1-фенилпропаноновые соединения и их применение - RU2765102C2

Чертежи

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается 1-фенилпропаноновых соединений, эффективно вызывающих апоптоз в злокачественных B-клетках у пациентов, страдающих хроническим лимфолейкозом, и в других клеточных моделях нескольких типов опухолей in vitro.

Уровень техники

FTY720 (известный также как финголимод и производимый фирмой Novartis под торговым названием Gilenya^TM), т.е. 2-амино-2[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид, имеющий изображенную ниже формулу

представляет собой структурный аналог сфингозина, синтезируемый путем модификации природного соединения, обладающего иммуноподавляющим действием, известного как мириоцин или ISP-I, метаболита энтомопатогенного грибка Isaria sinclairii, (Fujita T et al, J Antibiot., 1994, 47:208-15). Последний, обладающий мощным иммуноподавляющим действием, был использован в качестве соединения-прототипа для разработки более эффективных иммуносупрессантов с менее выраженными побочными эффектами [Adachi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5:853–56; Adachi K., Chiba K., Perspect Medicin Chem 2008; 1:11-23.2]. FTY720 изначально тестировался как потенциальное лекарственное средство для профилактики отторжения трансплантата, в отдельности или в комбинации с классическими иммуносупрессантами, такими как циклоспорин [Chiba K. et al., Transplant Proc. 1996, 28(2):1056-1059; Brinkmann et al, J Biol Chem. 2002, 277(24):21453–21457], но не показал превосходства над циклоспорином в этой области, сместив интерес к эффекту подавления миграции лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы, тем самым открыв новые потенциальные возможности в лечении иммунологических нарушений, таких как рассеянный склероз [Mansoor M., Melendez A.J., Rev Recent Clin Trials. 2008, 3(1):62–69]. FTY720 был одобрен для лечения рассеянного склероза, в частности возвратно-ремиттирующей формы, в 2010 и 2011 годах, соответственно Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США и Европейским агентством по лекарственным средствам в Европе.

Иммуносупрессивная активность FTY720 обусловлена его трансформацией в фосфорилированную форму (FTY720-P) в лимфоцитах под действием фермента сфингозинкиназа 2 (SphK2), который распознает данное лекарственное средство благодаря его структурному сходству с природным субстратом, сфингозином. Затем FTY720-P выталкивается из клетки и взаимодействует с G-белок связанными сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами (в особенности, с рецептором, именуемым S1P1), вызывая их интернализацию и разрушение. В отсутствие этих рецепторов, лимфосфингоциты, более не способные взаимодействовать с природным лигандом S1P, секвестрируются во вторичных лимфоидных органах, вызывая лимфопению в кровотоке [Brinkmann et al. Nat Rev Drug Discov. 2010 Nov, 9(11):883-9; и заявка на патент WO 2007/143081 A2]. Во время исследований по изучению FTY720-индуцированной лимфопении было замечено, что данное средство индуцирует апоптоз в периферических лимфоцитах [Nagahara et al., Immunopharmacology 2000, 48:75-85; Nagahara et al., J Immunol 2000,165:3250-3259; Fufino M., Li X.K., Kitazawa Y. et al., J Pharmacol Exp Thar 2002, 300:939-45], и это послужило основанием для оценки его потенциала как противоопухолевого средства [Pinschewer D.D., Brinkmann V., Mender D., Neurology 2011, 76:515-9]. Таким образом, было показано, что FTY720 может вызывать апоптоз в клетках, являющихся производными как гематологических [Liu et al., Blood 2008, 111:275-84; Neviani et al., J Cin Invest 2007, 117: 2408-21], так и солидных новообразований, таких как опухоли простаты, мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, печени, груди, толстого кишечника, желудка и легких [Permpongkosol et al. Int J Cancer 2002, 98:167sfingo-72; Azuma et al., J Urol 2003, 169:2372-7; Ubel et al., Anticancer Res 2007, 27:75-88; Shen et al., Cancer Lett 2007, 254:288-97; Ho et al., Mol Cancer Thor 2005, 4:1430-8; Azuma et al., Cancer Res 2002, 62:1410-9; Nagaoka et al., Bid Pharm 2008, 31:117741; Meng et al., J Cell Biochem 2010, 111:218-28; Salinas et al. Int Immunopharmacol 2009, 9:689-93]. В качестве молекулярного механизма, обуславливающего гибель клеток, рассматривался каспаза-зависимый апоптоз с участием каспазы 9 и 3 [Zheng et al., J Cell Biochem 111:218-228, 2010], иногда ассоциированный с ростом экспрессирования проапоптотических белков Bad, Bax, Bid и Btf [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007], и каспаза-независимый путь, в котором играет роль активированное состояние протеинкиназ, таких как Akt [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] и ERK1/2 [Liu et al., Blood 111:275-284; 200824], генерирование реакционноспособных кислородсодержащих соединений [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], и индуцирование аутофагии [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010; Liu et al., Blood 111:275-284, 2008], а также аутофагия [Zhang N. et al., Autophagy 6:1157-1167, 2010; Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011; Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012], в зависимости от типа клеток. Следует отметить, что способность FTY720 индуцировать гибель опухолевых клеток не зависит от фосфорилирования лекарственного средства и, таким образом, от иммуносупрессорных механизмов [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011]. Несмотря на то, что механизмы, опосредующие гибель клеток от FTY720, еще до конца не выяснены, были предложены молекулярные мишени для нефосфорилированной формы FTY720 для объяснения такого биологического эффекта. Хотя, с одной стороны, генерирование реакционноспособных кислородсодержащих веществ при индуцировании гибели клеток под действием FTY720 при остром лимфобластном лейкозе [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], лимфоме из клеток мантии [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] и множественной миеломе [Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012] подвергалось сомнению, с другой стороны данное соединение может отрицательным образом регулировать активность критических белковых факторов путей передачи сигнала, участвующих в генезе и развитии фенотипа опухоли и приводящих к ее активации, таких как протеинфосфатаза 2A [Neviani et al., Cancer Cell 8:355-368, 2005; Neviani et al., J Clin Invest 117:2408-2421, 2007], так называемые MAPK (митоген-активируемые протеинкиназы) [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007; Estrada-Bernal et al., Neuro Oncol 14:405-415, 2012], PI3K/AKT каскад [Zheng et al., J Cell Biochem 111:218-228, 2010; Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] и семейство 14-3-3 белков [Woodcock et al., Cell Signal 22:1291-1299, 2010], среди прочих.

