Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 - RU2434013C2

Код документа: RU2434013C2

Описание

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному гетероциклическому соединению и к лекарственному средству, содержащему это соединение в качестве активного ингредиента, и более конкретно, к средству для лечения иммунопатологического заболевания.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Янус-киназа 3 (далее обозначенная как JAK3) составляет семейство протеинкиназ. Хотя киназы этого семейства, кроме JAK3, экспрессируются в различных тканях, JAK3 экспрессируется локально в гематопоэтических клетках. Это не противоречит тому факту, что JAK3 играет важную роль в передаче сигналов через различные рецепторы, такие как интерлейкин (далее обозначенный как IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, нековалентной ассоциацией с общей цепью γ (см. непатентную литературу 1 и непатентную литературу 2).

В популяции пациентов с XSCID (X-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит) понижено содержание белка JAK3 или обнаруживается генетический дефект в общей цепи γ. Указывается, что эта проблема имеет место, потому что иммуносупрессия блокирует JAK3-зависимые пути передачи сигналов (см. непатентную литературу 3 и непатентную литературу 4). Эксперименты на животных показали, что JAK3 играет важную роль не только в созревании B-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, но также и в поддержании функции Т-клеток. Следовательно, ожидается, что заболевания, включающие пролиферативную аномалию Т-клеток, такую как отторжение в ходе трансплантации органа/ткани и аутоиммунные заболевания, могут быть подвергнуты лечению путем контроля иммунного ответа через этот механизм.

С другой стороны, производное пирролопиридина (патентная литература 1), представленное формулой (A) или (B), или производное имидазопиридина (см. патентную литературу 2) известно как соединение, имеющее активность в отношении ингибирования JAK3.

(в отношении символов в формулах см. соответствующие патентные публикации)

Кроме того, производное пирролопиримидина (см. патентную литературу 3, патентную литературу 4, патентную литературу 5 и патентную литературу 6), представленное формулой (C), также известно как соединение, имеющее активность в отношении ингибирования JAK3.

(в отношении символов в формуле см. соответствующие патентные публикации)

Кроме того, производное пирролопиридина (см. патентную литературу 7), представленное формулой (D), также известно как соединение, имеющее активность в отношении ингибирования JAK3.

(в отношении символов в формуле см. соответствующие патентные публикации)

Однако ни в одном из литературных источников соединение согласно настоящему изобретению специфически не раскрыто.

[Непатентная литература 1] J. J. O'shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002

[Непатентная литература 2] K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630, 2002

[Непатентная литература 3] P. Macchi et al, Nature, Vol. 377, p. 65, 1995

[Непатентная литература 4] S. M. Russell et al, Science, Vol. 270, p. 797, 1995

[Патентная литература 1] WO 2004/099205

[Патентная литература 2] WO 2004/099204

[Патентная литература 3] WO 99/065908

[Патентная литература 4] WO 99/065909

[Патентная литература 5] WO 01/042246

[Патентная литература 6] WO 02/000661

[Патентная литература 7] WO 2006/069080

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

В результате интенсивных исследований с целью получения полезной фармацевтической композиции, имеющей активность в отношении ингибирования JAK3, авторы изобретения обнаружили, что новое конденсированное гетероциклическое соединение имеет превосходную активность в отношении ингибирования JAK3, и осуществили настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому конденсированному гетероциклическому соединению, представленному следующей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтической композиции, содержащей соединение, более конкретно, фармацевтической композиции, служащей средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.

Конденсированное гетероциклическое соединение является конденсированным пиридином, представленным следующей формулой (I):

в которой

X обозначает N или CR³,

М обозначает (CH₂)_m; m = 0 или 1,

R¹ обозначает -H или низший алкил, который может быть замещен,

R² обозначает -H или низший алкил, который может быть замещен,

R³ обозначает -H, галоген или низший алкил, который может быть замещен,

R⁴¹ обозначает -H или гетероарил, который может быть замещен,

R⁴² обозначает соединенную мостиковой связью кольцевую группу, которая может быть замещена,

R⁵ обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, циано, ацила, ациламино, низшего алкила, низшего алкенила, -O-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкенила и 5-членного гетероарила, каждый из которых может быть замещен,

при условии, что, когда R⁵ обозначает 5-членный гетероарил, X обозначает -CR³,

или R⁴¹ и R⁵ могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием двухвалентных групп, показанных ниже:

в которых R^A обозначает -H или ацил, который может быть замещен,

или его фармацевтически приемлемыми солями.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение согласно настоящему изобретению имеет активность в отношении ингибирования JAK3 и, таким образом, может быть использовано в качестве активного ингредиента средства для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной передачей сигнала цитокина (например, отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера и атеросклеротическое заболевание), или заболеваний, вызванных патологической передачей сигнала цитокина (например, рак и лейкоз).

ЛУЧШИЕ СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I), характеризуется в своей химической структуре тем, что соединение имеет поперечно сшитый амин и также имеет скелет, в котором 5- и 6-членный гетероциклы конденсированы, как в 1H-пирроло[2,3-b]пиридине, 1H-имидазо[4,5-b]пиридине или пиразоло[1,5-a]пиримидине, и далее характеризуются в фармакологическом отношении тем, что соединение имеет активность в отношении ингибирования JAK3.

Настоящее изобретение описано подробно ниже.

Термин "алкил" в настоящем описании обозначает прямую или разветвленную моновалентную группу.

Термин "низший алкил" в описании обозначает прямой или разветвленный C₁-C₆ алкил и может включать такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил и н-гексил, предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил и изобутил, и особенно предпочтительно метил и этил.

Термин "низший алкенил" в описании обозначает прямой или разветвленный C₂-C₆ алкенил, имеющий двойную связь в каждом возможном положении, и может включать такие радикалы, как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-метилэтен-1-ил, 1-бутен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 1-метил-1-пропен-1-ил, 2-метил-1-пропен-1-ил, 1-метил-2-пропен-1-ил и 2-метил-2-пропен-1-ил, предпочтительно 1-метил-2-пропен-1-ил.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентную неароматическую карбоциклическую группу C₃-C₈ и может частично иметь ненасыщенные связи или может конденсироваться с бензольным кольцом. Однако соединенные мостиковой связью циклические углеводороды из этого определения исключены. Циклоалкил может включать такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклобутенил, циклогексенил, циклооктадиенил, инданил и тетрагидронафтил, предпочтительно циклогексил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает 5-6-членный неароматический насыщенный гетероцикл, который может иметь один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, которые могут быть окислены. Гетероциклоалкил может быть частично ненасыщенным или может конденсироваться с бензольным кольцом. Однако соединенные мостиковой связью азациклические углеводороды из этого определения исключены. Гетероциклоалкил может включать такие радикалы, как азиридинил, азетидинил, пирролизинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, индолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил и бензоксазинил, предпочтительно дигидрооксазолил, оксадиазолил, оксадиазоланил и фуранил.

Термин "гетероциклоалкенил” означает частично замещенный "гетероциклоалкил”.

Термин "циклический амино" означает, среди групп, определенных в "гетероциклоалкиле", моновалентный 3-8-членный неароматический циклический амин, который имеет по меньшей мере один атом азота и может иметь один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, которые могут быть окислены, причем по меньшей мере один атом азота имеет связь. Однако соединенные мостиковой связью азациклические углеводороды из этого определения исключены. “Циклический амино” может включать такие радикалы, как азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазино.

Термин "арил" обозначает ароматическую углеводородную группу и может включать фенил, нафтил и инденил, предпочтительно C₆-C₁₀ арил, и более предпочтительно фенил.

Термин "гетероарил" означает моновалентную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и может конденсироваться с бензольным кольцом. "Гетероарил" может включать такие радикалы, как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, индазолил, хиноксалил и хиназолил, предпочтительно пиридазинил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиразолил и тиоксазолил.

Термин "соединенная мостиковой связью кольцевая группа" означает "соединенный мостиковой связью циклический углеводород" и " соединенный мостиковой связью азациклический углеводород".

Термин "соединенный мостиковой связью циклический углеводород" является насыщенной или ненасыщенной, бициклической или полициклической соединенной мостиковой связью углеводородной группой, имеющей два или три C₃-C₁₀ циклоалкильных кольца. Не соединенные мостиковой связью циклоалкилы из этого определения исключены. Бициклические или полициклические соединенные мостиковой связью C₄-C₁₆ углеводородные группы являются особенно предпочтительными. Соединенный мостиковой связью циклический углеводород может включать такие радикалы, как бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[3.3.1]нонил, борнил, борненил, норборнил, норборненил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, трициклобутил и адамантантил, предпочтительно адамантантил или бицикло[2.2.1]гептил.

Термин "соединенный мостиковой связью азациклический углеводород" является насыщенной или ненасыщенной, бициклической или полициклической соединенной мостиковой связью углеводородной группой, в которой по меньшей мере один из атомов, составляющих кольцо, является атомом азота. Не соединенные мостиковой связью гетероциклоалкилы из этого определения исключены. Бициклические или полициклические C₄-C₁₆ соединенные мостиковой связью азауглеводородные группы являются особенно предпочтительными. Термин “соединенный мостиковой связью азациклический углеводород” может включать такие радикалы, как азанорборнил, хинуклидинил, изохинуклидинил, тропанил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, азабицикло[3.3.0]нонанил и азабицикло[3.3.1]нонанил, предпочтительно тропанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил.

Термин "ацил" означает -C (=0) -низший алкил, -C (=0) -циклоалкил, -C (=0) -гетероциклоалкил, -C (=0) -арил, -C (=0) -гетероарил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, -C (=0) -C (=0)-NH-низший алкил, циклоалкилкарбамоил, гетероциклоалкилкарбамоил, арилкарбамоил и гетероарилкарбамоил. Термин "низший алкил," "циклоалкил," "гетероциклоалкил", "арил" и "гетероарил" имеют указанные выше значения.

X в формуле (I) предпочтительно обозначает CH.

R¹ в формуле (I) предпочтительно обозначает -H. R² в формуле (I) предпочтительно обозначает -H или CH₃ и более предпочтительно -H.

R⁴¹ в формуле (I) предпочтительно обозначает -H.

Кроме того, R⁴² в формуле (I) предпочтительно обозначает адамантантил или тропанил, каждый из которых может быть замещен ОН.

Кроме того, R⁵ в формуле (I) предпочтительно обозначает карбамоил, который может быть замещен либо -C (=O) -низший алкил, который может иметь ОН, более предпочтительно -CONH₂, либо гидроксиацетил. Как вариант, R⁴¹ и R⁵ связаны через определенную функциональную группу с образованием циклической структуры, описанной выше, предпочтительно формулы (I-C).

В качестве заместителей, которые могут использоваться для "который может быть замещен" в отношении R¹, R², R³, R⁴¹, R⁴² и/или R⁵, включены следующие группы, описанные в параграфах от (a) до (g):

(a) Галоген

(b) -OH, -O-R^Z, -O-фенил, -OCO-R^Z, -OCONH-R^Z, оксо (=O);

(c) -SH, -S-R^Z, -S-фенил, -S-гетероарил, -SO-R^Z, -SO-фенил, -SO-гетероарил, -SO₃H, -SO₂-R^Z, -SO₂-фенил, -SO₂-гетероарил, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя группами R^Z.

(d) Амино, который может быть замещен одной или двумя группами R^Z, -NHCO-R^Z, -NHCO-фенил, -NHCO₂-R^Z, -NHCONH₂, -NHCONH-R^Z, -NHSO₂-R⁰, -NHSO₂-фенил, -NHSO₂NH₂, -NO₂, =N-O-R^Z;

(e) -CHO, -CO-R^Z, -CO₂H, -CO₂-R^Z, карбамоил, который может быть замещен одной или двумя группами R^Z, -СО-циклический амино, -COCO-R^Z, циано;

(f) R^Z;

(g) Фенил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, описанных выше в параграфах от (a) до (f), 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 5- или 6-членный гетероциклоарил.

R^Z в вышеупомянутых параграфах от (a) до (g) может включать "циано; -ОН; и низший алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из -O-низшего алкила, -NH-низшего алкила, -CONН-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членный гетероарила".

Соединение согласно настоящему изобретению может включать геометрические изомеры и таутомерные изомеры в зависимости от типа компонента. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может иметь асимметрические атомы углерода. Все изомеры, включая разделенные изомеры и их смеси, включены в рамки настоящего изобретения. Кроме того, меченые соединения, то есть соединения, полученные замещением одного или более атомов соединения согласно настоящему изобретению радиоактивными или нерадиоактивными изотопами, также включены в рамки настоящего изобретения.

Кроме того, фармацевтически приемлемое пролекарство соединения согласно настоящему изобретению также включено в рамки настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.д. через сольволиз или в физиологических условиях. Группы, описанные в Prog. Med., Vol. 5, p. 2157-2161, 1985 и "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Pub. Co., 1990), Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198, взяты в качестве примеров групп, образующих такие пролекарства.

Соединение, представленное формулой (I), может образовывать соли присоединения с кислотой или основанием. Эти соли должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Более конкретно, соли могут включать соль присоединения с неорганической кислотой (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой), и соль присоединения с органической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой); соль с неорганическим основанием (например, натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием) и соль с органическим основанием (например, метиламином, этиламином, этаноламином, лизином и орнитином); соль аммония; и т.п.

Кроме того, различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные формы соединения, представленного формулой (I), и его солей также включены в рамки настоящего изобретения.

