Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине - RU2611437C2

Код документа: RU2611437C2

Описание

Настоящее изобретение относится к (гетеро)арилциклопропиламинам, предпочтительно к соединениям формулы (I), (Ia), (Ib), (II) или (III), описанным и определенным в настоящем изобретении, и к их применению в терапии, включая, например, лечение или предупреждение рака, неврологического заболевания или патологического состояния или вирусной инфекции.

Общей характеристикой многих заболеваний человека является аберрантная экспрессия генов в пораженной ткани в отличие от нормальной ткани. Это относится к раку и неврологическим заболеваниям, которые характеризуются изменениями характера экспрессии генов. Характер экспрессии генов регулируется в клетке на многих уровнях. Регулирование экспрессии генов может происходить с помощью модификаций ДНК: метилирование промотора ДНК связано с подавлением экспрессии генов. Различные ингибиторы метилирования ДНК утверждены для клинического применения, включая мощное средство видазу™. Другой класс модификаций включает модификации гистонов, которые образуют белковый каркас, с которым обычно связана ДНК (обернута вокруг) в эукариотных клетках. Гистоны играют критическую роль в организации ДНК и регулируют обертывание ДНК вокруг гистонов и ее развертывание, что критически важно для регулирования экспрессии генов - обернутая ДНК обычно не доступна для транскрипции генов. Обнаружен целый ряд модификаций гистонов, включая продукты ацетилирования гистона, метилирования лизина гистона, метилирования аргинина гистона, убихихинилиривание гистона и сумоилирование гистона, многие из которых модифицируют доступность ассоциированной ДНК с помощью механизма клеточной транскрипции. Эти гистонные метки служат для рекрутинга различных комплексов белков, участвующих в транскрипции и репрессии. Все увеличивающееся количество исследований направлено на изображение того, как различные комбинации гистонных меток регулируют экспрессию генов клеточноспецифическим образом и для описания этого подхода предложен новый термин: гистонный код.

Прототипической гистонной меткой является ацетилирование гистона. Гистонацетилтрансфераза и гистондезацетилазы являются катализаторами, участвующими в модуляции этой гистонной метки, хотя обычно эти ферменты являются частями мультипротеиновых комплексов, содержащих другие белки, участвующие в считывании и модификации гистонных меток. Компоненты этих белковых комплексов обычно являются компонентами клеточного типа и обычно представляют собой регуляторы транскрипции, репрессоры, сорепрессоры, рецепторы, связанные с модуляцией экспрессии генов (например, эстрогенный или андрогенный рецептор). Ингибиторы гистондезацетилазы меняют профиль ацетилирования хроматина гистона. В соответствии с этим показано, что ингибиторы гистондезацетилазы, такие как SAHA, TSA и многие другие, меняют экспрессию генов в различных моделях на животных in vitro и in vivo. Клинически показано, что ингибитор гистондезацетилазы обладает активностью при раке и исследовано его применение в онкологии, а также при неврологических патологических состояниях и других заболеваниях.

Другой модификацией, которая участвует в регуляции экспрессии генов, является метилирование гистона, включая метилирование лизина и аргинина. Недавно показано, что статус метилирования лизинов гистонов важен для динамической регуляции экспрессии генов.

В модификациях лизина гистона участвует группа ферментов, известных, как гистонлизинметилтрансферазы и гистонлизиндеметилазы. Недавно было установлено (Shi et al. (2004) Cell 119: 941), что одна конкретная гистонлизиндеметилаза человека под названием лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1) участвует в этой критически важной модификации гистона. LSD1 характеризуется значительным структурным сходством и идентичности/гомологии аминокислот с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, каждая из которых (т.е. MAO-A, МАО-B и LSD1) является зависимой от флавина аминоксидазой, которые катализируют окисление связей азот-водород и/или связей азот-углерод.

Несколько групп исследователей описали в литературе ингибиторы LSD1. Sharma et al. недавно описали новую группу аналогов мочевины и тиомочевины на основе предложенной ими ранее группы полиаминов, для которых показано, что они ингибируют LSD1 и модулируют метилирование гистона и экспрессию генов в клетках ((2010) J. Med. Chem. PMID: 20568780). Sharma et al. отметили, что "к настоящему времени обнаружены только несколько соединений, для которых показано, что они ингибируют LSD1." В ряде исследований получены аналоги пептида гистона, которые метилированы ферментом, другие исследования направлены на малые молекулы, такие как молекулы, основанные на известных ингибиторах МАО.

Известно, что содержащие циклопропиламин соединения ингибируют целый ряд важных для медицины мишеней, включая аминоксидазы, такие как моноаминоксидаза A (MAO-A; или МАОА), моноаминоксидаза B (MAO-В; или MAOB) и лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1). Известно, что транилципромин (также известный под названием 2-фенилциклопропиламин), который является активным ингредиентом препарата парнат® и одним из самых известных примеров циклопропиламина, ингибирует все эти ферменты.

Gooden et al. описали аналоги транс-2-арилциклопропиламина, которые ингибируют LSD1 и характеризуются значениями Ki, находящимися в диапазоне 188-566 мкМ (Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051)). Большинство этих соединений более активны по отношению к МАО-A, чем по отношению к МАО-B. Ueda et al. ((2009) J. Am. Chem Soc. 131(48): 17536-17537) описали аналоги циклопропиламина, селективные по отношению к LSD1 в большей степени, чем по отношению к МАО-A и МАО-B, которые были получены на основании опубликованных рентгеноструктурных данных для аддукта этих ферментов с фенилциклопропиламин-FAD и пептидом FAD-N-пропаргиллизин. Значение IC₅₀для фенилциклопропиламина равно примерно 32 мкМ по отношению к LSD1, а соединения 1 и 2 обладают значениями, равными 2,5 и 1,9 мкМ соответственно.

Mimasu et al. описали группу производных фенилциклопропиламина, содержащих бензоильные заместители в орто-положении (2010) Biochemistry PMID: 20568732. Орто-замещенные соединения этой группы, не содержащие бензоильную группу в орто-положении, например, содержащие фенил, алкоксигруппу или содержащие комбинацию орто- и пара-заместителей, видимо, являются менее активными ингибиторами LSD1, чем соединения, содержащие бензоильные заместители в орто-положении. Наиболее активные соединения этой группы содержат бензоильную группу в орто-положении и один или два мета-фторидных заместителя: бифенилы, такие как S1310, и соединения, содержащие большие группы в пара-положении, являются менее эффективными ингибиторами LSD1.

Фенилциклопропиламины были объектом многих исследований, посвященных изучению соотношений структура-активность для ингибирования MAO. В публикациях Kaiser et al. ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; патентах США US №№3365458; 3471522; 3532749) описаны синтез и активность целого ряда соединений, родственных фенилциклопропиламину. Другие соединения типа фенилциклопропиламина описаны в публикации Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:8 1661-1669) и в патенте Росийской Федерации 230169 (19681030).

Проведены исследования соединений, родственных фенилциклопропиламину, для определения селективности по отношению к МАО-A по сравнению с МАО-B, поскольку ингибиторы MAO-A могут привести к опасным побочным эффектам (см., например, публикации Yoshida et al. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10): 2645-2652; Hruschka et al. (2008) Biorg Med Chem. (16): 7148-7166; Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; и Youdim et al. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19): 63).

Binda et al. исследовали группу производных фенилциклопропиламина в связи с их ингибирующей активностью по отношению к LSD1 и LSD2, а также исследовали стереохимические аспекты, связанные с циклопропильным кольцом (J. Am. Chem. Soc. (2010) May 19; 132(19): 6827-33). Binda et al. сообщили, что предложенным ими пара-замещенные производные фенилциклопропиламина являются неселективными и в качестве группы они, видимо, являются лучшими ингибиторами MAO-A, чем ингибиторами MAO-B. Кроме того, их ингибирующая активность по отношению к MAO-A и LSD1, была примерно одинаковой.

Замещенные циклопропиламины могут быть хиральными. Хиральные соединения часто характеризуются своей способностью вращать плоскость поляризованного света и обычно обозначаются, как (+) или (-) в зависимости он направления, в котором они вращают свет. Другими обозначениями являются d- и l-, которые являются аббревиатурами правовращающих и левовращающих. Обозначения R и S используются для указания абсолютной конфигурации, поскольку способность хиральных молекул вращать плоскость поляризованного света, например, направление вращения, не всегда коррелирует с абсолютными конфигурациями.

Транилципромин обладает двумя стереоцентрами, соответствующими атомам углерода циклопропильного кольца, которые содержат аминогруппу и фенил в качестве заместителей. Теоретически, соединение, содержащее фенилциклопропиламиновую структуру транилципромина, может обладать четырьмя стереохимическими конфигурациями: две соответствуют цис-(1S,2S или 1R,2R) и две соответствуют транс-(1S,2R или 1R,2S). Транилципромин соответствует транс-изомеру 2-фенилциклопропиламина и является рацематом (-)- и (+)-энантиомеров (т.е. 50:50 смесь 1S,2R- и 1R,2S-энантиомеров) и, таким образом, оптически неактивно.

