Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции наих основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина - RU2329273C2

Описание

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к химерным аналогам соматостатина-допамина и способам, относящимся к их терапевтическому применению.

Допамин представляет собой катехоламиновый нейромедиатор, который вовлечен в патогенез болезни Паркинсона и шизофрении. Было показано, что допамин и родственные молекулы ингибируют рост некоторых типов злокачественных опухолей у мышей, и эту активность различным образом связывали с ингибированием пролиферации опухолевых клеток, стимуляцией устойчивости к опухоли или также с воздействием на метаболизм меланина в злокачественных меланомах. В недавних исследованиях было продемонстрировано присутствие рецепторов допамина D2 на эндотелиальных клетках. В последнее время сообщали, что допамин сильно и селективно ингибирует при нетоксичных уровнях свойства повышения проницаемости сосудов и ангиогенные свойства VPF/VEGF.

Было показано, что соматостатин (SS), тетрадекапептид, обладает сильным ингибирующим воздействием на различные секреторные процессы в тканях, таких как гипофиз, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт. SS также действует как нейромодулятор в центральной нервной системе. Такие биологические эффекты SS, все ингибирующие по природе, проявляются через ряд рецепторов, связанных с G белками, из которых описано пять различных подтипов (SSTR-1-SSTR-5). Эти пять подтипов имеют сходную афинность к эндогенным лигандам SS, но имеют различное распределение в разнообразных тканях. Соматостатин связывается с пятью различными подтипами рецепторов (SSTR) с относительно высокой и одинаковой аффинностью к каждому подтипу.

Существуют подтверждения, что SS регулирует клеточную пролиферацию путем прекращения клеточного роста через подтипы SSTR-1, -2, -3, -4 и -5, и/или индуцируя апоптоз через подтип SSTR-3. Было показано, что SS и различные аналоги ингибируют пролиферацию нормальных и неопластических клеток in vitro и in vivo посредством специфических рецепторов SS (SSTR) и возможно различного пострецепторного действия. Кроме того, существуют подтверждения, что отдельные подтипы SSTR экспрессируются в нормальных и неопластических человеческих тканях, придавая различную тканевую афинность различным аналогам SS и различный клинический ответ на их терапевтические эффекты.

Связывание с различными видами подтипов рецепторов соматостатина ассоциировано с лечением различных состояний и/или заболеваний. Например, ингибирование гормона роста опосредовано рецептором соматостатина типа-2 ("SSTR-2"), тогда как ингибирование инсулина опосредовано рецептором соматостатина типа-5 ("SSTR-5"). Активация типов 2 и 5 ассоциирована с подавлением гормона роста и, еще точнее, аденом, секретирующих гормон роста (акромегалия), и аденом, секретирующих тиреотропный гормон (ТТГ). Активация рецептора типа 5, но не типа 2 ассоциирована с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другие показания, ассоциированные с активацией подтипов рецепторов соматостатина включают ингибирование инсулина и/или глюкагона для лечения сахарного диабета, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, синдрома утренней зари и нефропатии; ингибирование секреции желудочной кислоты для лечения пептических язв, кишечно-кожных и поджелудочно-кожных свищей, синдрома раздраженной толстой кишки, демпинг-синдрома, синдрома водянистого стула, диареи, связанной со СПИДом, диареи, индуцированной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечные гормоны; лечение рака, такого как гепатома; ингибирование ангиогенеза; лечение воспалительных заболеваний, таких как артрит; ретинопатия; хроническое отторжение трансплантата; пластическая операция на сосудах; предотвращение кровотечения из трансплантата сосуда и желудочно-кишечного кровотечения. Предпочтительно, аналог соматостатина является селективным в отношении специфического подтипа или подтипов рецепторов соматостатина, отвечающих за желаемый биологический ответ для уменьшения взаимодействия с другими подтипами рецепторов, которое может привести к нежелательным побочным эффектам или потере эффективности.

Соматостатин и его рецепторы (SSTR-1 - SSTR-5) экспрессируются в нормальных человеческих парафолликулярных С клетках и медуллярном раке щитовидной железы (MTC). MTC представляет собой опухоль, происходящую из парафолликулярных клеток щитовидной железы, которые продуцируют кальцитонин (CT), соматостатин и некоторые другие пептиды. Недавно было продемонстрировано, что SS и SSTR экспрессируются в человеческом MTC, и показано, что SS и аналоги SS индуцируют снижение уровня CT плазмы и обеспечивают симптоматическое улучшение у пациентов с MTC. В других недавних исследованиях было продемонстрировано, что SS и аналоги SS, в частности SSTR-1 и SSTR-2, могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, предполагая, что специфические подтипы SSTR могут исполнять функции регуляции роста клеток MTC. Разработка и характеристика аналогов подтипов SSTR, которые селективно влияют на рост клеток MTC, является применимой для клинического и терапевтического применения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение основано на обнаружении авторами химерных аналогов соматостатина-допамина, включающих соединения, которые сохраняют активность и соматостатина, и допамина. Химерные аналоги по изобретению рассматриваются как применимые, например, in vitro для использования в качестве средств исследования, диагностических анализов и др. или in vivo для использования в качестве диагностических или терапевтических агентов. Предпочтительные химерные аналоги по изобретению проявляют усиленную активность по сравнению с природными соматостатином и допамином, как отдельно, так и в комбинации.

Соответственно, в первом аспекте, изобретение обеспечивает химерный аналог, включающий (1) по меньшей мере один фрагмент, который связывается с одним или более рецептором(ами) соматостатина, и (2) по меньшей мере один фрагмент, который связывается с одним или более рецептором(ами) допамина, или его фармацевтически приемлемую соль.

В первом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (I),

где:

X представляет собой H, Cl, Br, I, F, -CN, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

R1 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкинил или -CN;

R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой H или отсутствует, при условии, что когда R2 и R3 отсутствуют, присутствует двойная связь между атомами углерода, к которому они присоединены;

R4 представляет собой H, C_1-10 алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

Y представляет собой -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH₂)_S-C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- или -N(R6)-;

L представляет собой -(CH₂)_P-C(O)-, когда Y является -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O- или -N(R6)-; или L представляет собой -C(O)-(CR7R8)_q -C(O)-, когда Y является -N(R6)-, -O-, или -S-; или L представляет собой (аминокислота)_t, когда Y является -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH₂)_S-C(O)-, или -N(R5)-C(O)-;

W является -CR9R10-;

R5 и R6, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R7, R8, R9 и R10, каждый, независимо, представляет собой H, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил, или замещенный алкиларил; или R7 и R8 могут, необязательно, объединяться с образованием циклической системы; или R9 и R10 могут, необязательно, объединяться с образованием циклической системы;

i равно 1-10, при условии, что когда i равно 1, тогда R1 не является H, C_1-4алкилом, аллилом, алкенилом или -CN, R4 не является H или -CH₃, R5, R6, R7 и R8, каждый, независимо, не представляет собой H или C_1-5алкил, L не является -(Doc)_t-, X не является H, Cl, Br, I, F, -CN, или C_1-5алкилом, или R9 и R10, каждый, независимо, не представляет собой H;

m равно 0 или 1;

n равно 0-10;

p равно 1-10;

q равно 1-5;

s равно 1-10;

t равно 1-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина;

или его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого положения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе, группе карбоновой кислоты или гидроксильной группе Z.

