Новые соединения и композиции для ингибирования nampt - RU2616612C2

Код документа: RU2616612C2

Описание

Притязание на приоритет

Данная заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке США порядкового номера №61/482537, зарегистрированной 4 мая 2011 г., содержание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и композиции для ингибирования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (“NAMPT”), их синтезу, применению и антидоту.

Предпосылки создания изобретения

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД, NAD) играет фундаментальную роль как в клеточном энергетическом метаболизме, так и в клеточном сигналинге. При энергетическом метаболизме химические свойства пиридинового кольца позволяют НАД легко принимать и отдавать электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемых многочисленными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, включающего несколько подклассов, которые действуют как ингибиторы образования никотинамидаденилнуклеотида, и их использование в качестве противоопухолевых средств уже описано в патентных заявках WO 00/50399, WО 97/48695, WО 97/48696, WО 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.

Один из указанных ингибиторов, (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид, также известный как AP0866, FK866, WK175 или WK22.175 и в дальнейшем названный как FK866 [международное непатентованное название], специально описан в литературе в качестве противоракового средства. FK866 может быть использован для лечения заболеваний, непосредственно связанных с нарушением апоптоза, таких как рак. В предшествующем уровне техники было продемонстрировано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидаденилдинуклеотида (также известного и в дальнейшем называемого как НАД) и индуцирует апоптическую гибель клетки без каких-либо повреждающих ДНК эффектов.

Кроме того, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид) индуцирует апоптоз в клетках HepG2, не оказывая непосредственного действия на клеточный энергетический метаболизм. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res. 2003; 63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо того чтобы незамедлительно вызывать цитотоксичность, он ингибирует NAMPT и истощает запасы НАД в клетках, что позволяет предположить, что FK866 может быть перспективным средством против раковых клеток, которые используют никотинамид для синтеза НАД. Кристаллическая структура комплекса NAMPT-FK866 выявляет, что соединение связывается у никотинамид-связывающего участка NAMPT для ингибирования его активности. FK866 тестировали на модели почечно-клеточной карциномы мыши и показали, что соединение проявляет противоопухолевые, антиметастатические и антиангиогенные активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res. 2003; 23:4853-4858. [PubMed: 14981935]).

В мышиной модели карциномы молочной железы FK866 также индуцирует замедление роста опухоли и увеличение радиочувствительности в опухоли, сопровождающееся дозозависимыми уменьшениями уровней НАД, рН и энергетического статуса. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдали в случае гибели клеток, вызываемой антинеопластическим 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидином (MNNG), в линии лейкозных клеток THP-1 и K562 (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur. J. Med. Res. 2006; 11:313-321. [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали в моделях ксенотрансплантатов, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его действие на клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида измеряли посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun; 20(5):346-54).

GMX1777 является водорастворимым, вводимым внутривенно пролекарством GMX1778, на которое компания Gemin X получила лицензию от LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828, соответственно). Указанные соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуры, представленные в таблице 1. Ни одно из соединений согласно настоящему изобретению не является цианогуанидинами.

Таблица 1

Замещенные цианогуанидины с определенными фармакологическими эффектами:

А Цитотоксический CHS 828;

B Открывающий калиевые каналы пинацидил (В1) и 12 г соединения, как описано в публикации Perez-Medrano et al. (В2); и

С Антагонист рецепторов гистамина-II циметидин (от Lövborg et al. BMC Research Notes 2009 2: 114 doi: 10.1186/1756-0500-2-114).

Совсем недавно соединение CHS-828 было идентифицировано как ингибитор NAMPT (Olesen U.H., et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem. Biophys Res Commun. 2008; 367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что соединение CHS-828 эффективно ингибирует рост клеток в широком диапазоне линий опухолевых клеток, хотя подробный механизм такого ингибиторного действия CHS-828 остается неясным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumours: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005; 41:702-707. [PubMed: 15763645]). Как FK866, так и CHS-828 проходят в настоящее время клинические испытания на предмет противораковой терапии.

Существуют многочисленные приложения для лекарственных средств, которые ингибируют NAMPT.

Отсутствие экспрессии NAMPT в значительной степени влияет на развитие как Т-, так и В-лимфоцитов. Путем использования мутантных форм указанного белка и фармакологического ингибитора (FK866) авторы продемонстрировали, что способность NAMPT регулировать жизнеспособность клеток в течение генотоксического стресса требует его ферментативной активности. В общем, эти данные свидетельствуют о том, что NAMPT принимает участие в проявлении клеточной устойчивости к генотоксическому/окислительному стрессу, и это может придавать клеткам иммунной системы способность выживать в течение стрессовых ситуаций, таких как воспаление (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181:4685-4695).

NAMPT также может воздействовать на эндотелий (EC) в условиях высоких уровней глюкозы, окислительного стресса и при старении. Также полагают, что NAMPT может давать возможность пролиферирующему ЕС человека противодействовать окислительному стрессу, связанному со старением и высоким уровнем глюкозы, и продуктивно использовать избыток глюкозы для поддержания репликативной продолжительности жизни и ангиогенной активности.

Сущность изобретения

Одним аспектом данного изобретения является предоставление соединений, композиций, наборов и антидотов для метаболического пути NAMPT у млекопитающих, располагая соединением формулы I:

где

дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что два соседние кольцевые гетероатомы не являются оба S или оба O;

Ar означает арил или гетероарил, каждый из указанного арила и гетероарила либо не замещен, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает циклоалкил, -CH_ZF_3-Z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)N(алкила)₂, -С(О)алкила, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -S(О₂)NH₂, -S(О₂)NH(алкила), -S(О₂)N(алкила)₂, -N(H)S(О₂)(алкила), -C(О)N(H)(алкила) и метилендиокси, (ii) также, где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила может необязательно дополнительно быть конденсированным с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R³ означает H, алкил или арилалкил-;

X означает S, S(O), S(О)₂, S(О)₂NH, O или C(O);

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

t равно 0, 1 или 2; и

z равно 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединения формулы I, где X=SО₂, n=1, m=0 и t=0, тем самым формула становится формулой IA

Другой аспект изобретения представляет собой соединения формулы IA, где R означает пиридин, и формула становится формулой IB:

где

дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает H, алкил или -S(О)₂алкил и R^b означает алкил, гидроксиалкил, -S(О)₂алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH₂)_qгетероарил;

циклоалкил;

гетероциклоалкил;

арил;

гетероарил;

каждый из указанного выше циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

дейтерия, галогена, циано, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, цианоалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилалкенила-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH₂)_q-NR^cR^d, -(CH₂)_q-CONR^cR^d, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH-алкила, -S(О)₂N(алкила)₂, -S(О)₂-гетероциклоалкила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)алкила, -C(О)арила, -C(О)алкилениларила, -C(О)О-алкила, -NH-C(О)алкила, -NH-C(О)арила, метилендиокси, -(CH₂)_qциклоалкила, циклоалкилалкокси-, арила, арилалкила-, -(CH₂)_qгетероарила и -(CH₂)_qгетероциклоалкила,

где каждый из указанного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галогеналкилом, галогеналкокси, оксо, циано, алкилом, галогеналкилом или алкокси, и;

R^c и R^d независимо выбраны из группы, состоящей из H, алкила, гидроксиалкила, алкокси, арила, алкоксиалкила, -S(О)₂алкила и циклоалкила, или R^c и R^d могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатом(ов), выбранных из N, S или O;

z равно 0, 1 или 2;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы IB не представляет собой

N-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[4-этокси-3-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[2-(1-метилэтокси)-5-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[2-этокси-5-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[5-[(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)сульфонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[5-[(диэтиламино)сульфонил]-2-(4-морфолинил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[3-[[(3-хлорфенил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[3-[[(4-хлорфенил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

3-(3-пиридинил)-N-[4-[[(тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)амино]сульфонил]фенил]-2-пропенамид;

3-(3-пиридинил)-N-[3-[[[3-(трифторметил)фенил]амино]сульфонил]фенил]-2-пропенамид и

3-(3-пиридинил)-N-[1,4,5,6-тетрагидро-5-[(4-метилфенил)сульфонил]пирроло[3,4-c]пиразол-3-ил]-2-пропенамид.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB, где Ar означает фенил, и формула становится формулой IC:

где

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает H, R^b является незамещенным или замещенным арилом;

циклоалкил;

арил;

гетероциклоалкил;

гетероарил;

галогена, алкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, -C(О)NR^cR^d, гетероарила, гетероциклоалкила, арила, -NHS(О)₂алкила, -S(О)₂алкила и -S(О)₂NH₂;

R^c и R^d независимо выбраны из H, алкила и циклоалкила;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способов лечения заболевания посредством ингибирования NAMPT у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа лечения, предотвращения, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования NAMPT у указанного пациента при введении терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, представленного в описании, где указанное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из рака, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусной инфекции, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, реакции трансплантат-против-хозяина, болезни Альцгеймера, инсульта, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лимфом, плоскоклеточного рака, рака почки, рака уретры и мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака головного мозга и центральной нервной системы.

Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое соединение согласно настоящему изобретению, которое способствует, при введении человеку, уменьшению опухолевой массы и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить пероральным способом или другими подходящими способами.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака яичника у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака молочной железы у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака толстой кишки, до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека) при необходимости путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включая адъювантную терапию с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, или его фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические агенты (такие как, например, но не ограниченные ими, агенты, взаимодействующие с ДНК (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или СРТ-11), камптостар или топотекан); взаимодействующие с тубулином агенты (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилат-синтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метотрексат); алкилирующие агенты (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы (такие как SARASAR™. (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксамид, или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra^®) или R115777 из Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы из Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы из Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы сигнальной трансдукции (такие как Iressa^®) (из Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva^® (ингибиторы рецептора EGFR киназы), антитела к EGFR (например, C225), Gleevec^® (ингибитор C-abl киназы из Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); интерфероны, такие как, например, Intron^® (от Merck & Company), Peg-Intron^®, (от Merck & Company); комбинированную гормональную терапию; комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы; ara-C (цитозинарабинозид), адриамицин, цитоксан и гемцитабин.

Другие противораковые (также известные как антинеопластические) средства включают, но не ограничиваются ими, урамустин, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (Eloxatin^®)от Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-C, L-аспарагиназу, тенипозид, 17a-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевину, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навельбин, анастрозол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, Bexxar, Velcade^®, зевалин, тризенокс, кселоду, винорельбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепу, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 и кэмпас, 5-фторурацил и лейковорин, в присутствии или в отсутствие ингибитора рецептора 5-HT₃ (например, долансетрон, гранисетрон, ондансетрон), в присутствии или в отсутствие дексаметазона.

При приготовлении комбинированных препаратов с фиксированной дозой в таких комбинациях используются соединения согласно данному изобретению в диапазоне дозировок, представленном в описании, или, как известно специалистам в данной области, и другое фармацевтически активное средство или лечение в пределах своего диапазона дозировок. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин при индуцировании апоптоза воздействует синергически вместе с известными цитотоксическими средствами (J. Cell Sci. (1995) 108, 2897). Соединения согласно изобретению также могут быть введены последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, если комбинированная композиция является неподходящей. При любом комбинированном лечении изобретение не ограничивается в последовательности введения, соединения согласно изобретению могут быть введены либо до, либо после введения известного противоракового или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклинзависимой киназы флавопиридола влияет последовательность введения совместно с противораковыми препаратами. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Такие способы известны специалистам в данной области техники, а также лечащим врачам.