(-)-Энантиомер транилципромина синтезировали, охарактеризовывали и определяли абсолютную конфигурацию. Riley et al. (1972) J. Med. Chem. 15(11): 1187-1188. Установлено, что при синтезе из 1R,2R-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (-)-стереоизомер обладает 1R,2S абсолютной конфигурацией. Последующие исследования с использованием других методик подтвердили эту интерпретацию (Binda et al. (2010) JACS 132:6827-6833) путем получения рентгеновской структуры пара-бромпроизводного стереоизомера 2-фенилциклопропиламина и сопоставления со спектрами КД (кругового дихроизма) стереоизомеров транилципромина. Эти результаты подтверждены стереоселективным синтезом энантиомеров транилципромина.

Сообщают, по данным модели, что in vivo (Riley et al. (1972) J. Med. Chem. 15(11): 1187-1188) с помощью судорог, вызываемых триптамином (Zirkle et al. (1962) J. Med. Pharm. Chem. 5:1265) (+)-изомер (1S,2R) транс-2-фенилциклопропиламина более активен по отношению к MAO, чем (-)-изомер (1R,2S).

Binda et al. сообщили о значительном различии способности стереоизомеров транилципромина ингибировать МАО-B и по данным биохимического анализа in vitro (+)-стереоизомер является более активным. (-)-Стереоизомер (1R,2S) являлся немного более активным ингибитором LSD1, чем (+)-стереоизомер (Ki равно 168 мкМ по сравнению с Ki, равным 284 мкМ), но эти различия авторы сочли незначительными (Binda et al. ((2010) JACS 132: 6827-6833 см. стр. 6828).

Недавно группа авторов сообщила о другом исследовании стереоизомеров транилципромина применительно в LSD1 (Benelkebir et al. (2011) Bioorg Med. Chem. doi: 10.1016/j.bmc. 2011.02.017). Они установили, что стереоизомеры транилципромина примерно одинаково активны по отношению к LSD1: Ki(inact) для (+)-стереоизомера равнялось 26,6 мкМ и равнялось 28,1 мкМ для (-)-стереоизомера и 25,0 мкМ для рацемата.

Другая группа авторов исследовала влияние стереохимической конфигурации около циклопропиламиновой группы замещенных 2-фенилциклопропиламинов и сообщила, что по данным биохимических исследований in vitro и исследований ингибиторов роста клеток Hela и HEK293 стереоизомер обладающий абсолютной конфигурацией (1S,2R) (по данным ЯМР с использованием химических сдвигов хиральных реагентов), являлся более активным ингибитором LSD1, чем его энантиомер, что установлено с помощью биохимических исследований и исследований ингибирования роста клеток Hela и HEK293, тогда как энантиомеры ведут себя одинаково для клеток линии нейробластомы SH-SY5Y (Ogasawara et al. (2011) Bioorg. Med. Chem. Doi: 10, 1016/j.bmc. 2010,12,024).

С учетом различий анализов/экспериментальных методик, использованных при различных исследованиях, указанных выше, трудно сопоставить результаты этих исследований. Кроме того, из этих данных неясно, как производные или аналоги соединений, содержащих фенилциклопропиламиновое ядро, можно оптимизировать и получить активные ингибиторы LSD1 и LSD1 и MAO-B на основе стереохимической конфигурации атомов углерода циклопропильного фрагмента. Кроме того, из данных этих исследований неясно, как можно модулировать селективность N-замещенных арил- и гетероциклопропиламинов по отношению к LSD1 и MAO-B и получить соединения, которые ингибируют эти ферменты в большей степени, чем MAO-A. Предполагается, что такие соединения обладают превосходными диапазонами безопасности, когда исключается ингибирование МАОА и так называемый "эффект сыра" (гипертензия при лечении ингибиторами МАО и аналогичными соединениями).

Ввиду отсутствия адекватных средств лечения таких патологических состояний, как рак и нейродегенерация, настоятельно необходимы лекарственные средства, влияющие на заболевания, и лекарственные средства, которые воздействуют путем ингибирования новых мишеней. Необходима разработка новых селективных ингибиторов LSD1, в особенности таких, которые селективно ингибируют LSD1 или LSD1 в комбинации с MAO-B.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к выявлению соединений и их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к (гетеро)циклопропиламинам, включая соединения формулы (I), (II) или (III), описанные и определенные в настоящем изобретении. Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и их применению для лечения заболеваний. Одним применением соединения формулы (I) является применение для лечения или предупреждения рака. Другим применением соединения формулы (I) является ингибирование LSD1. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенному для применения для лечения или предупреждения рака. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату и также относится к его применению для лечения или предупреждения заболевания человека.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

(A) обозначает циклильную группу, содержащую n заместителей (R3).

(L1) обозначает -O-, -NH-, -N(алкил)-, алкилен или гетероалкилен.

(L2) обозначает -O-, -NH-, -N(алкил)-, алкилен или гетероалкилен.

(R1) обозначает группу, связанную водородной связью.

n независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4.

Заместители циклопропильного фрагмента, т.е. группа (A) и группа -NH-CH₂-(D), предпочтительно находятся в транс-конфигурации.

Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенные выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I), например, предназначенные для применения в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, более подробно определены и описаны ниже в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), описанное выше или описанное в его вариантах осуществления, описанных ниже, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенное для применения для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного заболевания или патологического состояния. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), предназначенному для применения для лечения заболевания, связанного с LSD1.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, достаточного для ингибирования активности LSD1. Предпочтительно, если пациентом является. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Родственным объектом является способ лечения индивидуума, указанный способ включает выявление индивидуума, нуждающегося в лечении, и введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. Предпочтительные варианты осуществления соединений формулы (I), предназначенные для применения в композиции и способе этого объекта настоящего изобретения, являются такими, как более подробно описанные в настоящем изобретении.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), определенное выше или в вариантах осуществления, более подробно описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения или предупреждения рака, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения рака. Другим родственным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения рака, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головного мозга, рак кожи, рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфому и миелому. Указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного рака. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения неврологического заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), определенное выше или в вариантах осуществления, более подробно описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), определенное выше, предназначенное для применения для лечения или предупреждения неврологического патологического состояния или заболевания. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения или предупреждения неврологического патологического состояния или заболевания, где указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного неврологического заболевания или патологического состояния. Другим родственным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения неврологического заболевания или патологического состояния, где указанное неврологическое заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, включающей депрессию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, слабоумие с тельцами Леви или лобно-височное слабоумие, предпочтительно из группы, включающей депрессию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона или слабоумие с тельцами Леви. Указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), достаточное для лечения или предупреждения указанного заболевания или патологического состояния. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ выявления соединения, которое является двойным ингибитором LSD1 и МАО-B, способ включает выбор или получение соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, и определение способности соединения ингибировать LSD1, МАО-A, и МАО-B, где соединение, которое ингибирует LSD1 и МАО-B в большей степени, чем МАО-A, идентифицируют, как двойной ингибитор LSD1/MAO-B. Соединение этого объекта, которое является двойным ингибитором LSD1/MAO-B, можно использовать для лечения заболевания, предпочтительно заболевания человека.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая селективный ингибитор LSD1 формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, применима для лечения и/или предупреждения заболевания у индивидуума. В одном объекте терапевтически эффективное количество композиции вводят индивидууму в количестве, достаточном для предупреждения или лечения заболевания. В более предпочтительном объекте заболеванием является рак. В еще более предпочтительном объекте заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, головного мозга, колоректальный, легких, молочной железы, кожи и рак крови. В одном предпочтительном объекте раком является рак предстательной железы. В одном предпочтительном объекте раком является рак легких. В одном предпочтительном объекте раком является рак головного мозга. В одном предпочтительном объекте раком является рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз). В одном предпочтительном объекте раком является рак молочной железы. В одном предпочтительном объекте раком является колоректальный рак. В одном предпочтительном объекте раком является лимфома. В одном предпочтительном объекте раком является миелома. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно установлено, что стереохимическая конфигурация циклопропильных атомов углерода N-замещенных арилциклопропиламинов значительно влияет на активность ингибирования LSD1, ингибирования MAO-B и ингибирования MAO-A. Согласно изобретению установлено, что (-)-стереоизомер 5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина примерно в 20 раз более активен по отношению к LSD1, чем соответствующий (+)-стереоизомер. Кроме того, (-)-стереоизомер сохраняет значительную ингибирующую активность по отношению к MAO-B. Примечательно, что селективность по отношению к LSD1/MAO-A (-)/(+)-стереоизомера боле, чем в 100 раз выше, о чем свидетельствуют значения k_inact/K_I. Таким образом, (-)-стереоизомеры N-замещенных (гетеро)арилциклопропиламинов неожиданно оказались активными и селективными ингибиторами LSD1 в отличие от соответствующих их энантиомеров. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают улучшенной селективностью по отношению к MAO-A, предпочтительно ингибируют MAO-B и LSD1. Поэтому настоящее изобретение относится к оптически активным (гетеро)арилциклопропиламинам, в частности, к оптически активным N-замещенным арил- или гетероарилциклопропиламинам и их применению для лечения или предупреждения заболевания или нарушения.

