Агонист рецептора gpr40, способы его получения и фармацевтические композиции, содержащие его в качестве активного ингредиента - RU2650506C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому соединению, обладающему активностью агониста рецептора GPR40, которое стимулирует секрецию инсулина и ингибирует увеличение уровня сахара в крови после нагрузки глюкозой, и, тем самым, является пригодным для лечения диабета и его осложнений, или к его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диабет оказывает негативное влияние на здоровье многих людей и индуцирует различные осложнения. Диабет подразделяют на диабет 1 типа и диабет 2 типа. Диабет 1 типа существует, когда инсулин не продуцируется вследствие разрушения клеток поджелудочной железы. 2 тип существует, когда инсулин не продуцируется по другим причинам или организм не отвечает на инсулин. Диабет 2 типа встречается в 90% или более случаев пациентов с диабетом.

Соединения сульфонилмочевины (стимулирующие секрецию инсулина из клеток поджелудочной железы), бигуанид (подавляющий продуцирование глюкозы в печени), ингибитор α-глюкозидазы (ингибирующий всасывание глюкозы в тонком кишечнике), производные тиазолидина (TZD) и т.п. в настоящее время используют для лечения диабета. Недавно появились в продаже родственные инкретину лекарственные средства, такие как ингибиторы DPPIV или экзенатид.

Однако эти средства обладают нежелательными побочными эффектами, такими как гипогликемия, печеночная недостаточность, нарушения желудочно-кишечного тракта и увеличение массы тела, или слабой гипогликемической функцией, или тем недостатком, что их необходимо использовать в форме инъекции. Таким образом, были проведены исследования новых терапевтических средств на основе нового механизма, который позволяет избежать недостатков и побочных эффектов существующих терапевтических средств против диабета.

Недавно был более подробно раскрыт инсулинотропный механизм через свободную жирную кислоту в исследовании GPR40, который представляет собой сопряженный с G-белком рецептор. Рецептор GPR40 на высоком уровне экспрессируется в поджелудочной железе, и было выявлено, что лигандами для рецептора GPR40 являются насыщенные свободные жирные кислоты, имеющие 12-16 атомов углерода, и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие 18-22 атомов углерода. Более того, подтверждено, что длинноцепочечные FFA активируют рецептор GPR40 в зависимости от концентрации глюкозы в крови, тем самым стимулируя секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, с помощью экспериментов, в которых селективно ингибировали экспрессию рецептора GPR40 в поджелудочной железе с использованием технологии миРНК (малая интерферирующая РНК (siRNA)) и в которых измеряли, как изменяется секреция инсулина при изменениях уровня глюкозы в крови из бета-клеток поджелудочной железы в присутствии свободных жирных кислот.

Таким образом, агонисты GPR40 обладают зависимой от концентрации глюкозы в крови активностью секреции инсулина и, таким образом, они пригодны для лечения и предупреждения диабета и его осложнений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задачей настоящего изобретения является предоставление новых соединений формулы (1) в качестве агонистов рецептора GPR40.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа получения соединений формулы (1).

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для предупреждения и лечения диабета и осложнений диабета, которая содержит в качестве активных компонентов соединения формулы (1), и способа получения композиции.

Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление способа предупреждения и лечения диабета и осложнений диабета, в котором используются соединения формулы (1) в качестве активных компонентов.

ТЕХНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Соединение по настоящему изобретению является агонистом рецептора GPR40.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям или изомерам.

[Формула (1)]

где

X обозначает C или N,

Y обозначает C, N, C=O или C-галоген,

Z обозначает C, N или O,

Q обозначает O или NH,

W обозначает C, N, C-алкил или C-галоген,

R1 обозначает H, алкил, гетероалкил, арил, гетероцикл, арилалкил или гетероциклалкил,

R2 обозначает H, алкил, гетероалкил или галоген,

R3 обозначает H, алкил или галоген,

R4 обозначает H, O, алкил или галоген,

R5 обозначает H, алкил, алкокси, CN, гетероцикл или C≡C-Me,

R4 и R5 могут быть соединены вместе с образованием 5- или 6-членного кольца,

R6 обозначает H или алкил, и

R5 и R6 могут быть соединены вместе с образованием 3-членного кольца.

В соединении формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением

структура

где E обозначает H, алкил или галоген, и G обозначает алкил, гетероалкил или галоген.

При определении соединений формулы (1) в настоящем описании используют понятия, определенные ниже. Если нет иных указаний, в настоящем описании к терминам, используемым в качестве более крупной группы или индивидуально, также применимы следующие определения.

Термин "алкил", при использовании отдельно или в комбинации с "гетероалкилом", означает линейный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, связанный с линейным и/или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Каждый атом углерода может быть необязательно замещен одним или несколькими циано, гидрокси, C_1-6алкокси, оксо, галогенами или сульфонилами, незамещенными или замещенными алкилом и т.п.

Термин "алкокси" означает -O-алкил, и алкил является таким, как определено выше.

Термин "гетероалкил" означает алкил, содержащий один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, выбранных из N, O и S.

Термин "арил" означает ароматическую группу, включающую фенил, нафтил и т.п., и предпочтительно означает 6-10-членные ароматические группы. Арил может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенами, алкилами, галогеналкилами, алкокси или сульфонилами, незамещенными или замещенными алкилом, и т.п.

Термин "гетероцикл" относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому 3-14-членному кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, которое необязательно может быть слито с бензо или C3-8циклоалкилом. Примеры моноциклического гетероцикла включают оксетан, тетрагидрофуран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазолидин, пиперазин, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п., но не ограничиваются ими. Примеры бициклического гетероцикла включают индол, индазол, азаиндол, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, пурин, фуропиридин и т.п., но не ограничиваются ими. Гетероцикл может быть необязательно замещен алкилом, галогеном, гетероалкилом и т.п.

Термин "гало(ген)" относится к заместителю, выбранному из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода.

Термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют их первоначальные значения, если не определено иначе.

Ниже для удобства, если нет иных указаний, термин "соединения формулы (1)" используют для обозначения всех соединений формулы (1), включая их фармацевтические соли и изомеры.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные кислотами, содержащими фармацевтически приемлемые анионы и образующими нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например, неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.п., органическими углеродсодержащими кислотами, такими как виннокаменная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота или сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, предпочтительно кислотно-аддитивные соли, образованные серной кислотой, метансульфоновой кислотой или галогенводородной кислотой и т.п. Соединения формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением можно преобразовывать в их соли общепринятыми способами.

Между тем, поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь асимметричный углеродный центр, они могут существовать в качестве R- или S-изомеров, рацемических смесей, диастереоизомерных смесей или каждого диастереоизомера, все из которых входят в объем настоящего изобретения. Следовательно, если асимметричный атом(ы) углерода включен в структуру формулы (1), при условии, что направление не указано отдельно, то следует понимать, что включены все стереоизомеры.

Репрезентативные соединения формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:

3-{4-[(1-изопропил-1H-индол-6-илметил)аминофенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-фенэтил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-2,3-дихлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-{4-[(7-хлор-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

3-(4-{[7-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-илметил]амино}фенил)пропионовая кислота;

3-(4-{[1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-илметил]амино}фенил)пропионовая кислота;

3-{4-[(7-хлор-1-циклогексилметил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовая кислота;

[6-(1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

3-[4-(1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[1-(4-фторфенил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(7-метил-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

3-[4-(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-циклогексилметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(3-бензил-1-метил-1H-индол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-метил-3-o-толил-1H-индол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[3-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

3-{4-[5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

{6-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-3-ил}уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-метансульфонил-бензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метоксиметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,6-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-бензил-2-(2-метоксиэтил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(2-метилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-хлорбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,6-диметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(3-трифторметилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3,5-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индол-4-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-тиазол-4-илметил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиримидин-4-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-3-фтор-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиримидин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-(4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(4-фторбензил)-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиримидин-2-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-пиримидин-2-илметил-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиразин-2-илметил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(4-фторбензил)-2H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиримидин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-пиримидин-4-илметил-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-пиридин-3-илметил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[7-метил-1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2-изобутил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-{4-[7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(2-изопропил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

[6-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(1-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовая кислота;

(S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(1-пиразин-2-илметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[6-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовая кислота;

[6-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

[5-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)индан-1-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[6-(2-бензил-2H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]масляная кислота;

[5-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)индан-1-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уксусная кислота;

[7-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-индол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-бензотриазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-бензоимидазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[6-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусная кислота;

[6-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-изобутил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-фенэтил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-фенэтил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

7-[1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-илметокси]-хроман-4-ил}уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-циклогексилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-циклогексилметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(2-изобутил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

[7-(2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

(S)-3-[4-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

[7-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусная кислота;

7-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]-хроман-4-ил}уксусная кислота;

(S)-3-[4-(5-фтор-1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метансульфонилпропил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметил)-2H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]-3-метоксипропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]масляная кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]пентановая кислота;

(S)-3-{4-[2-(2-этоксиэтил)-2H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]-3-цианопропионовая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутил-3H-бензотриазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

2-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]циклопропанкарбоновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-метансульфонилэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метоксипропил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(2-изобутил-3-метил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутилбензо[d]изоксазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-6-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутил-1-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метоксиметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-этоксиметил-1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-изопропропоксиметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изопропил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-бром-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-метоксиметил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бутил-3-фтор-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-циклопропилметил-3-фтор-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-хлор-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)-метил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-бутил-3-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-бутил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изобутил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-изопропил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-метил-3-пропил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3,7-диметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-этил-3-фтор-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-хлор-1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пирролидин-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пиперидин-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фторметил-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(7-метил-1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-((S)-3-фтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота;

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота; и

(S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота.

Настоящее изобретение также относится к процессу получения соединения формулы (1). Далее, способ получения соединений формулы (1) пояснен на основе иллюстративных схем реакции, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение. Однако специалист в данной области может получить соединения формулы (1) различными способами, исходя из структуры формулы (1), и такие способы следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения. Следовательно, соединения формулы (1) можно получать способами, описанными в настоящем описании, или путем комбинирования различных способов, описанных на уровне техники, которые следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения. На приведенных ниже схемах реакции, если нет иных указаний, все заместители являются такими, как определено ранее.

Соединение формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением можно получать путем гидролиза сложноэфирных групп с использованием соединения (2), как показано на схеме реакции 1. Соединение (2) можно получать посредством реакции сочетания соединения (3) и соединения (4) или посредством реакции сочетания соединения (5) и соединения (6).

[Схема реакции 1]

На представленной выше схеме реакции 1

a представляет собой восстановитель, такой как триацетоксиборгидрид натрия {NaBH(OAc)₃} и т.п.,

b представляет собой связывающий агент, такой как 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD) и т.п., и фосфин, такой как трибутилфосфин (Bu₃P) и т.п.,

c представляет собой реагент, предоставляющий уходящую группу, такую как метансульфонилхлорид и т.п.; и основание, такое как карбонат металла (например, карбонат калия) и т.п.,

d представляет собой основание, такое как гидроксид металла (например, гидроксид натрия) и т.п.,

R1~R6 являются такими же, как определено для формулы (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и т.п.

Соединения формулы (1) можно получать реакцией соединения (2) в растворителе при нагревании или при комнатной температуре в присутствии основания. Основание предпочтительно представляет собой водный раствор гидроксида натрия или гидроксида лития и т.п. Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, или их смеси.

Соединение (2) можно получать путем восстановительного алкилирования между альдегидной группой соединения (3) и аминогруппой соединения (4) в растворителе с использованием восстановителя. Доступным восстановителем является боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. Предпочтительно растворитель представляет собой дихлорэтан или хлороформ.

Соединение (2) также можно получать реакцией сочетания между соединением (5) и соединением (6) в условиях Мицунобу. Условия Мицунобу широко известны в данной области, существуют многочисленные способы и реагенты. Среди них находится реакция связывания между спиртовым соединением (5) и фенольным соединением (6) с использованием фосфина, такого как трибутилфосфин, трифенилфосфин и т.п., и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (ADD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в качестве связывающего агента. Растворитель предпочтительно представляет собой толуол, тетрагидрофуран и т.п. Альтернативно, его можно получать путем связывания фенольного соединения (6) с соединением (5), где спиртовая группа заменена на уходящую группу с помощью соответствующих бромирующих агентов, хлорирующих агентов или агентов метансульфонилирования.

Соединение (3) можно получать способом, описанным на схеме реакции 2, и соединение (4) является коммерчески доступным.

[Схема реакции 2]

На представленной выше схеме реакции 2

a представляет собой алкилирующий агент, такой как R1-OSO₂CH₃, R1-галоген и т.п., и основание, такое как гидрид натрия,

b представляет собой арилирующий агент, такой как R1-галоген и т.п., циклогексан 1,2-диамин, трехосновный фосфат калия и йодид меди, и

R1~R3 являются такими, как определено в формуле (1).

В частности, соединение (3) можно получать путем алкилирования или арилирования соединения (7). Соединение (7) представляет собой коммерчески доступное соединение. Условия алкилирования хорошо известны в данной области, и его можно осуществить путем реакции соединения (7) с алкилирующим агентом, имеющим уходящую группу, такую как галоген или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителе. Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, диметилформамид или их смесь. Условия арилирования хорошо известны в данной области и включают реакцию между соединением (7) и арилгалогенидом в присутствии циклогексан-1,2-диамина, трехосновного фосфата калия и йодида меди. Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или диоксан.

Соединение (5) можно получать способом, описанным на нижеследующих схемах реакций 3 и 4, и соединение (6) можно получать известными способами.

[Схема реакции 3]

На представленной выше схеме реакции 3

a представляет собой восстановитель, такой как боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития (LiBH₄) или алюмогидрид лития (LiAlH₄),

R1~R3 являются такими, как определено для формулы (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил и т.п.

В частности, соединение (5) можно получать восстановлением альдегидной группы соединения (3) или сложноэфирной группы соединения (8) с использованием восстановителя. В качестве восстановителя можно использовать боргидрид натрия (NaBH₄), боргидрид лития (LiBH₄) или алюмогидрид лития (LiAlH₄) и т.п. Предпочтительно, в качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран. Соединение (8) может быть выбрано из соединений, которые можно получать способом, описанным на нижеследующих схемах реакции 5-14.

[Схема реакции 4]

На представленной выше схеме реакции 4

a представляет собой алкилхлорформиат,

b представляет собой восстановитель, такой как боргидрид (натрия NaBH₄) или боргидрид лития (LiBH₄), и

R1~R3 являются такими, как определено в формуле (1).

В частности, соединение (5) можно получать путем реакции кислотной группы соединения (9) с алкилхлорформиатом в присутствии основания с получением ангидридной группы, а затем восстановления ее до спиртовых групп с использованием восстановителя. Основание предпочтительно представляет собой триэтиламин или N-метилморфолин. Восстановитель предпочтительно представляет собой боргидрид натрия (NaBH₄) или боргидрид лития (LiBH₄). Растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран. Соединение (9) можно приобретать или можно выбирать из соединений, которые можно получать способом, описанным на представленных ниже схемах реакции 5-14.

Соединения (8) и (9) можно выбирать из соединений, которые можно получать способом, описанным на представленных ниже схемах реакции 5-14.

[Схема реакции 5]

На представленной выше схеме реакции 5

a представляет собой цианид, такой как цианид цинка (ZnCN₂), и палладиевый катализатор, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄},

b представляет собой водный раствор основания, такого как гидроксид натрия,

c представляет собой диазометан (CH₂N₂),

d представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген, и основание, такое как гидрид натрия,

R1 является таким, как определено в формуле (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил.

Соединение (10), как правило, доступно в продаже.

Соединение (11) можно получать реакцией бромидной группы соединения (10) с цианидом с палладиевым катализатором. Наиболее часто используемым палладиевым катализатором является тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄}, и растворитель предпочтительно представляет собой диметилформамид или N-метилпирролидон.

Соединение (12) можно получать путем замены карбонитрильной группы соединения (11) на кислотную группу с использованием водного раствора кислоты или основания, а затем этерификации его метанолом или этанолом с кислотным катализатором, таким как безводная хлористоводородная кислота или безводная серная кислота. Его также можно получать реакцией метильной этерификации кислотной группы и диазометана в растворителе из тетрагидрофурана или дихлорметана.

Раствор кислоты, используемый в условиях для получения кислотной группы, предпочтительно представляет собой водный раствор серной или хлористоводородной кислоты, и в качестве водного раствора основания обычно используют водный раствор гидроксида натрия или гидроксида лития.

Соединение (13) можно получать с использованием соединения (10) способом алкилирования или арилирования, используемым для получения соединения (3).

Соединение (14) можно получать с использованием соединения (13) в тех же условиях, которые используют для получения соединения (11).

Соединение (15) можно получать с использованием соединения (12) способом алкилирования или арилирования, используемым для получения соединения (3) или с использованием соединения (14) способом, которым получают соединение (12).

[Схема реакции 6]

На представленной выше схеме реакции 6

a представляет собой винилмагнийбромид (CH₂=CHMgBr),

b представляет собой диазометан (CH₂N₂),

R1 является таким, как определено для формулы (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил.

Соединение (16), как правило, является доступным в продаже.

Соединение (17) можно получать реакцией нитробензольного соединения (16) и винилмагнийбромида способом, описанным в WO 2008/0221091.

Соединение (18) можно получать реакцией этерификации соединения (17). Реакцию этерификации можно проводить с использованием этанола или метанола в условиях безводной серной кислоты или хлористоводородной кислоты. Альтернативно ее можно проводить с использованием диазометана в тетрагидрофуране или дихлорметане.

[Схема реакции 7]

На представленной выше схеме реакции 7

a представляет собой диметилацеталь N,N-диметилформамида,

b представляет собой палладий/уголь (Pd/C) и водород,

c представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген и основание, такое как гидрид натрия,

R3 является таким, как определено для формулы (1), и

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил.

Соединение (19) является коммерчески доступным или его можно получать способом, описанным в WO 2010/089127.

Соединение (20) можно получать реакцией метильной группы соединения (19) с диметилацеталем N,N-диметилформамида в соответствии со способом, описанным в WO 2010/054138.

Соединение (21) можно получать реакцией соединения (20) с газообразным водородом в присутствии катализатора Pd/C. Подходящим растворителем является этилацетат, этанол и т.д.

Соединение (22) можно получать алкилированием или арилированием соединения (21) способом, использованным для соединения (3).

[Схема реакции 8]

На представленной выше схеме реакции 8

a представляет собой R8-C≡CH, йодид меди (I) (CuI), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид {Pd(Ph₃P)₂Cl₂},

b представляет собой ацетилхлорид,

c представляет собой фторид тетрабутиламмония,

d представляет собой R1-OSO₂CH₃ или R1-галоген и гидрид натрия,

R3 является таким, как определено для формулы (1),

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и

R8 представляет собой триметилсилил {(CH₃)₃Si}, алкил или гетероалкил.

Соединение (23) можно приобретать или можно получать способом, описанным в Tetrahedron Letters, 38 (14), 2439, 1997.

Соединение (24) можно получать в соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 4 (18), 7052, 2009 путем реакции R8-C≡CH с соединением (23) в присутствии йодида меди(I) (CuI), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида {Pd(Ph₃P)₂Cl₂} и основания. Основание предпочтительно представляет собой триэтиламин или диэтиламин, и в качестве растворителя можно использовать N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран.

Соединение (25) можно получать реакцией соединения (24) с фторидом тетрабутиламмония способом, описанным в примере 58 WO 2010/123975.

Соединение (26) можно получать путем алкилирования или арилирования соединения (25) в соответствии со способом, используемым для соединения (3).

[Схема реакции 9]

На представленной выше схеме реакции 9

a представляет собой галогенирующий агент, такой как трифлат N-фтор-2,4,6-триметилпиридиния или хлор (Cl₂),

b представляет собой R1-Br, и металл-кислотный катализатор, такой как бромид цинка (ZnBr₂),

c представляет собой галогенирующий агент, такой как N-бромсукцинимид; R10-бороновая кислота и тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(Ph₃)₄},

R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (1),

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил,

R9 представляет собой H или галоген, и

R10 представляет собой галоген, алкил, арил или арилалкил.

Соединение (26) можно получать в условиях, описанных на схеме реакции 8.

Соединение (27) можно синтезировать путем проведения реакции в любых из условий реакций a-c.

Галогенирование (условия реакции a) соединения (26) можно проводить с использованием фторирующего реагента (например, триплат N-фтор-2,4,6-триметилпиридиния), хлора или бромирующего реагента (например, N-бромсукцинимид, бром).

Алкилирование (условия реакции b) соединения (26) можно проводить путем реакции с алкилгалогенового соединения (например, бензилбромид) в присутствии металл-кислотного катализатора, такого как бромид цинка (ZnBr₂).

Арилирование (условия реакции c) соединения (26) можно проводить путем бромирования индольного соединения, а затем реакции с R10-бороновой кислотой и основанием (например, трехосновный фосфат палладия) в присутствии катализатора тетракистрифенилфосфинпалладия {Pd(Ph₃)₄}.

[Схема реакции 10]

На представленной выше схеме реакции 10

a представляет собой уксусный ангидрид (Ac₂O), изоамилнитрит и ацетат калия (KOAc),

b представляет собой цианид, такой как цианид цинка (ZnCN₂), и палладиевый катализатор, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄},

c представляет собой основание, такое как гидроксид натрия,

d представляет собой диазометан (CH₂N₂),

e представляет собой палладий/уголь (Pd/C) и водород,

R3 является таким, как определено для формулы (1),

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и

R11 представляет собой алкил или арилалкил.

Соединение (28) является коммерчески доступным или его можно получать известным способом.

Соединение (29) можно получать с использованием способа индазольного синтеза, хорошо известного в данной области. Условия индазольного синтеза включают условия, в которых 1-амино-2-алкилфенил соединение (28) реагирует с уксусным ангидридом (Ac₂O) в присутствии ацетата калия (KOAc), а затем он реагирует с изоамилнитритом.

Соединение (30) можно получать путем реакции бромидной группы соединения (29) с цианидом в присутствии палладиевого катализатора. В качестве палладиевого катализатора обычно используют тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄}, и растворитель предпочтительно представляет собой диметилформамид или N-метилпирролидон.

Соединение (31) является коммерчески доступным или его можно получать способом, описанным в US 2010/0040554.

Соединение (32) можно получать восстановлением соединения (31) газообразным водородом в присутствии катализатора Pd/C катализатор.

Соединение (33) является коммерчески доступным или его можно получать путем замены карбонитрила соединения (30) на кислотную группу с использованием водного раствора кислоты или основания, а затем этерификации его спиртом в присутствии кислотного катализатора или диазометана. Также его можно получать с использованием соединения (32) в условиях, посредством которых получают соединение (29), или способом, описанным в WO 2008/001883.

[Схема реакции 11]

На представленной выше схеме реакции 11

a представляет собой R1-амин,

b представляет собой палладий/уголь (Pd/C) и водород,

c представляет собой нитрид натрия (NaNO₂) и водный раствор кислоты, такой как хлористоводородная кислота,

d представляет собой триэтилортоформиат и водный раствор кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота,

e представляет собой трифосген,

f представляет собой R11-галоген и основание, такое как гидрид натрия,

R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (1),

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и

R11 представляет собой алкил или арилалкил.

Соединение (34) является коммерчески доступным или его можно получать известным способом.

Соединение (35) можно получать реакцией соединения (34) с амином способом, описанным в WO 2007/095340.

Соединение (36) можно получать восстановлением соединения (35) газообразным водородом в присутствии катализатора Pd/C.

Соединение (37) можно получать реакцией соединения (36) с нитридом натрия (NaNO₂) в кислотных условиях (например, хлористоводородная кислота), в соответствии со способом, описанным в WO 2010/027500.

Соединение (38) можно получать реакцией соединения (36) с триэтилортоформиатом в кислотных условиях (например, п-толуолсульфоновая кислота), в соответствии со способом, описанным в WO 2009/129335.

Соединение (39) можно получать реакцией соединения (36) с трифосгеном способом, описанным в US 2008/0249101.

Соединение (40) можно получать реакцией соединения (39) с алкилирующем средством (например, метилйодид) в присутствии основания (например, гидрид натрия).

[Схема реакции 12]

На представленной выше схеме реакции 12

a представляет собой R1-гидразин,

b представляет собой цианид цинка (ZnCN₂) и тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄},

c представляет собой водный раствор основания, такого как гидроксид натрия,

d представляет собой диазометан (CH₂N₂),

R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (1),

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и

R11 представляет собой алкил или арилалкил.

Соединение (41) является коммерчески доступным или его можно получать способом, описанным в US 2008/0153813.

Соединение (42) можно получать путем реакции соединения (41) с R1-гидразином, а затем реакции с цианидом цинка (ZnCN₂) в присутствии тетракистрифенилфосфинпалладия {Pd(PPh₃)₄}, или его можно получать реакцией с R1-гидразином после реакции с цианидом цинка (ZnCN₂).

Соединение (43) можно получать путем замены карбонитрильной группы соединения (42) на кислотную группу с использованием водного раствора кислоты или основания, а затем этерификации его спиртом в присутствии кислотного катализатора или диазометана.

[Схема реакции 13]

На представленной выше схеме реакции 13

a представляет собой аммиак,

b представляет собой N-хлорсукцинимид (NCS) и карбонат калия,

c представляет собой цианид цинка (ZnCN₂) и тетракистрифенилфосфинпалладий {Pd(PPh₃)₄},

d представляет собой гидроксид натрия,

e представляет собой диазометан (CH₂N₂),

R3 является таким, как определено для формулы (1),

R7 представляет собой H или алкил, такой как метил или этил, и

R11 представляет собой алкил или арилалкил.

Соединение (44) является коммерчески доступным или его можно получать способом, описанным в WO 95/04739.

Соединение (45) можно получать реакцией соединения (44) с аммиаком, а затем N-хлорсукцинимидом (NCS), в соответствии со способом, описанным в Organic Letter, 12(23), 6300, 2011.

Соединение (46) можно получать с использованием соединения (45) в соответствии со способом, посредством которого получали соединение (12).

Соединения формулы (1) можно отделять или очищать от продуктов реакции общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, ионоферез, колоночная хроматография на силикагеле или ионообменная хроматография.

Как описано выше, соединения в соответствии с настоящим изобретением, исходные материалы или промежуточные соединения для их получения можно получать различными способами, которые следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения применительно к получению соединений формулы (1).

Соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и их изомеры являются пригодными для лечения и предупреждения заболеваний, ассоциированных с рецептором GPR40. Соединение формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением обладает активностью модулирования рецептора GPR40, и оно является особенно полезным в качестве агониста рецептора GPR40. Соединение формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением обладает превосходной активностью модулирования рецептора GPR40 у млекопитающих, в частности у человека, и, таким образом, оно является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанных с рецептором GPR40 заболеваний, которые можно лечить путем контроля эффективности рецептора GPR40. В частности, соединение в соответствии с настоящим изобретением является пригодным в качестве агентов, регулирующих секрецию инсулина, предпочтительно средств, усиливающих секрецию инсулина, гипогликемических средств и средств, защищающих бета-клетки поджелудочной железы. В частности, соединение по настоящему изобретению демонстрирует активность стимуляции зависимой от уровня глюкозы в крови секреции инсулина, основанную на активности агониста рецептора GPR40, и, таким образом, оно является пригодным в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина, которое не вызывает побочных эффектов, таких как гипогликемия - а именно, в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения диабета, высокого уровня сахара в крови, толерантности к глюкозе и сниженного уровня глюкозы натощак. Также оно является эффективным для лечения или предупреждения осложнений диабета, таких как гиперлипидемия, гипертензия, ретинопатия, почечная недостаточность и ожирение. Осложнения диабета, которые можно лечить соединением по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, гиперлипидемию, гипертензию, ретинопатию, почечную недостаточность, ожирение и т.д. Взаимосвязь между указанными заболеваниями и модулированием рецептора GPR40 уже известна в данной области и подробно описана в документах, таких как WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729 и WO 2008/001931.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в качестве агониста GPR40, содержащей эффективное количество соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей или изомеров, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1), можно использовать для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые можно лечить путем модулирования рецептора GPR40, таких как диабет, высокий уровень сахара в крови, толерантность к глюкозе, сниженный уровень глюкозы натощак, осложнения диабета, гиперлипидемия, гипертензия, ретинопатия, почечная недостаточность, ожирение, и т.д., и она особенно полезна для лечения или предупреждения диабета 2 типа.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения композиции для предупреждения или лечения диабета и/или осложнений диабета, который включает стадию смешения соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или изомера, в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с настоящим изобретением, "фармацевтическая композиция" может включать другие химические компоненты, такие как носители, разбавители и т.д., в дополнение к активному компоненту по настоящему изобретению. Таким образом, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации, при необходимости. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Различные способы введения соединения включают, но не ограничиваются ими, пероральное введение, инъекцию, аэрозоль, парентеральное и местное введение.

В рамках настоящего изобретения термин "носители" означает соединения, которые способствуют включению соединений в клетку или ткань. Например, диметилсульфоксид представляет собой общепринятый носитель, способствующий введению различных органических соединений в живую клетку или ткань.

В рамках настоящего изобретения, термин "разбавители" означает соединения, которые не только стабилизируют биологически активную форму, но также разбавлены растворителем, растворяющим соединения. В данной области в качестве разбавителей используют растворенные в буфере соли. Обычно используемым буфером является фосфатно-солевой буфер, который копирует солевую форму в жидкости организма. Поскольку буферный раствор может контролировать pH раствора при низкой концентрации, буферные разбавители практически не модифицируют биологическую активность соединения.

В рамках настоящего изобретения термин "фармацевтически приемлемый" означает такое свойство, которое не нарушает биологическую активность и физическое свойство соединений.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно составлять в качестве различных фармацевтически вводимых дозированных форм. При получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, активный компонент, в частности, соединение формулы (1), его фармацевтически приемлемую соль или изомер, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями с учетом приготавливаемой дозированной формы. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составлять в качестве инъекций, пероральных препаратов и т.п., при необходимости.

Соединения по настоящему изобретению можно составлять общепринятыми способами с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов, и помещать в контейнеры для однократного или многократного дозирования. Составы могут представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масле или водном растворителе, и включают общепринятые диспергирующие вещества, суспендирующие вещества или стабилизаторы. Кроме того, состав может представлять собой, например, сухую порошковую форму, которую растворяют в стерилизованной не содержащей пирогенов воде перед применением. Соединения по настоящему изобретению можно составлять в виде суппозиториев с использованием общепринятой основы для суппозиториев, такой как масло какао или другие глицериды. Твердые формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Предпочтительными являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Твердые формы изготавливают путем смешения соединений по настоящему изобретению по меньшей мере с одним носителем, выбранным из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал, смазывающих веществ, таких как стеарат магния, дезинтегрирующих веществ, связующих веществ и т.п.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением и композицию, содержащую их, можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами, например, другими противодиабетическими средствами, при необходимости.

Доза соединения формулы (1) определяется предписанием врача с учетом массы тела пациента, возраста и заболевания. Типичная доза для взрослых находится в диапазоне приблизительно от 1 до 500 мг в сутки в зависимости от частоты и интенсивности введения. Типичная суточная доза для внутримышечного или внутривенного введения для взрослых находится в диапазоне приблизительно от 1 до 300 мг в сутки, которую можно вводить разделенными единичными дозами. Некоторым пациентам требуется более высокая суточная доза.

В рамках настоящего изобретения термин "лечение" используют для обозначения сдерживания, замедления или смягчения прогрессирования заболевания у индивидуума, проявляющего симптомы заболевания. Термин "предупреждение" используют для обозначения сдерживания, замедления или смягчения признаков заболевания у индивидуума, имеющего риск наличия симптомов заболевания, даже если он или она не проявляют симптомов.

ТОЧНОЕ ПОЯСНЕНИЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение более подробно поясняется следующими примерами. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается ими. При получении соединений по настоящему изобретению можно соответствующим образом изменять последовательность реакций. Следовательно, сначала можно проводить необязательные процессы и добавлять необязательные процессы для замены заместителей, и при необходимости использовать любые реагенты, отличные от проиллюстрированных реагентов. Соединения, полученные в каждом процессе, можно отделять или очищать общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, дистилляция или колонка с силикагелем. Более того, соединение, полученное в каждом процессе, можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки или отделения.

Реагенты и исходные материалы можно приобретать готовыми от коммерческих поставщиков. Другие реагенты и исходные материалы можно получать способами синтеза, описанными в примерах ниже, включая известные способы синтеза для структурно сходных соединений. Если нет иных указаний, соединения, используемые в качестве исходных материалов, представляют собой известные соединения или соединения, которые можно получать известными способами синтеза или сходными способами из известных соединений. Далее, M означает молярную концентрацию, Н означает нормальную концентрацию и "комнатная температура" означает от 1 до 40°C.

Пример получения 1: синтез 1-изопропил-1H-индол-6-карбальдегида

1-H-индол-6-карбальдегид (320 мг, 2,2 ммоль) растворяли в диметилформамиде (2 мл), и к нему медленно добавляли изопропилйодид (0,33 мл, 3,3 ммоль) и гидрид натрия (104 мг, 2,6 ммоль) при 0°C, а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при 50°C. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,11 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 4,73-4,84 (м, 1H), 1,57 (д, 6H)

Пример получения 2: синтез 1-бензил-1H-индол-6-карбальдегида

1-H-индол-6-карбальдегид (320 мг, 2,2 ммоль) и бензилбромид (0,36 мл, 3,3 ммоль) подвергали реакции в соответствии со способом примера получения 1 с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,06 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,28-7,33 (м, 3H), 7,12 (дд, 2H), 6,62 (д, 1H), 5,41 (с, 2H)

Пример получения 3: синтез 1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-карбальдегида

1-Бензил-1H-индол-6-карбальдегид (835 мг, 3,5 ммоль), полученный согласно примеру получения 2, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К нему капельно добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 474 мг, 3,5 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,29 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,37 (м, 4H), 7,20 (д, 2H), 5,41 (с, 2H)

Пример получения 4: синтез 1-бензил-2,3-дихлор-1H-индол-6-карбальдегида

1-Бензил-3-хлор-1H-индол-6-карбальдегид (100 мг, 0,43 ммоль), полученный согласно примеру получения 3, растворяли в дихлорметане (25 мл). К нему капельно добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 132 мг, 1,0 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,06 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,14 (м, 1H), 5,53 (с, 2H)

Пример получения 5: синтез 1-фенэтил-1H-индол-6-карбальдегида

1-H-Индол-6-карбальдегид (300 мг, 2,1 ммоль) и (2-бром-этил)бензол (0,34 мл, 2,48 ммоль) подвергали реакции в соответствии со способом примера получения 1 с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 15%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,08 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,14 (д, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,54 (м, 1H), 4,50 (т, 2H), 3,18 (т, 2H)

Пример получения 6-1: синтез метилового эфира 1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индол-6-карбоновой кислоты (560 мг, 3,2 ммоль) растворяли в ксилоле (30 мл). К нему капельно добавляли 3-бромтиофен (1,0 г, 6,4 ммоль), йодид меди(I) (122 мг, 0,64 ммоль), карбонат калия (890 мг, 6,4 ммоль) и циклогексан 1,2-диамин (0,08 мл, 0,64 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при 120°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (526 мг, 64%).

Пример получения 6-2: синтез (1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-ил)метанола

Соединение (500 мг, 1,9 ммоль), полученное согласно примеру получения 6-1, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и к нему капельно добавляли 2 M раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (2,4 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 8 часов при 80°C, добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,65 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,29-7,32 (м, 3H), 7,17 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 4,79 (д, 2H), 1,61 (уш.с, 1H)

Пример получения 6-3: синтез 1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-карбальдегида

Соединение (100 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 6-2, растворяли в дихлорметане (10 мл) и к нему добавляли хлорхромат пиридиния (PCC, 188 мг, 0,87 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, и затем к ней добавляли избыток этилацетата. Смесь фильтровали целитом. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 69%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,05 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,31 (дд, 1H), 6,73 (д, 1H)

Пример получения 7-1: синтез 7-хлор-1H-индол-6-карбоновой кислоты

2-Хлор-3-нитробензойную кислоту (3,0 г, 14,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), и капельно добавляли 1 M раствор винилмагнийбромида в тетрагидрофуране (60 мл, 60 ммоль) при -45°C. Смесь перемешивали при нагревании до 0°C. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, а затем 1 Н хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 28%).

Пример получения 7-2: синтез метилового эфира 7-хлор-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Соединение (750 мг, 3,8 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-1, растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), и к нему медленно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (18,4 мл, 4,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 99%).

Пример получения 7-3: синтез метилового эфира 1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Соединение (300 мг, 1,43 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-2, растворяли в диметилформамиде (10 мл), и к нему медленно капельно добавляли бромметилбензол (0,19 мл, 1,7 ммоль) и гидрид натрия (69 мг, 1,7 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (с, 2H), 7,21-7,28 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 5,80 (с, 2H), 3,89 (с, 3H)

Пример получения 7-4: синтез (1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-ил)метанола

Соединение (380 мг, 1,3 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-3, растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и к нему капельно добавляли 2 M раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (1,9 мл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 8 часов, добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,55 (д, 1H), 5,79 (с, 2H), 4,85 (д, 2H), 1,84 (уш.т, 1H)

Пример получения 7-5: синтез 1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-карбальдегида

Соединение (100 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-4, растворяли в дихлорметане (20 мл), и к нему добавляли хлорхромат пиридиния (PCC, 159 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, добавляли избыток этилацетата и смесь фильтровали через целит. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 100%).

Пример получения 8-1: синтез метилового эфира 7-хлор-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 6-1, использовали метиловый эфир 7-хлор-1H-индол-6-карбоновой кислоты (300 мг, 1,43 ммоль) вместо метилового эфира 1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 7,5%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,60 (д, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 3,92 (с, 3H)

Пример получения 8-2: синтез 7-хлор-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-карбальдегида

В способах, описанных в примерах получения 7-4 и 7-5, использовали соединение (33 мг, 0,11 ммоль), полученное согласно примеру получения 8-1, вместо соединения, полученного согласно примеру получения 7-3, с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 59%).

Пример получения 9-1: синтез метилового эфира 7-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 6-1, использовали метиловый эфир 7-хлор-1H-индол-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,48 ммоль) и 1-фтор-4-йодбензол с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 10%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,63 (д, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,65 (д, 1H), 3,90 (с, 3H)

Пример получения 9-2: синтез 7-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбальдегида

В способах, описанных в примерах получения 7-4 и 7-5, использовали соединение (15 мг, 0,05 ммоль), полученное согласно примеру получения 9-1, вместо соединения, полученного согласно примеру получения 7-3, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 74%).

Пример получения 10-1: синтез метилового эфира 7-хлор-1-циклогексилметил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 7-3, использовали соединение (100 мг, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-2, и бромметил циклогексан (181 мг, 1,02 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,94 (с, 2H), 1,87-1,97 (м, 1H), 1,68-1,70 (м, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,15-1,19 (м, 3H), 0,96-1,01 (м, 2H)

Пример получения 10-2: синтез 7-хлор-1-циклогексилметил-1H-индол-6-карбальдегида

В способах, описанных в примерах получения 7-4 и 7-5, использовали соединение (57 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 10-1, вместо соединения, полученного согласно примеру получения 7-3, с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 64%).

Пример получения 11-1: синтез метилового эфира 1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индол-6-карбоновой кислоты (200 мг, 1,14 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). К нему капельно добавляли 1-бром-4-фтор-2-метилбензол (0,3 мл, 2,28 ммоль), йодид меди(I) (22 мг, 0,11 ммоль), трехосновный фосфат калия (K₃PO₄, 509 мг, 2,40 ммоль), додекан (0,2 мл, 0,11 ммоль) и циклогексан 1,2-диамин (0,03 мл, 0,23 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при 110°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 46%).

Пример получения 11-2: синтез [1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-ил]метанола

Соединение (150 мг, 0,53 ммоль), полученное согласно примеру получения 11-1, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (200 мг, 5,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (2 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат. Смесь фильтровали через целит, перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (д, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,65 (д, 1H), 4,74(д, 2H), 2,03 (с, 3H)

Пример получения 12-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Соединение (70 мг, 0,25 ммоль), полученное согласно примеру получения 11-1, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и к нему капельно добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 40 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 60°C. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,02-7,13 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,03 (с, 3H)

Пример получения 12-2: синтез [3-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-ил]метанола

Соединение (70 мг, 0,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 12-1, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (200 мг, 5,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (2 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,68 (д, 1H), 7,23-7,26 (м, 2H), 7,13-7,06 (м, 2H), 7,04-6,99 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 2,04 (с, 3H)

Пример получения 13-1: синтез 2-фтор-4-метил-5-нитробензойной кислоты

2-Фтор-4-метилбензойную кислоту (2,0 г, 13 ммоль) растворяли в 12 Н растворе серной кислоты (40 мл). Капельно добавляли смесь 12 Н раствора серной кислоты (15,6 ммоль) и раствора азотной кислоты (19,5 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, добавляли избыток ледяной воды. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 88%).

Пример получения 13-2: синтез метилового эфира 2-фтор-4-метил-5-нитробензойной кислоты

Соединение (2,3 г, 11,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-1, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и к нему капельно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (50 мл, 12,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 0°C смесь перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,63 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,66 (с, 3H)

Пример получения 13-3: синтез метилового эфира 4-((E)-2-диметиламинвинил)-2-фтор-5-нитробензойной кислоты

Соединение (2,4 г, 11,2 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-2, растворяли в диметилформамиде (10 мл). К нему добавляли N,N-диметилацеталь диметилформамида (1,8 мл, 13,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Добавляли избыток воды, а затем полученные твердые вещества фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,54 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 5,97 (дд, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,01 (с, 6H)

Пример получения 13-4: синтез метилового эфира 5-фтор-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Соединение (2,0 г, 7,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-3, растворяли в этилацетате (100 мл). Добавляли 5% палладий/уголь (100 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере газообразного водорода. После завершения реакции смесь фильтровали через целит, перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,68 (уш.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H), 3,95 (с, 3H)

Пример получения 13-5: синтез [5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 11-1 и 11-2, использовали соединение (200 мг, 1,14 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-4, вместо метилового эфира 1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 23%).

Пример получения 14-1: синтез метилового эфира 1-циклогексилметил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индол-6-карбоновой кислоты (300 мг, 1,71 ммоль) растворяли в диметилформамиде (7 мл). К нему капельно добавляли бромметилциклогексан (0,5 мл, 3,42 ммоль) и гидрид натрия (150 мг, 3,42 ммоль) при 0°C, а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 32%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,29-7,39 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,00-7,09 (м, 2H), 6,66 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 2,06 (с, 3H)

Пример получения 14-2: синтез (1-циклогексилметил-1H-индол-6-ил)метанола

Соединение (150 мг, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 14-1, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (200 мг, 5,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (1 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 97%).

Пример получения 15-1: синтез метилового эфира 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способах, описанных в примерах получения 7-1 и 7-2, использовали 2-метил-3-нитробензойную кислоту (5,0 г, 27,6 ммоль) вместо 2-хлор-3-нитробензойной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 27%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,39 (уш.с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,79 (с, 3H)

Пример получения 15-2: синтез метилового эфира 1-(4-фторфенил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль), полученный согласно примеру получения 15-1, растворяли в диоксане (1 мл). К нему капельно добавляли 1-фтор-4-йодбензол (0,12 мл, 1,06 ммоль), йодид меди(I) (10 мг, 0,05 ммоль), трехосновный фосфат калия (K₃PO₄, 236 мг, 1,11 ммоль), додекан (0,1 мл, 0,05 ммоль) и циклогексан 1,2-диамин (0,01 мл, 0,11 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 18 часов при 110°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,71 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 3H), 6,67 (д, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,22 (с, 3H)

Пример получения 15-3: синтез [1-(4-фторфенил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

Метиловый эфир 1-(4-фторфенил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоль), полученный согласно примеру получения 15-2, растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (67 мг, 1,76 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (1 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 100%).

Пример получения 16: синтез (7-метил-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 15-2 и 15-3, использовали 3-бромтиофен вместо 1-фтор-4-йодбензола с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 23%).

Пример получения 17-1: синтез метилового эфира 1-бензил-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль), полученный согласно примеру получения 15-1, растворяли в диметилформамиде (5 мл). К нему капельно добавляли бензилбромид (0,13 мл, 1,06 ммоль) и гидрид натрия (46 мг, 1,06 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 68%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,61 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,21-7,31 (м, 3H), 7,17 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 5,63 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,73 (с, 3H)

Пример получения 17-2: синтез (1-бензил-7-метил-1H-индол-6-ил)метанола

Метиловый эфир 1-бензил-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,36 ммоль), полученный согласно примеру получения 17-1, растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (100 мг, 2,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (2 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 6,96 (д, 2H), 6,59 (д, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,73 (д, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,89 (т, 1H)

Пример получения 18-1: синтез метилового эфира 1-(2-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 1-бромметил-2-фторбензол вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (279 мг, 94%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,55 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,22-7,30 (m 1H), 7,20 (д, 1H), 7,04-7,10 (м, 1H), 6,91-6,97 (м, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,33 (дд, 1H), 5,68 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)

Пример получения 18-2: синтез [1-(2-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (279 мг, 1,04 ммоль), полученное согласно примеру получения 18-1, с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 34%).

Пример получения 19-1: синтез метилового эфира 1-(3-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 3-фторбензилбромид (270 мг, 1,45 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (202 мг, 94%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,54 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,86-6,94 (м, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)

Пример получения 19-2: синтез [1-(3-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (202 мг, 0,682 ммоль), полученное согласно примеру получения 19-1, с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, 100%).

Пример получения 20-1: синтез метилового эфира 1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 4-фторбензилхлорид (189 мг, 1,31 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, 78%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,55 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,92-6,97 (м, 2H), 6,81-6,86 (м, 2H), 6,55 (д, 1H), 5,56 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,71 (с, 3H)

Пример получения 20-2: синтез [1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (153 мг, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 20-1, с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 90%).

Пример получения 21-1: синтез метилового эфира 1-(3,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 3,4-дифторбензилбромид (275 мг, 1,33 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, 97%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,58 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,63-6,68 (м, 1H), 6,57 (д, 1H), 5,53 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)

Пример получения 21-2: синтез [1-(3,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (203 мг, 0,64 ммоль), полученное согласно примеру получения 21-1, с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 57%).

Пример получения 22: синтез [1-(2,6-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 2,6-дифторбензилбромид вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 100%).

Пример получения 23: синтез [1-(3,5-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 3,5-дифторбензилбромид (0,2 г, 0,99 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 91%).

Пример получения 24: синтез [1-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 2,4-дифторбензилбромид (0,22 г, 1,05 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 94%).

Пример получения 25-1: синтез метилового эфира 1-(2-хлорбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 2-хлорбензилбромид (437 мг, 2,13 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (302 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,56 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,17 (дд, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,67 (с, 2H), 5,66 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,63 (с, 3H)

Пример получения 25-2: синтез [1-(2-хлорбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (302 мг, 0,96 ммоль), полученное согласно примеру получения 25-1, с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 100%).

Пример получения 26-1: синтез метилового эфира 7-метил-1-(2-метилбензил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 2-метилбензилбромид (393 мг, 2,13 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (278 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,54 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,09-7,20 (м, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 5,53 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,29 (с, 3H)

Пример получения 26-2: синтез [7-метил-1-(2-метилбензил)-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (186 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 26-1, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 100%).

Пример получения 27-1: синтез метилового эфира 7-метил-1-(3-трифторметилбензил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 3-трифторметилбензил (359 мг, 1,50 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, 92%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,33 (дд, 2H), 7,12 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,31 (д, 1H), 5,79 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,59 (с, 3H)

Пример получения 27-2: синтез [7-метил-1-(3-трифторметилбензил)-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (239 мг, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 27-1, с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, 100%).

Пример получения 28: синтез [7-метил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 4-трифторметилбензилбромид вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (488 мг, 100%).

Пример получения 29-1: синтез метилового эфира 1-(2,6-диметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 2,6-диметилбензилбромид (210 мг, 1,06 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (213 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,62 (д, 1H), 6,32 (д, 1H), 5,67 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 2,24 (с, 6H)

Пример получения 29-2: синтез [1-(2,6-диметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (189 мг, 0,61 ммоль), полученное согласно примеру получения 29-1, с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 99%).

Пример получения 30: синтез [1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 4-метоксибензилбромид вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения.

Пример получения 31-1: синтез метилового эфира 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензил]-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали трет-бутил-(3-хлорметилбензилокси)диметилсилан (1,0 г, 3,7 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 51%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,55 (д, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,23 (д, 21H), 7,18 (с, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,56 (с, 2H), 0,86 (с, 9H), 0,01 (с, 6H)

Пример получения 31-2: синтез метилового эфира 1-(3-гидроксиметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илкарбоновой кислоты

Соединение (800 мг, 1,9 ммоль), полученное согласно примеру получения 31-1, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К нему добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,7 мл, 1,0 M), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 7,56 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,57 (д, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,62 (д, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,73 (с, 3H)

Пример получения 31-3: синтез метилового эфира 1-(3-метоксиметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илкарбоновой кислоты

Соединение (178 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 31-2, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и капельно добавляли метилйодид (0,11 мл, 1,7 ммоль) и гидрид натрия (69 мг, 2,9 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 75%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,72 (с, 3H)

Пример получения 31-4: синтез [1-(3-метоксиметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (99,6 мг, 0,31 ммоль), полученное согласно примеру получения 31-3, с получением указанного в заголовке соединения (90,3 мг, 98%).

Пример получения 32: синтез [1-(4-метансульфонил-бензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 1-бромметил-4-метансульфонилбензол вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (368 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (т, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,51 (д, 1H), 4,62 (д, 2H), 4,51 (д, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,38 (с, 3H)

Пример получения 33-1: синтез метилового эфира 1-(3-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 3-метансульфонилметилбензиловый эфир метансульфоновой кислоты вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 51%)).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,54 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,59 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,56 (с, 3H)

Пример получения 33-2: синтез [1-(3-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (150 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 33-1, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 94%).

Пример получения 34: синтез метилового эфира 1-(4-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 4-метансульфонилметилбензиловый эфир метансульфоновой кислоты вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 85%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,56 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,32 (дд, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,58 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)

Пример получения 35: синтез [1-(4-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (250 мг, 0,67 ммоль), полученное согласно примеру получения 34, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 100%).

Пример получения 36-1: синтез метилового эфира 7-метил-1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 6-метилпиридин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,20 г, 5,96 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,22 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,93 (дд, 1H), 6,56 (д, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,50 (с, 3H)

Пример получения 36-2: синтез [7-метил-1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение, полученное согласно примеру получения 36-1, с получением указанного в заголовке соединения (137 мг, 100%).

Пример получения 37-1: синтез метилового эфира 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 5-бромметил-2-хлорпиридин (223 мг, 1,38 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 82%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,16 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,62 (д, 1H), 5,63 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,74 (с, 3H)

Пример получения 37-2: синтез [1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение, полученное согласно примеру 37-1, с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 89%).

Пример получения 38-1: синтез метилового эфира 7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали пиразин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (132 мг, 0,70 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,54 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,72 (с, 3H)

Пример получения 38-2: синтез (7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение, полученное согласно примеру 38-1, с получением указанного в заголовке соединения (39,8 мг, 75%).

Пример получения 39: синтез (7-метил-1-пиримидин-4-илметил-1H-индол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 4-бромметилпиримидин (0,74 г, 4,26 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 5%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,18 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,75 (д, 2H), 3,87 (т, 1H), 2,46 (с, 3H)

Пример получения 40: синтез (7-метил-1-пиримидин-2-илметил-1H-индол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали 2-бромметилпиримидин (0,39 г, 2,22 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 18%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,62 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,53 (д, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 2,57 (с, 3H)

Пример получения 41: синтез метилового эфира 7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 5-метилпиразин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (144 мг, 0,71 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,76 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 5,71 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,46 (с, 3H)

Пример получения 42: синтез [7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (96 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 41, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 100%).

Пример получения 43-1: синтез метилового эфира 7-метил-1-тиазол-4-илметил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 4-хлорметилтиазол (144 мг, 0,85 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 86%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,79 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,77 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,75 (с, 3H)

Пример получения 43-2: синтез (7-метил-1-тиазол-4-илметил-1H-индол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (108 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 43-1, с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 95%).

Пример получения 44-1: синтез метилового эфира 7-метил-1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали 4-хлорметил-2-метилтиазол (152 мг, 0,83 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 62%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,54 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,70 (с, 3H)

Пример получения 44-2: синтез [7-метил-1-(2-метилтиазол-4-илметил)-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (118 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 44-1, с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 85%).

Пример получения 45: синтез [7-метил-1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индол-6-ил]метанола

Соединение, полученное с использованием трет-бутилового эфира 4-бромметилпиразол-1-карбоновой кислоты (0,75 г, 2,89 ммоль) вместо бензилбромида в способе, описанном в примере получения 17-1, растворяли в метиленхлориде (4 мл). К нему добавляли 4 M раствор хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Осадок растворяли в диметилформамиде (6 мл) и к нему добавляли гидрид натрия (0,09 г, 2,04 ммоль) и метилйодид (0,33 г, 2,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением сложноэфирного соединения. Указанное в заголовке соединение (0,06 г, 9%) получали с использованием сложноэфирного соединения в соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,44 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (с, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,68 (с, 3H)

Пример получения 46: синтез (1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали метиловый эфир 7-хлор-1H-индол-6-карбоновой кислоты (300 мг, 1,43 ммоль) вместо метилового эфира 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 64%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,55 (д, 1H), 5,79 (с, 2H), 4,85 (д, 2H), 1,84 (уш.т, 1H)

Пример получения 47-1: синтез метилового эфира 1-бензил-5-фтор-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-1, использовали соединение (321 мг, 1,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-4, и бензилбромид (569 мг, 3,33 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (391 мг, 83%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92 (д, 1H), 7,23-7,30 (м, 5H), 7,08 (д, 2H), 6,50 (д, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,90 (с, 3H)

Пример получения 47-2: синтез (1-бензил-5-фтор-1H-индол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (391 мг, 1,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 47-1, с получением указанного в заголовке соединения (352 мг, 100%).

