семичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-13 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа O-, -S(O)_n-,=N- и -NR15-,

образованное гетероциклическое соединение может быть один или несколько раз независимо друг от друга замещено на F, ОН, (=O), NH₂, NH(С₁-С₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых независимо друг от друга в свою очередь может содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

L обозначает ковалентную связь или алкиленовую мостиковую связь, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может независимо друг от друга содержать один или несколько заместителей из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, (=O) и F,

при этом алкильные, циклоалкильные и циклоалкилалкильные радикалы могут быть один или несколько замещены на F,

Х обозначает группу -N(R6)-, -O-, -S(O)_n- или алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода, в которой R6 может представлять собой водород или (С₁-С₁₀)-алкильный, (С₃-С₁₄)-циклоалкильный, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильный радикал, при этом все они независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, или R6 может представлять собой -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14,

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F, (C₁-С₁₀)-алкильный и (С₁-С₁₀)-алкокси радикал, при этом алкильный и алкокси радикалы могут быть независимо друг от друга один или несколько замещены на F,

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкенильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкинильные радикалы, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные радикалы, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С₆-С₁₀)-арильные радикалы, (С₇-С₂₀)-арилалкильные радикалы, (С₁-С₉)-гетероарильные радикалы, (С₂-С₁₉)-гетероарилалкильные радикалы,

при этом радикалы R3 и R4 независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН, NH₂, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13- S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -C0R12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂R13R14, или

R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, =N- и -NR8-,

в котором гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9, и

гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, насыщенной или ненасыщенной (С₁-С₁₀)-алкильной или (С₁-С₉)-гетероалкильной цепочкой или -NR15-, -O-, -S-, при этом алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, а алкильные или гетероалкильные мостиковые связи независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9,

R8 из группы NR8 может образовывать с кольцом, образованным R3 и R4, дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещено радикалами, выбранными из группы R7 и R9, и может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, -N= и -NR19-,

R7 обозначает (С₁-С₁₀)-алкильный радикал или (С₁-С₁₄)-циклоалкильный радикал, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R9,

R8 обозначает Н, (С₁-С₁₀)-алкильный радикал или (С₁-С₁₄)-циклоалкильный радикал, COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R10,

R9 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные, (C₁-С₁₀)-алкокси, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные, (С₆-С₁₀)-арильные, (С₁-С₉)-гетероарильные радикалы,

R10 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей F, ОН, CN, (C₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₁₀)-алкилтио, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR13CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR12-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14,

R11 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₂₀)-алкилтио, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₁₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С₁₃)-циклогетероалкил, (C₄-C₁₉)-циклогетероалкилалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкилокси, (С₂-С₁₃)-циклогетероалкилокси, при этом все они независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на R10, (=0), Cl, Br, I и R10,

R12, R13 и R14 могут независимо друг от друга обозначать Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₁₀)-циклоалкилалкил, (C₂-С13)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, (С₆-С₁₀)-арил, каждый из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на F, ОН, (=O), NH₂, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси, или

R13 и R14 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-семичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-13 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, =N- и -NR15-,

при этом образованное гетероциклическое соединение может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещено на F, ОН, (=O), NH₂, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, CN or (С₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов, включающих F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R15 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей H1 (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С13)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на F, ОН, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R19 обозначает Н, а (С₁-С₁₀)-алкильный радикал или (С₁-С₁₄)циклоалкильный радикал, COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R10,

n обозначает 0, 1 или 2,

p обозначает 1 или 2 и

q обозначает 0 или 1 и

их фармацевтически приемлемые соли,

в которой:

i) когда А обозначает фенил, В обозначает фенил или бензодиоксоланил, Х обозначает -O- или -S-, L обозначает связь, a R3 и R4 обозначают Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₇-С₂₀)-арилалкил или R3 и R4 совместно обозначают незамещенный пирролидинильный, морфолинильный, пиперидинильный или пиперазинильный радикал или 4-метилпиперазинильный радикал, должен присутствовать по меньшей мере один радикал R5, который не является (C₁-С₁₀)-алкильным, (С₁-С₁₀)-алкокси, ОН, CF₃, F, Cl, Br или I радикалом,

ii) когда А обозначает фенил, Х обозначает -O-, -S- или -NH-, а R3 и R4 обозначают (С₁-С₁₀)-алкильный, (С₃-С₁₄)-циклоалкилльный или (C₄-C₂₀)-циклоалкилалкильный радикал, должен присутствовать по крайней мере один радикал R5, который не является F, Cl, Br, I, (С₁-С₄)-алкильным, (С₁-С₄)-алкокси, CF₃, OCF₃, CN, NO₂, NH₂, -NH((С₁-С₁₀)-алкильным), -N((С₁-С₁₀)-алкильным)₂, незамещенным или замещенным бензоильным или незамещенным или замещенным фенильным -(СН₂)_r-Y-(СН₂)_s- радикалом, в котором Y обозначает связь или кислород, а r и s равны от 0 до 4, при этом r+s не превышает 4.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы I, в которой L обозначает ковалентную связь, Х обозначает группу -O-, а q равно 0.

Предпочтительными веществами согласно изобретению являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ia:

в которой:

А обозначает фенильный или пяти-шестичленный гетероарильный радикал, который в качестве гетероатомов может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы, при этом один или несколько атомов водорода в упомянутом фенильном или гетероарильном радикале могут быть независимо друг от друга заменены радикалом R1, и(или)

В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленную циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещена на R5,

циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными,

циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1, 2 или 3 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, и(или)

Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-, при этом R6 обозначает Н или (C₁-С₅)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей F и (С₁-С₆)-алкильные радикалы, при этом алкильные радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)

L обозначает ковалентную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, в которой один или два атома водорода могут быть заменены на F,

а радикалы R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ia, в которой:

L обозначает ковалентную связь, а

Х обозначает группу -O-.

Особо предпочтительными соединениями согласно изобретению являются тетрагидронафталины и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ib:

в которой:

В может обозначать фенильную группу, нафтильную группу, пиридинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, индолильную группу, бензотиофенильную группу, бензодигидротиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензодигидрофуранильную группу, изобензодигидрофуранильную группу, бензопирролидинильную группу, бензоимидазолильную группу, бензопиразолильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксатиолильную группу, индолинильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, тетрагидрохинолинильную группу, в которых один, два, три или четыре атома водорода в группе В могут быть заменены радикалами из группы R5,

каждый радикал R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

(С₁-С₄)-алкил, который может быть полностью или частично фторирован, или в котором водород может быть заменен на CN, NH₂, ОН, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, (С₁-С₄)-алкокси,

(С₁-С₄)-алкокси, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₁-С₄)-алкилтио, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₂-С₅)-циклогетероалкил и

(С₂-С₅)-циклогетероалкил-(С₁-С₄)-алкил, у которых

циклогетероалкильное кольцо может являться моноциклическим, бициклическим, насыщенным или частично ненасыщенным кольцом и может содержать 1 или 2 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом кислорода,

циклогетероалкильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-С4)-алкил)₂, (C₁-С₄)-алкокси, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, фенил, нафтил, (C₁-С₆)-гетероарил,

гетероарильное кольцо может являться моноциклическим или сочлененным бициклическим кольцом, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы, и

гетероарильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -ОН, -NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((Cr С4)-алкил)₂, (C₁-C₄)-алкокси, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, -С(O)O-(С₁-С₄)-алкил, Н, ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)₂-R17, -NR16-S(O)₂-NR17R18, -COOR16, -COR16, -CO(NR17R18), -S(O)_nR16, где n=1 или 2, -S(O)₂NR17R18,

R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут обозначать водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей незамещенные или замещенные (C₁-С₄)-алкильные радикалы,

при этом заместители алкильных радикалов выбирают из F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, -CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать пяти-шестичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-5 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и -N((С₁-С₄)-алкил), при этом образованное гетероциклическое соединение независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещено (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₃-С₁₄)-циклоалкилом, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилом, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкилом, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкилом, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O) или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R1 отсутствует или обозначает один, два или три радикала, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкокси, при этом алкильный и алкокси радикалы могут быть замещены один или несколько раз на, и(или)

L обозначает связь или -СН₂-, и(или)

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₁-С₄)-алкил-, (С₃-С₇)-циклоалкил-, (С₃-С₆)-циклогетероалкил, фенил, фенил-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₅)-гетероарил, при этом радикалы R3 и R4 могут быть независимо друг от друга один, два или три раза замещены радикалом из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, в которой R12, R13 и R14 обозначают Н или (С₁-С₄)-алкил, или

R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-, при этом гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9,

гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, (С1-С₇)-алкильными, насыщенными или ненасыщенными (С₁-С₆)-гетероалкильными цепочками или -NH-, N((C₁-C₄)-алкилом)-, а алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, и

R8 с кольцом, которое могут образовывать радикалы R3 и R4, может образовывать дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или два гетероатома из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и -N((С₁-С₄)-алкил),

a R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ib, в которой L обозначает ковалентную связь.

Одной из дополнительных групп предпочтительных соединений являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ic:

в которой:

В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещена на R5,

при этом циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными

циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, а

циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1, 2 или 3 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы и(или)

Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-, в которой R6 обозначает Н или (C₁-С₅)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F и (C₁-С₆)-алкильные радикалы, которые независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)

L обозначает ковалентную связь, -(С(О)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, которая независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещена на F,

q равно 0 или 1,

а радикалы A, R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.

Особо предпочтительные соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ic, в которой:

А обозначает фенил или пяти-шестичленный гетероарильный радикал, который в качестве гетероатомов может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы, при этом один или несколько атомов водорода в фениле или гетероарильном радикале независимо друг от друга могут быть заменены на радикал R1, и(или)

В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленную циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещена на R5,

при этом циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными,

циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 атом азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или серы или 1 атом кислорода и один атом серы,

циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, и(или)

Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-, в которой R6 обозначает Н или (C₁-С₅)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F и (C₁-С₆)-алкильные радикалы, которые независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)

L обозначает ковалентную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, которая один или два раза может быть замещена на F,

q равно 0 или 1,

а упомянутые радикалы R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Id, в которой:

L обозначает ковалентную связь,

Х обозначает группу -O-, а

q равно 0.

Особо предпочтительными являются аминоинданы и их фармацевтически приемлемые соли формулы Id:

в которой:

В может обозначать фенильную группу, нафтильную группу, пиридинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, индолильную группу, бензотиофенильную группу, бензодигидротиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензодигидрофуранильную группу, изобензодигидрофуранильную группу, бензопирролидинильную группу, бензоимидазолильную группу, бензопиразолильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксатиолильную группу, индолинильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, тетрагидрохинолинильную группу, в которых один, два, три или четыре атома водорода в группе В могут быть заменены радикалами из группы R5,

каждый радикал R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

(С₁-С₄)-алкил, который может быть полностью или частично фторирован или в котором один атом водорода может быть заменен на CN, NH₂, ОН, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, (С₁-С₄)-алкокси,

(С₁-С₄)-алкокси, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₁-С₄)-алкилтио, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₂-С₅)-циклогетероалкил и

(С₂-С₅)-циклогетероалкил-(С₁-С₄)-алкил, у которого

циклогетероалкильное кольцо может являться насыщенным или частично ненасыщенным и может содержать 1 или 2 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом кислорода, и

циклогетероалкильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH₂, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, ОН, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, (С₁-С₁₀)-алкокси,

фенил, нафтил,

(С₁-С₆)-гетероарил, у которого

гетероарильное кольцо может являться моноциклическим или сочлененным бициклическим кольцом, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы, и

гетероарильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH₂, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, ОН, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, (С₁-С₁₀)-алкокси, -С(O)O-(С₁-С₄)-алкил,

Н, ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)₂-R17, -NR16-S(O)₂-NR17R18, -COOR16, -COR16, CO(NR17R18), S(O)_nR16, где n=1 или 2, -S(O)₂NR17R18,

R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут обозначать водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей незамещенные или замещенные (C₁-С₄)-алкильные радикалы, у которых заместители алкильных радикалов выбирают из F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать пяти-шестичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-5 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и N((C₁-C₄)-алкил)-, при этом образованное гетероциклическое соединение независимо друг от друга один или несколько раз замещено (C₁-С₁₀)-алкилом, (С₃-С₁₄)-циклоалкилом, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилом, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкилом, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкилом, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R1 отсутствует или обозначает один, два или три радикала, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкокси, в которой алкильный и алкоксирадикал замещены один или несколько раз могут быть на F, и(или)

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил-, (С₃-С₆)-циклогетероалкил-, фенил-, фенил-(С₁-С₄)-алкил-, (C₁-C₅)-гетероарил,

R3 и R4 независимо друг от друга один, два или три раза могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), -S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, в которой R12, R13 и R14 обозначают Н или (С₁-С₄)-алкил,

R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-,

гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом, выбранным из группы, включающей радикалы R7 и R9,

гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, (C₁-C₇)-алкильными, насыщенными или ненасыщенными (С₁-С₆)-гетероалкильными цепочками или -NH-, N((С₁-С₄)-алкилом)-, а алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, и

R8 из группы NR8 может образовывать с кольцом, образованным R3 и R4, дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или два гетероатома из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR19-, где R1 обозначает Н или (С₁-С₄)-алкил,

а R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.

В другом варианте осуществления особо предпочтительными являются соединения формулы I, Ia, Ib, Ic и Id, в которой:

R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -О-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-,

в котором гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы, включающей радикалы R7 и R9,

R8 с кольцом, образованным R3 и R4, вместе с соседним атомом С может образовывать сочлененное триазольное или пирролидиновое кольцо

а R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.

В другом варианте осуществления предпочтительными являются соединения формулы I Ia, Ib, Ic и Id, в которой:

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкенильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкинильные радикалы, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные радикалы, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С₆-С₁₀)-арильные радикалы, (С₇-С₂₀)-арилалкильные радикалы, (С₁-С₉)-гетероарильные радикалы, (C₂-C₁₉)-гетероарилалкильные радикалы,

при этом радикалы R3 и R4 независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН1 NH₂, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂R13R14,

a R12, R13 и R14 имеют указанное выше значение.