Таким образом, одним предпочтительным объектом настоящего изобретения является в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное и определенное ниже в настоящем изобретении), предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения. Предпочтительно, если заболеванием или нарушением является такое, которое можно лечить или предупреждать путем ингибирования LSD1, ингибирования LSD1 и ингибирования MAO-B или ингибирования MAO-B. В предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 90% или более (-)-стереоизомера и 10% или менее (+)-стереоизомера. В более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 95% или более (-)-стереоизомера и 5% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 98% или более (-)-стереоизомера и 2% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 99% или более (-)-стереоизомера и 1% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 99,5% или более (-)-стереоизомера и 0,5% или менее (+)-стереоизомера. В одном варианте осуществления описанные выше выраженные в процентах содержания являются молярными. В основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина в одном объекте предназначен для применения в способе лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное и определенное ниже в настоящем изобретении), где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 98% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В еще более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В одном объекте настоящего изобретения композиция предназначена для применения в способе лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное и определенное ниже в настоящем изобретении) и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. Фармацевтическая композиция, описанная в этом абзаце, предназначена для применения в способе лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

В одном объекте настоящего изобретения оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения, описанном в настоящем изобретении, описывается формулой (II):

в которой:

(A^II) обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^II и R2^II, и 1, 2 или 3 необязательных заместителя, где указанные необязательные заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-алкоксигруппу;

R1^II обозначает группу

;

R3^II обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 необязательных заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NHSO₂R^A, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃, где R^A обозначает C₁-C₆-алкил или фенил;

выбран из группы, включающей связь, -CH₂O-, -CH₂CH₂O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -O-;

R2^II обозначает

, где указанная циклопропильная группа содержит 2 хиральных центра, замещенных в транс-положении по отношению к атомам углерода, к которым ковалентно присоединены (A) и

;

R4^II обозначает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 необязательных заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, -NHR^B, -OR^B или галоген, где R^B обозначает водород, C₁-C₃-алкил или -C(=O)CH₃;

обозначает разветвленную или неразветвленную C₁-C₄-алкиленовую группу и где указанное соединение формулы (II) является оптически активным.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II), определенный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения. Предпочтительно, если заболевание или нарушение опосредуется аминоксидазой. В одном объекте аминоксидазой является LSD1 или MAO-B.

Кроме того, согласно изобретению обнаружена подгруппа оптически активных соединений формулы (II), описывающаяся формулой (III), которые являются ингибиторами LSD1 или LSD1 и MAO-B.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к оптически активному соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

в которой:

(A^III) обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^III и R2^III, и 1, 2 или 3 необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-алкоксигруппу;

R1^III обозначает группу

;

R3^III обозначает фенильную, пиридильную, тиазолильную или тиенильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 необязательных заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NHSO₂R^A, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃, где R^A обозначает C₁-C₆-алкил или фенил;

выбран из группы, включающей связь, -OCH₂- или -CH₂O-;

R2^III обозначает

, где указанная циклопропильная группа содержит 2 хиральных центра, замещенных в трансположении по отношению к атомам углерода, к которым ковалентно присоединены (A^III) и

;

R4^III обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 необязательных заместителя, где указанные необязательные заместители независимо выбраны из группы, включающей -NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

L₂^III обозначает -CH₂- или -CH₂CH₂-;

и где указанное соединение формулы (III) является оптически активным.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II) или (III), определенный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II) или (III), определенный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения.

Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или нарушения, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества оптически активного N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина, предпочтительно соединения формулы (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В более предпочтительном объекте заболеванием или нарушением является заболевание или нарушение человека, выбранное из группы, включающей рак, депрессию, нейродегенеративное заболевание или нарушение или вирусную инфекцию. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви.

Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или нарушения, включающий выявление индивидуума, нуждающегося в лечении или предупреждении, и введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества оптически активного N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина, предпочтительно соединения формулы (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В более предпочтительном объекте заболеванием или нарушением является заболевание или нарушение человека, выбранное из группы, включающей рак, депрессию, нейродегенеративное заболевание или нарушение или вирусную инфекцию. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви.

Одним объектом настоящего изобретения является способ обогащения энантиомера транс-N-замещенного циклопропиламина (предпочтительно соединения формулы (II) или (III), или соединения формулы (I), где заместители циклопропильного фрагмента находятся в транс-ориентации), способ включает:

Взаимодействие транс-замещенного циклопропиламина с хиральным реагентом для перекристаллизации в растворителе (предпочтительно при условиях, которые достаточны для кристаллизации соли хирального реагента для перекристаллизации и транс-замещенного циклопропиламина); и выделение закристаллизованой соли хирального реагента для перекристаллизации и транс-замещенного циклопропиламина. В одном объекте транс-циклопропиламином является N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин. В одном объекте транс-циклопропиламином является 4-бензокси-2-фенилциклопропиламин или его производное, в котором аминогруппа содержит защитную группу.

Если не приведено другое определение, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать методики и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, подходящие методики и материалы описаны ниже. В случае противоречий необходимо руководствоваться настоящим описанием, включая определения. Кроме того, материалы, методики и примеры являются лишь иллюстративными, и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны из приведенного ниже подробного описания и из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к выявлению соединений и их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), фармацевтические композиции, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель и их применению для лечения заболеваний. Одним применением соединений формулы (I) является применение для лечения рака. Соединения формулы (I) можно использовать в качестве селективных ингибиторов LSD1, которые ингибируют LSD1 в большей степени, чем MAO-A и MAO-B, или в качестве двойных ингибиторов LSD1/MAO-B, которые ингибируют LSD1 и MAO-B в большей степени, чем MAO-A. Соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении обычно являются ингибиторами LSD1, более чем в 10-20 раз или более лучшими, чем транилципромин, и обладают улучшенной селективностью по отношению к MAO-A. Таким образом, эти соединения являются селективными по отношению к LSD1 в том отношении, что они ингибируют LSD1 в большей степени, чем MAO-A и MAO-B, или являются двойными ингибиторами LSD1/MAO-B в том отношении, что они ингибируют LSD1 и MAO-B в большей степени, чем MAO-A.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

(A) обозначает циклильную группу, содержащую n заместителей (R3). Предпочтительно, если (A) обозначает арильную группу или гетероарильную группу, где указанная арильная группа или указанная гетероарильная группа содержит n заместителей (R3). Более предпочтительно, если (A) обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, пирролил, фуранил или тиазолил, где (A) содержит n заместителей (R3). Еще более предпочтительно, если (А) обозначает фенил или пиридил, где указанный фенил или указанный пиридил содержит n заместителей (R3). В одном варианте осуществления (A) содержит 0 или 1 заместитель (R3). В другом варианте осуществления (A) содержит 0 заместителей (R3). В другом варианте осуществления (A) содержит 1 заместитель (R3). Следует понимать, что, если n равно 0, то циклильная группа не содержит заместителя (R3), но вместо этого может быть замещена водородом.

(B) обозначает циклильную группу или -(L1)-циклильную группу, где указанная циклильная группа или циклильный фрагмент -(L1)-циклильной группы содержит n заместителей (R2). Указанная циклильная группа или циклильный фрагмент, содержащийся в указанной -(L1)-циклильной группе, может, например, представлять собой арильную группу (например, фенил, нафтил или антраценил) или гетероарильную группу (например, пиридинил, тиофенил, пирролил, фуранил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил или пиримидинил). Предпочтительно, если (B) обозначает -O-CH₂-фенил или фенил, где (B) содержит n заместителей (R2). В одном варианте осуществления (B) обозначает фенил, содержащий n заместителей (R2). В другом варианте осуществления (B) обозначает -O-CH₂-фенил, содержащий n заместителей (R2). В одном варианте осуществления (B) содержит 0, 1 или 2 заместителя (R2). В другом варианте осуществления (B) содержит 0 или 1 заместитель (R2). В другом варианте осуществления (B) содержит 0 заместителей (R2). В другом варианте осуществления (B) содержит 1 заместитель (R2).