Хотя описанные наблюдения показывают противоопухолевый эффект в доклинических моделях, обуславливая их дальнейшее исследование для оценки применимости в терапии человека, противопоказания с момента одобрения их допуска на рынок включают новообразования в активной фазе, а также иммунодефицит, включая вторичный иммунодефицит, который может вызываться химиотерапией.

Кроме того, подавление иммунитета, хотя оно и прописывается, например, при лечении иммунологически опосредованных заболеваний или для предотвращения отторжения трансплантата, может усиливать восприимчивость хозяина к инфекциям или даже к опухолям; поэтому подавление иммунитета всегда следует принимать в расчет и минимизировать насколько возможно.

Молекулы, структурно аналогичные FTY720, были ранее описаны в литературе.

В статье “Inhibitors of the interaction of thyroid hormone receptor and coactivators: preliminary structure–activity relationships”, L.A. Arnold et al., J Med Chem. 2007 Nov 1; 50(22): 5269–5280, раскрыты производные 1-фенилпропанона, демонстрирующие цитотоксическую активность, главным образом против линий клеток ARO (анапластический рак щитовидной железы).

В статьях “Dyclonine and alverine citrate enhance the cytotoxic effects of proteasome inhibitor MG132 on breast cancer cells”, D. Ju et al., Int J Mol Med. 2009 Feb, 23(2):205-9, и “Dyclonine enhances the cytotoxic effect of proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cells”, D. Ju et al., MOLECULAR MEDICINE REPORTS 10: 2609-2612, 2014, описаны свойства молекулы диклонина, имеющей изображенную ниже формулу, как адъюванта в лечении рака:

Диклонин

В частности, в первой из двух процитированных статей исследована активность диклонина против рака груди, а во второй исследована активность против множественной миеломы. В обоих случаях исследования in vitro показали, что диклонин может значительно повышать цитотоксическую эффективность ингибитора протеазы MG132 (известен в лечении рака груди) и лекарственного средства бортезомиба (известен для лечения множественной миеломы) против целевых клеток, но в отдельности он оказывает очень ограниченное цитотоксическое действие.

Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка альтернативных решений посредством дизайна молекул, обладающих проапоптозным действием против опухолевых клеток, имеющих высокую активность, но без иммуносупрессорного действия.

Краткое описание изобретения

Указанная выше цель была достигнута посредством синтеза и исследования 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих общую формулу (I)

(I)

которые продемонстрировали индуцирование гибели клеток вследствие апоптоза в клеточных моделях новообразований in vitro, при отсутствии иммуносупрессорного действия, где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что когда X представляет собой CH₂, n равен 5,

для применения в качестве противоопухолевого средства в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы.

Авторы настоящего изобретения также синтезировали новые производные 1-фенилпропанона, которые оказывают апоптозное действие на опухолевые клетки.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что

когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,

когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил,

когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,

когда X представляет собой CH₂, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил.

В другом аспекте настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что

когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,

когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил,

когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,

когда X представляет собой CH₂, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил, для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что

когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 1-пиперидинил, и n равен 6,

когда X представляет собой CH₂, n равен 5, для применения в качестве противоопухолевого средства.