В другом варианте осуществления особо предпочтительными являются соединения формулы I, Ia, Ib, Ic и Id, в которой:

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₁-С₅)-алкил-, фенил-(С₁-С₄)-алкил-, NH₂-(С₁-С₄)-алкил-, N((C₁-C₄)-алкил)₂-(С₁-С₄)-алкил-, (С₁-С₄)-алкокси-(С₁-С₄)-алкил-, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил- и (С₄-С₆)-циклогетероалкил-, который содержит -NH-, -О- и -S- группу.

Наличие колец в контексте настоящего изобретения обозначает число атомов кольца, образующих соответствующую систему колец или сочлененных колец.

Шести-десятичленными арильными радикалами, которые могут обозначать циклические радикалы А и В, являются, в частности, фенил и нафтил.

Предпочтительные пяти-десятичленные гетероарильные радикалы, которые может обозначать циклический радикал А, выбирают из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил. Особо предпочтительным гетероарильным радикалом А является тиофенил.

В одном из вариантов осуществления изобретения А обозначает фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный радикал, в другом варианте осуществления А обозначает фенил или тиофенил, в другом варианте осуществления А обозначает фенил, а в еще одном варианте осуществления А обозначает тиофенил, при этом все они могут быть замещены как указано выше.

Пяти-десятичленный гетероарильный радикал, который может обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил.

Предпочтительные трех-десятичленные циклоалкильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, циклооктанил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и норборнен.

Предпочтительные девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и арильное кольцо. Особо предпочтительными циклоалкиларильными радикалами являются инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и инданил.

Предпочтительные восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.

Предпочтительные трех-десятичленные циклогетероалкильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, тиэтанил, азетидинил, пирролидинил, дигидропирролил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, оксоланил, дигидрофуранил, диоксоланил, тиоланил, дигидротиофенил, оксазоланил, дигидроксазолил, изоксазоланил, дигидроизоксазолил, тиазолидинил, дигидротиазолил, изотиазолидинил, дигидроизотиазолил, оксатиоланил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, тетрагидропиранил, 2Н-тиапиранил, 4Н-тиапиранил, ди-, тетрагидротиапиранил, пиперидинил, ди-, тетрагидропиридил, пиперазинил, тетрагидропиразинил, ди-, тетра-, гексагидропиридазинил, ди-, тетра-, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, азепанил, тиэпанил и оксепинил, при этом два из этих гетероциклических колец также могут образовывать систему насыщенных или частично ненасыщенных сочлененных бициклических колец. Примерами таких систем бициклических колец служат октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, гексагидропирроло[3,4-с]пирролил и октагидропирроло[3,4-с]пирролил.

Предпочтительные девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и арильное кольцо. Особо предпочтительными циклогетероалкиларильными радикалами являются бензодигидротиофенил, бензодигидрофуранил, бензодиоксоланил, бензодигидроимидазолил, бензодигидроиразолил, бензодигидротриазолил, бензопиперазинил, бензодигидротиазолил, бензоморфолинил, бензодигидропирролил, бензодигидроксазолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, бензоксатиолил, изобензоксатиолил и бензодиоксолил.

Предпочтительные восьми-четырнадцатичленные циклогетероалкилгетероарильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.

Особо предпочтительные моно- или бициклическим радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензодигидропирролил, бензодигидроизопирролил, бензотиофенил, бензодигидротиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензодигидрофуранил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензоксатиоланил, бензодиоксоланил, тетрагидроизохинолинил или тетрагидрохинолинил. Соответственно, радикалы В могут быть связаны с группой -LX-, такой как пирид-2,3 или 4-ил, хинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил, изохинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил, индол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, изоиндол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]тиофен-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]тиофен-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидротиофен-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидротиофен-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]фуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]фуран-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидрофуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидрофуран-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]пирролидин-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]пирролидин-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензоимидазол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензопиразол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензотриазол-1,2,4,5,6 или 7-ил, тиазо-2,4 или 5-ил, бензотиазол-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензоксатиолан-2,4,5,6 или 7-ил, бензодиоксолан-2,4,5,6 или 7-ил, тетрагидроизохинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил или тетрагидрохинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил.

Один, два, три или четыре атома водорода в группе В предпочтительно могут быть заменены радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы, R5. В одном из вариантов осуществления изобретения один, два или три атома водорода, а в другом варианте осуществления один или два атома водорода могут быть заменены радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы R5.

Особо предпочтительными для В являются следующие группы:

в которых заместители R5 в системах бициклических колец могут находиться в обоих кольцах. В одном из вариантов осуществления изобретения В выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, в другом варианте осуществления из группы, включающей фенил и пиридил, в другом варианте осуществления В обозначает фенил, а в еще одном варианте осуществления В обозначает пиридил, при этом все они могут быть замещены как указано выше.

L предпочтительно обозначает ковалентную одинарную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь.

В одном из вариантов осуществления изобретения L обозначает ковалентную одинарную связь, в другом варианте осуществления обозначает-С(O)-мостиковую связь, а в еще одном варианте осуществления - метиленовую мостиковую связь.

Х предпочтительно обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-.

В одном из вариантов осуществления изобретения Х обозначает группу -N(R6)-, в другом варианте осуществления группу -O-, а в еще одном варианте осуществления - группу S(O)_n-.

В одном из вариантов осуществления изобретения один, два или три атома водорода, в другом варианте осуществления один или два атома водорода в арильных или гетероарильных радикалах, обозначающих А, могут быть заменены замещающими группами R1.

Предпочтительные радикалы R1 выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, в которой алкильные и алкокси радикалы один или несколько раз могут быть замещены на F. Особо предпочтительные R1 радикалы выбирают из группы, включающей F, Cl, метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, трифторметил, пентафторэтил, трифторэтил, в особенности -СН₂-CF₃, дифторэтил, в особенности -CH₂-CHF₂, монофторэтил, в особенности -CH₂-CH₂F, метокси, этокси, трифторметокси, пентафторэтокси, трифторэтокси, в особенности -О-CF₂-CF₃, дифторэтокси, в особенности -O-CH₂-CHF₂, монофторэтокси, в особенности О-СН₂-CH₂F.

Предпочтительные радикалы R2 выбирают из группы, включающей F, (C₁-С₆)-алкил, в которой алкильные радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, а особо предпочтительными радикалами являются F, метил, этил, пропил, бутил, трифторметил, трифторэтил, например, -CF₂-CF₃, -СН₂-CHF₂, -CH₂-CH₂F.

Предпочтительные R3 и R4 радикалы независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

водород, (С₁-С₄)-алкил, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил,

в которой алкильный радикал может быть замещен на один или два радикала из группы, включающей -N(С₁-С₄-алкил)₂ и -O-(С₁-С₄-алкил), в особенности на -N(СН₃)₂, -N(C₂CH₅)₂ с образованием, например радикалов -СН₂-N(СН₃)₂, -СН₂-СН₂-N(СН₃)₂, -СН₂-СН₂-СН₂-N(СН₃)₂, -СН₂-ОСН₃ или or -CH₂-CH₂-ОСН₃,

(С₃-С₇)-циклоалкил, как, например, циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил или циклогептанил,

(С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, как, например, циклопропанилметил, циклопропанилэтил, циклобутанилметил, циклобутанилэтил, циклопентанилметил, циклопентанилэтил, циклогексанилметил или циклогексанилэтил,

(С₃-С₆)-циклогетероалкил, как, например, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазолил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидротиофенил,

фенил, фенил-(С₁-С₄)-алкил, как, например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил или фенилбутил,

(С₁-С₅)-гетероарил, как, например, фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.

Радикалы R3 и R4 и атом азота, с которым они связаны, предпочтительно образуют следующие группы:

В частности, радикалы R3 и R4 предпочтительно образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение. Четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение может дополнительно содержать одну или несколько гетероатомных групп, выбранных из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-. -NR8- и соседний атом углерода могут образовывать сочлененное триазольное или пирролидиновое кольцо, например, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил и тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил.

Предпочтительные гетероциклические соединения, образуемые радикалами R3 и R4, выбирают из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, азепанил, 1,4-диазепанил, пирролил, пиразолил и имидазолил. Гетероциклические кольца могут быть связаны ковалентной связью, (C₁-C₇)-алкиленовой мостиковой связью или (С₁-С₆)-гетероалкиленовой мостиковой связью или -NH-мостиковой связью или -N(С₁-С₄)-алкиленовой мостиковой связью, в результате чего образуется система сочлененных или мостиковых бициклических колец. (С₁-С₇)-алкиленовая мостиковая связь или (С₁-С₆)-гетероалкиленовая мостиковая связь также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована радикалами R3 и R4. Примерами такой системы спироциклических, сочлененных или мостиковых колец, образованных радикалами R3 и R4, являются диазабицикло[3.2.1]октанил, в особенности 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, диазабицикло[2.2.1]гептанил, в особенности 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, гексагидропирроло[3,4-с]пирролил, октагидропирроло[3,4-с]пирролил и диазаспирононанил, в особенности 2,7-диазаспиро[4.4]нонанил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R3 и R4 и атом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил и 1,4-диазепанил, в другом варианте осуществления гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, в другом варианте осуществления гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, в другом варианте осуществления азетидинильный радикал, в другом варианте осуществления пирролидинильный радикал, в другом варианте осуществления пиперидинильный радикал, в другом варианте осуществления морфолинильный радикал, при этом все они могут быть замещены, как указано выше.

Гетероциклические группы, образуемые радикалами R3 и R4, могут содержать дополнительные заместители, независимо друг от друга выбранные из группы R7 и R9.

Предпочтительными заместителями этой группы являются:

F, Cl, Br, I,

(С₁-С₄)-алкил, в котором алкильные радикалы один или несколько раз могут быть замещены на F, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил, -CF₃, -СН₂-CF₃, -СН₂-СН₂-CF₃, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₃, -CH₂F, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂F,

(С₃-С₇)-циклоалкил, как, например, циклопропил, циклопентил,

-ОН, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-СН₂-ОН,

(С₁-С₄)-алкил-O-, как, например, -ОСН₃,

(С₁-С₄)-алкокси-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -CH₂-ОСН₃, -CH₂-CH₂-ОСН₃, -CH₂-СН₂-СН₂-ОСН₃,

-SO₂-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -SO₂-СН₃,

-NH₂, N((C₁-C₄)-алкил)₂-, как, например, -N(СН₃)₂, -N(C₂H₅)₂,

NH₂(C₁-C₄)-алкил-, N((С₁-С₄)-алкил)₂-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-CH₂-NH₂,

-CN, NC-(C₁-C₄)-алкил-, как, например, -CH₂-CN, -CH₂-CH₂-CN, -СН₂-СН₂-СН₂-CN,

-NH-(C₁-C₄)-алкил, в котором алкильная группа один или несколько раз может быть замещена на F, как, например, -NH-CH₂-F, -NH-CH₂-CH₂-F, -NH-CH₂-CF₃,

-NH-СН₂-СН₂-CF₃, -NH-(С₁-С₄)-алкил-ОН,

-NH-(С₁-С₄)-алкил-O-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -NH-CH₂-OH, -NH-CH₂-CH₂-ОН,

-NH-(C₁-C₄)-алкил-CN, как, например, -NH-CH₂-CN, -NH-CH₂-CH₂-CN, -NH-(C₁-С₄)-алкил-O-(С₁-С₄)-алкил-ОН, как, например, -NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH,

-NH-С(O)-(С₁-С₄)-алкил, в котором алкильная группа один или несколько раз может быть замещена на F, как, например, -NH-С(O)-СН₃, -NH-C(O)-CF₃,

пирролидинил, пирролидинил-(С₁-С₄)-алкил, как, например, N-пирролидинил-СН₂-, пиримидинил, как, например, пиримидин-2-ил.

В одном из вариантов осуществления изобретения гетероциклические группы, образуемые радикалами R3 и R4 и атомом азота, с которым они связаны, могут содержать заместители R7 и R9 которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей метил, этил, CF₃, F, Cl, CN, NH₂, N(СН₃)₂, ОН, ОСН₃, SO₂CH₃, в другом варианте осуществления - заместители R9, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, CN, NH₂, N(CH₃)₂, ОН, ОСН₃, SO₂CH₃. В одном из вариантов осуществления изобретения гетероциклические группы, образуемые радикалами R3 и R4 и атомом азота, с которым они связаны, могут содержать один, два или три заместителя R7 и R9, в другом варианте осуществления - один или два заместителя, в другом варианте осуществления - один заместитель.