(L1) обозначает -O-, -NH-, -N(алкил)-, алкилен или гетероалкилен. Указанный алкилен может, например, быть обладающим линейной цепью или разветвленной цепью алкиленом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Указанный гетероалкилен может, например, быть обладающим линейной цепью или разветвленной цепью алкиленом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, где 1, 2 (если содержатся) или 3 (если содержатся) атома углерода все заменены гетероатомом, независимо выбранным из группы, включающей O, N или S; соответственно, указанный гетероалкилен может, например, быть обладающим линейной цепью или разветвленной цепью алкиленом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, где 1 или 2 несоседних атома углерода заменены на O.

(D) обозначает гетероарильную группу или -(L2)-гетероарильную группу, где указанная гетероарильная группа или гетероарильный фрагмент, содержащийся в указанной -(L2)-гетероарильной группе, содержит один заместитель (R1) и, кроме того, где указанная гетероарильная группа ковалентно связана с остальной частью молекулы через кольцевой атом углерода или гетероарильный фрагмент, содержащийся в указанной -(L2)-гетероарильной группе, ковалентно связан с фрагментом (L2) через кольцевой атом углерода. Предпочтительно, (D) обозначает тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиридинил или пиримидинил, где указанный тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиридинил или пиримидинил содержит 1 заместитель (R1). В частности, (D) может обозначать тиазолил, оксадиазолил или пиримидинил, где указанный тиазолил, указанный оксадиазолил или указанный пиримидинил содержит 1 заместитель (R1). Наиболее предпочтительно, если (D) обозначает оксадиазолил.

(L2) обозначает -O-, -NH-, -N(алкил)-, алкилен или гетероалкилен. Указанный алкилен может, например, быть обладающим линейной цепью или разветвленной цепью алкиленом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Указанный гетероалкилен может, например, быть обладающим линейной цепью или разветвленной цепью алкиленом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, где 1, 2 (если содержатся) или 3 (если содержатся) атома углерода все заменены гетероатомом, независимо выбранным из группы, включающей O, N или S; соответственно, указанный гетероалкилен может, например, быть обладающим линейной цепью или разветвленной цепью алкиленом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, где 1 или 2 несоседних атома углерода заменены на O.

(R1) обозначает группу, связанную водородной связью. Например (R1) может обозначать -OH, -O(алкил), -NH₂, -NH(алкил) (например, -NHCH₃), -N(алкил)(алкил) (например, -N(CH₃)₂), амидную группу, -SO-NH₂, -SO-NH(алкил), -SO-N(алкил)(алкил), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NH(алкил), -S(O)₂N(алкил)(алкил), -C(=O)NH₂, -С(=O)N(алкил), -С(=O)N(алкил)(алкил), -алкилен-C(=O)NH₂ (например, -CH₂-C(=O)NH₂), -алкилен-C(=O)NH(алкил) (например, -CH₂-С(=O)NH(алкил)), -алкилен-C(=O)N(алкил)(алкил) (например, -CH₂-С(=O)N(алкил)(алкил)), -NHC(=O)-алкил (например, -NHC(=O)CH₃), -N(алкил)-С(=O)-алкил (например, -N(-CH₃)-С(=O)CH₃), -алкилен-NH₂ (например, -CH₂-NH₂), -алкилен-NH(алкил) или -алкилен-N(алкил)(алкил), где предпочтительно, если указанные выше алкильные и алкиленовые группы все независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, если (R1) обозначает -OH, -NH₂, амидную группу, -S(O)₂NH₂, -C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)NH₂, -NHC(=O)CH₃, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ или -CH₂-NH₂, предпочтительно -OH, -NH₂, -NHCH₃, амидную группу, -S(O)₂NH₂, -C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)NH₂ или -CH₂-NH₂. Более предпочтительно, если (R1) обозначает -NH₂ или -NHCH₃. Еще более предпочтительно, если (R1) обозначает -NH₂.

Каждый (R2) независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу. Например, каждый (R2) может быть независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, галоген (например, -Cl или -F) или галогеналкил (например, -CF₃). Соответственно, каждый (R2) может, например, быть независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу или галогеналкил (например, -CF₃). Предпочтительно, если каждый (R2) обозначает галоген, более предпочтительно -F.

Каждый (R3) независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу. Например, каждый (R3) может быть независимо выбран из группы, включающей алкил, циклил, аминогруппу, амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

n Независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4. Например, каждый n может быть независимо равен 0, 1 или 2. В частности, каждый n может быть независимо равен 0 или 1.

Заместители циклопропильного фрагмента, т.е. группа (A) и -NH-CH₂-(D) группа, предпочтительно находятся в транс-конфигурации.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где (A) обозначает арил или гетероциклил. В более предпочтительном варианте осуществления (A) обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, пирролил, фуранил или тиазолил. В еще более предпочтительном варианте осуществления (A) обозначает фенил или пиридинил.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой (B) обозначает -L2-циклил. В более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает -O-фенил или -O-CH₂-фенил. В еще более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает -O-CH₂-фенил. В одном предпочтительном варианте осуществления фенильная группа указанной группы (B) содержит 1, 2, 3, или 4 необязательных заместителя (R2), независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой (B) обозначает циклил. В более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает фенил. В одном конкретном варианте осуществления фенильная группа указанной группы (B) содержит 1, 2, 3, или 4 необязательных заместителя (R2), независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой (R2) обозначает гидроксигруппу, галоген или галогеналкил. В одном предпочтительном варианте осуществления (R2) обозначает -OH или -CF₃. В другом предпочтительном варианте осуществления (R2) обозначает фтор или хлор.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой (D) обозначает моноциклический гетероарил. В более предпочтительном варианте осуществления (D) обозначает тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиридинил или пиримидинил. В одном конкретном варианте осуществления указанный циклил (D) содержит 1 заместитель (R1).

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой (R1) обозначает группу, связанную водородной связью. Например, (R1) может обозначать -OH, -O(алкил), -NH₂, -NH(алкил) (например, -NHCH₃), -N(алкил)(алкил), амидную группу, -SO-NH₂, -SO-NH(алкил), -SO-N(алкил)(алкил), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NH(алкил), -S(O)₂N(алкил)(алкил), -C(=O)NH₂, -С(=O)NH(алкил), -С(=O)N(алкил)(алкил), -алкилен-C(=O)NH₂ (например, -CH₂-C(=O)NH₂), -алкилен-C(=O)NH(алкил) (например, -СН₂-С(=O)NH(алкил)), -алкилен-C(=O)N(алкил)(алкил) (например, -СН₂-С(=O)N(алкил)(алкил)), -NHC(=O)-алкил (например, -NHC(=O)CH₃), -N(алкил)-С(=O)-алкил (например, -N(-CH₃)-С(=O)CH₃), -алкилен-NH₂ (например, -СН₂-NH₂), -алкилен-NH(алкил) или -алкилен-N(алкил)(алкил), где предпочтительно, если указанные выше алкильные и алкиленовые группы все независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода. В более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂, -OH, амидную группу, -NHC(=O)CH₃, -NHCH₃ или -S(O)₂NH₂. В еще более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂.

Соединение формулы (I), описанное и определенное в настоящем изобретении может, например, представлять собой соединение следующей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:

в которой (A), (B), (D), (R1), (R2), (R3) и n обладают значениями или предпочтительными значениями, указанными в настоящем изобретении для соединения формулы (I).

Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая, в частности, соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), описанные в настоящем изобретении, применяют для лечения заболевания млекопитающего и более предпочтительно человека. Более предпочтительно, если заболевание человека выбрано из группы, включающей рак (например, рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головного мозга, рак кожи, рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфому или миелому), неврологическое патологическое состояние или заболевание (например, депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви) или вирусную инфекцию.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой (A) обозначает арил или гетероциклил. В более предпочтительном варианте осуществления (A) обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, пирролил, фуранил, и тиазолил. В еще более предпочтительном варианте осуществления (А) обозначает фенил или пиридинил.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой (B) или -L2-циклил. В более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает -O-фенил или -O-CH₂-фенил. В еще более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает -O-CH₂-фенил. В одном предпочтительном варианте осуществления фенильная группа указанной группы (B) содержит 1, 2, 3, или 4 необязательных заместителя (R2), независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой (B) обозначает циклил. В более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает фенил. В одном предпочтительном варианте осуществления фенильная группа указанной группы (B) содержит 1, 2, 3, или 4 необязательных заместителя (R2), независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой (R2) обозначает гидроксигруппу, галоген или галогеналкил. В одном предпочтительном варианте осуществления (R2) обозначает -OH или -CF₃. В другом предпочтительном варианте осуществления (R2) обозначает фтор или хлор.

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой (D) обозначает моноциклический гетероарил. В более предпочтительном варианте осуществления (D) обозначает тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиридинил или пиримидинил. В одном предпочтительном варианте осуществления указанный циклил (D) содержит 1 заместитель (R1).