Любой из описанных выше способов может быть дополнен введением жидкостей (таких как вода), петлевых диуретиков, одного или более химиотерапевтических или антинеопластических средств, таких как лейковорин и фторурацил, и дополнительного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин), или любой их комбинации.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ введения соединения согласно настоящему изобретению субъекту (например, человеку) при необходимости путем введения субъекту фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению путем смешивания по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и, необязательно, одной(го) или более фармацевтически приемлемых добавок или наполнителей.

Для приготовления фармацевтических композиций, содержащих соединения, представленные в данном изобретении, могут быть выбраны инертные, фармацевтически приемлемые носители либо в твердом, либо в жидком состоянии. Твердая форма препаратов включает порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от приблизительно 5 до 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов производства для различных композиций можно найти в публикации A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Жидкая форма препаратов включает растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно упомянуть воду или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции или добавление подсластителей и замутняющих средств для приготовления пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкая форма препаратов также может включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые частицы в порошкообразном виде, которые могут быть применены в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.

Также включена твердая форма препаратов, которые предназначены для их превращения, непосредственно перед использованием, в жидкую форму препаратов либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения согласно изобретению могут также быть доставлены трансдермальным путем. Трансдермальные композиции могут быть изготовлены в виде кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в трансдермальный пластырь матриксного или резервуарного типа, как общепринято в данной области техники для цели настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть доставлены подкожно.

Предпочтительно, если соединение введено пероральным или внутривенным путем.

Предпочтительно фармацевтический препарат представлен в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат представлен в виде разделенных однократных доз подходящего размера, содержащих соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество активного компонента для достижения желаемой цели.

Количество активного соединения в однократной дозе препарата может изменяться или регулироваться от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 250 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 25 мг, согласно конкретному применению.

Используемая фактическая дозировка может изменяться в зависимости от потребностей пациента и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Определение соответствующего режима дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции специалистов в определенной области техники. Для удобства, общая суточная дозировка может быть разделена и введена порциями в течение дня, как требуется.

Количество вводимого соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей и частота введения должны регулироваться согласно оценке лечащего клинициста, рассматривающего такие факторы как возраст, состояние и массу пациента, а также тяжесть симптомов, подвергаемых лечению. Обычно режим рекомендуемой суточной дозы для перорального введения может колебаться от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 500 мг/день, предпочтительно от 1 мг/день до 200 мг/день, двумя-четырьмя раздельными дозами.

Определения

Как указано выше и по всему описанию, под следующими терминами, если не указано иное, следует понимать следующие значения. Если определение отсутствует, условное обозначение, известное специалистам в данной области, обеспечивается.

“Пациент” включает как человека, так и животных.

“Млекопитающее” означает людей и других млекопитающих животных.

Термин “ингибитор” относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, который блокирует или иным способом препятствует проявлению конкретной биологической активности.

Термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” относятся к достаточному количеству средства для достижения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение и/или смягчение признаков, симптомов или случаев заболевания, или любого другого желаемого изменения биологической системы. Например, “эффективное количество” для терапевтического использования представляет собой количество композиции, содержащей соединение, представленное в описании, требуемое для достижения клинически значимого ослабления заболевания. Соответствующее “эффективное” количество в любом индивидуальном случае может определить специалист в данной области техники, используя обычное проведение эксперимента. Таким образом, выражение “эффективное количество” обычно относится к количеству, при котором активная субстанция проявляет терапевтические эффекты. В настоящем случае, активной субстанцией является ингибитор образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT).

Употребляемые в данном документе термины “подвергать обработке” или “лечение” являются синонимами с термином “предотвращать” и предназначены обозначать отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или уменьшение тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или предполагается, что разовьются. Таким образом, указанные термины включают ослабление имеющихся симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение лежащих в основе причин метаболического синдрома, ингибирование нарушения или заболевания, например, подавление развития нарушения или заболевания, ослабление нарушения или заболевания, обусловливание регрессии нарушения или заболевания, ослабление состояния, вызванного нарушением или заболеванием, или прекращение симптомов заболевания или нарушения.

Под “фармацевтически приемлемым” или “фармакологически приемлемым" подразумевают материал, который не является биологически или иначе в значительной степени нежелательным, т.е. материал можно вводить индивидууму, не вызывая каких-либо существенных нежелательных биологических эффектов или не оказывая вредного воздействия на любой из компонентов композиции, в которой он содержится.

“Материалы-носители” или те, которые называют также как “наполнители”, включают обычно используемые в фармацевтических препаратах наполнители, и они выбраны на основе совместимости и профиля высвобождения из желаемой лекарственной формы. Типичные материалы-носители включают, например, связующие вещества, суспендирующие средства, дезинтегрирующие средства, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, смазывающие средства, увлажняющие средства, разбавители и тому подобное. “Фармацевтически совместимые материалы-носители” могут включать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальция фосфат, дикальция фосфат, стеароиллактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и тому подобное. См., например, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

Употребляемый в данном документе термин “субъект” охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любой член класса млекопитающих: людей, приматов кроме человека, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобные. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобных. В одном варианте настоящего изобретения, млекопитающим является человек.

Употребляемый в данном документе термин “алкил” означает прямую цепь или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и тому подобные. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомы углерода, могут быть прямыми, разветвленными или циклическими. Употребляемый в данном документе термин “низший алкил” означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Употребляемый в данном документе термин “алкенильная группа” включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, (C₂-C₈) или (C₂-C₆) алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин “гидроксиалкил” означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или более атомов водорода заменены на OH, а также эти гидроксиалкильные группы, главным образом, иллюстрированы примерами, представленными ниже.

Термин “цианоалкил” означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на циано(-CN)группу.

Употребляемый в данном документе термин “алкинильная группа” включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более тройные связи. Тройная связь алкинильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, (C₂-C₆) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин “галогеналкил” означает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на атом галогена, предпочтительно фтора или хлора, наиболее предпочтительно фтора. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или более атомов водорода заменены на атом(ы) Cl, F, Br или I, также эти галогеналкильные группы главным образом иллюстрированы примерами, представленными ниже. Среди предпочтительных галогеналкильных групп являются монофтор-, дифтор- или трифторметил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, трифторметил.

Термины “трифторметил”, “сульфонил” и “карбоксил” включают CF₃, SО₂ и CО₂H, соответственно.

Термин “оксо” означает =О-группу.

Термин “алкилгидрокси” или “гидроксиалкил” означает алкильную группу, как определено выше, где алкильная группа содержит OH-группу, связанную с ней.

Термин “алкокси”, употребляемый в данном документе, включает -O-(алкил), где алкил определен выше.

Термин “галогеналкокси”, употребляемый в данном документе, относится к алкоксигруппе, как определено в описании, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы заменен на атом галогена, предпочтительно фтора или хлора, наиболее предпочтительно фтора. Примеры галогеналкоксигруппы включают трифторметокси, трифторэтокси, дифторметокси и трифторэтокси.

Термин “аминоалкил”, употребляемый в данном документе, означает группу, содержащую один или более атомов азота и одну или более алкильных групп, как определено выше, у азота.

“Аралкил” или “арилалкил” означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как описано ранее. Предпочтительные аралкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящий аралкильной группы включают бензил, 2-фенэтил и нафталенилметил. Связь с родительским фрагментом осуществляется через алкил.

“Гетероарилалкил” означает гетероарильный фрагмент, как определено в описании, связанный через алкильный фрагмент (определенный выше) с центральной частью родительской молекулы. Неограничивающие примеры подходящих под определение гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и тому подобное.

“Гетероциклилалкил” означает гетероциклильный фрагмент, как определено в описании, связанный через алкильный фрагмент (определенный выше) с центральной частью родительской молекулы. Неограничивающие примеры подходящих под определение гетероциклилалкилов включают пиперидинилметил, пиперазинилметил и тому подобное.

Следует отметить, что любой углерод, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями, представленный в тексте, схемах, примерах и таблицах, как полагают, имеет достаточное число атома(ов) водорода, чтобы насыщать валентности.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R² и т.д.) встречается более одного раза в любом компоненте или изобретении, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения при каждом другом случае.

Употребляемый в данном документе термин “композиция” предназначен охватить продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

Термин “дейтерий”, употребляемый в данном документе, означает устойчивый изотоп водорода, имеющий нечетное число протонов и нейтронов.

Термин “галоген”, употребляемый в данном документе, означает заместитель, включающий по меньшей мере один атом галогена, выбранный из атома фтора, хлора, брома и йода.

Термин “циано”, употребляемый в данном документе, означает заместитель, включающий атом углерода, соединенный с атомом азота тройной связью.

Термин “амино”, употребляемый в данном документе, означает заместитель, включающий по меньшей мере один атом азота.

Термин “(амино)алкокси”, употребляемый в данном документе, означает заместитель, включающий по меньшей мере одну аминогруппу и по меньшей мере одну алкоксигруппу.

Термин “арилокси”, употребляемый в данном документе, означает заместитель типа Ar-O-, где Ar означает арильную группу, как определено в описании.

Термин “метилендиокси”, употребляемый в данном документе, означает функциональную группу со структурной формулой -О-CH₂-О-, которая соединена с молекулой двумя химическими связями через атомы кислорода.

Употребляемый в данном документе термин “алкоксиалкил” означает -(алкил)-O-(алкил), где каждый “алкил” означает независимо алкильную группу, определенную выше.

Термин “(алкоксиалкил)амино”, употребляемый в данном документе, означает заместитель, включающий по меньшей мере одну алкоксиалкильную группу, как определено выше, и по меньшей мере одну аминогруппу, как определено выше.

“Арил” означает моновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 углеродных атомов (C₆-C₂₀), произведенный путем удаления одного атома водорода от единственного атома углерода родительской ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как “Ar”. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, произведенные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тому подобное. Арильные группы необязательно замещены независимо одним или более заместителями, представленными в описании. Иллюстративные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталин и следующие фрагменты:

и тому подобное.

Иллюстративные замещенные арилы включают

и тому подобное.

Употребляемый в данном документе термин “гетероарил” относится к моноциклическому или конденсированному полициклическому, ароматическому гетероциклу (кольцевая структура, содержащая кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода, а также атомов азота, кислорода и/или серы), содержащему от 3 до 24 атомов на кольцо. Термин “гетероарил”, употребляемый в данном документе, также включает моновалентный ароматический радикал из 5-, 6- или 7-членного кольца и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической) из 5-10 атомов, включающих по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спиро-фрагменты также включены в объем данного изобретения. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, представленными в описании. Гетероарил 5- или 6-членный может быть выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного пиридинила, пиримидинила, тиазолила, имидазолила, оказолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинона и бензимидазолила. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарил является бициклическим гетероарилом, выбранным из бензотиазола, дигидронафтиридина, дигидропиридопиримидина, дигидропирролопиридина, фуропиридина, имидазопиразина, имидазопиразола, имидазопиридина, имидазопиримидина, индазола, индола, изохинолина, нафтиридина, пиразолопиридина, пирролопиридина, тетразолопиридина, тетрагидроимидазопиридина, тетрагидропиразолопиридина, тиазолопиридина и тиенопиридина. В другом варианте осуществления изобретения гетероарил является бициклическим гетероарилом, выбранным из 1H-пиразолo[3,4-b]пиридина; 1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридина; 7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидина; 5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридина; 7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридина; 1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридина; 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a]пиридина; тиено[3,2-c]пиридина; 1H-имидазо[1,2-b]пиразола; 1H-пиразолo[3,4-b]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-c]пиридина; тиено[2,3-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиримидина; фуро[2,3-c]пиридина; изохинолина; 1H-индазола; имидазо[1,2-a]пиридина; тиено[2,3-c]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пирроло[2,3-c]пиридина; имидазо[1,2-a]пиразина; 1,3-бензотиазола; бензо[d]тиазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; [1,3]тиазоло[5,4-c]пиридина; [1,2,3,4]тетразоло[1,5-a]пиридина; 1,5-нафтиридина; 1H-индола; 1H-имидазо[4,5-c]пиридина и 1,6-нафтиридина.