Радикалы R3 и R4 радикалы вместе с азотом, с которым они связаны, особо предпочтительно образуют одну из следующих систем гетероциклических колец:

Предпочтительные радикалы R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

F, Cl, Br, I, =0, -CN, -ОН, -NH₂, -NO₂,

(С₁-С₄)-алкил, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, в -CF₃, -CF₂H,

(С₁-С₄)-алкокси, как, например, -ОСН₃, -OC₂H₅, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F,

-S-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -SCH₃, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, в -SCF₃,

(С₁-С₄)-алкокси-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -СН₂-ОСН₃, -СН₂-СН₂-ОСН₃

NC-(С₁-С₄)-алкил-, как, например, -СН₂-CN,

NH₂-(С₁-С₄)-алкил-, как, например, -СН₂-NH₂,

N((С₁-С₄)-алкил)₂-(С₁-С₄)-алкил-, как, например, -СН₂-N(СН₃)₂,

(С₁-С₄)-алкил-С(O)-NH-(С₁-С₄)-алкил-, как, например, -СН₂-NH-С(O)СН₃,

N((C₁-C₄)-алкил)₂-C(O)-(C₁-C₄)-алкил-, как, например, -СН₂-С(O)-N(СН₃)₂,

-SO₂-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -SO₂CH₃, в котором алкильная группа один или несколько раз может быть замещена на F, как, например, в -SO₂CF₃,

-SO₂NH₂, -SO₂N((С₁-С₄)-алкил)₂, как, например, -SO₂N(СН₃)₂, -SO₂N(C₂H₅)₂,

-SO₂-NH-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CH₂-CH₃, -SO₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, в -SO₂-NH-CH₂-CF₃, -SO₂-NH-CH₂-CH₂-CF₃,

-NH-С(O)-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -NH-С(O)-СН₃,

-NH-C(O)-NH₂, -NH-C(O)-N((C₁-C₄)-алкил)₂, как, например, -NH-С(O)-N(СН₃)₂,

-NH-С(O)-O-(С₁-С₄)-алкилфенил, как, например, -NH-С(O)-O-СН₂-С₆Н₆,

-NH-С(O)-O-(С₁-С₄)-алкил-СООН, как, например, -NH-C(O)-O-CH₂-COOH,

-NH-С(O)-O-(С₁-С₄)-алкил-СОО(С₁-С₄)-алкил, как, например, -NH-C(O)-O-CH₂-СООСН₃,

-NH-SO₂-(C₁-C₄)-алкил, как, например, -NH-SO₂CH₃,

-N((С₁-С₄)-алкил)-SO₂-(С₁-С₄)-алкил, как, например, -N(СН₃)-SO₂CH₃,

-С(O)-(С₁-С₄)-алкил), как, например, -С(O)-СН₃, -С(O)-СН₂-СН₃,

-C(O)-NH₂, -С(O)-N((С₁-С₄)-алкил)₂, как, например, -C(O)-N(CH₃)₂, -С(O)-N(C₂H₅)₂,

-С(O)-O(С₁-С₄)-алкил, как, например, -С(O)-ОСН₃,

-С(O)фенил,

-O-фенил,

-СООН, -СОО(С₁-С₄)-алкил, как, например, -СООСН₃, -СО-ОС₂Н₅,

(С₁-С₄)-алкил-(С₃-С₇)-циклогетероалкил-С(O)-, как, например, (С₁-С₄)-алкил-пиперазинил- или пиримидинил- или -пиперидинил- или -тетрагидропиридазинил-С(О)-, в частности, 4-метилпиперазин-1-ил-С(O)-,

(С₃-С₇)-циклогетероалкил-С₁-С₄)-алкил, как, например, пиперидинил- или пиперазинил- или пиримидинил- или тетрагидропиридазинил-(С₁-С₄)-алкил-, в частности, пиперидин-1-ил-метил-.

Предпочтительным арильным радикалом R5 является фенил.

Дополнительными предпочтительными радикалами R5 являются гетероарильные радикалы, в особенности, выбранные из группы, включающей пиррол-1,2, или 3-ил, пиразол-1,3,4 или 5-ил, имидазол-1,2,4 или 5-ил, 1,2,3-триазол-1,2,4 или 5-ил, 1,2,4-триазол, 3 или 4-ил, тетразол-1,2 или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-3 или 4-ил, 1,2-изоксазол-2,3,4 или 5-ил, оксазол-2,3,4 или 5-ил, тиазол-2,3,4 или 5-ил, изотиазол-2,3,4 или 5-ил, тиадиазол-2,3,4 или 5-ил пирид-2,3 или 4-ил, бензо[b]фуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]тиофен-2,3,4,5,6 или 7-ил, индол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, изоиндол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензотиазол-2,4,5,6 или 7-ил, бензоизотиазол-3,4,5,6 или 7-ил, бензоксазол-2,4,5,6 или 7-ил, бензоизоксазол-3,4,5,6 или 7-ил, бензодиазол-1,2,4,5,6 или 7-ил и бензоизодиазол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил.

Предпочтительные циклогетероалкильные радикалы R5 выбирают из группы, включающей пиперидин-1,2,3 или 4-ил, пиперазин-1,2 или 3-ил, пиримидин-1,2,4 или 5-ил, тетрагидропиридазин-1,3 или 4-ил, 2Н-пиридин-1,2,3,4,5 или 6-ил, 4Н-пиридин-1,2,3 или 4-ил, морфолин-2,3 или 4-ил, тиоморфолин-2,3 или 4-ил, пирролидин-1,2 или 3-ил, дигидропирролидин-1,2 или 3-ил, имидазолидин-1,2 или 4-ил, дигидроимидазол-1,2 или 4-ил, тиазолидин-2,3,4 или 5-ил, изотиазолидин-2,3,4 или 5-ил и оксазолан-2,3,4 или 5-ил.

Предпочтительные циклогетероалкиларильные радикалы R5 выбирают из группы, включающей бензо[b]дигидрофуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидрофуран-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидрофуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидротиофен-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидротиофен-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидропиррол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензодиоксолан-2,4,5,6 или 7-ил и бензоксатиолан-2,4,5,6 или 7-ил, тетрагидрохинол-2,3,4,5,6,7 или 8-ил и изохинол-1,3,4,5,6,7 или 8-ил.

Предпочтительные арильные, гетероарильные, циклогетероалкильные, циклогетероалкиларильные и циклогетероалкилгетероарильные радикалы могут содержать один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре дополнительных заместителя, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей радикалы R11. Особо предпочтительные R11 радикалы выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, ОН, =O,

(С₁-С₄)-алкил-, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил и

(С₁-С₄)-алкилокси-, как, например, -ОСН₃, -ОС₂Н₅, в котором алкильные и алкокси радикалы один или несколько раз могут быть замещены на F,

-SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -NH-С(O)-СН₃, -C(O)-NH₂ и -NH-C(O)-NH₂, -СООСН₃, -СО-ОС₂Н₅.

Особо предпочтительными арильными, гетероарильными, циклогетероалкильными, циклогетероалкиларильными и циклогетероалкилгетероарильными радикалами R5 являются:

В одном из вариантов осуществления изобретения, радикалы R5 независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F, Cl, Br, CN, метил, этил, пропил, трет-бутил, NH₂, OCH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -NH-C(O)-CH₃, пиразол-1,2 или 3-ил, имидазол-1,2 или 3-ил, 1,2,3-триазол-1 или 2-ил, 1,2,4-триазол-1,3 или 4-ил, тетразол-1,2 или 5-ил, тиазол-2,3 или 4-ил, 1,3,4-оксадиазол- 3 или 4-ил, оксазол-2 или 3-ил, изоксазол-2, или 3-ил, триазол-1 или 2-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, дигидроимидазол-1-ил, изотиазол-1-ил и морфолин-4-ил, при этом циклические радикалы R5 могут содержать дополнительные заместители R11. В другом варианте осуществления, один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей F, Cl, CN, метил, этил, трет-бутил, ОСН₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂ и -NH-С(O)-СН₃. В другом варианте осуществления, один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей пиразол-1,2 или 3-ил, имидазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1 или 2-ил, 1,2,4-триазол-1,3 или 4-ил, тиазол-2 или 4-ил, оксазол-2 или 3-ил, изоксазол-2 или 3-ил, триазол-1 или 2-ил, тетразол-1-ил, при этом все они могут содержать дополнительные заместители из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, ОН, NH₂, N(СН₃)₂, или выбирают из группы, включающей пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, при этом все они могут содержать дополнительные заместители R11 из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, (=0), ОН, NH₂ и N(CH₃)₂.

В одном из вариантов осуществления изобретения один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, CN, метил, этил, пропил, трет-бутил, NH₂, ОСН₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -NH-C(O)-CH₃ а один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей пиразол-1,2 или 3-ил, имидазол-1,2 или 3-ил, 1,2,3-триазол-1 или 2-ил, 1,2,4-триазол-1,3 или 4-ил, тиазол-2,3 или 4-ил, 1,3,4-оксадиазол-3 или 4-ил, оксазол-2 или 3-ил, изоксазол-2 или 3-ил, триазол-1 или 2-ил, тетразол-1-ил, при этом все они могут содержать заместители R11, выбранные из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, ОН, NH₂, N(CH₃)₂, или выбирают из группы, включающей пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, дигидроимидазол-1-ил, изотиазол-1-ил и морфолин-4-ил, при этом все они могут содержать заместители R11, выбранные из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, (=0), ОН, NH₂ и N(CH₃)₂.

В одном из вариантов осуществления изобретения заместители R11 выбирают из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, (=0), ОН, NH₂, N(CH₃)₂, SO₂Me и CO₂Me.

(С₁-С₁₀)-алкильные радикалы в контексте настоящего изобретения могут являться соединениями с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов, например, во фторалкильных радикалах или алкокси радикалах. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, n-пропил, изопропил (= 1-метилэтил), n-бутил, изобутил (= 2-метилпропил), втор-бутил (= 1-метилпропил), трет-бутил (= 1,1-диметилэтил), n-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил и трет-бутил.

(С₂-С₁₀)-алкенильные радикалы в контексте настоящего изобретения также могут являться соединениями с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил и бутенил.

(С₂-С₁₀)-алкинильные радикалы в контексте настоящего изобретения также могут являться соединениями с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, пропинил и бутинил.

(С₃-С₁₄)-циклоалкильные радикалы в контексте настоящего изобретения могут являться насыщенными или частично ненасыщенными соединениями. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Предпочтительными являются циклоалкильные радикалы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

(С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные радикалы в контексте настоящего изобретения могут являться насыщенными или частично ненасыщенными соединениями. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Циклогетероалкильные радикалы предпочтительно содержат гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу. Предпочтительными являются циклогетероалкильные радикалы, содержащие 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, при этом в качестве гетероатомов могут содержаться 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы. Циклогетероалкильные радикалы могут быть присоединены в любом положении. Примеры таких гетероциклических соединения выбирают из группы, включающей оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, тиэтанил, азетидинил, диазетидинил, пирролидинил, дигидропирролил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, оксоланил, дигидрофуранил, диоксоланил, тиоланил, дигидротиофенил, оксазоланил, дигидроксазолил, изоксазоланил, дигидроизоксазолил, тиазолидинил, дигидротиазолил, изотиазолидинил, дигидроизотиазолил, оксатиолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, тетрагидропиранил, 2Н-тиопиранил, 4Н-тиапиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, ди-, тетрагидропиридил, пиперазинил, ди-, тетрагидропиразинил, ди-, тетра-, гексагидропиридазинил, ди-, тетра-, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, тиэпанил и оксепинил, при этом два из этих гетероциклических колец также могут образовывать систему насыщенных или частично ненасыщенных сочлененных бициклических колец. Примерами таких систем бициклических колец являются октагидропирроло[1,2а]пиразинил, октагидропирроло[3,4b]пирролил, гексагидропирроло[3,4-с]пирролил- и октагидропирроло[3,4-с]пирролил.

Примерами предпочтительных (С₆-С₁₀)-арильных радикалов являются фенил и нафтил. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов.

(С₁-С₉)-гетероарильные радикалы являются содержащими ароматическое кольцо соединениями, в которых одним или несколькими атомами кольца являются атомы кислорода, атомы серы или азоты атомы, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетание различных гетероатомов. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены во всех положениях. Гетероарил означает, например, фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.

Особо предпочтительными гетероарильными радикалами являются 2- или 3-тиофенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или-5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензоимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, А-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, А-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.

(С9-С₁₄)-циклоалкиларильные радикалы предпочтительно выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и арильное кольцо, в частности, фенильное кольцо. Особо предпочтительными циклоалкиларильными радикалами являются инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и инданил.

(С₅-С₁₃)-циклоалкилгетероарильные радикалы предпочтительно выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.

(С₇-С₁₃)-циклогетероалкиларильные радикалы предпочтительно представляют собой системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и арильное кольцо, в частности, фенильное кольцо. Особо предпочтительными циклогетероалкиларильными радикалами являются бензодигидротиофенил, бензотиоланил, бензодигидрофуранил, бензооксоланил, бензодиоксоланил, бензодигидропирролил, бензодигидроимидазолил, бензодигидропиразолил, бензодигидротриазолил, бензопиперазинил, бензодигидротиазолил, бензоморфолинил бензодигидроксазолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тетрагидрохинолинил.

(С₄-С₁₂)-циклогетероалкилгетероарильные радикалы предпочтительно выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.

В одном из вариантов осуществления изобретения p равно 1, а в другом варианте осуществления, p равно 2. В одном из вариантов осуществления изобретения, q равно 0, а в другом варианте осуществления q равно 1.

Если соединения формулы I имеют один или несколько центров асимметрии, они независимо друг от друга могут иметь конфигурацию S или R. Соединения могут представлять собой оптические изомеры, диастереомеры, рацематы или смеси при любом их соотношении. Кроме того, соединения формулы I могут представлять собой поворотные изомеры.

Особо предпочтительными являются стереоизомеры формулы I в которой радикал XLBR5, присоединенный в положении 1, направлен вниз, а радикал -(CH₂)qNR3R4, присоединенный в положении 2, направлен вверх, при этом направление определяют исходя из плоскости, которая образована тремя атомами углерода в положениях 1, 2 и 3, и следующей принимаемой молекулой ориентации (формула Ie):

Предпочтительными являются соединения формулы I с конфигурацией транс-1S,2S- в положении 1 и 2.

В настоящее изобретение входят все возможные таутомерные формы соединений формулы I.

Особо предпочтительные соединения формулы I выбирают из группы, включающей:

и их фармацевтически приемлемые соли.

За счет своих свойств ингибирования NHE соединения формулы I могут применяться для профилактики и лечения заболеваний, причиной которых является активирование NHE или активированный NHE, и заболеваний, второстепенной причиной которых связанное с NHE поражение. Соединения формулы I также могут применяться для лечения и профилактики заболеваний лишь с частичным ингибированием NHE, например, за счет использования меньшей дозы. При упоминании в дальнейшем соединений формулы I или соединений согласно изобретению в их число всегда также включаются их фармацевтически приемлемые соли даже без прямого их упоминания.

Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложено применение соединений формулы I, для профилактики и лечения острых или хронических заболеваний у животных и людей.