В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), в которой (R1) обозначает группу, связанную водородной связью. Например (R1) может обозначать -OH, -O(алкил), -NH₂, -NH(алкил) (например, -NHCH₃), -N(алкил)(алкил), амидную группу, -SO-NH₂, -SO-NH(алкил), -SO-N(алкил)(алкил), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NH(алкил), -S(O)₂N(алкил)(алкил), -C(=O)NH₂, -С(=O)NH(алкил), -С(=O)N(алкил)(алкил), -алкилен-C(=O)NH₂ (например, -CH₂-C(=O)NH₂), -алкилен-C(=O)NH(алкил) (например, -СН₂-С(=O)NH(алкил)), -алкилен-C(=O)N(алкил)(алкил) (например, -СН₂-С(=O)N(алкил)(алкил)), -NHC(=O)-алкил (например, -NHC(=O)CH₃), -N(алкил)-С(=O)-алкил (например, -N(-CH₃)-С(=O)CH₃), -алкилен-NH₂ (например, -СН₂-NH₂), -алкилен-NH(алкил) или -алкилен-N(алкил)(алкил), где предпочтительно, если указанные выше алкильные и алкиленовые группы все независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода. В более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂, -OH, амидную группу, -NHC(=O)CH₃, -NHCH₃ или -S(O)₂NH₂. В более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂, -OH, амидную группу, или -S(O)₂NH₂. В еще более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂.

Таким образом, в предпочтительном объекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его применению для лечения или предупреждения заболевания или нарушения:

в которой:

(A) обозначает фенильную, пиридинильную, тиофенильную, пирролильную, фуранильную или тиазолильную группу, содержащую n необязательных заместителей (R3);

(B) обозначает -O-CH₂-фенил или фенил, где фенильная группа содержит n необязательных заместителей (R2);

(D) обозначает тиазолил, оксадиазолил или пиримидинил, где указанный (D) содержит 1 заместитель (R1);

(R1) обозначает -NH₂, -OH, амидную группу, -NHC(=O)CH₃, -NHCH₃ или -S(O)₂NH₂;

каждый (R2) независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу;

каждый (R3) независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу; и

n независимо равно 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления этого объекта соединение формулы (Ib) применяют для лечения заболевания млекопитающего и более предпочтительно человека. В другом варианте осуществления заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей рак, неврологическое патологическое состояние или заболевание или вирусную инфекцию. В одном варианте осуществления неврологическим заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз или лобно-височное слабоумие.

В другом варианте осуществления этого объекта заболеванием или нарушением является рак. В другом варианте осуществления раком является рак предстательной железы. В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта раком является рак молочной железы. В еще одном предпочтительном варианте осуществления этого объекта раком является рак легких. В еще одном предпочтительном варианте осуществления этого объекта раком является колоректальный рак. В еще одном предпочтительном варианте осуществления этого объекта раком является рак головного мозга. В еще одном предпочтительном варианте осуществления этого объекта раком является рак кожи. В еще одном предпочтительном варианте осуществления этого объекта раком является рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфома или миелома.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, в которой (A) обозначает арил или гетероциклил. В более предпочтительном варианте осуществления (A) обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, пирролил, фуранил или тиазолил. В еще более предпочтительном варианте осуществления (А) обозначает фенил или пиридинил.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, в которой (B) или -L2-циклил. В более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает -O-фенил или -O-CH₂-фенил. В еще более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает -O-CH₂-фенил. В одном предпочтительном варианте осуществления фенильная группа указанной группы (B) содержит 1, 2, 3, или 4 необязательных заместителя (R2), независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, в которой (B) обозначает циклил. В более предпочтительном варианте осуществления (B) обозначает фенил. В одном предпочтительном варианте осуществления фенильная группа указанной группы (B) содержит 1, 2, 3, или 4 необязательных заместителя (R2), независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклил, аминогруппу, амидную группу, C-амидную группу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, цианогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидную группу, алкоксигруппу, ацил, карбоксигруппу, карбаматную группу или мочевинную группу.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, в которой (R2) обозначает гидроксигруппу, галоген или галогеналкил. В одном предпочтительном варианте осуществления (R2) обозначает -OH или -CF₃. В другом предпочтительном варианте осуществления (R2) обозначает фтор или хлор.

В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, в которой (D) обозначает моноциклический гетероарил. В более предпочтительном варианте осуществления (D) обозначает тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиридинил или пиримидинил. В одном предпочтительном варианте осуществления указанный циклил (D) содержит 1 заместитель (R1).

В другом предпочтительном варианте осуществления этого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, в которой (R1) обозначает группу, связанную водородной связью. Например (R1) может обозначать -OH, -O(алкил), -NH₂, -NH(алкил) (например, -NHCH₃), -N(алкил)(алкил), амидную группу, -SO-NH₂, -SO-NH(алкил), -SO-N(алкил)(алкил), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NH(алкил), -S(O)₂N(алкил)(алкил), -C(=O)NH₂, -С(=O)NH(алкил), -С(=O)N(алкил)(алкил), -алкилен-C(=O)NH₂ (например, -CH₂-C(=O)NH₂), -алкилен-C(=O)NH(алкил) (например, -СН₂-С(=O)NH(алкил)), -алкилен-C(=O)N(алкил)(алкил) (например, -СН₂-С(=O)N(алкил)(алкил)), -NHC(=O)-алкил (например, -NHC(=O)CH₃), -N(алкил)-С(=O)-алкил (например, -N(-CH₃)-С(=O)CH₃), -алкилен-NH₂ (например, -CH₂-NH₂), -алкилен-NH(алкил) или -алкилен-N(алкил)(алкил), где предпочтительно, если указанные выше алкильные и алкиленовые группы все независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода. В более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂, -OH, амидную группу, -NHC(=O)CH₃, -NHCH₃ или -S(O)₂NH₂. В еще более предпочтительном варианте осуществления (R1) обозначает -NH₂.

Одним объектом настоящего изобретения является стереоизомер или их смесь соединения формулы (I), (Ia) или (Ib).

Другим объектом настоящего изобретения является производное или аналог соединения формулы (I), (Ia) или (Ib).

Еще одним объектом настоящего изобретения является сольват или полиморфная форма соединения формулы (I), (Ia) или (Ib).

Еще одним объектом настоящего изобретения является пролекарство соединения формулы (I), (Ia) или (Ib).

Еще одним объектом настоящего изобретения является метаболит соединения формулы (I), (Ia) или (Ib).

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенное для применения для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), достаточное для лечения или предупреждения указанного заболевания или патологического состояния. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), предназначенному для применения для лечения заболевания, связанного с LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) и фармацевтически приемлемый носитель. В более предпочтительном объекте фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib). В еще более предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, эффективным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, достаточного для ингибирования активности LSD1. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Этот объект также можно переформулировать, как соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, связанного с LSD1. Родственным объектом является способ лечения индивидуума, указанный способ включает выявление индивидуума, нуждающегося в лечении, и введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (Ia) или (Ib). В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-4-лизина-3. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Предпочтительные варианты осуществления соединений формулы (I), (Ia) или (Ib), предназначенные для применения в композиции и способе этого четвертого объекта настоящего изобретения являются такими, как определено выше в настоящем изобретении в первом объекте настоящего изобретения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения или предупреждения рака, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), достаточное для лечения или предупреждения рака. Другим родственным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения рака, где указанный рак выбран из группы, включающей тестикулярный рак, рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головного мозга, рак кожи, рак крови (например, лейкоз, включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфому и миелому, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), достаточное для лечения или предупреждения указанного рака. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистона. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-9.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ для лечения или предупреждения неврологического заболевания или нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения неврологического заболевания или нарушения. Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения для лечения или предупреждения неврологического заболевания или нарушения, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), достаточное для лечения или предупреждения неврологического заболевания или нарушения. Другим родственным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения неврологического заболевания или нарушения, где указанное неврологическое заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз или лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви, и, кроме того, где указанная композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), достаточное для лечения или предупреждения неврологического заболевания или нарушения. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. В другом предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) является количеством, достаточным для модулирования степени метилирования гистон-3-лизина-4

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ выявления соединения, которое является селективным ингибитором LSD1, способ включает выбор или получение соединения формулы (I) и определение способности указанного соединения ингибировать LSD1 и MAO-A и/или MAO-B, где соединение, которое ингибирует LSD1 в большей степени, чем MAO-A и/или MAO-B, идентифицируют, как селективный ингибитор LSD1. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), которое является селективным ингибитором LSD1. Селективные ингибиторы LSD1 обладают значениями Ki (IC50) для LSD1, которые меньше, чем значение Ki (IC50) для MAO-A и/или MAO-B. Предпочтительно, если значения Ki (IC50) для LSD1 в два раза меньше, чем для MAO-A и/или MAO-B. В одном воплощении этого варианта осуществления значение Ki для LSD1 по меньшей мере в 5 раз меньше, чем значение Ki (IC50) для MAO-A и/или MAO-B. В одном воплощении этого варианта осуществления значение Ki (IC50) для LSD1 по меньшей мере в 10 раз меньше, чем значение Ki (IC50) для MAO-A и/или MAO-B. В одном варианте осуществления этого объекта настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая селективный ингибитор LSD1 формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, применима для лечения и/или предупреждения заболевания у индивидуума. В одном конкретном варианте осуществления терапевтически эффективное количество композиции вводят индивидууму в количестве, достаточном для предупреждения или лечения заболевания или нарушения. В более предпочтительном варианте осуществления заболеванием является рак, неврологическое заболевание или патологическое состояние или вирусная инфекция. В еще более предпочтительном объекте заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, тестикулярный головного мозга, колоректальный, легких, молочной железы, кожи и рак крови. В другом объекте неврологическим заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ выявления соединения, которое является двойным ингибитором LSD1 и MAO-B, способ включает выбор или получение соединения формулы (I) и определение способности указанного соединения ингибировать LSD1 и MAO-A и/или MAO-B, где соединение, которое ингибирует LSD1 и MAO-B в большей степени, чем MAO-A, идентифицируют, как двойной ингибитор LSD1/MAO-B. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), которое является двойным ингибитором LSD1/MAO-B. Двойные ингибиторы LSD1/MAO-B обладают значениями Ki (IC50) для LSD1 и MAO-B, которые меньше, чем значение Ki (IC50) для MAO-A. Предпочтительно, если значения Ki (IC50) для LSD1 и MAO-B в два раза меньше, чем для MAO-A. В одном воплощении этого варианта осуществления двойные ингибиторы LSD1/MAO-B обладают значениями Ki (IC50), которые по меньшей мере в 5 раз меньше, чем значение Ki (IC50) для MAO-A. В одном воплощении этого варианта осуществления значения Ki (IC50) для LSD1/MAO-B по меньшей мере в 10 раз меньше, чем значение Ki (IC50) для MAO-A. В одном варианте осуществления этого объекта настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая двойной ингибитор LSD1/MAO-B формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, применима для лечения и/или предупреждения заболевания у индивидуума. В одном конкретном варианте осуществления терапевтически эффективное количество композиции вводят индивидууму в количестве, достаточном для предупреждения или лечения заболевания или нарушения. В более предпочтительном варианте осуществления заболеванием является рак, неврологическое заболевание или патологическое состояние или вирусная инфекция. В еще более предпочтительном объекте заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, тестикулярный головного мозга, колоректальный, легких, молочной железы, кожи и рак крови. В другом объекте неврологическим заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви.

Недавние исследования показали, что LSD1 участвует в вирусной инфекции и реактивации вируса. В частности, показано, что фармакологические ингибиторы LSD1, такие как парнат и siRNA, лишенная LSD1, приводят к уменьшенной вирулентности и уменьшают реактивацию после латентного периода (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15: 1312-1317). Поэтому предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения или предупреждения вирусной инфекции. Кроме того, предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут лечить или предупреждать реактивацию вируса после латентного периода.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения вирусной инфекции, способ включает введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), определенное выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В соответствии с этим, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), определенному выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенному для применения для лечения или предупреждения вирусной инфекции. В одном конкретном варианте осуществления вирусной инфекцией является инфекция, вызванная вирусом герпеса. В более предпочтительном варианте осуществления инфекция, вызванная вирусом герпеса, вызвана и/или связана с вирусом герпеса, выбранным из группы, включающей HSV-1, HSV-2 и вирус Эпштейна-Барра. В другом варианте осуществления этого седьмого объекта вирусная инфекция вызвана и/или связана с ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения реактивации вируса после латентного периода, способ включает введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), определенного выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В соответствии с этим, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), определенному выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенному для применения для лечения или предупреждения реактивации вируса после латентного периода. В предпочтительном варианте осуществления вирусом, который реактивируется, является вирус герпеса. В более предпочтительном варианте осуществления вирус герпеса, который реактивируется, выбран из группы, включающей HSV-1, HSV-2 и вирус Эпштейна-Барра. В еще более предпочтительном варианте осуществления вирусом, который реактивируется, является HSV.

Во время проведенного авторами изобретения исследования аминоксидаз, таких как LSD1, MAO-B и MAO-A, неожиданно было установлено, что стереохимическая конфигурация циклопропильных атомов углерода N-замещенных арилциклопропиламинов значительно влияет на активность LSD1 ингибирования. Согласно изобретению было установлено, что (-)-стереоизомер 5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина примерно в 20 раз более активен по отношению к LSD1, чем соответствующий (+)-стереоизомер. Кроме того, (-)-стереоизомер сохраняет значительную ингибирующую активность по отношению к MAO-B. Примечательно, что селективность по отношению к LSD1/MAO-A (-)/(+)-стереоизомера боле, чем в 100 раз выше, о чем свидетельствуют значения k_inact/K_I. Таким образом, (-)-стереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая, в частности, соединения формулы (I), (Ia) и (Ib), неожиданно оказались активными ингибиторами LSD1 в отличие от соответствующих их энантиомеров. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), описанному и определенному в настоящем изобретении, в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации и, кроме того, соединение является оптически активным.

Одним объектом настоящего изобретения является в основном чистый оптически активный стереоизомер соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), описанного и определенного в настоящем изобретении, в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (A) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, а также к его применению в качестве лекарственного средства. В предпочтительном объекте в основном чистый, оптически активный стереоизомер соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации, содержит 90 мол.% или более (-)-стереоизомера и 10 мол.% или менее (+)-стереоизомера. В более предпочтительном объекте в основном чистый, оптически активный стереоизомер содержит 95 мол.% или более (-)-стереоизомера и 5 мол.% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый, оптически активный стереоизомер содержит 98 мол.% или более (-)-стереоизомера и 2 мол.% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый, оптически активный стереоизомер содержит 99 мол.% или более (-)-стереоизомера и 1 мол.% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер содержит 99,5 мол.% или более (-)-стереоизомера и 0,5 мол.% или менее (+)-стереоизомера. В основном чистый, оптически активный стереоизомер соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации, применим для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, предпочтительно рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей стереоизомер соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. В более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 98% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. В еще более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. В одном объекте композиция предназначена для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, предпочтительно рака, депрессии, или нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где (-)-стереоизомер указанного соединения содержится в энантиомерном избытке, составляющем 90% или более, предпочтительно 95% или более, более предпочтительно 98% или более и еще более предпочтительно 99% или более.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая стереоизомер соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (A) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в транс-конфигурации, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера соединения. Фармацевтическая композиция этого объекта являются особенно подходящими для лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции.

В одном объекте настоящее изобретение относится к оптически активному соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (A) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в трансконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или композиции, содержащей любое из указанных выше соединений, где указанное соединение представляет собой (1R,2S)-энантиомер (применительно к заместителям циклопропильного кольца), в основном не содержащий (1S,2R)-энантиомера. Предпочтительно, если соединение содержит более 90 мол.% (1R,2S)-энантиомера и менее 10 мол.% (1S,2R)-энантиомера. Более предпочтительно, если соединение содержит более 95 мол.% (1R,2S)-энантиомера и менее 5 мол.% (1S,2R)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если соединение содержит более 98 мол.% (1R,2S)-энантиомера и менее 2 мол.% (1S,2R)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если соединение содержит более 99 мол.% (1R,2S)-энантиомера и менее 1 мол.% (1S,2R)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если соединение содержит более 99,5 мол.% (1R,2S)-энантиомера и менее 0,5 мол.% (1S,2R)-энантиомера. Содержание энантиомера можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ (например, как это описано в примере 36).

В одном объекте настоящее изобретение относится к оптически активному соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в трансконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или композиции, содержащей любое из указанных выше соединений, где указанное соединение представляет собой (1S,2R)-энантиомер (применительно к заместителям циклопропильного кольца), в основном не содержащий (1R,2S)-энантиомера. Предпочтительно, если соединение содержит более 90 мол.% (1S,2R)-энантиомера и менее 10 мол.% (1R,2S)-энантиомера. Более предпочтительно, если соединение содержит более 95 мол.% (1S,2R)-энантиомера и менее 5 мол.% (1R,2S)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если соединение содержит более 98 мол.% (1S,2R)-энантиомера и менее 2 мол.% (1R,2S)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если соединение содержит более 99 мол.% (1S,2R)-энантиомера и менее 1 мол.% (1R,2S)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если соединение содержит более 99,5 мол.% (1S,2R)-эанантиомера и менее 0,5 мол.% (1R,2S)-энантиомера. Содержание энантиомера можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ (например, как это описано в примере 36).

В одном объекте настоящее изобретение относится к оптически активному соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в трансконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с аминогруппой соединения, обладает (S)-конфигурацией и кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с циклической группой (A), присоединенной к циклопропильному кольцу соединения, обладает (R)-конфигурацией. Предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%. Еще более предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%. Еще более предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 98%. Еще более предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Энантиомерный избыток можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ (например, как это описано в примере 36).

В одном объекте настоящее изобретение относится к оптически активному соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в трансконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с аминогруппой соединения, обладает (R)-конфигурацией и кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с циклической группой (А), присоединенной к циклопропильному кольцу соединения, обладает (S)-конфигурацией. Предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%. Еще более предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%. Еще более предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 98%. Еще более предпочтительно, если соединение обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Энантиомерный избыток можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ (например, как это описано в примере 36).

В одном объекте неврологическим заболеванием, нарушением или патологическим состоянием является депрессия, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви. В одном предпочтительном объекте раком является рак предстательной железы. В другом предпочтительном объекте раком является рак молочной железы. В другом объекте раком является рак легких. В другом объекте раком является колоректальный рак. В другом предпочтительном объекте раком является рак головного мозга. В другом предпочтительном объекте раком является рак кожи. В другом предпочтительном объекте раком является рак крови (например, лейкоз или лимфома; лейкоз, который лечат или предупреждают, включает, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз). В одном объекте неврологическим заболеванием, нарушением или патологическим состоянием является депрессия, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. В одном объекте вирусной инфекцией является инфекция, вызванная HSV1 или HSV2. В одном объекте заболеванием или нарушением является депрессия. В одном объекте неврологическим заболеванием, нарушением или патологическим состоянием является нейродегенеративное заболевание, нарушение или патологическое состояние. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием, нарушением или патологическим состоянием является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз или лобно-височное слабоумие.

Настоящее изобретение также относится к оптически активному соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (А) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в трансконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, определенному в любом из приведенных выше вариантов осуществления или объектов, предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, предпочтительно рака (например, рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головного мозга, рак кожи, рак крови, лейкоз (включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфому или миелому), неврологического заболевания или патологического состояния (например, депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона или слабоумия с тельцами Леви) или вирусной инфекции (например, вирусной инфекции, вызванной и/или связанной с ВИЧ, или инфекции, вызванной вирусом герпеса, такой как инфекция, вызванная вирусом герпеса, вызванная и/или связанная с вирусом герпеса, выбранным из группы, включающей HSV-1, HSV-2 или вирус Эпштейна-Барра) у субъекта (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека).

Настоящее изобретение также относится к оптически активному соединению формулы (I), (Ia) или (Ib), в которой заместители циклопропильного фрагмента (т.е. группа (A) и группа -NH-CH₂-(D)) находятся в трансконфигурации, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, определенному в любом из приведенных выше вариантов осуществления или объектов, предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, где указанным заболеванием или нарушением является нейродегенеративное заболевание или нарушение. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз или лобно-височное слабоумие.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения является оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения. Предпочтительно, если оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:

в которой:

R1^II обозначает группу

;

выбран из группы, включающей связь, -CH₂O-, -CH₂CH₂O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -O-;

R2^II обозначает

;

R4^II обозначает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 необязательных заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, -NH-R^B, -OR^B или галоген, где R^B обозначает водород, C₁-C₃-алкил или -C(=O)CH₃;

Оптически активные соединения, предназначенные для применения в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, и оптически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, означают обогащенные стереоизомеры соединений, где обогащение относится к хиральным центрам, соответствующим энантиомерам транс-замещенного циклопропильного фрагмента. Другие хиральные центры могут содержаться или не содержаться в молекуле и конфигурация или оптическое вращение, приписываемые этим центрам, не входят в объем настоящего изобретения, например, их влияние на LSD1, MAO-A, или MAO-B.

Предпочтительно, если оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения, описанном в настоящем изобретении, описывается формулой (II):

в которой:

(A^II) обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^II и R2^II, и 1, 2 или 3 необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-алкоксигруппу;

R1^II обозначает группу

;

R3^II обозначает фенильную, пиридильную, тиазолильную или тиенильную группу, содержащую 1, 2 или 3 необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OH, -NHSO₂R^A, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃, где R^A обозначает C₁-C₆-алкил или фенил;

выбран из группы, включающей связь, -CH₂O- или -CH₂O-;

R2^II обозначает

, где указанная циклопропильная группа содержит 2 хиральных центра, замещенных в транс-положении по отношению к атомам углерода, к которым ковалентно присоединены (A^II) и

;

R4^II обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей - NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

обозначает -CH₂- или -CH₂CH₂-;

и где указанное соединение формулы (II) является оптически активным.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно установлено, что подгруппа оптически активных соединений формулы (II), описывающаяся формулой (III), являются активными и селективными ингибиторами LSD1 или LSD1 и MAO-B.

Поэтому настоящее изобретение относится к оптически активному соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

в которой:

(A^III) обозначает арильную или гетероарильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^III и R2^III, и 1, 2 или 3 необязательных заместителя, где указанные необязательные заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкил или C₁-C₃-алкоксигруппу;

R1^III обозначает группу

;

выбран из группы, включающей связь, - OCH₂- или -CH₂O-;

R2^III обозначает

, где указанная циклопропильная группа содержит 2 хиральных центра, замещенных в транс-положении по отношению к атомам углерода, к которым ковалентно присоединены (A^III) и

;

R4^III обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

и где указанное соединение формулы (III) является оптически активным.

Предпочтительно, если оптически активное соединение формулы (III) является следующим:

в которой:

(A^III) обозначает фенильную или пиридильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^III и R2^III;

R1^III обозначает группу

;

R3^III обозначает фенил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -F, -Cl, -OH, -NHSO₂R^A, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, цианогруппу, -CF₃, или -OCF₃, где R^A обозначает C₁-C₆-алкил или фенил;

выбран из группы, включающей связь, - ОСН₂- или -CH₂O-;

R2^III обозначает

;

R4 обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, где указанная цепь атомов, образующая указанное 5-членное гетероарильное кольцо, содержит 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей N, S, или O, где указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит 1 необязательный заместитель, где указанный необязательный заместитель представляет собой -NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

обозначает -CH₂- или -CH₂CH₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

и где указанное соединение формулы (III) является оптически активным.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (III), определенный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще более предпочтительно, если оптически активное соединение формулы (III) является следующим:

в которой:

(A^III) обозначает фенильную или пиридильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^III и R2^III;

R1^III обозначает группу

;

R3^III обозначает фенил, содержащий 1, 2 или 3 необязательных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -F, -Cl, -OH, -NHSO₂CH3, метил, метоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃;

выбран из группы, включающей связь, -OCH₂- или -CH₂O-;

R2^III обозначает

;

R4^III обозначает оксадиазолильное, тиадиазолильное или тиазолильное кольцо, содержащее 1 необязательный заместитель, где указанный необязательный заместитель представляет собой -NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

обозначает -CH₂- или -СН₂СН₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

и где указанное соединение формулы (III) является оптически активным.

Предпочтительно, если оптически активное соединение формулы (III) является следующим:

в которой:

(A^III) обозначает фенильную или пиридильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^III и R2^III;

R1^III обозначает группу

;

R3^III обозначает фенил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -F, -Cl, -OH, -NHSO₂R^A, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃, где R^A обозначает C₁-C₆-алкил или фенил;

выбран из группы, включающей связь, -ОСН₂- или -CH₂O-;

R2^III обозначает

;

R4^III обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, где указанная цепь атомов, образующая указанный 5-членное гетероарильное кольцо, содержит 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей N, S, или O, содержит 1 необязательный заместитель, где указанный необязательный заместитель представляет собой -NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

обозначает -CH₂- или -СН₂СН₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

и где указанное соединение формулы (III) является оптически активным.

Еще более предпочтительно, если оптически активное соединение формулы (III) является следующим:

в которой:

(A^III) обозначает фенильную или пиридильную группу, содержащую 2 заместителя, R1^III и R2^III;

R1^III обозначает группу

;

R3^III обозначает фенил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -F, -Cl, -OH, -NHSO₂CH₃, метил, метоксигруппу, цианогруппу, -CF₃ или -OCF₃;

выбран из группы, включающей связь, -OCH₂- или -CH₂O-;

R2^III обозначает

;

R4^III обозначает гетероарильную группу, которая является изостерой амидной группы, содержащую 1 необязательный заместитель, где указанный необязательный заместитель представляет собой -NH₂ или -NH(C₁-C₃)алкил;

обозначает -CH₂- или -CH₂CH₂-;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

и где указанное соединение формулы (III) является оптически активным.

Одним объектом настоящего изобретения является оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения. В предпочтительном объекте заболеванием или нарушением является заболевание или нарушение человека, выбранное из группы, включающей рак, депрессию, нейродегенеративное заболевание или патологическое состояние или вирусную инфекцию. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви. В предпочтительном объекте оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин является таким, как определено для формулы (II) или (III).

Одним объектом настоящего изобретения является в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное в настоящем изобретении) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенный для применения в способе лечения или предупреждения заболевания или нарушения. В родственном объекте способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества в основном чистого стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. Предпочтительно, если заболеванием или нарушением является такое, которое можно лечить или предупреждать путем ингибирования LSD1, ингибирования LSD1 и ингибирования MAO-B или ингибирования MAO-B. В предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 90% или более (-)-стереоизомера и 10% или менее (+)-стереоизомера. В более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 95% или более (-)-стереоизомера и 5% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 98% или более (-)-стереоизомера и 2% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 99% или более (-)-стереоизомера и 1% или менее (+)-стереоизомера. В еще более предпочтительном объекте в основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина означает N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин, который содержит 99,5% или более (-)-стереоизомера и 0,5% или менее (+)стереоизомера. В одном варианте осуществления описанные выше выраженные в процентах содержания являются молярными. В основном чистый стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина этого объекта применим для лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции. В предпочтительном объекте оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин является таким, как определено для формулы (II) или (III).

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное в настоящем изобретении), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 98%) или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В еще более предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В одном объекте композиция предназначена для применения для лечения или предупреждения рака, депрессии, или нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции. В предпочтительном объекте оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин является таким, как определено для формулы (II) или (III).

Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая стереоизомер N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина (например, соединение формулы (II) или (III), описанное в настоящем изобретении), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция обладает составляющим 90% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 95% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. В предпочтительном объекте указанная композиция обладает составляющим 99% или более энантиомерным избытком (-)-стереоизомера N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина. Фармацевтическая композиция этого объекта применим для лечения или предупреждения рака, депрессии, нейродегенеративного заболевания или нарушения или вирусной инфекции. В предпочтительном объекте оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин является таким, как определено для формулы (II) или (III).

Одним объектом настоящего изобретения является композиция, определенная в настоящем изобретении, содержащая оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II) или (III), описанный в любом из приведенных выше вариантов осуществления или объектов, или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где указанный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин представляет собой (1R,2S)-энантиомер (применительно к заместителям циклопропильного кольца), в основном не содержащий (1S,2R)-энантиомера. Предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 90% (1R,2S)-энантиомера и менее 10% (1S,2R)-энантиомера. Более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 95% (1R,2S)-энантиомера и менее 5% (1S,2R)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 98% (1R,2S)-энантиомера и менее 2% (1S,2R)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 99% (1R,2S)-энантиомера и менее 1% (1S,2R)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 99,5% (1R,2S)-энантиомера и менее 0,5% (1S,2R)-энантиомера. Содержание энантиомера можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ например (описанной в примере 36).

Одним объектом настоящего изобретения является композиция, определенная в настоящем изобретении, содержащая оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин формулы (II) или (III), описанный в любом из приведенных выше вариантов осуществления или объектов, или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где указанный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин представляет собой (1S,2R)-энантиомер (применительно к заместителям циклопропильного кольца), в основном не содержащий (1R,2S)-энантиомера. Предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 90% (1S,2R)-энантиомера и менее 10% (1R,2S)-энантиомера. Более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 95% (1S,2R)-энантиомера и менее 5% (1R,2S)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 98% (1S,2R)-энантиомера и менее 2% (1R,2S)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 99% (1S,2R)-энантиомера и менее 1% (1R,2S)-энантиомера. Еще более предпочтительно, если N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин содержит более 99,5% (1S,2R)-энантиомера и менее 0,5% (1R,2S)-энантиомера. Содержание энантиомера можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ например (описанной в примере 36).

Одним объектом настоящего изобретения является оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин (например, соединение формулы (II) или (III)), определенный в любом из приведенных выше вариантов осуществления или объектов, или сольват или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с аминогруппой N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина обладает (S)-абсолютной конфигурацией и кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с циклической группой, соседней с циклопропильным кольцом N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина, обладает (R)-абсолютной конфигурацией. Предпочтительно, если указанный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%. Еще более предпочтительно, если указанный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%. Еще более предпочтительно, если указанное соединение получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 98%. Еще более предпочтительно, если указанный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Энантиомерный избыток можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ например (описанной в примере 36).

Одним объектом настоящего изобретения является оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин (например, соединение формулы (II) или (III)), определенный в любом из приведенных выше вариантов осуществления или объектов, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с аминогруппой соединения, обладает (R)-абсолютной конфигурацией и кольцевой атом углерода циклопропила, который связан с циклической группой, соседней с циклопропильным кольцом соединения, обладает (S)-абсолютной конфигурацией. Предпочтительно, указанное соединение получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%. Еще более предпочтительно, если указанное соединение получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%. Еще более предпочтительно, если указанное соединение получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 98%. Еще более предпочтительно, если указанное соединение получают с энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Энантиомерный избыток можно определить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ, например (описанной в примере 36).

Одним объектом настоящего изобретения является оптически активный N-замещенный арил- или гетероарилциклопропиламин (например, соединение формулы (II) или (III), описанное в настоящем изобретении), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенный для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения. В родственном объекте способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества оптически активного N-замещенного арил- или гетероарилциклопропиламина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В одном объекте заболеванием или нарушением является заболевание или нарушение человека, выбранное из группы, включающей рак, неврологическое заболевание или патологическое состояние или вирусную инфекцию. В одном объекте неврологическим заболеванием или нарушением является депрессия, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, лобно-височное слабоумие или слабоумие с тельцами Леви. В одном предпочтительном объекте раком является рак предстательной железы. В другом предпочтительном объекте раком является рак молочной железы. В другом объекте раком является рак легких. В другом объекте раком является колоректальный рак. В другом предпочтительном объекте раком является рак головного мозга. В другом предпочтительном объекте раком является рак кожи. В другом предпочтительном объекте раком является рак крови (например, лейкоз (включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз) или лимфома). В другом предпочтительном объекте раком является миелома. В одном объекте неврологическим заболеванием или патологическим состоянием является депрессия, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. В одном объекте вирусной инфекцией является HSV1 или HSV2. В одном объекте заболеванием или патологическим состоянием является депрессия. В одном объекте неврологическим заболеванием или патологическим состоянием является нейродегенеративное заболевание или патологическое состояние. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз или лобно-височное слабоумие. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Гентингтона. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Паркинсона. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является болезнь Альцгеймера. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является боковой амиотрофический склероз. В одном объекте нейродегенеративным заболеванием или нарушением является лобно-височное слабоумие.

Настоящее изобретение также относится к оптически активному N-замещенному арил- или гетероарилциклопропиламину формулы (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, определенному в приведенных выше вариантах осуществления или объектах, предназначенному для применения для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, предпочтительно рака (например, рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головного мозга, рак кожи, рак крови, лейкоз (включая, например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или волосатоклеточный лейкоз), лимфому или миелому), неврологического заболевания или патологического состояния (например, депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона или слабоумия с тельцами Леви) или вирусной инфекции (например, вирусной инфекции, вызванной и/или связанной с ВИЧ, или инфекции, вызванной вирусом герпеса, такой как инфекция, вызванная вирусом герпеса, вызванная и/или связанная с вирусом герпеса, выбранным из группы, включающей HSV-1, HSV-2 или вирус Эпштейна-Барра) у субъекта (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (Ia) или (Ib) или его сольвату или фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой:

5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)пиримидин-2-амин;

5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)тиазол-2-амин;

5-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропиламино)метил)пиримидин-2-амин;

5-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропиламино)метил)тиазол-2-амин;

3-(5-((транс)-2-((2-аминопиримидин-5-ил)метиламино)циклопропил)пиридин-2-ил)фенол;

3-(5-((транс)-2-((2-аминотиазол-5-ил)метиламино)циклопропил)пиридин-2-ил)фенол;

4'-((транс)-2-((2-аминопиримидин-5-ил)метиламино)циклопропил)бифенил-3-ол;

4'-((транс)-2-((2-аминотиазол-5-ил)метиламино)циклопропил)бифенил-3-ол;

5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

5-(((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-((4-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-((3,5-дифторбензил)окси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-((4-хлорбензил)окси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-((3-хлорбензил)окси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-N-метил-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

N-(5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетамид;

4'-((транс)-2-(((5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ол;

5-((((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин;

2-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)тиазол-5-амин;

4-((((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)амино)метил)тиазол-2-амин;

2-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)оксазол-5-амин;

3-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)изоксазол-5-амин;

5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

3-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-амин;

5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,2,4-тиадиазол-3-амин;

5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)пиридин-2-амин;

6-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)пиридазин-3-амин;

5-((((транс)-2-(4-бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)пиразин-2-амин;

2-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)пиримидин-5-амин;

6-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,2,4-триазин-3-амин; или

3-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,2,4-триазин-6-амин;.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и соединение или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение представляет собой: