Новый способ синтеза соединений тиазолидиндиона - RU2593370C2

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По настоящей заявке PCT испрашивается приоритет временной заявки США с серийным номером № 61/372282, поданной 10 августа 2010 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым способам синтеза соединений, не влияющих на PPARγ, например тиазолидиндионов, которые пригодны для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, таких как диабет, ожирение, гипертензия, дислипидемия и воспалительные заболевания.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В течение нескольких последних десятилетий ученые предполагают, что PPARγ является общепризнанным объектом воздействия соединений тиазолидиндиона, повышающих чувствительность к инсулину.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), являются представителями суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, которые являются активируемыми лигандами факторами транскрипции, регулирующими экспрессию генов. PPAR вовлечены в развитие аутоиммунных заболеваний и других заболеваний, т.е. сахарный диабет, сердечно-сосудистое и желудочно-кишечное заболевание и болезнь Альцгеймера.

PPARγ является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов и метаболизма липидов. PPARγ также встречается в других типах клеток, в том числе в фибробластах, миоцитах, клетках молочной железы, предшественниках костного мозга человека и макрофагах/моноцитах. Кроме того, PPARγ был выявлен в макрофагальных пенистых клетках в атеросклеротических бляшках.

Тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, первоначально разработанные для лечения диабета 2 типа, как правило, проявляют высокую аффинность в качестве лигандов PPARγ. Данные о том, что тиазолидиндионы могут опосредовать их терапевтические эффекты путем прямых взаимодействий с PPARγ, помогли основать идею, что PPARγ является ключевым регулятором гомеостаза глюкозы и липидов. Однако соединения, которые вовлекают активацию PPARγ, такие как пиоглитазон, также запускают реабсорбцию натрия и другие неприятные побочные эффекты.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Главным образом, изобретение относится к способам синтеза соединений, которые снижают связывание и активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ, по сравнению с высокоаффинными лигандами PPARγ, такими как пиоглитазон и розиглитазон. Эти новые способы являются масштабируемыми для промышленного получения, и в них используются более безопасные, более стабильные и/или менее дорогостоящие исходные материалы и условия процесса.

Соединения, проявляющие активность PPARγ, индуцируют транскрипцию генов, которые способствуют реабсорбции натрия. Преимущественно, соединения, получаемые способом синтеза по изобретению, имеют сниженное связывание или активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ по сравнению с традиционными высокоаффинными лигандами PPARγ (например, пиоглитазон или розиглитазон), и таким образом вызывают меньшие или сниженные побочные эффекты (например, сниженное усиление реабсорбции натрия), которые ассоциированы с традиционными высокоаффинными лигандами PPARγ, и, таким образом, являются более пригодными для лечения гипертензии, диабета, дислипидемии и воспалительных заболеваний. Более конкретно, сниженное связывание PPARγ и сниженная активность, проявляемая этими соединениями, по сравнению с традиционными высокоаффинными лигандами PPARγ (например, пиоглитазон или розиглитазон), особенно пригодны для лечения гипертензии, диабета, дислипидемии и воспалительных заболеваний как в качестве отдельных средств, так и в комбинации с другими классами антигипертензивных средств. Поскольку гипертензия и воспалительные заболевания являются основными факторами риска возникновения диабета и предиабета, эти соединения также являются пригодными для лечения и профилактики диабета и других воспалительных заболеваний. В действительности, соединения, синтезированные с помощью настоящего изобретения, могут индуцировать ремиссию симптомов диабета у пациента-человека.

Один аспект настоящего изобретения относится к новому способу получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена, включающему стадию восстановления соединения формулы 2A:

с получением соединения формулы 3A; и

конвертирования соединения формулы 3A в соединение формулы I.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают конвертирование соединения формулы 4A

в соединение формулы 2A.

Другие варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 4A реагентом, включающим HONH₂•HCl, HONH₂, TMSNHOTMS, (H₂NOH)₂•H₂SO₄ или любую их комбинацию, с получением соединения формулы 2A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5A

где X представляет собой уходящую группу, с соединением формулы 6A

с получением соединения формулы 4A.

В некоторых способах X представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-трезилата или -OPO(OR₄)₂, где каждый R₄ независимо представляет собой C_1-4алкил или два R₄, вместе с атомами кислорода и фосфора, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо.

В других способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена. В других способах соединение формулы 5A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7A

с получением соединения формулы 5A.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. Например, R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. В других примерах R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах X выбран из -Br и -Cl.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения 4-гидроксибензальдегида,

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 2A реагентом, включающим NaBH₄, LiBH₄, KBH₄ или любую их комбинацию, и катализатором, включающим CoCl₂, с получением соединения формулы 3A.

Более того, некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 3A водной кислотой с получением соединения формулы I. В некоторых способах водная кислота включает водную HCl или водную H₂SO₄.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5B

где X представляет собой уходящую группу, с соединением формулы 6A, 5-(4-гидроксибензилиден)тиазолидин-2,4-дионом,

с получением соединения формулы 2A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 5A

с получением соединения формулы 5B.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах соединение формулы 5A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7A

с получением соединения формулы 5A.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. Например, R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. В других способах R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах X выбран из -Br и -Cl.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 2A реагентом, включающим NaBH₄, LiBH₄, KBH₄ или любую их комбинацию, и катализатором, включающим CoCl₂, с получением соединения формулы 3A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 3A водной кислотой с получением соединения формулы I. В некоторых способах водная кислота включает водную HCl или водную H₂SO₄.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 8A

с соединением

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5A

с 4-гидроксибензальдегидом с получением соединения формулы 8A.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах соединение формулы 5A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7A

с получением соединения формулы 5A.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. В других способах R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. Более того, в некоторых способах R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В некоторых способах X выбран из -Br и -Cl.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 8B

с соединением

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5B

с 4-гидроксибензальдегидом с получением соединения формулы 8B.