За счет своего фармакологического действия соединения формулы I особо применимы в целях достижения улучшения дыхательного импульса. Таким образом, они могут применяться для лечения нарушений дыхания, например, которые могут возникать при следующих клинических состояниях и заболеваниях, включающих: нарушение центрального дыхательного импульса (например, синдром апноэ во время сна, внезапная смерть ребенка грудного возраста во время сна, послеоперационная гипоксия), мышечные нарушения дыхания, нарушения дыхания вследствие длительной вентиляции легких, нарушения дыхания, связанные с адаптацией к большой высоте над уровнем моря, обструктивные и смешанные формы апноэ во время сна, нарушения дыхания во время сна, синдром гиповентиляции во время сна, синдром сопротивления верхних дыхательных путей, острые и хронические легочные заболевания, сопровождающиеся гипоксией и гиперкапнией.

Кроме того, предложенные соединения улучшают тонус мышц верхних дыхательных путей и, следовательно, подавляют храпение. Таким образом, упомянутые соединения применимы в частности, для профилактики и лечения апноэ во время сна, синдрома сопротивления верхних дыхательных путей, мышечных нарушений дыхания и для профилактики и лечения храпения.

Соответственно, предпочтительным также является сочетание ингибитора NHE, имеющего формулу I, и ингибитора карбоангидразы (например, ацетазоламида), который вызывает метаболический ацидоз и, следовательно, сам улучшает дыхательную активность, за счет чего может достигаться усиление действия и уменьшение использования действующего ингредиента.

За счет своего ингибирующего действия в отношении NHE3 соединения согласно изобретению сохраняют запасы клеточной энергии, которые быстро истощаются на протяжении токсических и патогенных состояний, что приводит к поражению или гибели клеток. Соответственно, под влиянием ингибиторов NHE3 временно прекращается энергозатратное всасывание натрия с расходом аденозинтрифосфата (АТФ) в проксимальном канальце, и, следовательно, клетка способна пережить острое патогенное, ишемическое или токсическое состояние. Таким образом, соединения применимы, например, в качестве лекарственных препаратов для лечения ишемических состояний, в особенности ишемических поражений, например острой почечной недостаточности

Кроме того, соединения также применимы для лечения хронических почечных заболеваний и разновидностей нефрита, приводящих к хронической почечной недостаточности вследствие увеличенной экскреции белка. Соответственно, соединения формулы I применимы для изготовления лекарственного препарата для лечения отдаленных последствий диабета, диабетической нефропатии и хронических почечных заболеваний, в частности всех почечных воспалений, которые сопутствуют увеличенной экскреции белка/альбумина.

Было установлено, что соединения согласно изобретению обладают ингибирующим и замедляющим воздействием на всасывание глюкозы и тем самым способны снижать содержание глюкозы в крови, а также обладают благоприятным воздействием на дополнительные факторы метаболизма, такие как триглицериды. За счет этого соединения согласно изобретению могут выгодно применяться для профилактики и лечения метаболического синдрома, сахарного диабета и различных форм гиперлипидемии.

Было установлено, что соединения согласно изобретению обладают мягким слабительным действием и, соответственно, также могут выгодно применяться в качестве слабительных средств или при опасности запоров и для профилактики и лечения запоров.

Соединения согласно изобретению дополнительно могут выгодно применяться для профилактики и лечения острых и хронических заболеваний кишечника, вызываемых, например, ишемическими состояниями в области кишечника и(или) последующей реперфузией или воспалительными состояниями и явлениями. Такие осложнения могут возникать, например, вследствие недостаточной перистальтики кишечника, часто наблюдаемой, например, после хирургических вмешательств, сопутствующей запорам или вызванной значительно ослабленной деятельностью кишечника.

С помощью соединений согласно изобретению можно предотвращать образование желчных камней.

В целом, ингибиторы NHE, описанные в изобретении, могут с успехом комбинироваться с другими соединениями, которые также регулируют внутриклеточный рН, в число которых входят ингибиторы ферментов из группы карбоангидразы, ингибиторы систем-переносчиков ионов бикарбоната, такие как сопереносчик бикарбоната натрия (NBC) или натрийзависимый хлор-бикарбонатный обменник (NCBE) и с другими ингибиторами NHE, обладающими ингибирующим действием на NHE других подвидов, в качестве составных частей за счет способности усиливать или модулировать фармакологически существенное регулирующие рН воздействие описанных в изобретении ингибиторов NHE.

Поскольку натриевый ионно-протонный обмен значительно усиливается при первичной артериальной гипертензии, соединения формулы I применимы для профилактики и лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Соответственно, они могут применяться отдельно или в комбинации с соответствующим средством для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, с соединениями, имеющими формулу I, может комбинироваться один или несколько диуретиков с действием, подобным действию тиазида, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона или псевдоальдостерона, таких как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон. Кроме того, ингибиторы NHE согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с антагонистами кальция, такими как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, и с ингибиторами АСЕ, такими как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл или каптоприл. В дополнительные полезные сочетания в качестве составных частей также могут входить бета-блокаторы, такие как метопролол, албутерол и т.д., антагонисты ангиотензинового рецептора и его разновидностей, такие как лозартан, ирбесартан, валзартан, омапатрилат, гернопатрилат, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, агонисты аденозинового рецептора, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, такие как глибенкламид, глимепирид, диазоксид, кромокалим, миноксидил и их производные, активаторы митохондриального АТФ-чувствительного калиевого канала (канала митоК(АТФ)), ингибиторы дополнительных калиевых каналов, такие как Kv1,5 и т.д.

Ингибиторы NHE дополнительно применимы для лечения инсулиннезависимого диабета (NIDDM), например при ограниченной резистентности к инсулину. Соответственно, он может быть полезен для повышения противодиабетической эффективности и качества действия соединений согласно изобретению в комбинации с бигуанидом, таким метформин, с противодиабетической сульфонилмочевиной, такой как глибурид, глимепирид, толбутамид и т.д., с ингибитором глюкозидазы, с агонистом PPAR, таким как росиглитазон, пиоглитазон и т.д., с инсулином, применяемым в различных формах, с ингибитором DB4, с сенсибилизатором инсулина или с меглитинидом.

Таким образом, упомянутые соединения эффективно применяются отдельно или в комбинации с другими лекарственными препаратами или действующими ингредиентами с целью изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, респираторных расстройств, респираторных расстройств во время сна, апноэ во время сна, храпения, острых и хронических почечных заболеваний, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности, нарушений функции кишечника, высокого кровяного давления, первичной артериальной гипертензии.

Соединения согласно изобретению дополнительно применимы для лечения кистозного фиброза (муковисцидоза). Доказано, что недостаток белка CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, от английского - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) при кистозном фиброзе активирует NHE3, что приводит к чрезмерному всасыванию соли и воды в кишечник (пищеварительный канал, желчный пузырь, поджелудочную железу), семенную жидкость, верхние дыхательные пути и легкие. В результате возникает высыхание кала (кишечная непроходимость), кишечных выделений и легочной жидкости с образованием вязкоупругой слизи в легких, которая становится причиной частых инфекций дыхательных путей и в конечном итоге к ухудшению функции легких, что является важной причиной смертности. Кроме того, в результате чрезмерного активирования NHE3 повышается кислотность среды в пищеварительном канале, что приводит к ухудшению пищеварения (нарушенному пищеварению) и становится более кислотным показатель рН легочной жидкости, что способствует бактериальным инфекциям (в частности, инфекциям Pseudomonas aeruginosa). Соединения могут применяться системно (перорально, внутримышечно, внутривенно, подкожно) или в виде ингаляции для лечения симптомов дыхательных путей и легких.

Соединения обладают муколитической способностью при острых и хронических заболеваниях и инфекциях дыхательных путей за счет ингибирования всасывания соли и воды в верхние дыхательные пути и легкие, что приводит к разжижению слизи. Это действие обладает лечебным свойством при острых и хронических вирусных, бактериальных и грибковых инфекциях верхних дыхательных путей и легких и при хронических воспалительных заболеваниях легких, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких.

Изобретение дополнительно относится к применению соединений и их фармацевтически приемлемых солей формулы I в качестве лекарственных препаратов и к лекарственному препарату, содержащему соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы I.

Изобретение дополнительно относится к применению этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики заболеваний путем полного или частичного ингибирования обмена Na⁺/H⁺ посредством NHE3.

Таким образом, согласно одной из дополнительных изобретения предложено применение соединения и(или) его фармацевтически приемлемых солей формулы I по одному или нескольким п.п.1-15 отдельно или в комбинации с другими лекарственными препаратами или действующими ингредиентами с целью изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, респираторных расстройств, респираторных расстройств во время сна, апноэ во время сна, храпения, кистозного фиброза, заболеваний нижних и верхних дыхательных путей, которым сопутствует об образование вязкой слизи, острых и хронических почечных заболеваний, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности, нарушений функции кишечника, запоров, высокого кровяного давления, первичной артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, заболеваний вследствие повышенной возбудимости ЦНС, эпилепсии и центрально индуцированных спазмов или состояний тревоги, депрессий и психозов, ишемических состояний периферийной или центральной нервной системы или нарушений мозгового кровообращения, дегенеративных заболеваний ЦНС, ухудшения памяти, слабоумия и болезни Альцгеймера и острых и хронических поражений и заболеваний периферийных органов или конечностей, вызванных явлениями ишемии или реперфузии, атеросклероза, нарушений липидного обмена, различных форм гиперлипидемии, тромбозов, сахарного диабета, нарушений билиарной функции, инвазии эктопаразитами, заболеваний вследствие эндотелиальной дисфункции, протозойных заболеваний, малярии, состояний шока или диабета и отдаленных последствий диабета или заболеваний, основной или второстепенной причиной которых является пролиферация клеток, для консервирования и сохранения трансплантатов для хирургических процедур, для применения в хирургических операциях и трансплантациях органов и для сохранения здоровья и продления жизни.

Изобретение также относится к лекарственным препаратам для людей, животных или защиты растений, содержащим действующее количество соединения и(или) его фармацевтически приемлемой соли формулы I, а также к лекарственным препаратам для людей, животных или защиты растений, содержащим действующее количество соединения и(или) его фармацевтически приемлемой соли формулы I, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими действующими лекарственными ингредиентами или лекарственными препаратами.

Лекарственные препараты, которые содержат соединение или его фармацевтически приемлемые соли формулы I, могут вводиться, например, перорально, парентеральной, внутримышечно, внутривенно, ректальной, назально, фарингеально, путем ингаляции, подкожно или в виде соответствующей чрескожной лекарственной формы, при этом предпочтительная форма применения зависит от соответствующего проявления нарушения. Кроме того, соединения формулы I могут применяться отдельно или с фармацевтическими наполнителями в особенности в ветеринарии и медицине и для защиты урожая. Лекарственные препараты содержат действующие ингредиенты и(или) их фармацевтически приемлемые соли формулы I в целом в количестве от 0,01 мг до 1 г на стандартную дозу.

Специалистам в данной области техники известны наполнители, применимые для желаемого фармацевтического состава. Помимо растворители, гелеобразующих веществ, суппозиторией, таблеток и других носителей действующих ингредиентов могут использоваться, например, ингибиторы окисления, диспергаторы, эмульгаторы, противовспениватели, маскирующие отдушки, консерваторы, солюбилизаторы или красители.

В случае формы для перорального применения действующие соединения смешивают с применимыми в этих целях добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами изготавливают соответствующие лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами инертных носителей, которые могут использоваться, являются гуммиарабик, жженая магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. Кроме того, препарат может быть изготовлен в форме как сухих, так и влажных гранул. Примерами применимых масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир из печени рыб.

В случае подкожного, чрескожного или внутривенного применения действующие соединения преобразуют при желании в сочетании с обычно используемые в этих целях веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные наполнители, в раствор, суспензию или эмульсию. Примерами применимых солюбилизаторов являются вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннитола, или также смесь различных упомянутых растворителей.

В качестве фармацевтического состава для применения в форме аэрозолей или жидкостей для распыления применимы, например, растворы, суспензии или эмульсии действующего ингредиента формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода или смесь таких растворителей. При необходимости состав также может содержать другие фармацевтические наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы и газ-пропеллент. Такой препарат обычно содержит действующий ингредиент в концентрации от около 0,1 до 10, в частности, от около 0,3 до 3% по весу.

Доза применяемого действующего ингредиента формулы I и частота применения зависят от действенности и длительности действия используемых соединений; кроме того, также от природы и серьезности заболевания и от пола, возраста, веса и индивидуальной реакции пациента.

Средняя суточная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кт, составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,1 мг/кг и максимально 30 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг на веса тела. При острых состояниях, например, сразу после перенесенного апноэ на большой высоте над уровнем моря также могут быть необходимы более высокие дозы. В частности, может потребоваться введение до 300 мг/кг в сутки внутривенно, например, пациенту после инфаркта при интенсивной терапии. Суточная доза может быть поделена на одну или несколько, например до 4 разовых доз.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп или одно или несколько основных гетероциклических соединений, в изобретение также входят соответствующие физиологически или токсилогически приемлемых солей, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, кислотная группа соединений формулы I, может быть депротонирована, и они могут использоваться, например, в форме солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых и калиевых солей или аммониевых солей, например в виде солей с использованием аммиака или органических аминов или аминокислот. Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, также могут быть получены в форме их физиологически переносимых солей присоединения кислот, например следующих: неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, метансульфокислота, фумаровая кислота. Применимыми солями присоединения кислот, соответственно, являются соли всех фармацевтически приемлемых кислот, например галиды, в частности хлоргидраты, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, р-толуолсульфонаты, адипаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицерофосфаты, малеаты и памоаты (эта группа также соответствует физиологически приемлемым анионам); но также трифторацетаты.

В настоящее изобретение также входят производные соединений формулы I, например сольваты, такие как гидраты и продукты присоединения спиртов, сложные эфиры, пролекарства и другие физиологически приемлемые производные соединений формулы I, и активные метаболиты соединений формулы I. В изобретение также входят все кристаллические модификации соединений формулы I.

Способы получения соединений формулы I

Далее описаны общие способы, применимые для получения соединений общей формулы I. Соответственно, соединения формулы I могут быть получены различными химическими способами. Группы и радикалы А, В, L, X, R1, R2, R3, R4 и R5, а также индекс p, упоминаемые в следующих способах, имеют указанное выше значение, если только им в прямой форме не дается иное определение.