Во втором аспекте первого варианта воплощения изобретения химерный аналог имеет формулу (II),

где:

X представляет собой H, Cl, Br, I, F, -CN, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

R1 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10 алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкинил или -CN;

R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой H или отсутствует, при условии, что когда R2 и R3 отсутствуют, присутствует двойная связь между атомами углерода, к которым они присоединены;

R4 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

R5 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкинил, или группу формулы -(CH₂ )_rN(R11,R12);

Y представляет собой -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- или -N(R8)-(CH₂)_S-C(O)-;

L представляет собой -(CH₂)_p-C(O)-, когда Y является -S-, -O- или -N(R7)-; или L представляет собой -C(O)-(CR9R10)_q-C(O)-, когда Y является -N(R7)-, -O-, или -S-; или L представляет собой (аминокислоту)_t, когда Y является -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH₂)_s-C(O)- или -N(R6)-C(O)-;

W представляет собой -CR9R10-;

R6, R7 и R8, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R9 и R10, каждый, независимо, представляет собой H, Cl, Br, I, F, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10 алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил; или R9 и R10 могут, необязательно, объединяться с образованием циклической системы;

R11 и R12, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10, при условии, что когда i равно 1, тогда R1 не является H, C_1-4алкилом, аллилом, алкенилом или -CN, R4 не является H или -CH₃, R5 не является C_1-5алкильной группой или группой формулы (CH₂)_rN(CH₃)_v, R6, R7, R8, R9 и R10, каждый, независимо, не представляет собой H или C_1-5алкил, L не является -(Doc)_t-, или X не является H, Cl, Br, I, F, -CN или C_1-5алкилом;

m равно 0 или 1;

n равно 2-10;

p равно 1-10;

q равно 1-5;

r равно 1-8;

s равно 1-10;

t равно 1-10;

v равно 2-3;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе, группе карбоновой кислоты или гидроксильной группе Z.

В третьем варианте воплощения первого аспекта химерный аналог по п.1 имеет формулу (III),

где:

R2 представляет собой H, -N(R11)N(R12,R13), -N(R6R7) или -COOH;

R4 и R5, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил, замещенный алкиларил или R8-C(O)-;

W представляет собой -CR9R10- или -(CH₂)_q-NH-(CH₂)_r-;

R1, R6, R7, R8, R11, R12 и R13, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R9 и R10, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, алкиларил, замещенный алкиларил или арил;

X представляет собой C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, алкиларил, замещенный алкиларил, арил или ацил;

Q является C или N; при условии, что когда Q является N, тогда R2 отсутствует;

i равно 1-10;

n равно 1-6;

q равно 1-6;

r равно 1-8;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В четвертом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (IV),

где:

R1 и R2, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R3, R4, R5, R6 и R7, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10 алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

W представляет собой -CR4R5-;

Y представляет собой -(CR6R7)_m-C(O)- или ацил;

m равно 0-10;

n равно 1-6;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В пятом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (V),

где:

P является -N(R3R4) или H;

X является N или S;

W является -CR5R6-;

Y является -(CR7R8)_m-C(O)-;

R1, R3 и R4, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R2, R5, R6, R7 и R8, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

n равно 0-6;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В шестом аспекте первого варианта воплощения химерный аналог имеет формулу (VI),

где:

Y представляет собой -(CR2R3)_m-C(O)- или ацил;

R1 представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В седьмом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (VII),

где:

P является -N(R3R4) или H;

L представляет собой -(CR5R6)_m-C(O)- или ацил;

Y представляет собой C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил, замещенный алкиларил или отсутствует;

R1, R2, R5 и R6, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10 гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R3 и R4, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В восьмом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (VIII),

где:

X и Y, каждый, независимо, представляют собой -OH, -OR4 или R5-C(O)-O-;

L представляет собой -(CR3R4)_m-C(O)- или ацил;

R1, R2, R3 и R4, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO₂, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил; или R2 и R3 могут, необязательно, объединяться вместе с образованием циклической системы;

R5 представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В девятом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (IX),

где:

X и Y, каждый, независимо, представляет собой -OH, -OR4 или R7-C(O)-;

Q представляет собой -(CR5R6)_m-C(O)- или ацил;

R1, R2, R3, R4, R5 и R6, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO₂, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил; или R1 и R2 могут, необязательно, объединяться вместе с образованием циклической системы; или R3 и R4 могут, необязательно, объединяться вместе с образованием циклической системы;

R7 представляет H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10 алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В десятом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (X),

где:

Y представляет собой -(CR8R9)_m -C(O)- или ацил;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO₂, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10 алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В другом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1; или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощении химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором аспекте изобретение обеспечивает соединение, применимое в качестве промежуточного продукта в химическом синтезе, имеющее формулу (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27) (на которые ссылаются в настоящем описании как промежуточные соединения (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), и (27), соответственно) как показано ниже:

или его органическая или неорганическая соль.

В третьем аспекте изобретение обеспечивает способ получения агонистического эффекта к рецепторам допамина у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества химерного аналога по изобретению, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), или (X), или его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), или (27), или его органическую или неорганическую соль; и где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения агонистического эффекта к рецептору допамина у указанного субъекта.

В первом варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1; или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог является соединением формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемой солью.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом более предпочтительном варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще более предпочтительном варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В третьем варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В четвертом аспекте изобретение обеспечивает способ получения агонистического эффекта рецептора соматостатина у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества химерного аналога по изобретению, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27), или его органическую или неорганическую соль; и где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения эффекта агониста рецептора соматостатина у указанного субъекта.

В первом варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ получения агонистического эффекта к рецептору допамина и агонистического эффекта к рецептору соматостатина у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества химерного аналога по изобретению, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), или (X) или его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27), или его органическую или неорганическую соль; и где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения агонистического эффекта к рецепторам и допамина, и соматостатина у указанного субъекта.

В первом варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В шестом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемой соли; или промежуточного соединения (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27), или его органической или неорганической соли; в фармацевтически приемлемом носителе, где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения агонистического эффекта к рецептору допамина или агонистического эффекта к рецептору соматостатина или обоих эффектов у субъекта, нуждающегося в этом.

В первом варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂ или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂ или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В седьмом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества химерного аналога, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X); любое из соединений, перечисленных в таблице 1;

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27); или его органическую или неорганическую соль; и где указанное заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из нейроэндокринной опухоли; сосудистого заболевания; заболевания соединительной ткани; иммунного заболевания; расстройства желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, почек или печени; метаболического расстройства; кахексии; рака или опухоли легкого, молочной железы, предстательной железы, печени, щитовидной железы, крови; скелетно-мышечного расстройства; панического расстройства; и передозировки опиоидов; и где указанным терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения указанного заболевания или расстройства у указанного пациента.

В первом варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является нейроэндокринная опухоль гипофиза. В первом предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью гипофиза является АКТГ-продуцирующая опухоль. Предпочтительно АКТГ-продуцирующей опухолью является болезнь Кушинга. Во втором предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью гипофиза является опухоль, продуцирующая гормон роста. Предпочтительно опухолью, продуцирующей гормон роста, является акромегалия. В третьем предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью гипофиза является пролактин-продуцирующая опухоль. Предпочтительно пролактин-продуцирующей опухолью является пролактинома. В четвертом предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью гипофиза является гиперпролактинемия или пролактинемия. В пятом предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью гипофиза является опухоль, секретирующая тиреотропный гормон (ТТГ). В шестом предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью гипофиза является «нефункционирующая» аденома гипофиза. В седьмом предпочтительном варианте воплощения нейроэндокринной опухолью является гонадотропинома.