В некоторых способах соединение формулы 5B включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В других способах соединение формулы 5B включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В некоторых способах соединение формулы 5B включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7B

с получением соединения формулы 5B.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. Например, R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. В противном случае, R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах X выбран из -Br и -Cl.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 10A, 10B или 10C

где R₃ представляет собой галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и X представляет собой уходящую группу.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 11A, 11B, 11C, 11D, 11E, 11F, 11G, 11H или 11I

где X представляет собой уходящую группу.

В некоторых из описанных выше соединений X представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-трезилата или -OPO(OR₄)₂, где каждый R₄ независимо представляет собой C_1-4алкил или два R₄ вместе с атомами кислорода и фосфора, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 2A

где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, выбранному из

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым способам получения соединений тиазолидиндиона, обладающих сниженной активностью в отношении PPARγ.

Как используют в рамках изобретения, применяются следующие определения, если нет иных указаний.

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей этого изобретения химические элементы обозначены в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Как описано в настоящем описании, "защитная группа" относится к части или функциональной структуре, которую вводят в молекулу путем химической модификации функциональной группы для достижения хемоселективности в последующей химической реакции. Стандартные защитные группы представлены в Greene and Wuts: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4th Ed, Wuts, P.G.M. и Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York: 2006.

Как описано в настоящем описании, соединения по изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как показано, главным образом, выше, или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и представителями по изобретению.

Как используют в рамках изобретения, термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к части -OH.

Как используют в рамках изобретения термин "алифатический" охватывает термины алкил, алкенил, алкинил, каждый из которых необязательно замещен, как указано ниже.

Как используют в рамках изобретения, "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-12 (например, 1-8, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещена (т.е. необязательно замещена) одним или несколькими заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатический амино, циклоалифатический амино или гетероциклоалифатический амино], сульфонил [например, алифатический-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический окси, гетероциклоалифатический окси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический)алкил или галогеналкил.

Как используют в рамках изобретения, "алкенильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатический амино, циклоалифатический амино, гетероциклоалифатический амино или алифатический сульфониламино], сульфонил [например, алкил-SO₂-, циклоалифатический-SO₂- или арил-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический окси, гетероциклоалифатический окси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический)алкенил или галогеналкенил.

Как используют в рамках изобретения, "алкинильная группа" относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил [например, алифатический сульфанил или циклоалифатический сульфанил], сульфинил [например, алифатический сульфинил или циклоалифатический сульфинил], сульфонил [например, алифатический-SO₂-, алифатическийамино-SO₂- или циклоалифатический-SO₂-], амидо [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил], мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатический, гетероциклоалифатический, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], амино [например, алифатический амино], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси или (гетероарил)алкокси.

Как используют в рамках изобретения, "амидо" охватывает как "аминокарбонил", так и "карбониламино". Эти термины, когда их используют отдельно или в комбинации с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R^X)₂, когда используются на конце, и -C(O)-N(R^X)- или -N(R^X)-C(O)-, когда используются внутренне, где R^X и R^Y могут представлять собой алифатическую группу, циклоалифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, гетероарил или гетероаралифатическую группу. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такой как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатический)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.

Как используют в рамках изобретения, группа "амино" относится к -NR^XR^Y, где каждый из R^X и R^Y независимо представляет собой водород, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, (циклоалифатическую)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил, каждый из которого определен в настоящем описании и необязательно замещен. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Когда термин "амино" не относится к концевой группе (например, алкилкарбониламино), ему соответствует -NR^X-, где R^X имеет то же значение, что определено выше.

Как используют в рамках изобретения, "арильная" группа, используемая отдельно или в качестве более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим (например, фенил); бициклическим (например, инденил, нафталенил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил) и трициклическим (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) кольцевым системам, в которых моноциклическая кольцевая система является ароматической, или по меньшей мере одно из колец в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более C_4-8карбоциклическими частями. Арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включая алифатическую группу [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическую группу; (циклоалифатическую)алифатическую группу; гетероциклоалифатическую группу; (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический)окси; (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический)окси; (гетероаралифатический)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце из бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил [например, (алифатический)карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил; или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический-SO₂- или амино-SO₂-]; сульфинил [например, алифатический-S(O)- или циклоалифатический-S(O)-]; сульфанил [например, алифатический-S-]; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевину; тиомочевину; сульфамоил; сульфамид или карбамоил]. Альтернативно арил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди- (такой как п,м-дигалогенарил) и (тригалоген)арил]; (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил]; (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил]; аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил]; (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил]; (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил; или (м-(гетероциклоалифатический)-o-(алкил))арил.

Как используют в рамках изобретения, "аралифатическая" группа, такая как "аралкильная" группа, относится к алифатической группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "арил" определены в настоящем описании. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.

Как используют в рамках изобретения, "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. Как "алкил", так и "арил" определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил, в том числе карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил], циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо [например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино], циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, "бициклическая кольцевая система" включает 8-12(например, 9, 10 или 11)-членные структуры, которые образуют два кольца, где два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические системы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические системы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

Как используют в рамках изобретения, "циклоалифатическая" группа охватывает "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

Как используют в рамках изобретения, "циклоалкильная" группа относится к насыщенному карбоциклическому моно- или бициклическому (конденсированному или мостиковому) кольцу из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил.

"Циклоалкенильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, имеющему одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил.

Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как фосфо, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатический)окси, (гетероаралифатический)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатический)карбониламино, (циклоалифатический)карбониламино, ((циклоалифатический)алифатический)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический)карбониламино, (гетероциклоалифатический)карбониламино, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатический)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкил-SO₂- и арил-SO₂-], сульфинил [например, алкил-S(O)-], сульфанил [например, алкил-S-], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, термин "гетероциклоалифатическая" группа охватывает гетероциклоалкильные группы и гетероциклоалкенильные группы, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

Как используют в рамках изобретения, "гетероциклоалкильная" группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или мостиковой) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько атомов кольца представляет собой гетероатом (например, N, O, S или их комбинации). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильной частью с образованием структур, таких как тетрагидроизохинолин, которые относятся к категории гетероарилов.

"Гетероциклоалкенильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или несколько двойных связей, и где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом (например, N, O или S). Моноциклические и бициклические гетероциклоалифатические группы нумеруют согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатический)окси, (гетероаралифатический)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатический)карбониламино, (циклоалифатический)карбониламино, ((циклоалифатический)алифатический)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический)карбониламино, (гетероциклоалифатический)карбониламино, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатический)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], нитро, циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкилсульфонил или арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

"Гетероарильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей от 4 до 15 атомов кольца, где один или несколько атомов кольца представляет собой гетероатом (например, N, O, S или их комбинации) и где моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно из колец в бициклической или трициклической кольцевых системах является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную кольцевую систему, имеющую от 2 до 3 колец. Например, бензоконденсированная группа включает бензогруппу, конденсированную с одной или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими частями (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторыми примерами гетероарила являются пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1.3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.

Без ограничений, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4-H-пранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруют согласно стандартной химической номенклатуре.

Без ограничений, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруют согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическая группа; (циклоалифатическая)алифатическая группа; гетероциклоалифатическая группа; (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический)окси; (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический)окси; (гетероаралифатический)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил [например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил; или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический сульфонил или аминосульфонил]; сульфинил [например, алифатический сульфинил]; сульфанил [например, алифатический сульфанил]; нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно гетероарил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил [например, моно- и ди-(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [например, (алкоксикарбонил)гетероарил]; цианогетероарил; аминогетероарил [например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил]; (амидо)гетероарил [например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический)карбонил)гетероарил и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил]; (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоил)гетероарил [например, (аминосульфонил)гетероарил]; (сульфонил)гетероарил [например, (алкилсульфонил)гетероарил]; (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил)гетероарил; (гетероциклоалифатический)гетероарил; (циклоалифатический)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил [например, (алкилкарбонил)гетероарил]; (алкил)гетероарил или (галогеналкил)гетероарил [например, тригалогеналкилгетероарил].

"Гетероаралифатическая" группа (такая как гетероаралкильная группа), как используют в рамках изобретения, относится к алифатической группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. "Алифатическая" группа, "алкил" и "гетероарил" определены выше.

"Гетероаралкильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к алкильной группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. Как "алкил", так и "гетероарил" определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, "циклическая часть" и "циклическая группа" относятся к моно-, би- и трициклическим кольцевым системам, включая циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "мостиковая бициклическая кольцевая система" относится к бициклической гетероциклической алифатической кольцевой системе или бициклической циклоалифатической кольцевой системе, в которой кольца соединены мостиковой связью. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Мостиковая бициклическая кольцевая система может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, "ацильная" группа относится к формильной группе или R^X-C(O)- (такой как алкил-C(O)-, также называемой "алкилкарбонилом") где R^X и "алкил" определены выше. Примерами ацильных групп являются ацетил и пивалоил.

Как используют в рамках изобретения, "ароил" или "гетероароил" относится к арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-. Арильная и гетероарильная часть ароила или гетероароила необязательно замещена, как определено выше.

Как используют в рамках изобретения, группа "алкокси" относится к группе алкил-O-, где "алкил" определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "карбамоильная" группа относится к группе, имеющей структуру -O-CO-NR^xR^y или -NR^x-CO-O-R^z, где R^x и R^Y определены выше и R^z может представлять собой алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, гетероарил или гетероаралифатическую группу.

Как используют в рамках изобретения, группа "карбокси" относится к -COOH, -COOR^X, -OC(O)H, -OC(O)R^X, когда она используется в качестве концевой группы; или -OC(O)- или -C(O)O-, когда она используется в качестве внутренней группы.

Как используют в рамках изобретения, "галогеналифатическая" группа относится к алифатической группе, замещенной 1-3 атомами галогена. Например, термин галогеналкил включает группу -CF₃.

Как используют в рамках изобретения, группа "меркапто" относится к -SH.

Как используют в рамках изобретения, группа "сульфо" относится к -SO₃H или -SO₃R^X, когда она используется на конце, и -S(O)₃-, когда она используется внутренне.

Как используют в рамках изобретения, "сульфамидная" группа относится к структуре -NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z, когда она используется на конце, и -NR^X-S(O)₂-NR^Y-, когда она используется внутренне, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения, "сульфамоильная" группа относится к структуре -O-S(O)₂-NR^YR^Z, где R^Y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения, "сульфонамидная" группа относится к структуре -S(O)₂-NR^xR^y или -NR^x-S(O)₂-R^z, когда она используется на конце; или -S(O)₂-NR^x- или -NR^x-S(O)₂-, когда она используется внутренне, где R^x, R^y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения "сульфанильная" группа относится к -S-R^X, когда она используется на конце, и -S-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше. Примеры сульфанилов включают алифатический-S-, циклоалифатический-S-, арил-S- или сходные с ними.

Как используют в рамках изобретения "сульфинильная" группа относится к -S(O)-R^X, когда она используется на конце, и -S(O)-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше. Иллюстративные сульфинильные группы включают алифатический-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатический-S(O)-, гетероарил-S(O)- или сходные с ними.