Сокращения

ЖХВР - Жидкостная хроматография высокого разрешения

ЖХ - Жидкостная хроматография

вп - Время пребывания

THF - Тетрагидрофуран

TFA - Трифторуксусная кислота

FA - Муравьиная кислота

DMSO - Диметилсульфоксид

abs. - Абсолют

DMF - Диметилформамид

AcN - Ацетонитрил

кт - Комнатная температура

мин - Минуты

ч - Час(ы)

ХИ - Химическая ионизация

ЭРИ - Электрораспылительная ионизация

DBA - Дибензилиденацетон

Способ А

Например, как показано на схеме А, реакция начинается с эпоксидов формулы II, которые после раскрытия эпоксидного кольца посредством амина формулы HNR3R4, изначально обеспечивают соответствующий промежуточный 1-амино 2-ол формулы III, впоследствии вступающий в реакцию Мицунобу с арильными или гетероарильными соединениями В-ОН, которые один или несколько раз могут быть замещены на R5. В этой реакции предпочтительно используют фенолы. В качестве альтернативы также могут использоваться арильные или гетероарильные тиолы B-SH или арил- или гетероарилкарбоновые кислоты В-СО₂Н, которые один или несколько раз могут быть замещены на R5 с целью получения соответствующих -S- или -СО₂Н- мостиковых производных. Как известно, реакции Мицунобу протекают в присутствии фосфина, например, такого как сложные эфиры трифенилфосфиновой и азодикарбоновой кислоты, такие как, например, диизопропилазодикарбоксилат в инертных растворителях, таких как ацетонитрил, CH₂Cl₂ или тетрагидрофуран. В случае 1-амино 2-олов формулы III происходит миграция аминового остатка NR3R4 в положение 2 базовой структуры (J. Org. Chem. 1991, 56, 670-672).

Схема А

Синтез соединений формулы I путем инверсии Мицунобу

в которой L обозначает ковалентную связь -С(=O)-, а Х обозначает О или

L обозначает ковалентную связь, а Х обозначает S.

Этим способом может быть получено большое число соединений формулы I, предпочтительно тех, у которых оба заместителя имеют взаимную трансконфигурацию. Если один из радикалов R3 и R4 аминового заместителя должен быть заменен дополнительно функциональной группой, такой как, например, гидроксигруппа или аминогруппа, необходимо, когда это уместно, следить за защитой такой группы во время реакции Мицунобу. Это может осуществляться, например, с помощью триалкильных или триарилсилильных групп в случае групп ОН или с помощью защитных групп ВОС в случае аминогрупп. После завершения реакции Мицунобу защитную группу затем снова удаляют, например, путем обработки соляной кислотой или трифторуксусной кислотой с целью получения соединений формулы I. После снятия защитных групп эти функциональные группы могут быть дополнительно модифицированы, когда это уместно, например путем алкилирования алкилирующим агентом или ацилирования последующего восстановления с целью получения дополнительных соединений I.

Исходные материалы, используемые в схеме А, такие как эпоксиды формулы II, амии NHR3R4 и гидроксиарилы или гидроксигетероарилы или их тиольные производные имеются на рынке, известны из литературы или могут быть легко синтезированы по аналогии с соединениями, известными из литературы. В экспериментальном разделе в качестве примера приведено несколько применимых схем синтеза таких исходных материалов.

Способ В

На схеме В представлен один из дополнительных способов получения соединений формулы I.

Схема В

Синтез соединений I путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро

В ходе этого процесса соединения 2-бром-1-она формулы IV, вводят в реакцию с аминами, имеющими формулу R3-NH-R4, в результате чего образуются соответствующие аминокетоны V. Затем кетоновую группу восстанавливают до 1-гидрокси группы, в результате чего образуются промежуточные соединения формулы VI. Соответственно, могут быть получены продукты VI как с цис- так и трансконфигурацией по отношению к центрам 1 и 2. Затем получаемые промежуточные соединения формулы VI арилируют путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро арильных или or гетероарильных соединений B-Y, в которых В один или такого как, например, гидрид натрия или порошковый NaOH в инертном растворителе, таком как DMSO. Y соответственно обозначает применимую уходящую группу, такую как, например, фтористая, хрористая или трифтормезилокси группа. Если радикалы R3 и R4 замещены, например аминогруппами или гидроксигруппами, они должны быть защищены, когда это уместно, защитивши группами со устойчивым основанием, такими как, например, алкил- или арил-замещенные силильные группы.

В этом способе также могут использоваться в значительной степени известные или имеющиеся на рынке бромкетоны IV, или они могут быть легко получены из соответствующих кетонов, например, путем бромирования в стандартных условиях.

Способ С

Один из дополнительных способов относится к тем соединениям формулы I, в которых аминогруппа NR3R4 присоединена посредством углеродсодержащего мостика в положении 2, то есть, когда q в общей формуле I равно 1.

Схема С

Синтез соединений формулы I посредством продуктов типа оснований Манниха

В этом случае кетоны формулы VII вводят в реакцию с ацеталями формамида предпочтительно с диметиловым ацеталем N,N-диметилформамида с целью получения соответствующих диметиламинометиленовых соединений формулы VIII. Диметиламиногруппа может быть заменена на следующей стадии другими аминогруппами с целью получения аминометиленовых соединений формулы IX. Это может осуществляться, например, путем нагрева соединений формулы VIII в DMF в присутствии избыточного амина HNR3R4. В результате последующего восстановления, например, с помощью борогидрида натрия в метаноле обычно получают смеси стереоизомерных аминоспиртов формулы X, которые после разделения на отдельные компоненты могут, когда это уместно, быть арилированы по аналогии с процессом, проиллюстрированным на схеме В, с целью получения соединений формулы I согласно изобретению.

Способ D

На схеме D представлен один из дополнительных способов получения соединений формулы I. 1-амино-2-инданол III и его аналоги вводят в реакцию в инертном растворителе, таком как, например, THF в присутствии применимого источника азидов, такого как, например, дифенилфосфорилазид (DPPA) в условиях реакции Мицунобу. И в этом случае аминовый остаток мигрирует из положения 1 в положение 2, как описано на схеме А. Предпочтительно происходит образование 1-азидо-2-инданаминов с транс-конфигурацией, которые вводят в реакцию in situ сразу после добавления соответствующих восстановителей, таких как, например, LiAlH₄ с целью получения диаминов общей формулы XI, имеющих транс-конфигурацию. Для получения соединений формулы I арилируют соединения формулы XI, путем палладиевого катализа, например, в условиях реакции Бухвальда, известных из литературы (J. Am. Chem. Soc. 1997, 8451-8458).

Схема D

Синтез соединений I путем инверсии Мицунобу и последующего арилирования

Способ Е

На схеме Е представлен один из дополнительных способов получения соединений формулы I. Эфиры I бензойной кислоты, синтезированные согласно схеме А, гидролизуют известным способом с целью получения соединений общей формулы VI. Это осуществляется, например, в растворителях, таких как смеси ацетона и воды и с использованием соответствующих оснований, таких как гидроксид натрия. Затем соединения формулы VI, вводят в реакцию с соответствующими алкилирующими агентами, такими как, например, бензилбромиды в растворителях, таких как, например, THF в присутствии соответствующих оснований, таких как гидрид натрия. Соединение I, полученное этим способом, доступно, когда это уместно, для дальнейшей обработки.

Схема Е

Синтез соединений I путем алкилирования

в которой L обозначает алкиленовую мостиковую связь.

Если соединения I содержат дополнительные функциональные группы, такие как, например, спирты или амины, они могут быть дополнительно введены в реакцию известным способом, как показано на схеме F. Соответствующими примерами являются последовательности ацилирования, алкилирования или ацилирования/восстановления. Эта процедура описана в экспериментальном разделе на примерах осуществления.

Схема F

Необязательные дополнительные соединений I

Способ G

Один из дополнительных способ относится к тем соединениям формулы I, у которых одним или двумя заместителями R3 или R4 в аминогруппе NR3R4 является водород, то есть R3=Н или R3=R4=Н в общей формуле I.

Схема G

Синтез соединений формулы I посредством палладий-катализируемого снятия защитных групп аллиламинов

В ходе этого процесса с использованием нуклеофилов, например, таких как тиосалициловая кислота или диметилбарбитуровая кислота в инертных растворителях, таких как CH₂Cl₂ или THF, снимают защитные группы аллиламинов XI, которые, например, могут быть синтезированы согласно способу А. Катализатором реакции является Pd. Применимыми источниками Pd являются, например, Pd(PPh₃)₄ или Pd(dba)₂ в присутствии стабилизирующих лигандов, таких как бис(дифенилфосфино)бутан. В случае бисаллиламинов (R3 = R4 = аллил) обе аллильные группы могут быть расщеплены с использованием по меньшей мере двух эквивалентов применимого нуклеофила и при продолжительном времени реакции. Соединения общей формулы I, которые синтезируют согласно способу G, доступны для дальнейшей обработки, например ацилирования или алкилирования.

Примеры осуществления

Упоминаемые далее эквиваленты относятся к обозначению количества вещества, если только в прямой форме не указано иное.

Для анализа примеров осуществления были использованы следующие методы ЖХ.

Схема 1

Общая схема синтеза окислов индана

Общие способы синтеза

Стадия 1/2: коричную кислоту (1 эквивалент) и PtO₂ (2,2 мол.%) суспедировали в этаноле (EtOH) (8 мл/ммоль коричной кислоты) и энергично перемешивали в среде Н₂ (1 бар), пока реакционная смесь не перестала поглощать Н₂. Суспензию профильтровали и промыли остаток с помощью EtOH. Растворитель фильтрата удалили под вакуумом и без дополнительной очистки использовали полученную сырую смесь пропионовой кислоты и эфира пропионовой кислоты в следующей реакции.

Смесь, полученную на 1 стадии реакции, растворили в EtOH (2 мл/ммоль промежуточного соединения, полученного на стадии 1) и добавили водный раствор NaOH (2,5 эквивалента в пересчете на промежуточное соединение, полученное на стадии 1). Раствор перемешивали в течение 16 ч и уменьшили объем смеси путем вакуумирования. Полученный раствор разбавили водой и подкислили водным раствором 2 N HCl. Суспензию профильтровали и промыли остаток водой. Желаемые пропионовые кислоты были получены в виде твердого вещества.

Стадия 3/4: в раствор пропионовой кислоты (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (1,4 мл/ммоль пропионовой кислоты) и DMF (0,01 мл/ммоль пропионовой кислоты) осторожно добавили оксалилхлорид (3,40 эквивалента), чтобы вспенить раствор. Полученный прозрачный раствор дополнительно перемешивали в течение 6 ч и затем удалили под вакуумом летучие компоненты. На следующей стадии реакции без дополнительной обработки использовали соответствующий хлорангидрид.

В раствор AlCl₃ (1,30 эквивалента) в CH₂Cl₂ (0,75 мл/ммоль AlCl₃) при 0°С по каплям добавили раствор хлорангидрида в CH₂Cl₂ (1,2 мл/ммоль пропионовой кислоты, полученной на стадии 3). После того как добавление было завершено, ледяную баню удалили и еще в течение 3 ч дефлегмировали. Смесь влили в талую воду и извлекли водную фазу с помощью CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии. Если не происходило региоселективное замыкание кольца, региоизомеры отделяли методом колоночной хроматографии.

Стадия 5: в раствор инданона (1 эквивалент) в EtOH (4 мл/ммоль инданона) при 10°С порциями осторожно добавили NaBH₄ (1 ммоль/ммоль инданона). После завершения добавления раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 3-16 ч и затем уменьшили объем реакционного раствора под вакуумом. Суспензию добавили в талую воду и извлекли водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 6: в раствор инданола (1 эквивалент) в толуоле (3 мл/ммоль инданола) добавили ионообменную смолу Dowex® (Marathon® MSC (H); 0,02 г/ммоль инданола) и в течение 1 ч дефлегмировали суспензию с помощью водяного затвора. Охлажденную суспензию профильтровали, промыли остаток толуолом и под вакуумом удалили растворитель объединенных органических фаз. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

В качестве альтернативы на стадии 6 раствор инданола (1 эквивалент) и моногидрат р-толуолсульфоновой кислоты (0,1 эквивалента) в толуоле (4 мл/ммоль инданола) в течение 1-2 ч дефлегмировали с помощью водяного затвора. Раствор охладили до комнатной температуры (кт) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 7: в раствор индена (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (1,2 мл/ммоль индена) и хлористом (S,S)-(+)-N,N'-бис(3,5-дитретбутилсалицилидин)-1,2-циклогександиамин-марганце (III) (0,01 эквивалента) добавили 4-(3-фенилпропил)пиридин N-оксид (0,04 эквивалента). Реакционный раствор перемешивали в течение 10 мин и охладили до -2°С. Добавили полунасыщенный водный раствор К₂СО₃ (0,5 мл/ммоль индена) и при одновременном энергичном перемешивании этой суспензии медленно по каплям добавили водный раствор NaOCl (1,25 мл/ммоль индена; 13% свободного хлора). Сразу после этого с помощью 0,1 М фосфатного буфера (рН=7,5) довели рН до 11-12. Двухфазную систему энергично перемешивали в течение 4 ч, на протяжении которых температура медленно поднялась до 5°С. Фазы разделили и экстрагировали водную фазу с помощью CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ и водой, осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии. Полученный продукт дополнительно перекристаллизовали из гептана.