Предпочтительно, противоопухолевое лечение направлено против рака груди, гепатокарциномы, хронического лимфолейкоза (LLC) или нейробластомы.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны результаты тестов по оценке иммуносупрессорных характеристик соединений по настоящему изобретению и, для сравнения, соединения из предшествующего уровня техники.

Подробное описание изобретения

В соединениях по настоящему изобретению необязательный заместитель C₃-алкил в заместителе A может представлять собой н-пропил или изопропил.

Настоящее изобретение касается 1-фенилпропанонового соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что когда X представляет собой CH₂, n равен 5,

для применения в качестве противоопухолевого средства в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы.

В лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой

- соединение, где X представляет собой S, Se или CH₂, более предпочтительно S;

- соединение, где n равен 5 или 6.

A необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным заместителем.

Предпочтительно, в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение, имеющее формулу (I), выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 2 (CC11) 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

Более предпочтительно, в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение, имеющее формулу (I), выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Еще более предпочтительно, в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение, имеющее формулу (I), выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12) 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Авторы настоящего изобретения синтезировали также новые 1-фенилпропаноновые соединения, оказывающие апоптозное действие на опухолевые клетки.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается 1-фенилпропанонового соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что

когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,

когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил,

когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,

когда X представляет собой CH₂, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил.

Предпочтительно, в 1-фенилпропаноновом соединении по настоящему изобретению, X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH₂, более предпочтительно представляет собой S.

A необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным заместителем.

Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, где n равен 5 или 6.

Новое соединение, имеющее формулу (I), предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Еще более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что

когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,

когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил,

когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,

когда X представляет собой CH₂, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил для применения в качестве лекарственного средства.

Предпочтительно, в 1-фенилпропаноновом соединении как лекарственном средстве по настоящему изобретению, X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH₂, более предпочтительно представляет собой S.

A необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным заместитетелем.

Предпочтительно, соединение в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению представляет собой соединение, где n равен 5 или 6.

Соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Еще более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), в качестве лекарственного средства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения по настоящему изобретению, как таковые или в форме фармацевтически приемлемых солей, можно применять в медицине. Их можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем и, опционально, с подходящими вспомогательными веществами, получая фармацевтические композиции. Термин “фармацевтически приемлемый носитель” включает растворители, технологические добавки, разбавители и т.п., которые применяются для введения соединений по настоящему изобретению.

Такие фармацевтические композиции можно вводить парентерально, перорально, буккально, сублингвально, назально, ректально, наружно или чрезкожно.

Композиции по настоящему изобретению для перорального введения удобно вводить в форме дозированных единиц, таких как таблетки, капсулы, саше, порошки или гранулы, или в виде суспензий в случае жидкой формы.

Таблетки могут также содержать подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, натрия гликоль-крахмал, тальк, лактоза, стеарат магния, сахароза, стеариновая кислота, маннит.

Композиции для парентерального введения обычно представляют собой стерильные препараты.

Композиции для наружного применения удобно применять в форме крема, пасты, масла, мази, эмульсии, пены, геля, капель, растворов для опрыскивания и чрезкожных пластырей.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где:

X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,

n представляет собой целое число от 4 до 6,

A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным радикалом,

при условии, что

когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 1-пиперидинил, и n равен 6,

когда X представляет собой C, n равен 5, для применения в качестве противоопухолевого средства.

Предпочтительно, противоопухолевое лечение направлено против рака груди, гепатокарциномы, хронического лимфолейкоза (LLC) или нейробластомы.

Предпочтительно, в 1-фенилпропаноновом соединении по настоящему изобретению для применения в качестве противоопухолевого средства, X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH₂, более предпочтительно представляет собой S.

A необязательно замещен (C₁-C₃)алкильным или (C₁-C₃)ацильным заместителем.

Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению для применения в качестве противоопухолевого средства представляет собой соединение, где n равен 5 или 6.

Предпочтительно, 1-фенилпропаноновое соединение по настоящему изобретению для применения в качестве противоопухолевого средства представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,

Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Более предпочтительно, оно представляет собой соединение для противоопухолевого применения, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

Еще более предпочтительно, соединение, имеющее формулу (I), для применения в качестве противоопухолевого средства выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.

По настоящему изобретению, новые соединения или соединения для применения в качестве лекарственного средства или противоопухолевого средства, предпочтительно и в частности против рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, получают простым способом, легко масштабируемым в промышленных условиях и без применения длительных и дорогостоящих стадий получения, с высокими выходами устойчивого соединения, имеющего приемлемую для фармацевтики степень чистоты.