Как используют в рамках изобретения, "сульфонильная" группа относится к -S(O)₂-R^X, когда она используется на конце, и -S(O)₂-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше. Иллюстративные сульфонильные группы включают алифатический-S(O)₂-, арил-S(O)₂-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)₂-, циклоалифатический-S(O)₂-, гетероциклоалифатический-S(O)₂-, гетероарил-S(O)₂-, (циклоалифатический(амидо(алифатический)))-S(O)₂- или сходные с ними.

Как используют в рамках изобретения, группа "сульфокси" относится к -O-SO-R^X или -SO-O-R^X, когда она используется на конце, и -O-S(O)- или -S(O)-O-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "галоген" или "галогеновая" группа относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Как используют в рамках изобретения, "алкоксикарбонил", который охватывается термином карбокси, используемый отдельно или применительно к другой группе, относится к группе, такой как алкил-O-C(O)-.

Как используют в рамках изобретения, "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, такой как алкил-O-алкил-, где алкил определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "карбонил" относится к -C(O)-.

Как используют в рамках изобретения, "оксо" относится к =O.

Как используют в рамках изобретения, термин "фосфо" относится к фосфинатам и фосфонатам. Примеры фосфинатов и фосфонатов включают -P(O)(R^P)₂, где R^P представляет собой алифатическую группу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)оксиарил, гетероарил, циклоалифатическую группу или амино.

Как используют в рамках изобретения, "аминоалкил" относится к структуре (R^X)₂N-алкил-.

Как используют в рамках изобретения, "цианоалкил" относится к структуре (NC)-алкил-.

Как используют в рамках изобретения, группа "мочевины" относится к структуре -NR^X-CO-NR^YR^Z, и группа "тиомочевины" относится к структуре -NR^X-CS-NR^YR^Z, когда она используется на конце и -NR^X-CO-NR^Y- или -NR^X-CS-NR^Y-, когда она используется внутренне, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения, группа "гуанидина" относится к структуре -N=C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y) или -NR^X-C(=NR^X)NR^XR^Y, где R^X и R^Y определены выше.

Как используют в рамках изобретения, термин группа "амидино" относится к структуре -C=(NR^X)N(R^XR^Y), где R^X и R^Yопределены выше.

Как правило, термин "вицинальный" относится к расположению заместителей на группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к соседним атомам углерода.

Как правило, термин "геминальный" относится к расположению заместителей на группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.

Термины "на конце" и "внутренне" относятся к положению группы внутри заместителя. Группа является концевой, когда она находится на конце заместителя, и не связана далее с остальной частью химической структуры. Карбоксиалкил, т.е. R^XO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, используемой на конце. Группа является внутренней, когда она находится в середине заместителя химической структуры. Алкилкарбокси (например, алкил-C(O)O- или алкил-OC(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)O-арил- или алкил-O(CO)-арил-) являются примерами карбоксигрупп, используемых внутренне.

Алкилкарбокси (например, алкил-C(O)O- или алкил-OC(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)O-арил- или алкил-O(CO)-арил-) являются примерами карбоксигрупп, используемых внутренне.

Как используют в рамках изобретения, "алифатическая цепь" относится к разветвленной или прямой алифатической группе (например, алкильным группам, алкенильным группам или алкинильным группам). Прямая алифатическая цепь имеет структуру -[CH₂]_v-, где v равно 1-12. Разветвленная алифатическая цепь представляет собой прямую алифатическую цепь, которая замещена одной или несколькими алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -[CQQ]_v-, где Q независимо представляет собой водород или алифатическую группу; однако Q представляет собой алифатическую группу по меньшей мере в одном случае. Термин алифатическая цепь включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил определены выше.

Выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". Как описано в настоящем описании, соединения по изобретению необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показано, главным образом, выше, или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и представителями по изобретению. Как описано в настоящем описании, переменные R₁, R₂, R'₂, R₃, R₄ и другие переменные, содержащиеся в формуле, описанной в настоящем описании, охватывают конкретные группы, такие как алкил и арил. Если нет иных указаний, каждая из конкретных групп для переменных R₁, R₂, R'₂, R₃, R₄ и других содержащихся переменных может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем описании. Каждый заместитель конкретной группы далее необязательно замещен одной-тремя группами из числа галогена, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, гетероарила, галогеналкила и алкила. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил может быть необязательно замещен одной-тремя группами из числа галогена, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, галогеналкила и алкила. В качестве дополнительного примера, циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламино может быть необязательно замещена одной-тремя группами из числа галогена, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкила и алкила. Когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или с соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым они связаны.

Как правило, термин "замещенный", которому предшествует или не предшествует термин "необязательно", относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примеров. Если нет иных указаний, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом поддающемся замещению положении группы и, когда более одного положения в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличающимися в каждом положении. Заместитель кольца, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, образуя спиробициклическую кольцевую систему, например, оба кольца обладают одним общим атомом. Как известно специалисту в данной области, комбинации заместителей, охватываемые этим изобретением, представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений.

Выражение "стабильный или химически возможный", как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их получение, детекцию и предпочтительно их выделение, очистку и использование для одной или нескольких целей, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое существенно не изменяется, когда его хранят при температуре 40°C или менее, в отсутствие влаги или других химически активных условий, в течение по меньшей мере недели.

Как используют в рамках изобретения, "эффективное количество" определяют как количество, требуемое для обеспечения терапевтического эффекта у подвергающегося лечению пациента, и, как правило, его определяют, исходя из возраста, площади поверхности, массы и состояния пациента. Взаимосвязь дозировок для животных и человека (из расчета миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела можно приблизительно определить из высоты и массы пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Как используют в рамках изобретения, "пациент" относится к млекопитающему, включая человека.

