Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы - RU2419626C2
Код документа: RU2419626C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются полезными для модулирования протеазы, активирующей каналы, такой как простазин и трипсин, а также и к способам применения таких соединений для ингибирования простазина и трипсина. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула
1. Соединение формулы (I):
и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, где
J-(R5)p представляет собой
Z представляет собой О или S;
Z1, Z2, Z3 или Z4 независимо представляют собой СН или С, когда присоединены к R5;
p обозначает 0-1, а
R5 представляет собой галоген или C1-6алкил;
R1 представляет собой -(CR2)1-NR2, -(CR2)1-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)1-C(=NR)-NR2 или пиперидинил;
W-R2 представляет собой заместитель в любом положении кольца А;
W представляет собой -O(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k-;
R2 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил, R8,-CR10=CR10-R8 или
, где кольцо Е представляет собой 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
или W-R2 вместе образуют C1-6алкил, 5-7-членный арил или -OC(O)NR6R7;
Y представляет собой -SO2R3, -SO2NH2, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3 или С1-6алкил;
R3 представляет собой C1-6алкил, -(CR2)1-C3-7 циклоалкил или -(CR2)1-R8;
R4 представляет собой Н, C1-6алкил, С2-6алкенил, который может быть замещен группой, выбранной из -ОН, -NH2 или -SO2Ph; или -CR10=CR10-R8, -CR[(CR2)1-R8]2, -O-(CR2)1-Ph, -NH2,
, где кольцо Е представляет собой 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N; или С5-7 арил, который возможно замещен галогеном, -CF3, -OCF3, -СН3, -O-СН2-Ph, -OMe, -Ph;
5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S;
или R4 вместе с Y образуют необязательно замещенное группой -O-CH2-Ph или =O 5-12-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N в качестве гетероатомов;
R6 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6алкил или -(CR2)1-R8; или R6 и R7 вместе с N могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О или N, необязательно замещенное галогеном, =O, -NH2, -SO2Ph (где Ph может быть замещен галогеном), -(СО)СН3, -Ph, -COPh, -SO2CH3, -NHCH3, -NHSO2Ph, -(СО)фуранилом, -(СО)гидрофуранилом;
Х представляет собой C5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CH3, -OCH3; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
R8 представляет собой C5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CF3, -CH3, -OCH3; -SO2CH3 и -СООН; 5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О или S, который возможно замещен галогеном; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, или дигидоинденил;
R10 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый R представляет собой Н;
i обозначает 0-1;
k, l и m независимо обозначают 0-6; n обозначает 1-6.
и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, где
J-(R5)p представляет собой
Z представляет собой О или S;
Z1, Z2, Z3 или Z4 независимо представляют собой СН или С, когда присоединены к R5;
p обозначает 0-1, а
R5 представляет собой галоген или C1-6алкил;
R1 представляет собой -(CR2)1-NR2, -(CR2)1-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)1-C(=NR)-NR2 или пиперидинил;
W-R2 представляет собой заместитель в любом положении кольца А;
W представляет собой -O(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k-;
R2 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил, R8,-CR10=CR10-R8 или
или W-R2 вместе образуют C1-6алкил, 5-7-членный арил или -OC(O)NR6R7;
Y представляет собой -SO2R3, -SO2NH2, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3 или С1-6алкил;
R3 представляет собой C1-6алкил, -(CR2)1-C3-7 циклоалкил или -(CR2)1-R8;
R4 представляет собой Н, C1-6алкил, С2-6алкенил, который может быть замещен группой, выбранной из -ОН, -NH2 или -SO2Ph; или -CR10=CR10-R8, -CR[(CR2)1-R8]2, -O-(CR2)1-Ph, -NH2,
5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S;
или R4 вместе с Y образуют необязательно замещенное группой -O-CH2-Ph или =O 5-12-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N в качестве гетероатомов;
R6 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6алкил или -(CR2)1-R8; или R6 и R7 вместе с N могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О или N, необязательно замещенное галогеном, =O, -NH2, -SO2Ph (где Ph может быть замещен галогеном), -(СО)СН3, -Ph, -COPh, -SO2CH3, -NHCH3, -NHSO2Ph, -(СО)фуранилом, -(СО)гидрофуранилом;
Х представляет собой C5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CH3, -OCH3; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
R8 представляет собой C5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CF3, -CH3, -OCH3; -SO2CH3 и -СООН; 5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О или S, который возможно замещен галогеном; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, или дигидоинденил;
R10 представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый R представляет собой Н;
i обозначает 0-1;
k, l и m независимо обозначают 0-6; n обозначает 1-6.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -(CH2)1-NH2, -(CH2)1-NHC(=NH)-NH2 или -(CH2)1-C(=NH)-NH2NH2, где каждый 1 обозначает 0-1; или R1 представляет собой пиперидинил.