Стадия 8: в раствор индена (1 эквивалент) в DMSO (1 мл/ммоль индена) и воде (0,025 мл/ммоль индена) при 25°С небольшими порциями добавили NBS (2 эквивалента) таким образом, чтобы температура не превысила 35°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 2 ч и влили в лед. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, промыли объединенные органические фазы соляным раствором и затем осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 9: в раствор бромгидрина (1 эквивалент) в THF (7 мл/ммоль бромгидрина) добавили порошковый NaOH (6,6 эквивалента). Суспензию перемешивали при комнатной температуре (кт), пока полностью не вступил в реакцию продукт предшествующей стадии реакции, при этом реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Суспензию профильтровали и промыли остаток этилацетатом. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, снова профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 10: в раствор индена (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (2,5 мл/ммоль индена) небольшими порциями добавили mCPBA (1,1 эквивалента). Суспензию энергично перемешивали в течение 2 суток и затем профильтровали. Остаток промыли CH₂Cl₂, a объединенные органические фазы последовательно промыли насыщенным водным раствором Na₂SO₃ и насыщенным водным раствором NaHCO₃, осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Схема 2

Синтез аналогов окислов индана

Общие способы синтеза

Стадия 1: в суспензию AlCl₃ (1,25 эквивалента) и янтарного ангидрида (1,0 эквивалента) в CH₂Cl₂ (1,00 мл/ммоль AlCl₃) при 0°С медленно добавили по каплям раствор 2,5-дихлортиофена (1,0 эквивалент) в CH₂Cl₂ (0,75 мл/ммоль тиофена). После того как добавление было завершено, удалили ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре (кт) еще в течение 4 ч. Смесь влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью CH₂Cl₂. С помощью 2N водного раствора NaOH экстрагировали объединенные органические фазы и затем подкислили объединенные водные фазы концентрированной HCl. Кислый водный раствор экстрагировали с помощью CH₂Cl_2, осушили объединенные органические фазы с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Полученный неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 2: в раствор ClSi(СН₃)₃ (1,10 эквивалента) в THF (1,70 мл/ммоль ClSi(СН₃)₃) при 0°С медленно добавили по каплям раствор продукта предшествующей стадии реакции (1,0 эквивалент) и N(C₂H₅)₃ (1,10 эквивалента) в THF (0,80 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции). После того как добавление было завершено, перемешивание при 0°С в течение 15 мин продолжали и полученную суспензию профильтровали. Растворитель фильтрата удалили под вакуумом и растворили остаток в CH₂Cl₂ (2,00 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции). В раствор при комнатной температуре (кт) добавили HSi(C₂H₅)₃ (3,0 эквивалента) и TiCl₄ (3,0 эквивалента, 1М в CH₂Cl₂). Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 20 ч и затем влили в талую воду. С помощью CH₂Cl₂ экстрагировали водную фазу. Экстрагировали объединенные органические фазы с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃ и затем осторожно подкислили объединенные водные фазы концентрированной HCl. Экстрагировали кислый водный раствор с помощью этилацетата, осушили объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 3: карбоновую кислоту (1,00 эквивалент) растворили при 0°С в концентрированной H₂SO₄ (6,30 мл/ммоль карбоновой кислоты) и затем в течение 4 ч перемешивали при комнатной температуре (кт). Раствор влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии. Последующие реакции с целью получения эпоксида протекали по аналогии со схемой 1/маршрут В.

Схема 3

Синтез окислов тетрагидронафталина (маршрут D)

Общие способы синтеза

Стадия 1: в 1,5 М водного раствора карбоната калия (4×10^-4 М в EDTA, 1,55 мл/ммоль 1,2-дигидронафталина) и ацетонитрила (1,55 мл/ммоль 1,2-дигидронафталина) при 0°С добавили 1,2-дигидронафталина (1,00 эквивалент) и 1,1,1-трифторацетона (0,15 эквивалента) и перемешивали в течение 5 мин. После этого осторожно добавили перекись водорода крепостью 30% (4,00 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4,5 ч (реакцию контролировали методом ТСХ), а затем добавили этилацетат. После разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата, промыли объединенные органические фазы насыщенным водным раствором NaCl, осушили с помощью MgSO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Схема 4

Синтез промежуточных соединений окислов индана

Общие способы синтеза

Стадия 1: в раствор инданона (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (4,0 мл/ммоль инданона) при комнатной температуре (кт) небольшими порциями добавили mCPBA (мета-хлорпербензойную кислоту, 2,2 эквивалента). Суспензию энергично перемешивали в течение ночи и затем добавили водный раствор Na₂S₂O₅ при 0°С. Двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин, профильтровали, разделили фазы и экстрагировали водную фазу с помощью CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃, осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Описанными способами были синтезированы следующие окислы индана и их аналоги:

Epoxide

Эпоксидрац-цис-6-хлориндана оксид1S,2R-4,6-дифториндана оксид1S,2R-4,6-дихлориндана оксидрац-цис-4,6-дихлориндана оксидМаршрутАААСEpoxide

Эпоксидрац-цис-5,6-дихлориндана оксидрац-цис-6,7-дихлориндана оксидрац-цис-4-хлориндана оксидрац-цис-4-фториндана оксидМаршрутВВВВEpoxide

Эпоксидрац-цис-7-хлориндана оксидрац-цис-6-фториндана оксидрац-цис-4-метилиндана оксидрац-цис-7-метилиндана оксидМаршрутВВВВEpoxide

Эпоксидрац-цис-5-фториндана оксидрац-цис-6-хлориндана оксид1S,2R-6-хлор-4-фториндана оксидрац-цис-6-трифтор-метоксииндана оксидМаршрутВВАВEpoxide

Эпоксидрац-цис-6-хлор-4-4,6-дихлор-1а,2,3,6b-тетрагидро-рац-цис-6-рац-цис-3,3-

 фториндана оксид1-окса-5-тиацикло-пропа[е]инденметоксииндана оксиддиметилиндана оксидМаршрутСВВВEpoxide

Эпоксидрац-цис-6-метилиндана оксидрац-цис-4-хлор-6-фториндана оксидрац-цис-6-метилсульфонилиндана оксидрац-цис-1,2-тетралин оксидМаршрутВССD

Общий синтез фенолов

Схема 5

Снятие защитных групп простых эфиров фенола

Общие способы синтеза

Стадия 1/2: в раствор простого метилового эфира (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (7 мл/ммоль простого эфира) по каплям добавили BBr₃ при -10°С (1 М раствора в CH₂Cl₂; 2,5 эквивалента) и удалили охлаждающую ванну. Суспензию перемешивали в общей сложности в течение 4 ч, проверяя протекание реакции методом ТСХ и после завершения реакции добавили суспензию в талую воду. Полученную водную суспензию нейтрализовали с помощью NaHCO₃ и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

В раствор простой изопропиловый эфир (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (6 мл/ммоль простого эфира) по каплям добавили BCl₃ при -78°С (1М раствор в гексане; 2,0 эквивалента) и удалили охлаждающую ванну. Суспензию перемешивали в общей сложности в течение 3 ч (с контролем методом ТСХ) и добавили в талую воду. Полученную водную суспензию нейтрализовали с помощью NaHCO₃ и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Схема 6

Синтез гетероциклических фенолов

Общие способы синтеза

Стадия 1: в раствор нитрофенола (1 эквивалент) в этилацетате (6 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) небольшими порциями добавили SnCl₂2H₂O (5 эквивалентов). Суспензию дефлегмировали в течение 1-6 ч (с контролем методом ТСХ). Реакцию прекратили с помощью воды и превратили в основание с помощью водного раствора 2N NaOH. Полученную суспензию профильтровали и экстрагировали фильтрат с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 2/3: в раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,5 эквивалента) в CH₂Cl₂ (0,4 мл/ммоль формиата) по каплям добавили раствор соответствующего анилина (1,0 эквивалент) и основания Хюнига (1,1 эквивалента) в CH₂Cl₂ (1,3 мл/ммоль анилина) при 0°С таким образом, чтобы температура не поднялась выше 5°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) еще в течение 2 ч и затем охладили 0°С. Добавили соответствующий аминоацеталь (2,3 эквивалента) и перемешивали суспензию при комнатной температуре (кт) еще в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и последовательно промыли водой, 2N водного раствора NaOH и насыщенным водным раствором NH₄Cl. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.

Неочищенный продукт предшествующей стадии реакции (1 эквивалент) растворили при 0°С в муравьиной кислоте (1,5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 2-16 ч (с контролем методом ТСХ). Объем реакционного раствора уменьшили в 2 раза под вакуумом и полученный раствор разбавили водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата и объединенные органические фазы осторожно промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 4: в раствор продукта предшествующей стадии реакции (1 эквивалент) в смеси EtOH/этилацетата (1:1,5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) добавили PtO₂ (5 мол.%). Суспензию энергично перемешивали в среде Н₂ (1,5 бар) в течение 5 ч (с контролем методом ТСХ). Суспензию профильтровали и промыли остаток с помощью EtOH. Растворитель органических фаз удалили под вакуумом и использовали полученный неочищенный продукт на следующей стадии реакции.

Стадия 5/6: в раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,5 эквивалента) в CH₂Cl₂ (0,4 мл/ммоль формиата) по каплям добавили раствор соответствующего анилина (1,0 эквивалент) и основания Хюнига (3,5 эквивалента) в CH₂Cl₂ (1 3 мл/ммоль анилина) при 0°С, а таким образом, чтобы температура не поднялась выше 5°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) еще в течение 2 ч и затем охладили до 0°С. Добавили соответствующую аммониевую соль аминокислоты (1,6 эквивалента) и перемешивали суспензию при комнатной температуре (кт) еще в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂, последовательно промыли водой, 2N водного раствора NaOH насыщенным водным раствором NH₄Cl. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.

Неочищенный продукт предшествующей стадии (1 эквивалент) суспендировали при 0°С в водном растворе HCl с крепостью 10% (3,0 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и дефлегмировали в течение 2-16 ч (с контролем методом ТСХ). рН раствора довели до 8 с помощью 2 N водного раствора NaOH и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-метил-имидазолидин-2,4-дион1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-он1-4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-имидазол-2-он3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-дион1-(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2,4-дион

1-(4-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он1-(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он1-(4-фтор-3 гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он1-(3-фтор-4 гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он1-(3-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он

1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он1-(4-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1-метил-имидазолидин-2,4 дион1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он

1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он1-(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он1-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-имидазолидин-2,4-дион

Схема 7

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: тщательно приготовленную смесь соответствующего анилина (1 эквивалент) и янтарной кислоты (1 эквивалент) перемешивали при 180°С в течение 2 ч, на протяжении которых образовался расплав. Расплав охладили до комнатной температуры (кт) (затвердения расплава) и растворили в EtOH. Полученный раствор смешали с активированным углем, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Остаток растворили в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу осушили с помощью Na₂SO₄, снова профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 2: тщательно приготовленную смесь соответствующего анилина (1 эквивалент) и гамма-бутиролактона (1 эквивалент) перемешивали при 180°С в течение 2 ч, на протяжении которых образовался расплав. Расплав охладили до комнатной температуры (кт) (затвердения расплава) и растворили в EtOH. Полученный раствор смешали с активированным углем, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

1-(4-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион1-(4-гидроксифенил)-пирролидин-2-он1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пирролидин-2-он1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион

1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-пирролидин-2-он1-(3-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион1-(3-гидроксифенил)-пирролидин-2-он1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион

Схема 8

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: Бороновую кислоту (1 эквивалент), арилиодид (1 эквивалент) и Na₂CO₃ (3,0 эквивалента) суспедировали в смеси воды/DME ((1:1; 3 мл/ммоль бороновой кислоты). Добавили PdCl₂(PPh₃)₂ (2 мол.%) и перемешивали суспензию при 80°С в течение 20 ч (с контролем методом ТСХ). Затем суспензию разбавили этилацетатом и водой, разделили фазы и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-5-фторфенол3-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-4-фторфенол

Схема 9

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: бромистый арил (1 эквивалент), оксазолидон (1 эквивалент), К₂СО₃ (2,0 эквивалента), транс-диаминоциклогексан (10 мол.%) и CuI (5 мол.%) суспедировали в диоксане (0,5 мл/ммоль бромистого арила). Суспензию дефлегмировали в течение 16 ч (с контролем методом ТСХ), разбавили этилацетатом и профильтровали через небольшое количество целита. Органическую фазу осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он3-(3-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он3-(4-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он(R)-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-4-изопропил-оксазолидин-2-он

Схема 10

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: бромистый арил (1 эквивалент), бороновую кислоту (1 эквивалент), К₂СО₃ (2,0 эквивалента) и Pd(PPh₃)₄ (10 мол.%) суспедировали в DME (1,0 мл/ммоль бромистого арила). Суспензию дефлегмировали в течение 48 ч, при этом реакцию контролировали методом ТСХ. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой, разделили фазы, экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом был синтезирован следующий фенол:

 4-тиазол-2-илфенол 

Схема 11

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1/2: в раствор изоцианат (1 эквивалент) в толуоле (1,0 мл/ммоль изоцианата) добавили соответствующий эфир оксикислоты (2 эквивалента). Раствор в течение 4 ч нагревали в закрытом сосуде при температуре 110°С, при этом реакцию контролировали методом ТСХ. Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии. Продукт предшествующей стадии реакции в течение 4 ч нагревали без растворителя при температуре 180°С. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры (кт) очистили неочищенный продукт методом колоночной хроматографии.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-оксазолидин-2,4-дион3-(4-гидроксифенил)-оксазолидин-2,4-дион3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-5,5-диметил-оксазолидин-2,4-дион3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-5,5-диметил-оксазолидин-2,4-дион3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-оксазолидин-2,4-дион

Схема 12

Преобразование в сульфонамиды

(стадия 1; пиридин, этилацетат)

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор хлористого сульфонила (1 эквивалент) в этилацетате (2 мл/ммоль) и пиридина (6 эквивалентов) добавили соответствующий гидрохлорид аммония (3 эквивалента) при 0°С. Суспензию перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 16 ч, при этом реакцию контролировали методом ТСХ. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой, разделили фазы и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl, осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-гидрокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид4-гидрокси-N-(3,3,3-трифторпропил)бензолсульфонамидN-этил-4-гидрокси-бензолсульфонамид

Схема 13

Окисление фенилсульфидов

Общий способ синтеза

Стадия 1: суспензию перйодной кислоты (2,1 эквивалента) в CH₃CN (3 мл/ммоль перйодной кислоты) перемешивали при комнатной температуре (кт) до образования прозрачного раствора (в течение около 50 мин). Добавили триоксид хрома (10 мол.% относительно сульфида) и перемешивали еще в течение 10 мин. Этот раствор оранжевого цвета при температуре -35°С медленно добавили в раствор соответствующего сульфида (1 эквивалент) в этилацетате (10 мл/ммоль сульфида). При этом температура не поднималась выше -35°С. Образовавшуюся суспензию перемешивали при этой температуре еще в течение 60 мин и завершили перемешивание путем добавления 5 мл насыщенного водного раствора Na₂SO₃. Суспензию профильтровали и промыли остаток этилацетатом. Фильтрат промыли насыщенным водным раствором Na₂SO₃ раствор, осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Описанным способом был синтезирован следующий фенол:

 4-метансульфонил-3-метилфенол 

Схема 14

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 0 (необязательная): в раствор анилина F (1 эквивалент) в концентрированном водном растворе соляной кислоты (0,36 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) добавили 4,5 эквивалента SnCl₂ и нагрели раствор до 60°С. После перемешивания в течение ночи смесь влили в лед, с помощью 10 М КОН довели рН до >10, 4 раза экстрагировали с помощью дихлорметана, промыли собранные органические фазы насыщенным раствором NaCl, осушили с помощью Na₂SO₄. Удалили под вакуумом растворитель.