Далее следует экспериментальная часть с описанием получения соединений по настоящему изобретению, и оценки их эффективности, которая приведена в иллюстративных целях и не ограничивает объем настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

Пример 1

Получение соединений, имеющих формулу (I)

Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой атом кислорода

Фенилалкиловый эфирный интермедиат получали реакцией между фенолом и соответствующим 1-бром-алканом (например, 1-бромпентаном, 1-бромгексаном или 1-бромгептаном, в количестве 1 эквивалента) в ацетонитриле в присутствии карбоната калия (2 эквивалента). Смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре, выпавший осадок отделяли фильтрованием, и растворитель упаривали на роторном испарителе. Полученный фенилалкиловый эфирный интермедиат вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили посредством выливания в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторе, получая фенилалкиловый эфирный интермедиат, ацилированный в параположении. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая указанное ниже целевое соединение. Выход: 68-78%.

Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.95 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 4.00 (т, 2H, OCH₂), 3.71 (м, 4H, OCH₂), 3.15 (т, 2H, COCH₂), 2.85 (т, 2H, NCH₂), 2.54 (м, 4H, NCH₂), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.4-1.2 (м, 6H, CH₂), 0.92 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 196.5, 162.2, 129.3, 113.2, 76.2, 67.3, 65.9, 52.8, 52.7, 34.5, 30.5, 28.0, 24.6, 21.6, 13.0. m/z (ESI): 320.2.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 2 (CC11), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.95 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 4.04 (т, 2H, OCH₂), 3.74 (м, 4H, OCH₂), 3.16 (т, 2H, COCH₂), 2.85 (т, 2H, NCH₂), 2.54 (м, 4H, NCH₂), 1.83 (м, 2H, CH₂), 1.5-1.2 (м, 8H, CH₂), 0.92 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 197.5, 163.2, 130.3, 129.7, 114.2, 68.3, 67.0, 53.8, 53.7, 35.6, 31.7, 29.1, 29.0, 25.9, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 334.2.

Выход: 68%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.80 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 4.04 (т, 2H, OCH₂), 3.18 (м, 4H, NCH₂), 3.11 (т, 2H, COCH₂), 2.82 (т, 2H, CH₂), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.63 (м, 4H, CH₂), 1.49 (м, 4H, CH₂), 1.37 (м, 4H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH₃).¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 195.5, 161.8, 129.0, 128.5, 12.9, 75.9, 66.9, 53.3, 52.8, 30.3, 27.8, 24.6, 24.7, 21.3, 19.0, 12.8. m/z (ESI): 318.2.

Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.81 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 4.01 (т, 2H, OCH₂), 3.18 (м, 4H, NCH₂), 3.10 (т, 2H, COCH₂), 2.83 (т, 2H, CH₂), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.62 (м, 6H, CH₂), 1.50 (м, 4H, CH₂), 1.32 (м, 4H, CH₂), 0.99 (т, 3H, CH₃).¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 114.2, 68.2, 54.6, 54.2, 36.1, 31.7, 29.1, 29.0, 26.0, 25.9, 24.3, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 332.3.

Выход: 76%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.89 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 4.03 (т, 2H, OCH₂), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 2.83 (т, 2H, NCH₂), 2.62 (м, 4H, NCH₂), 2.50 (м, 4H, NCH₂), 2.33 (с, 3H, CH₃), 1.81 (м, 2H, CH₂), 1.4-1.2 (м, 8H, CH₂), 0.92 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 196.2, 162.2, 129.1, 114.1, 76.9, 66.7, 65.1, 52.8, 51.1, 45.1, 32.5, 33.2, 29.4, 28.7, 24.6, 21.2, 13.1. m/z (ESI): 347.3.

Выход: 70%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой атом серы

Фенилалкиловый тиоэфирный интермедиат получали реакцией между тиофенолом и соответствующим 1-бром-алканом (например, 1-бромпентаном, 1-бромгексаном или 1-бромгептаном, в количестве 1 эквивалента) в присутствии карбоната калия (2 эквивалента) в этаноле при комнатной температуре. Смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре, выпавший осадок отделяли фильтрованием, и растворитель упаривали на роторном испарителе. Полученный фенилалкиловый тиоэфирный интермедиат вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили посредством выливания в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторе, получая фенилалкиловый тиоэфирный интермедиат, ацилированный в параположении. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая целевое соединение. Выход: 65-75%.

Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.83 (д, 2H, PhH), 7.28 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH₂), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 2.97 (т, 2H, CH₂), 2.81 (т, 2H, SCH₂), 2.49 (м, 4H, NCH2), 1.69 (м, 4H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 197.9, 145.1, 133.5, 128.4, 126.3, 66.8, 53.7, 53.6, 35.8, 31.8, 31.0, 28.4, 22.1, 13.8. m/z (ESI): 322.2.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.84 (д, 2H, PhH), 7.19 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH₂), 3.10 (т, 2H, COCH₂), 2.98 (т, 2H, CH₂), 2.81 (т, 2H, SCH₂), 2.44 (м, 4H, NCH₂), 1.7-1.5 (м, 6H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH₂), 0.90 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 197.9, 145.2, 137.1, 133.4, 128.8, 68.9, 53.7, 35.7, 33.6, 31.9, 31.3, 30.5, 29.1, 28.5, 22.5. m/z (ESI): 336.2.