Во втором варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является карциноидная опухоль. В предпочтительном варианте воплощения карциноидная опухоль вызывает карциноидный синдром. В третьем варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является глюкагонома. В четвертом варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является мелкоклеточная карцинома легкого. В пятом варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является медуллярная карцинома щитовидной железы. В шестом варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является ВИПома. В седьмом варианте воплощения седьмого аспекта нейроэндокринной опухолью является инсулинома. В восьмом варианте воплощения расстройством указанного сосудистого заболевания является несоответствующий ангиогенез. В девятом варианте воплощения расстройством указанного сосудистого заболевания является рестеноз. В десятом варианте воплощения расстройством указанного сосудистого заболевания является ретинопатия. В предпочтительном варианте воплощения ретинопатией является диабетическая ретинопатия или пролиферативная ретинопатия. В другом предпочтительном варианте воплощения ретинопатией является макулярная дегенерация, предпочтительно макулярная дегенерация, связанная с возрастом.

В другом варианте воплощения седьмого аспекта заболеванием соединительной ткани является склеродермия. В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта иммунным заболеванием является ревматоидный артрит. В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта иммунным заболеванием является воспаление. В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта иммунным заболеванием является фиброз. В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта иммунным заболеванием является офтальмопатия Грейвса. В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта иммунным заболеванием является отторжение трансплантата. В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта расстройства желудочно-кишечного тракта включают секрецию желудочной кислоты, пептические язвы, воспалительные заболевания кишечника (IBD) или диарею. В предпочтительном варианте воплощения IBD является синдром раздраженной толстой кишки или болезнь Крона. В другом предпочтительном варианте воплощения диарея является связанной со СПИДом или связанной с химиотерапией или синдромом водянистого стула. В еще одном предпочтительном варианте воплощения расстройством желудочно-кишечного тракта является синдром тонкого кишечника, обструкция тонкого кишечника, гастро-эзофагеальный рефлюкс, пролиферация H. pylori, или желудочно-кишечное кровотечение.

В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта метаболическое расстройство включает гиперлипидемию, инсулинорезистентность, синдром Х, ожирение, диабет или заболевания, связанные с диабетом. В предпочтительном варианте воплощения заболевания, связанные с диабетом, включают диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию или гастропарез.

В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта кахексией является сердечная кахексия, раковая кахексия или старческая кахексия.

В еще одном варианте воплощения седьмого аспекта заболевание или расстройство включает глиому, анорексию, гипотиреоз, болезнь Грейвса, гиперальдостеронизм, системный склероз, панкреатит, наружные и внутренние псевдокисты поджелудочной железы и асцит, свищи поджелудочной железы, незидиобластоз, гиперинсулинимию, гастриному, синдром Золлингера-Эллисона, опухоль, секретирующую желудочно-кишечный гормон, феномен утренней зари, демпинг-синдром, гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, болезнь поликистозных яичников, ортостатическую гипотензию, постпрандиальную гипотензию, портальную гипертонию, ангиопатию и кровотечение трансплантированного сосуда.

В первом связанном варианте воплощения аспекта изобретения, описанного выше, химерный аналог включает агонист SSTR-1 и агонист рецептора допамина; или его фармацевтически приемлемую соль. В первом предпочтительном варианте воплощения химерный аналог далее включает агонист SSTR-2 или агонист SSTR-3, или его фармацевтически приемлемую соль, или оба.

Во втором предпочтительном варианте воплощения химерный аналог далее включает агонист SSTR-5 или его фармацевтически приемлемую соль. В третьем предпочтительном варианте воплощения химерный аналог далее включает агонист SSTR-2 или агонист SSTR-3, или его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения химерный аналог включает агонист SSTR-1 и агонист рецептора допамина и далее включает агонист SSTR-2, и агонист SSTR-3, и агонист SSTR-5, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором связанном варианте воплощения аспекта изобретения, описанного выше, химерный аналог включает агонист SSTR-2 и агонист рецептора допамина; или его фармацевтически приемлемую соль. В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог далее включает агонист SSTR-5 или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем связанном варианте воплощения аспекта изобретения, описанного выше, химерный аналог включает агонист SSTR-3 и агонист рецептора допамина; или его фармацевтически приемлемую соль.

В четвертом связанном варианте воплощения аспекта изобретения, описанного выше, химерный аналог включает агонист SSTR-5 и агонист рецептора допамина; или его фармацевтически приемлемую соль.

В восьмом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения акромегалии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества химерного аналога, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X); любое из соединений, перечисленных в таблице 1;

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27); или его органическую или неорганическую соль; и терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения акромегалии у указанного пациента. В предпочтительном варианте воплощения настоящего аспекта изобретения химерный аналог включает агонист SSTR-5 и агонист рецептора допамина. Более предпочтительно, химерный аналог далее включает агонист SSTR-2.

В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего аспекта у субъекта развилась или имеется риск развития акромегалии.

В девятом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пролактинемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества химерного аналога, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X); любое из соединений, перечисленных в таблице 1;

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27); или его органическую или неорганическую соль; и терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения пролактинемии у указанного пациента. В предпочтительном варианте воплощения настоящего аспекта изобретения химерный аналог включает агонист SSTR-5 и агонист рецептора допамина. Более предпочтительно, химерный аналог далее включает агонист SSTR-2.

В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего аспекта у субъекта развилась или имеется риск развития пролактинемии.

В некоторых вариантах воплощения соединения по изобретению могут включать структуру DopA-Lys(DopA), где Lys является L-лизин, если не определено специально как DLys. A представляет собой 1-13, например, Dop1, Dop2, Dop3, Dop4, Dop5, Dop6, Dop7, Dop8, Dop9, Dop10, Dop11, Dop12 и Dop13. Структура DopA-Lys(DopA), в которой A представляет собой 2 (т.е. Dop2-Lys(Dop2)), и в которой A представляет собой 5 (т.е. Dop5-Lys(Dop5)), показаны ниже.

"Dop1" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop2" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop3" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop4" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop5" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop6" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop7" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop8" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop9" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop10" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop11" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop12" обозначают соединение, имеющее структуру:

"Dop13" обозначают соединение, имеющее структуру:

Lys(Dop2) имеет структуру:

Dop2-Lys(Dop2) имеет структуру:

Lys(Dop5) имеет структуру:

Dop5-Lys(Dop5) имеет структуру:

Термином "алкил" обозначают углеводородную группу, содержащую один или более атомов углерода, где множество атомов углерода, если присутствуют, связаны простыми связями. Алкильная углеводородная группа может быть с линейной цепью или содержать одно или более ответвлений или циклических групп.

Термином "замещенный алкил" обозначают алкил, где один или более атомов водорода замещены одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и иода), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, -C_1-2алкила, замещенного от 1 до 5 атомами галогенов, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и -(CH₂)_0-4-COOH. В различных вариантах воплощения присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие -(CH₂)_0-4-COOH приводит к получению алкильной кислоты. Примеры алкильных кислот, содержащих или состоящих из -(CH₂ )_0-4-COOH включают 2-норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту.