В дополнение, а не для ограничения, связанные углеродом гетероциклы и гетероарилы соединены у положения 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положения 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положения 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положения 2, 3, 5 или 6 пиразина, положения 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положения 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положения 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положения 2 или 3 азиридина, положения 2, 3 или 4 азетидина, положения 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положения 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Кроме того, примеры связанных углеродом гетероциклов включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В дополнение, а не для ограничения, связанные через азот гетероциклы и гетероарилы соединены у положения 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положения 2 изоиндола или изоиндолина, положения 4 морфолина и положения 9 карбазола или [бета]карболина. Кроме того, через азот связанные гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Термин “бициклический гетероарил” означает структуру, содержащую атомы, расположенные в двух кольцах, конденсированных вместе по меньшей мере с двумя атомами, общими для каждого кольца, и по меньшей мере одно из колец является гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры бициклического гетероарила включают 5-14-членные бициклические гетероарильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O. Иллюстративные примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваются ими:

и тому подобное.

Также, примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваются ими:

Указанные бициклические гетероарильные группы могут быть замещены, как определено в описании.

Употребляемый в данном документе термин “циклоалкил” относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому или конденсированному или спиро полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 24 или от 3 до 6 кольцевых атомов на кольцо. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты:

и тому подобное.

Употребляемый в данном документе термин “гетероциклоалкил” относится к моноциклической или конденсированной или спиро, полициклической, кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 24 кольцевых атомов на кольцо, выбранных из атомов C и гетероатомов N, O и S. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных и замещенных гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими:

и тому подобное.

Области числовых значений, употребляемых в данном документе, предназначены включить последовательные целые числа. Например, область, выраженная как “от 0 до 4” должна включать 0, 1, 2, 3 и 4.

Употребляемый в данном документе термин “замещенная” означает, что конкретная группа или фрагмент несет один или более подходящих заместителей.

Употребляемый в данном документе термин “незамещенная” означает, что конкретная группа не несет заместителей.

Употребляемый в данном документе термин “необязательно замещенная” означает, что конкретная группа не замещена или замещена одним или более заместителями.

В случае, когда представлен многофункциональный фрагмент, точка присоединения к центральной части молекулы указана линией. Например, (циклоалкилокси)алкил- относится к алкилу как к точке присоединения к центральной части молекулы, в то время как циклоалкил соединен с алкилом через оксигруппу.

Выражение “дополнительное химиотерапевтическое средство”, как правило, относится к средствам, которые лечат, уменьшают, ослабляют или помогают избежать побочных эффектов химиотерапевтических средств. Такие средства включают те средства, которые изменяют рост и созревание клеток крови. Примеры дополнительных химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, филграстим и эритропоетин. Другие такие дополнительные химиотерапевтические средства включают средства, которые предотвращают тошноту, связанную с введением химиотерапевтических средств, такие как ингибитор рецепторов 5-HT₃ (например, долансетрон, гранисетрон или ондансетрон), в присутствии или в отсутствие дексаметазона.

Термины “химиотерапевтическое средство” и “антинеопластическое средство” относятся, главным образом, к средствам, которые лечат, предотвращают, устраняют, облегчают, ослабляют состояние, вносят изменения, вылечивают, улучшают, нормализуют состояние или воздействуют на злокачественные опухоли и их метастазы. Примеры таких средств (также известные как “антинеопластические средства”) включают, но не ограничиваются ими, преднизон, фторурацил (например, 5-фторурацил (5-FU)), анастрозол, бикалутамид, карбоплатин, цисплатин, хлорамбуцил, доцетаксел, доксорубицин, флутамид, интерферон-альфа, летрозол, лейпролид, мегестрол, митомицин, оксалиплатин, паклитаксел, пликамуцин (Mithracin™), тамоксифен, тиотепа, топотекан, валрубицин, винбластин, винкристин и любая комбинация из любого из перечисленных средств. Дополнительно такие средства будут описаны позже.

“Никотинамидфосфорибозилтрансфераза” также названа NAMPT, NMPRT, NMPRTаза или NAmPRTаза, (международная номенклатура: E.C.2.4.2.12) является ключевым ферментом в биосинтезе никотинамидаденилдинуклеотида (NAD) из природного предшественника никотинамида.

Следует отметить, что используемые в описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа “a”, “an” и “the” включают объекты ссылки во множественном числе, если в контексте ясно не указано иное.

В случае использования в качестве терапевтического средства ингибиторов образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), представленных в описании, их вводят с одним или более физиологически приемлемыми наполнителями. Физиологически приемлемый носитель или наполнитель является композицией, к которой соединение может быть добавлено для его растворения или, иначе, для облегчения его введения.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать смесь одного или более соединений согласно настоящему изобретению и могут включать дополнительные вещества, известные специалистам в данной области техники как фармацевтические наполнители. Такие фармацевтические наполнители включают, например, следующие вещества: стабилизирующие добавки могут быть включены в раствор средства доставки. Относительно некоторых лекарственных средств, присутствие таких добавок увеличивает стабильность и способность средства диспергироваться в растворе. Стабилизирующие добавки могут быть использованы в концентрации, колеблющейся приблизительно от 0,1 до 5% (масс./об.), предпочтительно приблизительно 0,5% (масс./об.). Подходящие, но неограничивающие примеры стабилизирующих добавок включают аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. Предпочтительными стабилизирующими добавками являются аравийская камедь, желатин и метилцеллюлоза.

Подкисляющие средства (уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, хлористоводородная кислота, разбавленная хлористоводородная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, разбавленная фосфорная кислота, серная кислота, винная кислота); аэрозольные пропелленты (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); вытесняющие воздух средства (диоксид углерода, азот); денатурированный спирт (денатониум бензоат, метилизобутилкетон, октацетат сахарозы); подщелачивающие средства (концентрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); антикомкователи (см. вещество, способствующее скольжению); противовспенивающие средства (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (бензалкония хлорид, раствор бензалкония хлорида, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, калия бензоат, калия сорбат, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, натрия бензоат, натрия дегидроацетат, натрия пропионат, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистая кислота, монотиоглицерол, пропилгаллат, натрия формальдегидсульфоксилат, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, серы диоксид, токоферол, наполнители токоферолы); буферные средства (уксусная кислота, карбонат аммония, фосфат аммония, борная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, цитрат калия, метафосфат калия, одноосновный фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия); смазывающие средства при производстве капсул (см. смазывающее средство для таблеток и капсул); хелатирующие средства (эдетат динатрия, этилендиаминтетрауксусная кислота и соли, эдетовая кислота); средства для покрытия (натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетата фталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); красители (карамель, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа); комплексообразующие средства (этилендиаминтетрауксусная кислота и соли (EDTA), эдетовая кислота, гентизиновой кислоты этаноламид, оксихинолина сульфат); обезвоживающие средства (кальция хлорид, кальция сульфат, диоксид кремния); эмульгирующие и/или солюбилизирующие средства (аравийская камедь, холестерин, диэтаноламин (добавка), глицерилмоностеарат, спирты ланолина, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин (добавка), олеиновая кислота (добавка), олеиловый спирт (стабилизирующее средство), полоксамер, полиоксиэтилена 50 стеарат, полиэтиленгликоля 35 касторовое масло, полиэтиленгликоля 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоля 10 олеиловый эфир, полиэтиленгликоля 20 цетостеариловый эфир, полиэтиленгликоля 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоля диацетат, пропиленгликоля моностеарат, натрия лаурилсульфат, натрия стеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, стеариновая кислота, троламин, эмульгирующий воск); наполнители для фильтра-очистителя (целлюлоза в порошке, очищенный кремнезем); вкусоароматические добавки и отдушки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, глутамат натрия, масло из цветков померанца, мята перечная, масло мяты перечной, спиртовой раствор масла мяты перечной, розовое масло, концентрированная розовая вода, тимол, настой толуанского бальзама, ваниль, настой ванили, ванилин); вещества, способствующие скольжению, и/или антислеживающие средства (кальция силикат, магния силикат, коллоидный диоксид кремния, тальк); смачивающие средства (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, амиленгидрат, бензилбензоат, бутиловый спирт, четыреххлористый углерод, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, вода для инъекции, стерилизованная вода для инъекции, стерилизованная вода для инфузии, дистиллированная вода); сорбенты (целлюлоза в порошке, уголь, очищенный кремнезем); сорбенты диоксида углерода (бариевая известь, натронная известь); вещества, повышающие жесткость (гидрогенизованное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, твердый жир, парафин, полиэтиленовый наполнитель, стеариловый спирт, воск неионный эмульгированный, белый воск, желтый воск); суспендирующие и/или повышающие вязкость средства (аравийская камедь, агар, альгиновая кислота, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, густая водная суспензия бентонита, карбомер 934p, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия 12, каррагинан, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, желатин, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния алюминия силикат, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоля альгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, натрия альгинат, трагакант, ксантановая камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстроза, декстроза-наполнитель, фруктоза, маннит, сахарин, кальция сахарин, натрия сахарин, сорбит, раствор сорбита, сахароза, прессуемый сахар, сахарная пудра, сироп); связующие вещества для таблеток (аравийская камедь, альгиновая кислота, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (кальция карбонат, вторичный кислый фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, кальция сульфат, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в порошке, декстраты, декстрин, декстроза-наполнитель, фруктоза, каолин, лактоза, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахароза, прессуемый сахар, сахарная пудра); дезинтегрирующие средства для таблеток (альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрий-крахмалгликолят, крахмал, прежелатинизированный крахмал); смазывающие средства для таблеток и/или капсул (кальция стеарат, глицерилбегенат, магния стеарат, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, натрия стеарилфумарат, стеариновая кислота, очищенная стеариновая кислота, тальк, гидрогенизованное растительное масло, цинка стеарат); вещества, регулирующие тоничность (декстроза, глицерин, маннит, калия хлорид, натрия хлорид); связующее: вкусоароматические средства и/или подсластители (ароматный эликсир, сложный бензальдегидный эликсир, изоспиртовой эликсир, мятная вода, раствор сорбита, сироп, сироп толуанского бальзама); связующее: масличное (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, масло из абрикосовых косточек, кунжутное масло, соевое масло, сквалан); связующее: твердый носитель (сахарные сферы); связующее: стерилизованное (бактериостатическая вода для инъекции, бактериостатический раствор хлористого натрия для инъекции); увеличивающее вязкость средство (см. суспендирующее средство); гидрофобная добавка (циклометикон, диметикон, симетикон); и увлажняющее и/или солюбилизирующее средство (бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиэтиленгликоля 35 касторовое масло, полиэтиленгликоль 40, гидрогенизованное касторовое масло, полиэтиленгликоля 50 стеарат, полиэтиленгликоля 10 олеиловый эфир, полиэтиленгликоль 20, цетостеариловый эфир, полиэтиленгликоля 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, тилоксапол). Указанный перечень не представляется исключительным, но на самом деле описаны только типичные представители классов наполнителей и конкретных наполнителей, которые могут быть использованы в лекарственных формах согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно изобретению могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Следует понимать, что ссылка на соединение формулы, представленной в данном документе, включает ссылку на его соли, если не указано иное. Термин “соль(соли)”, как употребляют в данном документе, означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение указанной формулы содержит как основный фрагмент, такой как, но не ограниченный им, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но не ограниченный им, карбоновая кислота, цвиттерионы (“внутренние соли”) могут быть образованы, и они включены в термин “соль(соли)”, употребляемый в данном документе. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также пригодны. Соли соединений согласно изобретению могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения согласно изобретению с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и тому подобное. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически пригодных солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются в публикациях, например, P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Эти сообщения включены в данный документ посредством ссылки.

Примеры основных солей включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как низшие галоидные алкилы (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.

Все такие соли кислоты и соли основания предназначены быть фармацевтически приемлемыми солями в объеме изобретения, и все соли кислоты и основания рассматриваются как эквивалентные свободным формам соответствующих соединений в контексте изобретения.

Соединения согласно изобретению и их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства могут существовать в их таутомерной форме (например, как амид и иминоэфир). Все такие таутомерные формы рассматриваются в данном документе как часть настоящего изобретения.

Соединения согласно изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, поэтому, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений согласно изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение согласно изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, то оно включено в объем изобретения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным средством, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые из соединений согласно изобретению могут быть атропоизомерами (например, замещенные биарилы), и они рассматриваются как часть данного изобретения. Энантиомеры могут быть разделены путем использования хиральной колоночной ВЭЖХ.

Кроме того, возможно, что соединения согласно изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем изобретения. Также, например, все кето-енольные и имино-енаминовые формы соединений включены в изобретение.

Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) настоящих соединений (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать в связи с асимметрическими углеродами у различных заместителей, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических углеродов), ротамерные формы, атропоизомерные и диастереомерные формы, включены в объем данного изобретения, равно как и позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение согласно изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, то оно включено в объем изобретения. Также, например, все кето-енольные и имино-енаминовые формы соединений включены в объем изобретения). Индивидуальные стереоизомеры соединений согласно изобретению могут, например, по большей части, быть свободными от других изомеров или могут быть смешаны, например, как рацематы или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S- или R-конфигурацию, как определено IUPAC 1974 Recommendations. Использование терминов “соль”, “сольват”, “сложный эфир”, “пролекарство” и тому подобных предназначено применить их в равной степени к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений согласно изобретению.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, описанным в данном документе, с учетом того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или атомное число, отличные от атомной массы или атомного числа, обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸О,¹⁷О,¹³P,³²P,³⁵S,¹⁸F и³⁶Cl, соответственно.

Некоторые изотопно меченные соединения согласно изобретению (например, соединения, меченные³H и¹⁴С) пригодны в анализах распределения в ткани соединения и/или субстрата. Меченные тритием (т.е.³Н) и углеродом-14 (т.е.¹⁴С) изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е.²Н), может дать некоторые терапевтические преимущества, связанные с более высокой метаболической устойчивостью соединений (например, увеличение in vivo времени полужизни или снижение требуемых дозировок), и поэтому может оказаться предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно меченные соединения согласно изобретению могут быть получены, по большей части, следующими процедурами, аналогичными процедурам, описанным на схемах и/или в примерах ниже, путем замещения соответствующего изотопно меченного реагента на реагент, не меченный изотопом.

Полиморфные формы соединений согласно изобретению и соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений согласно изобретению предполагается включить в настоящее изобретение.

Преимуществом настоящего изобретения является пероральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является внутривенное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является внутрибрюшинное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является интрамуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является внутримышечное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является подкожное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является введение внутрь опухоли оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является интратекальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является субдуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Преимуществом настоящего изобретения является периорбитальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Исходя из полученных результатов следует, что настоящее изобретение имеет существенное значение для создания новых стратегий лечения больных раком, включая лейкозы и солидные опухоли, воспалительные заболевания, остеопороз, атеросклероз, синдром раздраженного кишечника и другие состояния, представленные в описании, или которые известны специалистам в данной области техники.

Описание некоторых вариантов осуществления изобретения

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, описанным в данном документе.

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые являются или могут быть ингибиторами образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Аспект настоящего изобретения относится к использованию ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, применяемого в лечении, предотвращении, ингибировании роста или устранении рака, где рак выбран из лейкоза, лимфомы, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, опухолей ЦНС, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и болезни Ходжкина.

Настоящее изобретение также описывает один или более способов синтеза соединений согласно настоящему изобретению.

Изобретение также описывает одно или более применений соединений согласно настоящему изобретению.

Изобретение также описывает одно или более применений соединений согласно настоящему изобретению с дополнительным средством, такое как применение с TNF, GCSF или другими химиотерапевтическими средствами.

Изобретение также описывает одно или более применений фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, применяемого в лечении воспалительных заболеваний.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, применяемого в лечении заболевания костей, такого как остеопороз.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, применяемого в лечении заболевания сердечно-сосудистой системы, такого как атеросклероз.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, применяемого в лечении заболевания или состояния, вызываемого повышенным уровнем NAMPT.

Такое заболевание или состояние представляет собой одно или более заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из рака, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, реакции трансплантат-против-хозяина, болезни Альцгеймера, инсульта, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лейкозов, лимфом, плоскоклеточного рака, рака почки, рака уретры и мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС, CNS).

Соединения согласно изобретению могут быть пригодны в терапии пролиферативных заболеваний, таких как рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, неврологические/нейродегенеративные заболевания, артрит, воспаление, антипролиферативное заболевание (например, ретинопатия), нейрональное заболевание, алопеция и сердечно-сосудистое заболевание. Конкретнее, соединения могут быть пригодны в лечении различных раковых заболеваний, включающих (но не ограниченных ими) следующие заболевания: карциному, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточную карциному; опухоли лимфоидно-гемопоэтического ряда, включающие лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточный лейкоз, лимфому из клеток мантийной зоны, миелому и лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного ряда, включающие острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

Соединения согласно изобретению могут индуцировать или ингибировать апоптоз.

Соединения согласно изобретению могут также быть пригодны в хемопревенции рака. Хемопревенцию определяют как ингибирование развития инвазивного рака либо путем блокирования инициации мутагенного процесса, либо путем блокировки прогрессирования предзлокачественных клеток, которые уже подверглись повреждению или ингибированию возврата опухолевого роста.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования метаболического пути NAMPT у животного, где указанный способ включает введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения согласно изобретению при необходимости.

Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению.

Другой вариант осуществления изобретения включает фармацевтическую композицию согласно изобретению, где фармацевтическая композиция, при введении человеку, приводит к уменьшению опухолевой массы.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, также содержащая одно или более из антинеопластического средства, химиотерапевтического средства или дополнительного химиотерапевтического средства.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также содержать терапевтически эффективное количество дополнительного химиотерапевтического средства.

Дополнительным химиотерапевтическим средством может быть средство, которое изменяет рост и созревание клеток крови. Неограничивающими примерами дополнительного химиотерапевтического средства являются филграстим, пэгфилграстим и эритропоэтин.

Изобретение также направлено на способ лечения или предотвращения нарушения, ассоциированного с повышенной скоростью роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению. Неограничивающие примеры нарушения включают рак или метастазы злокачественных опухолей.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования роста или скорости деления клеток опухоли у млекопитающего, страдающего раком или другими заболеваниями, связанными с нарушением деления клеток, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения костной боли из-за чрезмерного роста опухоли или метастазов в кости млекопитающего при необходимости, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

Еще другим вариантом осуществления изобретения является способ введения соединения, содержащего ингибитор NAMPT, млекопитающему при необходимости, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции согласно данному изобретению. В одном варианте осуществления изобретения млекопитающим является человек.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и, необязательно, одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащий соединение согласно изобретению и “спасающее” клетку средство. В варианте осуществления изобретения, “спасающее” клетку средство может быть выбрано из группы, состоящей из никотинамида, никотиновой кислоты и никотинамидмононуклеотида.

Изобретение также направлено на способы синтеза соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно изобретению

Настоящее изобретение относится к конкретным молекулам и к их фармацевтически приемлемым солям или изомерам. Изобретение также относится к молекулам, которые пригодны в ингибировании фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), и к их фармацевтически приемлемым солям или изомерам.

Изобретение направлено на соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры и фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. Одним аспектом настоящего изобретения является предоставление соединений, композиций, наборов и антидотов для метаболического пути NAMPT у млекопитающих, располагая соединением формулы I:

где

R означает арил или гетероарил, где гетероатом указанного выше гетероарила насчитывает 1, 2 или 3 атома, и независимо выбран из N, S или O, также, где каждый из указанного арила и гетероарила может независимо быть либо замещенным, либо конденсированным с арилом или гетероарилом, кроме того, где любой из указанного арила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что два соседние кольцевые гетероатомы не являются оба S или оба O;

Ar означает арил или гетероарил, каждый из указанного арила и гетероарила либо не замещен, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает циклоалкил, -CH_ZF_3-Z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкокси, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, (арил)алкила, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)N(алкила)₂, -С(О)алкила, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, S(О₂)NH₂, -S(О₂)NH(алкила), -S(О₂)N(алкила)₂, -N(H)S(О₂)(алкила), -C(О)N(H)(алкила) и метилендиокси, (ii) также, где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила может необязательно дополнительно быть конденсированным с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R³ означает H, алкил или арилалкил-;

X означает S, S(O), S(О)₂, S(О)₂NH, O или C(O);

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

t равно 0, 1 или 2; и

z равно 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, где R означает гетероарил, где гетероатом указанного гетероарила насчитывает 1, 2 или 3 гетероатома, и независимо выбран из N, S или O, также, где указанный гетероарил может независимо быть либо замещенным, либо конденсированным с арилом или гетероарилом, еще также, где указанный гетероарил является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что два соседних кольцевых гетероатома не являются оба S или оба O;

Ar означает арил, где указанный арил является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает арил, гетероциклоалкил или гетероарил, (i) где каждый из указанного арила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -С(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)N(алкила)₂, -C(О)алкила, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -S(О₂)NH₂, -S(О₂)NH(алкила), -S(О₂)N(алкила)₂, -N(H)S(О₂)(алкила), -C(О)N(H)(алкила) и метилендиокси, (ii) также, где каждый из указанного циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом; R³ означает H, алкил или арилалкил-;

и X, n, m, q, t и z являются такими, как определено выше.

В соединениях формулы I различные фрагменты независимо выбраны.

Следующие варианты осуществления изобретения направлены на соединения формулы I в соответствующих случаях. Относительно любых фрагментов, которые конкретно не определены, предварительные определения отрегулированы. Кроме того, фрагменты арил, гетероарил и гетероциклоалкил в указанных вариантах осуществления изобретения могут быть независимо не замещены или необязательно замещены или необязательно конденсированы, как описано ранее. Любой один или более из вариантов формулы I ниже может быть комбинирован с одним или более другими вариантами формулы I.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает арил, и n, m, q, t, z, Ar, X, R¹ и R³ представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, X, R¹ и R³ представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, Ar означает арил, и R, n, m, q, t, z, X, R¹ и R³ представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, Ar, R, n, m, q, t, z, R¹ и R³ представлены в соответствии с определением, и X является S.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, Ar, R, n, m, q, t, z, R¹ и X представлены в соответствии с определением, и R³ означает H.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, Ar, R, n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением, и R¹ означает арил.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает арил, R¹ означает гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает арил, R¹ означает арил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает гетероарил, R¹ означает гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает гетероарил, R¹ означает арил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает фенил, R¹ означает гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает фенил, R¹ означает арил, и n, m, q, t, z, R¹, R³и Ar представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает гетероарил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пирролопиридинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазолил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает триазолопиридинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает нафтиридинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает тетразолопиридинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает изохинолинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, Ar, R³, z, и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает хинолинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазопиразинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает хиназолинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает бензотиазолил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает тиенопиридинил, R¹ означает фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пирролопиридинил, R¹ означает тиофенил, и n, m, q, z, t, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил, R¹ означает нафталинил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает хинолинил, и n, m, q, z, t, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил, R¹ означает изохинолинил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает бензодиоксинил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазолил, R¹ означает феноксатиинил, и n, m, q, t, z, Ar, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пирролопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, z, q, t, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, z, t, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает триазолопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает нафтиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает тетразолопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает изохинолинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает хинолинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазопиразинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает хиназолинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает бензотиазолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает тиенопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, и n, m, q, t, z, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пирролопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает пиразолил (замещенный пиридинилом), R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает триазолопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает нафтиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает тетразолопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает изохинолинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает хинолинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает имидазопиразинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает хиназолинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает бензотиазолил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Вариантом осуществления изобретения является предоставление соединения формулы I, где различные фрагменты независимо выбраны, R означает тиенопиридинил, R¹ означает фенил, Ar означает фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R³ и X представлены в соответствии с определением.

Варианты осуществления изобретения формулы I включают любые комбинации вариантов осуществления изобретения, описанных выше для формулы I.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, где X=SО₂, n=1, m=0 и t=0, тем самым формула становится формулой IA:

Группы R, Ar и R₁ являются такими, как определено для формулы I выше.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы IA, где R означает пиридин, и формула становится формулой IB:

где

дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(О)NH(алкила), -C(О)N(алкила)₂, -C(О)NH(арила), -C(О)N(арила)₂, -CH_ZF_3-Z, -OCH_ZF_3-Z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(О)-алкила, -N(R³)-C(О)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает H, алкил или -S(О)₂алкил, и R^b означает алкил, гидроксиалкил, -S(О)₂алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH₂)_qгетероарил;

циклоалкил;

гетероциклоалкил;

арил;

гетероарил;

дейтерия, галогена, циано, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, цианоалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилалкенила, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH₂)_q-NR^cR^d, -(CH₂)_q-CONR^cR^d, -S(О)₂-алкила, -S(О)₂-арила, S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH-алкила, -S(О)₂N(алкила)₂, -S(О)₂-гетероциклоалкила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)алкила, -C(О)арила, -C(О)алкилениларила, -C(О)О-алкила, -NH-C(О)алкила, -NH-C(О)арила, метилендиокси, -(CH₂)_qциклоалкила, циклоалкилалкокси-, арила, арилалкила-, -(CH₂)_qгетероарила и -(CH₂)_qгетероциклоалкила,

где каждый из указанного выше циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галогеналкилом, галогеналкокси, оксо, циано, алкилом или алкокси, и

и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы Ia не представляет собой

N-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[4-этокси-3-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[2-(1-метилэтокси)-5-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[2-этокси-5-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[5-[(гексагидро-1Hазепин-1-ил)сульфонил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[5-[(диэтиламино)сульфонил]-2-(4-морфолинил)фенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[3-[[(3-хлорфенил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

N-[3-[[(4-хлорфенил)амино]сульфонил]-4-метилфенил]-3-(3-пиридинил)-2-пропенамид;

3-(3-пиридинил)-N-[4-[[(тетрагидро-1,1-диоксо-3-тиенил)амино]сульфонил]фенил]-2-пропенамид;

3-(3-пиридинил)-N-[3-[[[3-(трифторметил)фенил]амино]сульфонил]фенил]-2-пропенамид; и

3-(3-пиридинил)-N-[1,4,5,6-тетрагидро-5-[(4-метилфенил)сульфонил]пирроло[3,4-c]пиразол-3-ил]-2-пропенамид.

Другим вариантом осуществления изобретения, касающегося формулы BI, являются соединения, где Ar означает арил.

где

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает H, R^b означает незамещенный или замещенный арил;

арил;

гетероциклоалкил;

гетероарил;

каждый из указанного выше циклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбранными из группы, состоящей из

галогена, алкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, -C(О)NR^cR^d, гетероарила (пиразол), гетероциклоалкила (морфолин), арила, -NHS(О)₂алкила, -S(О)₂алкила и -S(О)₂NH₂;

R^c и R^d независимо выбраны из H, алкила и циклоалкила;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ является -NR^aR^b, где R^a означает H, алкил или -S(О)₂алкил, и R^b означает алкил, гидроксиалкил, -S(О)₂алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, арил, арилалкил- или -(CH₂)_qгетероарил.

Еще другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ является -NR^aR^b, где R^a означает H, C₁-C₆-алкил или -S(О)₂-C₁-C₆-алкил, и R^b означает С₁-С₆-алкил, гидрокси C₁-C₆-алкил, -S(О)₂-C₁-C₆-алкил, -(CH₂)_q-C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, фенил, фенилалкил- или -(CH₂)_qгетероарил, где гетероциклоалкильные группы представляют собой 5- или 6-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где гетероарильными группами являются 5- или 6-членные гетероарильные группы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

Еще другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает циклоалкил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает C₃-C₆-циклоалкил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает арил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает нафталин.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает гетероциклоалкил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает 5- или 6-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где группа R¹ выбрана из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает гетероарил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где R¹ означает 5- или 6-членные гетероарильные группы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где группа R¹ выбрана из группы, состоящей из пиридина, пиразола, тиофена, пиримидина, 1H-индола, хинолина, изохинолина, 1H-индазола, бензотиофена, феноксатиина, 2H-1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1-бензофурана и 8-оксатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(13),2,4,6,9,11-гексаена.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где для R¹, каждый из указанного выше циклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

дейтерия, галогена, циано, C₁-C₆-алкила, гидроксила, гидрокси-C₁-C₆-алкила, гидрокси-C₁-C₆-алкокси, циано-C₁-C₆-алкила, галоген-C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкил-C₁-C₆-алкокси, галоген-C₁-C₆-алкокси, арил-C₂-C₆-алкенила-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH₂)_q-NR^cR^d, -(CH₂)_q-CONR^cR^d, -S(О)₂-C₁-C₆-алкила, -S(О)₂-арила, S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH-C₁-C₆-алкила, -S(О)₂N(C₁-C₆-алкила)₂, -S(О)₂-гетероциклоалкила, -S(О)₂-CF₃, -C(О)-C₁-C₆-алкила, -C(О)арила, -C(О)C₁-C₆-алкилeниларила, -C(О)О-C₁-C₆-алкила, -NH-C(О)-C₁-C₆-алкила, -NH-C(О)арила, метилeндиокси, -(CH₂)_q-C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-цикло-C₁-C₆-алкил-C₁-C₆-алкокси-, арила, арил-C₁-C₆-алкила-, -(CH₂)_qгетероарила и -(CH₂)_qгетероциклоалкила, где каждый из указанного выше циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галоген-C₁-C₆-алкилом, галоген-C₁-C₆-алкокси, оксо, циано, -C₁-C₆-алкилом, галоген-C₁-C₆-алкилом или -C₁-C₆-алкокси и;

R^c и R^d независимо выбраны из группы, состоящей из H, C₁-C₆-алкила, гидрокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, арила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, -S(О)₂-C₁-C₆-алкила и C₃-C₆-циклоалкила, или R^c и R^d могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатом(ов), выбранных из N, S или O.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IB или IC, где группа R¹ выбрана из группы, состоящей из

(1H-пиразол-1-ил)бензола; 1-бензотиофена; 1H-индола; 1-метил-1H-индазола; 1-метил-1H-индола; 1-метил-1H-пиразола; 2-(диметиламино)пиримидина; 2-(морфолин-4-ил)пиридина; 2-(трифторметокси)бензола; 2,3-дигидро-1-бензофурана; 2,5-дихлорбензола; 2-хлор-5-(трифторметокси)бензола; 2H-1,3-бензодиоксола; 2-метокси-4-(трифторметил)бензола; 2-метокси-5-(пропан-2-ил)бензола; 2-метокси-5-(трифторметокси)бензола; 2-метокси-5-(трифторметил)бензола; 2-метокси-5-метилбензола; 2-метоксибензола; 2-метил-4-(трифторметил)бензола; 2-метилбензола; 3-(2-метилпропокси)бензола; 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензола; 3-(этансульфонил)бензола; 3-(метоксиметил)бензола; 3-(морфолин-4-ил)бензола; 3-(пропан-2-илокси)бензола; 3-(трифторметокси)бензола; 3-(трифторметил)бензола; 3,4-дихлорбензола; 3,4-диметоксибензола; 3,5-дихлорбензола; 3,5-диметоксибензола; 3,5-диметилбензола; 3-хлор-4-(трифторметил)бензола; 3-хлор-4-метоксибензола; 3-хлор-4-метилбензола; 3-хлор-4-пропоксибензола; 3-хлор-5-(трифторметил)бензола; 3-хлор-5-фторбензола; 3-хлор-5-метоксибензола; 3-хлор-5-метилбензола; 3-хлорбензола; 3-этансульфонамидобензола; 3-этоксибензола; 3-этилбензола; 3-фтор-4-метоксибензола; 3-фтор-4-метилбензола; 3-фтор-4-пропоксибензола; 3-фтор-5-(2-метилпропокси)бензола; 3-фтор-5-метоксибензола; 3-фтор-5-метилбензола; 3-фторбензола; 3-метансульфонамидобензола; 3-метансульфонилбензола; 3-метоксибензола; 3-метилбензола; 3-фенилбензола; 3-пропоксибензола; 4-(1-метил-1H-индазола); 4-(2-метилпиридина); 4-(этоксиметил)бензола; 4-(морфолин-4-ил)бензола; 4-(пропан-2-илокси)бензола; 4-(трифторметокси)бензола; 4-(трифторметил)бензола; 4-хлор-2-этоксибензола; 4-хлор-2-метоксибензола; 4-хлор-3-(трифторметил)бензола; 4-хлор-3-метоксибензола; 4-хлорбензола; 4-этокси-3-фторбензола; 4-этоксибензола; 4-фтор-3-метилбензола; 4-фторбензола; 4-метансульфонилбензола; 4-метокси-3,5-диметилбензола; 4-метокси-3-метилбензола; 4-метилпиридина; 4-фенилбензола; 5-(пирролидин-1-ил)пиридина; 5-хлор-2-этоксибензола; 5-хлор-2-метоксибензола; 5-фтор-2-метоксибензола; 5-фтор-2-метилбензола; 5-метоксипиридина; 5-метилпиридина; 5-метилтиофена; 6-(диметиламино)пиридина; 6-метоксинафталина; 6-метилпиридина; 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана; 8-оксатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(13),2,4,6,9,11-гексаена; изохинолина; морфолин-4-ила; нафталина; феноксатиина; фенила; пиридин-3-ила; пиридина и хинолина.

Любой один или более из описанных выше вариантов осуществления изобретения для формул IB и IC могут быть комбинированы с образованием дополнительных вариантов осуществления изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения, изобретение также иллюстрируется соединениями, представленными в таблице 2.

Примеры

Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими, некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения. Специалисты в данной области примут во внимание, что исходные материалы могут меняться, и дополнительные стадии, используемые для получения соединений, охвачены настоящим изобретением, как показано следующими примерами. Если не указано иное, все реагенты и растворители имеют стандартное торговое качество и используются без дальнейшей очистки.

Определения, используемые на следующих схемах и в другом месте данного документа, даны ниже:

BOPаммония 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензолсульфинатCDCl₃дейтерированный хлороформδхимический сдвиг (м.д.)DCMдихлорметан или метиленхлоридDIEAN,N-диизопропилэтиламинDMAN,N-диметилацетамидДМФАN,N-диметилформамид (ДМФА)ДМСОдиметилсульфоксид (ДМСО)ДМСО-d₆дейтерированный диметилсульфоксидEDCIN1-((этилимино)метилeн)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлоридEtOAcэтилацетатEtOHэтанолGF/Fфильтр из стеклянного микроволокна

¹H ЯМРпротонный ядерный магнитный резонансHOAcуксусная кислотаHATU2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатHOBT1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидратHPLCвысокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)MГцмегагерц (МГц)KOAcацетат калияi-PrOHизопропанолЖХ-МСжидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ-МС)(M+1)масса + 1m-CPBAм-хлорпербензойная кислотаMeOHметанолN₂азотNaHCО₃натрия бикарбонатMgSО₄магния сульфатPТСХпрепаративная тонко-слойная хроматографияTEAтриэтиламинТГФтетрагидрофуран (ТГФ)ТСХтонкослойная хроматография (ТСХ)

Получение соединений

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены разными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Как пример, соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, наряду со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, как оценят специалисты в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Соединения согласно настоящему изобретению типа амидсульфона (III) могут быть синтезированы посредством следующих стадий, представленных на схеме 1.

Схема 1

Соединение III может быть получено путем обработки соединения I соединением II (X=OH) в присутствии связующего реагента, такого как EDCI, HATU, BOP или HOBt, и основания (например, K₂CО₃, Cs₂CО₃, NR₁R₂R₃, NaOR, KOR) или основания (X=Cl), такого как K₂CО₃, Cs₂CО₃, NR₁R₂R₃, NaOR, KOR, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диалкилформамид, N,N-диалкилацетамид, диалкиловые эфиры, ДМСО или N-метил-2-пирролидинон, при температуре, колеблющейся от -78°С до 200°С.

Описания в данной заявке всех статей и ссылок, включая патенты, включены в нее посредством ссылки.

Изобретение далее иллюстрировано следующими примерами, которые не рассматриваются как ограничивающие изобретение в объеме и сущности до конкретных процедур, представленных в описании. Специалистам в данной области техники понятно, что исходные материалы могут меняться, и дополнительные стадии, используемые для получения соединений, охвачены настоящим изобретением, как продемонстрировано следующими примерами. В некоторых случаях защита определенных реакционноспособных функциональностей может стать необходимой для достижения некоторых из указанных выше превращений. Обычно такая необходимость для защиты групп, а также условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп, будут очевидны специалистам в области органического синтеза.

Получение характерных аза-циннамидных аналогов

Описанные ниже примеры иллюстрируют получение характерных замещенных мочевина-сульфонамидных аналогов.

ПРИМЕР 1

(Z)-2-фтор-N-(4-(фенилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид

Смесь (Z)-2-фтор-3-(пиридин-3-ил)акриловой кислоты (100 мг, 0,598 ммоль), 4-(фенилсульфонил)анилина (140 мг, 0,598 ммоль), 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфата(V) (341 мг, 0,897 ммоль), DIEA (232 мг, 1,795 ммоль) в ДМФА (объем: 10 мл) перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение ночи, ДМФА удаляли, остаток экстрагировали EtOAc, промывали 1н NaOH, насыщенным раствором соли, сушили и очисткой посредством хроматографической системы Biotage получали продукт (51 мг, 23%).

¹H ЯМР (ДМCO-d₆): δ 10,84 (c, 1H), 8,85 (c, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,95 (м, 6H), 7,64 (м, 3H), 7,50 (м, 1H), 7,20 (д, 1H).

ЖХ-МС: 383,06 (M+1).

ПРИМЕР 2

(E)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)бензил)акриламид

A: 4-(2-(трифторметокси)фенилтио)бензонитрил

К раствору 2-(трифторметокси)бензолтиола (1,035 г, 5,33 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0°С добавляли K₂CO₃ (921 мг, 6,66 ммоль). Раствор нагревали до температуры окружающей среды свыше 10 мин до того, как добавляли сразу 4-фторбензонитрил (613 мг, 5,06 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 16 часов, затем охлаждали и выливали на лед. Смесь разбавляли EtOAc, слои разделяли и органические слои промывали последовательно насыщенным раствором NaHCО₃ и насыщенным раствором соли (2×). Органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и очищали хроматографией на хроматографе SP1 фирмы Biotage (градиент DCM/гексаны) с получением 4-((2-(трифторметокси)фенил)тио)бензонитрила (1,098 г, 74%) в виде масла золотистого цвета.

¹H ЯМР (ДМCO-d₆): δ 7,77 (дт, 2H), 7,66-7,54 (м, 3H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,32-7,26 (дт, 2H).

B. 4-((2-(трифторметокси)фенил)сульфонил)бензонитрил

К раствору 4-(2-(трифторметокси)фенилтио)бензонитрила (0,88 г, 2,98 ммоль) в хлороформе (25 мл) при 0°С добавляли m-CPBA (1,46 г, 6,35 ммоль) и раствор нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали и твердые частицы промывали хлороформом. Фильтрат промывали 1н NaOH (2×) и органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и очищали хроматографией на хроматографе SP1 фирмы Biotage (градиент гексаны/CH₂Cl₂) с получением 4-((2-(трифторметокси)фенил)сульфонил)бензонитрила в виде твердого вещества белого цвета (900 мг, 92%).

¹H ЯМР (ДМCO-d₆): δ 8,27 (дд, 1H), 8,16-8,11 (д, 2H), 8,08-8,03 (д, 2H), 7,93-7,86 (тд, 1H), 7,74-7,67 (т, 1H), 7,56 (д, 1H).

C. (4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)фенил)метанамин

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)бензонитрил (900 мг, 2,75 ммоль) в ТГФ (объем: 25 мл) с получением бесцветного раствора. Боргидрид (1-молярный в ТГФ, 6,87 мл, 6,87 ммоль) добавляли, и смесь нагревали с обратным холодильником, и реакцию контролировали ТСХ. ТСХ обнаружила, что реакция прошла не до конца после 3 часов, поэтому нагревание продолжали в течение ночи. ТСХ не обнаружила изменения, поэтому добавили 2 дополнительных эквивалента боргидрида, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных двух часов. Затем, реакционную смесь охлаждали, и реакцию медленно гасили метанолом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в делительную воронку. Органический слой промывали 2M NaOH, водой и насыщенным водным раствором натрия хлорида. Органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 927,8 мг сырого продукта. Вещество очищали посредством системы Biotage с получением 422,0 мг продукта (выход 46%).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМCO-d₆): δ 8,24 (дд, 1H), 7,85 (м, 3H), 7,68 (т, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,53 (м, 1H), 3,79 (c, 2H), 2,05 (ушир.с, 2H).

ЖХ-МС (ESI): 332,06 (M+1).

D. (E)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)бензил)акриламид

В колбу объемом 50 мл добавляли (4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)фенил)метанамин (100 мг, 0,302 ммоль), 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(V) (138 мг, 0,362 ммоль), DIEA (117 мг, 0,905 ммоль), (E)-3-(пиридин-3-ил)акриловую кислоту (49,5 мг, 0,332 ммоль), ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органический слои объединяли и промывали водой (3×20 мл). Органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали посредством системы Biotage с получением (E)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(трифторметокси)фенилсульфонил)бензил)акриламида, 85 мг (61%).

¹H ЯМР (ДМCO-d₆): δ 8,70 (т, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,54 (дд, 1H), 8,21 (дд, 2H), 7,98 (дд, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,66 (дт, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 6,75 (д, 1H), 4,49 (д, 1H).

ЖХ-МС: 462,99 (M+1).

ПРИМЕР 3

N-(4-((4-метоксифенил)сульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид

A. N-(4-((4-метоксифенил)сульфонил)фенил)ацетамид

К раствору 4-ацетамидобензолсульфината натрия дегидрата (128 мг, 0,5 ммоль), 4-метоксифенилбороновой кислоты (114 мг, 0,75 ммоль) и Et₃N (0,313 мл, 2,25 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ДМСО (4 мл) добавляли Cu(OAc)₂ (114 мг, 0,625 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. EtOAc (12 мл) и насыщенный раствор соли (6 мл) добавляли с последующим добавлением концентрированного раствора NH₄OH (0,6 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (6 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SО₄) и упаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ, используя растворители 2:1 EtOAc/гексаны, с получением 111 мг (72%) твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,76 (c, ушир, 1H), 7,77-7,81 (м, 4H), 7,66 (д, 2H), 6,91-6,93 (м, 2H), 3,81 (c, 3H), 2,13 (c, 3H).

ЖХ-МС: M+1 306,15.

B. 4-((4-метоксифенил)сульфонил)анилин

К раствору N-(4-((4-метоксифенил)сульфонил)фенил)ацетамида (111 мг, 0,36 ммоль) в EtOH (8 мл) добавляли NaOH (10 M в воде, 0,6 мл, 6 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч, и растворитель упаривали. Остаток распределяли между EtOAc (15 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл), и объединенные экстракты сушили (Na₂SО₄) и упаривали. Полученное твердое вещество белого цвета (76 мг, 80%) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,79 (д, 2H), 7,64 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,61 (д, 2H), 4,21 (c, ушир, 2H), 3,80 (c, 3H).

ЖХ-МС: M+1 264,11.

C. 3-(пиридин-3-ил)акрилоилхлорида гидрохлорид

К суспензии 3-(пиридин-3-ил)акриловой кислоты (1,03 г, 6,9 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли оксалилхлорид (2 M в DCM, 17,25 мл, 34,5 ммоль) по каплям. При перемешивании добавляли 100 мкл ДМФА и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли эфир (40 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром (20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,22 г, 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМCO-d₆): δ 9,19 (c, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,79 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,77 (д, 1H), 6,90 (д, 1H).

D. N-(4-((4-метоксифенил)сульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид

К раствору 4-((4-метоксифенил)сульфонил)анилина (76 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли 3-(пиридин-3-ил)акрилоилхлорид (62 мг, 0,30 ммоль) и K₂CO₃ (138 мг, 1 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч и растворитель упаривали. Остаток распределяли между EtOAc (15 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл) и объединенные экстракты сушили (Na₂SО₄) и упаривали. Очисткой остатка препаративной ТСХ с использованием растворителей 100:5:0,5 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (66 мг, 58%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМCO-d₆): δ 10,69 (с, 1Н), 8,81 (д, 1H), 8,57 (дд, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,88 (c, 4H), 7,84 (д, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 3,80 (c, 3H).

ЖХ-МС: M+1 395,16.

ПРИМЕР 4

3-(Пиридин-3-ил)-N-(4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)фенил)акриламид

A. N-(4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)фенил)ацетамид

К раствору 4-ацетамидобензолсульфината натрия дегидрата (128 мг, 0,5 ммоль), 3-трифторметоксифенилбороновой кислоты (144 мг, 0,75 ммоль) и Et₃N (0,313 мл, 2,25 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ДМСО (4 мл) добавляли Cu(OAc)₂ (114 мг, 0,625 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. EtOAc (12 мл) и насыщенный раствор соли (6 мл) добавляли с последующим добавлением концентрированного раствора NH₄OH (0,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (6 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SО₄) и упаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ, используя растворители 2:1 EtOAc/гексаны, с получением 104 мг (57%) белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,17 (c, ушир, 1H), 7,80-7,85 (м, 3H), 7,75 (c, 1H), 7,69 (д, 2H), 7,54 (т, 1H), 7,39 (д, 1H), 2,16 (c, 3H).

ЖХ-МС: M+1 360,11.

B. 4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)анилин

К раствору N-(4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)фенил)ацетамида (104 мг, 0,29 ммоль) в EtOH (8 мл) добавляли NaOH (10 M в воде, 0,6 мл, 6 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч и растворитель упаривали. Остаток распределяли между EtOAc (15 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл) и объединенные экстракты сушили (Na₂SО₄) и упаривали. Полученное белое твердое вещество (86 мг, 93%) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,79 (д, 1H), 7,73 (c, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,66 (д, 2H), 4,28 (c, ушир, 2H).

ЖХ-МС: M+1 318,09.

C. 3-(пиридин-3-ил)-N-(4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)фенил)акриламид

К раствору 4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)анилина (86, 0,27 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли 3-(пиридин-3-ил)акрилоилхлорид (58 мг, 0,28 ммоль) и K₂CO₃ (138 мг, 1 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали. Остаток распределяли между EtOAc (15 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл), и объединенные экстракты сушили (Na₂SО₄) и упаривали. Очисткой остатка препаративной ТСХ, используя растворители 100:5:0,5 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (60 мг, 50%). (ЖХ-МС: M+1 449,14).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМCO-d₆): δ 10,76 (с, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,57 (дд, 1H), 7,89-8,06 (м, 7H), 7,76 (т, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 6,91 (д, 1H).

ПРИМЕР 5

(E)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-(N-(2-(трифторметокси)фенил)сульфамоил)фенил)акриламид

A. 4-нитро-N-(2-(трифторметокси)фенил)бензолсульфонамид

К предварительно охлажденному раствору 2-(трифторметокси)анилина (1,8 г, 10,16 ммоль) в пиридинe (20 мл) медленно добавляли 4-нитробензол-1-сульфонилхлорид (2,252 г, 10,16 ммоль) в 5-10 мл пиридина при 0°С. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 85°С в течение 3 ч, затем охлаждали до 45°С и перемешивали при той же температуре в течение выходных. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали 1н HCl (×2), водой (×2) и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили безводным Na₂SО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,82 г указанного в заголовке продукта.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,30-8,27 (дд, 2H), 7,96-7,93 (дд, 2H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 6,92 (c, 1H).

ЖХ-МС: 363 (M+H).

B. 4-амино-N-(2-(трифторметокси)фенил)бензолсульфонамид

К смеси 4-нитро-N-(2-(трифторметокси)фенил)бензолсульфонамида (2,62 г, 7,23 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли хлорид олова(II) дегидрат (8,16 г, 36,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Анализы ЖХ-МС и ТСХ показали, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до комнатной температуры. EtOH удаляли в вакууме и остаток поглощали EtOAc (100 мл) с последующим добавлением 2н NaOH (40 мл для подщелачивания). После энергичного перемешивания в течение 1 ч осадки фильтровали через целит и промывали EtOAc. Слои фильтрата разделяли. Органический слой промывали 1н NaOH (необязательно), затем водой и насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SО₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт (коричневый остаток, 1,42 г) подвергали колоночной очистке посредством системы BioTage (0-6% MeOH в DCM) с получением желаемого продукта (1,23 г, выход 51%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,68, 7,65 (дд, 1H), 7,56, 7,54 (дд, 2H), 7,24-7,03 (м, 3H), 6,78 (c, 1H), 6,60-6,57 (м, 2H), 4,11 (c, 2H).

ЖХ-МС: 333,04 (M+H).

C. (Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-(N-(2-(трифторметокси)фенил)сульфамоил)фенил)акриламид

К смеси 1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (66,0 мг, 0,404 ммоль), HATU (169 мг, 0,445 ммоль) и основания Хунига (0,141 мл, 0,809 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли (4-(фенилсульфонил)фенил)метанамин (100 мг, 0,404 ммоль) с получением гомогенного раствора. Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCО₃ и насыщенным раствором соли. Органические слои сушили (Na₂SО₄) и концентрировали. Остаток растворяли в DCM и очищали посредством системы BioTage с получением желаемого продукта (2,7 мг, выход 10%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,53 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,91 (д, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,61-7,39 (м, 5H), 7,24-7,20 (м, 2H), 6,69 (д, 2H), 6,14 (д, 1H).

ЖХ-МС: 464,15 (M+H).

ПРИМЕР 6

(E)-N-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-илсульфонил)бензил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли (E)-3-(пиридин-3-ил)акриловую кислоту (38,0 мг, 0,255 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (48,9 мг, 0,255 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (39,0 мг, 0,255 ммоль) в тетрагидрофуране (объем: 4 мл) с получением суспензии светло-желтого цвета. Диизопропилэтиламин (0,089 мл, 0,510 ммоль) и (4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-илсульфонил)фенил)метанамин (48 мг, 0,170 ммоль; полученный согласно примеру 5) добавляли последовательно, и суспензию оставляли перемешивать при комнатной температуре в течение ночи до фильтрования через Celite^®. Осадок на фильтре промывали ТГФ, затем объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, и образовавшийся остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (68,0 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ_H 9,05 (c, 1H), 8,81 (c, 1H), 8,54 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,11 (c, 1H), 6,68 (д, 1H), 4,63 (д, 2H), 4,34 (c, 1H), 3,33 (д, 2H), 2,57 (д, 2H) и 1,96 (м, 4H).

ЖХ-МС: 414,0 (MH⁺).

ИССЛЕДОВАНИЯ:

Пример исследования 1

Исследование ингибирования биохимической реакции

Очистка белка NAMPT

Рекомбинантная His-меченная трансфераза NAMPT продуцировала в клетках E.coli, ее очищали на Ni-колонке и затем очищали колоночной эксклюзионной хроматографией системы XTAL BioStructures.

Ферментативная реакция, катализируемая NAMPT

Ферментативные реакции, катализируемые NAMPT, осуществляли в буфере A (50 мМ Hepes pH 7,5, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂ и 1 мМ THP) в 96-луночных планшетах с V-образным дном. Титрования соединения проводили в отдельном планшете для разведения образцов путем серийного разведения соединений в ДМСО для получения 100X основного раствора. Буфер A (89 мкл), содержащий 33 нM белка NAMPT, добавляли к 1 мкл 100X соединения в лунке планшета, содержащего контроли (например, ДМСО или холостой раствор). Смесь соединения и фермента инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем 10 мкл 10X субстрата и кофакторов в буфере A добавляли к испытуемой лунке с получением конечной концентрации 1 мкМ NAM, 100 мкМ 5-фосфо-D-рибозы 1-дифосфата (PRPP) и 2,5 мМ аденозина 5'-трифосфата (ATP). Реакцию оставляли протекать в течение 30 минут при комнатной температуре, затем гасили добавлением 11 мкл раствора муравьиной кислоты и L-цистатионина для достижения конечной концентрации 1% муравьиной кислоты и 10 мкл L-цистатионина. Уровень фона и интенсивность сигнала определяли путем добавления (или без добавления) проб с серийным разведением NMN к предварительно погашенной смеси фермента и кофактора.

Количественное определение NMN

Основанный на масс-спектрометрии анализ использовали для количественного определения продукта (NMN) реакции, катализируемой NAMPT, и внутреннего контроля (L-цистатионина). NMN и L-цистатионин определяли, используя средства обеспечения компании Biocius Lifesciences с системой RapidFire. Вкратце, NMN и L-цистатионин связывали с картриджем на основе углерода в виде графита в 0,1% муравьиной кислоте, элюировали буфером с 30% ацетонитрила и вводили в масс-спектрометр Sciex 4000. Компоненты образца были ионизированы посредством ионизации электрораспылением, и определяли положительные ионы. Массы Q1 (исходный ион) и Q3 (фрагментный ион) NMN составили 334,2 и 123,2, соответственно. Q1 и Q3 для L-цистатионина составили 223,1 и 134,1, соответственно. Фрагменты оценивали количественно и анализировали следующим методом.

Посредством указанного метода определяли % ингибирования.

Вначале сигнал NMN нормализовали до сигнала L-цистатионина путем разделения уровня сигнала NMN на уровень сигнала L-цистатионина для каждой лунки. Сигнал от лунок с фоновыми показаниями усредняли и вычитали от показаний испытуемых планшетов. Обработанные соединением клетки анализировали в отношении % ингибирования, используя представленную ниже формулу.

% ингибирования = 100-100*x/y

где x означает средний уровень сигнала обработанных соединением лунок и y означает средний уровень сигнала обработанных ДМСО лунок.

Величины IC50 определяли, используя программу Excel и указанную ниже формулу.

IC50=10^(LOG10(X)+(((50-% ингибирования при концентрации соединения 1)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))

где X означает концентрацию соединения 1, Y означает концентрацию соединения 2, XX означает % ингибирования при концентрации соединения 1 (X) и YY означает % ингибирования при концентрации соединения 2 (Y).

Ингибирующие NAMPT соединения согласно настоящему изобретению имеют величины IC50 ниже 10 мкМ, предпочтительно ниже 1 мкМ, более предпочтительно ниже 0,1 мкМ и наиболее предпочтительно ниже 0,01 мкМ. Результаты для соединений представлены в таблице 3 ниже.

Пример исследования 2

In vitro исследование пролиферации клеток

Клетки A2780 высевали в 96-луночные планшеты при концентрации 1×10³ клеток/лунка в 180 мкл культуральной среды (10% FBS, 1% Pen/Strep, амфотерицин B, RPMI-1640) с и без добавления либо β-никотинамида мононуклеотида (NMN), либо никотинамида (NAM). После инкубации в течение ночи при 37°С и 5% CО₂ титрование соединений осуществляли в отдельном планшете для разведения образцов путем серийного разведения соединений для получения 1000X основного раствора. Затем соединения были разведены до 10X конечной концентрации в культуральной среде, после чего 20 мкл каждого разведения добавляли к посеянным в планшет клеткам с контролями (например, ДМСО и холостой раствор) для достижения конечного объема 200 мкл. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составила 0,1%. Затем планшеты инкубировали в течение 72 часов при 37°С в инкубаторе с 5% CО₂. Затем число жизнеспособных клеток оценивали, используя анализ клеточных культур с сульфородамином B (SRB). Клетки фиксировали при 4°С в течение 1 часа добавлением 50 мкл 30% трихлоруксусной кислоты (ТХУ, ТСА) для достижения конечной концентрации 6% ТХУ. Планшеты промывали четыре раза Н₂О и оставляли сушить в течение по меньшей мере 1 часа, после чего 100 мкл 4% SRB в 1% растворе уксусной кислоты добавляли к каждой лунке и инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 минут. Затем планшеты промывали три раза 1% раствором уксусной кислоты, сушили и обрабатывали 100 мкл раствора 10 мМ трис-основания. Затем планшеты считывали в считывающем устройстве для микропланшетов при поглощении 570 нм. Фоновые показания определяли на отдельном планшете только со средой.

Метод определения % ингибирования

Вначале сигнал от планшета с фоновыми показаниями усредняли и затем фоновые показания вычитали от показаний испытуемых планшетов. Обработанные соединением клетки анализировали в отношении % ингибирования, используя следующую формулу:

% ингибирования = 100-100*x/y

где x означает средний уровень сигнала обработанных соединением клеток и y означает средний уровень сигнала обработанных ДМСО клеток.

Формула для определения величин IC₅₀:

IC50=10^(LOG10(X)+(((50-% ингибирования при концентрации соединения 1)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))

Специфичность цитотоксического действия

Ингибирование трансферазы NAMPT можно обратить путем добавления NAM или NMN. Специфичность соединений определяли посредством анализа жизнеспособности клеток в присутствии соединения и либо NAM, либо NMN. Ингибирование в процентах определяли, используя описанный выше метод.

Соединения, ингибирующие NAMPT, имели величины IC₅₀ ниже 10 мкМ, предпочтительно ниже 1 мкМ, более предпочтительно ниже 0,1 мкМ и наиболее предпочтительно 0,01 мкМ. Результаты для соединений представлены в таблице 3 ниже.

Таблица 3Наименование по номенклатуре ИЮПАК (IUPAC)Биохимический анализ, IC₅₀ мкМКлетки A2780 IC₅₀ мкМ(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-{[2-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-проп-2-енамид0,00360,0157(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}фенил)-проп-2-енамид0,3751,27(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-проп-2-енамид0,06150,0477(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)проп-2-енамид0,03190,107(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-{[4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-проп-2-енамид0,1670,1-1(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-(4-{[4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)проп-2-енамид0,05650,1-1(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-[4-(пиридин-3-сульфонил)фенил]проп-2-енамид0,01830,1-1(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-[4-(хинолин-3-сульфонил)фенил]проп-2-енамид0,00370,1(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-[4-(хинолин-6-сульфонил)фенил]проп-2-енамид0,00540,0762(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-[4-(хинолин-8-сульфонил)фенил]проп-2-енамид0,00360,0122

(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-{4-[(3-сульфамоилбензол)сульфонил]фенил}проп-2-енамид0,00990,1-1(2Е)-3-(пиридин-3-ил)-N-{4-[5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}проп-2-енамид0,00140,0511(2Е)-N-(4-{[2-хлор-5-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0210,1-1(2Е)-N-(4-{[2-метокси-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,05960,118(2Е)-N-(4-{[2-метокси-5-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00260,0167(2E)-N-(4-{[2-метокси-5-(трифторметокси)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01680,0293(2E)-N-(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02420,019(2E)-N-(4-{[2-метил-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,06280,1-1(2E)-N-(4-{[3-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00480,088(2E)-N-(4-{[3-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,05670,1-1(2E)-N-(4-{[3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00910,0319(2E)-N-(4-{[3-(этансульфонил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01730,0704

(2E)-N-(4-{[3-(метоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00770,078(2E)-N-(4-{[3-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00920,0303(2E)-N-(4-{[3-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00110,0489(2E)-N-(4-{[3-хлор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,04340,1-1(2E)-N-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00810,0583(2E)-N-(4-{[3-фтор-5-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,03540,0613(2E)-N-(4-{[4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01740,0717(2E)-N-(4-{[4-(этоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00780,1-1(2E)-N-(4-{[4-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02480,0553(2E)-N-(4-{[4-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00540,0915(2E)-N-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01840,122

(2E)-N-(4-{8-оксатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(13),2,4,6,9,11-гексаен-6-сульфонил}фенил)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00350,0073(2E)-N-[(4-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил}фенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0030,3862E)-N-[4-(1-бензотиофен-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01610,106(2E)-N-[4-(1H-индол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00230,0401(2E)-N-[4-(1H-индол-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00840,0133(2E)-N-[4-(1-метил-1H-индазол-5-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00190,0976(2E)-N-[4-(1-метил-1H-индазол-6-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00260,053(2E)-N-[4-(1-метил-1H-индазол-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00890,1-1(2E)-N-[4-(1-метил-1H-индол-2-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02180,1-1(2E)-N-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00770,1-1(2E)-N-[4-(1-пропил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00260,0208(2E)-N-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00490,0361

(2E)-N-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01610,0751(2E)-N-[4-(2H-1,3-бензодиоксол-5-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00990,1-1(2E)-N-[4-(2-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0090,1-1(2E)-N-[4-(4-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02040,1-1(2E)-N-[4-(5-метоксипиридин-3-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01560,0863(2E)-N-[4-(5-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01810,0744(2E)-N-[4-(5-метилтиофен-2-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01660,1-1(2E)-N-[4-(6-метоксинафталин-2-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00590,1-1(2E)-N-[4-(6-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,03740,1-1(2E)-N-[4-(бензолсульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0040,081(2E)-N-[4-(изохинолин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,002450,0217(2E)-N-[4-(нафталин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00420,0181(2E)-N-[4-(феноксатиин-4-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00720,0501(2E)-N-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0030,243

(2E)-N-{4-[(2,5-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02240,1-1(2E)-N-{4-[(2-метокси-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00180,0073(2E)-N-{4-[(2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00770,0241(2E)-N-{4-[(2-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,03330,1-1(2E)-N-{4-[(3,4-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,07290,1-1(2E)-N-{4-[(3,4-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00250,0436(2E)-N-{4-[(3,5-дихлорбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,05050,186(2E)-N-{4-[(3,5-диметоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02030,0443(2E)-N-{4-[(3,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01710,0954(2E)-N-{4-[(3-хлор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00580,123(2E)-N-{4-[(3-хлор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00860,199(2E)-N-{4-[(3-хлор-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00560,1-1

(2E)-N-{4-[(3-хлор-5-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,1240,179(2E)-N-{4-[(3-хлор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0220,1(2E)-N-{4-[(3-хлор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00620,0818(2E)-N-{4-[(3-хлорбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,1220,182(2E)-N-{4-[(3-этансульфонамидобензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00810,1-1(2E)-N-{4-[(3-этоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,05720,0919(2E)-N-{4-[(3-этилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00330,0305(2E)-N-{4-[(3-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01150,103(2E)-N-{4-[(3-фтор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02760,196(2E)-N-{4-[(3-фтор-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,04090,1-1(2E)-N-{4-[(3-фтор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00320,0681(2E)-N-{4-[(3-фтор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01750,108(2E)-N-{4-[(3-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,06640,103

(2E)-N-{4-[(3-метансульфонамидобензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00750,1-1(2E)-N-{4-[(3-метансульфонилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01430,1-1(2E)-N-{4-[(3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,08570,114(2E)-N-{4-[(3-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,03230,0933(2E)-N-{4-[(3-фенилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02540,1-1(2E)-N-{4-[(3-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02160,0868(2E)-N-{4-[(4-хлор-2-этоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00420,00968(2E)-N-{4-[(4-хлор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00730,109(2E)-N-{4-[(4-хлор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02630,072(2E)-N-{4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,04350,1-1(2E)-N-{4-[(4-этокси-3-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,03410,175(2E)-N-{4-[(4-этоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02740,1-1

(2E)-N-{4-[(4-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,02190,1-1(2E)-N-{4-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0020,158(2E)-N-{4-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01140,1-1(2E)-N-{4-[(4-метокси-3,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00670,0495(2E)-N-{4-[(4-метокси-3-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01710,116(2E)-N-{4-[(4-фенилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00450,1-1(2E)-N-{4-[(5-хлор-2-этоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01230,00559(2E)-N-{4-[(5-хлор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00460,0126(2E)-N-{4-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,01450,0205(2E)-N-{4-[(5-фтор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00740,0901(2E)-N-{4-[2-(диметиламино)пиримидин-5-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00790,0731(2E)-N-{4-[2-(морфолин-4-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,08060,1-1

(2E)-N-{4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,010,21(2E)-N-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонил]фенил}-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,00510,0781(2Z)-N-[4-(бензолсульфонил)фенил]-2-фтор-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамид0,0070,3473-хлор-N,N-диэтил-5-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,01940,0274N-(2-метилпропил)-3-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,02130,1-1N-(пропан-2-ил)-3-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,01760,1-1N-циклопентил-3-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,01610,1-1N-циклопропил-3-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,00590,1-1N-этил-3-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,00730,1-1N-этил-4-({4-[(2E)-3-(пиридин-3-ил)проп-2-енамидо]бензол}сульфонил)бензамид0,01470,1-1

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы IB:где Ar означает фенил или бензил; Rозначает -NRR, где Rозначает Н, и Rозначает фенил; 5-9-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О; 6-10-членный арил; 5-14-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О; каждый из указанного гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C-С-алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, галоген-C-С-алкила, алкокси, галоген-C-С-алкокси, -(СН)-NRR, -(СН)-CONRR, -S(О)-C-С-алкила, -S(O)NH, -С(О)O-C-С-алкила, фенила, 5-членного -(СН)гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, и 5-6-членного -(СН)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О, где каждый из указанного гетероциклоалкила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галоген-C-С-алкилом, галогеналкокси, оксо, циано, C-С-алкилом или алкокси, и Rи Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из Н, C-С-алкила и 3-5-членного циклоалкила; q равно 0; для ингибирования NAMPT, их синтезу, применению и антидотам. 8 н. и 18 з.п. ф-лы., 3 табл., 8 пр.

Формула

1. Соединения формулы IB:

где

Ar означает фенил или бензил;

R¹ означает -NR^aR^b, где R^a означает Н, и R^b означает фенил;

5-9-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О;

6-10-членный арил;

5-14-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О;

каждый из указанного гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из

дейтерия, галогена, циано, C₁-С₆-алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, галоген-C₁-С₆-алкила, алкокси, галоген-C₁-С₆-алкокси, -(СН₂)_q-NR^cR^d, -(СН₂)_q-CONR^cR^d, -S(О)₂-C₁-С₆-алкила, -S(O)₂NH₂, -С(О)O-C₁-С₆-алкила, фенила, 5-членного -(СН₂)_qгетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, и 5-6-членного -(СН₂)_qгетероциклоалкила,

содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О,

где каждый из указанного гетероциклоалкила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галоген-C₁-С₆-алкилом, галогеналкокси, оксо, циано, C₁-С₆-алкилом или алкокси, и

R^c и R^d независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C₁-С₆-алкила и 3-5-членного циклоалкила;

q равно 0;