Выход: 69%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 8 (FT17), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.82 (д, 2H, PhH), 7.22 (д, 2H, PhH), 3.66 (т, 4H, OCH₂), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 2.92 (т, 2H, CH2), 2.79 (т, 2H, SCH₂), 2.44 (м, 4H, NCH₂), 1.6-1.5 (м, 8H, CH₂), 1.34 (м, 2H, CH₂), 0.98 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 197.7, 145.1, 136.1, 133.2, 128.9, 69.9, 54.7, 36.7, 35.4, 33.6, 31.9, 31.0,30.1, 29.4, 28.4, 22.5. m/z (ESI): 350.2.

Выход: 65%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 3.13 (м, 4H, NCH₂), 3.11 (т, 2H, COCH₂), 3.04 (т, 2H, SCH₂), 2.72 (т, 2H, CH₂), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.63 (м, 4H, CH₂), 1.49 (м, 2H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH₃).¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 14.2, 68.2, 54.6, 54.2, 34.1, 31.7, 29.3, 26.7, 24.3, 22.6, 14.1 m/z (ESI): 320.2.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.70 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 3.12 (м, 4H, NCH₂), 3.09 (т, 2H, COCH₂), 3.04 (т, 2H, SCH2), 2.71 (т, 2H, CH₂), 1.81 (м, 2H, CH₂), 1.6-1.5 (м, 4H, CH₂), 1.49 (м, 4H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 198.2, 145.1, 133.4, 128.8, 126.3, 54.5, 53.9, 45.1, 36.0, 33.6, 31.9, 31.3, 28.9, 28.5, 25.7, 22.5. m/z (ESI): 334.2.

Выход: 71%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.72 (д, 2H, PhH), 6.93 (д, 2H, PhH), 3.11 (м, 4H, NCH₂), 3.08 (т, 2H, COCH₂), 3.00 (т, 2H, SCH₂), 2.72 (т, 2H, CH₂), 1.81 (м, 2H, CH₂), 1.6-1.5 (м, 4H, CH₂), 1.49 (м, 6H, CH₂), 1.33 (м, 2H, CH₂), 0.90 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 197.9, 145.0, 136.0, 133.1, 128.8, 69.9, 62.3, 54.7, 36.2, 35.8, 33.5, 31.8, 31.1, 30.2, 29.7, 28.2, 22.4. m/z (ESI): 349.2.

Выход: 68%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.16 (т, 2H, COCH₂), 3.03 (т, 2H, SCH2), 2.84 (т, 2H, NCH₂), 2.60 (м, 4H, NCH₂), 2.51 (м, 4H, NCH₂), 2.23 (с, 3H, CH₃), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.4-1.2 (м, 4H, CH₂), 0.97 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 193.2, 161.2, 132.3, 111.6, 75.3, 67.9, 65.1, 52.7, 51.6, 45.2, 34.5, 31.6, 29.2, 22.2, 13.8. m/z (ESI): 335.2.

Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 3.15 (т, 2H, COCH2), 3.03 (т, 2H, SCH₂), 2.84 (т, 2H, NCH₂), 2.64 (м, 4H, NCH₂), 2.52 (м, 4H, NCH₂), 2.27 (с, 3H, CH₃), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.4-1.2 (м, 6H, CH₂), 0.92 (т, 3H, CH3).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 196.1, 164.1, 130.3, 112.1, 75.2, 68.9, 65.3, 52.1, 51.7, 45.5, 34.9, 31.2, 28.0, 23.2, 21.2, 14.6. m/z (ESI): 349.2.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 14 (FT19), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.78 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.11 (т, 2H, COCH₂), 3.01 (т, 2H, SCH₂), 2.87 (т, 2H, NCH₂), 2.63 (м, 4H, NCH₂), 2.52 (м, 4H, NCH₂), 2.23 (с, 3H, CH₃), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.4-1.2 (м, 8H, CH₂), 0.99 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 190.3, 168.2, 130.1, 111.4, 75.4, 69.0, 65.4, 52.8, 51.2, 49.3, 34.8, 31.0, 29.9, 28.4, 23.7, 21.2, 13.9.

m/z (ESI): 363.2.