СПОСОБ

Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено с использованием характеристик, основанных на основном скелете или типе его заместителя и с применением различных известных способов синтеза. В ходе получения защита соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой или замена соответствующей функциональной группы группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу на стадии исходного вещества или промежуточного соединения, может иногда оказаться эффективной в зависимости от типа функциональной группы в технологии получения. Этот вид функциональной группы может включать, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd. Ed, 1999)", T. W. Greene и P. G. Wuts, и могут выбираться и использоваться по мере необходимости в зависимости от условий реакции. В этом виде способа желаемый компонент может быть получен путем введения защитной группы, выполнения реакции и удаления защитной группы при необходимости или преобразования группы в желаемую группу.

Кроме того, пролекарство соединения согласно настоящему изобретению может быть получено путем введения определенной группы или выполнения реакции с использованием полученного соединения, представленного формулой (I), на стадии исходного вещества или промежуточного соединения, так же, как в случае вышеупомянутой защитной группы. Реакция может быть выполнена с использованием способов, известных специалисту, таких как обычная этерификация, амидирование и дегидрирование.

Сокращения, используемые в описании, являются следующими:

Получ: Пример получения номер; Прим: Пример номер; Структура: химическая структура; Rf-Syn: номер Примера, на который была сделана ссылка (номер указывает, что соответствующее соединение было получено согласно способу получения, подобному способу получения соединения, описанного в Примере, определяемом этим номером); ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; TLC: тонкослойная хроматография; Rf: скорость расхода жидкости; Данные: данные ЯМР и/или данные MS; 1H-ЯМР:¹H-ядерный магнитный резонанс; MS: масс-спектрометрия; (M+H)+: (M+H)⁺; (M+Na)+: (M+Na)⁺; (М-Н)-: (М-Н)^-.

Первый способ

[где R¹, R², R⁴¹, R⁴², R⁵, М и Х имеют указанные выше значения, а Lv обозначает удаляемую группу].

В этом способе соединение, представленное формулой (I-a) и содержащее удаляемую группу, вводят в реакцию с амином, представленным формулой (I-b), чтобы получить соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I). Удаляемая группа Lv может включать галоген (например, хлор и бром); сульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, п-нитробензолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси); и т.д.

На Стадии 1 удаляемую группа Lv соединения, представленного формулой (I-a) замещают амином. Эту реакцию выполняют при атмосферном давлении или под давлением в отсутствие растворителя или в присутствии подходящего растворителя.

Растворитель может включать, например, ароматические углеводороды (например, толуол и ксилол); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и диэтоксиэтан); спирты (например, метанол (MeOH), этанол (EtOH), 2-пропанол (i-PrOH), и 1-бутанол (н-BuOH)); галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан); ацетонитрил; апротонные растворители (например, диметилформамид (DMF), 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон (NMP) и диметилсульфоксид (диметилсульфоксид)); воду; или их смесь. Предпочтительно, реакцию выполняют в присутствии основания, и основание может включать, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия и карбонат калия); гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия); алкоголяты (например, метилат натрия, этилат натрия и трет-бутоксид калия); третичные амины (например, триэтиламин, трибутиламин и диизопропилэтиламин); органические основания (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен, пиридин и диметилпиридин). Однако может также использоваться избыток соединения (I-b). Хотя температура реакции отличается в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, реакция может обычно выполняться при температуре приблизительно в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Реакция может также обычно выполняться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия и карбонат натрия, в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, при температуре окружающей среды при нагревании. Кроме того, амин, представленный формулой (I-b), может также использоваться в качестве соли для реакции.

Кроме того, при нагревании также может быть выполнено микроволновое облучение. Кроме того, реакция может также быть выполнена путем реакции сочетания с использованием реагентов фосфора, таких как 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил, и палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, в присутствии основания, такого как карбонат цезия.

Для реакции возможно использовать способы, описанные в Примере(ах) получения или в Примере(ах) настоящего описания, или подобные им способы. Соединение, представленное формулой (I-a), может таким образом быть получено с использованием известных способов, способов, очевидных для специалиста, или способов, описанных в сравнительных примерах или Примерах настоящего описания или подобных им способов.

Второй способ

[где R¹, R², R⁴¹, R⁴², R⁵, М и Lv имеют указанные выше значения].

В этом способе соединение нитропиридина, представленное формулой (2-a), вводят в реакцию с амином, представленным формулой (2-b), и удаляемую группу во втором положении замещают амином, чтобы получить соединение аминонитропиридина, представленное формулой (2-c). Полученное соединение используют, чтобы получить соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (i-2).

Способ, используемый на Стадии 1 первого способа, может быть включен в Стадию 2-1. Амин, представленный формулой (2-b), может также использоваться в качестве соли для реакции.

На Стадии 2-2 в случае, когда -R² обозначает -H, имидазольное кольцо может быть образовано реакцией ортоформиата, такого как этилортоформиат, в присутствии кислотного катализатора. Желательно, чтобы нитрогруппа была восстановлена перед использованием ортоформиата для реакции. Кроме того, способ, который используется в случае, когда синтезируют соединение, представленное формулой (I-2), в которой -R² не обозначет -H, может включать, например, способ, в котором аминогруппа соединения, представленного формулой (2-c), ацилируется заранее, способ, в котором тетраалкилортокарбонат или алкилизотиоцианат используются вместо ортоформиата, и способ, в котором карбоновая кислота или ангидрид карбоновой кислоты вводят в реакцию с сильной кислотой, такой как сульфокислота. Эти действия могут быть выполнены в растворителе, инертном к реакциям, или в отсутствие растворителя, при температуре окружающей среды при нагревании или при нагревании с обратным холодильником.

Третий способ

[где R¹, R², R⁴², X и М имеют значения, определенные выше].

В этом способе соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (3-a) и содержащее карбоксильную группу, используется как исходное соединение для получения соединения согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I-3).

На Стадии 3 карбоксильную группу соединения, представленного формулой (3-a), вводят в реакцию с азидирующим агентом, таким как дифенилфосфорилазид (DPPA) и азид натрия, с образованием имидазолонового кольца согласно так называемой реакции перегруппировки Куртиуса. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания.

Обычно в качестве основания может использоваться триэтиламин, пиридин и т.д., и реакция может быть выполнена при температуре окружающей среды при нагревании или при нагревании с обратным холодильником.

Четвертый способ

[где R¹, R², R⁴², М, Х и Lv имеют указанные выше значения].

В этом способе соединение с карбоксильной группой, представленное формулой (4-a), вводят в реакцию с гидразиновым производным, представленным формулой (4-b), чтобы получить гидразид, представленный формулой (4-c). Из этого гидразида получают соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (i-4).

Стадия 4-1 может быть выполнена аналогично реакции, в которой соединение, представленное формулой (4-a), и соединение, представленное формулой (4-b), конденсируют амидированием. Соединение (4-a) может использоваться в форме свободной кислоты для реакции, и его реакционоспособное производное может также использоваться для реакции. Реакционоспособное производное соединения (4-a) может включать галогенангидрид кислоты (например, хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты); обычный сложный эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир и сложный бензиловый эфир); азид кислоты; активированный сложный эфир с N-гидроксибензотриазолом (HOBt), п-нитрофенилом или N-гидроксисукцинимидом); симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с алкиловым эфиром галогенкарбоновой кислоты (например, карбонат галогеналкила), пивалоилгалогенид, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т.д.; и смешанный ангидрид кислоты, такой как смешанный ангидрид фосфорной кислоты, полученный реакцией с дифенилфосфорилхлоридом или N-метилморфолином; и т.д.

Когда соединение (4-a) вводят в реакцию в форме свободной кислоты или вводят в реакцию без выделения активированного сложного эфира, предпочтительно использовать конденсирующее средство, такое как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид (DEPC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDCI HCl).

Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры (например, этилацетат), ацетонитрил, DMF и ДМСО, при охлаждении, при охлаждении до температуры окружающей среды или при температуре окружающей среды при нагревании, хотя условия отличаются в зависимости от реакционоспособного производного или конденсирующего средства, которые используются.

Для спокойного протекания реакции иногда предпочтительно использовать для реакции избыток соединения (4-b), или реакцию проводят в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин и диметилпиридин. Пиридин может также использоваться в качестве растворителя.

Способ, используемый на Стадии 1 первого способа, может быть включен в Стадию 4-2.

Пятый способ

[где R¹, R², R⁴¹, R⁴² и М имеют значения, определенные выше, R' является подходящим заместителем. Карбоновая кислота, представленная формулой (5-f), может быть коммерческим продуктом или может быть получена с использованием коммерческого продукта].

На стадии 5-2, стадии 5-4 и стадии 5-6 проводят реакцию с образованием оксадиазольного кольца на R5.

На стадии 5-1 проводят реакцию для синтеза гидразида кислоты из карбоновой кислоты, представленной формулой (5-a). Кроме того, промежуточное соединение, представленное формулой (5-c), может также синтезироваться из карбоновой кислоты, представленной формулой (5-a). Реакция на стадии 4-1 может быть включена в каждую из этих реакций.

На стадии 5-2, стадии 5-4 и стадии 5-6 реакцию с образованием оксадиазольного кольца проводят при температуре окружающей среды при нагревании. Для развития реакции может быть добавлено органическое основание.

На стадии 5-5 ароматическое нитрильное соединение, представленное формулой (5-d), вводят в реакцию с гидроксиламином, чтобы получить гидроксиамидин, представленный формулой (5-e). Полученный гидроксиамидин вводят в реакцию с карбоновой кислотой, представленной формулой (5-f), чтобы получить соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I-53).

На стадии 5-5 реакцию со свободным гидроксиламином или гидрохлоридом гидроксиламина проводят в присутствии основания, в результате чего может быть получен гидроксиамидин, представленный формулой (5-e).

Реакция может быть выполнена в растворителе, инертном к реакции. Растворитель может включать, например, спирты (например, метанол (MeOH), этанол (EtOH) и 2-пропанол (iPrOH)); ароматические углеводороды (например, толуол и ксилол); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и диэтоксиэтан); галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан); апротонные растворители (например, DMF, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид); воду или их смесь. Обычно для реакции используются спирты. В случае, когда для реакции используется гидрохлорид гидроксиламина, как описано выше, предпочтительно реакцию проводят в присутствии основания, и основание может включать, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия и карбонат калия); гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия); алкоголяты (например, метилат натрия, этилат натрия и трет-бутоксид калия); третичные амины (например, триэтиламин и диизопропилэтиламин); и органические основания (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен, пиридин и диметилпиридин). Хотя температура реакции различается в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, реакция может обычно выполняться при температуре приблизительно в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Реакция может обычно выполняться в присутствии основания, такого как карбоната натрия, в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как метанол, при температуре окружающей среды при нагревании.

Стадия 5-6 состоит из двух стадий: ацилирование гидроксиамидина и последующая циклизация. Промежуточный способ получения на стадии 4-1 может быть включен в ацилирование на первой стадии. Однако реакция обычно выполняется при температуре окружающей среды при нагревании или при нагревании с обратным холодильником. Циклизация на второй стадии может быть осуществлена путем выделения и очистки ацила и нагревания ацила в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как этанол и диоксан, в присутствии или в отсутствие основания. Основание может включать неорганическое основание, такое как ацетат натрия, или органическое основание, такое как диизопропилэтиламин. Реакция, состоящая из этих двух стадий, может быть выполнена в одно действие путем проведения обычного ацилирования и затем непосредственным нагреванием реакционной смеси или осуществлением реакции под микроволновым облучением.

Растворитель может включать, например, ароматические соединения (например, толуол, ксилол и пиридин); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диэтоксиэтан); галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан); ацетонитрил; апротонные растворители (например, DMF, N,N-диметилацетамид (DMA), 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон (NMP) и диметилсульфоксид)); воду; или их смесь. Хотя температура реакции различается в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, реакция может быть выполнена при температуре окружающей среды при нагревании.

Шестой способ

[где R¹, R², R⁴², М и Lv имеют значения, определенные выше; R" является подходящим заместителем].

На стадии 6, в случае, когда соединение, представленное формулой (6-a), вводят в реакцию с первичным амином, представленным формулой (6-b), после ipso-замещения, оксадиазольное кольцо раскрывают, чтобы создать аминопиразолоновое кольцо. Условия реакции, описанные на стадии 1, могут быть включены в качестве условий этой реакции. Реакцию можно выполнять при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения.

Кроме того, некоторые из соединений, представленных формулой (I), могут также быть получены из соединения согласно настоящему изобретению, полученного, как описано выше, соответствующей комбинацией способов, обычно используемых специалистом, таких как известное алкилирование, ацилирование, замещение, окисление, восстановление, гидролиз, удаление защитной группы, галогенирование и реакция Манниха. Например, когда соединение согласно настоящему изобретению, в котором -R⁵ обозначает -CO₂H, получают из соединения согласно настоящему изобретению, в котором R⁵ обозначает низший алкилоксикарбонил, может использоваться гидролиз, как в способе, описанном в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)". Кроме того, когда соединение согласно настоящему изобретению, в котором R⁵ обозначает галоген, получают из соединения согласно настоящему изобретению, в котором как R³, так и R⁵ обозначают -H, может использоваться галогенирование, как в способе, описанном в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)." Кроме того, когда соединение согласно настоящему изобретению, в котором R³ обозначает низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из моно(низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино и циклического амино, получают из соединения согласно настоящему изобретению, в котором R3 обозначает -H, может использоваться реакция Манниха, как в способах, описанных в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)"; C. Mannich et al., Arch. Pharm., 1912, Vol. 250, p. 647; J. H. Brewster et al., Org. React., 1953, Vol. 7, p. 99; F. F. Blicke, Org. React., 1942, Vol. 1, p. 303; K. W. Merz et al., Pharmazie, 1956, Vol. 11, p. 505; и т.д.