Подразумевается, что, если нет иных указаний, структуры, представленные в настоящем описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z)- и (E)-изомеры двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Таким образом, в объем изобретения входят единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению. Если нет иных указаний, в объем изобретения входят все таутомерные формы соединений по изобретению. Кроме того, если нет иных указаний, также подразумевается, что структуры, представленные в настоящем описании, включают соединения, которые отличаются только в присутствии одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, в объем этого изобретения входят соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода¹³C- или¹⁴C-обогащенным углеродом. Такие соединения пригодны, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах или в качестве лекарственных средств.

Химические структуры и номенклатура выполнены с помощью ChemDraw, версия 11.0.1, Cambridge, MA.

II. ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

Используют следующие сокращения:

PG защитная группа

LG уходящая группа

DCM дихлорметан

Ac ацетил

DMF диметилформамид

EtOAc этилацетат

ДМСО диметилсульфоксид

MeCN ацетонитрил

TCA трихлоруксусная кислота

ATP аденозинтрифосфат

EtOH этанол

Ph фенил

Me метил

Et этил

Bu бутил

DEAD диэтилазодикарбоксилат

HEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

BSA бычий сывороточный альбумин

DTT дитиотреитол

MOPS 4-морфолинпропансульфоновая кислота

ЯМР ядерный магнитный резонанс

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

LCMS жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

TLC тонкослойная хроматография

Rt время удержания

HOBt гидроксибензотриазол

Ms мезил

Ts тозил

Tf трифлил

Bs безил

Ns нозил

Cbz карбоксибензил

Moz п-метоксибензилкарбонил

Boc трет-бутилоксикарбонил

Fmoc 9-флуоренилметилоксикарбонил

Bz бензоил

Bn бензил

PMB п-метоксибензил

DMPM 3,4-диметоксибензил

PMP п-метоксифенил

III. СПОСОБЫ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена, включающему стадию восстановления соединения формулы 2A:

с получением соединения формулы 3A; и

преобразование соединения формулы 3A в соединение формулы I.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 4A

в соединение формулы 2A.

Другие варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 4A реагентом, включающим HONH₂•HCl, HONH₂, TMSNHOTMS, (H₂NOH)₂•H₂SO₄ или любую их комбинацию, для получения соединения формулы 2A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5A

где X представляет собой уходящую группу, с соединением формулы 6A

с получением соединения формулы 4A.

В некоторых способах X представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-трезилата или -OPO(OR₄)₂, где каждый R₄ независимо представляет собой C_1-4алкил или два R₄, вместе с атомами кислорода и фосфора, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо.

В других способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена. В других способах соединение формулы 5A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7A

с получением соединения формулы 5A.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. Например, R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. В других примерах, R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах X выбран из -Br и -Cl.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения 4-гидроксибензальдегида,

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 2A реагентом, включающим NaBH₄, LiBH₄, KBH₄ или любую их комбинацию, и катализатором, включающим CoCl₂, с получением соединения формулы 3A.

Более того, некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 3A водной кислотой с получением соединения формулы I. В некоторых способах водная кислота включает водную HCl или водную H₂SO₄.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5B

где X представляет собой уходящую группу, с соединением формулы 6A, 5-(4-гидроксибензилиден)тиазолидин-2,4-дионом,

с получением соединения формулы 2A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 5A

с получением соединения формулы 5B.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах соединение формулы 5A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7A

с получением соединения формулы 5A.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. Например, R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. В других способах R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах X выбран из -Br и -Cl.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 2A реагентом, включающим NaBH₄, LiBH₄, KBH₄ или любую их комбинацию, и катализатором, включающим CoCl₂, с получением соединения формулы 3A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают обработку соединения формулы 3A водной кислотой с получением соединения формулы I. В некоторых способах водная кислота включает водную HCl или водную H₂SO₄.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 8A

с соединением

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5A

с 4-гидроксибензальдегидом с получением соединения формулы 8A.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых способах соединение формулы 5A включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах соединение формулы 5A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7A

с получением соединения формулы 5A.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. В других способах R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. Более того, в некоторых способах R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В некоторых способах X выбран из -Br и -Cl.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 8B

с соединением

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 5B

с 4-гидроксибензальдегидом с получением соединения формулы 8B.

В некоторых способах соединение формулы 5B включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В других способах соединение формулы 5B включает

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В некоторых способах соединение формулы 5B включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают галогенирование соединения формулы 7B

с получением соединения формулы 5B.

В некоторых способах R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген. Например, R₁ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H. В противном случае, R₁ выбран из метокси, этокси или пропокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других способах X выбран из -Br и -Cl.

IV. ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА

Следующие схемы синтеза представляют собой примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.

Схема 1:

где R¹, R² и X определены выше.

На стадии ia исходные материалы 5A и 6A подвергают реакции в условиях алкилирования (например, KO^tBu в ДМСО) с получением промежуточного соединения 4A. Промежуточное соединение 4A преобразуют в соответствующее оксимное промежуточное соединение 2A на стадии ib. Промежуточное соединение 2A восстанавливают с получением промежуточного соединения 3A на стадии ic, и промежуточное соединение 3A преобразуют в соединение формулы I на стадии id.

В некоторых вариантах осуществления исходный материал 5A получают согласно схеме 1A.

Схема 1A:

где X представляет собой -Cl.

На схеме 1A ацетофенон подвергают галогенированию с получением исходного материала 5A.

В нескольких вариантах осуществления исходный материал 6A получают согласно схеме 1B, ниже:

схема 1B:

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I получают согласно схеме 2.

Схема 2

где R¹, R² и X определены выше.