Выход: 70%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой атом селена

Соответствующее количество дифенилдиселенида растворяли в этаноле, и полученный раствор помещали в ледяную баню. Осторожно добавляли боргидрид натрия (4 эквивалента) при охлаждении и перемешивании. Через 20 минут добавляли в смесь соответствующий 1-бром-алкан (например, 1-бромпентан, 1-бромгексан или 1-бромгептан, в количестве 1 эквивалента). Через 5 часов реакцию гасили добавлением воды и удаляли этанол на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в диэтиловом эфире, органический слой промывали водой. Диэтиловый эфир удаляли на роторном испарителе, получая фенилалкиловый селеноэфир. Полученный интермедиат вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили посредством выливания в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторе, получая фенилалкиловый селеноэфирный интермедиат, ацилированный в параположении. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая целевое соединение. Выход: 72-80%.

Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.76 (д, 2H, PhH), 7.28 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH₂), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 3.01 (т, 2H, SeCH₂), 2.92 (т, 2H, NCH₂), 2.49 (м, 4H, NCH₂), 1.69 (м, 4H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH₂), 0.90 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 196.2, 145.4, 133.5, 128.2, 126.3, 66.7, 53.2, 53.1, 35.2, 31.2, 31.1, 28.7, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 370.2.

Выход: 73%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 7.29 (д, 2H, PhH), 3.64 (т, 4H, OCH₂), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 3.02 (т, 2H, SeCH₂), 2.91 (т, 2H, NCH₂), 2.49 (м, 4H, NCH₂), 1.69 (м, 6H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH₂), 0.90 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 196.2, 145.4, 132.5, 128.2, 125.2, 66.7, 53.6, 53.1, 35.1, 31.2, 31.1, 28.7, 25.2, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 384.1.

Выход: 79%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.73 (д, 2H, PhH), 7.29 (д, 2H, PhH), 3.62 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 3.03 (т, 2H, SeCH₂), 2.91 (т, 2H, NCH₂), 2.47 (м, 4H, NCH₂), 1.7-1.5 (м, 8H, CH₂), 1.38 (м, 2H, CH2), 0.91 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 198.1, 145.2, 132.1, 128.6, 125.1, 66.8, 53.2, 49.5, 35.3, 31.0, 31.2, 28.9, 25.1, 22.0, 14.2. m/z (ESI): 398.2.

Выход: 80%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 3.15 (м, 4H, NCH₂), 3.11 (т, 2H, COCH₂), 3.01 (м, 2H, SeCH₂), 2.82 (т, 2H, CH₂), 1.80 (м, 2H, CH₂), 1.63 (м, 2H, CH₂), 1.46 (м, 4H, CH₂), 1.37 (м, 2H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH₃).¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 198.0, 162.1, 131.2, 129.3, 140.1, 68.1, 53.2, 54.6, 34.2, 30.5, 29.2, 26.7, 24.2, 22.1, 14.0. m/z (ESI): 368.1.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 3.11 (м, 4H, NCH₂) 3.08 (т, 2H, COCH₂), 3.02 (м, 2H, SeCH₂), 2.81 (т, 2H, CH₂), 1.79 (м, 2H, CH₂), 1.62 (м, 4H, CH₂), 1.45 (м, 6H, CH₂), 1.32 (м, 2H, CH₂), 0.91 (т, 3H, CH₃).¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 195.2, 161.6, 132.1, 130.2, 141.1, 67.4, 53.1, 51.4, 38.2, 33.1, 30.5, 29.8, 26.1, 23.9, 19.8, 14.1. m/z (ESI): 382.2.

Выход: 76%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 3.12 (м, 4H, NCH₂), 3.09 (т, 2H, COCH₂), 3.01 (т, 2H, SeCH₂), 2.81 (т, 2H, CH₂), 1.79 (м, 4H, CH₂), 1.7-1.4 (м, 10H, CH₂), 0.91 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 191.2, 162.2, 131.5, 132.1, 142.2, 68.2, 51.0, 50.4, 38.1, 35.2, 32.4, 31.5, 29.0, 26.2, 23.8, 19.7, 14.2. m/z (ESI): 396.2.

Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 96%.

Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.16 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SeCH₂), 2.84 (т, 2H, NCH₂), 2.60 (м, 4H, NCH₂), 2.51 (м, 4H, NCH₂), 2.21 (с, 3H, CH₃), 1.82 (м, 2H, CH₂), 1.4-1.2 (м, 4H, CH₂), 0.97 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 195.8, 161.1, 132.2, 111.6, 75.2, 68.1, 64.2, 51.7, 51.5, 45.1, 33.2, 31.4, 29.1, 22.1, 14.8. m/z (ESI): 383.2.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.91 (д, 2H, PhH), 3.13 (т, 2H, COCH₂), 3.01 (т, 2H, SeCH₂), 2.81 (т, 2H, NCH₂), 2.60 (м, 4H, NCH₂), 2.48 (м, 4H, NCH₂), 2.22 (с, 3H, CH₃), 1.81 (м, 2H, CH₂), 1.5-1.2 (м, 6H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 193.2, 161.0, 132.0, 111.5, 75.1, 68.4, 64.9, 52.9, 51.0, 45.2, 37.1, 33.1, 31.7, 29.1, 22.0, 13.8. m/z (ESI): 397.2.