Термином "гетероалкил" обозначают алкил, где один или более атомов углерода в углеводородной группе замещен одной или более следующими группами: амино, амидо, -O- или карбонил. В различных вариантах воплощения присутствуют 1 или 2 гетероатома.

Термином "замещенный гетероалкил" обозначают гетероалкил, где один или более атомов водорода замещены одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, (т.е. фтор, хлор, бром, и иод), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, -C_1-2алкила, замещенного от 1 до 5 атомами галогенов, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и -(CH₂)_0-4-COOH. В различных вариантах воплощения присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термином "алкенил" обозначают углеводородную группу, сделанную из двух или более атомов углерода, где присутствуют одна или более двойных связей углерод-углерод. Алкенильная углеводородная группа может быть с линейной цепью или содержать одно или более ответвлений или циклических групп.

"Замещенный алкенил" относится к алкенилу, где один или более водородов замещены одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и иода), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, -C_1-2алкила, замещенного от 1 до 5 атомами галогенов, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и -(CH₂)_0-4-COOH. В различных вариантах воплощения присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термином "алкинил" обозначают углеводородную группу, состоящую из двух или более углеродов, где присутствует одна или более тройных связей углерод-углерод. Алкинильная углеводородная группа может быть с линейной цепью или содержать одно или более ответвлений или циклических групп.

Термином "замещенный алкинил" обозначают алкинил, где один или более атомов водорода замещены одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (т.е. фтор, хлор, бром и иод), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NHCH₃, -NO₂, -C_1-2алкила, замещенного от 1 до 5 атомами галогенов, -CF₃ , -OCH₃, -OCF₃ и -(CH₂)_0-4-COOH. В различных вариантах воплощения присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термином "арил" обозначают необязательно замещенную ароматическую группу с, по меньшей мере, одним циклом, имеющим сопряженную пи-электронную систему, содержащую до двух сопряженных или конденсированных систем циклов. Арил включает карбоциклические арильные, гетероциклические арильные и биарильные группы. Предпочтительно арилом является 5- или 6-членный цикл. Предпочтительными атомами для гетероциклического арила являются один или более сера, кислород и/или азот. Примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбирают из группы, состоящей из -C_1-4алкила, -C_1-4алкокси, галогена (т.е. фтора, хлора, брома и иода), -OH, -CN, -SH, -NH₂, -NO₂, -C_1-2алкила, замещенного от 1 до 5 атомами галогенов, -CF₃, -OCF₃ и -(CH₂)_0-4-COOH. В различных вариантах воплощения арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термином "ацил" обозначают X'-R"-C(O)-, где R" представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, алкиларил, или замещенный алкиларил, и X' представляет собой H или отсутствует.

Термином "арилалкил" или "алкиларил" обозначают "алкил", присоединенный к "арилу".

"Abu" обозначает α-аминомасляную кислоту.

"Aepa" обозначает 4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин, представленный структурой:

"Aib" обозначает α-аминоизомасляную кислоту.

"Ala" или A" обозначает аланин.

"β-Ala" обозначает бета-аланин.

"Arg" или "R" обозначает аргинин.

"Asn" или "N" обозначает аспарагин.

"Asp или "D" обозначает аспартовую кислоту.

"Caeg" обозначает N-(2-аминоэтил)-N-(2-цитозинил-1-оксоэтил)глицин, представленный структурой:

"Cys" или "C" обозначает цистеин.

"Dab" обозначает 2,4-диаминомасляную кислоту.

"Doc" обозначает 8-амино-3, 6-диоксаоктановую кислоту, представленную структурой

"Gln" или "Q" обозначает глютамин.

"Glu" или "E" обозначает глютамовую кислоту.

"Gly" или "G" обозначает глицин.

"His" или "H" обозначает гистидин.

"Ile" или "I" обозначает изолейцин.

"Leu" или "L" обозначает лейцин.

"Lys" или K" обозначает лизин.

"Met" или "M" обозначает метионин.

"1Nal" обозначает β-(1-нафтил)аланин.

"2Nal" обозначает β-(2-нафтил)аланин.

"Nle" обозначает норлейцин.

"Orn" обозначает орнитин.

"2Pal" обозначает β-(2-пиридинил)аланин.

"3Pal" обозначает β-(3-пиридинил)аланин.

"4Pal" обозначает β-(4-пиридинил)аланин.

"Phe" или "F" обозначает фенилаланин.

"Pro" или "P" обозначает пролин.

"Ser" или "S" обозначает серин.

"Thr" или "T" обозначает треонин.

"Thr-ол" обозначает треонинол, представленный структурой:

"Val" или "V" обозначает валин.

"(N-Me)Trp" обозначает N-α-метилтриптофан.

Некоторые другие сокращения, используемые в настоящем описании, определены ниже:

"Ac" обозначает ацетил.

"Boc" обозначает трет-бутилоксикарбонил.

"Bzl" обозначает бензил.

"ДХМ" обозначает дихлорметан.

"DIC" обозначает N,N-диизопропилкарбодиимид.

"DIEA" обозначает диизопропилэтиламин.

"Dmab" обозначает 4-{N-(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил)амино}бензил.

"DMAP" обозначает 4-(диметиламино)пиридин.

"ДМФ" обозначает диметилформамид.

"DNP" обозначает 2,4-динитрофенил.

"Fmoc" обозначает флуоренилметилоксикарбонил.

"HBTU" обозначает гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония.

"cHex" обозначает циклогексил.

"HOAT" обозначает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- тетраметилурония.

"HOBt" обозначает 1-гидроксибензотриазол.

"Mmt" обозначает 4-метокситритил.

"NMP" обозначает N-метилпирролидон.

"Pbf" обозначает 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил.

"tBu" обозначает трет-бутил.

"TIS" обозначает триизопропилсилан.

"TOS" обозначает тозил.

"trt" обозначает тритил.

"ТФУ" обозначает трифторуксусную кислоту.

"TFFH" обозначает гексафторфосфат тетраметилфторфорамидиния.

"Trp" или "W" обозначает триптофан.

"Tyr" или "Y" обозначает тирозин.

"3ITyr" обозначает 3-иодтирозин.

3Ityr(Dop2) имеет структуру

"Агонист рецептора соматостатина" обозначает соединение, которое имеет высокую связывающую способность (например, Ki менее чем 100 нМ, или предпочтительно менее чем 10 нМ, или более предпочтительно менее чем 1 нМ) с рецептором соматостатина (например, как определено по анализу связывания рецептора, описанному ниже), таким как любой из различных подтипов: например, SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 и SSTR-5, и проявляет соматостатин-подобный эффект; например, в исследовании ингибирования внутриклеточной продукции цАМФ.

"Селективный агонист соматостатина" обозначает агонист рецептора соматостатина, который имеет более высокую связывающую способность (т.е. более низкую Ki) для одного подтипа рецепторов соматостатина, чем для любого другого подтипа рецепторов соматостатина, такой как, например, селективный агонист соматостатина SSTR-2.

"Агонист рецептора допамина" обозначает соединение, которое имеет высокую связывающую способность (например, Ki менее чем 100 нМ, или предпочтительно менее чем 10 нМ, или более предпочтительно менее чем 1 нМ) с рецептором допамина (например, что определяют по анализу связывания рецептора, описанному ниже), таким как любой из различных подтипов: например, рецепторы D1, D2, D3, D4 и D5.

Подробное описание

Изобретение обеспечивает химерные аналоги соматостатина-допамина и способы, относящиеся к их терапевтическому применению для лечения неоплазии, акромегалии и других состояний.

Выделены различные рецепторы соматостатина (SSTR) (например, SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 и SSTR-5). Агонистами соматостатина являются такие соединения, которые связываются с, по меньшей мере, одним SSTR (например, SSTR-1 агонист, SSTR-2 агонист, SSTR-3 агонист, SSTR-4 агонист или SSTR-5 агонист).

Следующими примерами агонистов соматостатина являются те, которые охвачены формулой, или специально указанные в публикациях, указанных ниже, каждая из которых таким образом включена в виде ссылки полностью.

PCT Заявка No. WO 03/057214 (2003)

U.S. Заявка No. 20030191134 (2003)

U.S. Заявка No. 20030083241 (2003)

PCT Заявка No. WO 02/10215 (2002)

Патент США No. 6316414 (2001)

PCT Заявка No. WO 99/22735 (1999)

PCT Заявка No. WO 98/08100 (1998)

PCT Заявка No. WO 98/44921 (1998)

PCT Заявка No. WO 98/45285 (1998)

PCT Заявка No. WO 98/44922 (1998)

EP Заявка No. P5 164 EU (Автор: G. Keri);

Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992);

Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland;

PCT Заявка No. WO 91/09056 (1991);

EP Заявка No. 0363589A2 (1990);

Патент США No. 4904642 (1990);

Патент США No. 4871717 (1989);

Патент США No. 4853371 (1989);

Патент США No. 4725577 (1988);

Патент США No. 4684620 (1987);

Патент США No. 4650787 (1987);

Патент США No. 4603120 (1986);

Патент США No. 4585755 (1986);

EP Заявка No. 0203031A2 (1986);

Патент США No. 4522813 (1985);

Патент США No. 4486415 (1984);

Патент США No. 4485101 (1984);

Патент США No. 4435385 (1984);

Патент США No. 4395403 (1983);

Патент США No. 4369179 (1983);

Патент США No. 4360516 (1982);

Патент США No. 4358439 (1982);

Патент США No. 4328214 (1982);

Патент США No. 4316890 (1982);

Патент США No. 4310518 (1982);

Патент США No. 4291022 (1981);

Патент США No. 4238481 (1980);

Патент США No. 4235886 (1980);

Патент США No. 4224199 (1980);

Патент США No. 4211693 (1980);

Патент США No. 4190648 (1980);

Патент США No. 4146612 (1979);

Патент США No. 4133782 (1979);

Патент США No. 5506339 (1996);

Патент США No. 4261885 (1981);

Патент США No. 4728638 (1988);

Патент США No. 4282143 (1981);

Патент США No. 4215039 (1980);

Патент США No. 4209426 (1980);

Патент США No. 4190575 (1980);

EP патент No. 0389180 (1990);

EP патент No. 0505680 (1982);

EP патент No. 0083305 (1982);

EP патент No. 0030920 (1980);

PCT Заявка No. WO 88/05052 (1988);

PCT Заявка No. WO 90/12811 (1990);

PCT Заявка No. WO 97/01579 (1997);

PCT Заявка No. WO 91/18016 (1991);

U.K. Заявка No. GB 2095261 (1981); и

Французская Заявка No. FR 2522655 (1983).

Следует отметить, что для всех агонистов соматостатина, описанных в настоящем описании, каждый остаток аминокислоты представляет собой структуру -NH-C(R)H-CO-, в которой R является боковой цепью (например, CH₃ для Ala). Линии между остатками аминокислот представляют собой пептидные связи, которые соединяют аминокислоты. Также, когда остаток аминокислоты является оптически активным, он представлен в конфигурации L-формы, если D-форма специально не указана. Для ясности, дисульфидные связи (например, дисульфидные мостики), которые существуют между двумя свободными тиолами остатков Cys, не показаны. Аббревиатуры для обычных аминокислот соответствуют рекомендациям IUPAC-IUB.

Синтез агонистов соматостатина

Способы синтеза пептидных агонистов соматостатина хорошо описаны и находятся в компетенции обычного специалиста в области техники. Например, пептиды синтезируют на амидной MBHA смоле Ринка (смола 4-(2'4'-диметоксифенил-Fmoc-аминометил)феноксиацетамидонорлейцил-MBHA) с использованием стандартного твердофазного протокола химии Fmoc. Пептид-смолу со свободными аминофункциональными группами на N-конце затем обрабатывают соответствующим соединением, содержащим фрагмент допамина. Целевой продукт отщепляют от смолы с помощью смеси ТФУ воды/триизопропилсилана (TIS).

Например, синтез H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂ может быть осуществлен, следуя протоколу, указанному в примере I Европейской Патентной Заявки 0395417A1. Синтез агонистов соматостатина с замещенным N-концом может быть осуществлен, например, следованием протоколу, указанному в PCT Публикации No. WO 88/02756, PCT Публикации No., WO 94/04752, и/или Европейской Патентной Заявке No. 0329295.

Пептиды могут быть и были циклизованы с использованием раствора иода в MeOH/воде и очищены препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой C18, с использованием буферов ацетонитрила -0, 1% ТФУ/воды-0,1% ТФУ. Однородность оценивали аналитической ВЭЖХ и масс-спектрометрией и определяли как составляющую >95% для каждого пептида.

Отдельные необычные аминокислоты покупали у следующих поставщиков:

Fmoc-Doc-OH и Fmoc-AEPA-OH покупали у Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, USA). Fmoc-Caeg (Bhoc)-OH покупали у PerSeptive Biosystems (Framingham, MA, USA). Bhoc означает бензгидрилоксикарбонил.

Синтез агонистов допамина

Способ для синтеза многих агонистов допамина также хорошо описан и находится в компетенции обычного специалиста в области техники. Следующие методики синтеза представлены в следующих схемах реакций и примерах.

Соединения 6', 7' и 8' могут быть синтезированы с использованием схемы синтеза выше:

Где R" и R"' являются независимо Н или С_1-4алкилом.

Синтез химер соматостатина-допамина

Химеры соматостатина-допамина могут быть синтезированы в соответствии со следующими схемами реакции и примерами. Исходные вещества и промежуточные вещества для таких соединений являются коммерчески доступными или их получают с использованием стандартных методов, например, см. Pharmazie 39, 537 (1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949), U.S.P. 5097031; USP 3901894; EP 0003667; и USP 4526892. Способы для синтеза пептидов известны специалисту в области техники (например, см. Stewart et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2^nd Ed. 1984; G.A. Grant; Synthetic peptide; WH., Freenand Co., New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Spring Venlag. N.Y. 1984).

Другие химеры соматостатина-допамина, которые подавляют секрецию гормона роста и пролактина и являются применимыми в лечении акромегалии, описаны у Saveanu et al. (J. Clin. Endocrin. and Metab. 87:5545-5552,2002), таким образом включенном в виде ссылки.

Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения. Они не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.

Пример 1: Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Пептид Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂ автоматически синтезировали на пептидном синтезаторе ACT 396 (Advanced ChemTech, Louisville, KY) с использованием химии флуоренилметилоксикарбонила (Fmoc). Использовали амидную 4-метилбензилгидриламиновую (MBHA) смолу Ринка (Novabiochem., San Diego, CA) с загрузкой 0,66 ммоль/г (0,66 ммоль/г, 76 мг, 50 мкмоль шкала). Используемыми Fmoc аминокислотами были Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-DPhe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, и Fmoc-DLys(Dde))-OH от NOVABIOCHEM (San Diego, CA) и Fmoc-3ITyr-OH от CHEM-IMPEX INTERNATIONAL, Inc. (Wood Dale, IL). Синтез проводили в масштабе 50 мкмоль. Для каждого цикла реакций пептидный синтезатор ACT 396 программировали для проведения: (1) промывки N-метилпирролидоном (NMP) дважды; (2) удаления защитной группы Fmoc с помощью 20% пиперидина в NMP в течение 1×5 мин и 1×25 мин; (3) промывки NMP дважды; и (4) двойной конденсации с 4-кратным избытком аминокислоты, защищенной Fmoc (0,20 ммоль), HOBt (0,2 ммоль), и N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIC) (0,2 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (ДМФ) в течение 1 часа на конденсацию. Смолу конденсировали последовательно в соответствии с последовательностью.

После получения пептидной цепи группу Fmoc удаляли и смолу промывали полностью с использованием NMP и дихлорметана (ДХМ). Смолу переносили в реакционный сосуд с мешалкой и обрабатывали 2% гидрозином в ДМФ в течение 2×30 минут для удаления защитной группы DLys. После промывки последовательно ДМФ, MeOH и ДХМ, смолу встряхивали в течение ночи с Dop2-OH (54 мг, 3,0 экв.), бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфатом (PyBrop, 82 мг, 3,4 экв.), 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (HOAT, 0,4 мг, 3,0 экв.), пенталфторфенолом (18,4 мг, 4 экв.), DMAP (0,25 мл 0,1 M в ДМФ, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламином (DIEA) (53 мкл, 4 экв.).

После промывки последовательно ДМФ, MeOH и ДХМ, смолу обрабатывали смесью ТФУ (4,75 мл), H₂O (0,4 мл) и триизопропилсиланом (TIS, 0,425 мл) в течение 2 часов. Смолу удаляли фильтрацией. Фильтрат вливали в 70 мл эфира. Образующийся осадок фильтровали и промывали тщательно эфиром. Полученный сырой продукт растворяли в 5 мл водного раствора уксусной кислоты (вода/уксусная кислота=1:1). Затем раствор разводили 50 мл H₂O и 20 мл ацетонитрила, к которому добавляли, по каплям, иод в метаноле, пока раствор не приобретал стойкий желтый оттенок. Раствор перемешивали медленно в течение 1 часа и реакцию терминировали добавлением водного раствора Na₂S₂O₃. Сырой продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки C18 DYNAMAX-100A⁰ (4×43 см, Varian, Walnut Creek, CA). Колонку элюировали линейным градиентом от 90% A и 10% B до 60% A и 40% B в час, где A был 0,1% ТФУ в воде и B был 0,1% ТФУ в ацетонитриле. Фракции, содержащие основной продукт по поглощению ультрафиолета (УФ), собирали и лиофилизировали. Чистота была 95,7% на основании аналитического анализа ВЭЖХ. Анализ масс-спектрометрии с ионизацией электронным пучком (ESI масс) давал молекулярную массу 1982,6 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1983,3).

Пример 2: Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Соединение Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂синтезировали последовательно в соответствии с методикой, описанной для синтеза Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂ (как описано выше в примере 1) со следующими изменениями. После получения пептидной цепи, смолу переносили в реакционный сосуд на мешалке и обрабатывали 25% пиперидином в ДМФ в течение 30 минут для удаления защитной группы Fmoc на N-конце. После промывки последовательно ДМФ, MeOH и ДХМ, смолу встряхивали в течение ночи с Dop2-OH (3,0 экв.), PyBrop (3,4 экв.), HOAT (3,0 экв.), DMAP (1,0 экв.) и DIEA (4 экв.). После отщепления и очистки обнаруживали, что желаемый продукт имеет чистоту 95% на основании анализа аналитической ВЭЖХ. Анализ ESI масс дал молекулярную массу 2145,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2145,6).

Пример 3: Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Указанное в заголовке соединение синтезировали последовательно в соответствии с методикой, описанной для синтеза Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂ (описанного выше в примере 2) кроме того, что использовали Fmoc-Lys(Fmoc)-OH для конденсации последнего остатка Lys на N-конце. Обнаруживали, что продукт гомогенный и чистота составила 93,9% по ВЭЖХ. Анализ ESI массы давал молекулярную массу 2020,9 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 2020,1).

Пример 4: Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Указанное в заголовке соединение синтезировали последовательно в соответствии с методикой, описанной для синтеза Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂ (описанной выше в примере 1). Чистота окончательного продукта была 93,9% на основании анализа аналитической ВЭЖХ. Анализ ESI массы давал молекулярную массу 1514,50 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1514,63).

Пример 5: Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Названное соединение синтезировали по существу в соответствии с процедурой синтеза Dop2-Dphe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂ (описанного выше в примере 2), за исключением того, что Fmoc-DLys(Fmoc)-OH использовали для конденсации последнего остатка Lys на N-конце. Было установлено, что продукт является гомогенным и имеет чистоту 99,9% по ВЭЖХ. Масс-анализ ESI дает молекулярную массу 1693,6 (в соответствии с рассчитанной молекулярной массой 1694,23).

Пример 6: Синтез промежуточного соединения (3)

Смесь соединения 1 R(-)норапоморфина (от Sigma, 200 мг, 0,79 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (451 мг, 2,37 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2 раза) и солевым раствором (2 раза), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая ацетонид-R(-)норапоморфин, получая соединение 2.

К смеси соединения 2 (167 мг, 0,57 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (219 мг, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли по каплям бромуксусную кислоту (236 мг, 1,7 ммоль) при 0°C. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. Раствор промывали солевым раствором (2 раза), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 3.

Пример 7: Синтез промежуточного соединения (6)

Смесь R(-)норапоморфина 4 (200 мг, 0,748 ммоль), 2-метилпропена (83,9 мг, 1,50 ммоль), и каталитического количества концентрированной H₂SO₄ в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали насыщенным NaHCO₃ в водном растворе (2 раза) и солевым раствором (2 раза), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение 5.

К смеси соединения 5 (150 мг, 0,486 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (188 мг, 1,46 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли по каплям бромуксусную кислоту (203 мг, 1,46 ммоль) при 0°C. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. Раствор промывали солевым раствором (2 раза) и сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 6.

Пример 8: Синтез промежуточного соединения (11)

К смеси индолона 10 (WO 9415918, 218 мг, 1,00 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (258 мг, 2,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 4-иодмасляную кислоту (214 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 11.

Пример 9: Синтез промежуточного соединения (14)

К смеси гидрохлорида 1-адамантанамина 12 (Aldrich, 187 мг, 1,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (387 мг, 3,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 4-иодмасляную кислоту (214 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали солевым раствором (2 раза), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение 13.

К раствору соединения 13 (190 мг, 0,8 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (3 мл) добавляли 1 н. NaOH (1,0 мл) при 0°C. К полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (192 мг, 0,88 ммоль) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Диоксан удаляли при пониженном давлении. К полученному водному раствору добавляли этилацетат. pH раствора доводили до около pH 3 добавлением 0,2 н. раствора HCl при 0°C. Органический слой отделяли, промывали водой (дважды), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 14.

Пример 10: Синтез промежуточного соединения (18)

Смесь фенольдопама 15 (от Sigma, 306 мг, 1,00 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (476 мг, 2,50 ммоль) в ацетоне (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2 раза) и солевым раствором (2 раза), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая ацетонид-фенольдопам 16.

Смесь ацетонид-фенольдопама 16 (277 мг, 0,80 ммоль), 2-метилпропена (67,0 мг, 1,20 ммоль), и каталитического количества концентрированной H₂SO₄ в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2 раза) и солевым раствором (2 раза) и сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение 17.

К смеси 17 (201 мг, 0,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (129 мг, 1,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 4-иодмасляную кислоту (107 мг, 0,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали солевым раствором (2 раза), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 18.

Пример 11: Синтез промежуточного соединения (21)

К раствору 19 (169 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (10 мл) добавляли 4-иодмасляную кислоту (214 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 часов. В течение этого периода времени рН раствора поддерживали на 7-8 добавлением 0,5 н. раствора NaOH. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение 20.

К раствору 20 (179 мг, 0,7 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (3 мл) добавляли 1 н. NaOH (2,1 мл) при 0°C. К полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (336 мг, 1,54 ммоль) в течение курса 30 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Диоксан удаляли при пониженном давлении. К полученному водному раствору добавляли этилацетат. pH раствора доводили до около pH 3 добавлением 0,2 н. раствора HCl при 0°C. Органический слой отделяли, промывали водой (дважды), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 21.

Пример 12: Синтез промежуточного соединения (24)

К раствору 22 (169 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (10 мл) добавляли 4-иодмасляную кислоту (214 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 часов. В течение этого периода времени рН раствора поддерживали на 7-8 добавлением 0,5 н. раствора NaOH. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение 23.

К раствору 23 (179 мг, 0,7 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (3 мл) добавляли 1 н. NaOH (1,4 мл) при 0°C. К полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (168 мг, 0, 77 ммоль) в течение курса 30 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. pH раствора устанавливали около 4-5 добавлением 0,2 н. раствора HCl при 0°C. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 24.

Пример 13: Синтез промежуточного соединения (27)

Смесь 25 (205 мг, 1,00 ммоль), 2-метилпропена (84 мг, 1,50 ммоль), и концентрированной H₂SO₄ в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали насыщенным NaHCO₃ в водном растворе (2 раза) и солевом растворе (2 раза) и сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая соединение 26.

К смеси гидрохлорида 1-адамантанамина 26 (209 мг, 0,8 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (310 мг, 2,4 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 4-иодмасляную кислоту (171 мг, 0,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, получая промежуточное соединение 27.

Синтез других соединений

Соединения, перечисленные ниже, могут быть синтезированы в соответствии с методиками, описанными выше.

Для внесения остатка(ов) Dop1, Dop2, Dop3 или Dop4 в пептиды, во время синтеза использовали Dop1-OH, Dop2-OH, Dop3-OH или Dop4-OH (WO 02/100888 A1), соответственно.

Для синтеза пептидов, содержащих Dop5, использовали Fmoc-Dopa(ацетонид)-OH (Novabiochem, San Diego, CA).

Для остатков Dop6 в пептидах соединение 11 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop7 в пептидах соединение 21 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop8 в пептидах соединение 14 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop9 в пептидах соединение 24 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop10 в пептидах соединение 3 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop11 в пептидах соединение 6 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop12 в пептидах соединение 27 использовали во время синтеза.

Для остатков Dop13 в пептидах соединение 18 использовали во время синтеза.

В Таблице 1 перечислены химерные аналоги соматостатина-допамина, вероятно, имеющие активность соматостатина и допамина in vitro или in vivo.

Таблица 1

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Ac)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop6-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop7-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop8-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop9-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop10-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop11-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop12-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop13-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop5-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol

Dop6-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop7-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop8-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop9-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop10-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop11-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop12-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop13-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop6-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop7-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop8-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop9-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop10-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop11-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop12-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop13-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop5-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop6-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop7-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop8-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop9-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop10-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop11-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop12-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop13-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop1-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop7-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop8-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop9-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop10-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop11-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop12-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop13-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop7-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop8-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop9-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop10-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop11-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop12-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop13-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop6-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop7-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop8-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop9-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop10-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop11-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop12-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop13-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop1-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop1-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop1-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop1-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-]NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-DLys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-DLys(Dop7)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-DLys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-DLys(Dop8)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-DLys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-DLys(Dop9)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-DLys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-DLys(Dop10)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-DLys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-DLys(Dop11)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-DLys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-DLys(Dop12)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-DLys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-DLys(Dop13)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-D2Nal-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ол

Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(BzI)-Tyr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-Lys-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-Lys-Caeg-цикло[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[(Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-DLys(Dop6)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-цикло[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂ Пример 1

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

Некоторые из соединений настоящего изобретения имеют по меньшей мере один асимметричный центр. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в молекуле в зависимости от природы различных заместителей молекулы. Каждый такой асимметричный центр будет давать два оптических изомера, и имеется в виду, что все такие оптические изомеры, как разделенные, чистые или частично очищенные оптические изомеры, их рацемические смеси или диастереомерные смеси включены в рамки настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению обычно могут быть представлены в форме их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких как соли, полученные с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, D-виннокаменная, L-виннокаменная, малоновая, метансульфоновая и подобные. Кроме того, определенные соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как карбокси, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и подобных, а также из органических оснований.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы взаимодействием около 1 эквивалента соединения по изобретению и с около 1 эквивалента или более подходящей соответствующей кислоты соли, которая является желательной. Исследование и выделение полученной соли хорошо известно обычному специалисту в области техники.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекцией или имплантатом), назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путями введения и могут быть включены в композицию с фармацевтически приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, подходящих для каждого пути введения. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, иные, чем такие инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть получены с кишечно-растворимыми оболочками.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в области техники, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать добавки, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.

Препараты в соответствии с настоящим изобретением для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Такие лекарственные формы могут также включать добавки, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы посредством, например, фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, включением стерилизующих агентов в композиции, облучением композиций или нагреванием композиций. Они могут быть произведены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных инъекционных средах непосредственно перед применением.

Композициями для ректального или вагинального введения являются суппозитории, которые могут содержать, в добавление к активному веществу, вспомогательные вещества, такие как масло какао или воск для суппозиториев.

Композиции для назального или сублингвального введения также получают со стандартными вспомогательными веществами, хорошо известными в области техники.

В общем, эффективная доза активного ингредиента в композициях по настоящему изобретению может варьироваться, однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить подходящую лекарственную форму. Выбранные дозы зависят от желаемого терапевтического эффекта, от пути введения и от длительности лечения, все из которого находятся в области знаний обычного специалиста в области техники. Обычно уровень дозы между 0,0001 и 100 мг/кг массы тела ежедневно вводят людям и другим животным, например, млекопитающим.

Предпочтительные диапазоны дозировок составляют от 0,01 до 10,0 мг/кг массы тела. Такие дозы могут вводиться, например, ежедневно в виде однократной дозы или разделенными на множественные дозы.

