Новые биоизостеры актинонина - RU2379284C2

Описание

Настоящее изобретение относится к новым биоизостерам (биоизостерным аналогам) актинонина, являющегося антибиотиком. Эти новые соединения представляют интерес прежде всего в качестве ингибиторов металлопротеиназ.

Актинонин (А) представляет собой антибиотик с антибактериальной активностью, который получают путем ферментации в присутствии соответствующего штамма актиномицетов (патент US 3240787)

Актинонин подавляет многочисленные ферменты, такие, например, как пептидазы, металлопротеиназы, металлоэндопептидаза мембран и АСЕ (ацетилхолинэстераза). В одной из относительно недавних публикаций (С.Giglione, Т.Meinnel, Emerging Therapeutic Targets 5(1), 2001, c.41-57) указывается, что актинонин ингибирует пептид-деформилазу (PDF).

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые аналоги актинонина, которые можно синтезировать простым путем. Эти соединения интересны прежде всего тем, что являются ингибиторами металлопротеиназ (в первую очередь пептид-деформилазы (PDF)).

Настоящее изобретение относится в соответствии с этим к соединениям формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,

R² представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,

R³ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,

R⁴ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,

R⁵ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,

R⁶ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток или

два из остатков R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ совместно являются фрагментом необязательно замещенного циклоалкильного либо гетероциклоалкильного кольца и

n обозначает 1, 2 или 3,

или к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или к фармацевтически приемлемой композиции указанных соединений.

Под понятием "алкил" подразумевается насыщенная углеводородная группа с прямой либо разветвленной цепью, содержащая 1-20, предпочтительно 1-12, особенно предпочтительно 1-6, атомов углерода, например метильная, этильная, пропильная, изопропильная, изобутильная, трет-бутильная, н-гексильная, 2,2-диметилбутильная или н-октильная группа.

Под понятиями "алкенил" и "алкинил" подразумеваются по меньшей мере частично ненасыщенные углеводородные группы с прямой либо разветвленной цепью, содержащие 2-20, предпочтительно 2-12, особенно предпочтительно 2-6, атомов углерода, например этенильная, аллильная, ацетиленильная, пропаргильная, изопренильная и гекс-2-енильная группа. Предпочтительно алкенильные группы содержат одну либо две (особенно предпочтительно одну) двойные связи, а алкинильные группы содержат одну либо две (особенно предпочтительно одну) тройные связи.

Кроме того, понятия "алкил", "алкенил" и "алкинил" включают группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы галогена (предпочтительно F либо Cl), имеются в виду такие, например, группы, как 2,2,2-трихлорэтильная или трифторметильная группа.

Под понятием "гетероалкил" подразумевается алкильная, алкенильная или алкинильная группа, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, фосфора, бора, селена, кремния либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Понятие "гетероалкил" включает помимо этого карбоновую кислоту или группу - производное карбоновой кислоты, такую, например, как ацил, ацилалкил, алкоксикарбонил, ацилоксигруппа, ацилоксиалкил, карбоксиалкиламид или алкоксикарбонилоксигруппа.

В качестве примеров гетероалкильных групп можно назвать группы следующих формул: R^a-O-Y^a-, R^a-S-Y^a-, R^a-N(R^b)-Y^a-, R^a-СО-Y^a-, R^a-O-CO-Y^a-, R^a-CO-O-Y^a-, R^a-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-Y^a-, R^a-O-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-O-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-N(R^c)-Y^a-, R^a-О-СО-О-Y^a-, R^a-N(R^b)-C(=NR^d)-N(R^c)-Y^a-, R^a-CS-Y^a-, R^a-O-CS-Y^a-, R^a-CS-O-Y^a-, R^a-CS-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-Y^a-, R^a-O-CS-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-O-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-N(R^c)-Y^a-, R^a-O-CS-O-Y^a-, R^a-S-CO-Y^a-, R^a-CO-S-Y^a-, R^a-S-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-S-Y^a-, R^a-S-СО-О-Y^a-, R^a-O-CO-S-Y^a-, R^a-S-CO-S-Y^a-, R^a-S-CS-Y^a-, R^a-CS-S-Y^a-, R^a-S-CS-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-S-Y^a-, R^a-S-CS-O-Y^a-, R^a-O-CS-S-Y^a-, в которых R^a представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную или С₂-С₆алкинильную группу, R^b представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную или С₂-С₆алкинильную группу, R^c представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную или С₂-С₆алкинильную группу, R^d представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную или С₂-С₆алкинильную группу, а Y^a обозначает прямую связь, C₁-С₆алкиленовую, С₂-С₆алкениленовую или С₂-С₆алкиниленовую группу, при этом каждая гетероалкильная группа содержит по меньшей мере один атом углерода, а один или несколько атомов водорода могут быть заменены на атомы фтора либо хлора. В качестве конкретных примеров гетероалкильных групп можно назвать метокси-, трифторметокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, трет-бутилоксигруппу, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, изопропилэтиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, диизопропиламиноэтил, простой енольный эфир, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетил, пропионил, бутирилокси-, ацетилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, N-этил-N-метилкарбамоил и N-метилкарбамоил. Среди других гетероалкильных групп можно назвать, например, нитрильные, изонитрильные, цианатные, тиоцианатные, изоцианатные, изотиоцианатные и алкилнитрильные группы.

Под понятием "циклоалкил" подразумевается насыщенная или частично ненасыщенная (например, циклоалкенил) циклическая группа, содержащая один либо несколько циклов (предпочтительно 1 или 2), которые образуют скелет, содержащий 3-14, предпочтительно 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7), атомов углерода. Понятие "циклоалкил" включает также группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH₂, =NH либо NO₂, т.е., например, циклические кетоны, такие как циклогексанон, 2-циклогексенон или циклопентанон. В качестве других конкретных циклоалкильных групп можно назвать, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, спиро[4,5]деканильную, норборнильную, циклогексильную, циклопентенильную, циклогексадиенильную, декалинильную, кубанильную, бицикло[4.3.0]нонильную, тетралиновую, циклопентилциклогексильную, фторциклогексильную и циклогекс-2-енильную группу.

Под понятием "гетероциклоалкил" подразумевается циклоалкильная группа из числа указанных выше, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) углеродных атомов цикла заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Предпочтительно гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 цикла с 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомами. Понятие "гетероциклоалкил" включает, кроме того, группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH₂, =NH или NO₂. В качестве примеров подобных групп можно назвать пиперидильную, морфолинильную, уротропинильную, пирролидинильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидропиранильную, тетрагидрофурильную, оксациклопропильную, азациклопропильную или 2-пиразолинильную группу, а также лактамы, лактоны, циклические имиды и циклические ангидриды.

Под понятием "алкилциклоалкил" подразумеваются группы, содержащие в соответствии с раскрытыми выше значениями как циклоалкильные, так и алкильные, алкенильные или алкинильные группы, например алкилциклоалкильные, алкилциклоалкенильные, алкенилциклоалкильные и алкинилциклоалкильные группы. Предпочтительно алкилциклоалкильная группа содержит циклоалкильную группу, имеющую одну либо две циклические системы, которые образуют скелет, содержащий 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода и одну либо две алкильные, алкенильные или алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода.

Под понятием "гетероалкилциклоалкил" подразумеваются алкилциклоалкильные группы из числа указанных выше, в которых один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Предпочтительно гетероалкилциклоалкильная группа содержит 1 либо 2 циклические системы с 3-10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомами и одну либо две алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода. В качестве примеров подобных групп можно назвать алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, гетероалкилгетероциклоалкил и гетероалкилгетероциклоалкенил, при этом циклические группы являются насыщенными или однократно, двукратно либо трехкратно ненасыщенными.

Под понятием "арил" (сокращенно Ar) подразумевается ароматическая группа, которая имеет один или несколько циклов и которую образует скелет, содержащий 6-14, предпочтительно 6-10 (прежде всего 6) атомов углерода. Понятие "арил" включает, кроме того, группы, в которых один или несколько атом водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, SH, NH₂ либо NO₂. В качестве примеров можно назвать фенильную, нафтильную, бифенильную, 2-фторфенильную, анилинильную, 3-нитрофенильную или 4-гидроксифенильную группу.

Под понятием "гетероарил" подразумевается ароматическая группа, которая имеет один или несколько циклов и которую образует скелет, содержащий 5-14, предпочтительно 5-10 (прежде всего 5 или 6) атомов цикла и один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кислорода, азота, фосфора либо серы (предпочтительно О, S либо N). Понятие "гетероарил" включает помимо этого группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, SH, NH₂ либо NO₂. В качестве подобных групп можно назвать, например, 4-пиридильную, 2-имидазолильную, 3-фенилпирролильную, тиазолильную, оксазолильную, триазолильную, тетразолильную, изоксазолильную, индазолильную, индолильную, бензимидазолильную, пиридазинильную, хинолинильную, пуринильную, карбазолильную, акридинильную, пиримидильную, 2,3'-бифурильную, 3-пиразолильную и изохинолинильную группы.

Под понятием "аралкил" подразумеваются группы, содержащие в соответствии с раскрытыми выше значениями как арильные, так и алкильные, алкенильные, алкинильные и/или циклоалкильные группы, например арилалкильные, арилалкенильные, арилалкинильные, арилциклоалкильные, арилциклоалкенильные, алкиларилциклоалкильные и алкиларилциклоалкенильные группы. Более конкретно можно назвать, например, такие аралкилы, как толуол, ксилол, мезитилен, стирол, бензилхлорид, о-фтортолуол, 1H-инден, тетралин, дигидронафталин, инданон, фенилциклопентил, кумол, циклогексилфенил, флуорен и индан. Предпочтительно аралкильная группа содержит одну либо две ароматические циклические системы (1 либо 2 цикла) с 6-10 атомами углерода и одну либо две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода и/или одну циклоалкильную группу с 5 или 6 атомами углерода в цикле.

Под понятием "гетероаралкил" подразумевается аралкильная группа из числа указанных выше, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора, бора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота), т.е. имеются в виду группы, которые в соответствии с раскрытыми выше значениями содержат как арильные, соответственно, гетероарильные, так и алкильные, алкенильные, алкинильные, и/или гетероалкильные, и/или циклоалкильные, и/или гетероциклоалкильные группы. Предпочтительно гетероаралкильная группа содержит одну либо две ароматические циклические системы (1 либо 2 цикла) с 5 или 6-10 атомами углерода и одну либо две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода и/или одну циклоалкильную группу с 5 или 6 атомами углерода в цикле, при этом 1, 2, 3 или 4 этих атома углерода заменены на атомы кислорода, серы либо азота.

В качестве примеров можно назвать арилгетероалкильные, арилгетероциклоалкильные, арилгетероциклоалкенильные, арилалкилгетероциклоалкильные, арилалкенилгетероциклоалкильные, арилалкинилгетероциклоалкильные, арилалкилгетероциклоалкенильные, гетероарилалкильные, гетероарилалкенильные, гетероарилалкинильные, гетероарилгетероалкильные, гетероарилциклоалкильные, гетероарилциклоалкенильные, гетероарилгетероциклоалкильные, гетероарилгетероциклоалкенильные, гетероарилалкилциклоалкильные, гетероарилалкилгетероциклоалкенильные, гетероарилгетероалкилциклоалкильные, гетероарилгетероалкилциклоалкенильные и гетероарилгетероалкилгетероциклоалкильные группы, при этом циклические группы являются насыщенными или однократно, двукратно либо трехкратно ненасыщенными. Более конкретно можно назвать, например, тетрагидроизохинолинильную, бензоильную, 2- или 3-этилиндолильную, 4-метилпиридиновую, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 4-этоксифенильную и 2-, 3- или 4-карбоксифенилалкильную группу.

Понятия "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "алкилциклоалкил", "гетероалкилциклоалкил", "арил", "гетероарил", "аралкил" и "гетероаралкил" включают также группы, в которых один или несколько атомов водорода таких групп заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH₂, =NH либо NO₂.

Под понятием "необязательно замещенные" имеются в виду группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH₂, =NH либо NO₂. Указанное понятие включает помимо этого группы, которые замещены незамещенными C₁-С₆алкильными, С₂-С₆алкенильными, С₂-С₆алкинильными, C₁-С₆гетероалкильными, С₃-С₁₀циклоалкильными, С₂-С₉гетероциклоалкильными, С₆-С₁₀арильными, С₁-С₉гетероарильными, С₇-С₁₂аралкильными или С₂-С₁₁гетероаралкильными группами.

Соединения формулы (I) с учетом схем их замещения могут содержать один или несколько хиральных центров. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены как все чистые энантиомеры и все чистые диастереомеры, так и их смеси в любом их соотношении между собой. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены также все цис- и транс-изомеры соединений общей формулы (I), равно как и их смеси. Помимо этого в объем настоящего изобретения включены все таутомерные формы соединений формулы (I).

Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой атом водорода.

Предпочтительны далее те соединения формулы (I), в которой R² представляет собой атом водорода.

К предпочтительным относятся также те соединения формулы (I), в которой n обозначает 1.

Предпочтительными являются далее те соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой атом водорода.

Кроме названных, предпочтительны те соединения формулы (I), в которой R⁶ представляет собой атом водорода.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) можно назвать соли, образованные с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота. Соединения формулы (I) можно подвергать сольватации, прежде всего гидратации. Гидратация может происходить, например, в процессе получения соединений формулы (I) или вследствие гигроскопичности этих первоначально не содержащих воды соединений.

Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) в качестве действующего вещества и необязательно носители и/или вспомогательные вещества.

Пролекарства (см., например, R.B.Silverman, Medizinische Chemie, изд-во VCH Weinheim, 1995, глава 8, c.361 и далее), которые также являются объектом настоящего изобретения, содержат соединение формулы (I) или (II) и по меньшей мере одну фармакологически приемлемую защитную группу, отщепляемую в физиологических условиях, например гидроксигруппу, алкоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацильную группу или ацилоксигруппу, такую, например, как метоксигруппа, этоксигруппа, бензилоксигруппу, ацетильная группа или ацетилоксигруппа.

Применение в терапевтике соединений формулы (I), их фармакологически приемлемых солей, соответственно, сольватов и гидратов, равно как и композиций и фармацевтических составов, также является объектом настоящего изобретения.

Применение указанных действующих веществ для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения и/или лечения заболеваний, прежде всего заболеваний, опосредуемых активностью фермента PDF, также является объектом настоящего изобретения. В принципе соединения формулы (I), включая применение их известных и приемлемых модификаций, вводят в организм либо индивидуально, либо в сочетании с любым другим терапевтическим средством. При этом их можно вводить разными путями и, в частности, перорально, например, в виде драже, таблеток с покрытием, пилюль, полутвердых веществ, мягких либо твердых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, парентерально, например, в виде раствора для инъекции, ректально в виде суппозиториев, путем ингаляции, например, в виде порошковой композиции или спрея, чрескожно или назально. Для изготовления таких таблеток, пилюль, полутвердых композиций, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул предназначенный для терапевтических целей продукт смешивают с используемыми в лекарственных средствах фармакологически инертными, неорганическими или органическими носителями, например с лактозой, сахарозой, глюкозой, желатином, солодом, силикагелем, крахмалом или его производными, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, сухим обезжиренным молоком и т.п. Для изготовления мягких капсул могут применяться такие используемые в лекарственных средствах носители, как, например, растительные масла, продукты переработки нефти, животные или синтетические масла, воск, жир и многоатомные спирты. Для приготовления жидких растворов и сиропов могут применяться такие используемые в лекарственных средствах носители, как, например, вода, спирты, водные растворы солей, водная декстроза, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла, продукты переработки нефти, животные или синтетические масла. Для суппозиториев могут применяться такие используемые в лекарственных средствах носители, как, например, растительные масла, продуты переработки нефти, животные или синтетические масла, воск, жир и многоатомные спирты. Для аэрозольных композиций могут применяться сжатые газы, пригодные для такой цели, например кислород, азот или диоксид углерода. В состав предназначенных для применения в фармацевтике средств могут входить также дополнительные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, вкусовые добавки, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, добавки для получения соответствующей оболочки и антиоксиданты.

Соединения формулы (I) можно получать по механизму трехкомпонентной реакции Уги (см., например, A.Dömling, I.Ugi, Angew. Chem. 112, 2000, c.3300-3344) с последующим превращением используемого сложного эфира в гидроксамовую кислоту:

Примеры

Общая методика

1 ммоль изонитрила (II), 1 ммоль карбонильного соединения (III) и 1 ммоль производного аминокислоты (IV) растворяют в 5 мл метанола и в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре. При необходимости реакцию можно проводить в присутствии катализатора, такого, например, как n-толуолсульфоновая кислота или BF₃·Et₂O. Затем добавляют 10 эквивалентов гидроксиламина (50%-ного в Н₂О) и перемешивание продолжают еще в течение 12 ч. После удаления растворителя защитные группы (в случае присутствия таковых) отщепляют и в завершение требуемый продукт очищают посредством ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения).

По этой общей методике получали также следующие соединения, характеристики которых определяли с помощью ЖХВР-МС, соответственно ЖХМС-ХЛОА.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым биоизостерам актинонина, общей формулы (I) ! ! а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе, обладающим активностью ингибитора пептид-деформилазы (PDF), а также к применению соединений или фармацевтических композиций на их основе для изготовления лекарственных средств. В общей формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильный остаток, гетеро(С1-С6)алкилфенильный остаток, где гетероатом представляет собой серу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой (C1-С6)алкильный остаток, (С3-С7)циклоалкильный остаток, R6 представляет собой атом водорода, n обозначает 1, 2 или 3. Значения заместителя R5 указаны в формуле изобретения. 6 н. и 2 з.п. ф-лы.

Формула

1. Соединения формулы (I)

,
в которой
R¹ представляет собой атом водорода,
R² представляет собой атом водорода, (С₁-С₆)алкильный остаток, гетеро(С₁-С₆)алкилфенильный остаток, где гетероатом представляет собой серу,
R³ представляет собой атом водорода,
R⁴ представляет собой (С₁-С₆)алкильный остаток, (С₃-С₇)циклоалкильный остаток,
R⁵ представляет собой
(С₁-С₆)алкильный остаток, необязательно замещенный гетероциклоалкильной группой, содержащей один цикл с 6 атомами, где 2 из этих атомов представляют собой кислород и азот, гетероарильной группой, содержащей один цикл с 5 атомами, где 1 из этих атомов представляет собой серу, фенилом, необязательно замещенным CF₃, галогеном, группу формулы R^a-O-CO-Y^a-, где R^a представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, атом водорода, a Y^a представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, (С₃-С₇)циклоалкильную группу;
группу формулы R^a-N(R^b)-CO-Y^a-, где Y^a представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, (С₁-С₆)алкилфенилом, R^b представляет собой атом водорода, R^a представляет собой (С₃-С₇)циклоалкильную группу, (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную фенилом, необязательно замещенным галогеном, гетероаралкильной группой, имеющей одну ароматическую циклическую систему с 6 атомами углерода и одну циклоалкильную группу с 5 атомами в цикле, при этом 2 из этих атомов представляют собой кислород, гетероарильной группой, содержащей один цикл с 6 атомами, где 1 из этих атомов представляет собой азот, гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 цикл с 5 атомами, где 1 из этих атомов представляет собой кислород;
группу формулы R^a-CO-Y^a, где Y^a представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, R^a представляет собой гетероциклоалкильную группу, содержащую один цикл с 6 атомами, где 2 из этих атомов представляют собой азот, замещенную (С₁-С₆)алкильной группой, замещенной гетероаралкильной группой, содержащей одну ароматическую циклическую систему с 6 атомами углерода и одну циклоалкильную группу с 5 атомами в цикле, при этом 2 из этих атомов представляют собой кислород;
аралкильную группу, содержащую одну ароматическую систему с 6 атомами углерода и одну циклоалкильную группу с 6 атомами углерода в цикле;
R⁶ представляет собой атом водорода;
n обозначает 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.