Стадия 1: в раствор гидразида В (1,1 эквивалента) в ацетонитриле (6 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) добавили 1,1 эквивалента диметиламилдиметилацеталя или ортоэфира С и в течение 30 мин перемешивали раствор при 50°С. После добавления раствор анилина (А) в ацетонитриле (3 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и уксусной кислоты (9 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) смесь в течение 16 ч нагревали в открытой колбе при температуре 120°С. Удалили под вакуумом растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-(3-циклопропил-5-метил-[1,2,4]триазол-4-ил(фенол)4-(3-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенол4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-трифторметилфенол4-(3-изопропил-5-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенол4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2,3-диметилфенол

4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенол3-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенол4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенол4-(3-этил-5-изопропил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенол4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-хлорфенол

Схема 15

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: Через смесь борной кислоты А (1 эквивалент), гетероарилиодида/бромида В (1 эквивалент) в воде/DME 1/1 (3 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) в течение 15 мин пропускали аргон. После добавления дихлор-бис-трифенилфосфина палладия (0,02 эквивалента) и Na₂CO₃ (3,0 эквивалента) смесь нагревали до температуры 80°С в присутствии аргона (в течение 20 ч). После завершения реакции (под контролем методом ЖХ-МС) смесь смешали с этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO₃ и дважды экстрагировали с помощью этилацетата. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили на Na₂SO₄. Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.

Вариант А: после перемешивания в течение 1 часа полученную смесь трижды экстрагировали с помощью дихлорметана, промыли собранные органические фазы насыщенным раствором NaCl и осушили на Na₂SO₄. Удалили растворитель под вакуумом.

Вариант В: после перемешивания в течение 1 часа полученную смесь нейтрализовали с помощью NaOH, отфильтровали продукт путем всасывания или трижды экстрагировали с помощью дихлорметана, промыли собранные органические фазы насыщенным раствором NaCl и осушили на Na₂SO₄. Удалили растворитель под вакуумом.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)фенол4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)фенол4-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)фенол

Схема 16

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор анилина А (1 эквивалент) в дихлорметане (1,5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) последовательно добавили триэтиламин (2 эквивалента) и по каплям 3-хлорпропансульфохлорид (1,3 эквивалента), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После добавления дихлорметана (1 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции), смесь последовательно промыли 1 N водного раствора HCI и насыщенным раствором NaHCO₃. Удалили растворитель под вакуумом. Продукт растворили в DMF (1,3 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (1,1 эквивалента). После перемешивания при 25°С в течение 3 ч и после добавления этилацетата/гептана 2/1 органическую фазу дважды промыли 0,1 N HCI, a органическую фазу промыли насыщенным раствор NaCl и осушили на Na₂SO₄. Удалили растворитель под вакуумом. Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

 1,1-диоксид 2-(3-гидроксифенил)-изотиазолидина 

Схема 17

Преобразование в сульфонамиды

Общий способ синтеза

Стадия 1: смесь бромида А (1 эквивалент), N-метилметансульфонамида (1,2 эквивалента), иодида меди (1) (0,2 эквивалента), саркозина (0,2 эквивалента), K3PO4 (2,5 эквивалента) в DMF (6 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) в течение 24 ч перемешивали 150°С. Удалили растворитель под вакуумом. После добавления дихлорметана органическую фазу промыли насыщенным раствором NaHCO₃ и осушили на Na₂SO₄. Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом был синтезирован следующий фенол:

 N-(4-фтор-3-гидроксифенил)-N-метилметансульфонамид 

Схема 18

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: смесь амина (1 эквивалент), 2,6-диметил-гамма-пирона (2,5 эквивалента) в 2 N водного раствора HCl в течение 30 мин нагревали до 160°С в СВЧ-печи. После добавления дихлорметана органическую фазу промыли насыщенным раствор NaHCO₃ и осушили на Na₂SO₄. Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле, с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом был синтезирован следующий фенол:

 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2,6-диметил-1Н-пиридин-4-он 

Схема 19

Синтез гетероциклических фенолов

Общий способ синтеза

Стадия 1: смесь амина (1 эквивалент) и дигликолевого ангидрида (2 эквивалента) в течение 48 часов нагревали до 160°С. После добавления дихлорметана органическую фазу промыли насыщенным раствором NaCl и осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом был синтезирован следующий фенол:

 4-(3-фтор-4-гидроксифенил)-морфолин-3,5-дион 

Схема 20

Защита вторичных спиртов с помощью TBDPSiCl в присутствии вторичных аминов

Общий способ синтеза

В суспензию соответствующего гидрохлорида аминоспирта (1 эквивалент) и трет-бутилдифенилсилилхдорида (1,2 эквивалента) в растворе смеси THF и пиридина (4:3; 1 мл/ммоль аминоспирта) добавили AgNO₃ (2,1 эквивалента), при этом произошло небольшое повышение температуры. Суспензию в течение 16 ч перемешивали при комнатной температуре (кт), профильтровали и промыли остаток этилацетатом. Фильтрат разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Описанным способом были синтезированы следующие простые силиловые эфиры:

3-(трет-бутилдифенил-силанилокси)-пиперидин3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидин(R)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пирролидин

Схема 21

Синтез гетероциклических фенолов с использованием CuCl

Общий способ синтеза

Стадия 1: суспензию бромида (1 эквивалент), имидазол (1,25 эквивалента), CuCl (0,06 эквивалента) и К₂СО₃ (1 эквивалент) в NMP (2 мл/ммоль бромид) в течение 10 ч нагревали до 210°С. Смесь охладили до кт и разбавили водой. Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата, промыли объединенные органические слои насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-(2-метил-имидазол-1-ил)-фенол2-фтор-4-имидазол-1-ил-фенол4-(2-изопропил-имидазол-1-ил)-фенол

Схема 22

Синтез гетероциклических фенолов посредством амидинов

Общий способ синтеза

Стадия 1: в суспензию анилина (1 эквивалент) в соответствующем нитриле (1 эквивалент) при 0°С небольшими порциями добавили AlCl₃ (1 эквивалент). Смесь в течение 1 ч нагревали дo 100°C, пока не образовался раствор. Реакционную смесь охладили до 0°С и тщательно охладили водой. Довели рН водной суспензия до 10 с помощью 2N водного раствора NaOH. Экстрагировали водный слой с помощью этилацетата, объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана/МеОН/NH3 для элюирования.

Стадия 2: в суспензию амидина (1 эквивалент) и NaHCO₃ (3 эквивалента) в диоксане (2 мл/ммоль амидина) добавили α-хлор-кетон (1,1 эквивалента) и в течение 1 ч нагревали до 100°С. Смесь охладили до кт, разбавили водой и экстрагировали водный слой с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-(2-этил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенол5-(2-этил-4-метил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенол4-(4-трет-бутил-2-изопропил-имидазол-1-ил)-фенол

4-(4-трет-бутил-2-метил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенол4-(2-изопропил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенол4-(2,4-диметил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенол

Схема 23: Синтез гетероциклических фенолов посредством сульфидов

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор имидазола (1 эквивалент) в THF (5 мл/ммоль имидазола) при -78°С по каплям добавили nBuLi (1,1 эквивалента, 1 М в гексанах). Температуру раствора в течение 30 мин довели до -30°С. Раствор охладили до -50°С и добавили диалкилдисульфид (1,1 эквивалента). Удалили охлаждающую ванну и продолжили перемешивание в течение 90 мин, пока температура суспензии не достигла кт. Добавили воду, экстрагировали водный слой с помощью этилацетата, промыли объединенные органические слои насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана для элюирования.

Стадия 2: в раствор алкилсульфида (1 эквивалент) при 0°С в CH₂Cl₂ (12 мл/ммоль сульфида) небольшими порциями добавили пероксибензойную кислоту (3 эквивалента). Мутный раствор энергично перемешивали в течение 14 ч. Раствор разбавили CH₂Cl₂ и трижды промыли водным раствор Na₂CO₃. Органический слой осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-(2-метансульфонил-имидазол-1-ил)-фенол2-фтор-4-(2-метан-сульфонил-имидазол-1-ил)-фенол

Схема 24

Синтез гетероциклических фенолов посредством сложных эфиров карбоновой кислоты

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор имидазола (1 эквивалент) в THF (5 мл/ммоль имидазола) при -78°С по каплям добавили nBuLi. Температуру раствора в течение 30 мин довели до -30°С. Раствор охладили до -78°С и по каплям добавили триметилхлорсилан (1,1 эквивалента). Удалили ледяную баню и в течение 60 мин довели температуру раствора до кт. Еще раз охладили раствор до -78°С, добавили хлорформиат (1,1 эквивалента) и удалили ледяную баню. Через 2 ч реакционную смесь влили в воду, экстрагировали с помощью этилацетата, промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.

Стадия 2: сложный эфир карбоновой кислоты (1 эквивалент) растворили в 2 М раствора МеОН соответствующего амина (10 эквивалентов) в течение 12 ч перемешивали при 60°С. Растворитель удалили и очистили неочищенный продукт методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/метанола для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

1-(3-фтор-4-гидрокси-фенил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир1-(3-фтор-4-гидрокси-фенил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты диметиламид

Схема 25

Синтез гетероциклических фенолов с использованием сульфохлоридов

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор сульфохлорида (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (2 мл/ммоль сульфохлорида) при 0°С по каплям добавили амин (4 эквивалента). Суспензию в течение 3 ч перемешивали при кт. Добавили воду и экстрагировали водный слой с помощью CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/метанола для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенол4-(морфолин-4-сульфонил)-фенол

Схема 26

Синтез гетероциклических фенолов посредством ацилгидразинов

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор ацилгидразина (1 эквивалент) в толуоле (3 мл/ммоль ацилгидразина) при 0°С порциями добавили трифосген (0,33 эквивалента). Суспензию в течение 2 ч дефлегмировали, пока не образовался раствор. Раствор охладили до кт и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

3-(4-гидрокси-фенил)-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он3-(4-гидрокси-фенил)-5-метил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он

Схема 27

Синтез гетероциклических фенолов посредством диацилгидразинов

Общий способ синтеза

Стадия 1: в раствор ацилгидразина (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (1,5 мл/ммоль ацилгидразина) при кт добавили изоцианат (12 эквивалентов). Раствор нагрели до 55°С в герметичном сосуде. Раствор охладили до кт и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана/МеОН для элюирования.

Стадия 2: NaOH (1,25 эквивалента) растворили в МеОН (3 мл/ммоль NaOH) и добавили диацилгидразин (1 эквивалент). Раствор в течение 16 ч перемешивали при кт. Смесь разбавили водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на Na₂SO₄ и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.

Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.

Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:

4-этил-2-(4-гидрокси-фенил)-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-этил-2-(4-гидрокси-фенил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он

Частные способы синтеза, соответствующие схеме А/способу А

Синтез соединений I путем инверсии Мицунобу

Способ синтеза

Стадия 1: раствор эпоксида (1 эквивалент) и соответствующего вторичного амина (1,05 эквивалента) в ацетонитриле (1 мл/ммоль эпоксида) в течение 1-6 ч нагревали при 80°С с осуществлением контроля методом ТСХ. Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.

Стадия 2: 1 М раствора DIAD (диизопропилазодикарбоксилата, 1,15 эквивалента) в THF по каплям добавили в раствор/суспензию аминоспирта (1 эквивалент), PPh₃ (1,15 эквивалента) и соответствующего фенола (1,15 эквивалента) в THF (3 мл/ммоль аминоспирта). Раствор в течение 1-16 ч перемешивали при комнатной температуре (кт), при этом реакцию контролировали методом ТСХ, и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 3 (необязательная): расщепили простые трет-бутилдифенилсилиловые эфиры с помощью TBAF (тетра-n-бутилфторида аммония) или HF/пиридинового комплекса. С помощью 4N раствора HCl в диоксане или TFA/CH₂Cl₂ 1/1 удалили защитные N-Boc группы.

Частные способы синтеза, соответствующие схеме В/способу В

Синтез соединений I посредством нуклеофильного замещения в ароматическое ядро (1)

Способ синтеза

Растворили 1 эквивалент 2-бром-1-инданона в диметилформамиде и предпочтительно при температуре ледяной бани максимально быстро добавили амин R-NH-R в чистом виде в качестве свободного основания или в виде раствора DMF. По истечении относительно короткого времени реакции (от 30 секунд до 1 часа) реакцию прекратили путем разбавления реакционной смеси соляной кислотой в количестве, достаточном для достижения рН от 1 до 5. Суспензии несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата уксусной кислоты и в остающийся водный раствор порциями добавили 2-10 эквивалентов борогидрида натрия, в результате чего получили промежуточный кетон. После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов осуществили концентрирование, насытили реакционную смесь водой и сделали ее слабощелочной с помощью концентрированного раствора бикарбоната натрия. Путем экстрагирования с помощью этилацетата уксусной кислоты получили исходный продукт в виде смеси цис/транс-изомеров, который в большинстве случаев подвергали хроматографии, но в некоторых случаях этим способом также могут отделяться изомеры. Тем не менее смеси цис/транс-изомеров во многих случах применяют для последующего арилирования и только после этого осуществляют отделение изомеров.

Описанным способом были синтезированы следующие 1-инданолы:

2-циклопентиламино-индан-1-ол2-бензиламиноиндан-1-ол2-морфолин-4-илиндан-1-ол

2-пирролидин-1-илиндан-1-ол5-хлор-2-имидазол-1-илиндан-1-ол4,6-дихлор-2-имидазол-1-илиндан-1-ол

2-имидазол-1-илиндан-1-ол2-трет-бутиламино-индан-1-ол2-(циклопропилметил-амино)индан-1-ол

2-циклобутилметил-амино-индан-1-ол2-(циклогептилметил-амино)-индан-1-ол2-циклобутиламино-индан-1-ол 

  2-циклопропиламино-индан-1-ол 

Частные способы синтеза, соответствующие схеме В/способу В

Синтез соединений I посредством нуклеофильного замещения в ароматическое ядро (2)

Способ синтеза

1 эквивалент инданола общей формулы VI или Х (в виде чистого стереоизомера или смеси цис/транс-изомеров) растворили в 5-10-кратном количестве аболютного диметилсульфоксида и добавили от 1,2 до 2 эквивалентов применимого галоидарила, предпочтительно фтористого арил или хлористого арила. В раствор добавили от 1,2 до 5 эквивалентов свежее свежеизмельченного гидроксида натрия с перемешиванием при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение около 1 ч или иначе в течение нескольких часов при 60-80°С в зависимости от природы галоидарила. Для обработки смесь разбавили водой, полученную суспензию несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата уксусной кислоты, промыли объединенные экстракты водой, осушили с помощью MgSO₄ и концентрировали в роторном испарителе, а затем хроматографии на силикагеле.

Частные способы синтеза, соответствующие схеме С/способу С

Синтез продуктов типа оснований Манниха (1)

Способ синтеза

Стадия 1: растворили 1 эквивалент индан-2-она в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид или ацетонитрил, добавили 2-3 эквивалента диметилформамиддиметилацеталя и дефлегмировали смесь в течение нескольких часов или в случае DMF перемешивали при температуре от 80°С до максимум 120°С в течение около 3-5 часов. В качестве альтернативы также можно полностью обойтись без растворителя, и в этом случае продукт предшествующей стадии реакции может быть растворен в достаточном количестве диметилформамиддиметилацеталя с последующим и перемешиванием при 120°С до завершения преобразования. После охлаждения путем всасывания обычно может непосредственно отфильтровываться кристаллизованный продукт, который дополнительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Стадия 2: полученный этим способом 1 эквивалент 2-диметиламинометилен-1-инданона растворили в диметилформамиде и добавили по меньшей мере 2 эквивалента вторичного амина NHR3R4 в виде свободного основания или гидрохлорида. Смесь в течение нескольких часов перемешивали при температурах от 60° до 120°. После охлаждения раствор разбавили водой и методом фильтрации путем всасывания или методом экстрагирования с помощью этилацетата выделили продукт.

Стадия 3: полученный этим способом 1 эквивалент 2-аминометилен-1-инданона растворили в метаноле и добавили 10-20 эквивалентов, разделенных на 10-20 порций, с интервалом 15-30 минут с перемешиванием при комнатной температуре. После того как продукт предшествующей стадии реакции практически полностью исчез, под вакуумом удалили растворитель и насытили остаток водой. Путем экстрагирования с помощью этилацетата уксусной кислоты получили неочищенный продукт изначально в виде смеси цис/транс-изомеров, которую в большинстве случае подвергали хроматографии, при этом в некоторых случаях этим способом также могут отделяться изомеры. Тем не менее смеси цис/транс-изомеров во многих случаях применяют для последующего арилирования и только после этого осуществляют отделение изомеров.

Описанным способом были синтезированы следующие 2-аминометил-1-инданолы:

4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илметалиндан-1-ол4,6-дихлор-2-ди-метиламинометилиндан-1-ол2-морфолин-4-ил-метилиндан-1-ол

2-диметиламино-метилиндан-1-ол2-пирролидин-1-илметилиндан-1-ол2-пиперидин-1-илметилиндан-1-ол

Частные способы синтеза, соответствующие схеме С/способу С

Синтез продуктов типа оснований Манниха (2)

Способ синтеза

Растворили 1 эквивалент инданола общей формулы VI или Х (в виде чистого стереоизомера или смеси цис/транс-изомеров) в 5-10-кратном количестве абсолютного диметилсульфоксида и добавили от 1,2 до 2 эквивалентов применимого галоидарила, предпочтительно фтористого арила или хлористого арила. В раствор добавили от 1,2 до 5 эквивалентов свежеизмельченного гидроксида натрия с перемешиванием при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч или иначе в течение нескольких часов при 60-80°С в зависимости от природы галоидарила. Для обработки смесь разбавили водой, полученную суспензию несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата уксусной кислоты, промыли объединенные экстракты водой, осушили с помощью MgSO₄ и концентрировали в роторном испарителе, после чего подвергли хроматографии на силикагеле.

Частные способы синтеза, соответствующие схеме D/способу D

Синтез диаминов с транс-конфигурацией и последующее арилирование Бухвальда

Способ синтеза

Стадия 1: в раствор аминоспирта (1 эквивалент), PPh₃ (1,10 эквивалента) и DPPA (1,10 эквивалента) в THF (7 мл/ммоль аминоспирта) при 0°С по каплям добавили 1 М раствора DIAD (1,10 эквивалента) в THF. Раствор/суспензию в течение 60 мин перемешивали при 0°С (с контролем методом ЖХ/МС) и охладили до -10°С. При этой температуре осторожно добавили LiAlH₄ (2,00 эквивалента в пересчете на используемый аминоспирт) в виде одной порции и еще в течение 60 мин перемешивали смесь с охлаждением в льду. Суспензию влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 2: в раствор диамина (1 эквивалент), Pd₂(dba)₃ (0,04 эквивалента), рац-BINAP (0,08 эквивалента), NaOTBu (1,40 эквивалента) в толуоле (12 мл/ммоль диамина) добавили бромистый арил (0,95 эквивалента) и в течение 10-18 ч нагревали смесь при 70°С (с контролем методом ТСХ). Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.

Частные способы синтеза, соответствующие схеме Е/способу Е

Синтез соединений I посредством алкилирования

Способ синтеза

Стадия 1: в раствор сложного эфира бензойной кислоты (1 эквивалент) в ацетоне (20 мл/ммоль сложного эфира бензойной кислоты) добавили 2N водного раствора NaOH (1,10 эквивалента) при кт и перемешивали смесь при кт в течение нескольких часов, пока полностью не прореагировал продукт предшествующей стадии реакции (с контролем методом ТСХ). Растворитель удалили под вакуумом и смешали остаток с водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 2: в раствор аминоспирта (1 эквивалент) в THF (7 мл/ммоль аминоспирта) при 0°С добавили NaH (1,30 эквивалента в 80% минеральном масле), удалили ледяную баню и в течение одного часа дали смеси нагреться до кт. Добавили алкилирующий агент (1,10 эквивалента) и перемешивали реакционную смесь при кт до прекращения дальнейшего преобразования (с контролем методом ТСХ). Смесь влили в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Частные способы синтеза, соответствующие схеме F

Необязательные дополнительные реакции соединений I

Способ синтеза

Стадия 1: Смесь I-WH (1 эквивалент), бромида RBr (1,6-6 эквивалентов) и К₂СО₃ (1-2 эквивалента) перемешивали в ацетонитриле (5 мл/ммоль) при 80°С (16-48 ч). После добавления дихлорметана и насыщенного раствора NaHCO₃ трижды осуществили экстрагирование с помощью дихлорметана. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили (Na₂SO₄). Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.

Стадия 2: (R=CF₃) в течение ночи перемешивали в метаноле раствор I-WH (1 эквивалент) и этилтрифторацетата (1,3 эквивалента). Удалили растворитель под вакуумом. После добавления дихлорметана и насыщенного раствора NaHCO₃ трижды осуществили экстрагирование с помощью дихлорметана. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили (Na₂SO₄). Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.

Или (R=СН₃) перемешивали в уксусном ангидриде/пиридине 1/2 (9 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) раствор амина А (1 эквивалент). Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.

Стадия 3: в раствор амида (1 эквивалент) в THF (5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) при 0°С по каплям добавили 1М раствора комплекса борана-THF в THF (2-9 эквивалента). После дефлегмирования в смесь при 0°С осторожно добавили концентрированную соляную кислоту и с помощью NaOH превратили смесь в основание и трижды осуществили экстрагирование с помощью дихлорметана. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили (Na₂SO₄). Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.

Частные способы синтеза, соответствующие схеме G/способу G

Синтез соединений формулы I посредством палладий-катализируемого снятия защитных групп аллиламинов

Способ синтеза

Стадия 1: в суспензию 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (2-6 эквивалентов) и Pd(PPh₃)₄ (0,05-0,10 эквивалента) в CH₂Cl₂ (1,0 мл/ммоль барбитуровая кислота) в среде аргона добавили раствор аллиламина (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (2,0 мл/ммоль аллиламина) при комнатной температуре. Раствор дефлегмировали до полного преобразования продукта извлечения (с контролем методом ТСХ). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили этилацетатом. Промыли органический слой насыщенным водным раствором Na₂CO₃, осушили на Na₂SO₄, удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле.

Частный пример синтеза (Пример 226) способом А

Стадия 1: суспензию 4,6-дихлорэпоксида (500 мг, 1 эквивалент) и соответствующего вторичного амина (486 мг, 1,05 эквивалента) в ацетонитриле (2,5 мл) в течение 6 ч нагревали при 80°С. Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии (CH₂Cl₂/MeOH). Получили 875 мг бесцветной пены.

Стадия 2: в суспензию аминоспирта (630 мг, 1 эквивалент), PPh₃ (490 мг, 1,15 эквивалента) и 4-метилсульфонилфенола (310 мг, 1,15 эквивалента) в THF (3 мл) по каплям добавили 1 М раствора DIAD (1,87 мл, 1,15 эквивалента) в THF. Раствор в течение 5 ч перемешивали при комнатной температуре (кт) и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии (этилацетат/гептан/метанол). В качестве продукта получили бесцветную пену, еще содержавшую следы OPPh₃ (930 мг).

Стадия 3 (необязательная): в раствор защищенного Вос-группами продукта предшествующей стадии реакции (930 мг) в диоксане (5 мл) при 0°С добавили 4 М раствора HCl в диоксане (5 мл) и течение 3,5 ч перемешивали смесь при кт. Полученную суспензию профильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Твердое вещество белого цвета суспендировали в насыщенном водном растворе NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. В качестве целевого продукта получили твердое вещество бледно-желтого цвета (600 мг).

Стадия 4 (необязательная): в суспензию 3-аминопирролидина (190 мг, 1 эквивалент) и К₂СО₃ (60 мг, 1 эквивалент) в ацетонитриле (4 мл) со снятыми защитными группами при кт добавили 1-бром-2-фторэтан (164 мг, 3 эквивалента) и дефлегмировали смесь в течение 6 ч. Растворитель удалили под вакуумом, остаток суспендировали в воде и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью Na₂SO₄, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (CH₂Cl₂/MeOH). В качестве целевого продукта получили масло бледно-желтого цвета (120 мг).

По аналогии с Примером 226 были синтезированы примеры следующих соединений:

ПримерСтруктураСпособ синтезаСпособ ЖХВП (мин)МС [М+Н+] ЭРИ+1

А141.56500.302

А12.90456.15

3

А41.20467.134

А121.48403.205

А121.16369.246

А121.40369.237

А120.83387.278

А141.81481.13

9

А121.22357.2310

А121.38413.1811

А121.23399.1612

А121.25405.2313

А120.87405.3214

А120.92418.34

15

A121.28404.3216

A121.32353.2517

A120.83405.3318

A121.08356.2019

A121.20379.2920

A121.33465.19

21

A142.06469.1222

A141.36406.2723

A41.27377.2125

A12.50455.1327

A12.54446.1528

A92.36410.10

29

A12.67364.1930

A121.12695.42 2M+H31

A61.20455.1432

A12.43359.1433

A121.16345.1534

A12.27383.19

35

A12.60415.0936

A92.41401.0937

A61.10421.1838

A12.57371.1439

A12.32371.1640

A12.30358.14

41

А12.45408.1442

А12.40371.1643

А12.47355.1844

А12.37371.1645

А12.22401.146

А12.65367.2

47

A121.16380.1848

A92.23408.2549

A121.18393.1750

A12.64407.1351

A12.45359.1552

A12.52375.1

53

A12.60371.1454

A12.40387.1555

A11.92357.1756

A12.50389.157

A12.40341.1558

A120.88406.27

59

A121.38392.3060

A12.29391.1761

A12.20390.1762

A121.00376.2063

A12.55431.0964

A12.54387.13

65

А12.64371.1566

А12.48357.1367

А12.05380.2568

А12.57408.1369

А12.64409.1170

А12.37341.12

71

A91.88389.2272

A120.82375.2173

A12.22401.1374

A12.47369.1575

A11.97407.2576

A120.80393.27

77

A92.52391.1478

A12.47402.1779

A12.40392.1480

A12.34388.2181

A12.57358.1482

A121.05344.16

83

A121.08353.2084

A12.02374.1885

A120.85360.2386

A120.66619.42 2М+Н87

A92.16374.2188

A121.00360.23

89

A91.93374.2290

A12.99507.191

A141.76439.192

A142.19507.0793

A12.45439.1494

A41.27425.19

95

А40.95387.296

А12.84434.9997

А41.20444.1698

А41.04443.1799

А141.93495.14100

А12.74485.15 M+H+CH3CN

101

A92.70455.06102

A41.22455.09103

A41.24442.21104

A141.78441.21105

A12.89492.14 M+H+CH3CN106

A92.62459.98

107

A92.49442.14108

A12.54426.05109

A92.20461.13110

A92.16445.17111

A92.40473.13112

A92.68446.16