Анализ специфичности и селективности к рецептору соматостатина

Специфичность и селективность аналогов соматостатина, используемых для синтеза химер соматостатина-допамина определяли анализом связывания меченого лиганда в клетках CHO-K1, стабильно трансфицированных каждым из подтипов SSTR, как указано ниже. Аналоги соматостатина также описаны в патентной заявке США публикация No. 02210006790. Полные кодирующие последовательности генов геномных фрагментов SSTR 1 (например, Genbank каталожный No. M81829), SSTR 2 (например, Genbank каталожный No. M81830), SSTR 3 (например, Genbank каталожный No. L07062), и SSTR 4 (например, Genbank каталожный No. AL049651) и клоны кДНК для SSTR 5 (например, Genbank каталожный No. D16827) субклонировали в вектор экспрессии млекопитающих pCMV (Life Technologies, Milano, Italy). Другие последовательности SSTR известны специалисту в области техники. Клональные клеточные линии, стабильно экспрессирующие SSTR 1-5, получали трансфекцией в клетки CHO-K1 (ATCC, Manassas, Va, USA) с использованием способа ко-преципитации фосфата кальция (Davis L, et al., 1994 In: Basic methods in Molecular Biology, 2nd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646). Плазмиду pRSV-neo (ATCC) включали как селектируемый маркер. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Life Technologies, Milano, Italy), кольцевидно клонировали и выращивали в культуре.

Мембраны для анализа связывания рецептора in vitro получали гомогенизированием клеток CHO-K1, экспрессирующих подтипы SSTR в ледяном 50 мМ Tris-HCl и центрифугированием дважды при 39000 g (10 мин), с промежуточным ресуспендированием в свежем буфере. Конечные осадки ресуспендировали в 10 мМ Tris-HCl для анализа.

Для анализа SSTR 1, 3, 4 и 5 аликвоты препаратов мембран инкубировали 90 минут при 25°C с 0,05 нМ [¹²⁵I-Tyr11]SS-14 в 50 мМ HEPES (pH 7,4) содержащего 10 мг/мл альбумина бычьей сыворотки (BSA), 5 мМ MgCl₂, 200 KIU/мл трасилола, 0,02 мг/мл бацитрацина, и 0,02 мг/мл фенилметилсульфонилфторида. Окончательный объем анализа был 0,3 мл.

Для анализа SSTR 2, 0,05 нМ [¹²⁵I]MK-678 использовали в качестве меченого лиганда и время инкубации было 90 минут при 25°C. Инкубацию терминировали быстрой фильтрацией через GF/C фильтры из стеклянного микроволокна (Whatman Co.) (предварительно пропитанные в 0,3% полиэтиленимине) с использованием фильтрационной установки BRANDEL. Каждую пробирку и фильтр промывали три раза с 5 мл аликвотами ледяного буфера. Специфическое связывание определяли как общее связывание меченого лиганда минус связывание в присутствии 1000 нМ SS-14 для SSTR 1, 3, 4 и 5, или 1000 нМ MK-678 для SSTR2.

Анализ специфичности и селективности к рецептору допамина

Специфичность и селективность к рецептору допамина-2 аналогов допамина, используемых для синтеза химер соматостатина-допамина, могут быть определены анализом связывания меченого лиганда, как указано ниже.

Сырые мембраны получали гомогенизацией замороженного полосатого тела крыс (Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA) в 20 мл ледяного 50 мМ Tris-HCl с помощью разрушителя клеток BRINKMAN POLYTRON (установка 6,15 с). Добавляли буфер для получения окончательного объема 40 мл, и гомогенат центрифугировали в роторе SORVAL SS-34 при 39000 g в течение 10 минут при 0-4° C. Полученную надосадочную жидкость сливали и отбрасывали. Осадок регомогенизировали в ледяном буфере, предварительно инкубировали при 37°C в течение 10 мин, разводили и центрифугировали как указано выше. Окончательный осадок ресуспендировали в буфере и держали на льду для анализа связывания рецептора.

Для анализа аликвоты промытых препаратов мембран и тестируемые соединения инкубировали в течение 15 минут (37°C) с 0,25 нМ [³HI]спиперона (16,5 Ки.ммоль, New England Nuclear, Boston, MA) в 50 мМ Tris HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂. Окончательный объем анализа был 1,0 мл. Инкубацию терминировали быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтры GF/B с использованием фильтрационной установки Brandel. Каждую пробирку и фильтр затем промывали три раза с помощью 5-миллилитровых аликвот ледяного буфера. Специфическое связывание определяли как общее связывание меченого лиганда минус связывание в присутствии 1000 нМ (+) бутакламола.

Ингибирование внутриклеточной продукции цАМФ

Агонистическую активность тестируемого соматостатинового соединения определяли с помощью следующего анализа.

Клетки CHO-K1, экспрессирующие подтипы человеческих рецепторов соматостатина (SRIF-14), сеяли в 24-луночные культуральные планшеты в среде RPMI 1640 с 10% эмбриональной сывороткой телят (FCS).

Клетки по 10⁵ клеток/ячейку промывали 2 раза 0,5 мл среды RPMI 1640. Сбалансированный солевой раствор Хэнка, снабженный 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина ("IBMX"), и клетки инкубировали в течение 30 минут при 37°C. Продукцию циклического АМФ стимулировали добавлением 10 мкМ форсколина ("FSK") (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) в течение 30 минут при 37°C.

Агонистический эффект соединения измеряли добавлением тестируемого соединения (10^-10M - 10^-6M) в течение пяти минут перед добавлением FSK (10 мкМ). Реакцию терминировали добавлением 500 мкл ледяного абсолютного спирта и надосадочную жидкость переносили в 12×75 мм стеклянную пробирку для определения цАМФ. цАМФ определяли с использованием набора для радиоиммуноанализа (Perkin-Elmer, Boston, MA).

Другие варианты воплощения изобретения

Различные модификации и варианты описанного способа и системы по изобретению являются очевидными для специалиста в области техники без отступления от рамок и общей тенденции изобретения. Хотя изобретение описано в связи со специфическими вариантами воплощения изобретения, необходимо понимать, что изобретение, как заявлено, не должно быть чрезмерно ограничено такими специфическими вариантами воплощения. Действительно, различные модификации описанных вариантов для осуществления изобретения, которые являются очевидными специалисту в области медицины, иммунологии, фармакологии, эндокринологии или связанных областей, предназначены для расположения в рамках изобретения.

Все публикации, упомянутые в настоящей спецификации, включая PCT/US02/17859, являются здесь включенными в виде ссылок в том же объеме, как будто описание каждой независимой публикации было точно представлено в настоящем описании.

Реферат

Изобретение относится к химерному аналогу, включающему аналог соматостатина, выбранный из DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH₂, DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH₂, DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂, цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂, DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)Thr-NH₂ и DTyr-DTyr-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)Thr-NH₂ и фрагмент, связывающийся с рецептором допамина, выбранный из Dop2, Dop3, Dop4 и Dop5. Предложены способы получения агонистического эффекта (1) к рецепторам дофамина; (2) к рецепторам соматостатина и (3) к рецепторам дофамина и/или соматостатина, которые включают введение эффективного количества химерного аналога субъекту, нуждающемуся в этом. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью к рецепторам допамина и/или соматостатина, включающая эффективное количество химерного аналога. Технический результат - химерный аналог, с агонистической активностью к рецептору допамина и/или соматостатина. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула

1. Химерный аналог, включающий (1) аналог соматостатина, выбранный из группы, состоящей из

DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH₂;

DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH₂;

DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂;

цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH₂;

DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)Thr-NH₂ и

DTyr-DTyr-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)Thr-NH₂;

и (2) по меньшей мере один фрагмент, который связывается с одним или более рецептором(ами) допамина, выбранный из группы, включающей Dop2, Dop3, Dop4 и Dop5

или его фармацевтически приемлемая соль.