3. Соединение по п.1, где W представляет собой -O(CR2)k-, -S(O)(CR2)k- или -SO2(CR2)k-; и k обозначает 1.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, CF3, CH3 и ОМе; тиенил, необязательно замещенный галогеном; фуранил, необязательно замещенный галогеном; или C5-7циклоалкил, метиленциклогексил,
,
или
,
или W-R2 вместе образуют -ОС(O)NR6R7, где R6 и R7 вместе с N образуют пиперидинил, необязательно замещенный группами галоген, =O, -NH2, -Ph, -NHCH3 или -NHSO2Ph.
или W-R2 вместе образуют -ОС(O)NR6R7, где R6 и R7 вместе с N образуют пиперидинил, необязательно замещенный группами галоген, =O, -NH2, -Ph, -NHCH3 или -NHSO2Ph.
5. Соединение по п.1, где Y представляет собой SO2R3, -(CO)-NH-R3 или -(CO)-O-R3; a R3 представляет собой C1-6алкил, -(CR2)1-циклопропил или -(CR2)1-R8, где R8 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или CH3.
6. Соединение по п.1, где R4 представляет собой Н, C1-6алкил, C2-6алкенил, -NH2 или фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF3, -OCF3, -CH3, -OCH2Ph, -OMe или Ph; или фенокси, бензилокси, пиперидинил, C5-7 циклоалкил, имидазолил, тиенил,
,
или
; или R4 вместе с Y образуют тетрагидроизохинолинил или пирролидинил, необязательно замещенный -OCH2Ph.
7. Соединение по п.1, где R8 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF3, -OCH3, -CH3, -SO2CH3 и -СО2Н; тиенил, необязательно замещенный галогеном; фуранил, необязательно замещенный галогеном, или C5-7циклоалкил, пиперидинил.
8. Соединение по п.1, где i обозначает 1; и Х представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CH3 или -OCH3, или циклогексил или пиперидинил.
9. Соединение по п.1, где J представляет собой бензотиазолил или бензоксазолил.
10. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (2А) или (2В):
где Z представляет собой О или S;
R1 представляет собой NH2, -NHC(=NH)-NH2 или -С(=NH)-NH2;
W представляет собой -O(CH2)k- или -S(O)(CH2)k-;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF3, -CH3 или -ОМе; или W-R2 вместе образуют C1-6алкил или фенил;
Y представляет собой SO2R3 или -(CO)-O-R3;
R3 представляет собой С1-6алкил, -(СН2)1-циклопропил или -(CH2)1-R8, где
R8 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или -CH3;
R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF3, -OCF3, -CH3, -OCH2Ph, -ОМе или -Ph; пиперидинил, C5-7циклоалкил, имидазолил, тиенил,
,
или
i и р обозначают 0;
k обозначает 1;
l обозначает 0-1 и m и n независимо обозначают 1-4.
где Z представляет собой О или S;
R1 представляет собой NH2, -NHC(=NH)-NH2 или -С(=NH)-NH2;
W представляет собой -O(CH2)k- или -S(O)(CH2)k-;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF3, -CH3 или -ОМе; или W-R2 вместе образуют C1-6алкил или фенил;
Y представляет собой SO2R3 или -(CO)-O-R3;
R3 представляет собой С1-6алкил, -(СН2)1-циклопропил или -(CH2)1-R8, где
R8 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или -CH3;
R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF3, -OCF3, -CH3, -OCH2Ph, -ОМе или -Ph; пиперидинил, C5-7циклоалкил, имидазолил, тиенил,
i и р обозначают 0;
k обозначает 1;
l обозначает 0-1 и m и n независимо обозначают 1-4.
11. Соединение по п.10, где R4 представляет собой пиперидинил.
12. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3А) или (3В):
где R6 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6алкил или -(CR2)1-R8; или R6 и R7 вместе с атомом N образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил или диазепанил, каждый из которых необязательно замещен =O, NH2, - С(O)CH3, -Ph, -SO2CH3, -C(O)Ph, -С(O)фуранил, -С(O)гидрофуранил, -SO2Ph, (где Ph может быть замещен галогеном), -NHCH3, галогеном или - NHSO2Ph;
R8 представляет собой фенил, необязательно замещенный -SO2Me, или фуранил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или тиенил; и i и р обозначают 0.
где R6 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6алкил или -(CR2)1-R8; или R6 и R7 вместе с атомом N образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил или диазепанил, каждый из которых необязательно замещен =O, NH2, - С(O)CH3, -Ph, -SO2CH3, -C(O)Ph, -С(O)фуранил, -С(O)гидрофуранил, -SO2Ph, (где Ph может быть замещен галогеном), -NHCH3, галогеном или - NHSO2Ph;
R8 представляет собой фенил, необязательно замещенный -SO2Me, или фуранил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или тиенил; и i и р обозначают 0.
13. Фармацевтическая композиция для ингибирования простазина и/или трипсина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Способ ингибирования простазина и/или трипсина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций.
15. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций для ингибирования простазина и/или трипсина.
16. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций для изготовления лекарственного средства для ингибирования простазина и/или трипсина.
17. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих соединений
или его фармацевтически приемлемых солей.
или его фармацевтически приемлемых солей.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Пептидильные гетероциклы, используемые при лечении тромбинассоциированных заболеваний