Способы, которые обычно используются специалистом, не только используются для получения соединения согласно настоящему изобретению, но могут также использоваться для получения промежуточных соединений, которые образуются в процессе получения. Эти способы могут также использоваться в последующих способах.

Соединение, полученное, как описано выше, находится в свободной форме или подвергается солеобразующей обработке с использованием обычного способа, и его выделяют и очищают в форме его соли. Выделение и очистку проводят, выполняя обычные химические операции, такие как экстракция, концентрация, упаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация и различные типы хроматографии.

Различные типы изомеров могут быть выделены с использованием различий в физико-химических свойствах между изомерами с использованием обычного способа. Например, рацемическая смесь может быть преобразована в оптически чистый изомер с использованием общего способа разделения рацемической смеси, такого как способ, в котором рацемическую смесь преобразуют в диастереомерную соль с общей оптически активной кислотой, такой как винная кислота, и подвергают оптическому разделению. Кроме того, диастереомерная смесь может быть разделена, например, фракционной кристаллизацией или различными типами хроматографии. Кроме того, оптически активное соединение может также быть получено с использованием подходящего оптически активного материала.

Фармакологическую активность соединения согласно настоящему изобретению подтверждали, выполняя следующий тест.

Пример тестирования 1: тест ингибирования JAK3

Тест ингибирования JAK3 был выполнен, как описано ниже согласно способу Okimoto et al.

(1) Получение человеческой JAK3

Очищенный домен человеческой киназы JAK3 был приобретен у Carna Biosciences, Inc (Кобэ, Япония). Его получали, как описано ниже. His-метку (41 кДа) присоединяли к N-концу 796-1124 (C-конец) фрагмента человеческого белка JAK3 (номер доступа #NM_000215), экспрессировали, используя бакуловирусную систему экспрессии, и затем очищали аффинной хроматографией на колонках Ni-NTA.

(2) Измерение активности JAK3

В качестве субстратов использовали Biotin-Lyn-Substrate-2 (Biotin-XE КВED EPEGF YFEWL EPE, X=ε-Acp (PEPTIDE INSTITUTE, INC., Осака, Япония) и АТФ. В качестве тестового буфера использовали 15 мM Tris-HCl рН 7,5, содержащий 0,01% Tween 20 и 2 мM DTT. Обычно 20 мкл раствора субстрата (тестовый буфер, содержащий 627 нM Biotin-Lyn-Substrate-2, 20 мкМ АТФ, и 25 мM MgCl₂), тестовый буфер, содержащий 10 мкл тестируемого вещества и 20 мкл ферментного раствора добавляли на микропланшет и перемешивали в течение достаточного количества времени.

После инкубации при температуре окружающей среды в течение одного часа планшет промывали очищающим буфером (50 мM Tris-HCl рН 7,5, 150 мM NaCl, 0,02% Tween 20), и к планшету добавляли блокирующий буфер (очищающий буфер, содержащий бычий сывороточный альбумин (0,1%)). После инкубации при температуре окружающей среды в течение 30 минут блокирующий буфер удаляли и добавляли раствор HRP-PY-20 (полученный 500-кратным разбавлением раствора HRP-PY-20 блокирующим буфером). После инкубации при температуре окружающей среды в течение 30 минут планшет промывали четыре раза, и на планшет добавляли раствор субстрата TMB (Sigma). После инкубации при температуре окружающей среды в течение четырех минут добавляли 1M серной кислоты, чтобы остановить реакцию. Ферментативную активность измеряли, как поглощение при 450 нм. Эффективность тестируемого соединения как ингибитора JAK3 выражали в виде значения IC₅₀.

Значения IC₅₀, описанные ниже, представляют собой результаты, полученные в тесте.

Результаты этих тестов показаны в Таблице 1.

Таблица 1: JAK3-ингибирующая активность соединения согласно настоящему изобретению.

Таблица 1ПримIC₅₀(нM)ПримIC₅₀(нM)292,33791,2321,93840,28332,14050,65340,174262,31211,14340,861220,434840,311334,44981,31430,695430,33

Эти результаты подтверждают, что соединение согласно настоящему изобретению имеет активность в отношении ингибирования JAK3 и могут быть использованы как активный ингредиент средства для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной передачей сигнала цитокина (например, отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера и атеросклеротическое заболевание), или заболеваний, вызванных патологической передачей сигнала цитокина (например, рак и лейкоз).

Кроме того, на основании активности в отношении ингибирования JAK3, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для лечения и/или профилактики следующих заболеваний.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, включающая ингибитор JAK3, такой как соединение (I), может быть использована в качестве терапевтического средства или профилактического средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, вызываемых нежелательной передачей сигнала цитокина, таких как реакция отторжения при трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, опухоли, миеломы и лейкоз, как иллюстрируется ниже:

реакции отторжения при трансплантации органов или тканей, таких как сердце, почка, печень, костный мозг, кожа, роговица, легкое, поджелудочная железа, островок Лангерганса, тонкая кишка, конечность, мышца, нерв, межпозвоночный диск, трахея, миобласт, хрящ и т.д.; и

реакции трансплантат-против-хозяина после пересадки костного мозга;

аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, диабет типа 1 и осложнения диабета и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты ингибитора JAK3, такого как соединение (I), являются пригодными для терапии или профилактики следующих заболеваний.

Воспалительные или гиперпролиферативные кожные заболевания или кожные проявления иммунологически-опосредованных заболеваний (например, псориаз, аллергический дерматит, контактный дерматит, экзематоидный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, болезнь Квинке, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка, угри, очаговая алопеция и т.д.);

аутоиммунные заболевания глаз (например, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, конический кератит, эпителиальная дистрофия роговицы, кератолейкома, окулярная пузырчатка, язва Мурена, склерит, офтальмопатия Грейва, синдром Vogt-Koyanagi-Harada, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия и т.д.);

обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей [астма (например, бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная бронхиальная астма, экзогенная бронхиальная астма, пылевая бронхиальная астма и т.д.), особенно хроническая или неизлечимая астма (например, поздняя астма, гиперчувствительность дыхательных путей и т.д.), бронхит и т.д.]; воспаления слизистой или сосудов (например, язва желудка, ишемическое или тромботическое повреждение сосудов, ишемические заболевания кишечника, энтерит, некротический энтероколит, повреждения кишечника, связанные с термическими ожогами, лейкотриен B4-опосредованные заболевания и т.д.);

воспаления/аллергии кишечника (например, целиакии, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и т.д.);

связанные с пищей аллергические заболевания с симптоматическими проявлениями, отдаленными от желудочно-кишечного тракта (например, мигрень, ринит, экземы и т.д.);

аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния (например, первичный отек слизистой, аутоиммунный атрофический гастрит, преждевременная менопауза, мужское бесплодие, ювенильный сахарный диабет, пузырчатка обыкновенная, пемфигоид, симпатическая офтальмия, хрусталико-индуцированный увеит, идиопатическая лейкопения, активный хронический гепатит, идиопатический цирроз, дисковидная красная волчанка, аутоиммунный орхит, артрит (например, деформирующий артрит и т.д.), полихондрит и т.д.);

аллергический конъюнктивит.

Поэтому фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована для терапии и профилактики заболеваний печени [например, иммуногенные заболевания (например, хронические аутоиммунные заболевания печени, такие как аутоиммунные заболевания печени, первичный желчный цирроз, склерозирующий холангит и т.д.), частичная резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусным гепатитом, инсультом, гипоксией и т.д.), гепатит B, не-А/не-В гепатит, цирроз печени, отказ печени (например, молниеносный гепатит, гепатит с поздним началом, "острый-при-хроническом" отказ печени (острый отказ печени при хронических заболеваниях печени и т.д.) и т.д.) и т.д.].

Фармацевтические препараты ингибитора JAK3, такого как соединение (I), индивидуально или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, которые могут включать, но не ограничены ими, циклоспорин A, такролимус, сиролимус, эверолимус, микофенолат (например, Целцепт (R), Мифортик (R) и т.д.), имуран, брехинар, лефлуномид, агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (например, финголимод, KRP-203 и т.д.), LEA-29Y, антитело к рецептору анти-IL-2 (например, даклизумаб и т.д.), антитело анти-CD3 (например, OKT3, и т.д.), Анти-Т-клеточный иммуноглобулин (например, AtGam и т.д.) аспирин, CD28-B7 блокирующие молекулы (например, Белатацепт, Абатацепт и т.д.), CD40-CD154 блокирующие молекулы (например, Антитело Анти-CD40 и т.д.), ингибитор протеинкиназы C (например, AEB-071 и т.д.), ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительный стероид (например, преднизолон или дексаметазон) могут быть введены как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм, через те же самые или другие пути введения и согласно тем же самым или другим схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.

Фармацевтическая композиция, содержащая один или два или более вида соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента может быть получена с использованием носителей, эксципиентов и других добавок, обычно используемых для фармацевтических препаратов.

Терапевтическое введение может быть осуществлено либо пероральным введением в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.д., или парентеральным введением с помощью внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, трансдермальных средств, трансназальных средств, ингаляторов и т.д. Дозу соединения определяют соответствующим образом с учетом симптомов, возраста, пола и т.п. каждого пациента. Обычно, в случае перорального введения, суточная доза приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг соединения может вводиться один или два-четыре раза в сутки для взрослого пациента. Когда требуется внутривенное введение в зависимости от симптомов, доза от 0,0001 до 10 мг/кг соединения может обычно вводиться от одного до нескольких раз в сутки для взрослого пациента. В случае ингаляции доза от 0,0001 до 1 мг/кг соединения может обычно вводиться от одного до нескольких раз в сутки для взрослого пациента.

Твердая композиция для использования в пероральном введении согласно настоящему изобретению используется в форме таблеток, порошков, гранул и т.д. В такой твердой композиции один или более активных ингредиентов смешаны по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и алюминометасиликат магния. Согласно обычному способу, композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубрикант (например, стеарат магния), дезинтегратор (например, карбоксиметилкрахмал натрия) и средство, способствующее солюбилизации. В случае необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой вещества желудочного или энтеросолюбильного покрытия.

Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры и также содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. В дополнение к инертному разбавителю, композиция может также содержать вспомогательные средства, такие как средство, способствующее солюбилизации, увлажняющее средство и суспендирующий агент, а также подсластители, отдушки, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения содержат асептические водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Растворитель для использования в водных растворах может включать, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Растворитель для использования в неводных растворах может включать, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло (например, оливковое масло), спирт (например, этанол) и полисорбат 80 (официальное название). Такая композиция может дополнительно содержать аддитивные средства, такие как средство тоничности, антисептик, увлажняющее средство, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизатор и средство, способствующее солюбилизации. Эти композиции стерилизуют фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, смешиванием с гермицидом или облучением. Кроме того, они могут также быть получены в форме стерильных твердых композиций и растворены или суспендированы в стерилизованной воде или стерильном растворителе для инъекций перед их использованием.

Средства для чрескожного введения, такие как ингаляторы и трансназальные средства, используются в твердой, жидкой или полутвердой форме и могут быть получены согласно обычным известным способам. Например, при необходимости могут также быть добавлены эксципиенты (например, лактоза и крахмал), регуляторы рН, антисептики, поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы, загустители и т.д. Для введения могут использоваться подходящие устройства для ингаляции или вдувания. Например, используя известные устройства и распылители, такие как отмеривающие устройства для ингаляции, соединение можно вводить независимо или в форме порошков предписанной смеси. Кроме того, соединение, комбинированное с фармацевтически приемлемыми носителями, может также вводиться в форме растворов или суспензий. Сухие порошковые ингаляторы и т.п. могут быть устройствами для однократного или многократного введения, и также могут использоваться сухие порошки или капсулы, содержащие порошки. Кроме того, устройства могут быть в форме аэрозольного распылителя под давлением и т.п., в котором используют подходящее выталкивающее средство, такое как хлорфторалкан, или гидрофторалкан, или подходящий газ, такой как диоксид углерода.

Лекарственное средство для наружного применения может включать мази, пластыри, кремы, гели, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.д. Лекарственное средство содержит обычно используемые основы мази, основы лосьона, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.д. Основы мази или основы лосьона могут включать, например, полиэтиленгликоль, карбоксивинильный полимер, белый вазелин, отбеленный пчелиный воск, полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол и сорбитан сесквиолеат.

ПРИМЕРЫ

Хотя настоящее изобретение описано ниже посредством конкретных Примеров, настоящее изобретение не ограничено этими Примерами. Исходные соединения, используемые в Примерах, включает новые вещества, и способы получения таких исходных соединений из известных соединений описаны в Примерах Получения.

Пример Получения 1

Соединения в Примерах Получения с 1-1 по 1-25, показанные в следующей таблице, были получены при использовании соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 1.