На стадии iia исходный материал 5A и 4-гидроксибензальдегид подвергают реакции в условиях алкилирования (например, KO^tBu в ДМСО) с получением промежуточного соединения 8A. Промежуточное соединение 8A преобразуют в промежуточное соединение 4A и, на стадии iib, промежуточное соединение 4A преобразуют в соответствующее оксимное промежуточное соединение 2A. На стадии iic оксимное промежуточное соединение 2A подвергают восстановлению с получением промежуточного соединения 3A, которое затем преобразуют в соединение формулы I на стадии iid.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I получают согласно схеме 3.

Схема 3:

,,

где R₁, R₂ и X определены выше.

На стадии iiia исходные материалы 5A и 6A подвергают реакции в условиях алкилирования (например, KO^tBu в ДМСО) с получением промежуточного соединения 2A, которое подвергают восстановлению на стадии iiib с получением промежуточного соединения 3A. Затем промежуточное соединение 3A преобразуют в соединение формулы I на стадии iiic.

В некоторых вариантах осуществления исходный материал 5B получают согласно схеме 3A.

Схема 3A:

где X представляет собой -Cl.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I получают согласно схеме 4.

Схема 4:

На стадии iva исходный материал 5B и 4-гидроксибензальдегид подвергают реакции в условиях алкилирования (например, KO^tBu в ДМСО) с получением промежуточного соединения 8B. Промежуточное соединение 8B преобразуют в промежуточное соединение 2A и, на стадии ivb, промежуточное соединение 2A подвергают восстановлению с получением промежуточного соединения 3A, которое затем преобразуют в соединение формулы I на стадии ivc.

V. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 10A, 10B или 10C

где R₃ представляет собой галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и X представляет собой уходящую группу, как определено выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 11A, 11B, 11C, 11D, 11E, 11F, 11G, 11H или 11I

где X представляет собой уходящую группу, как определено выше.

Более того, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 2A

где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена.

В нескольких вариантах осуществления соединение формулы 2A выбрано из

VI. ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение (Z)-5-(4-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона

К перемешиваемому раствору 5-(4-гидроксибензил)тиазолидин-2,4-диона (100 мг, 0,4 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли трет-бутоксид калия (106 мг, 0,941 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. Затем к смеси добавляли 2-бром-3'-метоксиацетофенон (100 мг, 0,5 ммоль). Через 2 часа LCMS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Осадок подвергали хроматографии на небольшой колонке RediSep, элюируя смесью 0-10% ацетон/DCM. Фракции, содержавшие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением 70 мг 5-{4-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона в виде светло-желтого твердого вещества.¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,49 (шир. с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,53-7,46 (м, 4H), 7,24 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,66 (с, 2H), (3,80 (с, 3H). ВЭЖХ: 3,969 мин, 61 площадь % при 2540 нм; 3,969 мин, 62 площадь % при 210 нм. MS (ESI-) для C₁₉H₁₅NO₅S m/z 368,4 (M-H)^-.

Пример 2. Получение (5Z)-5-(4-(2-(гидроксиимино)-2-(3-метоксифенил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона

Перемешиваемую суспензию (5Z)-5-{4-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (1,42 г, 3,84 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 1003-TTP-149) в THF (15 мл) нагревали с помощью струйной воздушной сушилки, растворение отсутствовало. Добавляли DMF (5 мл) и нагревали, растворение отсутствовало. Добавляли дополнительные 5 мл DMF и нагревали до тех пор, пока все твердые вещества не растворялись. Порционно добавляли гидрохлорид гидроксиламина. Добавляли HONH₂•HCl (100 мг) и позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. ВЭЖХ показала соотношение приблизительно 2:1 SM:pdt. Добавляли 100 мг HONH₂•HCl. Через 4 часа изменение на ВЭЖХ было небольшим. Добавляли 100 мг HONH₂•HCl и оставляли перемешиваться на выходные дни. Реакция завершалась. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (30 мл) и 1 M KHSO₄ (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным NaHCO₃ (30 мл), рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением 1,34 г желтого твердого вещества.¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,53 (шир. с, 1H), 12,02 (шир. с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,95 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,74 (с, 3H). ВЭЖХ: 3,690 мин, 10 площадь %, и 3,788 мин, 89 площадь % при 210 нм; 3,690 мин, 6 площадь %, и 3,789 мин, 94 площадь % при 254 нм. MS (ESI-) для C₁₉H₁₆N₂O₅S m/z 383,3 (M-H)^-.

Пример 3. Получение 5-(4-(2-(гидроксиимино)-2-(3-метоксифенил)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-диона

К перемешиваемой суспензии (5Z)-5-(4-{[(2Z)-2-(гидроксиимино)-2-(3-метоксифенил)этил]окси}бензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-диона (815 мг, 2,12 ммоль) в THF/H₂O (15 мл) добавляли хлорид кобальта гексагидрата (2 мг) и 2,2'-бипиридин (8 мг). Перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Порционно добавляли NaBH₄ до тех пор, пока не наблюдали характерный темно-синий цвет. Когда цвет тускнел до желтого/оранжевого раствора, порционно добавляли NaHBH₄ до тех пор, пока темно-синий цвет сохранялся. Оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Завершение реакции определяли с помощью ВЭЖХ. pH доводили до 6-7 с помощью HOAc, а затем экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением 780 мг светло-желтого твердого вещества, которое промывали DCM.¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11,35 (шир. с, 1H), 11,04 (шир. с, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,80 (м, 3H), 5,13 (с, 2H), 4,33 (дд, J=9,6, 3,8 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,33 (дд, J=141, 9,5 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=14,1, 9,5 Гц, 1H). ВЭЖХ: 3,513 мин, 15 площадь %, и 3,610 мин, 77 площадь % при 210 нм; 3,513 мин, 11 площадь %, и 3,610 мин, 89 площадь % при 254 нм. MS (ESI-) для C₁₉H₁₈N₂O₅S m/z 387,2 (M+H)⁺; m/z 385,2 (M-H)^-.

Пример 4. Получение 5-(4-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси)бензил)тиазолидин-2,4-диона

Перемешиваемый раствор 5-(4-{[(2Z)-2-(гидроксиимино)-2-(3-метоксифенил)этил]окси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,76 г, 2,0 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 1003-TTP-124) в THF (5 мл) и 6 M HCl (5 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. После 4 часов при кипячении с обратным холодильником реакция прошла в небольшой степени. Оставляли при кипячении с обратным холодильником на ночь. Реакция завершилась. Добавляли 2 Н NaOH до тех пор, пока реакционная смесь не достигала приблизительно pH 8-9. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением светло-желтого маслянистого твердого вещества. Этот материал обрабатывали 5% MeOH/DCM (10 мл) и полученные белые твердые вещества собирали фильтрацией с отсасыванием и сушили с получением 495 мг конечного продукта.¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,03 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,27 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,1, 4,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,31 (м, 1H), 3,31 (м, 1H0, 3,05 (дд, J=14,1, 9,3 Гц, 1H). ВЭЖХ: 3,782 мин, 93 площадь % при 210 нм; 3,785 мин, 100 площадь % при 254 нм. MS (ESI-) для C₁₉H₁₇NO₅S m/z 370,1 (M-H)^-.

Пример 5. Анализы

Анализы для измерения сниженной активации рецептора PPARγ

Хотя в целом считается, что активация рецептора PPARγ представляет собой критерий отбора для выбора молекул, которые могут иметь противодиабетические свойства и повышать чувствительность к инсулину, в настоящем изобретении обнаружено, что активацию данного рецептора следует считать негативным критерием при отборе. Молекулы должны выбираться из данного объема химических веществ вследствие того, что они характеризуются сниженной, а не только селективной, активацией PPARγ. Оптимальные соединения должны иметь по меньшей мере 10-кратно сниженную активность по сравнению с пиоглитазоном и значение полной активации менее 50% от данного параметра у розиглитазона, в испытаниях трансактивации рецептора PPARγ, проводимых in vitro. Сначала проводятся испытания по выявлению прямых взаимодействий молекул с лиганд-связывающим участком PPARγ. Это испытание можно проводить с помощью коммерчески доступного набора для изучения взаимодействия, который измеряет прямое взаимодействие через флуоресценцию с использованием розиглитазона в качестве положительного контроля. Другие испытания проводятся способом, сходным со способом, описанным в Lehmann et al. [Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A.: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem. (1995) 270: 12953], но в нем в качестве репортера используется люцифераза, как в Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, G.A., Palmer, C.N. (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Образцы соединений растворяют в ДМСО и добавляют к культурам клеток с окончательными концентрациями от 0,1 до 100 мкМ, и относительную активацию рассчитывают как уровень индукции репортерного гена (гена люциферазы) с поправкой на экспрессию контрольной плазмиды (кодирующей галактозидазу). В качестве сравнительных соединений используются пиоглитазон и розиглитазон, как описано выше.

Помимо демонстрируемой пониженной активации рецептора PPARγ in vitro, рассматриваемые соединения не вызывают значительной активации данного рецептора у животных. Соединения, введенные в дозировке, необходимой для проявления в полной мере повышения чувствительности к инсулину in vivo (см. ниже), не повышают активацию PPARγ в печени при измерении по экспрессии P2, биомаркера эктопического липогенеза в печени [Matsusue K., Haluzik M., Lambert G., Yim S-H, Oksana Gavrilova O., Ward J.M., Brewer B., Reitman M.L., Gonzalez F.J. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737], в противоположность пиоглитазону и розиглитазону, которые повышают экспрессию Р2 в данных условиях.

Повышение чувствительности к инсулину и антидиабетические фармакологические свойства измеряли у мышей KKA^Y, как описано ранее [Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129: 1915-1925]. Соединения приготавливали в 1% карбоксиметилцеллюлозе натрия и 0,01% Tween 20 и вводили ежедневно посредством желудочного зонда. После ежедневного однократного введения в течение 4 суток из ретроорбитального синуса брали образцы крови и исследовали содержание глюкозы, триглицеридов и инсулина, как описано в Hofmann et al. Дозировки соединений, приводящих по меньшей мере к 80% максимальному снижению уровней глюкозы, триглицеридов и инсулина, не увеличивали существенно экспрессию Р2 в печени этих мышей.

Измерение активации рецептора PPARγ

Способность нескольких иллюстративных соединений по настоящему изобретению связываться с PPARγ измеряли с использованием коммерчески доступного анализа связывания (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA), который измеряет способность тестируемого соединения связываться с комплексом PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green. Эти анализы проводили трижды для каждого анализа, используя четыре отдельных ячейки (в четырех повторах) при каждой концентрации тестируемого соединения. Данные представляют собой среднее значение и SEM для величин, полученных в трех экспериментах. Розиглитазон использовали в качестве положительного контроля в каждом эксперименте. Соединения добавляли в указанных концентрациях, которые находятся в диапазоне 0,1-100 мкмоль/л.

Глюкоза, инсулин и триглицериды у диабетических мышей KKAy, которым вводили иллюстративные соединения по настоящему изобретению

Повышение чувствительности к инсулину и антидиабетические фармакологические свойства измеряли у мышей KKAy, как описано ранее [Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129: 1915-1925]. Соединения приготавливали в 1% карбоксиметилцеллюлозе натрия и 0,01% Tween 20 и вводили ежедневно посредством желудочного зонда. После ежедневного однократного введения в течение 4 суток из ретроорбитального синуса брали образцы крови и исследовали содержание глюкозы, триглицеридов и инсулина, как описано в Hofmann et al. Дозировки соединений, приводящих по меньшей мере к 80% максимальному снижению уровней глюкозы, триглицеридов и инсулина, не увеличивали существенно экспрессию Р2 в печени этих мышей.

Приготавливали составы соединений суспендированием и вводили перорально мышам KKAy в дозе 93 мг/кг в течение 4 суток. Соединения сначала растворяли в ДМСО, а затем помещали в водную суспензию, содержащую 7-10% ДМСО, 1% метилкарбоксицеллюлозу натрия и 0,01% Tween 20. На пятые сутки мышей не кормили и проводили взятие образцов крови приблизительно через 18 часов после последней дозы. Параметры измеряли стандартными способами анализа. Данные представляют собой среднее значение и SEM, N=6-12 мышей.

Таблица A
Результаты анализаОписание примера№ соединенияГлюкоза
(Среднее значение/SD)Инсулин
(Среднее значение/SD)TG
(Среднее значение/SD)Носитель A 518
5924
5284
365-[4-(2-оксо-2-фенилэтокси)бензил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
_10,71
0,030,13
0,020,56
0,055-{4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион

20,61
0,020,10
0,020,45
0,025-{4-[2-(2-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
_30,64
0,020,20
0,070,62
0,045-{4-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
_40,62
0,050,24
0,050,46
0,075-{4-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион

50,56
0,050,22
0,030,41
0,065-{4-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
_60,75
0,041,20
0,270,80
0,115-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион

70,54
0,030,59
0,330,43
0,04

Соединения № 1-5 проявляли уровень инсулина в плазме менее чем приблизительно 5 нг/мл, и соединение № 6 проявляло уровень инсулина в плазме приблизительно от 15 до 20 нг/мл; соединения № 1, 2, 3, 4 и 5 проявляли уровень триглицеридов в плазме приблизительно от 100 до 200 мг/дл, и соединение № 6 проявляло уровень триглицеридов в плазме приблизительно от 300 до 400 мг/дл; соединения № 1, 2, 3, 4 и 5 проявляли уровень глюкозы в плазме приблизительно от 350 до 425 мг/дл, и соединение № 6 проявляло уровень глюкозы в плазме приблизительно от 450 до 525 мг/дл.

Соединения, не влияющие на PPARγ, по настоящему изобретению более эффективны для лечения заболеваний, вызванных метаболическим воспалением, таких как диабет и метаболический синдром вследствие ограничения побочных эффектов, свойственных прямой и частичной активации ядерных факторов транскрипции.

Поскольку соединения по настоящему изобретению проявляют пониженную активацию PPARγ, ожидается, что эти соединения пригодны для использования в комбинации с другими соединениями, обладающими противодиабетической активностью, такими как метформин, ингибиторы DDP-4 или другие противодиабетические средства, которые действуют по другим механизмам, усиливая действие или секрецию GLP1 или инсулина. В частности, по причине сниженного взаимодействия с PPARγ, эти соединения также применимы в лечении дислипидемии, связанной с метаболическими воспалительными заболеваниями, особенно со статинами, снижающими уровень липидов, такими как аторвастатин или сходные с ним. Также ожидается, что комбинация соединения формулы I и других противодиабетических соединений будет более эффективной в лечении диабета, чем комбинации с активирующими PPAR соединениями, так как они позволяют избежать побочных эффектов, связанных с активацией PPARγ, которые могут включать увеличение объемов, отек и снижение костной массы.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было описано с помощью его подробного описания, предшествующее описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках объема следующей формулы изобретения.

Реферат

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где Rпредставляет собой галоген, Cалкил или Cалкокси, и Rпредставляет собой водород, включающему стадию восстановления соединения формулы 2А с получением соединения формулы 3А и реакцию соединения формулы 3А с водной кислотой с образованием соединения формулы I. Способ дополнительно включает реакцию соединения формулы 4А с HONH·HCl с получением соединения формулы 2А. Соединение формулы 2А восстанавливают до соединения формулы 3А в присутствии реагента, включающего NaBH, LiBH, KВНили любую их комбинацию, и катализатора, включающего CoCl. Водная кислота включает водную HCl или водную HSO. Также изобретение относится к соединению формулы 2А. Технический результат - способ синтеза тиазолидиндионов, не влияющих на PPARγ, которые пригодны для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, таких как диабет, ожирение, гипертензия и воспалительные заболевания. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Формула

1. Способ получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где
R₁ представляет собой галоген, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси; и
R₂ представляет собой водород;
включающий стадию:
восстановления соединения формулы 2А:

с получением соединения формулы 3А; и

реакцию соединения формулы 3А с водной кислотой с образованием соединения формулы I.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий реакцию соединения формулы 4А

с HONH₂·HCl с получением соединения формулы 2А.

3. Способ по п. 2, дополнительно включающий реакцию соединения формулы 5А

где X представляет собой -Cl, -Br или -OTf, с соединением формулы 6А

с получением соединения формулы 4А.

4. Способ по п. 3, где соединение формулы 5А включает

5. Способ по п. 3, где соединение формулы 5A включает

6. Способ по п. 3, дополнительно включающий галогенирование соединения формулы 7А

с получением соединения формулы 5А.

9. Способ по п. 3, дополнительно включающий реакцию соединения

с соединением

; в условиях реакции конденсации Кнёвенагеля с получением соединения формулы 6А.

12. Соединение формулы 2А

где
R₁ представляет собой галоген, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси; и
R₂ представляет собой водород.

13. Соединение, выбранное из