Выход: 79%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.91 (д, 2H, PhH), 3.13 (т, 2H, COCH₂), 3.01 (т, 2H, SeCH₂), 2.81 (т, 2H, NCH₂), 2.60 (м, 4H, NCH₂), 2.48 (м, 4H, NCH₂), 2.22 (с, 3H, CH₃), 1.81 (м, 2H, CH₂), 1.5-1.2 (м, 8H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH3).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 196.4, 160.2, 131.2, 111.2, 75.3, 68.2, 64.3, 52.1, 51.9, 45.1, 37.5, 33.3, 32.7, 31.4, 29.8, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 411.2.

Выход: 76%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой метилен, CH₂

Подходящий алкилбензол (например, пентилбензол, гексилбензол или гептилбензол) вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили выливанием в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторном испарителе. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая целевое соединение. Выход: 61-75%.

Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 7.08 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH₂), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 2.87 (т, 2H, NCH₂), 2.62 (т, 2H, PhCH₂), 2.48 (м, 4H, NCH₂), 1.74 (м, 6H, CH₂), 1.30 (м, 4H, CH₂), 0.90 (т, 3H, CH₃).

¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 191.5, 157.2, 143.1, 131.6, 124.3, 67.5, 53.2, 51.4, 34.3, 32.0, 31.3, 28.4, 25.6, 23.0, 22.8, 14.1. m/z (ESI): 318.2.

Выход: 61%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.91 (д, 2H, PhH), 3.09 (т, 2H, COCH₂), 2.99 (м, 4H, NCH₂), 2.55 (т, 2H, PhCH₂), 2.84 (т, 2H, CH₂), 1.75 (м, 4H, CH₂), 1.62 (м, 4H, CH₂), 1.41 (м, 6H, CH₂), 1.31 (м, 4H, CH₂), 0.96 (т, 3H, CH₃).¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 190.4, 157.5, 142.2, 133.1, 125.2, 68.7, 54.1, 52.2, 37.0, 32.1, 31.5, 29.7, 28.4, 27.2, 25.0, 24.2, 13.5. m/z (ESI): 316.3.

Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.

Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.72 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.12 (т, 2H, COCH₂), 2.82 (т, 2H, NCH₂), 2.62 (м, 4H, NCH₂), 2.49 (т, 2H, PhCH₂), 2.43 (м, 4H, NCH₂), 2.21 (с, 3H, CH₃), 1.81 (м, 2H, CH₂), 1.5-1.2 (м, 8H, CH₂), 0.93 (т, 3H, CH3).

¹³C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl₃) δ: 196.3, 161.4, 131.3, 111.6, 78.2, 67.1, 66.2, 54.2, 51.7, 45.2, 34.5, 33.3, 31.7, 31.5, 29.7, 21.2, 15.1. m/z (ESI): 331.3.

Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.

Пример 2

Оценка проапоптозного действия на опухолевые клетки in vitro

Применяли поточную цитофлуорометрию для оценки способности некоторых соединений по настоящему изобретению индуцировать гибель клеток, особенно вследствие апоптоза. Данный феномен характеризуется морфологической модификацией плазматической мембраны как результат транслокации фосфолипида фосфатидилсерина (PS) в плазматической мембране с цитоплазматической стороны на противоположную поверхность клетки. В присутствии ионов кальция, белок аннексин V демонстрирует высокое сродство к PS, становясь надежным маркером для детектирования апоптоза. Аннексин детектируется потому, что он конъюгирован со специфичным флуорохромом, что позволяет отличить апоптоз от омертвения, которое в свою очередь определяют с помощью флуоресцентного красителя пропидий иодида, который свободно проникает в клетку, имеющую поврежденную плазматическую мембрану.

Использовали первичные лимфоцитарные опухолевые клетки от пациентов с хроническим лимфолейкозом (LLC) и гуманизированные линии клеток нейробластомы (SK-N-BE), гепатокарциномы (HepG2 и HUH7.5) и рака груди (MDA-MB- 231).

Клетки HepG2 (2x10⁵ клеток на лунку), HUH7.5 и MDA-MB-231 (1.5x10⁵ клеток на лунку) высевали в 6-луночный планшет в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки, и выращивали при 37°C в атмосфере с 5% CO₂. Через 24 часа среду удаляли и заменяли на среду DMEM, содержащую испытуемые соединения, предварительно растворенные в 100%-ном диметилсульфоксиде и разбавленные так, что финальная концентрация в растворе для инкубирования клеток составляла 0.5% (об/об). После 30 минут инкубирования добавляли 10% фетальной бычьей сыворотки, и клетки инкубировали 24 часа, затем снимали трипсином и анализировали на цитофлуориметре. Клетки LLC (1x10⁶ клеток на лунку) высевали и выращивали в 12-луночном планшете в среде RPMI-1640, 10% фетальной бычьей сыворотки, при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO₂. В эту среду добавляли испытуемые соединения и инкубировали 24 часа, после чего анализировали клетки на цитофлуориметре.

Лейкозные лимфоциты выделяли после гепаринизированного извлечения из венозной периферической крови пациентов с LLC, разбавляли физиологическим раствором в соотношении 1:3 и центрифугировали в градиенте плотности на центрифуге Ficoll/Hypaque (F/H) при 900 об/мин в течение 20 минут, при 20°C без торможения. Мононуклеары и тромбоциты, концентрирующиеся на F/H градиенте, разделяли после 2 дополнительных промывок, с центрифугированием при 400 об/мин при комнатной температуре. Полученные таким образом мононуклеары промывали 3 раза фосфатно-солевым буферным раствором, центрифугировали 10 минут при 400 об/мин при 20°C с торможением, и заново суспендировали в RPMI 1640.

В большинстве случаев LLC, процент лейкозных В-клеток был выше 85% относительно всех мононуклеаров из периферической крови.

Результаты, полученные цитофлуорометрией в трех независимых экспериментах, выполненных в трех повторах, занесены в таблицу в виде концентрации, требующейся для 50%-ного апоптоза (IC₅₀), и стандартного отклонения. Результаты приведены ниже в Таблице 1.

Таблица 1

Как показано в Таблице 1, при воздействии клеток и соединений было выявлено следующее:

- идеальная алкильная цепочка представлена 6 или 7 атомами углерода, то есть n предпочтительно равен 5 или 6;

- для соединения с гетероатомом Se наблюдается более высокая эффективность, когда углеродная цепочка содержит 7 атомов C, т.е. когда n = 6;

- гетероатом, придающий молекуле наивысшую эффективность – это S, при этом апоптоз индуцируется одинаково вне зависимости от пиперидиновой, морфолиновой и метилпиперазиновой групп;

- в соединениях, где гетероатом не является атомом S, морфолиновая группа обеспечивает более эффективное апоптозное действие.

Кроме того, как описано выше, в двух процитированных выше статьях за авторством D. Ju et al. обсуждаются свойства диклонина – соединения, аналогичного некоторым соединениям по настоящему изобретению, но с алкоксильной цепочкой, состоящей только из 4 атомов углерода. В указанных статьях обсуждается роль диклонина только в качестве усилителя действия ингибиторов протеасом в индуцировании апоптоза клеток рака груди и множественной миеломы, и он демонстрирует эффективность в индуцировании каспазозависимого апоптоза (значения IC₅₀) только в концентрации от 15 до 30 мкМ, что намного выше концентраций, в которых активны соединения по настоящем изобретению (значения IC₅₀от 0.55 до максимального 14.23 мкМ, причем большинство соединений имеет значения IC₅₀ меньше 3).

Пример 3

Оценка иммуносупрессорного эффекта соединений по настоящему изобретению

Как описано во введении, соединение FTY720 оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, в то же время сохраняя молекулярный механизм, лежащий в основе иммуносупрессивного эффекта, состоящего в разрушении S1P рецептора. Чтобы определить, сохраняется ли этот механизм, нежелательный для потенциального применения в лечении опухолей, в присутствии соединений по настоящему изобретению, некоторые из соединений были протестированы в сравнении с FTY720 в тех же условиях. Для этого клетки LLC (5x10⁵ клеток на лунку) высевали и выращивали в 12-луночных планшетах в среде RPMI-1640, 10% фетальной бычьей сыворотки, при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO₂, добавляя к культуре различные испытуемые соединения. Инкубировали в течение дискретных отрезков времени, по окончании которых клетки лизировали, и белковое содержимое анализировали методом вестерн-блоттинга с антителами, которые специфично распознают S1P1 рецептор. Результаты, приведенные на фиг. 1, ясно показывают, что FTY720 вызывает быстрое уменьшение количества S1P1 рецептора, отчетливо видное уже через 3 часа и еще более заметное после 12 часов инкубирования (снижение концентрации S1P1 является причиной подавления иммунитета); напротив, протестированные соединения по настоящему изобретению оставляют неизменным профиль экспрессирования этого рецептора на всем протяжении теста.

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению соединения 1-фенилпропанона, имеющего формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы

где X представляет собой метиленовую группу (-CH₂-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se, n представляет собой целое число от 4 до 6, A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C₁-C₃)алкилом, при условии, что, когда X представляет собой CH₂, n равен 5. Изобретение также относится к соединению 1-фенилпропанона, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Формула

,

,