Таблица 2Получ.СтруктураПолуч.Структура1-1

1-2

1-3

Смесь цис/транс1-4

1-5

транс1-6

Смесь цис/транс1-7

1-8

1-9

Смесь цис/транс1-10

1-11

Неизвестно, цис или транс1-12

Неизвестно, цис или транс1-13

1-14

Диастереомер соединения 1-15
Неизвестно, цис или транс1-15

Диастереомер соединения 1-14
Неизвестно, цис или транс1-16

Смесь цис/транс1-17

Диастереомер соединения 1-18
Неизвестно, цис или транс1-18

Диастереомер соединения 1-17
Неизвестно, цис или транс1-19

1-20

1-21

1-22

Смесь цис/транс1-23

1-24

1-25

Таблица 3Получ.Данные1-1MS:342(M+H)+1-2MS:342(M+H)+1-3MS:460(M+H)+1-4MS:370(M+H)+1-5MS:370(M+H)+1-6MS:358(M+H)+1-7¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,43 (9H, с), 1,73-1,87 (2H, м), 1,90-2,08 (4H, м), 2,18-2,33 (2H, м), 4,08-4,18 (2H, м), 4,28 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,37-4,47 (1H, м), 6,52-6,57 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 8,56 (1H, с), 9,39 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,67 (1H, с). MS:415 (М+H)+1-8¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 0,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,48-3,13 (14H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,68 (1H, с), 6,71-6,72 (1H, м), 7,23-7,24 (1H, м), 8,60 (1H, с), 9,34 (1H, с), 11,69 (1H, с). MS:356 (М+H)+1-9¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 0,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,40-0,47 (2H, м), 1,95-2,17 (11H, м), 0,80-0,83 (1H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,73 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,76 (1H, дд, J=2,4 Гц, 3,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J=2,6 Гц, 3,3 Гц), 8,60 (1H, с), 9,33 (1H, с), 11,68 (1H, с). MS:356 (М+H)+1-10MS:372 (М+H)+1-11MS:471 (М+H)+1-12MS:481 (М+H)+1-13MS:405 (М+H)+1-14MS:484 (М+H)+1-15MS:484 (М+H)+1-16MS:517 (М+H)+1-17MS:445 (М+H)+1-18MS:445 (М+H)+1-19MS:300 (М+H)+1-20MS:342 (М+H)+1-21MS:354 (М+H)+1-22MS:356 (М+H)+1-23MS:342 (М+H)+1-24¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ:1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,68-1,77 (6H, м), 2,10-2,18 (9H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,60 (1H, с), 9,34 (1H, с), 11,67 (1H, с), MS:340 (М+H)+1-25¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,61-2,07 (16H, м), 4,29 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,48 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,2 Гц), 9,36 (1H, д, J=8,0 Гц), 11,67 (1H, с). MS:340 (М+H)+

Пример получения 2

К глицинамидгидрохлориду (34 мг) добавляли раствор 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилата (60 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ене (0,092 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (10 мM NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 90:10 до 20:80). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (23 мг) в форме твердого вещества.

Соединения в Примерах Получения с 2-1 по 2-26, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 2.

Таблица 4Получ.СтруктураПолуч.Структура2

2-1

2-2

2-3

2-4

Хиральный2-5

2-6

2-7

2-8

2-9

2-10

2-11

2-12

2-13

2-14

2-15

2-16

2-17

2-18

Хиральный2-19

Хиральный2-20

2-21

Хиральный2-22

Хиральный2-23

Хиральный2-24

Хиральный2-25

2-26

Таблица 5Прим.MS данныеПрим.MS данные2MS:278(M+H)+2-1MS:348(M+H)+2-2MS:334(M+H)+2-3MS:377(M+H)+2-4MS:361(M+H)+2-5MS:377(M+H)+2-6MS:357(M+H)+2-7MS:382(M+H)+2-8MS:348(M+H)+2-9MS:303(M+H)+2-10MS:332(M+H)+2-11MS:410(M+H)+2-12MS:368(M+H)+2-13MS:318(M+H)+2-14MS:346(M+H)+2-15MS:375(M+H)+2-16MS:415(M+H)+2-17MS:373(M+H)+2-18MS:322(M+H)+2-19MS:322(M+H)+2-20MS:375(M+H)+2-21MS:350(M+H)+2-22MS:334(M+H)+2-23MS:378(M+H)+2-24MS:378(M+H)+2-25MS:334(M+H)+2-26MS:374(M+H)+

Пример Получения 3

4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бензилкарбоксилат (55 мг), {[(4-амино-1-адамантил)карбонил]амино}этилацетат (54 мг) и триэтиламин (80 мкл) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (0,55 мл) и перемешивали при 180°C в течение 1 часа, используя микроволновую реакционную систему. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), полученное соединение растворяли в диоксане (1,1 мл) и метаноле (1,1 мл), добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) и осуществляли каталитическое восстановление в течение 4 часов при температуре окружающей среды при 1 атм. Добавляли метанол, диоксан и 1M соляной кислоты, и осажденное твердое вещество растворяли и фильтровали, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-({5-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбамоил]адамантан-2-ил}амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (18 мг).

Таблица 6Получ.СтруктураДанные3

Смесь цис/трансMS:441(M+H)+

Пример Получения 4

К этанолу (3 мл) при 4°C аккуратно добавляли ацетилхлорид. Реакционный раствор перемешивали при 4°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли раствор 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (50 мг) в хлороформе (0,5 мл) и 2M раствора соляная кислота/этанол (0,5 мл) по каплям. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксиимидат тригидрохлорид (75 мг).

Таблица 7Получ.СтруктураДанные4

цисMS:355(M-3HCl+H)+

Пример Получения 5

Соединения в Примерах Получения с 5-1 по 5-32, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 3.

Таблица 8Получ.СтруктураПолуч.Структура5-1

5-2

5-3

5-4

5-5

5-6

5-7

5-8

цис5-9

цис5-10

транс5-11

Диастереомер соединения 5-12
Неизвестно, цис или транс5-12

Диастереомер соединения 5-11
Неизвестно, цис или транс5-13

5-14

Неизвестно, цис или транс5-15

5-16

5-17

транс5-18

Смесь цис/транс5-19

5-20

Смесь цис/транс5-21

цис5-22

Смесь цис/транс5-23

Смесь цис/транс5-24

5-25

5-26

Смесь цис/транс5-27

5-28

цис5-29

5-30

5-31

Смесь цис/транс5-32

Таблица 9Получ.Данные5-1MS:272(M+H)+5-2MS:272(M+H)+5-3¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 1,60-2,06 (14H, м), 4,24 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,46 (1H, дд, J=1,3 Гц, 3,3 Гц), 7,16 (1H, дд, J=2,4 Гц, 3,2 Гц), 8,52 (1H, с), 9,61 (1H, с), 11,59 (1H, с), 12,33 (1H, ушир.). MS:312(M+H)+5-4MS:314(M+H)+5-5¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 1,67-1,75 (6H, м), 2,09-2,16 (9H, м), 6,71 (1H,с), 7,16 (1H, с), 8,56 (1H, с), 9,76 (1H, ушир.), 11,49 (1H, с). MS:312(M+H)+5-6MS:326(M+H)+5-7MS:410(M+Na)+5-8MS:329(M+H)+5-9MS:479(M+H)+5-10 5-11MS:475(M+Na)+5-12 5-13MS:409(M+Na)+5-14MS:446(M-H)-5-15MS:377(M+H)+5-16MS:209(M-H)-5-17MS:342(M+H)+5-18MS:330(M+H)+5-19¹H-ЯМР (400 МГц,d₆-ДМСО) δ: 1,43 (9H, с), 1,70-1,88 (2H, м), 1,88-2,09 (4H, м), 2,14-2,33 (2H, м),4,05-4,20 (2H, м), 4,34-4,46 (1H, м), 6,48-6,58 (1H, м), 7,09-7,17 (1H, м), 8,52 (1H, с), 9,67 (1H, д, J=6,2 Гц), 11,62 (1H, с),12,45 (1H, ушир.). MS:387(M+H)+5-20MS:463(M+Na)+5-21MS:437(M-H)-5-22MS:371(M+Na)+5-23¹H-ЯМР (400 МГц,d₆-ДМСО) δ: 1,40-1,46 (2H, м), 1,96-2,15 (11H, м),2,44-2,55 (1H, м), 3,82 (1H, с), 4,71 (1H, с), 6,72-6,75 (1H, м), 7,19 (1H, т, J=2,9 Гц), 8,56 (1H, с), 9,71 (1H, ушир.), 11,57 (1H, с). MS:328(M+H)+5-24MS:355(M+Na)+5-25MS:314(M+H)+5-26MS:437(M-H)-5-27MS:261(M+H)+5-28MS:342(M+H)+5-29MS:314(M+H)+5-30¹H-ЯМР (400 МГц,d₆-ДМСО) δ: 1,48-1,68 (6H, м), 1,98 (6H, с), 2,26 (2H, с), 4,66 (1H, с), 6,68 (1H, дд, J=5,3 Гц, 11,4 Гц), 7,2( 1H,дд, J=2,5 Гц, 3,0 Гц), 8,57 (1H, с), 9,70 (1H, ушир.), 11,58 (1H, с). MS:328(M+H)+5-31MS:328(M+H)+5-32MS:458(M+H)+

Пример Получения 6

К 7-[(транс-5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилату (50 мг) добавляли 47%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (0,75 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа, используя микроволновую реакционную систему. После охлаждения реакционного раствора рН устанавливали на рН 5 водным раствором карбоната калия, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, чтобы получить 7-[(транс-5-бромадамантан-2-ил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (44 мг).

Соединения в Примерах Получения 6-1, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобно описанному в Примере Получения 6.

Таблица 10Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные6

трансMS: 391,393 (M+H)+6-1

MS: 391,393 (M+H)+

Пример Получения 7

Смесь 7-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилата (400 мг), ди-трет-бутилбикарбоната (203 мг), триэтиламина (130 мкл), диоксана (4 мл) и воды (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и водой (20 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией (7-{[(3-экзо)-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилат, (200 мг)). Фильтрат разбавляли этилацетатом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/н-гексан получали 7-{[(3-экзо)-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилат (100 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Соединения в Примерах Получения 7-1, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 64.

Таблица 11Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные7

MS: 416 (M+H)+7-1

MS: 415 (M+H)+

Пример Получения 8

Соединения в Примерах Получения с 8-1 по 8-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 44.

Таблица 12Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные8-1

Смесь цис/трансMS: 326 (M+Na)+8-2

цисMS: 326 (M+Na)+8-3

трансMS: 326 (M+Na)+

Пример Получения 9

Соединения в Примерах Получения с 9-1 по 9-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 10.

Таблица 13Получ.СтруктураДанные9-1

MS: 319 (M+Na)+9-2

цисMS: 424 (M-H₂O+H)+

Пример Получения 10

Соединения в Примерах Получения с 10-1 по 10-18, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 4.

Таблица 14Получ.СтруктураПолуч.Структура10-1

10-2

10-3

цис10-4

Диастереомер соединения 10-18
Неизвестно, цис или транс10-5

Смесь цис/транс10-6

Неизвестно, цис или транс10-7

10-8

10-9

цис10-10

Неизвестно, цис или транс10-11

10-12

цис10-13

Смесь цис/транс10-14

10-15

Неизвестно, цис или транс10-16

10-17

10-18

Диастереомер соединения 10-4
Неизвестно, цис или транс

Таблица 15Получ,Данные10-1МS:332 (М+H)+10-2МS:246 (М+Na)+10-3МS:586 (М+H)+10-4МS:452 (М+H)+10-5МS:370 (М+Na)+10-6МS:368 (М+H)+10-7¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 1,39-1,45 (2H, м), 1,65-1,86 (8H, м), 1,94-1,97 (2H, м), 2,15-2,20 (2H, м), 3,08-3,11 (1H, м), 5,05-5,08 (1H, м), 6,55-6,57 (1H, м), 7,66-7,68 (1H, м), 8,19 (1H, с), 9,85 (1H, д, J=6,8 Гц), 12,20 (1H, ушир.с). МS:367 (М+Na)+10-8МS:232 (М+Na)+10-9МS:427 (М+H)+10-10МS:415 (М+H)+10-11МS:233 (М+Na)+10-12МS:474 (М+Na)+10-13МS:462 (М+Na)+10-14МS:262 (М+Na)+10-15МS:447 (М+H)+10-16 10-17МS:232 (М+Na)+10-18МS:452 (М+H)+

Пример Получения 11

К раствору 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (350 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли N,N-карбонилдиимидазол (289 мг) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (447 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали, чтобы получить 4-хлор-5-(1H-имидазол-1-илкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (325 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Таблица 16Получ.СтруктураДанные11

MS: 247(M+H)+245(M-H)-

Пример Получения 12

К раствору 4-хлор-5-(1H-имидазол-1-илкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (300 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,64 мл) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (305 мг). Смесь нагревали немедленно до 60°C и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После добавления воды к реакционному раствору смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали, чтобы получить N-[(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]метилглицинат (267 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Таблица 17ПолучСтруктураДанные12

MS: 290(M+Na)+

Пример Получения 13

К раствору рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамата (1,3 г) в дихлорэтане (13 мл) добавляли триметилоксонийтетрафторборат (1,28 г), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,21 г). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и нерастворимое вещество отфильтровывали. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат = от 19:1 до 7:3), чтобы получить рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-метоксиадамантан-2-ил]бензилкарбамат (540 мг) в форме бесцветного маслянистого вещества.

Соединения в Примерах Получения с 13-1 по 13-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 13.

Таблица 18Получ.СтруктураДанные13

трансMS:338(M+Na)+13-1

цисMS:338(M+Na)+13-2

цисMS:352(M+Na)+

Пример Получения 14

Соединения в Примерах Получения с 14-1 по 14-6, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примерах 12 к Примерам 14.

Таблица 19Получ.СтруктураПолуч.Структура14-1

14-2

цис14-3

14-4

Смесь цис/транс14-5

14-6

цис

Таблица 20Получ.Данные14-1MS:267(M+H)+14-2MS:414(M+H)+14-3MS:443(M+H)+14-4MS:467(M+H)+14-5MS:333(M+Na)+14-6MS:481(M+H)+

Пример Получения 15

К раствору (3-экзо, 7-эндо)-7-гидроксибицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (700 мг) в метаноле (14 мл) добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (2 мл) и реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить метил-(3-экзо, 7-эндо)-7-гидроксибицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (730 мг).

Таблица 21Получ.СтруктураДанные15

MS:221(M+Na)+

Пример Получения 16

Соединения в Примерах Получения с 16-1 по 16-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 28.

Таблица 22Получ.СтруктураПолуч.Структура16-1

16-2

16-3

Таблица 23Получ.Данные16-1¹H-ЯМР (400 MГц,d₆-ДМСО) δ: 1,44 (9H, с), 1,77-2,39 (8H, м), 2,42 (3H, с), 4,09-4,20 (2H, м), 4,48-4,57 (1H, м), 6,61-6,66 (1H, м), 7,21-7,26 (1H, м), 8,57 (1H, с), 9,16 (1H, д, J=7,5 Гц), 11,81 (1H, с). MS:425 (M+H)+16-2MS:315 (M+Na)+16-3MS:425 (M+H)+

Пример Получения 17

Соединение в Примере Получения 17, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 29.

Таблица 24Получ.СтруктураДанные17

MS:301(M+Na)+

Пример Получения 18

Соединения в Примерах Получения с 18-1 по 18-5, показанные в следующей таблице, были получены с использованием исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 30.

Таблица 25Получ.СтруктураПолуч.Структура18-1

18-2

18-3

транс18-4

18-5

цис

Таблица 26Получ.Данные18-1MS:315(M+Na)+18-2MS:287(M+Na)+18-3MS:424(M+H)+18-4MS:291(M+Na)+18-5MS:468(M+H)+

Подготовка 19

К раствору 4-хлор-N'-гидрокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамида (100 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 4°C добавляли пиридин (58 мкл) и 2-этилгексилхлоркарбонат (92 мкл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду. Осадок собирали фильтрацией и растворяли в ксилоле (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при 160°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осадок собирали фильтрацией, чтобы получить 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (63 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Таблица 27Получ.СтруктураДанные19

MS:235(M-H)-

Пример Получения 20

К раствору N-[(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил) карбонил]метилглицината (167 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли пентоксид дифосфора (886 мг) при температуре окружающей среды и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали и добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 15:1), чтобы получить 4-хлор-5-(5-метокси-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (45 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Таблица 28Получ.СтруктураДанные20

MS:250(M+H)+

Пример Получения 21

К раствору 4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (150 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,01M раствор диизобутилалюминийгидрида/толуола (1,93 мл) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли 1M соляной кислоты при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (100 мг) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.

Соединение в Примере Получения 21-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 21.

Таблица 29Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные21

Смесь цмс/трансMS:
312
(M+H)+21-1

цисMS:
312
(M+H)+

Пример Получения 22

К смеси 6-(бензиламино)-1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-7-нитро-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-она (68 мг) и метанола (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли формиат аммония (197 мг) и 10%-ный палладий на угле с 50% влажностью (33 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения смеси катализатор удаляли фильтрацией. Жидкость концентрировали, чтобы получить 6,7-диамино-1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-он (54 мг).

Соединения в Примерах Получения с 22-1 по 22-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 22.

Таблица 30Получ.СтруктураПолуч.Структура22

Неизвестно, цис или транс22-1

Неизвестно, цис или транс22-2

Смесь цис/транс22-3

цис

Таблица 31Получ.Данные22MS:316(M+H)+22-1MS:332(M+H)+22-2MS:320(M+H)+22-3MS:332(M+H)+

Пример Получения 23

К суспензии 6-[(3,4-диметоксибензил)амино]-4-[(цис-5-гидрокси адамантан-2-ил)амино]-5-этилнитроникотината (2,73 г) в этаноле (40 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (550 мг). В атмосфере водорода каталитическое восстановление осуществляли при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды катализатор отфильтровывали и промывали диоксаном и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилортоформиат (17 мл) и концентрированную соляную кислоту (864 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 3-(3,4-диметоксибензил)-7-[(цис-5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилат (2,17 г).

Соединение в Примере Получения 23-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 23.

Таблица 32Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные23

цисMS:
507
(M+H)+23-1

трансMS:
357
(M+H)+

Пример Получения 24

Соединения в Примерах Получения с 24-1 по 24-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 35.

Таблица 33Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные24-1

Смесь цис/трансMS:
182
(M+H)+24-2

MS:
299
(M+Na)+24-3

MS:
273
(M+Na)+

Пример Получения 25

К реакционному раствору N-Boc-нортропинона (1,38 г), бензиламина (0,803 мл) и уксусной кислоты (0,35 мл) в дихлорметане (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (32 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,95 г). И смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли бензиламин (0,201 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (649 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов. Кроме того, к реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (649 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Растворитель реакции выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и 1M водный раствор гидроксида натрия, чтобы сообщить остатку щелочные свойства. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить трет-бутиловый эфир 3-(бензиламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбаминовой кислоты (1,78 г) в форме твердого вещества белого цвета.

Соединения в Примерах Получения с 25-1 по 25-8, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 25.

Таблица 34Получ.СтруктураПолуч.Структура25

25-1

Диастереомер соединения 25-8
Неизвестно, цис или транс25-2

Смесь цис/транс25-3

Смесь цис/транс25-4

Смесь цис/транс25-5

Неизвестно, цис или транс25-6

25-7

25-8

Диастереомер соединения 25-1
Неизвестно, цис или транс

Таблица 35Получ.Данные25¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,35-1,66 (3H, м), 1,45 (9H, с), 1,86-2,22 (6H, м), 3,00 (1H, дд, J=6,0, 6,0 Гц), 3,78 (2H, с), 4,04-4,28 (2H, м), 7,20-7,38 (5H, м)25-1MS:423,425(M+H)+25-2MS:383(M+Na)+25-3MS:357(M+H)+25-4MS:311(M+H)+25-5MS:320,322(M+H)+25-6MS:327(M+Na)+25-7MS:258(M+H)+25-8MS:423,425(M+H)+

Пример Получения 26

Соединения в Примерах Получения с 26-1 по 26-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 50.

Таблица 36Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные26-1

MS:
301
(M+Na)+26-2

MS:
317
(M+Na)+

Пример Получения 27

К раствору рел-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3.3.1.1~3,7~]декан]-5'-карбоновой кислоты (100 мг) в толуоле (1 мл) добавляли дифенилфосфат азид (99 мкл) и триэтиламин (64 мкл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл) и добавляли трет-бутоксид калия (49 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить рел-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3.3.1.1~3,7~]декан]-5'-ил-трет-бутилкарбамат (40 мг).

Соединения в Примерах Получения с 27-1 по 27-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 27.

Таблица 37Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные27

MS:
332
(M+Na)+27-1

MS:
455
(M+H)+27-2

Неизвестно, цис или трансMS:
436
(M+H)+27-3

MS:
374
(M+H)+

Пример Получения 28

К концентрированной серной кислоте (175 мл) по каплям при охлаждении на льду добавляли 70%-ную азотную кислоту (20 мл) и при 10°C или меньше медленно добавляли 2-адамантамин гидрохлорид (25 г). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор лили в воду со льдом и смесь нейтрализовывали 6M водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном четыре раза. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-аминоадамантан-1-ол (17,7 г).

Таблица 38Получ.СтруктураДанные28

Смесь цис/трансMS:168(M+H)+

Пример Получения 29

Смесь 4-{[3-экзо(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептил-2-экзо]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксилата (54 мг), триизопропилсилилхлорида (52 мкл), имидазола (17 мг) и N,N-диметилформамида (0,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл) два раза и экстракт промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить 4-{[3-экзо (триизопропилсилил)окси]метил}бицикло[2.2.1]гептил-2-экзо]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксилат (76 мг) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.

Таблица 39Получ.СтруктураДанные29

MS:486(M+H)+

Пример Получения 30

К раствору 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,85 г) в N,N-диметилформамиде (8,5 мл) добавляли 60% суспендированного в масле NaH (245 мг) в атмосфере азота, при охлаждении в ванне, содержащей воду со льдом. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и охлаждали снова в ванне, содержащей воду со льдом. К реакционному раствору медленно по каплям в течение 10 или больше минут добавляли триизопропилсилилхлорид (1,3 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан), чтобы получить 4-хлор-2-метил-1-(триизопропилсилил)-пирроло[2,3-b]пиридин (1,45 г) в форме бесцветной прозрачной жидкости.

Таблица 40Получ.СтруктураДанные30

MS:323(M+H)+

Пример Получения 31

Соединения в Примерах Получения с 31-1 по 31-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 19.

Таблица 41Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные31-1

MS:
272
(M+H)+31-2

MS:
287
(M+H)+

Пример Получения 32

Смесь 4-хлор-2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (4,73 г), карбоната калия (6,4 г), метанола (45 мл) и воды (15 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси полученные игольчатые кристаллы отфильтровывали и промывали водой, чтобы получить 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,85 г).

Таблица 42Получ.СтруктураДанные32

MS:167(M+H)+

Пример Получения 33

К раствору рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамата (5,5 г) в метаноле (55 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (1,1 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После удаления 10%-ного палладия на угле с использованием Целита фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить рел-(1s,3R,4S,5S)-4-адамантамин-1-ол (3,8 г).

Соединения в Примерах Получения с 33-1 по 33-11, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 33.

Таблица 43Получ.СтруктураПолуч.Структура33

транс33-1

Диастереомер соединения 33-9
Неизвестно, цис или транс33-2

цис33-3

Диастереомер соединения 33-11
Неизвестно, цис или транс33-4

транс33-5

цис33-6

цис33-7

транс33-8

цис33-9

Диастереомер соединения 33-1
Неизвестно, цис или транс33-10

Смесь цис/транс33-11

Диастереомер соединения 33-3
Неизвестно, цис или транс

Таблица 44Получ.ДанныеПолуч.Данные33MS:168(M+H)+33-1MS:281(M+H)+33-2MS:168(M+H)+33-3MS:234(M+H)+33-4MS:182(M+H)+33-5MS:182(M+H)+33-6MS:170(M+H)+33-7MS:170(M+H)+33-8MS:196(M+H)+33-9MS:281(M+H)+33-10MS:170(M+H)+33-11MS:234(M+H)+

Пример Получения 34

Соединения в Примерах Получения с 34-1 по 34-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 21.

Таблица 45Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные34-1

MS:
261
(M+Na)+34-2

MS:
171
(M+H)+34-3

MS:
323
(M+H)+

Пример Получения 35

К раствору 5-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-этилкарбоксилата (350 мг) в этаноле (3,5 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (1,79 мл) и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 4°C и добавляли 1M раствор соляной кислоты, чтобы подкислить раствор. Смесь экстрагировали смесью хлороформа и метанола (4:1) и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-хлор-5-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (215 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Таблица 46Получ.СтруктураДанные35

MS:219(M-H)+

Пример Получения 36

Рел-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3.3.1.1~3,7~]декан]-5'-ил-трет-бутилкарбамат (420 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4,2 мл) и добавляли воду (4,2 мл), моногидрат п-тозиловой кислоты (516 мг) и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить (цис-4-оксоадамантан-1-ил)-трет-бутилкарбамат (120 мг).

Соединение в Примере Получения 36-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 36.

Таблица 47Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные36

MS:
288
(M+H)+36-1

MS:
220
(M+H)+

Пример Получения 37

К реакционному раствору 2-[(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1,4 г) в тетрагидрофуране (28 мл) и этаноле (28 мл) добавляли 80%-ный водный раствор гидразинмоногидрата (1,1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы уменьшить количество растворителя. К остатку добавляли дихлорметан и смесь промывали 1M водным раствором гидроксида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, смесь превращали в гидрохлорид, добавляя 4M раствор соляная кислота/диоксан, концентрировали при пониженном давлении и высушивали до твердого состояния, чтобы получить (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-амин гидрохлорид (0,6 г).

Соединение в Примере Получения 37-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 37.

Таблица 48Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные37

MS:
112
(M+H)+37-1

MS:
198
(M+H)+

Пример Получения 38

К суспензии (2-{[4-хлор-6-(метиламино)-5-винилпиридин-3-ил]карбонил}гидразино)(оксо)метилацетата (450 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) и диоксане (7 мл) при охлаждении в ванне со льдом добавляли пентасульфид дифосфора (383 мг). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и пентасульфид дифосфора (190 мг). После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли воду и рН устанавливали на приблизительно рН 10 с помощью водного раствора гидроксида натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол), чтобы получить метил-5-(4-хлор-1H-пирроло[2,3,b]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат (90 мг).

Таблица 49Получ.СтруктураДанные38

MS:317(M+H)+

Пример Получения 39

Соединения в Примерах Получения с 39-1 по 39-4, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 45.

Таблица 50Получ.СтруктураДанные39

MS:304(M+H)+,326(M+Na)+ 39-1

MS:316(M+Na)+39-2

MS:330(M+Na)+39-3

MS:356(M+Na)+39-4

MS:356(M+Na)+

Пример Получения 40

К реакционному раствору 4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,26 г) в тетрагидрофуране (16 мл) по каплям в атмосфере азота при -78°C добавляли втор-бутиллитий (14,6 мл). После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 30 минут к реакционной смеси при -78°C добавляли по каплям раствор бензилхлорформиата (2,1 мл) в тетрагидрофуране (16 мл). Кроме того, реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 15 минут, нейтрализовывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (12 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (17 мл), добавляли 1M раствор тетрабутиламмоний фторида/тетрагидрофурана (16,9 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бензилкарбоксилат (690 мг).

Соединения в Примерах Получения с 40-1 по 40-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 40.

Таблица 51Получ.СтруктураПолуч.Структура40

40-1

40-2

40-3

Таблица 52Получ.Данные40¹H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ: 5,40 (2H, с), 6,6 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,35-7,39 (3H, м), 7,41-7,45 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,75 (1H, с), 12,42 (1H, ушир). MS:(+):29740-1MS:279(M+Na)+40-2MS:247(M+H)+40-3MS:285(M-H)-

Пример Получения 41

В запаянную металлическую трубку на 100 мл помещали стержень для перемешивания, этиловый эфир 4-{[(3-экзо)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-6-хлор-5-никотиновой кислоты (1,5 г), 28%-ный водный аммиак (4,6 мл) и этанол (7,5 мл). Трубку закрывали и перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляли метанолом (20 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-метанола, чтобы получить этиловый эфир 6-амино-4-{[(3-экзо)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-5-никотиновой кислоты (1,3 г) в форме твердого вещества желтого цвета.

Соединение в Примере Получения 41-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 41.

Таблица 53Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные41

MS:
426
(M+H)+41-1

MS:
361
(M+H)+41-1

MS:361(M+H)+

Пример Получения 42

Соединения в Примерах Получения с 42-1 по 42-26, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 7.

Таблица 54Получ.СтруктураПолуч.Структура42-1

42-2

42-3

42-4

42-5

42-6

42-7

42-8

42-9

42-10

42-11

42-12

42-13

42-14

42-15

42-16

42-17

42-18

42-19

42-20

42-21

42-22

42-23

42-24

42-25

42-26

Таблица 55Получ.Данные42-1MS:348(M+H)+42-2MS:377(M+H)+42-3MS:316(M+Na)+42-4MS:370(M+H)+ 42-5MS:384(M+Na)+ 42-6MS:335(M+H)+42-7MS:375(M+H)+42-8MS:322(M+H)+42-9MS:308(M+H)+42-10MS:314(M+Na)+42-11MS:384(M+Na)+42-12MS:286(M+Na)+42-13MS:384(M+Na)+42-14MS:358(M+Na)+42-15MS:358(M+Na)+42-16MS:398(M+Na)+42-17MS:404(M+Na)+42-18MS:412(M+Na)+42-19MS:398(M+Na)+42-20MS:286(M+Na)+42-21MS:418(M+Na)+,394(M-H)-42-22MS:300(M+Na)+42-23MS:369(M+Na)+42-24MS:286(M+Na)+42-25MS:346(M+H)+42-26MS:322(M+H)+,344(M+Na)+,320(M-H)-

Пример Получения 43

Соединение в Примере Получения 43, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 41.

Таблица 56Получ.СтруктураДанные43

MS:264(M+H)+

Пример Получения 44

К раствору 4-аминоадамантан-1-ол (8,9 г) в тетрагидрофуране (89 мл) по каплям последовательно при охлаждении на льду добавляли бензилоксикарбонил хлорид (7,6 мл) и 1M водный раствор гидроксида натрия (53,4 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при охлаждении на льду. Реакционный раствор лили в водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:3), чтобы получить рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамат (6,2 г) и рел-[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамат (5,3 г).

Таблица 57Получ.СтруктураДанные44

MS: 324(M+Na)+
324(M+Na)+

Пример получения 45

К раствору (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям при охлаждении на льду добавляли фталимид (1,4 г) и трифенилфосфин (2,6 г), и диэтилазодикарбоксилат (1,5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат) = от 100:0 до 95:5), получая 2-[(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (1,4 г) в форме бесцветного твердого вещества.

Соединение в Примере Получения 45-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 45.

Таблица 58Получ.СтруктураДанныеПолуч.СтруктураДанные45

MS:
264
(M+Na)+45-1

MS:
350
(M+Na)+

Подготовка 46

Смесь этилового эфира 6-хлор-4-{[5-метоксиадамантан-2-ил]амино}-5-никотиновой кислоты (635 мг), бензиламина (253 мкл), диизопропилэтиламина (270 мкл) и 2-пропанола (3 мл) обрабатывали микроволновым облучением в атмосфере азота и нагревали при 90°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в 1/2 насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) два раза, промывали солевым раствором (30 мл), обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить этиловый эфир 6-бензиламино-4-{[5-метоксиадамантан-2-ил]амино}-5-никотиновой кислоты (550 мг) в форме твердого вещества оранжевого цвета.

Соединения в Примерах Получения с 46-1 по 46-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 46.

Таблица 59Получ.СтруктураДанные46

трансMS:481(M+H)+46-1

Диастереомер соединения 46-2
Неизвестно, цис или трансMS:481(M+H)+46-2

Диастереомер соединения 46-1
Неизвестно, цис или трансMS:481(M+H)+

Подготовка 47

Раствор 4-хлор-2-метил-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (525 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота и к реакционной смеси добавляли по каплям 0,99M раствор втор-бутиллитий/циклогексан (4,1 мл). После перемешивания смеси при -78°C добавляли по каплям этилхлоркарбонат (389 мкл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и температуру снова повышали до температуры окружающей среды. Реакционный раствор переносили на разделительную воронку и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан), чтобы получить 4-хлор-2-метил-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксилат (645 мг) в форме бесцветной вязкой жидкости.

Соединение в Примере Получения 47-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 47.

Таблица 60Получ.СтруктураДанные47

MS:417(M+Na)+47-1

Пример Получения 48

Смесь этилового эфира 4,6-дихлор-5-нитроникотиновой кислоты (1 г), 2-адамантамингидрохлорида (708 мг), диизопропилэтиламина (1,3 мл) и 2-пропанола (4 мл) обрабатывали микроволновым облучением в атмосфере азота и нагревали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в 1/2 насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) два раза, промывали солевым раствором (30 мл), обезвоживали безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить этиловый эфир 4-(2-адамантиламино)-6-хлор-5-никотиновой кислоты (1,23 г) в форме твердого вещества оранжевого цвета.

Соединения в Примерах Получения с 48-1 по 48-5, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 48.

Таблица 61Получ.СтруктураПолуч.Структура48

48-1

Смесь цис/транс48-2

транс48-3

48-4

Смесь цис/транс48-5

Неизвестно, цис или транс

Таблица 62Получ.Данные48MS:380(M+H)+48-1MS:396(M+H)+48-2MS:410(M+H)+48-3MS:445(M+H)+48-4MS:377(M+H)+48-5MS:410(M+H)+

Подготовка 49

Смесь этилового эфира 4,6-дихлор-5-нитроникотиновой кислоты (333 мг), 4-амино-1-адамантанoла (200 мг), диизопропилэтиламина (219 мкл) и изопропилового спирта (1 мл) обрабатывали микроволновым облучением в атмосфере азота и нагревали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения смеси к реакционному раствору добавляли бензиламин (157 мкл), смесь снова обрабатывали микроволновым облучением и нагревали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл), вливали в 1/2 насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), экстрагировали два раза этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить этиловый эфир 6-(бензиламино)-4-[(5-гидрокси-2-адамантил)амино]-никотиновой кислоты (515 мг) в форме твердого вещества оранжевого цвета.

Соединения в Примерах Получения с 49-1 по 49-5, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 49.

Таблица 63Получ.СтруктураПолуч.Структура49

Смесь цис/транс49-1

Смесь цис/транс49-2

Неизвестно, цис или транс49-3

цис49-4

транс49-5

цис

Таблица 64Получ.Данные49MS:467(M+H)+49-1MS:469(M+H)+49-2MS:476(M+H)+49-3MS:467(M+H)+49-4 49-5MS:527(M+H)+

Пример Получения 50

Соединение в Примере Получения 50, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 10.

Таблица 65Получ.Структура50

Пример Получения 51

Соединение в Примере Получения 51, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 28.

Таблица 66Получ.СтруктураДанные51

MS:211(M+H)+

Пример Получения 52

10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (40 мг) добавляли к раствору 4-[(5-карбамоиладамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло-[2,3-b]пиридин-5-бензилкарбоксилата (183 мг) в метаноле (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) и гидрировали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Полученные осадки растворяли тетрагидрофураном и отфильтровывали катализаторы. Фильтраты упаривали в вакууме, чтобы получить 4-[(5-карбамоиладамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (117 мг).

Соединения в Примерах Получения с 52-1 по 52-17, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 52.

Таблица 67Получ.СтруктураПолуч.Структура52-1

Диастереомер соединения 52-14
Неизвестно, цис или транс52-2

Смесь цис/транс52-3

52-4

Смесь цис/транс52-5

52-6

52-7

Неизвестно, цис или транс52-8

Неизвестно, цис или транс52-9

Неизвестно, цис или транс52-10

Смесь цис/транс52-11

52-12

Диастереомер соединения 53-17
Неизвестно, цис или транс52-13

Неизвестно, цис или транс52-14

Диастереомер соединения 53-1
Неизвестно, цис или транс52-15

52-16

52-17

Диастереомер соединения 53-12
Неизвестно, цис или транс

Таблица 68Получ.Данные52-1MS:355(M+H)+52-2MS:370(M+H)+52-3MS:168(M+H)+.52-4MS:267(M+H)+52-5MS:316(M+H)+52-6MS:313(M-H)-52-7MS:390,392(M+H)+52-8MS:230,232(M+H)+52-9MS:381(M+H)+52-10MS:221(M+H)+52-11MS:284(M+H)+52-12MS:394(M+H)+52-13MS:427(M+H)+52-14MS:355(M+H)+52-15MS:168(M+H)+.52-16¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,46 (9H, с), 1,61-2,29 (10H, м), 3,33 (1H, дд, J=6,2, 6,2 Гц), 4,06-4,29 (2H, м). MS:227(M+H)+52-17MS:394(M+H)+

Пример Получения 53

Соединение в Примере Получения с 53-1 по 53-4, показанные в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 16.

Таблица 69Получ.СтруктураПолуч.Структура53-1

53-2

Смесь цис/транс53-3

53-4

транс

Таблица 70Получ.Структура53-1MS:143(M-H)-53-2MS:430(M+Na)+53-3MS:176(M-H)-53-4MS:372,374(M+H)+

Пример 1

К раствору 5-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (18 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,18 мл) при температуре окружающей среды добавляли N,N-дибутил-1-бутанамин (0,046 мл) и цис-(1S,3R,4R,5S)-4-аминоадамантан-1-ол (32,5 мг). Смесь нагревали немедленно до 150°C и перемешивали в течение 2 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 97:3 до 85:15), чтобы получить цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид (19,8 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 2

К 1-[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метанамину (61 мг) добавляли раствор 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (39 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл), триэтиламин (0,056 мл) и йодид натрия (3 мг) и смесь перемешивали при 130°C в течение 17 часов. После охлаждения реакционной смеси к реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (0,3 мл) и воду (0,1 мл) и реакционную смесь растворяли. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (10 мM-NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 98:2 до 30:70). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (33,5 мг) в форме твердого вещества.

Пример 3

К суспензии 4-(2-оксо-3,6-дигидропиразоло[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-метилкарбоксилата (40 мг) в метаноле (0,4 мл) и диоксане (0,4 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,22 мл) и суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды, устанавливали рН 5 1M водным раствором соляной кислоты и буферным раствором с рН 4 и реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, чтобы получить 4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоновую кислоту (32 мг).

Пример 4

4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоновую кислоту (50 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл). К суспензии последовательно добавляли аминоацетонитрил гидрохлорид (17 мг), 1-гидроксибензотриазол (28 мг), диизопропилэтиламин (62 мкл) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид (41 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и органический слой экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить N-(цианометил)-4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоксамид (23 мг).

Пример 5

К раствору 3-метилбензойной кислоты (22,4 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) добавляли 4-[(3-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (42,8 мг) и 1-гидроксибензотриазол (22,3 мг). Кроме того, добавляли 1M раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид/1-метил-2-пирролидон (0,225 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов при 50°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мМ-NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 98:2 по 30:70). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(3-метилбензоил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (34,8 мг) в форме твердого вещества.

Пример 6

К раствору 2-аминоэтанола (18,6 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) добавляли цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (41 мг) и 1-гидроксибензотриазол (18,6 мг). Кроме того, добавляли раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид/1-метил-2-пирролидон (0,188 мл) и смесь перемешивали в течение 6 часов при 60°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (10 мМ-NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 98:2 до 30:70). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (22,9 мг) в форме твердого вещества.

Пример 7

К раствору 3-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилата (25 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,25 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2-пиперазин-1-илэтанол (8,5 мг). Смесь немедленно нагревали до 50°C и перемешивали в течение 0,5 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 96:4 до 87:13), чтобы получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (22,6 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 8

К раствору метиламингидрохлорида (4,7 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,3 мл) добавляли цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилат (14,8 мг) и диизопропиламин (0,0183 мл) и смесь перемешивали в течение 6 часов при 90°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мм-NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 90:10 до 20:80). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 5-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид (6,74 мг) в форме твердого вещества.

Пример 9

К раствору цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-пиперидин-4-ил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид дигидрохлорида (20 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,25 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,025 мл) и уксусный ангидрид (0,043 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 99:1 до 89:11), чтобы получить цис-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид (7,8 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 10

К 1-(5-аминоадамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он дигидрохлорида (15 мг) добавляли смесь дихлорметан-метанол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой экстрагировали. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (7,5 мл) и добавляли триэтиламин (13 мкл) и пропаноилхлорид (4 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционный раствор очищали хроматографией на колонках с NH силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить N-[4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-ил]пропанамид (2 мг).

Пример 11

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в N,N-диметилформамиде (0,21 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (22,3 мг) и 2M раствор диметиламина/метанола (0,183 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и реакционный раствор фильтровали. Твердый остаток промывали водой и высушивали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-метилкарбоксилат (18 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 12

К суспензии рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (25 мг) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) добавляли карбонат калия (15,8 мг) и 1-хлорацетон (0,0073 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 2-оксопропиловый эфир рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (20,8 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 13

К суспензии рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (45 мг), оксима ацетамида (25,5 мг) и 1-гидроксибензотриазола (27,9 мг) в N,N-диметилформамиде (1,08 мл) добавляли триэтиламин (0,077 мл) и N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (39,5 мг). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. Реакционный раствор разбавляли хлороформом и этанолом, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить рел-(1Z)-N'-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]окси}этанимидамид (38,9 мг) в форме белого порошка.

Пример 14

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в N,N-диметилформамиде (0,9 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (83 мг), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,018 мл) и смесь угольной кислоты и гуанидин а(1:2) (82,5 мг). Кроме того, после добавления 1-метил-2-пирролидона (0,3 мл) смесь немедленно нагревали до 60°C и перемешивали в течение 5 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении и высушивали. Остаток очищали основной тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 6:1), чтобы получить цис-N-(диаминометилен)-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (18,1 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 15

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (80 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат) (HATU) (139 мг), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,17 мл) и гидразин карбоксамид гидрохлорид (32,7 мг). Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир и смесь фильтровали. Твердый остаток промывали смесью этилацетат-диизопропиловый этил и высушивали, чтобы получить цис-2 -[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]гидразинкарбоксамид (90 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 16

4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоксамид (70 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл) и при охлаждении на льду добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (37 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и этилацетатом, чтобы получить 4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбонитрил (30 мг).

Пример 17

К раствору 5-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (30 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на льду добавляли пиридин (37 мкл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (64 мкл) и реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и осадок собирали фильтрацией и растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). К реакционному раствору при охлаждении на льду добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,114 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90: 10), получая 5-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбонитрил (5 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 18

Трет-бутил[4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-ил]карбамат (118 мг) суспендировали в диоксане (1,2 мл). Добавляли 4M смесь соляная кислота/диоксан (0,7 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом, чтобы получить 1-(5-адамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он дигидрохлорид (108 мг).

Пример 19

К 3-(3,4-диметоксибензил)-N-(4-фторбензил)-7-{(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамиду (170 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (1,7 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить N-(4-фторбензил)-7-{(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид (31 мг).

Пример 20

К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (35 мг) в этаноле (0,525 мл) добавляли 2M раствор соляная кислота/этанол (0,205 мл) при температуре окружающей среды. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и осадок собирали фильтрацией, чтобы получить N-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид гидрохлорид (18 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 21

К раствору 3-{[(триизопропилсилил)окси]метил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-она (45 мг) в тетрагидрофуране (0,15 мл) добавляли 1M раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (297 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:метанол), чтобы получить 1-[3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (14,8 мг) в форме твердого вещества белого цвета. К раствору рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбогидразида в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания при 120°C в течение 30 минут добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания смеси при 120°C в течение 40 минут, реакционный раствор экстрагировали 20%-ным раствором хлороформ/метанол и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[1-(диэтоксиметил)-5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (28 мг) и рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (70 мг).

Пример 22

Смесь цис-транс N-(цианометил)-4-(2-оксо-3,6-дигидропиразоло[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоксилата разделяли ВЭЖХ (водный (NH₄)HCO₃-водный гидроксид аммония (рН=9,2):ацетонитрил), чтобы получить фракцию (8 мг), имеющую пик с коротким временем удерживания, и другую фракцию (15 мг), имеющую пик с длинным временем удерживания.

Пример 23

4-(Адамантан-1-иламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (17 мг) и триэтиламин (15 мкл) растворяли в диоксане (0,5 мл). К смеси при 120°C при перемешивании добавляли дифенилфосфорилазид (DPPA) (18 мкл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом, чтобы получить (адамантан-1-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (11 мг).

Пример 24

К смеси 5,6-диамино-4-{цис-5-гидроксил-2-адамантантил]амино}-N-метилникотинамида (9 мг) и триэтилортоформиата (0,15 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (5 мкл) и смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл) и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой экстрагировали, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 7-{[цис-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксиамид (0,5 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 25

Смесь уксусного ангидрида (897 мкл) и муравьиной кислоты (342 мкл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси добавляли по каплям раствор 4-(2-адамантиламино)-6-амино-5-никотинамида (200 мг) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (2 мл), тетрагидрофуран (1 мл) и воду (1 мл). Затем к смеси добавляли порошок железа (169 мг) и хлорид аммония (16 мг). Смесь перемешивали при 120°C в течение 6 часов. После охлаждения смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 7-(2-адамантиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксиамид (110 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 26

К смеси 6-(бензиламино)-4-{[цис-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-5-изопропилникотината (90 мг), формиата аммония (236 мг) и метанола добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (40 мг) и смесь перемешивали в течение 5 часов при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли триэтилортоформиат (0,6 мл) и концентрированную соляную кислоту (31 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После того как реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой экстрагировали, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить изопропил-рел-7-{[(1R,2R,3S,5S)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксилат (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 27

К раствору 4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (100 мг) в метаноле (3 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (34 мг) и гидрокарбонат натрия (82 мг) и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамид (32 мг) в форме твердого вещества белого цвета и получить N'-гидрокси-4-{[(2s,5r)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамид (35 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 28

Раствор рел-(1Z)-N'-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]окси}этанимидамида (16,2 мг) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) перемешивали при 160°C в течение 3 часов, затем перемешивали при 165°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10%-ным водным раствором хлорида натрия, водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол, 15:1), получая рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (6,0 мг) в форме оранжевых кристаллов.

Пример 29

К раствору рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбогидразида в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания смеси при 120°C в течение 30 минут добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания смеси при 120°C в течение 40 минут реакционный раствор экстрагировали 20%-ым раствором хлороформ/метанол и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[1-(диэтоксиметил)-5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (28 мг) и получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (70 мг).

Пример 30

К раствору N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксимидамида (45 мг) в дихлорметане (0,45 мл) добавляли пиридин (32 мкл) и уксусный ангидрид (19 мкл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору затем добавляли пиридин (32 мкл) и уксусный ангидрид (19 мкл) и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционному раствору затем добавляли пиридин (0,5 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (10 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 31

К раствору N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамида (25 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при охлаждении на льду добавляли пиридин (9 мкл) и 2-этилгексилхлоркарбонат (14 мкл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и ксилоле (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды осадок собирали фильтрацией и промывали малым количеством этилацетата, чтобы получить (1s,4r)-4-(3-аминопиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)адамантан-1-ол (8 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 32

К раствору 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида (35 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,35 мл) при температуре окружающей среды добавляли N,N-дибутил-1-бутанамин (0,078 мл) и цис-(1S,3R,4R,5S)-4-аминоадамантан-1-ол (36 мг). Смесь немедленно нагревали до 190°C и перемешивали в течение 1 часа. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, к реакционному раствору добавляли воду и раствор фильтровали. Твердый остаток промывали водой и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 12:1), чтобы получить цис-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-(2-метоксиэтил)этандиамид (18,1 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 33

К раствору 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида (14,2 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,142 мл) добавляли N,N-дибутил-1-бутанамин (0,0487 мл) и цис-(1S,3R,4R,5S)-4-аминоадамантан-1-ол (25,7 мг). Смесь перемешивали в течение 100 минут, используя микроволновую реакционную систему при 200°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мМ NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 95:5 до 20:80). Активную фракцию концентрировали, чтобы получить цис-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-метилэтандиамид (11,1 мг) в форме твердого вещества.

Пример 34

К суспензии 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (60 мг) в толуоле (0,6 мл) добавляли тиосемикарбазид (35,5 мг) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. К смеси затем добавляли тиосемикарбазид (35,5 мг) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 51 часа. Кроме того, добавляли тиосемикарбазид (17,8 мг) и смесь перемешивали при 90°C в течение 48 часов. Реакционному раствору сообщали щелочные свойства с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (8,3 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 35

К раствору 5-[4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-этилкарбоксилата (30 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на льду добавляли литий-алюминийгидрид (10 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды и экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 1-{5-[3-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]адамантан-2-ил}-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (3 мг).

Пример 36

К раствору 4-{[(2r,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (27 мг) в этаноле (0,5 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (30 мг) и 2M раствор соляная кислота/этанол (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода при 60°C. Катализатор отфильтровывали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(аминометил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол тригидрохлорид (37 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 37

К раствору 1-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (20 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли литий-алюминийгидрид (19,4 мг). Кроме того, смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, к реакционному раствору последовательно добавляли воду (19 мкл), 2M водный раствор гидроксида натрия (19 мкл) и воду (57 мкл). Осажденное твердое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 4:1), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(1 оксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (9,1 мг).

Пример 38

К раствору 4-{[(3-экзо)-8-(5-нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (25 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли формиат аммония (38,6 мг) и палладий на угле (влажность 50%) (1,3 мг) и смесь нагревали в течение 5 часов с обратным холодильником. После охлаждения смеси до температуры окружающей среды нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 4:1), чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(5-аминопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (12 мг).

Пример 39

К раствору N'-(5-бромадамантан-2-ил)-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбогидразида (200 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) добавляли триэтиламин (0,2 мл) и смесь перемешивали при 200°C с использованием микроволновой реакционной системы в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 1-(5-бромадамантан-2-ил)-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3(2H)-он (91 мг).

Пример 40

К суспензии 4-{[(2R,5S)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (50 мг) в смеси толуола (1,5 мл) и N,N'-диметилформамида (1,5 мл) добавляли азид натрия (105 мг) и триэтиламин гидрохлорид (223 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли азид натрия (210 мг) и триэтиламин гидрохлорид (446 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор разбавляли смесью растворителей дихлорметан:метанол (= 10:1) и органический слой отделяли. Кроме того, водный слой экстрагировали три раза смесью растворителей дихлорметан:метанол (= 10:1). Полученные органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан:метанол = 10:1), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-теразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (35 мг) в форме твердого вещества.

Пример 41

К 4-[(5-бромадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамиду (52 мг) добавляли этилен циангидрин (250 мкл) и триэтиламин (56 мкл) и смесь перемешивали в течение 20 минут, используя микроволновую реакционную систему при 150°C. Реакционный раствор охлаждали и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить 4-{[5-(2-цианоэтокси)адамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (16 мг).

Пример 42

К раствору 4-({5-[5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ола (80 мг) в 1-метил-2-пирролидиноне (1,6 мл) добавляли при охлаждении на льду раствор (2,0M) этиламина/метанола (1,7 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат, тетрагидрофуран и воду. Смесь экстрагировали смесью растворителей тетрагидрофурана и этилацетата и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (NH силикагель) на колонках (хлороформ:метанол = от 100:0 до 91:9), чтобы получить 4-({5-[5-(этиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ол (50 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Пример 43

4-[(5-Гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (100 мг) растворяли в 45%-ном водном растворе HBr (0,5 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и метаноле и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 4-[5-бромадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (85 мг).

Пример 44

(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (92 мг) суспендировали в дихлорметане и добавляли трифторангидрид диэтиламиносерной кислоты (DAST). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым диизопропилэтиловым эфиром, чтобы получить (5-фторадамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (34 мг).

Пример 45

К раствору цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-теразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ола (55 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,65 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,11 мл) и йодометан (0,015 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 99:1 до 90:10), чтобы получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (19,5 мг) в качестве мажорного продукта (имеющего большее значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)) и получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1-метил-1Н-теразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (4,5 мг) в качестве минорного продукта (имеющего меньшее значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)), причем как мажорный, так и минорный продукты получают в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 46

К раствору 2-хлорникотинoнитрила (56,7 мг) и 4-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (58,4 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) добавляли триэтиламин (0,057 мл) и йодид натрия (3 мг) и смесь перемешивали в течение 10 часов при 130°C. После охлаждения реакционной смеси к реакционной смеси добавляли 1-метил-2-пирролидон (0,3 мл) и реакционную смесь растворяли. Смесь непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мМ NH₄HCO₃ + NH₃ (рН=9,2):CH₃CN = от 98:2 до 60:40). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(3-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (10,1 мг) в форме твердого вещества.

Пример 47

К раствору 4-{[(3-экзо)-8-(5-аминопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (11 мг) в смеси метанол/дихлорметан добавляли водный раствор формальдегида (0,022 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (30,9 мг) и смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды и экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Экстракт концентрировали и полученное желтое маслянистое вещество очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 7:1), чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (5,2 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 48

К суспензии 4-[(3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид дигидрохлорида (25 мг) в 1,3-диметил-2-имидазолидинона (0,5 мл) добавляли триэтиламин (0,029 мл). Кроме того, при охлаждении на льду добавляли метилсульфонилхлорид (0,0059 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа при температуре окружающей среды добавляли разбавленный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали. Осажденное твердое вещество белого цвета собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали, чтобы получить 4-{[(3-эндо)-8-(метилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (14,1 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 49

К раствору 1-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-она (12 мг) в N,N-диметилацетамиде (0,48 мл) и N,N-диметилформамиде (0,24 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,015 мл) и 6-хлорникотинoнитрил (11,7 мг). Смесь немедленно нагревали до 90°C и перемешивали в течение 12 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 8:1), чтобы получить 6-[(3-экзо)-3-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]никотинoнитрил (5,2 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 50

К раствору 3-(4-{[(2r,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилата (80 мг) в тетрагидрофуране (3,2 мл) при охлаждении на льду добавляли 3M раствор йодо(метил)магний/простой диэтиловый эфир (0,315 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору затем при охлаждении на льду добавляли 3M раствор йодо(метил)магний/простой диэтиловый эфир (0,189 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. К реакционному раствору при охлаждении на льду добавляли воду, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ол (15 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 51

К раствору 4-{[(3-экзо)-8-(5-бромпиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (22,2 мг) в N,N-диметилформамиде (0,67 мл) и 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (0,67 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (O) (5,8 мг) и дицианоцинк (17,7 мг). Реакцию проводили при 160°C с использованием микроволновой реакционной системы в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и смесь фильтровали. Твердый остаток промывали дихлорметаном и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 8:1), чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(5-цианопиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (15 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 52

К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (30 мг) в тетрагидрофуране (0,6 мл) при 5°C добавляли диизобутилалюминийгидрид (0,99M раствор в толуоле) (0,49 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 5°C и далее перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору при 5°C добавляли 6M водный раствор соляной кислоты (0,09 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов при температуре окружающей среды. Добавляли твердый гидроксид натрия (23,3 мг) и сульфат магния и смесь перемешивали в течение 0,5 часов при температуре окружающей среды. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 9:1), чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (18 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 53

К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида (20 мг) в этаноле (0,6 мл) добавляли пиридин (0,052 мл) и O-метилгидроксиамин гидрохлорид (32,1 мг) и смесь нагревали в течение 6 часов с обратным холодильником. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, высушивали и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид O-метилоксим (11 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 54

К уксусной кислоте (0,8 мл) добавляли пирролидин (0,013 мл) и параформальдегид (5,72 мг) и смесь перемешивали в течение 5 минут при 60°C. К реакционному раствору добавляли цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (40,0 мг) при 60°C и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли толуол и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин и смесь подвергали азеотропной обработке. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с NH силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-3-(пирролидин-1-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (10,8 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 55

К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида (40 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (56 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 16 часов. К реакционному раствору затем добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (43 мг) и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 3 часов. К реакционному раствору затем добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (129 мг) и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить (2E)-3-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метилакрилат (7 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Пример 56

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (50 мг) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (18,4 мг). После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли воду и раствор фильтровали. Твердый остаток промывали водой и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ: метанол = 4:1), чтобы получить цис-3-хлор-4-{[(1R,2R,3S,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (5 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 57

К раствору N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамида (30 мг) в уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (11 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли 10%-ный палладий на угле (10 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды катализатор отфильтровывали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали ацетонитрилом при перемешивании. Осадок собирали фильтрацией, чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамид ацетат (20 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

Пример 58

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,18 мл) при температуре окружающей среды добавляли пиридингидрохлорид (10,6 мг). Реакцию проводили при 200°C в течение 1 часа, используя микроволновую реакционную систему. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Экстракт высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)адамантан-1-ол (14,1 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 59

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в N,N-диметилформамиде (0,1 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (29,7 мг) и смесь перемешивали в течение 0,5 часов при 60°C. К реакционной смеси добавляли метансульфонамид (17,4 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (0,027 мл). Затем, после перемешивания при 60°C в течение 3 часов, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 4:1), чтобы получить цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (7,8 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 60

К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (75 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (0,375 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (1,54 мл). После перемешивания в течение 1 часа при нагревании с обратным холодильником, смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали и высушивали, чтобы получить цис-N-[(диметиламино)метилен]-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (70 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 61

Раствор цис-2-[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]гидразинкарбоксамида (30 мг) в смеси ксилола (0,45 мл) и уксусной кислоты (0,45 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Кроме того, добавляли 1-метил-2-пирролидон (0,45 мл) и смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и высушивали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (5,6 мг) в качестве продукта (имеющего более высокое значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)) и получить цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он (8,9 мг) в качестве другого продукта (имеющего более низкое значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)), причем эти продукты получали в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.

Пример 62

К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксиимидат тригидрохлорида (75 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1,2-этандиамин (0,11 мл), реакционный раствор перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 95:5), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (17 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 63

К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксиимидат тригидрохлорида (150 мг) в этаноле (1,5 мл) добавляли 2-аминоэтанол (78 мкл) и триэтиламин (0,225 мл) и реакционный раствор перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10). Полученное твердое вещество промывали этилацетатом при перемешивании и собирали фильтрацией, чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (5 мг) в форме твердого вещества белого цвета.

Пример 64

4-[(5-Гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (200 мг) и никель Ренея добавляли к этанолу (5 мл) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода при 60°C в течение 8 часов. Катализатор отфильтровывали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,65 мл). К реакционному раствору при температуре окружающей среды добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (0,22 мл) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить ({4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}метил)трет-бутилкарбамат (40 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.

Соединения, показанные в следующей Таблице 71, были получены согласно вышеописанным способам получения, способами, известными специалисту, или модификацией этих способов. Таблицы 71 и 72 показывают структуры и физико-химические данные соединений, описанных в этих Примерах, и также показывают способы получения соединений.

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I ! ! в которой X обозначает N или CR3, М обозначает (СН2)m; m=0 или 1, R1 обозначает -Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моно- или ди-низший алкиламино и -О-низшего алкила, R2 обозначает -Н или низший алкил, R3 обозначает -Н или низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, моно- или ди-низший алкиламино и циклического амино, R41 обозначает -Н или пиридин, который может быть замещен цианогруппой, R42 обозначает соединенный мостиковой связью полициклический углеводород или соединенный мостиковой связью азациклический углеводород, каждый из которых может быть замещен, R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкил-карбонила, низшего алкил-оксикарбонила, гидроксикарбонила, формила, амидинооксикарбонила, гуанидинооксикарбонила, гуанидино, карбамоила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероциклоалкила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероарила, низшего алкила, низшего алкенила, -О-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила и 5-членного гетероарила, каждый из которых может быть замещен, при условии, что, когда R5 обозначает 5-членный гетероарил, X обозначает -CR3; или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием двухвалентных групп, показанных ниже: ! ! в которых RA обозначает -Н или ацил, который может быть замещен, при условии, что термин «замещенный» в отношении R42 и/или R5 означает замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместители: (а) галоген; (b) -ОН, -O-R2, -O-фенил, -OCO-RZ -OCONH-RZ оксо (=O); (с) -SH, -S-R2, -S

Формула

1. Конденсированное соединение пиридина, представленное следующей формулой (I):

в которой X обозначает N или CR³,
М обозначает (СН₂)_m; m=0 или 1,
R¹ обозначает Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моно- или ди-низший алкиламино и -О-низшего алкила,
R² обозначает Н или низший алкил,
R³ обозначает Н или низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, моно- или ди-низший алкиламино и циклического амино,
R⁴¹ обозначает Н или пиридин, который может быть замещен цианогруппой,
R⁴² обозначает соединенный мостиковой связью полициклический углеводород или соединенный мостиковой связью азациклический углеводород, каждый из которых может быть замещен,
R⁵ обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкил-карбонила, низшего алкил-оксикарбонила, гидроксикарбонила, формила, амидинооксикарбонила,
гуанидинооксикарбонила, гуанидино, карбамоила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероциклоалкила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероарила, низшего алкила, низшего алкенила, -О-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила и 5-членного гетероарила, каждый из которых может быть замещен,
при условии, что, когда R⁵ обозначает 5-членный гетероарил, X обозначает -CR³;
или R⁴¹ и R⁵ могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием двухвалентных групп, показанных ниже:

в которых R^A обозначает Н или ацил, который может быть замещен, при условии, что термин «замещенный» в отношении R⁴² и/или R⁵ означает замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:
(a) галоген;
(b) -ОН, -O-R², -O-фенил, -OCO-R^Z -OCONH-R^Z оксо (=O);
(c) -SH, -S-R², -S-фенил, -S-гетероарил, -SO-R^Z, -SO-фенил, -SO-гетероарил, -SO₃H, -SO₂-R^Z, -SO₂-фенил, -SO₂-гетероарил, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя группами R^Z;
(d) амино, который может быть замещен одной или двумя группами R^Z, -NHCO-R^Z, -NHCO-фенил, -NHCO₂-R^Z, -NHCONH₂, -NHCONH-R^Z, -NHSO₂-R⁰, -NHSO₂-фенил, -NHSO₂NH₂, -NO₂, =N-O-R^Z;
(e) -CHO, -CO-R^Z, -CO₂H, -CO₂-R^Z, карбамоил, который может быть замещен одной или двумя группами R^Z, -СО-циклический амино,
-COCO-R^Z, циано;
(f) R^Z;
(g) фенил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, описанных выше в параграфах от (а) до (f), 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5-или 6-членный гетероарил, 5- или 6-членный гетероциклоарил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R⁴² обозначает адамантил или тропанил, каждый из которых может быть замещен.

3. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает карбамоил, 5-членный гетероарил, низший алкилкарбонил, каждый из которых может быть замещен NH₂, гидроксиметилом или ОН,
или R⁴¹ и R⁵ могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием (I-А).
или R⁴¹ и R⁵ могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием (I-B).
или R⁴¹ и R⁵ могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием (I-C), причем R^A обозначает -C(=O)-C(=O)NH-низший алкил, который может быть замещен низшим алкилокси.

4. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает оксадиазол или тиадиазол, каждый из которых может быть замещен.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
X обозначает СН,
R¹ обозначает водород,
R² обозначает водород или СН₃,
R⁴¹ обозначает водород,
R⁴² обозначает адамантил или тропанил, каждый из которых может быть замещен группой ОН,
R⁵ обозначает карбамоил, который может быть замещен, или -С(=O)С₁-С₆алкил, который может иметь группу ОН,
причем заместители, которыми может быть замещен карбамоил в значении R⁵, имеют значения, определенные в п.1.

6. Соединение, выбранное из описанных ниже:
1) 4-{[(3-экзо)-8-(5-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил] амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
2) Рел-4-{[(1R,2S,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
3) Рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
4) 4-{[(3-экзо)-8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
5) Рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол
6) 4-{[(3-экзо)-8-(6-Цианопиридазин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
7) Peл-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[3-(Гидpoкcимeтил)-1,2,4-oкcaдиaзoл-5-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ол
8) N-(Цианометил)-N-метил-4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2Н)-ил)адамантан-1-карбоксамид
9) 7-[(5-Цианоадамантан-2-ил)амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид
10) Рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол
11) 2-Гидрокси-1-(рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон
12) 3-{[4-(3-oкco-3,6-Дигидpoпиpaзoлo[3,4-d]пиppoлo[2,3-b]пиpидин-1(2Н)-ил)адамантан-1-ил]окси}пропаннитрил
13) Рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-(2-метоксиэтил)этандиамид
14) Рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-метилэтандиамид
15) Рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидpoпиpaзoлo[3,4-d]пиppoлo[2,3-b]пиpидин-3-ил}-N'-(тpaнc-4-метоксициклогексил)этандиамид
16) 3-{[4-(2-оксо-3,6-Дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2Н)-ил)адамантан-1-ил]окси}пропаннитрил.

7. Способ получения соединения, представленного следующей формулой (II), или его соли:

в которой R¹, R², R⁴², X и М имеют значения, определенные в п.1; R" обозначает подходящий заместитель,
путем введения в реакцию соединения, представленного следующей формулой (III):

в которой R¹, R², R" и Lv имеют значения, определенные выше, Lv обозначает уходящую группу;
с первичным амином, представленным формулой R⁴²-M-NH₂.

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его соль, используемое для лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7, представляющая собой ингибитор Янус-киназы 3.

10. Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении Янус-киназы 3, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

11. Ингибитор Янус-киназы 3 (JAK3), включающий соединение по любому из пп.1-7 или его соль.

12. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных, включающий введение человеку или животным соединения по любому из пп.1-7.

13. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его соли для лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных.

14. Продукт, включающий фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-7 или его соль и письменную инструкцию относительно фармацевтической композиции, причем в указанной письменной инструкции указано, что соединение (I) может быть или должно использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Азаиндолы

Авторы

ИНОУЕ Такаюки (JP)

ТАНАКА Акира (JP)

НАКАИ Казуо (JP)

САСАКИ Хироси (JP)

ТАКАХАСИ Фумие (JP)

СИРАКАМИ Сохей (JP)

ХАТАНАКА Кейко (JP)

НАКАДЗИМА Ютака (JP)

МУКОЙОСИ Коитиро (JP)

ХАМАГУТИ Хисао (JP)

КУНИКАВА Сигеки (JP)

ХИГАСИ Ясуюки (JP)

INOUE TAKAJUKI

TANAKA AKIRA

NAKAI KAZUO

SASAKI KHIROSI

TAKAKHASI FUMIE

SIRAKAMI SOKHEJ

KHATANAKA KEJKO

NAKADZIMA JUTAKA

MUKOJOSI KOITIRO

KHAMAGUTI KHISAO

KUNIKAVA SIGEKI

KHIGASI JASUJUKI

INOUE TAKAJUKI

TANAKA AKIRA

NAKAI KAZUO

SASAKI KHIROSI

TAKAKHASI FUMIE

SIRAKAMI SOKHEJ

KHATANAKA KEJKO

NAKADZIMA JUTAKA

MUKOJOSI KOITIRO

KHAMAGUTI KHISAO

KUNIKAVA SIGEKI

KHIGASI JASUJUKI

Патентообладатели

ASTELLAS PHARMA INC

ASTELLAS FARMA INK.

Заявители

ASTELLAS PHARMA INC

ASTELLAS FARMA INK.

СПК: A61K31/437 A61P11/00 A61P11/06 A61P17/00 A61P17/06 A61P19/02 A61P25/00 A61P25/28 A61P29/00 A61P35/00 A61P35/02 A61P37/00 A61P37/06 A61P37/08 A61P43/00 C07D451/04 C07D471/04 C07D471/14 C07D519/00

МПК: A61K31/437 A61P17/00 A61P25/28 A61P35/00 A61P37/06 A61P11/06

Публикация: 2011-11-20

Дата подачи заявки: 2006-12-25

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь