Способы применения активаторов пируваткиназы - RU2675656C2

Чертежи

Показать все 58 чертежа(ей)

Описание

По данной заявке истребуется приоритет в отношении заявки U.S.S.N. 61/482171, поданной 3 мая 2011 года, и включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Недостаточность пируваткиназы (НПК) - одна из наиболее частых эритроцитарных ферментопатий человека, которая развивается вследствие рецессивной аутосомной мутации гена PKLR (Zanella, A., et al., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25). Также, это наиболее частая мутация фермента центрального гликолитического пути, уступающая по частоте только недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) (Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62) гексозомонофосфатного пути.

Человеческие эритроциты отличаются тем, что в зрелом состоянии они лишены ядра. Незрелые эритроциты имеют ядро, но на ранних этапах эритропоэза, до того, как они станут циркулирующими ретикулоцитами, они лишаются ядра и других органелл, таких как митохондрии, эндоплазматическая сеть и аппарат Гольджи, чтобы освободить пространство для гемоглобина, выступающего переносчиком кислорода. По причине отсутствия митохондрий, зрелые эритроциты не используют переносимый ими кислород для экономичного синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), как это делают другие нормально дифференцированные клетки. Эритроциты полностью зависят от анаэробного гликолиза для обеспечения цикла никотинамид аденин динуклеотида (НАД⁺) и получения АТФ - незаменимого источника энергии, в основном используемого для управления АТФаза-зависимыми К⁺/Na⁺ и Ca²⁺ насосами с целью поддержания целостности клеточной мембраны и эластичности при продвижении через кровеносные сосуды. При НПК двумя основными аномалиями метаболизма являются снижение уровня АТФ и сопутствующее повышение 2,3-дифосфоглицерата одновременно с накоплением промежуточных метаболитов поздних этапов гликолиза. Помимо этого, одно из последствий снижения уровня АТФ и пирувата - падение уровня лактата, что приводит к неспособности регенерировать НАД⁺ лактатдегидрогеназой для дальнейшего использования в гликолизе. Недостаток АТФ влияет на катионный градиент через мембрану эритроцита, вызывая потерю калия и воды, дегидратацию клетки, ее сжатие и приобретение ею зазубренной формы, что приводит к преждевременному разрушению и уменьшению времени жизни эритроцитов. Подобные дефектные эритроциты разрушаются в селезенке, повышенная скорость гемолиза в селезенке проявляется гемолитической анемией. Точный механизм, по которому при НПК происходит разрушение новых созревших эритроцитов в селезенке и снижение общего времени жизни циркулирующих эритроцитов пока неясен, но исходя из недавних исследований, можно предположить, что нарушение метаболизма затрагивает не только выживаемость клеток, но и процесс созревания, приводя к неэффективности эритропоэза (Aizawa, S. et al., Exp Hematol 2005, 33 (11), 1292-8).

Пируваткиназа катализирует перенос фосфорильной группы от фосфоенолпирувата (ФЕП) на АДФ, продуктами являются одна молекула пирувата и одна молекула АТФ. Для осуществления катализа ферменту необходимы катионы Mg²⁺ и K⁺. Пируваткиназа функционирует на последнем критическом этапе гликолиза, поскольку в физиологических условиях эта реакция необратима. Помимо роли, заключающейся в синтезировании одной из двух молекул АТФ при метаболизме глюкозы в пируват, пируваткиназа также является важным регулятором клеточного метаболизма. Она контролирует поток углерода на ранних этапах гликолиза, образуя ключевые промежуточные метаболиты для поддерживания процессов биосинтеза, таких как пентозофосфатный путь среди прочих, обеспечивая правильный клеточный метаболизм. По причине выполнения этих критически важных функций, пируваткиназа жестко контролируется при экспрессии гена и на аллостерическом уровне. У млекопитающих полностью активированная пируваткиназа существует в виде тетрамерного фермента. Двумя разными генами экспрессируются четыре изофермента (M1, М2, L и R). Специфический для эритроцитов изофермент PKR экспрессируется геном PKLR («L-геном»), расположенным в хромосоме 1q21. Также этот же ген кодирует изофермент PKL, который экспрессируется преимущественно в печени. PKLR состоит из 12 экзонов, причем экзон 1 специфичен для эритроцитов, а экзон 2 - для печени. Два других изофермента млекопитающих - PKM1 и PKM2 - продуцируются геном PKM («М-геном») путем альтернативного сплайсинга, контролируемого белками hnRNP. Изофермент PKM2 экспрессируется в фетальных тканях и в пролиферирующих клетках взрослого организма, таких как раковые клетки. И PKR, и PKM2, фактически, экспрессируются в проэритробластах. Однако, при эритроидной дифференциации и созревании, постепенно снижается экспрессия PKM2 и все в большей степени замещается экспрессией PKR, свойственной зрелым эритроцитам.

Клинически, наследственная недостаточность PKR проявляется несфероцитарной гемолитической анемией. Клиническая тяжесть этого нарушения варьируется от отсутствия наблюдаемых симптомов при полностью компенсированном гемолизе до потенциально фатальной тяжелой анемии, при которой необходимы постоянные трансфузии и/или спленэктомия в раннем возрасте или при физиологическом стрессе либо серьезных инфекциях. У большинства людей с этим нарушением оно протекает бессимптомно, по причине парадоксально повышенной кислородпереносящей способности, и не требует какого-либо лечения. Однако, для некоторых наиболее тяжелых случаев, с оценочной частотой 51 пациент на миллион (Beutler, Е. Blood 2000, 95 (11), 3585-8), в качестве симптом-модифицирующей терапии возможно применять только паллиативный уход (Tavazzi, D. et al., Pediatr Ann 2008, 37 (5), 303-10). Для этих пациентов с наследственной несфероцитарной гемолитической анемией (ННСГА) существует острая необходимость в терапевтических способах.

Гетерогенные генетические мутации PKR приводят к нарушению ее каталитической активности. После первого клонирования PKR и выявления у пациента с ННСГА единственной точечной мутации Тре³⁸⁴>Мет (Kanno, Н. et al., Proc Natl Acad Sci USA 1991, 88(18), 8218-21), к настоящему времени во всем мире стало известно почти 200 разных мутаций, связанных с этой болезнью (Zanella, A. et al., Br J Haematol 2005, 130(1), 11-25; Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75(2), 157-62; Fermo, E. et al., Br J Haematol 2005, 129(6), 839-46; Pissard, S. et al., Br J Haematol 2006, 133(6), 683-9). Хотя эти мутации отражают большое количество генетических повреждений, включающих делеционные, транскрипционные или трансляционные аномалии, тем не менее, несомненно, наиболее часто встречающимся типом служит миссенс-мутация кодирующей области, которая, так или иначе, влияет на неизмененные остатки доменов, которые структурно важны для оптимальной каталитической функции PKR. Распространенность мутаций отличается у различных этнических групп. К примеру, у североамериканских и европейских пациентов наиболее часто отмечались такие замены кодонов, как Арг⁴⁸⁶>Трп и Арг⁵¹⁰>Глн, в то время, как мутации Арг⁴⁷⁹>Гис, Арг⁴⁹⁰>Трп и Асп³³¹>Гли наиболее часто обнаруживались у азиатов (Kedar, P., et al., Clin Genet 2009, 75(2), 157-62).

В настоящем изобретении представлен способ увеличения продолжительности жизни эритроцитов у нуждающегося в этом субъекта, включающий контактирование крови с эффективным количеством (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе либо его соль, а также носитель; или (3) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ регуляции уровней 2,3-дифосфоглицератов в крови у нуждающегся в этом субъекта, включающий контактирование крови с эффективным количеством (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе либо его соль, а также носитель; или (3) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Также в настоящем изобретении предлагается способ лечения наследственной несфероцитарной гемолитической анемии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения серповидноклеточной анемии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения гемолитической анемии (например, хронической гемолитической анемии, вызванной недостаточностью фосфоглицераткиназы, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения талассемии (например, бета-талассемии), наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза, абеталипопротеинемии (или синдрома Бассена-Корнцвейга), пароксизмальной ночной гемоглобинурии, приобретенной гемолитической анемии (например, врожденных видов анемии (например, ферментопатий)) или анемии при хронических заболеваниях, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения болезней или состояний, связанных с повышением уровня 2,3-дифосфоглицератов (например, болезней печени (Am J Gastroenterol, 1987; 82 (12): 1283) и болезни Паркинсона (J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976, 39: 952), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества (1) соединения, представленного в настоящем документе или его фармацевтически приемлемой соли; (2) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, являются активаторами мутантных видов PKR, обладающих пониженной активностью в сравнении с диким типом, применимых по способам настоящего изобретения. Такие мутации PKR могут влиять на ферментативную активность (каталитическую эффективность), регуляторные характеристики (модулирование фруктозодифосфатом (ФДФ)/АТМ), и/или термоустойчивость фермента. Примеры таких мутаций описаны у Valentini et al, JBC 2002. Некоторые примеры мутантов, активируемых соединениями, описанными в настоящем документе, включают G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q и R490W. Не вдаваясь в теорию, соединения, описанные в настоящем документе, влияют на активность мутантов PKR путем активации нечувствительных к ФДФ мутантов PKR, восстанавливая термостабильность у мутантов со сниженной стабильностью или восстанавливая каталитическую эффективность у поврежденных мутантов. Активирующая активность настоящих соединений в отношении PKR-мутантов может быть определена по способу, описанному в Примере 1. Также, соединения, описанные в настоящем документе, являются активаторами PKR дикого типа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения для повышения длительности жизни эритроцитов соединение, композицию или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, добавляют непосредственно к цельной крови или к отделенным клетка экстракорпорально либо введением непосредственно субъекту (например, пациенту) (например, в/б, в/в, в/м, перорально, ингаляционно (аэрозольная доставка), трансдермально, сублингвально и другими путями). Не вдаваясь в теорию, соединения, описанные в настоящем документе, повышают длительность жизни эритроцитов, противодействуя старению сохраняемой крови, воздействя на скорость высвобождения 2,3-ДФГ из крови. Снижение уровня концентрации 2,3-ДФГ сдвигает кривую диссоциации кислород-гемоглобин влево и сдвигает аллостерическое равновесие в сторону R, т.е., в сторону оксигенированного состояния, обеспечивая терапевтическое ингибирование внутриклеточной полимеризации, лежащей в основе образования серповидной формы путем повышения аффинности к кислороду вследствие истощения 2,3-ДФГ, что стабилизирует более растворимый оксигемоглобин. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут использоваться в качестве средств против серповидноклеточности. В другом варианте осуществления настоящего изобретения для регуляции 2,3-дифосфоглицерата, соединение, композицию или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, добавляют непосредственно к цельной крови или к отделенным клетка экстракорпорально либо введением непосредственно субъекту (например, пациенту) (например, в/б, в/в, в/м, перорально, ингаляционно (аэрозольная доставка), трансдермально, сублингвально и другими путями).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения приводится фармацевтическая композиция, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы (I):

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбран из связи или NR^b;

А является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом;

L является связью, -С(О)-, -(CR^CR^C)_m-, -ОС(O)-, -(CR^CR^C)_m-ОС(O)-, -(CR^CR^C)_m-С(O)-, -NR^bC(S)- или -NR^bC(O)- (где место связи с R¹ находится на левой стороне);

R¹ выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; каждый из которых замещен 0-5 вхождением R^d;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a, или два соседних R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл; каждый R^a независимо выбран из алкила, ацила, гидроксиалкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси; или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, галоалкокси, алкила, алкинила, нитро, циано, гидроксил, -С(O)R^a, -ОС(O)R^a, -С(O)OR^a, -SR^a, -NR^aR^b и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На фигуре 1 в таблице представлены данные о типичных соединениях.

Подробная информация о составляющих и расположении компонентов, изложенная в следующем далее описании или проиллюстрированная на фигурах, не является ограничивающей. Варианты осуществления настоящего изобретения могут осуществляться на практике или выполняться различными способами. К тому же, используемые в настоящем документе формулировки и терминология имеют целью описание и не должны рассматриваться как ограничивающие. Использование слов «включать», «заключать в себе» или «иметь», «содержать», «вовлекать» и их вариаций в настоящем документе подразумевает охват перечисленных далее пунктов и эквивалентов таковых, а также дополнительных пунктов.

Соединения

Описанные в настоящем документе соединения и композиции активируют PKR дикого типа и/или различные мутантные PKR, к примеру, такие, как описанные в настоящем документе.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения приводится соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из CH или N;

D и D¹ - независимо выбраны из связи или NR^b;

А является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом;

L является связью, -С(О)-, -(CR^cR^c)_m-, -ОС(О)-, -(CR^cR^c)_m-ОС(O)-, -(CR^cR^c)_m-С(O)-, -NR^bC(S)- или -NR^bC(O)- (где точка соединения с R¹ находится на левой стороне);

R¹ выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; каждый из которых замещен 0-5 вхождением R^d;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a или два соседних R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл;

каждый R^a независимо выбран из алкила, ацила, гидроксиалкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, галоалкокси, алкила, алкинила, нитро, циано, гидроксил, -С(O)R^a, -ОС(O)R^a, -С(O)OR^a, -SR^a, -NR^aR^b и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения приводится соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбраны из связи или NR^b;

А является необязательно замещенным бициклическим гетероарилом;

L является связью, -С(О)-, -(CR^cR^c)_m-, -ОС(О)-, -(CR^cR^c)_m-ОС(O)-, -(CR^cR^c)_m-С(O)-, -NR^bC(S)- или -NR^bC(O)-;

R¹ выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; каждый из которых замещен 0-5 вхождением R¹;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a или два соседних R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл; каждый R^a независимо выбран из алкила, ацила, гидроксиалкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, галоалкокси, алкила, алкинила, нитро, циано, гилроксил, -С(O)R^a, -ОС(O)R^a, -С(O)OR^a, -SR^a, -NR^aR^b и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения h равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения h равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения g равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения g равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и h, и g равны 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения h равно 1, а g равно 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения g равно 1, а h равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X, Y и Z являются СН. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z является N. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, два из W, X, Y и Z являются N. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, три из W, X, Y и Z являются N.

В некоторых вариантах осуществления W, X, Y, Z и атомы углерода, к которым они присоединены, формируют кольцо пиридила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X, Y, Z и атомы углерода, к которым они присоединены, формируют кольцо пиримидила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X, Y, Z и атомы углерода, к которым они присоединены, формируют кольцо пиридазина.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W, X и Y являются СН, а Z является N.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X, Y и Z являются СН, а W является N.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D является NR^b, а D¹ является связью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D является связью, а D¹ является NR^b. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и D, и D¹ является NR^b. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^b является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^b является водородом (Н).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А является 9-10-членным бициклическим гетероалкилом (например, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, изохинолил, индолил, бензоксазолил, пирролопиридил, пирролопиримидил, бензимидозалил, бензтиазолил или бензоксазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А является N-содержащим 9-10-членным бициклическим гетероарилом. В некоторых вариантах А является необязательно замещенным хиназолинилом (например, 8-хиназолинил или 4-хиназолинил), необязательно замещенным хиноксалинилом (например, 5-хиноксалинил), необязательно замещенным хинолинилом (например, 4-хинолинил или 8-хинолинил), необязательно замещенным циннолинилом (например, 8-циннолинил), необязательно замещенным изохинолинилом, необязательно замещенным индолилом (7-индолил), необязательно замещенным бензоксазолилом (например, 7-банзоксазолил), необязательно замещенным пирролопиридилом (например, 4-пирролопиридил), необязательно замещенным бензимидазолилом (например, 7-бензимидазолил), необязательно замещенным бензтиазолилом (например, 4-бензтиазолил, 2-метил-4-бензтиазолил или 7-бензтиазолил) или необязательно замещенным бензоксазолилом (например, 4-бензоксазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А необязательно замещен на галоген. В некоторых вариантах А является

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является связью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ь является -(CR^cR^c)_m- и m равен 1. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкилом (например, метилом или этилом), а другой R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является галогеном (например, фтором), а один R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^c являются галогенами (например, фтором). В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкокси (например, метокси или этокси), а один R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^c являются алкокси (например, метокси или этокси). В некоторых аспектах этих вариантов два R^c, взятые вместе с углеродом, с которым они связаны, формируют циклоалкил (например, циклопропил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-, и m равно 2. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкилом (например, метилом или этилом), а каждый другой R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов два R^c взятые вместе с углеродом, с которым они связаны, формируют циклоалкил (например, циклопропил), а каждые из других двух R^c являются водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-, и m равно 3. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -С(О)-.

В некоторых вариантах L является -О-С(О)-.

В некоторых вариантах L является NR^bC(O)-, а R^b является водородом. В некоторых вариантах L является NR^bC(S)-, а R^b является водородом.

В некоторых вариантах L является -(CR^cR^c)_m-С(O)-, а m равно 1. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^c является алкилом (например, метилом или этилом), а один R^c является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^c являются алкилами (например, метил или этил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-С(O)-, а m равно 2. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является -(CR^cR^c)_m-С(O)-, а m равно 3. В некоторых аспектах этих вариантов каждый R^c является водородом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является алкилом, замещенным 0-5 проявлениями R^d (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил или n-бутил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является метилом, этилом, n-пропилом, i-пропилом или n-бутилом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является этилом или пропилом (n-пропил или i-пропил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(О)- или -О(СО)-. В некоторых аспектах этих вариантов L является -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является алкилом, замещенным одним R^d (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил или n-бутил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является метилом, этилом или n-пропилом, замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является гало (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -С(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является -NHC(О)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является алкилом, замещенным двумя R^d (например, метил, этил, n-пропил, i-пропил или n-бутил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является метилом, этилом, n-пропилом, замещенным двумя R^d. В некоторых вариантах R¹ является n-пропилом, замещенным двумя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является циано, а другой R^d является -NR^aR^a. В некоторых аспектах. R^a и R^b являются водородом. В некоторых аспектах L является -СН₂-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, S-содержащий моноциклический гетероарил, N-содержащий моноциклический гетероарил или N-содержащий бициклический гетероарил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиридилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), пиримидилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил) или пиразинилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пиразинил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиазолилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-тиазолил или 5-тиазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиримидилом, замещенным 0-5 вхождением R^a (например, 2-пиримидил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиадиазолилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 4-тиадиазолил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пирролилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-пирролил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(О)- или -О(СО)-. В некоторых аспектах этих вариантов R¹ является пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -ОС(O)R^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -С(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является гало (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов L является -СН₂-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пириидил), замещенным двумя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является -С(O)OR^a, а другой R^d является OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются галогенами (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов L является -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиримидилом (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиримидилом (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галогеном (например, фтором или хлором).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пиразинилом (например, 2-пиразинил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиазолилом (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(О)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиазолилом (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(О)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиофенилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 2-тиофенил). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиофенилом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тиадиазолилом (например, 4-тиадиазолил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является пирролилом (например, 2-пирролил).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является циклоалкилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, циклопропил, циклопентил или циклогексил). В некоторых вариантах R¹ является циклопроилом. В некоторых вариантах R¹ является циклогексилом. В некоторых вариантах R¹ является циклопентилом. В некоторых аспектах этих вариантов L является -CH₂-С(O)-. В некоторых вариантах R¹ является арилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -CH₂-, -C(О)- или -O(CO)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом. В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -CH₂-, -С(О)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является орто-замещенным. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является мета-замещенным. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является пара-замещенным. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галогеном (например, фтор, бром или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов является алкилом (например, метил, этил, изопропил, t-бутил, n-бутил или n-пентил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -С(O)R^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -SR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -С(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является цианогруппой. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -NR^aR^b. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкокси (например, дифторметокси или трифторметокси). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является -ОС(O)R^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкинилом (например, 1-гексинил). В некоторых аспектах этих вариантов R^d является галоалкильной группой (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, t-бутил или n-пентил). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является гидроксиалкилом (например, 2-гидроксилэтил). В некоторых аспектах этих вариантов R^a и R^b являются алкильными группами (например, метальной или этильной). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является ацильной группой (например, ацетил), а R^b является водородом. В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(О)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным двумя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются галогенами (например, фтор или хлор). В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются алкильными группами (например, метальной или этильной). В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является алкилом (например, метилом или этилом), а другой является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), а другой R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), а другой R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), а другой является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является -OR^a, а другой R^d является -С(O)OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является -OR^a, а другой R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является алкилом (например, метал или этил), а другой R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются гидроксильными группами. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором), а другой R^d является галоалкилом (например, трифторметил). В некоторых аспектах этих вариантов оба R^d являются гидроксильными группами. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галоалкилом (например, трифторметил), а другой R^d является алкилом (например, метал). В некоторых аспектах этих вариантов два R^d вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют необязательно замещенный гетероцикл. В некоторых аспектах этих вариантов два R^d вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют необязательно замещенный 5-7-членный гетероцикл. В некоторых аспектах этих вариантов R^d вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, формируют следующую структуру:

В некоторых аспектах этих вариантов R³ представлен алкильной группой (метальной или этальной). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(О)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным тремя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются галогенами (например, фтором или хлором). В некоторых аспектах этих вариантов два R^d являются галогенами (например, фтором или хлором), а один R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является галогеном (например, фтором или хлором), один R^d является алкилом (например, метилом), а один R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются алкилами (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов два R^d являются алкилами (например, метилом или этилом), а один R^d является гидроксилом. В некоторых аспектах этих вариантов два R^d являются галогенами (например, фтором или хлором), а один R^d является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является гидроксилом, а два R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов три R^d являются галогенами (например, фтором или хлором). В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(О)- или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является фенилом, замещенным четырьмя R^d. В некоторых аспектах этих вариантов один R^d является гидроксилом, один R^d является алкилом (например, метил или этил), а два R^d являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метил или этил). В некоторых аспектах этих вариантов L является связью, -СН₂-, -С(О)- или -O(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является гетероциклом, замещенным 0-5 вхождением R^d.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является тетрагидрофуранилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, тетрагидрофуранил или 3-тетрагидрофуранил). В некоторых аспектах этих вариантов R¹ является тетрагидрофуранилом (например, 2-тетрагидрофуранилом или 3-тетрагидрофуранилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(О)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является азетидинилом, замещенным 0-5 вхождением R^d (например, 3-азетидинил). В некоторых вариантах R¹ является азетидинилом (например, 3-азетидинилом). В некоторых вариантах R¹ является азетидинилом (например, азетидинилом), замещенным одним R^d. В некоторых аспектах этих вариантов R^d является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов L является -С(О)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ является 10-14-членным бициклическим арилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых вариантах R¹ является нафтилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых вариантах R¹ является нафтилом.

В некоторых вариантах L является связью, -(CR^cR^c)_m-, -NR^bC(O)-, -(CR^cR^c)_m-С(O)-, -С(O)-или -О(СО)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L является связью, а R¹ является алкилом, арилом или гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов алкил, арил или гетероарил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -(CR^cR^c)_m-, а R¹ является циклоалкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -NR^bC(О)-, а R^b является водородом, а R¹ является арилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов арил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых аспектах этих вариантов L является -(CR^cR^c)_m-С(O)-, а R¹ является циклоалкилом, арилом или гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов циклоалкил, арил или гетероарил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -С(О)-, а R¹ является арилом, алкилом или гетероарилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов арил, алкил или гетероарил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -ОС(О)-, а R¹ является алкилом, арилом или гетероциклилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов алкил, арил или гетероциклил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах L является -(CR^cR^c)_m-С(O)-, а R¹ является гетероциклилом или циклоалкилом, замещенным 0-5 вхождением R^d. В некоторых аспектах этих вариантов гетероциклил или циклоалкил R¹ соответствует описанию в любом из вариантов и аспектов выше.

В некоторых вариантах n равно 0. В некоторых вариантах n равно 1.

В некоторых вариантах R³ является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых вариантах R³ является -OR^a. В некоторых вариантах R^a является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых вариантах R³ является галогеном (например, фтором или хлором). В некоторых вариантах R³ является гидроксилом. В некоторых вариантах R³ является галоалкилом (например, трифторметилом).

В некоторых вариантах n равно 2.

В некоторых вариантах два смежных R³, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют кольцо гетероцикла. В некоторых вариантах оба R³ являются -OR^a. В некоторых вариантах два смежных R³, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют

В определенных вариантах соединение имеет формулу (II) или фармацевтически приемлемую соль таковой:

где L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, Y, Z, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В определенных вариантах А является арилом (например, фенилом или нафтилом), необязательно замещенным одним или двумя R², где каждый R² независимо выбран из галогена, галоалкила, арила, гетероарила, алкила, -OR^a, -COOR^c или -CONR^cR^c; а D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе. В некоторых аспектах этих вариантов D и D¹ являются N. В некоторых аспектах этих вариантов, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z является N. В некоторых аспектах этих вариантов один из W, Y и Z является N; h равен 1 и g равен 1.

В определенных вариантах А является гетероарилом (например, N-содержащим моноциклическим гетероарилом или N-содержащим бициклическим гетероарилом), а D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах А является 5-8-членным моноциклическим гетероарилом (например, пиридилом, пиримидилом или пиразилом), а D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах А является 5-8-членным N-содержащим моноциклическим гетероарилом, а D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах А является необязательно замещенным пиридилом (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), необязательно замещенным пиримидилом (например, 2-пиримидил или 5-пиримидил) или необязательно замещенным пиразилом (например, 2-пиразил), а L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, Y, Z, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А замещен одним R², а D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе. В некоторых аспектах этих вариантов R² является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов R² является галогеном. В некоторых аспектах этих вариантов R² является фтором (F). В некоторых аспектах этих вариантов R² является бромом (Br). В некоторых аспектах этих вариантов R² является хлором (Cl). В некоторых аспектах этих вариантов R² является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метилом).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А замещен двумя R², а D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определенным выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе. В некоторых аспектах этих вариантов оба R² являются алкилами (например, метилом). В некоторых аспектах этих вариантов оба R² являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R² является галогеном, а другой является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R² является бромом (Br), а другой является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R² является хлором (Cl), а другой является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов один R² является фтором (F), а другой является -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов R^a является алкилом (например, метилом или этилом). В некоторых аспектах этих вариантов оба R² являются -OR^a. В некоторых аспектах этих вариантов два -OR^a, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют гетероцикл. В некоторых вариантах А является

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбраны из связи или NR^b;

А необязательно замещен арилом или необязательно замещен гетероарилом;

L является связью, -С(O)-, -(CR^CR^C)_m-, -ОС(О)-, -С(O)NR^b-;

R¹ независимо выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; каждый из которых замещен 0-3 R^d;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, гидроксила и -OR^a; или два соседние R³, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклил;

каждый R^a независимо выбран из алкила и галоалкила;

каждый R^b независимо выбран из водорода и алкила;

каждый R^c независимо выбран из водорода, гало, алкила, алкокси и галоалкокси, или два R^c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

каждый R^d независимо выбран из гало, галоалкила, алкила, нитро, циано и -OR^a, или два R^d, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероциклил;

n равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2. В некоторых аспектах этих вариантов А, D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определению в любом из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

W, X, Y и Z - каждый независимо выбран из СН или N;

D и D¹ - независимо выбраны из связи или NR^c;

А необязательно замещен арилом или необязательно замещен гетероарилом;

R¹ независимо выбран из алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый R³ независимо выбран из гало, галоалкила, алкила и -OR^a;

каждый R^a независимо выбран из алкила, галоалкила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый R^b независимо является алкилом;

каждый R^c независимо выбран из водорода или алкила;

n равно 0, 1 или 2;

h равно 0, 1, 2; и

g равно 0, 1 или 2. В некоторых аспектах этих вариантов А, D, D¹, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, Z, W, n, m, h и g соответствуют определению в любом из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (Ib), или фармацевтическую композицию, включающую соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы (Ib):

где А, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, W, X, Z, m, h и g соответствуют определению, данному выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах X, W и Z являются СН. В некоторых вариантах один из X, W и Z является N, а другие два из X, W и Z являются СН.

В другом варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (Ic) или фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (Ic):

где А, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, W, X, Y, m, h и g соответствуют определению, данному выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах X, Y и W являются СН. В некоторых вариантах один из X, Y и W является N, а другие два из X, Y и W являются СН.

В другом варианте представлено соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (Id) или фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (Id):

где А, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, Y, Z, m, h и g соответствуют определению, данному выше в формуле (I) или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах Y и Z являются СН. В некоторых вариантах один из Y и Z является N, а один из Y и Z является СН.

В другом варианте представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы (Ie) или фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (Ie):

где А, L, R¹, R³, R^a, R^b, R^c, R^d, W, X, Y, Z, m, h и g соответствуют определению, данному выше в формуле (I), или любому из вариантов или аспектов, описанных в настоящем документе.

В определенных вариантах типичные соединения формулы I включают соединения, описанные на Фигуре 1 и в Примерах.

Соединения, описанные в настоящем документе, пригодны для использования в качестве активаторов мутантных видов PKR, обладающих пониженной активностью в сравнении с диким типом, применимых по способам настоящего изобретения. Такие мутации PKR могут влиять на ферментативную активность (каталитическую эффективность), регуляторные характеристики (модулирование фруктозодифосфатом (ФДФ)/АТМ), и/или термоустойчивость фермента. Примеры таких мутаций описаны у Valentini et al, JBC 2002. Некоторые примеры мутантов, активируемых соединениями, описанными в настоящем документе, включают G332S, G364D, Т384М, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q и R490W. Не вдаваясь в теорию, соединения, описанные в настоящем документе, влияют на активность мутантов PKR путем активации нечувствительных к ФДФ мутантов PKR, восстанавливая термостабильность у мутантов со сниженной стабильностью или восстанавливая каталитическую эффективность у поврежденных мутантов. Активирующая активность настоящих соединений в отношении PKR-мутантов может быть определена по способу, описанному в Примере 1. Также, соединения, описанные в настоящем документе, пригодны для использования в качестве активаторов PKR дикого типа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения для повышения длительности жизни эритроцитов соединение, композицию или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, добавляют непосредственно к цельной крови или к отделенным клетка экстракорпорально либо введением непосредственно пациенту (например, в/б, в/в, в/м, перорально, ингаляционно (аэрозольная доставка), трансдермально, сублингвально и другими путями). Не вдаваясь в теорию, соединения, описанные в настоящем документе, повышают длительность жизни эритроцитов, противодействуя старению сохраняемой крови, воздействя на скорость высвобождения 2,3-ДФГ из крови. Снижение уровня концентрации 2,3-ДФГ сдвигает кривую диссоциации кислород-гемоглобин влево и сдвигает аллостерическое равновесие в сторону R, т.е., в сторону оксигенированного состояния, обеспечивая терапевтическое ингибирование внутриклеточной полимеризации, лежащей в основе образования серповидной формы путем повышения аффинности к кислороду вследствие истощения 2,3-ДФГ, что стабилизирует более растворимый оксигемоглобин. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут использоваться в качестве средств против серповидноклеточности. В другом варианте осуществления настоящего изобретения для регуляции 2,3-дифосфоглицерата, соединение, композицию или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем документе, добавляют непосредственно к цельной крови или к упакованным клеткам экстракорпорально либо введением непосредственно пациенту (например, в/б, в/в, в/м, перорально, ингаляционно (аэрозольная доставка), трансдермально, сублингвально и другими путями).

Соединение, описанное в настоящем документе, может быть активатором PKR, к примеру, PKR дикого типа (wt) или мутантной PKR (например, R510Q, R532W или T384W). Типовые соединения представлены на фигуре 1. Как показано на фигуре 1, «А» соответствует соединению, у которого при 1 мкМ процентная активация составляет от 1 до 100. «В» соответствует соединению, у которого при 1 мкМ процентная активация составляет от 101 до 500. «С» соответствует соединению, у которого при 1 мкМ процентная активация >501.

На Фигуре 1 для соединения, описанного в настоящем документе, также может быть указано AC50 для дикого типа PKR, PKR R532W, PKR T384W, PKR G332S, PKR G364D, PKR G37E и/или PKR R479H. АА обозначает АС50 ниже 100 нМ, ВВ обозначает АС50 от 101 нМ до 500 нМ и СС обозначает АС50 выше 500 нМ.

Другие примеры соединений представлены в Международной Патентной Заявке No. РСТ/US2010/040486 (например, на Фигуре 1), опубликованной под номером WO 2011/002817 и включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены при помощи разнообразных способов синтеза.

Схема 1.

Представленная выше схема 1 является типовой схемой, изображающей типичный синтез определенных соединений, описанных в настоящем документе. Сульфонилхлорид 1 взаимодействует с амином 2 при стандартных условиях сочетания с образованием эфира 3. Гидролиз эфира 3 при использовании гидроксида лития приводит к образованию карбоновой кислоты 4. Пиперазин (5) с соответствующим бромидом при стандартных условиях сочетания в присутствии палладия дает соединение 7. На карбоновую кислоту 4 затем действует производное пиперазина 7 с образованием конечного соединения 8.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены по процедурам, представленным в Международной Патентной Заявке №PCT/US2010/040486, опубликованной под номером WO 2011/002817, включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Как может быть оценено специалистом, способы синтеза соединений с формулами, приведенными в настоящем документе, ясны специалистам в данной области. Кроме того, различные этапы синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или порядке получения желаемых соединений. Химические изменения при синтезе и способологии защитных групп (защита и снятие защиты), используемые при синтезе соединений, описанных в настоящем документе, известны специалистам и включают, в частности, таковые, описанные в работах Р. Ларок «Всеобщие органические превращения», ВСХ Паблишерс (1989); Т.У. Грин и Р.Дж.М. Уутс «Защитные группы в органическом синтезе», 2-е изд., Джон Уилей и сыновья (1991); Л. Физер и М. Физер «Физер и реагенты Физера для органического синтеза», Джон Уилей и сыновья (1994) и Л. Пакетт, изд. «Энциклопедия реагентов для органического синтеза», Джон Уилей и сыновья (1995) и последующие издания таковых.

Соединения, представленные в настоящем документе, могут содержать один или больше асимметричных центров и, таким образом, появляться в качестве рацематов и рацемических смесей, одиночных энантиомеров, отдельных диастереомеров и диастереомических смесей. Все такие изомерные формы этих соединений безоговорочно включены в область действия. Если не указано особо, если соединению дается название или изображается структура без уточнения стереохимии и соединение имеет один или больше хиральных центров, подразумевается представление всех возможных стереоизомеров соединения. Соединения, представленные в настоящем документе, также могут содержать связи (например, углерод-углеродные связи) или группы заместителей, которые могут ограничивать вращение связей, в частности, ограничение в результате наличия кольца или двойной связи. Соответственно, все цис/транс и Е/Z изомеры безоговорочно включены.

Соединения, представленные в настоящем документе (например, формула I) также могут содержать одно и больше изотопных замещений. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, включая¹Н,²Н (D или дейтерий) и³Н (Т или тритий); С может находиться в любой изотопной форме, включая¹²С,¹³С и¹⁴С; О находиться в любой изотопной форме, включая¹⁶O и¹⁸O; и так далее. Соединения, представленные в настоящем документе, также могут быть представлены во множественных таутомерных формах, в таких случаях безоговорочно включаются все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, даже если может быть представлена только единственная таутомерная форма (например, алкилирование кольца может привести к алкилированию в нескольких местах; все продукты реакции безоговорочно включаются). Все такие изомерные формы соединений безоговорочно включаются. Все кристаллические формы соединений, описанных в настоящем документе, безоговорочно включены.

Соединения, представленные в настоящем документе, включают сами соединения, а также, если применимо, их соли и их пролекарства. Соль, например, может быть сформирована между анионом и положительно заряженным заместителем (например, аминогруппа) соединения, описанного в настоящем документе. Подходящими анионами являются хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Аналогично соль может быть сформированамежду катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилат) соединения, описанного в настоящем документе. Подходящими катионами являются ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. К примерам пролекарств относятся эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые, при применении у субъекта, в состоянии предоставить активные соединения.

Соединения, представленные в настоящем документе, могут быть модифицированы с помощью дополнения соответствующих функциональностей для усиления выбранных биологических свойств, например, нацеленность на определенную ткань. Такие модификации известны специалистам и включают те, которые увеличивают биологическое проникновение в заданные биологические пространства (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость для возможности инъекционного применения, меняют метаболизм и меняют скорость выведения.

Термин «гало» или «галоген» соответствует любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.

Термин «алкил» соответствует углеводородной цепочке, которая может быть прямой или разветвленной, содержащей указанное число атомов углерода. Например, алкил С₁-С₁₂ указывает, что группа может содержать от 1 до 12 (включительно) атомов углерода. Термин «галоалкил» соответствует алкилу, в котором один или более атомов водорода замещены галогеном, и включает алкильные молекулы, в которых все атомы водорода были замещены галогенами (например, перфторалкил). Термины «арилалкил» или «аралкил» соответствует алкильной молекуле, в которой алкильный атом водорода замещен на арильную группу. Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода был замещен на арильную группу. К примерам «арилалкила» или «аралкила» включают бензильную, 2-фенилэтильную, 3- фенилпропильную, 9-фторенильную, бензгидрильную и тритильную группы.

Термин «алкилен» соответствует бивалентному алкилу, например -СН₂-, -СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂-.

Термин «алкенил» соответствует прямой или разветвленной углеводородной цепочке, содержащей 2-12 атомов углерода и имеющей одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, аллильную, пропенильную, 2-бутенильную, 3-гексенильную и 3-октенильную группы. Одна из двойных углеродных связей может необязательно быть местом связывания алкенильного заместителя. Термин «алкенил» соответствует прямой или разветвленной углеводородной цепочке, содержащей 2-12 атомов углерода и имеющей одну или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинильную, пропаргиловую и 3-гексинильную группу. Одна из тройных связей может необязательно быть местом связывания алкинильного заместителя.

Термины «алкиламино» и «диалкиламино» соответствуют радикалам -NH(алкил) и -NH(алкил)₂ соответственно. Термин «аралкиламино» соответствует радикалу -NH(аралкил). Термин алкиламиноалкил соответствует радикалу (алкил)NH-алкил-; термин диалкиламиноалкил соответствует радикалу (алкил)₂N-алкил-. Термин «алкокси» соответствует радикалу О-алкил. Термин «меркапто» соответствует радикалу SH. Термин «тиоалкокси» соответствует -S-алкильному радикалу. Термин тиоарилокси соответствует -S-арильному радикалу.

Термин «арил» соответствует моноциклическому, бициклическому или трициклическому ароматическому углеводородному кольцу, в котором любой атом кольца способный к замещению, может быть замещен (например, одним или более заместителем). Примеры арильных молекул включают фенил, нафтил и антраценил, но не ограничиваются ими.

Термин «циклоалкил», примененный в настоящем документе, включает циклические, бициклические, трициклические или полициклические неароматические углеводородные группы, имеющие от 3 до 12 атомов углерода. Любой замещаемый атом кольца может быть замещен (например, одним и более заместителем). Циклоалкильные группы могут содержать сочлененные или соединенные одним общим атомом кольца. Сочлененные кольца - это кольца, делящие общий атом углерода. Примеры циклоалкильных молекул включают циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адаманта л и норборнил, но не ограничиваются ими.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» соответствует 3-14-членным неароматаческим кольцам (например, 3-14-членные кольца, преимущественно 3-7-членные кольца), структура колец которых включает от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S. Гетероцикл или гетероциклическая группа может содержать сочлененные или соединенные одним общим атомом кольца. Гетероциклы также могут являться полициклами, при этом каждая группа имеет, например, 5-7 атомов в гетероцикле. Термин «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» включает предельные или частично насыщенные гетероцикличные структуры. Термин «гетероарил» соответствует 5-14-членному (например, 5-8-членному моноциклическому, 8-12 членному бициклическому или 11-14-членному трициклическому) ароматическому кольцу, обладающему 1-3 гетероатомами в моноциклическом кольце, 1-6 гетероатомами в бициклическом кольце или 1-9 гетероатомами в трициклическом кольце, указанные гетероатомы кольца независимо выбраны из О, N и S (например, 1-3, 1-6 или 1-9 гетероатомов моноциклического, бициклического и трициклического кольца соответственно). Любой замещаемый атом кольца может быть замещен (например, одним или более заместителем). Гетероциклические и гетероарильные группы включают, в частности, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксантан, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и тому подобные. Гетероциклическое или гетероарильное кольцо может быть замещено в одной или более позициях такими заместителями, описанными в настоящем документе, как галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфат, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, эфир, гетероцикл, ароматическая или гетероароматическая молекула, -CF₃, -CN или тому подобное.

Термин «гетероциклилалкил», использованный в настоящем документе, соответствует алкильной группе, замещенной гетероциклической группой.

Термин «циклоалкенил» соответствует частично ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, имеющим от 5 до 12 атомов углерода, преимущественно от 5 до 8. Ненасыщенный углерод может необязательно быть местом связи с циклоалкенильным заместителем. Любой замещаемый атом кольца может быть замещен (например, одним или более заместителем). Циклоалкенильные группы могут содержать сочлененные или соединенные одним общим атомом кольца. Сочлененные кольца - это кольца, делящие общий атом углерода. Примеры циклоалкенильных молекул включают циклогексенил, циклогексадиенил или норборненил, но не ограничиваются ими.

Термин «гетероциклоалкенил» соответствует частично насыщенному неароматическому 5-10-членному моноциклическому, 8-12-членному бициклическому или 11-14-членному трициклическому кольцу, обладающему 1-3 гетероатомами в моноцикле, 1-6 гетероатомами в бицикле или 1-9 гетероатомами в трицикле, указанные гетероатомы выбраны независимо из О, N и S (например, 1-3, 1-6 или 1-9 гетероатомов N, О или S в моноциклическом, бициклическом или трициклическом кольце соответственно). Ненасыщенный углерод или гетероатом могут необязательно быть точкой связи с гетероциклоалкенильным заместителем. Любой замещаемый атом кольца может быть замещен (например, одним и более заместителями). Гетероциклоалкенильные группы могут содержать сочлененные кольца. Сочлененные кольца - это кольца, делящие общий атом углерода. Примеры гетероциклоалкенильных молекул включают тетрагидропиридил и дигидропиранил, но не ограничиваются ими.

Термины «гетаралкил и «гетероаралкил», использованные в настоящем документе, соответствуют алкильной группе, замещенной гетероарильной группой. Гетероатомы кольца соединений, представленных в настоящем документе, включают N-O, S(O) и S(O)₂.

Термин «оксо» соответствует атому кислорода, образующему карбонил при присоединении к углероду, N-оксид при присоединении к азоту и сульфоксид или сульфон при присоединении к сере.

Термин «ацил» соответствует алкилкарбонильному, циклоалкилкарбонильному, арилкарбонильному, гетероциклилкарбонильному или гетероарилкарбонильному заместителю, любой из которых может быть также замещен (например, одним или более заместителем).

Термин «заместители» относится к группе, «замещенной» на алкильной, циклоалкильной, алкенильной, алкинильной, гетероциклической, гетероциклоалкенильной, циклоалкенильной, арильной или гетероарильной группе на замещаемом атоме группы. Любой замещаемый атом может быть замещен. Если не указано иначе, к таким заместителям относятся, без ограничений, алкил (например, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12 прямые или разветвленные цепи алкила), циклоалкил, галоалкил (например, такой перфторалкил как CF₃), арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, алкокси, галоалкокси (например, перфторалкокси OCF₃), гало, гидрокси, карбокси, карбоксилат, циано, нитро, амино, алкиламино, SO₃H, сульфат, фосфат, метилендиокси (-О-СН₂-О-, в котором атомы кислорода соединены с вициальными атомами), этилендиокси, оксо (не является заместителем на гетероариле), тиоксо (например, С=S) (не является заместителем на гетероариле), имино (алкил, арил, аралкил), S(O)_nалкил (где n равно 0-2), S(O)_nарил (где n равно 0-2), S(O)_n гетероарил (где n равно 0-2), S(O)_nгетероциклил (где n равно 0-2), амин (моно-, ди-, алкил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил и их комбинации), эфир (алкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил), амид (моно-, ди-, алкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил и их комбинации), сульфонамид (моно-, ди-, алкил, аралкил, гетероаралкил и их комбинации). С одной стороны, заместители на группе являются независимо любым одиночным или любой подгруппой вышеупомянутых заместителей. С другой стороны, заместитель может сам быть замещенным любым из приведенных выше заместителей.

Термин «активатор», используемый в настоящем документе, означает вещество, которое (измеримо) увеличивает активность пируваткиназы R дикого типа (wt PKR) или является причиной повышения активности пируваткиназы R дикого типа (wt PKR) до уровня, превышающего исходные уровни активности wt PKR, либо вещество, которое (измеримо) увеличивает активность мутантной пируваткиназы R (mPKR) или является причиной повышения активности мутантной пируваткиназы R (mPKR) до уровня, превышающего исходные уровни активности мутантной PKR, к примеру, до уровня, составляющего 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% от активности PKR дикого типа.

Аббревиатуры Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms обозначают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, p-толуенсульфонил и метансульфонил соответственно. Более полный список аббревиатур, используемый специалистами химиками-органиками, приводится в первом выпуске каждого тома Журнала органической химии; этот список, как правило, представлен в таблице, озаглавленной Стандартный список аббревиатур. Аббревиатуры, входящие в указанный список, а также все аббревиатуры, используемые специалистами химиками-органиками, включены в данный документ ссылкой на них.

Определенные активаторные соединения, пригодные в качестве активаторов PKR дикого и/или мутантного типов проявляют специфичность и активацию фермента PKR (дикого типа и/или мутантного фермента) в отсутствие ФДФ до уровня выше 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, или 100% от наблюдаемого в присутствии ФДФ.

Способы лечения

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения предоставлен способ лечения или профилактики заболевания, патологического состояния или нарушения, как описано в настоящем документе (например, лечения), включающий применение соединения, фармацевтически приемлемых солей соединения или фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I), (I-а), (II) или на фигуре 1).

Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть применены в культурах клеток, например in vitro (в пробирке) или ex vivo (вне организма) или у субъекта для лечения, профилактики и/или диагностики ряда нарушений, включая описанные ниже.

Термин «лечить» или «лечение», использованный в настоящем документе, означает наружное применение или введение соединения, одного или в комбинации со вторым соединением субъекту, например, пациенту, или наружное применение или введение соединения в изолированную ткань или клетку, например, клеточную линию, полученную от субъекта, например, пациента с заболеванием (например, заболевание, описанное в настоящем документе), симптомом заболевания, или предрасположенностью к заболеванию с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения, устранения, улучшения, корректирования или воздействия на заболевание, один или более симптомов заболевания или предрасположенность к заболеванию (например, для предупреждения, по меньшей мере, одного симптома заболевания или отсрочки начала, по меньшей мере, одного симптома заболевания).

Эффективная доза соединения для лечения нарушения, согласно настоящему документу, или «терапевтически эффективное количество» соответствует количеству соединения, эффективного при применении в однократной или многократных дозах у субъекта, при воздействии на клетку или в лечении, облегчении, устранении или улучшении состояния субъекта с заболеванием, превосходя ожидания при отсутствии такого лечения.

Доза соединения, эффективная в профилактике заболевания, согласно настоящему документу, или «профилактически эффективное количество» соединения соответствует количеству, эффективному при однократном или многократном применении у субъекта с целью профилактики или отсрочки начала проявления или рецидива заболевания или симптома заболевания.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» соответствует человеку или животному. К типичным людям-субъектам относятся люди-пациенты страдающие заболеванием, например, заболеванием, описанным в настоящем документе, или здоровые субъекты. Термин «животные» включает в себя всех позвоночных, например, не млекопитающих (таких как куры, земноводные, пресмыкающиеся) и млекопитающих, таких как приматы кроме человека, животные, используемые в домашнем и/или сельском хозяйстве, например, овцы, собаки, кошки, коровы, свиньи и так далее.

Композиции и способы применения

Описанные в настоящем документе композиции включают соединения, описанные в настоящем документе (например, соединение, определенное в настоящем документе), а также дополнительные фармакологические средства, если таковые присутствуют, в количествах, эффективных для модулирования болезни или ее симптомов, включая описанные в настоящем документе.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество" соответствует носителям или вспомогательным веществам, которые можно применять у пациента вместе с представленным соединением, и которые не нарушают фармакологическую активность такового и не являются токсичными при применении в дозах, достаточных для доставки терапевтической дозы соединения.

Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные соединения и наполнители, которые можно использовать в представленных в настоящем документе фармацевтических композициях, включают, не ограничиваясь следующим, ионообменные вещества, алюминия оксид, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного препарата (SEDDS), такие как d-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, сурфактанты, используемые в фармацевтических лекарственных формах, например, в твинах или других подобных полимерных матрицах доставки, сывороточный белок, например, альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, например, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, например, протаминсульфат, динатрийфосфат водорода, дикалийфосфат водорода, натрия хлорид, соли цинка, коллоидную кремнекислоту, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен поликсипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β-, и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-β-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные можно также успешно использовать для улучшения доставки соединений данной формулы.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно применять перорально, парентерально, в составе ингаляционных спреев, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированного депо, предпочтительно пероральное или инъекционное применение. Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут содержать какие-либо стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. Необязательно, рН фармацевтического состава может корректироваться фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами для повышения стабильности разработанного соединения или его формы доставки. Термин «парентеральный», используемый в настоящем документе, включает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутриартериальные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интракраниальные инъекции или инфузии, а также введение внутрь пораженных тканей.

Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъекционной формы, например, стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть разработана в соответствии с известными техниками с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ (таких как, например, твин 80) и суспендирующих веществ. Стерильной инъекционной формой также может быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. К приемлемым наполнителям и растворителям, которые можно использовать, относятся маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любые легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как, олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны в приготовлении инъекционных лекарственных форм, поскольку являются натуральными фармацевтически приемлемыми жирами, как в частности оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие вещества, или карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие вещества, которые часто используются в разработке фармацевтически приемлемых лекарственных форм, например, эмульсий или суспензий. Для этих целей могут также использоваться другие распространенные сурфактанты, например, твины или спаны и/или другие подобные эмульгирующие вещества или усилители биодоступности, которые часто используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно применять перорально в любой пероральной приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь следующим: капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения к наиболее часто используемым носителям относятся лактоза и кукурузный крахмал. Обычно добавляются смазывающие вещества, например, стеарат магния. При пероральном применении капсул пригодны такие разбавители как лактоза и высушенный кукурузный крахмал. При пероральном применении водных суспензий и/или эмульсий, действующее вещество, которое можно суспендировать или растворить в масляной фазе, сочетается с эмульгирующими веществами и/или суспендирующими веществами. При желании, можно добавить какие-либо подсластители и/или усилители вкуса и/или красители.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно также применять в форме ректальных суппозиториев. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания соединение, представленного в настоящем документе, с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым веществом при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, растает в прямой кишке и высвободит активные компоненты. В эту группу входят, не ограничиваясь упомянутым, следующие вещества: кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно вводить с помощью назальных аэрозолей или путем ингаляций. Такие композиции готовятся в соответствии с хорошо известными технологиями приготовления лекарственных форм, они могут быть приготовлены как растворы в физиологическом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для усиления биодоступности, фтороуглеродов, и/или других известных солюбилизирующих или диспергирущих веществ.

Когда композиции, представленные в настоящем документе, включают комбинацию соединения описанной здесь формулы и одного или более дополнительных лекарственных или профилактических веществ, и соединение, и вспомогательное вещество должны входить в дозе приблизительно от 1 до 100%, а предпочтительнее от 5 до 95% от обычно применяемой дозы при монотерапии. Вспомогательные вещества можно применять отдельно от соединений, представленных в настоящем документе, как часть режима многократных доз. Альтернативно, эти вещества могут входить в состав одной лекарственной формы, смешанной с соединениями, представленными в настоящем документе, в одной композиции.

Описанные в настоящем документе композиции можно применять инъекционно, внутривенно, внутриартериально, подкожно, интраперитонеально, внутримышечно или подкожно; или перорально, буккально, назально, трансмукозальным способом, местно, в глазных лекарственных формах или путем ингаляций, в дозе от 0,5 до 100 мг/кг массы тела, или в дозах от 1 мг до 1000 мг/дозу каждые 4-120 часов, или в соответствии с требованиями применения конкретного препарата. Данные способы подразумевают применение эффективной дозы соединения или композиции для достижения желаемого или указанного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, следует применять от 1 до 6 раз в день или способом непрерывного вливания. Такое применение можно использовать в качестве хронической или острой терапии. Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с носителями для приготовления одной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от получающего лечение реципиента и определенного способа введения. Типичный препарат будет содержать от 5% до 95% активного соединения (весовое соотношение). Как вариант, такие препараты содержат от 20% до 80% активного соединения.

Могут потребоваться более низкие или высокие дозы по сравнению с вышеупомянутыми. Конкретные режимы доз и лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, включая активность определенного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, сочетание с другими препаратами, степень тяжести и течение болезни, состояние или симптомов, предрасположенность пациента к болезни, состоянию или симптомам, а также от мнения лечащего врача.

После улучшения состояния пациента при необходимости можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации, представленных в настоящем документе. Со временем дозу или частоту введения, или и то, и другое в зависимости от симптомов можно сократить до уровня, при котором улучшение состояния сохраняется, а симптомы облегчены до желаемого уровня. Однако пациентам может понадобиться долгосрочное периодическое лечение при рецидиве симптомов болезни.

Отбор и мониторинг пациентов

Соединение, описанное в настоящем документе, может активировать мутантные PKR. Соответственно, пациент и/или субъект может быть отобран для лечения соединением, описанным в настоящем документе, после исходного обследования пациента и/или субъекта с целью определения, имеется ли у него мутация PKR (к примеру, одна из мутаций, описанная в настоящем документе), и, в случае если обследование показывает, что субъект имеет мутацию PKR и, таким образом, нуждается в активации активности мутантной PKR, с последующим необязательным применением у субъекта соединения, описанного в настоящем документе. Обследование субъекта на предмет наличия мутации PKR может быть проведено с использованием известных способов.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Количественное определение мутантной PKR.

Процедура:

- Раствор фермента PKR или мутантной PKR развели в буферном растворе для количественного анализа.

- В лунки добавили 2 мкл препарата, после чего ввели 180 мкл реакционной смеси.

- В результате этого в реакционной смеси содержались все необходимые компоненты, за исключением АДФ, планшеты выдерживали 60 минут при комнатной температуре.

- Для начала реакции добавляли по 20 мкл АДФ при комнатной температуре, течение реакции измеряли по изменениям абсорбции при длине волны 340 нм при комнатной температуре.

Подготовка испытуемого соединения:

- Базовый раствор испытуемого соединения готовили в концентрации 100× растворением в 100% ДМСО (10 мМ)

- Чтобы получить 11 точек готовили разведения от 1 до 3 (т.е., 50 мкл раствора первой концентрации добавляли к 100 мкл 100% ДМСО, получая раствор с концентрацией 3,33 мМ, 50 мкл этого раствора добавляли к 100 мкл ДМСО, получая раствор с концентрацией 1,11 мМ и так далее)

- Разведение 1 к 100 при количественном анализе (2 мкл в 200 мкл) давало начальную концентрацию 100 мкМ, которая снижалась 3-кратно на 11 точках.

Буферный раствор для количественного анализа: 100 мМ KCl, 50 мМ трис 7,5, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ДТТ, 0,03% БСА

Реакционная смесь: мутантный фермент PKR: 80-400 нг/лунка, АДФ: 0,22-1,65 ммоль, фосфоенолпируват: 0,1-0,5 ммоль, НАДН: 180 мкм, ЛДГ: 0,5 единицы (Sigma# 59023); ДТТ: 1 мМ; БСА: 0,03%.

Типичные соединения, раскрытые в настоящем документе, были испытаны как активаторы PKR дикого типа, PKRR532W, PKRR479H и PKRG332S при АС50 ниже 500 нМ для каждого фермента дикого/мутантного типа.

Пример 2. Одноточечный анализ процентной активации PKR WT

Соединение, описанное в настоящем документе, было разбавлено ДМСО и испытывалось в концентрации 1 мкМ. Фермент разбавляли Буфером 1X: (100 мМ KCl, 50 мМ Трис 7,5, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ ДТТ, 0,03% БСА). Вначале в лунки наливали по 2 мкл раствора соединения, затем добавляли по 180 мкл раствора фермента. В результате этого в растворах содержались все компоненты, за исключением АДФ, планшеты выдерживали 60 минут при комнатной температуре. Для начала анализа добавляли по 20 мкл АДФ, считывали OD340 на SpectraMax. Анализ выполняли при комнатной температуре.

Конечная концентрация: PKR wt (100 нг/лунка), Трис рН 7,5 (50 мМ), KCl (100 мМ), MgCl₂ (5 мМ), АДФ (0,48 мМ), ФЕП (0,15 мМ), НАДН (180 мкМ), ЛДГ (0,5 единиц, Sigma 59023), ДТТ (1 мМ) и БСА (0,03%).

Пример 3. Одноточечный анализ процентной активации PKR R510Q

Соединение, описанное в настоящем документе, было разбавлено ДМСО и испытывалось в концентрации 1 мкМ. Фермент разбавляли Буфером 1X: (100 мМ KCl, 50 мМ Трис 7,5, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ ДТТ, 0,03% БСА). Вначале в лунки наливали по 2 мкл раствора соединения, затем добавляли по 180 мкл раствора фермента. В результате этого в растворах содержались все компоненты, за исключением АДФ, планшеты выдерживали 60 минут при комнатной температуре. Для начала анализа добавляли по 20 мкл АДФ, считывали OD340 на SpectraMax. Анализ выполняли при комнатной температуре.

Конечная концентрация: PKR R510Q (40 нг/лунка), Трис рН 7,5 (50 мМ), KCl (100 мМ), MgCl₂ (5 мМ), АДФ (0,2 мМ), ФЕП (0,11 мМ), НАДН (180 мкМ), ЛДГ (0,5 единиц, Sigma 59023), ДТТ (1 мМ) и БСА (0,03%).

Пример 4. Одноточечный анализ процентной активации PKR R532W

Соединение, описанное в настоящем документе, было разбавлено ДМСО и испытывалось в концентрации 1 мкМ. Фермент разбавляли Буфером 1X: (100 мМ KCl, 50 мМ Трис 7,5, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ ДТТ, 0,03% БСА). Вначале в лунки наливали по 2 мкл раствора соединения, затем добавляли по 180 мкл раствора фермента. В результате этого в растворах содержались все компоненты, за исключением АДФ, планшеты выдерживали 60 минут при комнатной температуре. Для начала анализа добавляли по 20 мкл АДФ, считывали OD340 на SpectraMax. Анализ выполняли при комнатной температуре.

Конечная концентрация: PKR R532W (100 нг/лунка), Трис рН 7,5 (50 мМ), KCl (100 мМ), MgCl₂ (5 мМ), АДФ (0,36 мМ), ФЕП (0,1 мМ), НАДН (180 мкМ), ЛДГ (0,5 единиц, Sigma 59023), ДТТ (1 мМ) и БСА (0,03%).

Пример 5. Одноточечный анализ процентной активации PKR T384W

Соединение, описанное в настоящем документе, было разбавлено ДМСО и испытывалось в концентрации 1 мкМ. Фермент разбавляли Буфером 1X: (100 мМ KCl, 50 мМ Трис 7,5, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ ДТТ, 0,03% БСА). Вначале в лунки наливали по 2 мкл раствора соединения, затем добавляли по 180 мкл раствора фермента. В результате этого в растворах содержались все компоненты, за исключением АДФ, планшеты выдерживали 60 минут при комнатной температуре. Для начала анализа добавляли по 20 мкл АДФ, считывали OD340 на SpectraMax. Анализ выполняли при комнатной температуре.

Конечная концентрация: PKR T384W растворимый (300 нг/лунка), Трис рН 7,5 (50 мМ), KCl (100 мМ), MgCl₂ (5 мМ), АДФ (0,08 мМ), ФЕП (0,23 мМ), НАДН (180 мкМ), ЛДГ (0,5 единиц, Sigma 59023), ДТТ (1 мМ) и БСА (0,03%).

Таким образом, при рассмотрении некоторых аспектов нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области следует понимать, что возможны различные изменения, модификации и усовершенствования. Предполагается, что подобные изменения, модификации и усовершенствования являются частью данного раскрытия и находятся в рамках сущности и объема изобретения. Соответственно последующее описание и чертежи являются только примерами.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно может быть использовано для лечения недостаточности пируваткиназы (НПК) у субъекта. Для этого используют эффективное количество соединения AG-348 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. 1 табл., 5 пр.

Формула