Пример получения 48-1: синтез метилового эфира 3-амино-6-фтор-4-йод-2-метилбензойной кислоты

Метиловый эфир 3-амино-6-фтор-2-метилбензойной кислоты (2,6 г, 14,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (20 мл). К нему капельно добавляли N-йодсукцинимид (NIS, 2,53 г, 14,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь перегоняли при пониженном давлении. Добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,06 г, 93%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,31 (д, 1H), 3,97 (уш.с, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,21 (с, 3H)

Пример получения 48-2: синтез метилового эфира 3-амино-6-фтор-2-метил-4-триметилсиланилэтинилбензойной кислоты

Соединение (2,0 г, 6,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 48-1, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). К нему капельно добавляли триметилсилилацетилен (0,95 мл, 9,7 ммоль), йодид меди(I) (25 мг, 0,13 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (Pd(Ph3P)₂Cl₂, 91 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламин (2,7 мл, 19,4 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при 110°C. После завершения реакции, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,79 мг, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 6,94 (д, 1H), 4,13 (уш.с, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 0,27 (с, 9H)

Пример получения 48-3: синтез метилового эфира 5-фтор-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Соединение (1,54 г, 5,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 48-2, растворяли в пиридине (40 мл). Медленно капельно добавляли ацетилхлорид (3,9 мл, 55,1 ммоль) при -15°C и смесь перемешивали, медленно повышая температуру реакции до 0°C. Смесь перегоняли при пониженном давлении и добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением соединения. К полученному соединению добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и 2 Н раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (5,5 мл, 11,0 мл). Смесь перемешивали в течение 8 часов при 80°C и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, 71%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,23 (уш.с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 6,52 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,55 (с, 3H)

Пример получения 48-4: синтез (1-бензил-5-фтор-7-метил-1H-индол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали соединение (200 мг, 1,04 ммоль), полученное согласно примеру получения 48-3, вместо метилового эфира 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (251 мг, 96%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,29 (м, 3H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,82 (м, 2H), 2,57 (с, 3H)

Пример получения 49-1: синтез метилового эфира 1-бензил-3-фтор-7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Использовали соединение (258 мг, 0,92 ммоль), полученное согласно примеру получения 17-1, и трифлат N-фтор-2,4,6-триметилпиридиния (321 мг, 1,11 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 11%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,00 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,77 (с, 3H)

Пример получения 49-2: синтез (1-бензил-3-фтор-7-метил-1H-индол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (30 мг, 0,10 ммоль), полученное согласно примеру получения 49-1, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 100%).

Пример получения 50-1: синтез метилового эфира 1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индол-6-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,71 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и к нему капельно добавляли метилйодид (0,53 мл, 8,56 ммоль) и гидрид натрия (374 мг, 8,56 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 56%).

Пример получения 50-2: синтез метилового эфира 3-бензил-1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты

Соединение (200 мг, 1,06 ммоль), полученное согласно примеру получения 50-1, растворяли в диоксане (7 мл). К нему добавляли бензилбромид (0,25 мл, 2,11 ммоль) и бромид цинка (ZnBr₂, 140 мг, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°C. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением смеси указанного в заголовке соединения и метилового эфира 2,3-дибензил-1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты.

Пример получения 50-3: синтез (3-бензил-1-метил-1H-индол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение, полученное согласно примеру получения 50-2, с получением смеси указанного в заголовке соединения и (2,3-дибензил-1-метил-1H-индол-5-ил)метанола.

Пример получения 51-1: синтез метилового эфира 3-бром-1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1-метил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 1,06 ммоль), полученный согласно примеру получения 50-1, растворяли в диметилформамиде (5 мл). К нему капельно добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 208 мг, 1,17 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 88%).

Пример получения 51-2: синтез метилового эфира 1-метил-3-o-толил-1H-индол-5-карбоновой кислоты

Соединение, полученное согласно примеру получения 51-1, растворяли в диметилформамиде (5 мл). К нему капельно добавляли 2-метилфенилбороновую кислоту (102 мг, 0,75 ммоль), трехосновный фосфат калия (K₃PO₄, 509 мг, 2,40 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄, 86 мг, 0,07 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при 100°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 81%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,24 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,26-7,28 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,31 (с, 3H)

Пример получения 51-3: синтез (1-метил-3-o-толил-1H-индол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (85 мг, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 51-2, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 78%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (с, 1H), 7,24-7,42 (м, 6H), 7,06 (с, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,33 (с, 3H)

Пример получения 52-1: синтез метилового эфира 2-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)этил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способах, описанных в примерах получения с 48-1 по 48-3, использовали метиловый эфир 3-амино-4-йодбензойной кислоты (500 мг, 1,8 ммоль) вместо метилового эфира 3-амино-6-фтор-4-йод-2-метилбензойной кислоты, и 2-бутил-3-илокситетрагидропиран вместо триметилсилилацетилена с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 37%).

Пример получения 52-2: синтез метилового эфира 1-бензил-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-1, использовали соединение (200 мг, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 52-1, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 92%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,21-7,24 (м, 3H), 6,93 (д, 2H), 6,46 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,57 (т, 1H), 3,89 (с, 3H), 4,02-4,08 (м, 1H), 3,71 (т, 2H), 3,67-3,76 (м, 2H), 3,44-3,47 (м, 1H), 3,00 (т, 2H), 1,78-1,80 (м, 1H), 1,66-1,71 (м, 1H), 1,51-1,56 (м, 4H)

Пример получения 52-3: синтез метилового эфира 1-бензил-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

Соединение (240 мг, 0,61 ммоль), полученное согласно примеру получения 52-2, растворяли в этаноле (5 мл) и к нему добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (23 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и добавляли избыток триэтиламина. Смесь перегоняли при пониженном давлении, и осадок выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 85%).

Пример получения 52-4: синтез метилового эфира 1-бензил-2-(2-метоксиэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали соединение (160 мг, 0,52 ммоль), полученное согласно примеру получения 52-3, и метилйодид вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 94%).

Пример получения 52-5: синтез [1-бензил-2-(2-метоксиэтил)-1H-индол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (160 мг, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 52-4, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 90%).

Пример получения 53-1: синтез 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил (120 мг, 0,84 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли 6 Н гидроксид натрия (1,4 мл, 8,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°C. Смесь перегоняли при пониженном давлении, а затем добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 74%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,08(уш.с, 1H),8,11(д, 1H), 7,83(д, 1H), 7,70(д, 1H), 6,58(д, 1H)

Пример получения 53-2: синтез метилового эфира 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 7-2, использовали соединение (100 мг, 0,62 ммоль), полученное согласно примеру получения 53-1, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 82%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,06 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 4,06 (с, 3H)

Пример получения 53-3: синтез метилового эфира 1-(4-фторбензил)-1H-пиразоло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-1, использовали соединение (90 мг, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 53-2 и 4-фторбензилбромид, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 69%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 3H), 6,54 (д, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,02 (с, 3H)

Пример получения 53-4: синтез [1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (100 мг, 0,35 ммоль), полученное согласно примеру получения 53-3, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 77%).

Пример получения 54-1: синтез 1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-1, использовали 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил (150 мг, 1,18 ммоль) и бензилбромид с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 97%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,21-7,35 (м, 5H), 6,56 (д, 1H), 5,50 (с, 2H)

Пример получения 54-2: синтез (1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанола

Соединение (270 мг, 1,15 ммоль), полученное согласно примеру получения 54-1, растворяли в этаноле (50 мл). Добавляли 6 Н гидроксид натрия (2,0 мл, 11,57 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°C. Смесь перегоняли при пониженном давлении, а затем добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением 1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты.

1-Бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновую кислоту растворяли в метиленхлориде (20 мл) и капельно медленно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (5,0 мл, 1,38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем перегоняли при пониженном давлении в получением метилового эфира 1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (310 мг, 100%).

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали метиловый эфир 1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (310 мг, 1,15 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 99%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,90 (д, 1H), 7,12-7,37 (м, 6H), 6,98 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,85 (д, 2H), 3,92 (т, 1H)

Пример получения 55: синтез метилового эфира 1-бензил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты и метилового эфира 2-бензил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индазол-6-карбоновой кислоты (300 мг, 1,7 ммоль) растворяли в диметилформамиде (7 мл) и медленно капельно добавляли гидрид натрия (82 мг, 1,87 ммоль) и бензилбромид (0,22 мл, 1,87 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией. Первое соединение, которое проходило при колоночной хроматографии, представляло собой метиловый эфир 1-бензил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (209 мг, 46%), а второе соединение представляло собой метиловый эфир 2-бензил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (160 мг, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,15 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,82 (кв., 2H), 7,33 (м, 3H), 7,20 (д, 2H), 5,65 (с, 2H), 3,94 (с, 3H)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,53 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,72 (d 1H), 7,64 (д, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,29 (д, 2H), 5,63 (с, 2H), 3,95 (с, 3H)

Пример получения 56: синтез (1-бензил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали метиловый эфир 1-бензил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (209 мг, 0,78 ммоль), полученный согласно примеру получения 55, с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,18 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,80 (д, 2H), 1,80 (т, 1H)

Пример получения 57: синтез (2-бензил-2H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали метиловый эфир 2-бензил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (160 мг, 0,6 ммоль), полученный согласно примеру получения 55, с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,28-7,36 (м, 5H), 7,08 (д, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 2,39 (уш.с, 1H)

Пример получения 58: синтез [1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 4-фторбензилхлорид (1,81 г, 12,50 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,12~7,18 (м, 3H), 6,97 (т, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,82 (д, 2H), 1,90 (т, 1H)

Пример получения 59: синтез [2-(4-фторбензил)-2H-индазол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали 4-фторбензилхлорид (1,81 г, 12,50 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 20%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,87 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7. 61 (д, 1H), 7,25 (т, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,10 (т, 2H), 5,56 (с, 2H), 4,78 (д, 2H), 1,75 (т, 1H)

Пример получения 60-1: синтез метилового эфира 1-пиримидин-2-илметил-1H-индазолкарбоновой кислоты и метилового эфира 2-пиримидин-2-илметил-1H-индазолкарбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-6-карбоновой кислоты (402 мг, 2,3 ммоль) и 2-бромметилпиримидин вместо бензилбромида с получением метилового эфира 1-пиримидин-2-илметил-1H-индазолкарбоновой кислоты (272 мг, 44%), который был первым прошедшим соединением при колоночной хроматографии, и метилового эфира 2-пиримидин-2-илметил-1H-индазолкарбоновой кислоты (110 мг, 18%), который был вторым.

Пример получения 60-2: синтез (1-пиримидин-2-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

Метиловый эфир 1-пиримидин-2-илметил-1H-индазолкарбоновой кислоты (1,27 г, 4,75 ммоль), полученный согласно примеру получения 60-1, растворяли в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (3 мл). Капельно добавляли 2 Н раствор гидроксида натрия (3 мл), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь подкисляли 1 Н раствором хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Капельно добавляли N-метилморфолин (0,50 г, 4,95 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,62 г, 4,54 ммоль) при 0°C. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ. К фильтрату добавляли боргидрид натрия (0,31 г, 8,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакцию завершали водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 62%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,51 (д, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 3,83 (уш.с, 1H)

Пример получения 61: синтез (2-пиримидин-2-илметил-2H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 60-2, использовали метиловый эфир 2-пиримидин-2-илметил-1H-индазолкарбоновой кислоты, полученный согласно примеру получения 60-1, с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 24%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,67 (д, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,70 (д, 2H), 2,61 (уш.с, 1H)

Пример получения 62: синтез (1-пиразин-2-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 2-бромметилпиразин (1,40 г, 8,09 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 23%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,54 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,17 (д, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,84 (д, 2H), 1,82 (т, 1H)

Пример получения 63: синтез [1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 5-метилпиразин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,4 г, 12,08 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (760 мг, 28%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,39 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,16 (д, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,85 (д, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,92 (т, 1H)

Пример получения 64: синтез [2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали 5-метилпиразин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,4 г, 12,08 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г, 19%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,43 (д, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,66 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,77 (д, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,84 (т, 1H)

Пример получения 65: синтез (1-пиримидин-4-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 4-хлорметилпиримидин (0,66 г, 5,12 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 22%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,11 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,69 (д, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 2,87 (уш.с, 1H)

Пример получения 66: синтез (2-пиримидин-4-илметил-2H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали 4-хлорметилпиримидин (0,66 г, 5,12 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 5%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,18 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 2,09 (уш.с, 1H)

Пример получения 67: синтез (1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 3-бромметилпиридин вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (406 мг, 60%).

Пример получения 68: синтез (2-пиридин-3-илметил-2H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали 3-бромметилпиридин вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (237 мг, 35%).

Пример получения 69: синтез [1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индазол-6-ил]метанола

В способе, описанном в примере получения 45, использовали метиловый эфир 1H-индазол-6-карбоновой кислоты (0,56 г, 3,19 ммоль) вместо метилового эфира 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 20%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,80 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,24 (уш.с, 1H)

Пример получения 70: синтез (1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали метиловый эфир 1H-индазол-6-карбоновой кислоты (0,18 г, 0,99 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD); δ 8,05 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 4,75 (с, 2H),

Пример получения 71: синтез (1-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали метилйодид (0,93 г, 6,52 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 28%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,59 (уш.с, 1H)

Пример получения 72: синтез (1-изопропил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 2-бромпропан (1,42 г, 11,55 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 17%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,87 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,75 (м, 1H), 3,39 (уш.с, 1H), 1,53 (д, 6H)

Пример получения 73: синтез (2-изопропил-2H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали 2-бромпропан (1,42 г, 11,55 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 12%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,82 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,00 (уш.с, 1H), 1,59 (д, 6H)

Пример получения 74: синтез (1-циклопропилметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали бромметилциклопропан (1,46 г, 10,84 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 15%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,90 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,16 (д, 2H), 3,50 (уш.с, 1H), 1,25 (м, 1H), 0,53 (м, 2H), 0,38 (м, 2H)

Пример получения 75-1: синтез (1-изобутил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 1-хлор-2-метилпропан (1,16 г, 12,5 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, 29%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,81 (с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 4,71 (д, 2H), 4,11 (д, 2H), 2,38 (м, 1H), 1,86 (т, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 75-2: синтез (2-изобутил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали 1-хлор-2-метилпропан (1,16 г, 12,5 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, 29%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,82 (с, 1H), 7,60 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,13(д, 2H), 3,30 (уш.с, 1H), 2,39 (м, 1H), 0,90 (д, 6H)

Пример получения 76: синтез (1-циклопентил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали циклопентилбромид (1,69 г, 11,36 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (481 мг, 88%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,86 (д, 2H), 2,16-2,21 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,73-1,77 (м, 2H)

Пример получения 77: синтез (1-циклопентилметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали циклопентилметилметансульфонат (4,05 г, 22,7 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,89 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,19 (д, 2H), 3,58 (уш.с, 1H), 2,53 (м, 1H), 1,60 (м, 4H), 1,50 (м, 2H), 1,30 (м, 2H)

Пример получения 78: синтез [1-(2,2-диметилпропил)-1H-индазол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали неопентилйодид (844 мг, 4,26 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 56%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,85 (д, 2H), 4,16 (с, 2H), 1,76 (т, 1H), 1,03 (с, 9H)

Пример получения 79-1: синтез [1-(2-метансульфонилэтил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль) и 2-метансульфонилэтиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,02 г, 10,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 16%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,56-7,46 (м, 2H), 4,86 (т, 2H), 4,80 (д, 2H), 3,71 (т, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,70 (т, 1H)

Пример получения 79-2: синтез [1-(3-метансульфонилпропил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,15 ммоль) и 3-метансульфонилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,4 г, 10,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,38-7,47 (м, 2H), 4,83 (с, 2H), 4,57 (т, 2H), 2,93 (т, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,49 (пент, 2H)

Пример получения 80: синтез [1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,7 мл, 7,5 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,52-7,37 (м, 2H), 4,79 (д, 2H), 4,55 (т, 2H), 3,83 (т, 2H), 3,29 (с, 3H), 1,67 (т, 1H)

Пример получения 81: синтез [1-(3-метоксипропил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль) и 3-метоксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,26 г, 7,5 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,48-7,37 (м, 2H), 4,79 (д, 2H), 4,49 (т, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,27 (т, 2H), 2,25-2,12 (м, 2H), 1,71 (т, 1H)

Пример получения 82: синтез [1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1H-индазол-6-ил]метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали 3-метил-3-оксетанметансульфонат (768 мг, 4,26 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,77 (д, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 2,74 (уш.с, 1H), 1,23 (с, 3H)

Пример получения 83-1: синтез метилового эфира 5-амино-2-фтор-4-метилбензойной кислоты

Соединение (2,4 г, 11,3 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-2, растворяли в метаноле (100 мл). К нему добавляли 10% палладий/уголь (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 8 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 97%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,19 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,54 (уш.с, 2H), 2,18 (с, 3H)

Пример получения 83-2: синтез метилового эфира 1-ацетил-5-фтор-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (1,83 г, 10 ммоль), полученное согласно примеру получения 83-1, растворяли в хлороформе (50 мл), и раствор охлаждали до 0°C. К нему добавляли уксусный ангидрид (2,36 мл, 25 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К нему добавляли ацетат калия (0,29 г, 3 ммоль) и изопентилнитрит (2,69 мл, 20 ммоль) и смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 9,00 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 3,98(с, 3H), 2,80 (с, 3H)

Пример получения 83-3: синтез метилового эфира 5-фтор-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (664 мг, 2,81 ммоль), полученное согласно примеру получения 83-2, растворяли в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и метанола (4 мл). Добавляли 3,4 мл 1 M водного раствора гидроксида натрия и реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут. Раствор охлаждали до 0°C, подкисляли 1 Н водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (484 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,30 (уш.с, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 3,98 (с, 3H)

Пример получения 84: синтез (1-бензил-5-фтор-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (388 мг, 2,0 ммоль), полученное согласно примеру получения 83-3, с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,43-7,13 (м, 7H), 5,59 (с, 2H), 4,84 (д, 2H), 1,89 (т, 1H)

Пример получения 85: синтез (5-фтор-1-изобутил-1H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (243 мг, 1,3 ммоль), полученное согласно примеру получения 83-3, и изобутилхлорид вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 4,88 (с, 2H), 3,95 (д, 2H), 3,28 (с, 1H), 2,25-2,36 (м, 1H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 86-1: синтез 4-этил-3-нитробензойной кислоты

4-Этилбензойную кислоту (15 г, 100 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (80 мл), и раствор перемешивали в течение 2 часов при капельном добавлении азотной кислоты (40 мл) при 0°C. Реакционный раствор добавляли к ледяной воде и полученные твердые вещества фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (20 г, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,62 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 3,01 (м, 2H), 1,39 (кв., 3H)

Пример получения 86-2: синтез метилового эфира 4-этил-3-нитробензойной кислоты

Соединение, полученное согласно примеру получения 86-1, растворяли в метаноле (200 мл), к которому была добавлена хлористоводородная кислота, и раствор перемешивали в течение 20 часов при кипячении с обратным холодильником. Раствор охлаждали до комнатной температуры, перегоняли при пониженном давлении для удаления метанола и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (12,30 г, 59%)

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,49 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,95 (кв., 2H), 1,31 (т, 3H)

Пример получения 86-3: синтез метилового эфира 3-амино-4-этилбензойной кислоты

Соединение, полученное согласно примеру получения 86-2, растворяли в метаноле (100 мл), и раствору позволяли реагировать с использованием палладия (1,25 г) и водорода и фильтровали с использованием слоя целита. Фильтрат разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,75 г, 93%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,34 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,71 (уш.с, 2H), 2,56 (кв., 2H), 1,27 (т, 3H)

Пример получения 86-4: синтез метилового эфира 3-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение, полученное согласно примеру получения 86-3, растворяли в хлороформе (50 мл) и к нему добавляли ацетат калия (6,4 г, 65,28 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C. Капельно добавляли уксусный ангидрид (16,7 г, 163,2 ммоль), и реакционный раствор разбавляли хлороформом (100 мл). После капельного добавления изоамилнитрита (12,8 г, 108,8 ммоль), раствор перемешивали в течение 18 часов при кипячении с обратным холодильником. Раствор охлаждали до комнатной температуры, перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Осадок растворяли в дихлорметане и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, и осадок растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли 6 Н гидроксид натрия (20 мл) и раствор перемешивали в течение 2 часов, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,90 г, 48%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,18 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,61 (с, 3H)

Пример получения 87: синтез (1-изобутил-3-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (0,50 г, 2,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 86-4, и 1-хлор-2-метилпропан (0,48 г, 5,26 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,58 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,06 (д, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,03 (д, 2H), 3,07 (уш.с, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,33 (м, 1H), 0,88 (д, 6H)

Пример получения 88: синтез (2-изобутил-3-метил-2H-индазол-6-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 55 и 57, использовали соединение (0,50 г, 2,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 86-4, и 1-хлор-2-метилпропан (0,48 г, 5,26 ммоль) вместо бензилбромида с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 18%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,10 (д, 2H), 3,44 (уш.с, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,42 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 89-1: синтез 1-(5-бром-2-гидрокси-фенил)-3-метилбутан-1-она

1-Бром-4-метоксибензол (5,0 г, 26,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и к нему добавляли хлорид алюминия (5,3 г, 40,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем капельно добавляли изовалерилхлорид (4,9 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре и добавляли 2 Н раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 44%).

Пример получения 89-2: синтез 5-бром-3-изобутилбензо[d]изоксазола

7 Н раствор аммиака в метаноле (10 мл) добавляли к соединению (2,0 г, 7,8 ммоль), полученному согласно примеру получения 89-1, и раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученные твердые вещества фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Полученное желтое соединение (1,6 г, 6,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 1,3 г, 9,7 ммоль) и карбонат калия (1,7 г, 12,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 60%).

Пример получения 89-3: синтез 3-изобутилбензо[d]изоксазол-5-карбонитрила

5-бром-3-изобутилбензо[d]изоксазол (1,2 г, 4,7 ммоль), полученный согласно примеру получения 89-2, растворяли в диметилформамиде (30 мл). К нему капельно добавляли цианид цинка (ZnCN₂, 0,73 г, 6,2 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄, 0,55 г, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 часов при 100°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 6%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,04 (с, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,67 (д, 1H), 2,89 (д, 2H), 2,16-2,34 (м, 1H), 1,04 (д, 6H)

Пример получения 89-4: синтез (3-изобутилбензо[d]изоксазол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 54-2, использовали соединение (56 мг, 0,28 ммоль), полученное согласно примеру получения 89-3, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 69%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (с, 1H), 7,51 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 2,82 (д, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,00 (д, 6H)

Пример получения 90: синтез (1-бензил-1H-индол-5-ил)метанола

В способах, описанных в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали метиловый эфир 1H-индол-5-карбоновой кислоты (350 мг, 2,0 ммоль) вместо метилового эфира 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (444 мг, 93%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (с, 1H), 7,07-7,33 (м, 8H), 6,55 (д, 1H), 5,33 (с, 2H), 4,76 (д, 2H), 1,51 (т, 1H)

Пример получения 91: синтез (1-бензил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали 1H-индазол-5-карбальдегид (970 мг, 4,11 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (755 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,23-7,39 (м, 5H), 7,18 (д, 2H), 5,60 (с, 2H), 4,78 (д, 2H), 1,64 (т, 1H)

Пример получения 92: синтез (2-бензил-2H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 57, использовали 1H-индазол-5-карбальдегид (548 мг, 2,32 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (322 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,84 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,25-7,37 (м, 6H), 5,56 (с, 2H), 4,74 (д, 2H), 2,17 (уш.с, 1H)

Пример получения 93: синтез (1-фенэтил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и (2-бромэтил)бензол с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,11-7,24 (м, 4H), 7,11 (м, 2H), 4,76 (д, 2H), 4,59 (т, 3H), 3,22 (т, 2H)

Пример получения 94: синтез (1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и гидробромид 2-бромметилпиридина (4,31 г, 17,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (222 мг, 84%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,47 (дд, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,08-7,12 (м, 1H), 6,74 (д, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 4,13 (уш.с, 1H)

Пример получения 95: синтез (1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль) и 3-бромметилпиридин (1,52 г, 6,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,56 (д, 1H), 8,51 (дд, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,48-7,32 (м, 3H), 7,20 (дд, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 1,83 (уш.с, 1H)

Пример получения 96: синтез (1-изопропил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1,5 г, 8,51 ммоль) и изопропилйодид (2,17 г, 12,77 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (866 мг, 99%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,42 (дд, 2H), 4,83-4,86 (м, 1H), 4,78 (д, 2H), 1,70 (уш.т, 1H), 1,59 (д, 6H)

Пример получения 97: синтез (1-изобутил-1H-индазол-5-ил)-метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и 1-йод-2-метилпропан с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 52%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,40 (дд, 2H), 4,78 (д, 2H), 4,16 (д, 2H), 2,34 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 98: синтез [1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль) и 1-бром-3-метилбутан (1,8 мл, 15,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,41 (д, 2H), 4,78 (д, 2H), 4,40 (т, 2H), 1,82 (кв., 2H), 1,66 (т, 1H), 1,58 (м, 1H), 0,97 (д, 6H)

Пример получения 99: синтез (1-циклопропилметил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и бромметилциклопропан (0,84 г, 6,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г, 51%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,40 (м, 2H), 4,76 (с, 2H), 4,25 (д, 2H), 2,26 (уш.с, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,31 (м, 1H), 0,56 (м, 2H), 0,38 (м, 2H)

Пример получения 100: синтез (1-циклопентил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и циклопентилбромид (1,22 мл, 11,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 42%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,82 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,28-7,41 (м, 2H), 4,83-4,91 (м, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,45 (уш.с, 1H), 2,06-2,10 (м, 4H), 1,87-1,93 (м, 2H), 1,63-1,69 (м, 2H)

Пример получения 101: синтез (1-циклопентилметил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и циклопентилметансульфонат (2,02 г, 11,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (549 мг, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,16-7,36 (м, 2H), 4,73 (д, 2H), 4,22 (д, 2H), 3,45 (т, 1H), 2,44-2,54 (м, 1H), 1,45-1,63 (м, 6H), 1,26-1,29 (м, 2H)

Пример получения 102: синтез (1-циклогексилметил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (0,88 г, 5,0 ммоль) и бромметилциклогексан (2,1 мл, 15,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,41 (д, 2H), 4,79 (д, 2H), 4,20 (д, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,77-1,53 (м, 5H), 1,28-0,96 (м, 5H)

Пример получения 103: синтез [1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и тетрагидрофуран-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,52 г, 11,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (533 мг, 40%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,90 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,94-4,52 (м, 1H), 4,34 (д, 2H), 4,23-4,26 (м, 1H), 3,61-3,67 (м, 3H), 1,58-1,70 (м, 3H)

Пример получения 104: синтез [1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,12 г, 6,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,33 (д, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,64 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,72 (м, 1H)

Пример получения 105: синтез [2-(тетрагидрофуран-3-илметил)-2H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 57, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,12 г, 6,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 26%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,85 (с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,70 (м, 1H)

Пример получения 106: синтез [1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и 1-хлор-2-этоксиэтан с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,55 (т, 2H), 3,86 (т, 2H), 3,42 (кв., 2H), 1,09 (т, 3H)

Пример получения 107: синтез [2-(2-этоксиэтил)-2H-индазол-5-ил]метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 57, использовали метиловый эфир 1H-индазол-5-карбоновой кислоты и 1-хлор-2-этоксиэтан с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 22%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,57 (т, 2H), 3,91 (т, 2H), 3,46 (кв., 2H), 1,14 (т, 3H)

Пример получения 108-1: синтез 4-фтор-3-формилбензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 89-3, использовали 5-бром-2-фторбензальдегид (10,15 г, 50 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (4,54 г, 61%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,35 (с, 1H), 8,22 (дд, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,35 (т, 1H)

Пример получения 108-2: синтез 4-фтор-3-формилбензонитрила

Соединение (4,54 г, 30,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 108-1, растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и к нему капельно добавляли 2 M раствор изобутилмагнийбромида в диэтиловом эфире (15,98 мл, 31,96 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, а затем охлаждали до 0°C. Реакцию завершали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г, 26%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,85 (дд, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,11 (т, 1H), 5,09 (м, 1H), 2,02 (д, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,49 (м, 1H), 0,98 (д, 3H), 0,96 (д, 3H)

Пример получения 108-3: синтез 4-фтор-3-(3-метилбутирил)бензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 7-5, использовали соединение (1,67 г, 8,04 ммоль), полученное согласно примеру получения 108-2, с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, 95%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,16 (дд, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 2,85 (дд, 2H), 2,27 (м, 1H), 0,99 (д, 6H)

Пример получения 108-4: синтез 3-изобутил-1-метил-1H-индазол-5-карбонитрила

Соединение (513 мг, 2,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 108-3, растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), и к нему капельно добавляли сульфат метилгидразина (378 мг, 2,63 ммоль) и 6 M водный раствор гидроксида натрия (0,88 мл, 5,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (473 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 4,05 (с, 3H), 2,83 (д, 2H), 2,13 (м, 1H), 0,98 (д, 6H)

Пример получения 108-5: синтез (3-изобутил-1-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 54-2, использовали соединение (473 мг, 2,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 108-4, с получением указанного в заголовке соединения (475 мг, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (с, 1H), 7,42-7,30 (м, 2H), 4,79 (д, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,82 (д, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,65 (т, 1H), 0,98 (д, 6H)

Пример получения 109-1: синтез метилового эфира 3,5-диметил-4-нитробензойной кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 86-2, использовали 3,5-диметил-4-нитробензойную кислоту (5,3 г, 27,15 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (5,80 г, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,82 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,35 (с, 6H)

Пример получения 109-2: синтез метилового эфира 4-амино-3,5-диметилбензойной кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 86-3, использовали соединение (5,80 г, 27,15 ммоль), полученное согласно примеру получения 109-1, с получением указанного в заголовке соединения (4,40 г, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (с, 2H), 3,98 (уш.с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,19 (с, 6H)

Пример получения 109-3: синтез метилового эфира 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 86-4, использовали соединение (4,40 г, 24,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 109-2, с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г, 82%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,40 (уш.с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,59 (с, 3H)

Пример получения 110: синтез (1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,63 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 17%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,17 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,15-7,23 (м, 3H), 7,03 (с, 1H), 6,91 (дд, 2H), 5,75 (с, 2H), 4,65 (уш.т, 2H), 3,21 (уш.с, 1H), 2,52 (с, 3H)

Пример получения 111: синтез (2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 57, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,63 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (395 мг, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,73 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 4H), 7,16-7,20 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,62 (уш.т, 2H), 3,33 (уш.с, 1H), 2,62 (с, 3H)

Пример получения 112: синтез (1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) и изобутилхлорид (1,46 мл, 15,78 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (282 мг, 25%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,87 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,27 (д, 2H), 3,90 (уш.с, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,10-2,22 (м, 1H), 0,86 (д, 6H)

Пример получения 113: синтез (2-изобутил-7-метил-2H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 57, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) и изобутилхлорид (1,46 мл, 15,78 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (478 мг, 42%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,77 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,64 (уш.т, 3H), 4,04 (д, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,21-2,29 (м, 1H), 0,82 (д, 6H)

Пример получения 114: синтез (1-изопропил-7-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) и изобутилйодид (1,58 мл, 15,78 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (357 мг, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,16-5,22 (м, 1H), 4,73 (д, 2H), 2,74 (с, 3H), 1,59 (д, 6H)

Пример получения 115: синтез (1-циклопентил-7-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) и циклопентилбромид (1,69 мл, 15,78 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 12%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,18-5,39 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 2,91 (уш.с, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,09-2,15 (м, 2H), 1,96-2,03 (м, 2H), 1,73-1,78 (м, 2H)

Пример получения 116: синтез (1-циклопентилметил-7-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) и циклопентилметилметансульфонат (1,88 г, 10,52 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (406 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,93 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,74 (д, 2H), 4,50 (д, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,42-2,48 (м, 1H), 1,53-1,67 (м, 6H), 1,34-1,37 (м, 2H)

Пример получения 117-1: синтез (5-бром-2-фторфенил)метанола

5-Бром-2-фторбензальдегид (5,0 г, 24,36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и к нему медленно капельно добавляли 3 M раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (10,26 мл, 30,78 ммоль) при 0°C в течение 3 минут. Через 30 минут смесь добавляли к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 61%).

Пример получения 117-2: синтез 5-(бром-2-фторфенил)этанона

Соединение (3,3 г, 15,07 ммоль), полученное согласно примеру получения 117-1, растворяли в дихлорметане (20 мл) и к нему добавляли хлорхромат пиридиния (3,9 г, 18,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 2,63 (д, 3H)

Пример получения 117-3: синтез 5-бром-3-метил-1H-индазола

Соединение (2,3 г, 1060 ммоль), полученное согласно примеру получения 117-2, растворяли в этиленгликоле (10 мл) и к нему добавляли гидразин (2,57 мл, 53,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при 160°C в течение 16 часов в пробирке, предназначенной для обработки под давлением. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,77 (уш.с, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 2,56 (с, 3H)

Пример получения 117-4: синтез 5-бром-1-изобутил-3-метил-1H-индазола и 5-бром-2-изобутил-3-метил-2H-индазола

Соединение (1,5 г, 7,11 ммоль), полученное согласно примеру получения 117-3, растворяли в диметилформамиде (20 мл) и к нему медленно капельно добавляли гидрид натрия (340 мг, 8,53 ммоль) и изобутилйодид (2,45 мл, 21,32 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией. Первое прошедшее соединение при колоночной хроматографии представляло собой 5-бром-1-изобутил-3-метил-1H-индазол (1,16 г, 61%), и второе соединение представляло собой 5-бром-2-изобутил-3-метил-2H-индазол (0,39 г, 21%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,78 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 4,05 (д, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,27 (м, 1H), 0,90 (д, 6H)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,71 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 4,11 (д, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,38 (м, 1H), 0,94 (д, 6H)

Пример получения 117-5: синтез 1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-карбонитрила

5-Бром-1-изобутил-3-метил-1H-индазол (1,16 г, 4,34 ммоль), полученный согласно примеру получения 117-4, растворяли в диметилформамиде (30 мл). К нему добавляли цианид цинка (0,66 г, 5,64 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,50 г, 0,43 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при 100°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 4,10 (д, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,29 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 117-6: синтез метилового эфира 1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты

Соединение (580 мг, 2,72 ммоль), полученное согласно примеру получения 117-5, растворяли в этаноле (50 мл) и к нему добавляли 6 Н гидроксид натрия (2,27 мл, 13,60 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°C, а затем перегоняли при пониженном давлении. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты, и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и получали 1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту.

Полученную 1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновую кислоту растворяли в метиленхлориде (20 мл) и к ней медленно капельно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (13,05 мл, 3,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,43 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 4,09 (д, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,30 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 118: синтез (1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

Соединение (670 мг, 2,72 ммоль), полученное согласно примеру получения 117-6, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (114 мг, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и к нему последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (1 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, 99%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,61 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 4,80 (д, 1H), 4,10 (д, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,32 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 119-1: синтез N-(4-бром-2,5-диметилфенил)ацетамида

N-(2,5-диметилфенил)ацетамид (5,0 г, 30,6 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (250 мл) и метанола (100 мл) и к нему капельно добавляли дибромхлорид бензилтриметиламмония (11,6 г, 33,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем перегоняли при пониженном давлении. Добавляли воду и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением N-(4-бром-2,5-диметилфенил)ацетамида (7,0 г, 94%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 9,28 (уш.с, 1H), 7,36(с, 1H), 7,34(с, 1H), 2,21(с, 3H), 2,10(с, 3H), 2,00(с, 3H)

Пример получения 119-2: синтез 5-бром-6-метил-1H-индазола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 86-4, использовали соединение (7,0 г, 28,9 ммоль), полученное согласно примеру получения 119-1, с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,97 (уш.с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 2,53 (с, 3H)

Пример получения 119-3: синтез 5-бром-1-изобутил-6-метил-1H-индазола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (2,11 г, 10 ммоль), полученное согласно примеру получения 119-2, и 1-бром-2-метилпропан (2,3 мл, 20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,12 (д, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,33 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 119-4: синтез 1-изобутил-6-метил-1H-индазол-5-карбонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 89-3, использовали соединение (1,45 г, 5,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 119-3, с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 4,15 (д, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,34 (м, 1H), 0,93 (д, 6H)

Пример получения 120: синтез (1-изобутил-6-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 54-2, использовали соединение (0,81 г, 3,8 ммоль), полученное согласно примеру получения 119-4, с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 65%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,92 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,79 (д, 2H), 4,14 (д, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,34 (м, 1H), 1,53 (т, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 121: синтез 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила

5-Бром-1H-пирроло[2,3-b]-пиридин (2,0 г, 10,1 ммоль) растворяли в диметилформамиде (50 мл). К нему капельно добавляли цианид цинка (ZnCN₂, 2,4 г, 20,2 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий ((Pd(PPh₃)₄, 1,3 г, 1,0 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Пример получения 122: синтез метилового эфира 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты

Соединение, полученное согласно примеру получения 121, растворяли в этаноле (100 мл) и к нему добавляли 6 Н гидроксид натрия (17 мл, 102 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 суток при 100°C, а затем перегоняли при пониженном давлении. Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, и осадок растворяли в тетрагидрофуране (400 мл). Медленно капельно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (30 мл, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C, а затем перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 67%).

Пример получения 123: синтез (1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 17-1 и 17-2, использовали метиловый эфир 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,42 ммоль) и бензилбромид (0,27 г, 1,56 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,35 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,19~7,31 (м, 6H), 6,48 (д, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 1,82 (уш.с, 1H)

Пример получения 124: синтез (1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,42 ммоль) и 1-хлор-2-метилпропан (0,39 г, 4,26 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,32 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,08 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 125-1: синтез метилового эфира 4-бензиламин-3-нитробензойной кислоты

4-Фтор-3-нитробензойную кислоту (2,0 г, 10,8 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и к ней добавляли бензиламин (1,3 мл, 11,9 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов, а затем перегоняли при пониженном давлении.

Полученное соединение растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и к нему медленно капельно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (48 мл, 11,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 58%).

Пример получения 125-2: синтез метилового эфира 3-амино-4-бензиламинбензойной кислоты

Соединение (1,8 г, 6,3 ммоль), полученное согласно примеру получения 125-1, растворяли в смешанном растворе этилацетата и метанола (2/1, 100 мл) и добавляли 10% палладий/уголь (200 мг). Смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере газообразного водорода. После завершения реакции смесь фильтровали через целит, и фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 99%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,55 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (м, 4), 7,28 (м, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,39 (д, 2H), 4,31 (уш.с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,27 (уш.с, 2H)

Пример получения 125-3: синтез метилового эфира 1-бензил-1H-бензотриазол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 3-амино-4-бензиламинбензойной кислоты (500 мг, 2,0 ммоль), полученный согласно примеру получения 125-2, растворяли в метаноле (40 мл). Добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты (30 мл), а затем к нему добавляли нитрит натрия (NaNO₂, 148 мг). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции смесь перегоняли при пониженном давлении. К ней добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,84 (с, 1H), 8,14 (дд, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,31 (м, 2H), 5,91 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)

Пример получения 125-4: синтез (1-бензил-1H-бензотриазол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (470 мг, 1,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 125-3, с получением указанного в заголовке соединения (394 мг, 94%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,92 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,29-7,36 (м, 5H), 5,96 (с, 2H), 5,32 (т, 1H), 4,62 (д, 2H)

Пример получения 126-1: синтез метилового эфира 1-бензил-1H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 3-амино-4-бензиламинбензойной кислоты (500 мг, 2,0 ммоль), полученный согласно примеру получения 125-2, растворяли в толуоле (50 мл) и к нему добавляли триэтилортоформиат (0,65 мл, 4,0 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (50 мг). Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов, а затем перегоняли при пониженном давлении. К ней добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 47%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 8,55 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 5,40 (с, 2H), 3,94 (с, 3H)

Пример получения 126-2: синтез (1-бензил-1H-бензимидазол-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (480 мг, 1,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 126-1, с получением указанного в заголовке соединения (333 мг, 78%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,37 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,27-7,35 (м, 5H), 7,16 (д, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,10 (т, 1H), 4,56 (д, 2H)

Пример получения 127-1: синтез метилового эфира 1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 3-амино-4-бензиламинбензойной кислоты (2,38 г, 8,8 ммоль), полученный согласно примеру получения 125-2, растворяли в толуоле (50 мл) и к нему добавляли трифосген (2,87 г, 9,7 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов, а затем перегоняли при пониженном давлении. К ней добавляли воду, и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией. Отделенное соединение растворяли в диметилформамиде (10 мл) и к нему медленно капельно добавляли карбонат калия (1,4 г, 10,4 ммоль) и метилйодид (1,5 г, 104 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем перегоняли при пониженном давлении. К ней добавляли воду, и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,78 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,26 (м, 1H), 6,89 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,50 (с, 3H)

Пример получения 127-2: синтез 1-бензил-5-гидроксиметил-3-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-она

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (0,68 г, 2,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 127-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 88%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,31 (м, 5H), 7,04 (с, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,70 (д, 2H), 3,45 (с, 3H), 1,76 (т, 1H)

Пример получения 128-1: синтез метилового эфира 3-изобутил-3H-бензотриазол-5-карбоновой кислоты

В соответствии со способами, описанными в примерах получения с 125-1 по 125-3, использовали 3-фтор-4-нитробензойную кислоту вместо 4-фтор-3-нитробензойной кислоты и изобутиламин вместо бензиламина с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, 32%).

Пример получения 128-2: синтез (3-изобутил-3H-бензотриазол-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение, полученное согласно примеру получения 128-1, с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 79%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 4,90 (д, 2H), 4,43 (д, 2H), 2,41 (м, 1H), 2,01 (т, 1H), 0,97 (д, 6H)

Пример получения 129-1: синтез 5-бром-2-фторпиридин-3-карбальдегида

Диизопропиламин (2,6 мл, 25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), медленно капельно добавляли 2,5 M раствор бутиллития в тетрагидрофуране (10 мл, 25 ммоль) при 0°C, а затем смесь перемешивали в течение 1 минуты. Медленно капельно добавляли раствор 5-бромфтор-2-пиридина (4,0 г, 22,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C и перемешивали в течение 30 минут. Капельно добавляли этилформиат (2,8 мл, 34 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 10 минут при -78°C. После завершения реакции, добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 88%).

Пример получения 129-2: синтез 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина

5-Бром-2-фтор-пиридин-3-карбальдегид (4,1 г, 20 ммоль), полученный согласно примеру получения 129-1, растворяли в этаноле (50 мл). После добавления гидрата гидразина (5,0 мл, 100 ммоль), смесь перемешивали в течение 8 часов при 100°C, а затем перегоняли при пониженном давлении. К ней добавляли воду и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 40%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,29 (уш.с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,07 (с, 1H)

Пример получения 129-3: синтез метилового эфира 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты

В соответствии со способами, описанными в примерах получения с 117-4 по 117-6, использовали соединение (2,0 г, 10,10 ммоль), полученное согласно примеру получения 129-2, с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, 59%).

Пример получения 130: синтез (1-изобутил-1H-пиразол[3,4-b]пиридин-5-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (1,38 г, 5,93 ммоль), полученное согласно примеру получения 129-3, с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 79%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,55 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 4,84 (д, 2H), 4,33 (д, 2H), 2,41 (м, 1H), 1,83 (т, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 131-1: синтез метилового эфира 1-бензил-1H-индол-4-карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 17-1, использовали метиловый эфир 1H-индол-4-карбоновой кислоты (370 мг, 2,1 ммоль) вместо метилового эфира 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (560 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,25-7,32 (м, 4H), 7,16~7,23 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 5,16 (с, 2H), 3,97 (с, 3H)

Пример получения 131-2: синтез (1-бензил-1H-индол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали соединение (560 мг, 2,11 ммоль), полученное согласно примеру получения 131-1, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 99%).

Пример получения 132-1: синтез метилового эфира [1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-4-ил]карбоновой кислоты

В способе, описанном в примере получения 11-1, использовали метиловый эфир 1H-индол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1,7 ммоль) вместо метилового эфира 1H-индол-6-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 55%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,96 (д, 1H), 7,17-7,31 (м, 5H), 7,11 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 2,00 (с, 3H)

Пример получения 132-2: синтез [1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-4-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 11-2, использовали соединение (280 мг, 0,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 132-1, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 63%).

Пример получения 133-1: синтез метилового эфира 1-бензил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (200 мг, 1,13 ммоль) и бензилбромид (0,15 мл, 1,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,54 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,17 (дд, 2H), 5,65 (с, 2H), 4,01 (с, 3H)

Пример получения 133-2: синтез (1-бензил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (160 мг, 0,60 ммоль), полученное согласно примеру получения 133-1, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 100%).

Пример получения 134-1: синтез метилового эфира 2-бензил-2H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (200 мг, 1,13 ммоль) и бензилбромид (0,15 мл, 1,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,44 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,30-7,37 (м, 6H), 5,63 (с, 2H), 3,95 (с, 3H)

Пример получения 134-2: синтез (2-бензил-2H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 57, использовали соединение (100 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 134-1, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 100%).

Пример получения 135-1: синтез метилового эфира 1-(4-фторбензил)-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1,70 ммоль) и 4-фторбензилбромид (0,22 мл, 1,84 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,59 (с, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,01-7,05 (м, 2H), 5,66 (с, 2H), 4,07 (с, 3H)

Пример получения 135-2: синтез [1-(4-фторбензил)-1H-индазол-4-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (200 мг, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 135-1, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 100%).

Пример получения 136-1: синтез метилового эфира 2-(4-фторбензил)-2H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1,70 ммоль) и 4-фторбензилбромид (0,22 мл, 1,84 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,44 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,02-7,07 (м, 2H), 5,60 (с, 2H), 3,96 (с, 3H)

Пример получения 136-2: синтез [2-(4-фторбензил)-2H-индазол-4-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 57, использовали соединение (160 мг, 0,56 ммоль), полученное согласно примеру получения 136-1, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 100%).

Пример получения 137-1: синтез метилового эфира 1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (798 мг, 4,53 ммоль) и 5-метилпиразин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,0 г, 4,99 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,56 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,44 (дд, 1H), 5,75 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,52 (с, 3H)

Пример получения 137-2: синтез [1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-4-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (580 мг, 2,05 ммоль), полученное согласно примеру получения 137-1, с получением указанного в заголовке соединения (522 мг, 100%).

Пример получения 138-1: синтез метилового эфира 2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (798 мг, 4,53 ммоль) и 5-метилпиразин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,0 г, 4,99 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 20%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,60 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 5,74 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,55 (с, 3H)

Пример получения 138-2: синтез [2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-4-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 57, использовали соединение (250 мг, 0,89 ммоль), полученное согласно примеру получения 138-1, с получением указанного в заголовке соединения (225 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,42 (д, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,93 (уш.с, 2H), 2,56 (с, 4H)

Пример получения 139: синтез 1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбальдегида

В соответствии со способами, описанными в примерах получения с 6-1 по 6-3, использовали метиловый эфир 1H-индолкарбоновой кислоты и 1-фтор-4-йодбензол с получением указанного в заголовке соединения.

Пример получения 140: синтез (1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-ил)метанола

1-Бензил-3-хлор-1H-индол-6-карбальдегид (177 мг, 0,66 ммоль), полученный согласно примеру получения 3, растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (1/1, 20 мл), и к нему добавляли боргидрид натрия (37 мг, 1,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут, к ней добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 67%).

Пример получения 141: синтез (1-пиразин-2-илметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 54-1 и 54-2, использовали 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил (170 мг, 0,96 ммоль) и 2-бромметилпиразин (332 мг, 1,92 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 60%).

Пример получения 142-1: синтез 1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-1, использовали 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил (300 мг, 2,1 ммоль) и 1-хлор-2-метилпропан (0,86 мл, 8,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 89%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,96 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 4,11 (д, 2H), 2,17-2,31 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 142-2: синтез (1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 54-2, использовали соединение (370 мг, 1,86 ммоль), полученное согласно примеру получения 142-1, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 88%).

Пример получения 143: синтез (1-изопропил-3-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 3-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,63 ммоль) и 2-бромпропан (0,49 г, 3,95 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,80 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 1,82 (уш.с, 1H), 1,57 (д, 6H)

Пример получения 144: синтез (1-изопропил-7-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) и изобутилйодид (1,58 мл, 15,78 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (357 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,16-5,22 (м, 1H), 4,73 (д, 2H), 2,74 (с, 3H), 1,59 (д, 6H)

Пример получения 145: синтез (1-изобутил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,84 ммоль) и изобутилхлорид (0,6 мл, 5,68 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (257 мг, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (с, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,12 (дд, 1H), 5,03 (д, 2H), 4,19 (д, 2H), 2,30-2,40 (м, 1H), 1,84 (уш.т, 1H), 0,93 (д, 6H)

Пример получения 146: синтез метилового эфира 1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-6-карбоновой кислоты и 6-метил-пиридин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (324 мг, 26%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,52 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 6,96 (д, 1H), 5,61 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,51 (с, 3H)

Пример получения 147: синтез [1-(6-метилпиридин-3-илметил)-1H-индазол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (324 мг, 1,15 ммоль), полученное согласно примеру получения 146, с получением указанного в заголовке соединения (72,2 мг, 24%).

Пример получения 148: синтез (1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-ил)метанола

В способе, описанном в примере получения 118, использовали метиловый эфир 1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (680 мг, 2,93 ммоль) вместо метилового эфира 1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,63 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 4,78 (м, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)

Пример получения 149: синтез этилового эфира 3-(2-фтор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в WO 2012/011125.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,02 (м, 1H), 6,51 (м, 2H), 5,38 (с, 1H), 4,13 (кв., 2H), 2,89 (т, 2H), 2,59 (т, 2H), 1,25 (т, 3H)

Пример получения 150: синтез этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)масляной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(2012), 1267~1270.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,08 (м, 2H), 6,71 (м, 2H), 4,84 (с, 1H), 4,08 (кв., 2H), 3,22 (м, 1H), 2,52 (кв., 2H), 1,27 (д, 3H), 1,20 (т, 3H)

Пример получения 151: синтез этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)пентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(2012), 1267~1270.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,04 (д, 2H), 6,74 (д, 2H), 4,70 (м, 1H), 4,03 (кв., 2H), 2,94 (м, 1H), 2,46-2,66 (м, 2H), 1,47-1,73 (м, 2H), 1,14 (т, 3H), 0,78 (т, 3H)

Пример получения 152: синтез метилового эфира 2-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты

Бензиловый эфир (E)-3-(4-бензилоксифенил)акриловой кислоты (3,5 г, 8,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), добавляли ацетат палладия(II) (100 мг, 0,45 ммоль) при 0°C, а затем медленно капельно добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (150 мл, 37,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°C, к ней добавляли уксусную кислоту (0,1 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 10 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением бензилового эфира 2-(4-бензилоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Полученный бензиловый эфир 2-(4-бензилоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты растворяли в дихлорметане (40 мл) и к нему добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, а затем перегоняли при пониженном давлении. Осадок растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и к нему добавляли 0,25 M раствор диазометана в диэтиловом эфире (50 мл, 12,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 43%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 6,98 (дд, 2H), 6,74 (дд, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,46-2,51 (м, 1H), 1,80-1,84 (м, 1H), 1,52-1,58 (м, 1H), 1,22-1,29 (м, 1H)

Пример получения 153-1: синтез этилового эфира 3-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-3-гидроксипропионовой кислоты

4-(Трет-бутилдиметилсиланилокси)бензальдегид (2,0 г, 8,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), и к нему добавляли цинк (1,1 г, 16,8 ммоль) и йодид меди(I) (80 мг, 0,4 ммоль). При 80°C медленно капельно добавляли этилбромацетат (1,4 мл, 12,8 ммоль) в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,03 (д, 2H), 6,62 (д, 2H), 4,88 (м, 1H), 4,00 (кв., 2H), 2,99 (д, 1H), 2,55 (м, 2H), 1,07 (т, 3H), 0,79 (с, 9H), 0,01 (с, 6H)

Пример получения 153-2: синтез этилового эфира 3-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-3-метоксипропионовой кислоты

Соединение (700 мг, 2,2 ммоль), полученное согласно примеру получения 153-1, растворяли в толуоле (30 мл). Добавляли метилйодид (1,3 мл, 22,0 ммоль) и оксид серебра (1,2 г, 5,2 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 63%).

Пример получения 153-3: синтез этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)-3-метоксипропионовой кислоты

Соединение (470 мг, 1,4 ммоль), полученное согласно примеру получения 153-2, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), к нему добавляли фторид тетрабутиламмония (786 мг, 2,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 83%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,05 (д, 2H), 6,71 (д, 2H), 4,45-4,52 (м, 1H), 3,95-4,18 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,45-2,59 (м, 1H), 1,10 (т, 3H)

Пример получения 154: синтез этилового эфира 3-циано-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в WO 2005/086661.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,21 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 4,07-4,25 (м, 3H), 2,95-3,01 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 1,23 (т, 3H)

Пример получения 155: синтез метилового эфира (S)-3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в WO 2009/054479 и WO 2005/086661.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,22 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 5,11 (с, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,70 (м, 2H), 1,82 (с, 3H)

Пример получения 156: синтез метилового эфира 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примере 6 US 8003648 B2 (способы синтеза с 6-1 по 6-10).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,06 (д, 2H), 6,79 (д, 2H), 5,86 (с, 1H), 4,23 (м, 2H), 4,07 (т, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,23 (дд, 1H), 2,83 (м, 2H)

Пример получения 157: синтез метилового эфира (S)-3-(4-гидроксифенил)-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 6 US 8003648 B2 (способ синтеза 6-8).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,27 (с, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,76 (д, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,56 (т, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,32 (дд, 1H), 2,98 (дд, 1H)

Пример получения 158: синтез метилового эфира (6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в WO 2012/011125.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 6,97 (д, 1H), 6,32-6,64 (м, 2H), 5,07 (уш.с, 1H), 4,75 (т, 1H), 4,15-4,28 (м, 1H), 3,75-3,81 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 2,72-2,77 (м, 1H), 2,53-2,59 (м, 1H)

Пример получения 159: синтез метилового эфира (5-гидроксииндан-1-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4570.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,03 (д, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,62 (м, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,17 (кв., 2H), 3,51 (м, 1H), 2,76-2,92 (м, 2H), 2,70 (дд, 1H), 2,33-2,43 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,27 (т, 3H)

Пример получения 160: синтез метилового эфира (7-гидроксихроман-4-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4570.

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 6,97 (д, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,14-4,17 (м, 4H), 3,27 (м, 1H), 2,72 (дд, 1H), 2,46 (дд, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 1,26 (т, 3H)

Пример получения 161: синтез метилового эфира (6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4570.

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,04 (д, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,16 (кв., 2H), 3,27 (м, 1H), 2,63-2,73 (м, 3H), 2,47 (дд, 1H), 1,66-1,89 (м, 4H), 1,26 (т, 3H)

Пример получения 162-1: синтез 6-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 3-метилиндазол-1,6-дикарбоновой кислоты

Соединение (3,8 г, 20 ммоль), полученное согласно примеру получения 86-4, растворяли в ацетонитриле (40 мл). К нему добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,49 г, 4 ммоль) и триэтиламин (3,07 мл, 22 ммоль). Капельно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,24 г, 24 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), а затем смесь перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1 Н водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,82 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,69 (d 1H), 3,97 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,74 (с, 9H)

Пример получения 162-2: синтез 6-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 3-бромметилиндазол-1,6-дикарбоновой кислоты

Соединение (2,9 г, 10 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-1, растворяли в дихлорэтане (50 мл). К нему капельно добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 1,96 г, 11 ммоль) и 2,2′-азобис(2-метилпропионитрил)(0,33 г, 2 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры, перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,13 г, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,86 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (d 1H), 4,80 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 1,75 (с, 9H)

Пример получения 162-3: синтез метилового эфира 3-метоксиметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (1,11 г, 3 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-2, растворяли в метаноле (30 мл) и к нему капельно добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры, перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Добавляли воду и осадок экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Дихлорметан и гексан использовали для получения твердых веществ, и твердые вещества фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,0 (уш.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,45 (с, 3H)

Пример получения 162-4: синтез (1-изобутил-3-метоксиметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (164 мг, 0,745 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-3, и изобутилйодид (0,13 мл, 1,118 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,78 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,85 (д, 2H), 4,81 (с, 2H), 4,14 (д, 2H), 3,40 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,74 (т, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 163-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-1H-индазолкарбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (250 мг, 1,42 ммоль) и изобутилйодид (0,33 мл, 2,84 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 57%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,48 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 4,21 (д, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,32-2,36 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 163-2: синтез метилового эфира 3-фтор-1-изобутил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1-изобутил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (188 мг, 0,81 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8 мл). К нему добавляли Selectfluor (429 мг, 1,21 ммоль) и уксусную кислоту (1,5 мл), а затем смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (98,3 мг, 48%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,75 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 3,99 (д, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 0,84 (д, 6H)

Пример получения 163-3: синтез (3-фтор-1-изобутил-1H-индазол-4-ил)метанола

Соединение (98,3 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 163-2, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к нему капельно добавляли алюмогидрид лития (16,4 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, последовательно добавляли воду (1 мл), 6 Н гидроксид натрия (1 мл) и воду (3 мл). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (64,7 мг, 75%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,34 (дд, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 5,02 (д, 2H), 3,99 (д, 2H), 2,27-2,30 (м, 1H), 1,92 (т, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 164-1: синтез метилового эфира 1-изопропил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (176 мг, 1,0 ммоль) и изопропилйодид (0,15 мл, 1,5 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,47 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,33 (м, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 1,68 (д, 6H)

Пример получения 164-2: синтез (1-изопропил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (116 мг, 0,531 ммоль), полученное согласно примеру получения 164-1, с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 95%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,14 (с, 1H), 7,41-7,31 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 5,02 (д, 2H), 4,86 (м, 1H), 1,76 (т, 1H), 1,59 (д, 6H)

Пример получения 165-1: синтез метилового эфира 3-этоксиметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 162-3, использовали соединение (1,11 г, 3,0 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-2, и этанол (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,13 (уш.с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,93-7,83 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,61 (кв., 2H), 1,25 (т, 3H)

Пример получения 165-2: синтез (3-этоксиметил-1-изобутил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (125 мг, 0,533 ммоль), полученное согласно примеру получения 165-1, и изобутилйодид (0,1 мл, 0,800 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 65%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,81 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,85 (д, 2H), 4,13 (д, 2H), 3,56 (кв., 2H), 2,34 (м, 1H), 1,74 (т, 1H), 1,22 (т, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 166-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1-изобутил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (98 мг, 0,42 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). К нему добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 62 мг, 0,46 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,43 (дд, 1H), 4,13 (д, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,33 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 166-2: синтез (3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 118, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (112 мг, 0,42 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,34 (дд, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 5,17 (д, 2H), 4,10 (д, 2H), 2,32 (м, 1H), 2,00 (т, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 167-1: синтез метилового эфира 3-изопропропоксиметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 162-3, использовали соединение (369 мг, 1,0 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-2, и изопропанол (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 55%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,06 (уш.с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,76 (м, 1H), 1,24 (д, 6H)

Пример получения 167-2: синтез (1-изобутил-3- изопропропоксиметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (136 мг, 0,548 ммоль), полученное согласно примеру получения 167-1, и изобутилйодид (0,1 мл, 0,822 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 56%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,81 (д, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,84 (д, 2H), 4,12 (д, 2H), 3,72 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,74 (т, 1H), 1,21 (д, 6H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 168-1: синтез метилового эфира 3-фтор-1-изопропил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 163-2, использовали соединение (146 мг, 0,669 ммоль), полученное согласно примеру получения 164-1, с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 65%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,83 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 1,54 (д, 6H)

Пример получения 168-2: синтез (3-фтор-1-изопропил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (103 мг, 0,436 ммоль), полученное согласно примеру получения 168-1, с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 82%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,36 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 5,02 (д, 2H), 4,71 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,51 (д, 6H)

Пример получения 169-1: синтез метилового эфира 1H-индазол-7-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 2-амино-3-метилбензойной кислоты (4,5 г, 27 ммоль) растворяли в хлороформе (100 мл) и раствор охлаждали до 0°C. К нему добавляли уксусный ангидрид (7,7 мл, 81 ммоль) и ацетат калия (3,2 г, 32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 часов при 50°C. Добавляли изопентилнитрит (7,3 мл, 54 ммоль) и смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором гидрокарбаната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, и осадок растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия (4,8 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. После подкисления 1 Н водным раствором хлористоводородной кислоты смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, 96%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,3 (уш.с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 4,03 (с, 3H)

Пример получения 169-2: синтез метилового эфира 3-бром-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индазол-7-карбоновой кислоты (2,0 г, 11 ммоль), полученный согласно примеру получения 169-1, растворяли в ацетонитриле (50 мл). Капельно добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 2,0 г, 11 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°C. Смесь перегоняли при пониженном давлении, и осадок разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (720 мг, 25%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,2 (уш.с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 4,03 (с, 3H)

Пример получения 169-3: синтез метилового эфира 3-бром-1-метил-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 3-бром-1H-индазол-7-карбоновой кислоты (720 мг, 2,82 ммоль), полученный согласно примеру получения 169-2, и метилйодид (0,26 мл, 4,23 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,22 (т, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,98 (с, 3H)

Пример получения 169-4: синтез (3-бром-1-метил-1H-цикло)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (425 мг, 1,579 ммоль), полученное согласно примеру получения 169-3, с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 5,02 (д, 2H), 4,36 (с, 3H), 1,78 (т, 1H)

Пример получения 170-1: синтез метилового эфира 3-формил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-метил-1H-индол-6-карбоновой кислоты (2,0 г, 10,6 ммоль), полученный согласно примеру получения 15-1, растворяли в смешанном растворе воды (50 мл) и тетрагидрофурана (100 мл). К смеси добавляли нитрит натрия (3,6 г, 52,8 ммоль), а затем медленно капельно добавляли 1 Н водный раствор хлористоводородной кислоты (63 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 12 часов смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 32%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 10,18 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,78 (с, 3H)

Пример получения 170-2: синтез метилового эфира 3-формил-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (400 мг, 1,83 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-1 и изобутилйодид (0,32 мл, 2,75 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 5,00 (д, 2H), 4,36 (д, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 1,81 (уш.с, 1H). 0,94 (д, 6H)

Пример получения 170-3: синтез метилового эфира 3-гидроксиметил-1-изобутил-7-метил-1H-индазолкарбоновой кислоты

Соединение (300 мг, 1,09 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), к нему добавляли боргидрид натрия (62 мг, 1,64 ммоль) при 0°C, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию завершали водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 5,00 (д, 2H), 4,36 (д, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 1,81 (уш.с, 1H), 0,94 (д, 6H)

Пример получения 170-4: синтез метилового эфира 1-изобутил-3-метоксиметил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (220 мг, 0,83 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-3, и метилйодид (0,1 мл, 15,9 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (237 мг, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,27 (д, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,50 (м, 1H), 0,94 (д, 6H)

Пример получения 170-5: синтез (1-изобутил-3-метоксиметил-7-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (230 мг, 0,79 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-4, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 48%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 4,85 (д, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,41 (д, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 171-1: синтез метилового эфира 1-бутил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (800 мг, 4,54 ммоль) и бутилйодид (1,04 мл, 9,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (379 мг, 36%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,48 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,43 (дд, 1H), 4,43 (т, 2H), 4,02 (с, 3H), 1,88-1,96 (м, 2H), 1,29-1,36 (м, 2H), 0,94 (т, 3H)

Пример получения 171-2: синтез (1-бутил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (72 мг, 0,31 ммоль), полученное согласно примеру получения 171-1, с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 88%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (с, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (дд, 1H), 5,04 (д, 2H), 4,40 (т, 2H), 1,87-1,95 (м, 2H), 1,77 (т, 1H), 1,29-1,39 (м, 2H), 0,96 (т, 3H)

Пример получения 172: синтез (1-бутил-3-фтор-1H-индазол-4-ил)метана

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 163-2 и 163-3, использовали соединение (306,5 мг, 1,32 ммоль), полученное согласно примеру получения 171-1, и Selectfluor (701 мг, 1,98 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (73,6 мг, 25%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,38 (дд, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 5,03 (д, 2H), 4,21 (т, 2H), 1,93 (т, 1H), 1,82-1,90 (м, 2H), 1,30-1,35 (м, 2H), 0,93 (т, 3H)

Пример получения 173-1: синтез метилового эфира 1-циклопропилметил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-4-карбоновой кислоты (800 мг, 4,54 ммоль) и хлорметилциклопропан (0,84 мл, 9,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (353 мг, 34%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,49 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (дд, 1H), 4,32 (д, 2H), 4,02 (с, 3H), 1,33 (м, 1H), 0,57-0,62 (м, 2H), 0,40-0,44 (м, 2H)

Пример получения 173-2: синтез (1-циклопропилметил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (77 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 173-1, с получением указанного в заголовке соединения (65,2 мг, 98%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,14 (с, 1H), 7,35 (дд, 2H), 7,14 (д, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 1,35 (м, 1H), 0,56-0,61 (м, 2H), 0,40-0,44 (м, 2H)

Пример получения 174: синтез (1-циклопропилметил-3-фтор-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 163-2 и 163-3, использовали соединение (276 мг, 1,2 ммоль), полученное согласно примеру получения 173-1, и Selectfluor (638 мг, 1,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (89,4 мг, 34%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,38 (дд, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 5,04 (д, 2H), 4,10 (д, 2H), 1,69 (уш.с, 1H), 1,29 (м, 1H), 0,56-0,60 (м, 2H), 0,37-0,41 (м, 2H)

Пример получения 175-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 12-1, использовали метиловый эфир 1H-индазол-7-карбоновой кислоты (176 мг, 1,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,03 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 4,08 (с, 3H)

Пример получения 175-2: синтез (3-хлор-1-метил-1H-индазол-7-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (126 мг, 0,598 ммоль), полученное согласно примеру получения 175-1, и йодметан (0,056 мл, 0,897 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 56%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,65 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,13 (м, 1H), 5,01 (д, 2H), 4,33 (с, 3H), 1,78 (т, 1H)

Пример получения 176-1: синтез метилового эфира 1-изопропил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, метиловый эфир 3-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты и изопропилбромид подвергали реакции с получением соединения метилового эфира 1-изопропил-3-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты. Соединение (1,0 г, 4,31 ммоль) растворяли в дихлорэтане (30 мл). К нему добавляли N-бромсукцинимид (0,84 г, 4,74 ммоль) и 2,2’-азобис(2-метилпропионитрил) (0,14 г, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником и охлаждали до комнатной температуры. После удаления растворителя при пониженном давлении с помощью колоночной хроматографии получали соединение метилового эфира 3-бромметил-1-изопропил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты. Соединение (0,85 г, 2,73 ммоль) растворяли в ацетоне (30 мл). Добавляли пиразол (0,18 г, 2,73 ммоль) и карбонат цезия (1,06 г, 3,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 29%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,16 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,91 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,61 (д, 6H)

Пример получения 176-2: синтез (1-изопропил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали метиловый эфир 1-изопропил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (0,37 г, 1,24 ммоль), полученный согласно примеру получения 176-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,54 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,03 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 4,89 (м, 1H), 4,83 (д, 2H), 1,59 (д, 6H)

Пример получения 177-1: синтез метилового эфира 1-метил-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали метиловый эфир 1H-индазол-7-карбоновой кислоты (400 мг, 2,27 ммоль) и метилйодид (0,28 мл, 4,54 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 38%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,15 (дд, 1H), 4,26 (с, 3H), 3,98 (с, 3H)

Пример получения 177-2: синтез (3-фтор-1-метил-1H-цикло)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 163-2 и 163-3, использовали соединение (114,4 мг, 0,6 ммоль), полученное согласно примеру получения 177-1, и Selectfluor (320 мг, 0,9 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 4,98 (д, 2H), 4,21 (с, 3H), 1,74 (т, 1H)

Пример получения 178-1: синтез 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбонитрила

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]-пиридин (1,0 г, 6,55 ммоль) растворяли в диметилформамиде (20 мл). К нему капельно добавляли цианид цинка (ZnCN₂, 0,77 г, 6,55 ммоль) и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) {PdCl₂(dppf), 1,3 г, 1,0 ммоль}, а затем смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,17 (уш.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,39 (м, 1H), 6,76 (д, 1H)

Пример получения 178-2: синтез метилового эфира 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 122, использовали 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбонитрил (0,85 г, 5,94 ммоль), полученный согласно примеру получения 178-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,34 (уш.с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 4,03 (с, 3H)

Пример получения 178-3: синтез (1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоновой кислоты (0,20 г, 1,14 ммоль), полученный согласно примеру получения 178-2, и изобутилйодид (0,31 г, 1,70 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 72%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,29 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,08 (д, 2H), 2,50 (уш.с, 1H), 2,29 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 179-1: синтез метилового эфира 3-формил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-индол-4-карбоновой кислоты (2,17 г, 12,39 ммоль) растворяли в смешанном растворе воды (120 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) и к нему добавляли нитрит натрия (4,48 г, 61,95 ммоль). Медленно капельно добавляли 1 Н водный раствор хлористоводородной кислоты (74 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,31 г, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,69 (с, 1H), 7,95 (дд, 2H), 7,54 (дд, 1H), 4,03 (с, 3H)

Пример получения 179-2: синтез метилового эфира 3-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

Соединение (1 г, 4,9 ммоль), полученное согласно примеру получения 179-1, п-толуолсульфоновую кислоту (121,1 мг, 0,64 ммоль), п-толуолсульфонилгидразид (1,19 г, 6,37 ммоль) и сульфолан (11,2 мл) растворяли в диметилформамиде (11 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли цианоборгидрид натрия (1,84 г, 29,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли воду, а затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (897 мг, 96%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,2 (уш.с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,73 (с, 3H)

Пример получения 179-3: синтез (1-бутил-3-метил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (200 мг, 1,05 ммоль), полученное согласно примеру получения 179-2, и бутилйодид (0,24 мл, 2,1 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 14%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,28 (дд, 2H), 7,07 (дд, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,26 (т, 2H), 2,70 (с, 3H), 1,76-1,88 (м, 2H), 1,65 (т, 1H), 1,23-1,37 (м, 2H), 0,92 (т, 3H)

Пример получения 180-1: синтез 2-фтор-3-(1-гидроксипентил)бензонитрила

N,N-диизопропиламин (1,47 мл, 10,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). При -30°C медленно капельно добавляли 2,5 M раствор бутиллития в гексане (4,2 мл, 10,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. 2-Фторбензонитрил (1,06 мл, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78°C, к нему медленно капельно добавляли полученный раствор LDA и смесь перемешивали в течение 2 часов. После капельного добавления к нему пентаналя (1,26 мл, 12 ммоль), смесь медленно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, 28%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,77 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,27 (t 1H), 5,06 (м, 1H), 1,92 (д, 1H), 1,81-1,70 (м, 2H), 1,45-1,27 (м, 4H), 0,90 (т, 3H)

Пример получения 180-2: синтез 2-фтор-3-пентаноилбензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 6-3, использовали соединение (0,58 г, 2,799 ммоль), полученное согласно примеру получения 180-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 86%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 2,98 (м, 2H), 1,74~1,67 (м, 2H), 1,45~1,35 (м, 2H), 0,94 (т, 3H)

Пример получения 180-3: синтез 3-бутил-1-метил-1H-индазол-7-карбонитрила

Соединение (496 мг, 2,417 ммоль), полученное согласно примеру получения 180-2, растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл). К нему добавляли сульфат метилгидразина (383 мг, 2,659 ммоль) и карбонат калия (1,0 г, 7,251 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (355 мг, 69%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,90 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 4,31 (с, 3H), 2,95 (т, 2H), 1,80~1,72 (м, 2H), 1,47~1,37 (м, 2H), 0,95 (т, 3H)

Пример получения 180-4: синтез метилового эфира 3-бутил-1-метил-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 122, использовали соединение (355 мг, 1,664 ммоль), полученное согласно примеру получения 180-3, с получением указанного в заголовке соединения (381 мг, 93%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,11 (т, 1H), 4,18 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 2,95 (т, 2H), 1,81~1,72 (м, 2H), 1,47~1,38 (м, 2H), 0,95 (т, 3H)

Пример получения 180-5: синтез (3-бутил-1-метил-1H-цикло)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (381 мг, 0,547 ммоль), полученное согласно примеру получения 180-4, с получением указанного в заголовке соединения (332 мг, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,65 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 5,01 (д, 2H), 4,31 (с, 3H), 2,94 (т, 2H), 1,82~1,72 (м, 2H), 1,70 (т, 1H), 1,48~1,38 (м, 2H), 0,95 (т, 3H)

Пример получения 181-1: синтез 2-фтор-3-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 180-1, использовали 2-фторбензонитрил (1,06 мл, 10 ммоль) и 3-метилбутаналь (1,29 мл, 12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 25%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,78 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,27 (t 1H), 5,14 (м, 1H), 1,87 (д, 1H), 1,82-1,66 (м,2H), 1,51 (м, 1H), 0,99 (д, 3H), 0,97 (д, 3H)

Пример получения 181-2: синтез 2-фтор-3-(3-метилбутирил)бензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 6-3, использовали соединение (0,51 г, 2,461 ммоль), полученное согласно примеру получения 181-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 94%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,07 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 2,86 (дд, 2H), 2,26 (м, 1H), 0,99 (д, 6H)

Пример получения 181-3: синтез 3-изобутил-1-метил-1H-индазол-7-карбонитрил

В соответствии со способом, описанным в примере получения 180-3, использовали соединение (0,474 мг, 2,31 ммоль), полученное согласно примеру получения 181-2, с получением указанного в заголовке соединения (378 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,89 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 4,32 (с, 3H), 2,82 (д, 2H), 2,12 (м, 1H), 0,97 (д, 6H)

Пример получения 181-4: синтез метилового эфира 3-изобутил-1-метил-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 122, использовали соединение (378 мг, 1,772 ммоль), полученное согласно примеру получения 181-3, с получением указанного в заголовке соединения (393 мг, 90%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,11 (т, 1H), 4,19 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 2,82 (д, 2H), 2,12 (м, 1H), 0,97 (д, 6H)

Пример получения 181-5: синтез (3-изобутил-1-метил-1H-цикло)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (393 мг, 1,596 ммоль), полученное согласно примеру получения 181-4, с получением указанного в заголовке соединения (339 мг, 97%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,63 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 5,01 (д, 2H), 4,32 (с, 3H), 2,80 (д, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,72 (т, 1H), 0,97 (д, 6H)

Пример получения 182-1: синтез 4-бром-7-метил-1H-индазола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 86-4, использовали 3-бром-2,6-диметиланилин (53,2 г, 265 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (21 г, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,83 (уш.с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 2,57 (с, 3H)

Пример получения 182-2: синтез метилового эфира 7-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 178-1 и 178-2, использовали 4-бром-7-метил-1H-индазол (10,0 г, 47,38 ммоль), полученный согласно примеру получения 182-1, с получением указанного в заголовке соединения (4,86 г, 55%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,98 (уш.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,64 (с, 3H)

Пример получения 182-3: синтез (1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (1,9 г, 9,99 ммоль), полученный согласно примеру получения 182-2, и изобутилйодид (3,68 г, 19,98 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, 32%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,10 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,98 (д, 2H), 4,40 (д, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,29 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 0,95 (д, 6H)

Пример получения 183-1: синтез 2-фтор-3-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 180-1, использовали 2-фторбензонитрил (1,06 мл, 10 ммоль) и 2-метилпропаналь (1,1 мл, 12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 24%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,75 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,27 (t 1H), 4,82 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,90 (д, 1H), 0,97 (д, 3H), 0,89 (д, 3H)

Пример получения 183-2: синтез 2-фтор-3-изобутирилбензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 6-3, использовали соединение (0,47 г, 2,417 ммоль), полученное согласно примеру получения 183-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 93%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,37 (т, 1H), 3,36 (м, 1H), 1,21 (д, 6H)

Пример получения 183-3: синтез 3-изопропил-1-метил-1H-индазол-7-карбонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 180-3, использовали соединение (429 мг, 2,244 ммоль), полученное согласно примеру получения 183-2, с получением указанного в заголовке соединения (324 мг, 72%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,96 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 4,32 (с, 3H), 3,39 (м, 1H), 1,43 (д, 6H)

Пример получения 183-4: синтез метилового эфира 3-изопропил-1-метил-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 122, использовали соединение (324 мг, 1,626 ммоль), полученное согласно примеру получения 183-3, с получением указанного в заголовке соединения (344 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,92-7,87 (м, 2H), 7,10 (т, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,39 (м, 1H), 1,44 (д, 6H)

Пример получения 183-5: синтез (3-изопропил-1-метил-1H-цикло)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (344 мг, 1,481 ммоль), полученное согласно примеру получения 183-4, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 99%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,71 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 5,00 (д, 2H), 4,31 (с, 3H), 3,38 (м, 1H), 1,69 (т, 1H), 1,44 (д, 6H)

Пример получения 184-1: синтез 2-фтор-3-(1-гидрокси-2-бутил)бензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 180-1, использовали 2-фторбензонитрил (1,06 мл, 10 ммоль) и бутилальдегид (1,06 мл, 12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,63 г, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,78 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,26 (t 1H), 5,08 (м, 1H), 1,91 (уш.с, 1H), 1,81-1,30 (м, 4H), 0,95 (т, 3H)

Пример получения 184-2: синтез 3-бутирил-2-фторбензонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 6-3, использовали соединение (0,63 г, 3,26 ммоль), полученное согласно примеру получения 184-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 85%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,10 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 3,00-2,94 (м, 2H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,00 (т, 3H)

Пример получения 184-3: синтез 1-метил-3-пропил-1H-индазол-7-карбонитрила

В соответствии со способом, описанным в примере получения 180-3, использовали соединение (327 мг, 1,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 184-2, с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, 68%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,90 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 4,31 (с, 3H), 2,92 (т, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,00 (т, 3H)

Пример получения 184-4: синтез метилового эфира 1-метил-3-пропил-1H-индазол-7-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 122, использовали соединение (233 мг, 1,169 ммоль), полученное согласно примеру получения 184-3, с получением указанного в заголовке соединения (211 мг, 78%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,11 (т, 1H), 4,18 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 2,92 (т, 2H), 1,86-1,77 (м, 2H), 1,00 (т, 3H)

Пример получения 184-5: синтез (1-метил-3-пропил-1H-цикло)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (211 мг, 0,908 ммоль), полученное согласно примеру получения 184-4, с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 5,01 (д, 2H), 4,31 (с, 3H), 2,91 (т, 2H), 1,86-1,77 (м, 2H), 1,73 (т, 1H), 1,00 (т, 3H)

Пример получения 185-1: синтез 6-бром-7-метил-1H-индазола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 86-4, использовали 3-бром-2,6-диметиланилин (53,2 г, 265 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г, 20%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,62 (уш.с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 2,61 (с, 3H)

Пример получения 185-2: синтез метилового эфира 7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 178-1 и 178-2, использовали 6-бром-7-метил-1H-индазол (6,2 г, 29,38 ммоль), полученный согласно примеру получения 185-1, с получением указанного в заголовке соединения (3,14 г, 56%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,10 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,82 (с, 3H)

Пример получения 185-3: синтез (1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,26 ммоль), полученный согласно примеру получения 185-2, и изобутилйодид (1,94 г, 10,52 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 21%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,93 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 4,84 (д, 2H), 4,43 (д, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 186-1: синтез метилового эфира 3,7-диметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 179-2 использовали соединение (1,44 г, 6,6 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-1, с получением указанного в заголовке соединения (317 мг, 24%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 9,84 (уш.с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,59 (с, 3H)

Пример получения 186-2: синтез (1-изобутил-3,7-диметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (164 мг, 0,8 ммоль), полученное согласно примеру получения 186-1, и изобутилйодид (0,18 мл, 1,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 38%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,45 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,83 (д, 2H), 4,34 (д, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,16-2,24 (м, 1H), 0,90 (д, 6H)

Пример получения 187-1: синтез метилового эфира 3-фтор-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 163-1 и 163-2, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (0,36 г, 1,89 ммоль), полученный согласно примеру получения 182-2, с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 34%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,70 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 0,93 (д, 6H)

Пример получения 187-2: синтез (3-фтор-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 17-2, использовали метиловый эфир 3-фтор-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (0,17 г, 0,64 ммоль), полученный согласно примеру получения 187-1, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 59%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,08 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,19 (д, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 0,93 (д, 6H)

Пример получения 188-1: синтез метилового эфира 3-фтор-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 163-2, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (1,1 г, 5,78 ммоль), полученный согласно примеру получения 185-2, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 7%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 9,28 (уш.с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,75 (с, 3H)

Пример получения 188-2: синтез (1-этил-3-фтор-7-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 3-фтор-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты (0,08 г, 0,39 ммоль), полученный согласно примеру получения 188-1, и этилбромид (0,08 г, 0,79 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 98%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,44 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 4,80 (д, 2H), 4,48 (кв., 2H), 2,65 (с, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,42 (т, 3H)

Пример получения 189-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-7-метил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (172 мг, 0,627 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, и морфолин (82 мг, 0,941 ммоль) растворяли в дихлорэтане (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (199 мг, 0,941 ммоль) и уксусную кислоту (0,054 мл, 0,941 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 28%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,72 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,86 (с, 2H), 3,69 (т, 4H), 2,86 (с, 3H), 2,50 (т, 4H), 2,19 (м, 1H), 0,88 (д, 6H)

Пример получения 189-2: синтез (1-изобутил-7-метил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (60 мг, 0,174 ммоль), полученное согласно примеру получения 189-1, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 4,84 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,69 (т, 4H), 2,71 (с, 3H), 2,50 (т, 4H), 2,19 (м, 1H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 190-1: синтез метилового эфира 7-хлор-3-формил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 170-1, использовали соединение (2,57 г, 12,26 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-2, с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, 52%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,29 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 4,00 (с, 3H)

Пример получения 190-2: синтез метилового эфира 7-хлор-3-формил-1-изобутил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (597 мг, 2,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 190-1, и изобутилйодид (0,58 мл, 5,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 46%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,22 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 4,72 (д, 2H), 3,98 (с, 3H), 2,39 (м, 1H), 0,96 (д, 6H)

Пример получения 190-3: синтез метилового эфира 7-хлор-1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 189-1, использовали соединение (109 мг, 0,37 ммоль), полученное согласно примеру получения 190-2, и морфолин (48 мг, 0,56 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,82 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 4,58 (д, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,86 (с, 2H), 3,69 (т, 4H), 2,49 (т, 4H), 2,29 (м, 1H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 190-4: синтез (7-хлор-1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (103 мг, 0,282 ммоль), полученное согласно примеру получения 190-3, с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 79%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,79 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 4,93 (д, 2H), 4,54 (д, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,69 (т, 4H), 2,50 (т, 4H), 2,28 (м, 1H), 1,91 (т, 1H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 191-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-7-метил-3-пирролидин-1-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 189-1, использовали соединение (192 мг, 0,7 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, и пирролидин (75 мг, 1,05 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,68 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,98 (уш.с, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,58 (уш.с, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,76 (уш.с, 4H), 0,88 (д, 6H)

Пример получения 191-2: синтез (1-изобутил-7-метил-3-пирролидин-1-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (76 мг, 0,231 ммоль), полученное согласно примеру получения 191-1, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 84%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,65 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,83 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,97 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,58 (уш.с, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,76 (уш.с, 4H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 192-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-7-метил-3-пиперидин-1-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 189-1, использовали соединение (192 мг, 0,7 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, и пиперидин (89 мг, 1,05 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,73 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,84 (уш.с, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,43 (уш.с, 4H), 2,19 (м, 1H), 1,68-1,34 (м, 64H), 0,88 (д, 6H)

Пример получения 192-2: синтез (1-изобутил-7-метил-3-пиперидин-1-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (99 мг, 0,288 ммоль), полученное согласно примеру получения 192-1, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,70 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,83 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,84 (с, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,45 (уш.с, 4H), 2,19 (м, 1H), 1,64-1,33 (м, 6H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 193-1: 6-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 3-морфолин-4-илметил-индазол-1,6-дикарбоновой кислоты

Соединение (500 мг, 1,354 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-2, растворяли в ацетонитриле (10 мл). К нему капельно добавляли морфолин (0,24 мл, 2,708 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. К ней добавляли воду и осадок экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (486 мг, 96%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,81 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,97 (d 1H), 3,97 (с, 3H), 3,94 (с, 2H), 3,71 (т, 4H), 2,54 (уш.с, 4H), 1,74 (с, 9H)

Пример получения 193-2: синтез метилового эфира 3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (486 мг, 1,295 ммоль), полученное согласно примеру получения 193-1, растворяли в дихлорметане (6 мл) и капельно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и осадок экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (335 мг, 94%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,12 (уш.с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,93 (с, 2H), 3,72 (т, 4H), 2,54 (уш.с, 4H)

Пример получения 193-3: синтез метилового эфира 1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (165 мг, 0,6 ммоль), полученное согласно примеру получения 193-2, и изобутилйодид (0,14 мл, 1,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 47%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,11 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 4,19 (д, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,91 (с, 2H), 3,71 (т, 4H), 2,52 (уш.с, 4H), 2,35 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 193-4: синтез (1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (93 мг, 0,281 ммоль), полученное согласно примеру получения 193-3, с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 93%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,83 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,10 (d 1H), 4,84 (д, 2H), 4,13 (д, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,70 (т, 4H), 2,51 (т, 4H), 2,34 (м, 1H), 1,75 (т, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 194: синтез (1-изопропил-7-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (2 г, 10,52 ммоль), полученное согласно примеру получения 185-2, и изопропилйодид (2,1 мл, 21,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (47,5 мг, 2%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 5,27-5,31 (м, 1H), 4,86 (д, 2H), 2,77 (с, 3H), 1,69 (т, 1H), 1,60 (д, 6H)

Пример получения 195: синтез (7-метил-1-пропил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (2 г, 10,52 ммоль), полученное согласно примеру получения 185-2, и пропилбромид (1,92 мл, 21,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (32,4 мг, 1,5%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,93 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 4,86 (д, 2H), 4,59 (т, 2H), 2,75 (с, 3H), 1,87-1,93 (м, 2H), 0,96 (т, 3H)

Пример получения 196-1: синтез метилового эфира 3-фторметил-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (69 мг, 0,25 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-3, растворяли в дихлорметане (5 мл) и к нему добавляли диэтиламинотрифторид серы (DAST, 60,5 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 80%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 5,75 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,45 (д, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 196-2: синтез (3-фторметил-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (12,8 мг, 0,046 ммоль), полученное согласно примеру получения 196-1, с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,63 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 5,72 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,39 (д, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 197: синтез (1-изопропил-7-метил-1H-индазол-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали метиловый эфир 7-метил-1H-индазол-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 10,52 ммоль), полученный согласно примеру получения 182-2, и изопропилйодид (3,58 г, 21,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 28%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,14 (с, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,98 (д, 2H), 2,74 (с, 3H), 1,76 (т, 1H), 1,60 (д, 6H)

Пример получения 198: синтез (1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (88 мг, 0,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 178-2, и изопропилйодид (0,1 мл, 1,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 74%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,32 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 5,22 (м, 1H), 5,02 (д, 2H), 1,81 (т, 1H), 1,52 (д, 6H)

Пример получения 199-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (88 мг, 0,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 178-2, и изобутилйодид (0,12 мл, 1,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 89%).

ЯМР:¹H- ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,40 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 4,13 (д, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 199-2: синтез метилового эфира 3-фтор-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 163-2, использовали соединение (103 мг, 0,443 ммоль), полученное согласно примеру получения 199-1, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 40%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,40 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 4,09 (д, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 199-3: синтез (3-фтор-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (44 мг, 0,176 ммоль), полученное согласно примеру получения 199-2, с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,30 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,08 (д, 2H), 4,03 (д, 2H), 2,27-2,14 (м, 2H), 0,90 (д, 6H)

Пример получения 200: синтез (7-метил-1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способами, описанными в примерах получения 55 и 56, использовали соединение (0,95 г, 5,0 ммоль), полученное согласно примеру получения 185-2, и 3-(бромметил)пиридингидробромид (1,52 г, 1,118 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 3%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,49 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,26-7,16 (м, 3H), 5,90 (с, 2H), 4,79 (д, 2H), 2,59 (с, 3H)

Пример получения 201-1: синтез метилового эфира 3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (150 мг, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, и 3,3-дифторпиперидин (113 мг, 0,72 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К ней добавляли триацетоксиборгидрид натрия (174 мг, 0,82 ммоль) и уксусную кислоту (0,047 мл, 0,82 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (64,4 мг, 31%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,73 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,72 (т, 2H), 2,47-2,50 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,71-1,77 (м, 2H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 201-2: синтез [3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (64,4 мг, 0,17 ммоль), полученное согласно примеру получения 201-1, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 95%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,70 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 4,85 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,97 (с, 2H), 2,72 (м, 5H), 2,41-2,48 (м, 2H), 2,13-2,23 (м, 1H), 1,81-1,92 (м, 2H), 1,64-1,75 (м, 2H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 202-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-3-метансульфонилоксиметил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (107,3 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-3, растворяли в дихлорметане (5 мл). К нему капельно добавляли метансульфонилхлорид (0,39 мл, 0,5 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (91,5 мг, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,42 (д, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 0,91 (д, 6H)

Пример получения 202-2: синтез метилового эфира 1-изобутил-7-метил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

Соединение (91,5 мг, 0,26 ммоль), полученное согласно примеру получения 202-1, пиразол (17,6 мг, 0,26 ммоль) и карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при 50°C. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (71,3 мг, 84%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (с, 1H), 7,38-7,45 (м, 3H), 6,23 (дд, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,44 (д, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,18-2,25 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 202-3: синтез (1-изобутил-7-метил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-ил)метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (71,3 мг, 0,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 202-2, с получением указанного в заголовке соединения (64,4 мг, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (с, 1H), 7,37 (дд, 2H), 7,09 (д, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 4,41 (д, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 0,93 (д, 6H)

Пример получения 203-1: синтез метилового эфира 3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 189-1, использовали соединение (153 мг, 0,558 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, и гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (80 мг, 0,558 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 61%).

Пример получения 203-2: синтез [3-(3,3-дифтор-пиридин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (124 мг, 0,339 ммоль), полученное согласно примеру получения 203-1, с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 32%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,63 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 4,84 (д, 2H), 4,69 (д, 2H), 3,99 (с, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,79 (т, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,31-2,14 (м, 3H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 204-1: синтез метилового эфира 3-формил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (850 мг, 4,82 ммоль), полученный согласно примеру получения 53-2, растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и воде (10 мл). Добавляли гексаметилентетрамин (815 мг, 5,79 ммоль), смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов, а затем добавляли воду. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 43%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 13,10 (уш.с, 1H), 9,98 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 3,91 (с, 3H)

Пример получения 204-2: синтез метилового эфира 3-формил-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 55, использовали соединение (420 мг, 2,06 ммоль), полученное согласно примеру получения 204-1, и изобутилйодид (0,36 мл, 3,09 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 26%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,02 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 4,27 (д, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,37 (м, 1H), 0,96 (д, 6H)

Пример получения 204-3: синтез метилового эфира 3-(3,3-дифторпирролидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 203-1, использовали соединение (65 мг, 0,25 ммоль), полученное согласно примеру получения 204-2, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 4,17 (д, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 2,29 (м, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 204-4: синтез [3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (80 мг, 0,23 ммоль), полученное согласно примеру получения 204-3, с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 87%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (д, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,06 (д, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,89 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 2,28 (м, 3H), 2,26 (м, 2H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 205-1: синтез метилового эфира 3-(3,3-дифторпиперидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 201-1, использовали соединение (65 мг, 2,06 ммоль), полученное согласно примеру получения 204-2, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,10 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,17 (д, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 2,65 (т, 2H), 2,47 (м, 2H), 2,29 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 0,93 (д, 6H)

Пример получения 205-2: синтез [3-(3,3-дифторпиперидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (70 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 205-1, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 84%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (д, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,06 (д, 2H), 3,77 (с, 2H), 2,65 (т, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 0,92 (д, 6H)

Пример получения 206-1: синтез метилового эфира 3-((S)-3-фтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере получения 201-1, использовали соединение (150 мг, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-2, и (S)-3-фтор-пирролидин (103 мг, 0,82 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 19%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 5,22 (уш.с, 0,5H), 5,08 (уш.с, 0,5H), 4,42 (д, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,82-2,91 (м, 5H), 2,58 (м, 1H), 2,01-2,24 (м, 4H), 0,89 (д, 6H)

Пример получения 206-2: синтез [3-((S)-3-фторпирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-ил]метанола

В соответствии со способом, описанным в примере получения 56, использовали соединение (37 мг, 0,11 ммоль), полученное согласно примеру получения 206-1, с получением указанного в заголовке соединения (27,2 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 5,21 (уш.с, 0,5H), 5,03 (уш.с, 0,5H), 4,84 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 4,03 (с, 2H), 2,84-2,91 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,11(м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,82-1,85 (м, 2H), 0,91 (д, 6H)

Пример 1: синтез 3-{4-[(1-изопропил-1H-индол-6-илметил)аминофенил}пропионовой кислоты

1-Изопропил-1H-индол-6-карбальдегид (68 мг, 0,36 ммоль), полученный согласно примеру получения 1, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (50 мг, 0,36 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (96 мг, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После завершения реакции, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,58 (дд, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,20-7,23 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,63 (дд, 2H), 6,50 (с, 1H), 4,61-4,72 (м, 1H), 4,40 (д, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,61 (т, 2H), 1,52 (д, 6H)

Представленные ниже соединения согласно примерам 2-11 получали в соответствии со способом, описанным в примере 1.

Пример 2: синтез 3-{4-[(1-бензил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (68 мг, 0,36 ммоль), полученное согласно примеру получения 2, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (50 мг, 0,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,21-7,28 (м, 4H), 7,06-7,11 (м, 4H), 6,98 (д, 2H), 6,56 (д, 2H), 6,52 (д, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,59 (т, 2H)

Пример 3: синтез 3-{4-[(1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (76 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 6-3, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (55 мг, 0,33 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,80 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,60 (дд, 2H), 6,57 (с, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,82 (т, 2H), 2,57 (т, 2H)

Пример 4: синтез 3-{4-[(1-фенэтил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (80 мг, 0,36 ммоль), полученное согласно примеру получения 5, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (80 мг, 0,48 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,64 (д, 2H), 6,43 (д, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,32 (т, 2H), 3,06 (т, 2H), 2,86 (т, 2H), 2,92 (т, 2H)

Пример 5: синтез 3-{4-[(1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (44 мг, 0,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 3, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (33 мг, 0,20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,59 (д, 1H), 7,26-7,32 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,57 (д, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,84 (т, 2H), 2,61 (т, 2H)

Пример 6: синтез 3-{4-[(1-бензил-2,3-дихлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (40 мг, 0,13 ммоль), полученное согласно примеру получения 4, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (33 мг, 0,20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,23-7,28 (м, 5H), 7,05 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,54 (д, 2H), 5,34 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,84 (т, 2H), 2,60 (т, 2H)

Пример 7: синтез 3-{4-[(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (50 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-5, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (37 мг, 0,22 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 85%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,46 (д, 1H), 7,21-7,34 (м, 3H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,98 (д, 2H), 6,57 (д, 2H), 6,52 (д, 1H), 5,32(с, 2H), 4,44 (с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,59 (т, 2H)

Пример 8: синтез 3-{4-[(7-хлор-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (17 мг, 0,06 ммоль), полученное согласно примеру получения 8-2, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (13 мг, 0,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,50 (д, 1H), 7,33 (дд, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,59 (д, 2H), 6,57 (д, 1H), 4,46 (с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,60 (т, 2H)

Пример 9: синтез 3-(4-{[7-хлор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-илметил]амино}фенил)пропионовой кислоты

Использовали соединение (10 мг, 0,04 ммоль), полученное согласно примеру получения 9-2, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (9 мг, 0,05 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 47%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,11-7,15 (м, 3H), 7,00 (д, 2H), 6,60 (дд, 3H), 4,45 (с, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,60 (т, 2H)

Пример 10: синтез 3-(4-{[1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-илметил]амино}фенил)пропионовой кислоты

Использовали соединение (10 мг, 0,04 ммоль), полученное согласно примеру получения 139, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (14 мг, 0,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,25 (дд, 1H), 7,12-7,21 (м, 3H), 7,00 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,58 (д, 2H), 4,32 (с, 2H), 2,84 (т, 2H), 2,60 (т, 2H)

Пример 11: синтез 3-{4-[(7-хлор-1-циклогексилметил-1H-индол-6-илметил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (32 мг, 0,12 ммоль), полученное согласно примеру получения 10-2, и 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (29 мг, 0,17 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,44 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,62 (д, 2H), 6,41 (д, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,62 (т, 2H), 1,87-1,94 (м, 1H), 1,59-1,70 (м, 5H), 1,16-1,21 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 2H)

Пример 12: синтез [6-(1-бензил-3-хлор-1H-индол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

(1-Бензил-3-хлор-1H-индол-6-ил)метанол (90 мг, 0,33 ммоль), полученный согласно примеру получения 140, и метиловый эфир (6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусной кислоты (60 мг, 0,29 ммоль), полученный согласно примеру получения 158, растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD, 125 мг, 0,49 ммоль) и трибутилфосфин (Bu₃P, 100 мг, 0,49 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции, полученные твердые вещества удаляли фильтрацией через целит, и фильтрат концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией с получением сложноэфирного соединения (130 мг, 86%).

Сложноэфирное соединение (130 мг, 0,28 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (2/1, 9 мл), а затем добавляли 1 Н раствор NaOH (0,6 мл, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, добавляли 1 Н раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 79%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,29 (д, 3H), 7,22 (д, 1H), 7,12 (д, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,46 (д, 1H), 5,38 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,76 (дд, 1H), 4,27 (дд, 1H), 3,79 (уш.с, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,54 (дд, 1H)

Представленные ниже соединения согласно примерам 13-232 получали в соответствии со способом, описанным в примере 12.

Пример 13: синтез 3-[4-(1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

В соответствии со способом, описанным в примере 12, использовали соединение (160 мг, 0,7 ммоль), полученное согласно примеру получения 6-2, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (126 мг, 0,7 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,20 (дд, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 4,94 (с, 2H), 2,89 (т, 2H), 2,64 (т, 2H)

Пример 14: синтез 3-{4-[1-(4-фторфенил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 15-3, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (68 мг, 0,38 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,09-7,15 (м, 5H), 6,91 (д, 2H), 6,60 (д, 1H), 5,07 (с, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,01 (с, 3H)

Пример 15: синтез 3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 17-2, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (72 мг, 0,40 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,08-7,14 (м, 4H), 6,89-6,94 (м, 4H), 6,54 (д, 1H), 5,63 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 2,89 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,50 (с, 3H)

Пример 16: синтез 3-[4-(7-метил-1-тиофен-3-ил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (30 мг, 0,12 ммоль), полученное согласно примеру получения 16, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (22 мг, 0,12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,11-7,13 (м, 4H), 6,92 (д, 2H), 6,58 (д, 1H), 5,08 (с, 2H), 2,90 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,10 (с, 3H)

Пример 17: синтез 3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (52 мг, 0,20 ммоль), полученное согласно примеру получения 11-2, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (36 мг, 0,20 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,68 (д, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,04-7,10 (м, 5H), 7,00 (дд, 1H), 6,88 (д, 2H), 6,65 (д, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,88 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 2,00 (с, 3H)

Пример 18: синтез 3-[4-(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (158 мг, 0,72 ммоль), полученное согласно примеру получения 7-4, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (105 мг, 0,58 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 86%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,24-7,30 (м, 4H), 7,11 (д, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,55 (д, 1H), 5,80 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 2,89 (т, 2H), 2,64 (т, 2H)

Пример 19: синтез 3-[4-(1-циклогексилметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (140 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 14-2, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (105 мг, 0,58 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 16%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,14-7,20 (м, 3H), 7,11 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,51 (д, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,97 (д, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 1,85-1,91 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 5H), 1,19-1,26 (м, 3H), 0,92-1,04 (м, 2H)

Пример 20: синтез 3-[4-(3-бензил-1-метил-1H-индол-5-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,52 ммоль), полученное согласно примеру получения 50-3, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (65 мг, 0,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 3%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,56 (с, 1H), 7,26-7,29 (м, 6H), 7,18-7,21 (м, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,92 (dt, 2H), 6,75 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,90 (т, 2H), 2,64 (т, 2H)

Пример 21: синтез 3-[4-(1-метил-3-o-толил-1H-индол-5-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (59 мг, 0,23 ммоль), полученное согласно примеру получения 51-3, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (42 мг, 0,23 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,55 (с, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,24 (дд, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,90 (д, 2H), 5,09 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,89 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 2,31 (с, 3H)

Пример 22: синтез 3-{4-[3-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (70 мг, 0,24 ммоль), полученное согласно примеру получения 12-2, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (49 мг, 0,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,72 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,27 (дд, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,10-7,12 (м, 3H), 7,03-7,06 (м, 2H), 6,90 (д, 2H), 5,10 (с, 2H), 2,92 (т, 2H), 2,66 (т, 2H), 2,05 (с, 3H)

Пример 23: синтез 3-{4-[5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (74 мг, 0,27 ммоль), полученное согласно примеру получения 13-5, и метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (49 мг, 0,27 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 61%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,35 (д, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,98-7,07 (м, 3H), 6,88 (д, 2H), 6,61 (д, 1H), 5,12 (с, 2H), 2,88 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 1,97 (с, 3H)

Пример 24: синтез {6-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-3-ил}уксусной кислоты

Использовали соединение (75 мг, 0,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 11-2, и соединение (61 мг, 0,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 72%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,73 (д, 1H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (дд, 1H), 7,07 (дд, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,53 (дд, 1H), 5,49 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,79 (т, 1H), 4,31 (кв., 1H), 3,84 (уш.т, 1H), 2,81-2,86 (м, 1H), 2,61-2,68 (м, 1H), 2,09 (с, 3H)

Пример 25: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (500 мг, 1,99 ммоль), полученное согласно примеру получения 17-2, и соединение (435 мг, 1,99 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,48 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,26-7,32 (м, 5H), 7,10 (д, 1H), 6,90-6,96 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 5,71 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,95 (уш.с, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,41 (м, 1H), 1,79 (с, 3H)

Пример 26: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (420 мг, 1,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 11-2, и соединение (360 мг, 1,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 82%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,67 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,24 (д, 3H), 7,20 (д, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,92 (дд, 2H), 6,69 (дд, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,93 (уш.с, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,78 (с, 3H)

Пример 27: синтез (S)-3-{4-[1-(4-метансульфонил-бензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 32, и соединение (65 мг, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 10%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,86 (д, 2H), 7,46 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,12 (дд, 3H), 6,92 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,57-2,59 (м, 1H), 2,52-2,53 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,76 (с, 3H)

Пример 28: синтез (S)-3-{4-[1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (280 мг, 1,00 ммоль), полученное согласно примеру получения 30, и соединение (217 мг, 1,00 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (д, 1H), 7,33 (дд, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,98 (дд, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,86 (дд, 2H), 6,56 (д, 1H), 5,59 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,82-2,88 (м, 1H), 2,72-2,77 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 1,90 (с, 3H)

Пример 29: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (250 мг, 0,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 28, и соединение (206 мг, 0,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,21-7,29 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,94 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,54 (д, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,04 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 30: синтез (S)-3-{4-[1-(3-метоксиметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (90 мг, 0,31 ммоль), полученное согласно примеру получения 31-4, и соединение (67 мг, 0,31 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 39%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,92 (дд, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 3,35 (с, 3H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 1,83 (с, 3H)

Пример 31: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (120 мг, 0,5 ммоль), полученное согласно примеру получения 131-2, и соединение (100 мг, 0,46 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 47%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,54 (д, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,32 (дд, 2H), 7,22-7,27 (м, 5H), 7,08-7,12 (м, 2H), 6,93 (д, 2H), 6,61 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,98 (уш.с, 1H), 2,24-2,29 (м, 1H), 2,09-2,14 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 32: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,4 ммоль), полученное согласно примеру получения 132-2, и соединение (85 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 57%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,33 (д, 2H), 7,24 (дд, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,15 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 6,96-7,02 (м, 4H), 6,76 (д, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,07 (уш.т, 1H), 2,79-2,85 (м, 1H), 2,70-2,75 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,83 (с, 3H)

Пример 33: синтез (S)-3-{4-[1-(2,6-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 22, и соединение (153 мг, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 61%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,42 (д, 1H), 7,31 (д, 3H), 7,11 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,93 (д, 3H), 6,43 (д, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,70-2,75 (м, 1H), 1,83 (с, 3H)

Пример 34: синтез (S)-3-{4-[1-бензил-2-(2-метоксиэтил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (130 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 52-5, и соединение (96 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 23%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,56 (д, 1H), 7,19-7,30 (м, 5H), 7,13 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,90 (д, 3H), 6,37 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,03 (уш.с, 1H), 3,64 (т, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,94 (т, 2H), 2,76-2,81 (м, 1H), 2,67-2,71 (м, 1H), 1,82 (с, 3H)

Пример 35: синтез (S)-3-{4-[1-(3-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (130 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 33-2, и соединение (83 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,31-7,34 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,15 (дд, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,61 (д, 1H), 5,67 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 4,08 (уш.с, 1H), 2,82-2,88 (м, 1H), 2,72-2,77 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,87 (с, 3H)

Пример 36: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(2-метилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,21 г, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 26-2, и соединение (0,20 г, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (д, 1H), 7,27 (дд, 2H), 7,13-7,19 (м, 3H), 7,01-7,04 (м, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,53 (дд, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,11 (уш.с, 1H), 2,78-2,82 (м, 1H), 2,67-2,72 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 37: синтез (S)-3-{4-[1-(2-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,28 г, 0,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 18-2, и соединение (0,20 г, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,21 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,09 (дд, 2H), 6,98 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,55 (д, 1H), 5,64 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,04 (уш.т, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,66-2,72 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 38: синтез (S)-3-{4-[1-(2-хлорбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,19 г, 0,64 ммоль), полученное согласно примеру получения 25-2, и соединение (0,18 г, 0,64 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 42%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,63 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,04 (уш.т, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,67-2,72 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 39: синтез (S)-3-{4-[1-(2,6-диметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,18 г, 0,62 ммоль), полученное согласно примеру получения 29-2, и соединение (0,17 г, 0,62 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 42%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,43 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,12 (д, 3H), 7,01 (д, 2H), 6,48 (д, 1H), 6,30 (д, 1H), 5,67 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,08 (уш.т, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,72-2,74 (м, 1H), 2,27 (с, 6H), 1,83 (с, 3H)

Пример 40: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-7-хлор-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,21 г, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 46, и соединение (0,18 г, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (д, 1H), 7,21-7,30 (м, 6H), 7,10 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,93 (д, 2H), 6,54 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,06 (уш.т, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,66-2,72 (м, 1H), 1,82 (с, 3H)

Пример 41: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 47-2, и соединение (0,15 г, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 32%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,18-7,26 (м, 4H), 7,08 (д, 1H), 6,88 (д, 2H), 6,63 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 2,23-2,31 (м, 1H), 2,09-2,16 (м, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 42: синтез (S)-3-{4-[1-(3-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,68 ммоль), полученное согласно примеру получения 19-2, и соединение (0,18 г, 0,68 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 19%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (д, 1H), 7,28 (дд, 2H), 7,22 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 6,92-6,94 (м, 3H), 6,71 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,55 (дд, 1H), 5,59 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 43: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(3-трифторметилбензил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,68 ммоль), полученное согласно примеру получения 27-2, и соединение (0,18 г, 0,68 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,70 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (дд, 2H), 7,26 (дд, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,58 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 5,80 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,11 (уш.т, 1H), 2,75-2,81 (м, 1H), 2,66-2,72 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 44: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,09 г, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 42, и соединение (0,09 г, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,51 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,88 (д, 2H), 6,51 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,98 (уш.с, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 45: синтез (S)-3-{4-[1-(4-метансульфонилметилбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (240 мг, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 35, и соединение (153 мг, 0,70 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 24%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,31-7,37 (м, 4H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 6,60 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,09 (уш.с, 1H), 2,81-2,87 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,71-2,75 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,86 (с, 3H)

Пример 46: синтез (S)-3-{4-[1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,57 ммоль), полученное согласно примеру получения 37-2, и соединение (0,15 г, 0,57 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,29 (дд, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,57 (д, 1H), 5,59 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,04 (уш.с, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 2,66-2,72 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 47: синтез (S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (140 мг, 0,60 ммоль), полученное согласно примеру получения 134-2, и соединение (131 мг, 0,60 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 68%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,16 (с, 1H), 7,31-7,32 (м, 5H), 7,27-7,28 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 3H), 6,97 (дд, 2H), 5,61 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 1,82 (с, 3H)

Пример 48: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (90 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 133-2, и соединение (83 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 95%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 3H), 7,25-7,27 (м, 5H), 7,08 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,59 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,04 (уш.с, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 1,82 (с, 3H)

Пример 49: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (252 мг, 0,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 48-4, и соединение (205 мг, 0,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 29%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,24-7,31 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,91 (м, 4H), 6,50 (д, 1H), 5,58 (с, 2H), 5,13 (д, 2H), 4,04 (м, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,72 (дд, 1H), 2,51 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 50: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,15 г, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 20-2, и соединение (0,13 г, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 52%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,87-6,99 (м, 6H), 6,54 (д, 1H), 5,57 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 51: синтез (S)-3-{4-[1-(3,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,19 г, 0,64 ммоль), полученное согласно примеру получения 21-2, и соединение (0,17 г, 0,64 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,70-6,75 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 5,55 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,68-2,74 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,72 (с, 3H)

Пример 52: синтез (S)-3-{4-[1-(3,5-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,14 г, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 23, и соединение (0,13 г, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,93 (дд, 2H), 6,67 (дддд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,38 (д, 2H), 5,55 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 53: синтез (S)-3-{4-[1-(2,4-дифторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,15 г, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 24, и соединение (0,13 г, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,92 (дд, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,70 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,44-6,47 (м, 1H), 5,59 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 54: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индол-4-илметокси)-2-фторфенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 131-2, и соединение (90 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 149, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 80%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,47 (д, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,91 (д, 2H), 6,66 (м, 2H), 6,53 (д, 1H), 5,60 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 2,89 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 2,48 (с, 3H)

Пример 55: синтез 3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 17-2, и соединение (84 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 149, с получением указанного в заголовке соединения (90,5 мг, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,53 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,16-7,32 (м, 6H), 7,10 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,47 (т, 2H)

Пример 56: синтез (S)-3-[4-(7-метил-1-тиазол-4-илметил-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,11 г, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 43-2, и соединение (0,10 г, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 43%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,82 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,12-7,14 (м, 2H), 6,92 (д, 2H), 6,54 (д, 2H), 5,75 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,04 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 1,73 (с, 3H)

Пример 57: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(2-метил-тиазол-4-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,10 г, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 44-2, и соединение (0,09 г, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 50%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,46 (д, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,92 (д, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,58 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,52 (т, 1H), 3,27-3,34 (м, 1H), 2,90-2,96 (м, 1H), 2,47 (с, 6H), 1,73 (с, 3H)

Пример 58: синтез (S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (209 мг, 0,88 ммоль), полученное согласно примеру получения 57, и соединение (192 мг, 0,88 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 59%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,87 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 3H), 7,28-7,30 (м, 4H), 7,13 (дд, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,59 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,04 (уш.с, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,67-2,72 (м, 1H), 1,83 (с, 3H)

Пример 59: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (137 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,12 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,28-7,32 (м, 3H), 7,22-7,26 (м, 5H), 6,91 (д, 2H), 5,68 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,01 (уш.с, 1H), 2,21-2,23 (м, 1H), 2,09-2,10 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 60: синтез (S)-3-[4-(7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,06 г, 0,21 ммоль), полученное согласно примеру получения 38-2, и соединение (0,05 г, 0,21 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 31%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,57 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,00 (с, 2H), 3,92 (уш.с, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,03-2,06 (м, 1H), 1,70 (с, 3H)

Пример 61: синтез (S)-3-[4-(7-метил-1-пиримидин-4-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,08 г, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 39, и соединение (0,07 г, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 13%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,20 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,47 (д, 1H), 5,57 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,72 (с, 3H)

Пример 62: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-3-фтор-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (50 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 49-2, и соединение (41 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 59%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,49 (д, 1H), 7,26-7,30 (м, 5H), 7,15 (д, 1H), 6,91-6,95 (м, 4H), 6,86 (д, 1H), 5,50 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 63: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,06 г, 0,24 ммоль), полученное согласно примеру получения 45, и соединение (0,05 г, 0,24 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 82%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,53 (д, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,90-6,95 (м, 3H), 6,47 (д, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,09 (т, 1H), 3,77 (с, 3H), 2,73-2,82 (м, 1H), 2,62-2,72 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 1,81 (с, 3H)

Пример 64: синтез (S)-3-[4-(7-метил-1-пиримидин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,12 г, 0,45 ммоль), полученное согласно примеру получения 40, и соединение (0,10 г, 0,45 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,67 (д, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,16 (дд, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,53 (д, 1H), 5,77 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,03 (т, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,81 (с, 3H)

Пример 65: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пропионовой кислоты

Использовали соединение (0,27 г, 1,20 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (0,20 г, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 156, с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 29%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, Соль Na); δ 8,10 (с, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,31 (м, 3H), 7,24 (д, 3H), 7,16 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,13 (т, 1H), 4,06 (т, 2H), 2,79 (т, 2H), 2,53 (дд, 1H), 2,32 (дд, 1H)

Пример 66: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,2 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 58, и соединение (0,15 г, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 47%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆,Соль Na); δ 8,10 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,20-7,29 (м, 5H), 7,15 (т, 2H), 6,93 (д, 2H), 5,65 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,00 (м, 1H), 2,32 (дд, 1H), 2,19 (дд, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 67: синтез (S)-3-{4-[2-(4-фторбензил)-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,2 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 59, и соединение (0,15 г, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 48%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, Соль Na); δ 8,47 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,39 (т, 2H), 7,15-7,24 (м, 4H), 7,10 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,62 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,97 (м, 1H), 2,30 (дд, 1H), 2,16 (дд, 1H), 1,74 (с, 3H)

Пример 68: синтез (S)-3-[4-(1-пиримидин-2-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,13 г, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 60-2, и соединение (0,14 г, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 39%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,73 (д, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 5,89 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 2,26-2,31 (м, 1H), 2,10-2,16 (м, 1H), 1,77 (с, 3H)

Пример 69: синтез (S)-3-[4-(2-пиримидин-2-илметил-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,2 г, 0,83 ммоль), полученное согласно примеру получения 61, и соединение (0,15 г, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 27%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,79 (д, 2H), 8,52 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,89 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,98 (уш.с, 1H), 2,23-2,28 (м, 1H), 2,08-2,11 (м, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 70: синтез (S)-3-[4-(1-пиразин-2-илметил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,2 г, 0,83 ммоль), полученное согласно примеру получения 62, и соединение (0,15 г, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 27%)

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, Соль Na); δ 8,56 (д, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,24 (м, 3H), 6,92 (д, 2H), 5,85 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,01 (м, 1H), 2,34 (дд, 1H), 2,17 (дд, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 71: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (190 мг, 0,74 ммоль), полученное согласно примеру получения 135-2, и соединение (373 мг, 1,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 55%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,23 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,68 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 3,98 (уш.с, 1H), 2,23-2,28 (м, 1H), 2,08-2,11 (м, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 72: синтез (S)-3-{4-[2-(4-фторбензил)-2H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 136-2, и соединение (295 мг, 1,17 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,59 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,17-7,26 (м, 5H), 7,12 (д, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,09-2,15 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 73: синтез (S)-3-{4-[1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,82 ммоль), полученное согласно примеру получения 63, и соединение (0,16 г, 0,75 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 18%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆,Соль Na); δ 8,45 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,26 (м, 3H), 6,95 (д, 2H), 5,80 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,35 (дд, 1H), 2,22 (дд, 1H), 1,77 (с, 3H)

Пример 74: синтез (S)-3-{4-[2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,82 ммоль), полученное согласно примеру получения 64, и соединение (0,16 г, 0,75 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 22%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆,Соль Na); δ 8,52 (д, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,77 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,98 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,32 (дд, 1H), 2,16 (дд, 1H), 1,74 (с, 3H)

Пример 75: синтез (S)-3-[4-(1-пиримидин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,13 г, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 65, и соединение (0,14 г, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 21%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 9,12 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,83 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,10-2,16 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 76: синтез (S)-3-[4-(2-пиримидин-4-илметил-2H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,03 г, 0,13 ммоль), полученное согласно примеру получения 66, и соединение (0,03 г, 0,13 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 9,16 (с, 1H), 8,77 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,14-7,16 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 5,83 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,10-2,15 (м, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 77: синтез (S)-3-{4-[1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (180 мг, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 137-2, и соединение (155 мг, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,46 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,26 (д, 3H), 6,95 (д, 2H), 5,81 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 3,97 (уш.с, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,23-2,78 (м, 1H), 2,07-2,13 (м, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 78: синтез (S)-3-{4-[2-(5-метилпиразин-2-илметил)-2H-индазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 138-2, и соединение (85 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 50%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,63 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,24 (д, 3H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,81 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,00 (уш.с, 1H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,87-2,94 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 79: синтез (S)-3-[4-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (240 мг, 1,00 ммоль), полученное согласно примеру получения 67, и соединение (218 мг, 1,00 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 75%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,55 (д, 1H), 8,48 (дд, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,25 (дд, 3H), 6,92 (д, 2H), 5,74 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (уш.с, 1H), 2,24-2,30 (м, 1H), 2,09-2,14 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 80: синтез (S)-3-[4-(2-пиридин-3-илметил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 68, и соединение (137 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,63 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,71 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 2,25-2,31 (м, 1H), 2,10-2,16 (м, 1H), 1,76 (с, 3H)

Пример 81: синтез (S)-3-{4-[7-метил-1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,12 г, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 36-2, и соединение (0,13 г, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,05 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,08-7,11 (м, 2H), 6,86 (д, 2H), 6,51 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 3,97 (уш.с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,27-2,30 (м, 1H), 2,10-2,13 (м, 1H), 1,74 (с, 3H)

Пример 82: синтез (S)-3-{4-[1-(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,16 г, 0,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 69, и соединение (0,17 г, 0,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 64%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,08-7,11 (м, 2H), 6,86 (д, 2H), 6,51 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 3,97 (уш.с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,27-2,30 (м, 1H), 2,10-2,13 (м, 1H), 1,74 (с, 3H)

Пример 83: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 17-2, и соединение (0,18 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 57%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d_6,Соль Na)); δ 8,65 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,89 (м, 4H), 6,50 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 5. 68 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,51 (т, 1H), 2,62 (дд, 1H), 2,48 (дд, 1H), 2,40 (с, 3H)

Пример 84: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-7-метил-1H-индол-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 20-2, и соединение (0,18 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 43%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆,Соль Na); δ 8,65 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,14 (м, 4H), 7,09 (д, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,67 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,48 (т, 1H), 2,51 (дд, 1H), 2,40 (дд, 1H), 2,39 (с, 3H)

Пример 85: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (0,18 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 72%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, Соль Na); δ 8,67 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,17-7,29 (м, 8H), 6,92 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,54 (т, 1H), 2,66 (дд, 1H), 2,50 (дд, 1H)

Пример 86: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 58, и соединение (0,18 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ Соль Na); δ 8,66 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,10-7,21 (м, 5H), 6,92 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,52 (т, 1H), 2,51 (дд, 1H), 2,47 (дд, 1H)

Пример 87: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 75-1, и соединение (0,18 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, Соль Na); δ 8,67 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,20 (д, 3H), 6,94 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,54 (т, 1H), 4,21 (д, 2H), 2,65 (дд, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,18 (м, 1H), 0,84 (д, 3H)

Пример 88: синтез (S)-3-[4-(2-изобутил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 75-2, и соединение (0,18 г, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, Соль Na); δ 8,66 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,19 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,52 (т, 1H), 4,22 (д, 2H), 2,61 (дд, 1H), 2,51 (дд, 1H), 2,27 (м, 1H), 0,86 (д, 3H)

Пример 89: синтез (S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(7-метил-1-пиразин-2-илметил-1H-индол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (180 мг, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 38-2, и соединение (175 мг, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,67 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,88 (д, 2H), 6,53 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,51 (уш.с, 1H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,40-2,42 (м, 1H)

Пример 90: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (140 мг, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 54-2, и соединение (139 мг, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,01 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,21-7,36 (м, 8H), 6,92 (д, 2H), 6,53 (д, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 3,80 (уш.с, 1H), 2,22-2,27 (м, 1H), 2,07-2,12 (м, 1H)

Пример 91: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (135 мг, 0,57 ммоль), полученное согласно примеру получения 54-2, и соединение (141 мг, 0,57 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 62%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,61 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,20-7,26 (м, 6H), 7,09 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 6,46 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,45 (т, 1H), 2,46-2,49 (м, 1H), 2,37-2,40 (м, 1H)

Пример 92: синтез (S)-3-изоксазол-3-ил-3-{4-[7-метил-1-(5-метилпиразин-2-илметил)-1H-индол-6-илметокси]фенил}пропионовой кислоты

Использовали соединение (196 мг, 0,73 ммоль), полученное согласно примеру получения 42, и соединение (180 мг, 0,79 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 40%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,62 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,83 (д, 2H), 6,46 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,74 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,45 (т, 1H), 2,46-2,49 (м, 1H), 2,38-2,41 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H)

Пример 93: синтез (S)-3-{4-[1-(6-метил-пиридин-3-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (72,2 мг, 0,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 147, и соединение (70,4 мг, 0,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 71%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,42 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 3,98 (уш.с, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,24-2,30 (м, 1H), 2,09-2,15 (м, 1H), 1,75 (с, 3H)

Пример 94: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 133-2, и соединение (56 мг, 0,63 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,62 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,12-7,32 (м, 9H), 6,89 (д, 2H), 6,38 (д, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 4,46 (т, 1H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,42-2,46 (м, 1H)

Пример 95: синтез (S)-3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (70 мг, 0,27 ммоль), полученное согласно примеру получения 53-4, и соединение (70 мг, 0,27 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 62%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,62 (уш.с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,58 (уш.с, 1H), 7,26 (уш.с, 1H), 7,20 (д, 2H), 7,10 (уш.с, 4H), 6,87 (д, 2H), 6,45 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H)

Пример 96: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,19 г, 0,98 ммоль), полученное согласно примеру получения 72, и соединение (0,24 г, 0,98 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,59 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,11 (д, 3H), 6,86 (д, 2H), 6,35 (д, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,87-4,94 (м, 1H), 4,45 (т, 1H), 2,49-2,55 (м, 1H), 2,37-2,41 (м, 1H), 1,40 (д, 6H)

Пример 97: синтез (S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,16 г, 0,81 ммоль), полученное согласно примеру получения 74, и соединение (0,20 г, 0,81 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 71%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,67 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,18-7,20 (м, 3H), 6,93 (д, 2H), 6,43 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,54 (т, 1H), 4,29 (д, 2H), 2,62-2,68 (м, 1H), 2,50-2,54 (м, 1H), 1,25 (уш.с, 1H), 0,44-0,46 (м, 2H), 0,36-0,37 (м, 2H)

Пример 98: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (190 мг, 0,93 ммоль), полученное согласно примеру получения 142-2, и соединение (230 мг, 0,93 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 56%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,66 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 6,93 (д, 2H), 6,47 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,50 (т, 1H), 4,08 (д, 2H), 2,54-2,68 (м, 1H), 2,40-2,46 (м, 1H), 2,21-2,26 (м, 1H), 0,84 (д, 6H)

Пример 99: синтез (S)-3-[4-(2-изопропил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,14 г, 0,72 ммоль), полученное согласно примеру получения 73, и соединение (0,18 г, 0,72 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 100%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,66 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,66 (дд, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,41 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,77-4,84 (м, 1H), 4,50 (т, 1H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,43-2,47 (м, 1H), 1,54 (д, 6H)

Пример 100: синтез [6-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (0,13 г, 0,67 ммоль), полученное согласно примеру получения 72, и соединение (0,14 г, 0,67 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 27%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,05 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,95-5,02 (м, 1H), 4,66 (т, 1H), 4,13 (т, 1H), 3,59 (уш.т, 1H), 2,31-2,36 (м, 1H), 1,98-2,04 (м, 1H), 1,47 (д, 6H)

Пример 101: синтез (S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(1-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (0,15 г, 0,92 ммоль), полученное согласно примеру получения 71, и соединение (0,23 г, 0,92 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,67 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,17-7,21 (м, 3H), 6,93 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,52 (т, 1H), 4,04 (с, 3H), 2,59-2,62 (м, 1H), 2,45-2,50 (м, 1H)

Пример 102: синтез (S)-3-[4-(1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,15 г, 1,00 ммоль), полученное согласно примеру получения 70, и соединение (0,25 г, 1,00 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 14%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,65 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 6,91 (д, 2H), 6,41 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,50 (т, 1H), 2,50-2,58 (м, 1H), 2,41-2,47 (м, 1H)

Пример 103: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]-3-изоксазол-3-илпропионовой кислоты

Использовали соединение (0,24 г, 1,05 ммоль), полученное согласно примеру получения 77, и соединение (0,26 г, 1,05 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 48%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,66 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,17 (дд, 3H), 6,93 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,52 (т, 1H), 4,31 (д, 2H), 2,50-2,59 (м, 1H), 2,41-2,48 (м, 1H), 1,46-1,60 (м, 6H), 1,24-1,28 (м, 2H)

Пример 104: синтез (S)-3-изоксазол-3-ил-3-[4-(1-пиразин-2-илметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (140 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 141, и соединение (160 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 157, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 23%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,67 (д, 1H), 8,58 (д, 2H), 8,51 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,13 (д, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 2,54-2,60 (м, 1H), 2,42-2,48 (м, 1H)

Пример 105: синтез [6-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (157 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,10 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,18-7,31 (м, 6H), 7,07 (д, 1H), 6,41-6,45 (м, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,66 (т, 1H), 4,13 (т, 1H), 3,59 (пент, 1H), 2,33 (дд, 1H), 2,01 (дд, 1H)

Пример 106: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (161 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 149, с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,04 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,08-7,24 (м, 7H), 6,75 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 5,59 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,01 (т, 2H)

Пример 107: синтез 3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)-2-фторфенил]пропионовой кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,87 ммоль), полученное согласно примеру получения 77, и соединение (166 мг, 0,78 ммоль), полученное согласно примеру получения 149, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 84%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,04 (с, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,17 (дд, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,32 (д, 2H), 2,65 (т, 2H), 2,42-2,49 (м, 1H), 2,04 (т, 2H), 1,51-1,53 (м, 6H), 1,25 (м, 2H)

Пример 108: синтез [6-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,87 ммоль), полученное согласно примеру получения 77, и соединение (162 мг, 0,78 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (154 мг, 46%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,03 (с, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,42-6,46 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,65 (т, 1H), 4,31 (д, 2H), 4,12 (т, 1H), 3,57 (м, 1H), 2,42-2,49 (м, 1H), 2,31 (дд, 1H), 1,99 (дд, 1H), 1,49-1,60 (м, 6H), 1,24-1,26 (м, 2H)

Пример 109: синтез [5-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)индан-1-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (177 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 159, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 56%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (с, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,20 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 1,89 (дд, 1H), 1,56 (м, 1H)

Пример 110: синтез [6-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (177 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 161, с получением указанного в заголовке соединения (224 мг, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,10 (с, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 7,08 (д, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,62 (м, 2H), 2,16 (дд, 1H), 1,95 (дд, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,59 (м, 2H)

Пример 111: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (165 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 57%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,11 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,20-7,32 (м, 7H), 6,90 (д, 2H), 5,66 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,97 (уш.с, 1H), 2,08-2,29 (м, 2H), 1,74 (с, 3H)

Пример 112: синтез (S)-3-[4-(2-бензил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (160 мг, 0,67 ммоль), полученное согласно примеру получения 92, и соединение (132 мг, 0,60 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,41 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,14-7,28 (м, 8H), 6,82 (д, 2H), 5,56 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,89 (уш.с, 1H), 2,01-2,20 (м, 2H), 1,67 (с, 3H)

Пример 113: синтез [6-(2-бензил-2H-индазол-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (245 мг, 1,03 ммоль), полученное согласно примеру получения 57, и соединение (193 мг, 0,93 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (292 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,40 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,21-7,30 (м, 5H), 6,70 (д, 2H), 6,33-6,38 (м, 2H), 5,56 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,59 (дд, 1H), 4,06 (дд, 1H), 3,50-3,56 (м, 1H), 2,27 (дд, 1H), 1,69-1,98 (м, 1H)

Пример 114: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,98 ммоль), полученное согласно примеру получения 75-1, и соединение (0,19 г, 0,88 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,17 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,79 (дд, 1H), 2,72 (дд, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 115: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,98 ммоль), полученное согласно примеру получения 142-2, и соединение (0,19 г, 0,88 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,89 (д, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,17 (с, 1H), 6,98 (д, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,09 (д, 2H), 4,03 (м, 1H), 2,75 (дд, 1H), 2,66 (дд, 1H), 2,26 (м, 1H), 1,81 (с, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 116: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,79 ммоль), полученное согласно примеру получения 96, и соединение (155 мг, 0,71 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 12%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,84-4,87 (м, 1H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,69-2,84 (м, 2H), 1,84 (с, 3H), 1,60 (д, 6H)

Пример 117: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]масляной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (157 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 150, с получением указанного в заголовке соединения (217 мг, 71%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,13-7,25 (м, 8H), 6,90 (д, 2H), 5,59 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,20-3,26 (м, 1H), 2,51-2,65 (м, 2H), 1,29 (д, 3H)

Пример 118: синтез [5-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)индан-1-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (166 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 159, с получением указанного в заголовке соединения (224 мг, 65%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,27 (м, 3H), 7,19 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 3,54 (м, 1H), 2,84 (м, 3H), 2,45 (м, 2H), 1,81 (м, 1H)

Пример 119: синтез [6-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (200 мг, 0,84 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (177 мг, 0,76 ммоль), полученное согласно примеру получения 161, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,27 (м, 3H), 7,19 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 5,60 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 3,31 (м, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,55 (дд, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,77 (м, 3H)

Пример 120: синтез [7-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (130 мг, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (116 мг, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 23%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,27 (м, 3H), 7,19 (м, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 5,60 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,12 (м, 1H), 1,87 (м, 1H)

Пример 121: синтез [6-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (210 мг, 0,88 ммоль), полученное согласно примеру получения 54-2, и соединение (167 мг, 0,80 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (287 мг, 86%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃+CD₃OD); δ 7,93 (д, 1H), 6,87-7,40 (м, 8H), 6,40-6,60 (м, 3H), 5,50 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,75 (т, 2H), 4,27 (т, 2H), 3,78 (м, 1H), 2,45-2,88 (м, 2H)

Пример 122: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-5-фтор-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (113 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 84, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,12-7,48 (м, 9H), 5,61 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,64-2,86 (м, 2H), 1,82 (д, 3H)

Пример 123: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-индол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (131 мг, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 90, и соединение (109 мг, 0,50 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 42%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,71 (с, 1H), 7,07-7,34 (м, 10H), 6,97 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,66-2,86 (м, 2H), 1,83 (д, 3H)

Пример 124: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-бензотриазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 125-4, и соединение (82 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,09 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,26-7,36 (м, 8H), 6,92 (д, 2H), 5,84 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,67-2,83 (м, 2H), 1,82 (с, 3H)

Пример 125: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-бензоимидазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 126-2, и соединение (82 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 20%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,08 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,26-7,33 (м, 7H), 7,16-7,18 (м, 2H), 6,90 (д, 2H), 5,34 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,09 (уш.с, 1H), 2,68-2,85 (м, 2H), 1,81 (с, 3H)

Пример 126: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (110 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 110, и соединение (86 мг, 0,39 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,21-7,31 (м, 5H), 7,14 (с, 1H), 6,93-6,95 (м, 4H), 5,84 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,67-2,83 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,82 (с, 3H)

Пример 127: синтез (S)-3-[4-(2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 111, и соединение (117 мг, 0,54 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,78 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,17-7,33 (м, 7H), 7,10 (с, 1H), 6,93 (д, 2H), 5,61 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 2,66-2,82 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 1,81 (с, 3H)

Пример 128: синтез [6-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 110, и соединение (0,12 г, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 158, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 39%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,13 (с, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,53 (м, 2H), 5,84 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,78 (т, 1H), 4,28 (кв., 1H), 3,82 (м, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,64 (дд, 1H), 2,57 (с, 3H)

Пример 129: синтез [7-(1-бензил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 110, и соединение (0,14 г, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 43%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,13 (с, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,84 (м, 1H)

Пример 130: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (141 мг, 0,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 112, и соединение (127 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (171 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,91 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (с, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,37 (д, 2H), 4,08 (уш.с, 1H), 2,68-2,84 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 0,87 (д, 6H)

Пример 131: синтез [7-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (141 мг, 0,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 112, и соединение (138 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 43%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,38 (д, 2H), 4,18 (уш.с, 2H), 3,33 (уш.с, 1H), 2,82-2,86 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,51-2,58 (м, 1H), 2,18-2,23 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 0,92 (д, 6H)

Пример 132: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 97, и соединение (95 мг, 0,43 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,30-7,32 (м, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,18 (д, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,68-2,84 (м, 2H), 2,30-2,36 (м, 1H), 1,98 (с, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример 133: синтез [7-(1-изобутил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 97, и соединение (102 мг, 0,43 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 24%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,31-3,34 (м, 1H), 2,81-2,86 (м, 1H), 2,52-2,58 (м, 1H), 2,31-2,38 (м, 1H), 2,17-2,19 (м, 1H), 1,86-1,88 (м, 1H), 0,93 (д, 6H)

Пример 134: синтез (S)-3-[4-(1-фенэтил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (117 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 93, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,16-7,25 (м, 4H), 7,11 (дд, 2H), 6,93 (д, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,58 (т, 2H), 4,07 (уш.т, 1H), 3,19 (т, 2H), 2,78-2,84 (м, 1H), 2,63-2,72 (м, 1H), 1,81 (с, 3H)

Пример 135: синтез [7-(1-фенэтил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (117 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 93, и соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,20-7,25 (м, 4H), 7,11 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,46 (д, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,59 (т, 2H), 4,13-4,20 (м, 2H), 3,30-3,34 (м, 1H), 3,19 (т, 2H), 2,83 (дд, 1H), 2,54 (дд, 1H), 2,13-2,21 (м, 1H), 1,84-1,88 (м, 1H)

Пример 136: синтез (S)-3-{4-[1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 98, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 68%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,38-7,48 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,40 (т, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,67-2,87 (м, 2H), 1,75-1,88 (м, 5H), 1,56 (м, 1H), 0,96 (д, 6H)

Пример 137: синтез {7-[1-(3-метил-бутил)-1H-индазол-5-илметокси]хроман-4-ил}уксусной кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 98, и соединение (95 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 61%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,38-7,48 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,56 (дд, 1H), 6,47 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,40 (т, 2H), 4,10-4,24 (м, 2H), 3,32 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,17 (м, 1H), 1,75-1,93 (м, 3H), 1,58 (м, 1H), 0,96 (д, 6H)

Пример 138: синтез (S)-3-[4-(1-циклогексилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (108 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 102, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,38-7,47 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,20 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,65-2,87 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,83 (д, 3H), 1,53-1,77 (м, 5H), 0,96-1,28 (м, 5H)

Пример 139: синтез [7-(1-циклогексилметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (108 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 102, и соединение (95 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 64%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,98 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,38-7,47 (м, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,10-4,26 (м, 4H), 3,32 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,52-1,77 (м, 5H), 0,96-1,30 (м, 5H)

Пример 140: синтез (S)-3-[4-(2-изобутил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 113, и соединение (135 мг, 0,62 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 22%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,84 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,22 (д, 2H), 4,07 (уш.т, 1H), 2,68-2,83 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,33-2,40 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,88 (д, 6H)

Пример 141: синтез (S)-3-[4-(1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (111 мг, 0,46 ммоль), полученное согласно примеру получения 94, и соединение (91 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 50%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,58 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,18-7,40 (м, 4H), 6,91 (д, 1H), 6,83 (д, 3H), 5,75 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,09 (уш.с, 1H), 2,68-2,85 (м, 2H), 1,81 (с, 3H)

Пример 142: синтез [7-(1-пиридин-2-илметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (111 мг, 0,46 ммоль), полученное согласно примеру получения 94, и соединение (99 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 15%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,60 (д, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,56-7,60 (м, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,20-7,23 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,78 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,17 (уш.т, 2H), 3,30-3,34 (м, 1H), 2,80-2,84 (м, 1H), 2,50-2,57 (м, 1H), 2,16-2,19 (м, 1H), 1,85-1,89 (м, 1H)

Пример 143: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,12 г, 0,53 ммоль), полученное согласно примеру получения 123, и соединение (0,10 г, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,41 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,26-7,32 (м, 5H), 7,20 (м, 3H), 6,96 (д, 2H), 6,48 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,09 (м, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,72 (дд, 1H), 1,83 (с, 3H)

Пример 144: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,10 г, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 124, и соединение (0,09 г, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 42%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,38 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 6,45 (д, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,08 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 145: синтез [7-(1-бензил-7-метил-1H-индол-6-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (117 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 17-2, и соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 9%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,48 (д, 1H), 7,28 (м, 3H), 7,12 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,54 (м, 2H), 6,46 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,16 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,53 (м, 4H), 2,16 (м, 1H), 1,85 (м, 1H)

Пример 146: синтез [7-(2-бензил-7-метил-2H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (107 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 111, и соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 22%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,81 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,24 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,56 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 5,63 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,53 (дд, 1H), 2,16 (м, 1H), 1,85 (м, 1H)

Пример 147: синтез (S)-3-[4-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 95, и соединение (96 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 52%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,51 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,20-7,60 (м, 6H), 6,90 (д, 2H), 5,61 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 2,63-2,87 (м, 2H), 1,81 (д, 3H)

Пример 148: синтез [7-(1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-5-илметокси)хроман-4-ил]уксусной кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 95, и соединение (104 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,25 (уш.с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,71 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,09 (т, 2H), 3,12 (м, 1H), 2,67 (дд, 1H), 2,38 (дд, 1H), 1,99 (м, 1H), 1,71 (м, 1H)

Пример 149: синтез {7-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]хроман-4-ил}уксусной кислоты

Использовали соединение (103 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 106, и соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 160, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,46 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,55 (т, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,85 (т, 2H), 3,41 (кв., 1H), 3,33 (м, 1H), 2,82 (дд, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,09 (т, 3H)

Пример 150: синтез (S)-3-[4-(5-фтор-1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (78 мг, 0,35 ммоль), полученное согласно примеру получения 85, и соединение (69 мг, 0,32 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,29-7,35 (м, 3H), 6,99 (д, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,09 (д, 2H), 5,07 (уш.т, 1H), 2,64-2,80 (м, 2H), 2,25-2,32 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 0,90 (д, 6H)

Пример 151: синтез (S)-3-{4-[1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 103, и соединение (127 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 6,94 (д, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,84 (д, 2H), 4,34-4,48 (м, 1H), 4,07 (уш.с, 2H), 3,69-3,76 (м, 2H), 2,67-2,82 (м, 2H), 1,94-1,97 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,66-1,78 (м, 2H)

Пример 152: синтез (S)-3-{4-[1-(3-метансульфонилпропил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (74 мг, 0,28 ммоль), полученное согласно примеру получения 79-2, и соединение (55 мг, 0,25 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 5%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,94 (д, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,58 (т, 2H), 4,06 (уш.т, 1H), 2,99 (т, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,68-2,84 (м, 2H), 2,51 (пент, 2H), 1,83 (с, 3H)

Пример 153: синтез (S)-3-{4-[1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,73 ммоль), полученное согласно примеру получения 104, и соединение (0,14 г, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47 (кв., 2H), 7,32 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,37 (д, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,73 (м, 1H)

Пример 154: синтез (S)-3-{4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметил)-2H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,73 ммоль), полученное согласно примеру получения 105, и соединение (0,14 г, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,89 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,35 (м, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,39 (д, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,70 (м, 1H)

Пример 155: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]-3-метоксипропионовой кислоты

Использовали соединение (117 мг, 0,49 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (100 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 153-3, с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 91%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,17-7,49 (м, 9H), 6,98 (д, 2H), 5,59 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,57-4,60 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,84 (дд, 1H), 2,61 (дд, 1H)

Пример 156: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (87 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 130, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 55%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,61 (м, 1H), 8,13 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,34 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,71 (дд, 1H), 1,83 (д, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример 157: синтез (S)-3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (103 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 106, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,30 (д, 2H), 6,94 (д, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,55 (т, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,86 (т, 2H), 3,43 (кв., 2H), 2,81 (дд, 1H), 2,70 (дд, 1H), 1,83 (д, 3H), 1,09 (т, 3H)

Пример 158: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]масляной кислоты

Использовали соединение (105 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (83 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 150, с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 78%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,10-7,46 (м, 9H), 6,93 (д, 2H), 5,60 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,52-2,68 (м, 2H), 1,30 (д, 3H)

Пример 159: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]пентановой кислоты

Использовали соединение (114 мг, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (89 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 151, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 86%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,16-7,44 (м, 7H), 7,10 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 5,60 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 2,95 (м, 1H), 2,52-2,70 (м, 2H), 1,49-1,78 (м, 2H), 0,79 (т, 3H)

Пример 160: синтез (S)-3-{4-[2-(2-этоксиэтил)-2H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (103 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 107, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,31 (м, 4H), 6,95 (д, 2H), 4,57 (т, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,90 (т, 2H), 3,47 (кв., 2H), 2,78 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 1,83 (д, 3H), 1,14 (т, 3H)

Пример 161: синтез (S)-3-[4-(1-бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,20 г, 0,75 ммоль), полученное согласно примеру получения 127-2, и соединение (0,14 г, 0,68 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 41%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,23-7,30 (м, 7H), 7,07 (с, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,92 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 2,82 (дд, 1H), 2,72 (дд, 1H), 1,82 (с, 3H)

Пример 162: синтез 3-[4-(1-бензил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]-3-цианопропионовой кислоты

Использовали соединение (0,12 г, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 91, и соединение (0,10 г, 0,46 ммоль), полученное согласно примеру получения 154, с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,41 (кв., 2H), 7,29 (м, 5H), 7,19 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 5,60 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,22 (м, 1H), 3,05 (дд, 1H), 2,88 (дд, 1H)

Пример 163: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,65 ммоль), полученное согласно примеру получения 101, и соединение (128 мг, 0,59 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 59%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,40-7,48 (м, 2H), 7,33 (дд, 2H), 6,92 (дд, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 4,05-4,10 (м, 1H), 2,75-2,81 (м, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 1H), 1,81 (с, 3H), 1,63-1,66 (м, 4H), 1,32-1,59 (м, 2H), 1,23-1,30 (м, 2H)

Пример 164: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 100, и соединение (136 мг, 0,62 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,93 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,28 (дд, 2H), 6,91 (дд, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,96-5,02 (м, 1H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,16-2,17 (м, 4H), 1,97-2,09 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,73-1,75 (м, 2H)

Пример 165: синтез (S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,87 ммоль), полученное согласно примеру получения 99, и соединение (0,17 г, 0,78 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 34%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,32 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,27 (д, 2H), 4,08 (м, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 1,82 (с, 3H), 0,57 (м, 2H), 0,40 (м, 2H)

Пример 166: синтез (S)-3-[4-(3-изобутил-3H-бензотриазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (95 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 128-2, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 33%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,43 (д, 2H), 4,07 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,71 (дд, 1H), 2,40 (м, 1H), 1,83 (д, 3H), 0,96 (д, 6H)

Пример 167: синтез 2-[4-(1-бензил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]циклопропан карбоновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 56, и соединение (73 мг, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 152, с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 51%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,13 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,14-7,17 (м, 3H), 7,01 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 5,57 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 2,51-2,56 (м, 1H), 1,79-1,83 (м, 1H), 1,56-1,62 (м, 2H), 1,26-1,32 (м, 2H)

Пример 168: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,73 ммоль), полученное согласно примеру получения 114, и соединение (144 мг, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,25 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,15-5,22 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,57-2,70 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,58 (д, 6H)

Пример 169: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентилметил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,61 ммоль), полученное согласно примеру получения 116, и соединение (121 мг, 0,55 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 45%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,96 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,50 (д, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,38-2,45 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,61-1,64 (м, 2H), 1,52-1,53 (м, 2H), 1,43 (м, 2H), 1,33-1,35 (м, 2H)

Пример 170: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (101 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 118, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 16%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (с, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,32 (м, 3H), 6,96 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,08 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,32 (м, 1H), 1,84 (д, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 171: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентил-7-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (146 мг, 0,57 ммоль), полученное согласно примеру получения 115, и соединение (111 мг, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 57%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,03 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,88 (д, 2H), 5,34 (пент, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,06 (уш.т, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,18-2,23 (м, 2H), 2,08-2,13 (м, 2H), 1,95-1,98 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,69-1,73 (м, 2H)

Пример 172: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (130 мг, 0,60 ммоль), полученное согласно примеру получения 76, и соединение (118 мг, 0,54 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,87 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,99 (уш.т, 1H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 2,68-2,74 (м, 1H), 2,16-2,18 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,74 (м, 2H)

Пример 173: синтез (S)-3-[4-(1-циклопентилметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (130 мг, 0,56 ммоль), полученное согласно примеру получения 77, и соединение (111 мг, 0,51 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,04 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 4,07 (уш.т, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,53 (пент, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,63-1,64 (м, 4H), 1,53-1,57 (м, 2H), 1,26-1,31 (м, 2H)

Пример 174: синтез (S)-3-{4-[1-(2-метансульфонилэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (102 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 79-1, и соединение (105 мг, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,15 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 6,97 (д, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,82 (т, 2H), 3,93 (м, 1H), 3,74 (т, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,55-2,63 (м, 2H), 1,77 (д, 3H)

Пример 175: синтез (S)-3-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (99 мг, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 80, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (114 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,05 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,40-7,52 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,94 (д, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,55 (т, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,82 (т, 2H), 3,28 (с, 3H), 2,66-2,86 (дд, 1H), 1,82 (д, 3H)

Пример 176: синтез (S)-3-{4-[1-(3-метоксипропил)-1H-индазол-5-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (106 мг, 0,48 ммоль), полученное согласно примеру получения 81, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (121 мг, 75%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,50 (т, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,28 (т, 2H), 2,66-2,86 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 2H), 1,83 (д, 3H)

Пример 177: синтез (S)-3-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (135 мг, 0,58 ммоль), полученное согласно примеру получения 82, и соединение (114 мг, 0,52 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,00 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,77 (д, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,39 (д, 2H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 1,81 (с, 3H), 1,22 (с, 3H)

Пример 178: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (150 мг, 0,69 ммоль), полученное согласно примеру получения 87, и соединение (136 мг, 0,62 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 74%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,38 (с, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,09 (д, 3H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,25-2,31 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 0,89 (д, 6H)

Пример 179: синтез (S)-3-[4-(2-изобутил-3-метил-2H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (100 мг, 0,46 ммоль), полученное согласно примеру получения 88, и соединение (90 мг, 0,41 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 73%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,63 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,14 (д, 2H), 4,06 (уш.т, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,34-2,43 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,93 (д, 6H)

Пример 180: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,17 г, 0,92 ммоль), полученное согласно примеру получения 72, и соединение (0,18 г, 0,83 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,02 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,88 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,59 (д, 6H)

Пример 181: синтез (S)-3-[4-(3-изобутилбензо[d]изоксазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (40 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 89-4, и соединение (37 мг, 0,17 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 59%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,76 (с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 6,95 (дд, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,08 (уш.т, 1H), 2,91 (д, 2H), 2,78-2,84 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 2,20-2,28 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,00 (д, 6H)

Пример 182: синтез (S)-3-{4-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (220 мг, 1,01 ммоль), полученное согласно примеру получения 78, и соединение (198 мг, 0,91 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 68%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 3,97 (уш.с, 1H), 2,78-2,80 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 1H), 1,84 (с, 3H), 1,00 (с, 9H)

Пример 183: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-6-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 120, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 67%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,14 (д, 2H), 4,08 (м, 1H), 2,68-2,86 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,33 (м, 1H), 1,83 (д, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример 184: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (257 мг, 1,26 ммоль), полученное согласно примеру получения 145, и соединение (247 мг, 1,13 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 32%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,10 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,19 (д, 2H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 2,69-2,74 (м, 1H), 2,34-2,35 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,94 (д, 6H)

Пример 185: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,25 г, 1,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 143, и соединение (0,25 г, 1,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,81 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,57 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,56 (д, 6H)

Пример 186: синтез (S)-3-[4-(3-изобутил-1-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (96 мг, 0,44 ммоль), полученное согласно примеру получения 108-5, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 62%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (с, 1H), 7,28-7,47 (м, 4H), 6,96 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,06 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,66-2,87 (м, 4H), 2,14 (м, 1H), 1,84 (д, 3H), 0,97 (д, 6H)

Пример 187: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-3-метил-1H-индазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (111 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 148, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 14%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (с, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 2,82 (дд, 1H), 2,71 (дд, 1H), 2,58 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,56 (д, 6H)

Пример 188: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3-метоксиметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (90 мг, 0,632 ммоль), полученное согласно примеру получения 162-4, и соединение (72 мг, 0,329 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 72%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,80 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 4,13 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,83-2,66 (м, 2H), 2,32 (м, 1H), 1,82 (д, 3H), 0,90 (д, 6H)

Пример 189: синтез (S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (64,7 мг, 0,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 163-3, и соединение (57,2 мг, 0,26 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,36 (дд, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,25 (с, 2H), 7,21 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,37 (с, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 4,00 (д, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример 190: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (42 мг, 0,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 164-2, и соединение (44 мг, 0,20 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 81%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,25 (уш.с), 8,12(с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,96 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 2,62-2,49 (м, 2H), 1,72 (д, 3H), 1,44 (д, 6H)

Пример 191: синтез (S)-3-[4-(3-этоксиметил-1-изобутил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (92 мг, 0,351 ммоль), полученное согласно примеру получения 165-2, и соединение (70 мг, 0,319 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 78%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,83 (д, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 4,12 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,56 (кв., 2H), 2,83-2,66 (м, 2H), 2,31 (м, 1H), 1,82 (д, 3H), 1,22 (т, 3H), 0,90 (д, 6H)

Пример 192: синтез (S)-3-[4-(3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (111,4 мг, 0,47 ммоль), полученное согласно примеру получения 166-2, и соединение (92 мг, 0,42 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 49%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,37 (дд, 1H), 7,31 (дд, 3H), 7,25 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,10 (д, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,31-2,35 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,93 (д, 6H)

Пример 193: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3-изопропропоксиметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (85 мг, 0,308 ммоль), полученное согласно примеру получения 167-2, и соединение (61 мг, 0,280 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 77%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,84 (д, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 4,11 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 2,83-2,66 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 1,82 (д, 3H), 1,21 (д, 6H), 0,90 (д, 6H)

Пример 194: синтез (S)-3-[4-(3-фтор-1-изопропил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (73 мг, 0,350 ммоль), полученное согласно примеру получения 168-2, и соединение (69 мг, 0,318 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 71%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,40-7,26(м, 4H), 7,22 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,37 (с, 2H), 4,72 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 2,85-2,66 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,53 (д, 6H)

Пример 195: синтез (S)-3-[4-(3-бром-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (33 мг, 0,15 ммоль), полученное согласно примеру получения 169-4, и соединение (40 мг, 0,17 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (41,5 мг, 65%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (дд, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 1,83 (с, 3H)

Пример 196: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3-метоксиметил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (66,5 мг, 0,25 ммоль), полученное согласно примеру получения 170-5, и соединение (50 мг, 0,23 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (76,7 мг, 74%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,65 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 1,84 (с, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример 197: синтез (S)-3-[4-(1-бутил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (56 мг, 0,27 ммоль), полученное согласно примеру получения 171-2, и соединение (54 мг, 0,25 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (34,1 мг, 35%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,11 (с, 1H), 7,37 (дд, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,40 (т, 2H), 4,04 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 1,87-1,95 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,30-1,43 (м, 2H), 0,94 (т, 3H)

Пример 198: синтез (S)-3-[4-(1-бутил-3-фтор-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (73,6 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 172, и соединение (65 мг, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 44%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,36 (дд, 1H), 7,31 (д, 3H), 7,22 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,21 (т, 2H), 4,18 (уш.с, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 1,84-1,87 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,33-1,35 (м, 2H), 0,94 (т, 3H)

Пример 199: синтез (S)-3-[4-(1-циклопропилметил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (65,2 мг, 0,32 ммоль), полученное согласно примеру получения 173-2, и соединение (63,3 мг, 0,29 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (64,8 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,12 (с, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,31 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,37 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,35 (м, 1H), 0,56-0,61 (м, 2H), 0,40-0,44 (м, 2H)

Пример 200: синтез (S)-3-[4-(1-циклопропилметил-3-фтор-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (89,4 мг, 0,41 ммоль), полученное согласно примеру получения 174, и соединение (80 мг, 0,37 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 30%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,37 (дд, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,10 (д, 2H), 4,06 (уш.с, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,27 (м, 1H), 0,57-0,58 (м, 2H), 0,39-0,40 (м, 2H)

Пример 201: синтез (S)-3-[4-(3-хлор-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)метил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (66 мг, 0,336 ммоль), полученное согласно примеру получения 175-2, и соединение (67 мг, 0,305 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 74%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,68 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (м, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,07 (м, 1H), 2,85-2,67 (м, 2H), 1,83 (д, 3H)

Пример 202: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,26 г, 0,96 ммоль), полученное согласно примеру получения 176-2, и соединение (0,18 г, 0,86 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,55 (с, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,24 (д, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,83 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 2,79 (дд, 1H), 2,72 (дд, 1H), 1,81 (с, 3H), 1,58 (д, 6H)

Пример 203: синтез (S)-3-[4-(3-фтор-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (40 мг, 0,19 ммоль), полученное согласно примеру получения 177-2, и соединение (38 мг, 0,17 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (36,1 мг, 58%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,66 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (дд, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,75 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 1,84 (с, 3H)

Пример 204: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,19 г, 0,93 ммоль), полученное согласно примеру получения 178-3, и соединение (0,14 г, 0,66 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 50%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,35 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 6,57 (д, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,13 (д, 2H), 4,07 (м, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,30 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,94 (д, 6H)

Пример 205: синтез (S)-3-[4-(1-бутил-3-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (31 мг, 0,14 ммоль), полученное согласно примеру получения 179-3, и соединение (28 мг, 0,13 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (13,1 мг, 25%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,28-7,33 (м, 4H), 7,11 (д, 1H), 6,97 (дд, 2H), 5,33 (с, 2H), 4,30 (т, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,84-1,88 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,34-1,38 (м, 2H), 0,93 (т, 3H)

Пример 206: синтез (S)-3-[4-(3-бутил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (332 мг, 1,521 ммоль), полученное согласно примеру получения 180-5, и соединение (302 мг, 1,383 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (454 мг, 81%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,69 (д, 1H), 7,37-7,29 (м, 3H), 7,06 (т, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,08 (м, 1H), 2,94 (т, 2H), 2,86-2,68 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,73 (м, 2H), 1,48-1,39 (м, 2H), 0,95 (т, 3H)

Пример 207: синтез (S)-3-[4-(3-изобутил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (72 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 181-5, и соединение (65 мг, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 59%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,67 (д, 1H), 7,37-7,29 (м, 3H), 7,06 (т, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,08 (м, 1H), 2,86-2,68 (м, 4H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (д, 3H), 0,98 (д, 6H)

Пример 208: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,70 г, 3,21 ммоль), полученное согласно примеру получения 182-3, и соединение (0,70 г, 3,21 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г, 46%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,06 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,31 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 2,80 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,95 (д, 6H)

Пример 209: синтез (S)-3-[4-(3-изопропил-1-метил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (67 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 183-5, и соединение (65 мг, 0,3 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 55%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,75 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,08 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 2,86-2,68 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,44 (д, 6H)

Пример 210: синтез (S)-3-[4-(1-метил-3-пропил-1H-индазол-7-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (67 мг, 0,33 ммоль), полученное согласно примеру получения 184-5, и соединение (65 мг, 0,3 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 57%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,68 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,08 (м, 1H), 2,92 (т, 2H), 2,86-2,68 (м, 2H), 1,87-1,76 (м, 5H), 1,01 (т, 3H)

Пример 211: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,10 г, 0,41 ммоль), полученное согласно примеру получения 185-3, и соединение (0,13 г, 0,41 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,97 (д, 3H), 5,14 (с, 2H), 4,43 (д, 2H), 4,07 (м, 1H), 2,79 (дд, 1H), 2,70 (дд, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,92 (д, 6H)

Пример 212: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3,7-диметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (70 мг, 0,30 ммоль), полученное согласно примеру получения 186-2, и соединение (59,2 мг, 0,27 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (44,8 мг, 40%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,46 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,34 (д, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,70-2,75 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,18-2,22 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 213: синтез (S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,09 г, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 187-2, и соединение (0,08 г, 0,38 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, 27%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,31 (д, 2H), 7,09 (с, 2H), 6,97 (д, 2H), 5,33 (с, 2H), 4,21 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 2,79 (дд, 1H), 2,72 (дд, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,93 (д, 6H)

Пример 214: синтез (S)-3-[4-(1-этил-3-фтор-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,08 г, 0,36 ммоль), полученное согласно примеру получения 188-2, и соединение (0,08 г, 0,36 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 54%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,46 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,51 (кв., 2H), 4,07 (м, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 2,66 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,44 (т, 3H)

Пример 215: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (42 мг, 0,132 ммоль), полученное согласно примеру получения 189-2, и соединение (26 мг, 0,12 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 28%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,62 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,39 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,71 (т, 4H), 2,82-2,58 (м, 9H), 2,20 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 0,90 (д, 6H)

Пример 216: синтез (S)-3-[4-(7-хлор-1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (75 мг, 0,222 ммоль), полученное согласно примеру получения 190-4, и соединение (53 мг, 0,244 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 76%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,71 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,70 (т, 4H), 2,79-2,54 (м, 6H), 2,29 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 0,90 (д, 6H)

Пример 217: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пирролидин-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (59 мг, 0,196 ммоль), полученное согласно примеру получения 191-2, и соединение (47 мг, 0,216 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,64 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,89 (д, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,52-4,37 (м, 4H), 4,07 (м, 1H), 3,31 (уш.с, 4H), 2,80-2,59 (м, 5H), 2,20 (м, 1H), 1,93 (уш.с, 4H), 1,79 (д, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 218: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пиперидин-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (78 мг, 0,247 ммоль), полученное согласно примеру получения 192-2, и соединение (59 мг, 0,272 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 61%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,56 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 6,90 (д, 2H), 5,08-5,01 (м, 2H), 4,39 (д, 2H), 4,31-4,07 (м, 5H), 2,92 (уш.с, 4H), 2,83-2,59 (м, 5H), 2,19 (м, 1H), 1,86-1,82 (м, 7H), 1,40 (уш.с, 2H), 0,90 (д, 6H)

Пример 219: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-3-морфолин-4-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (79 мг, 0,260 ммоль), полученное согласно примеру получения 193-4, и соединение (62 мг, 0,286 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,79 (д, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,12 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,71 (т, 4H), 2,80-2,56 (м, 6H), 2,30 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 0,89 (д, 6H)

Пример 220: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (47,5 мг, 0,23 ммоль), полученное согласно примеру получения 194, и соединение (51 мг, 0,23 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (32,3 мг, 36%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,29 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,70-2,75 (м, 4H), 1,83 (с, 3H), 1,65 (д, 6H)

Пример 221: синтез (S)-3-[4-(7-метил-1-пропил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (32,4 мг, 0,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 195, и соединение (35 мг, 0,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (32,8 мг, 52%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,94 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,59 (т, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,70 (м, 4H), 1,89-1,92 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 0,96 (т, 3H)

Пример 222: синтез (S)-3-[4-(3-фторметил-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (11,5 мг, 0,043 ммоль), полученное согласно примеру получения 196-2, и соединение (9,4 мг, 0,043 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (12,4 мг, 66%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,73 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,82 (кв., 2H), 4,02 (уш.с, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,71 (дд, 4H), 2,76-2,78 (м, 1H), 2,69-2,71 (м, 1H), 2,55 (уш.с, 4H), 1,83 (с, 3H), 1,48 (т, 3H)

Пример 223: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-7-метил-1H-индазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (0,60 г, 2,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 197, и соединение (0,64 г, 2,94 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 63%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,12 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,07 (с, 2H), 6,98 (д, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,24 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,72 (дд, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,60 (д, 6H)

Пример 224: синтез (S)-3-[4-(1-изопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (70 мг, 0,368 ммоль), полученное согласно примеру получения 198, и соединение (88 мг, 0,405 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 70%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,31 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,30 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 6,56 (д, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 2,84-2,65 (м, 2H), 1,82 (д, 3H), 1,52 (д, 6H)

Пример 225: синтез (S)-3-[4-(3-фтор-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (26 мг, 0,117 ммоль), полученное согласно примеру получения 199-3, и соединение (28 мг, 0,129 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 46%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,31 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 6,98-6,93 (м, 3H), 4,06 (м, 1H), 4,03 (д, 2H), 2,84-2,66 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 1,82 (д, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 226: синтез (S)-3-[4-(7-метил-1-пиридин-3-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (40 мг, 0,158 ммоль), полученное согласно примеру получения 200, и соединение (41 мг, 0,190 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 53%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,50 (уш.с, 1H), 8,30 (уш.с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,33-7,18 (м, 5H), 6,88 (д, 2H), 5,89 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 2,84-2,64 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,81 (д, 3H)

Пример 227: синтез (S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (57 мг, 0,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 201-2, и соединение (35,4 мг, 0,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (51,2 мг, 60%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,71 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,39 (д, 2H), 4,02 (уш.с, 1H), 3,98 (с, 2H), 2,81 (м, 1H), 2,68-2,76 (м, 5H), 2,48-2,51 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,84 (с, 5H), 1,71-1,74 (м, 2H), 0,89 (д, 6H)

Пример 228: синтез (S)-3-[4-(1-изобутил-7-метил-3-пиразол-1-илметил-1H-индазол-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (64,4 мг, 0,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 202-3, и соединение (49 мг, 0,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (72,5 мг, 68%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,52 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,22 (д, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,41 (д, 2H), 4,02 (уш.с, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 0,93 (д, 6H)

Пример 229: синтез (S)-3-{4-[3-((S)-3-фтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (27,2 мг, 0,09 ммоль), полученное согласно примеру получения 206-2, и соединение (18,6 мг, 0,09 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (22,7 мг, 50%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,64 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,94 (д, 2H), 5,22 (уш.с, 0,5H), 5,12 (с, 2H), 5,08 (уш.с, 0,5H), 4,40 (д, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,38-3,40 (м, 4H), 2,73 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,98-2,08 (м, 2H), 1,81 (с, 3H), 0,95 (д, 6H)

Пример 230: синтез (S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-7-метил-1H-индазол-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (37 мг, 0,110 ммоль), полученное согласно примеру получения 203-2, и соединение (26 мг, 0,121 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 65%).

ЯМР:¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,61 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,39 (д, 2H), 4,06 (м, 1H), 4,00 (с, 2H), 2,99 (т, 2H), 2,86-2,63 (м, 7H), 2,31-2,15 (м, 3H), 1,82 (д, 3H), 0,90 (д, 6H)

Пример 231: синтез (S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пирролидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (65 мг, 0,20 ммоль), полученное согласно примеру получения 204-4, и соединение (48 мг, 0,22 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 37%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,95 (д, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,96 (д, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,04 (м, 3H), 3,82 (2H), 2,99 (т, 2H), 2,83 (т, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,28 (м, 3H), 1,80 (с, 3H), 0,91 (д, 6H)

Пример 232: синтез (S)-3-{4-[3-(3,3-дифтор-пиперидин-1-илметил)-1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты

Использовали соединение (55 мг, 0,16 ммоль), полученное согласно примеру получения 205-2, и соединение (39 мг, 0018 ммоль), полученное согласно примеру получения 155, с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 47%).

ЯМР:¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,97 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,98 (д, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,06 (м, 3H), 3,81 (с, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 1,84 (м, 2H), 1,80 (с, 3H), 1,75 (м, 2H), 0,91 (д, 6H)

Экспериментальный пример 1: Оценка исследуемых соединений в отношении индукции Ca²⁺ с использованием экспрессирующей GPR40 человека клеточной линии

(1) Клеточная линия

Клеточную линию, экспрессирующую GPR40 человека, получали путем трансфекции экспрессирующего вектора с GPR40 в клетки CHO-K1 и использовали в описанном ниже анализе потока кальция.

(2) Получения среды для культивирования клеток и клеточной культуры

Клеточную линию культивировали в среде для культивирования клеток (F-12 (Invitrogen), дополненная 10% (об./об.) FBS (эмбриональная телячья сыворотка; Invitrogen), 0,5 мг/мл генетицином (Invitrogen) и 1% (об./об.) антибиотическим-антимикотическим раствором (Invitrogen)) в условиях 5% CO₂ и 37°С. Для анализа потока кальция клетки разбавляли средой для культивирования клеток до концентрации 5×10⁵клеток/мл, и разбавленную суспензию распределяли в количестве 100 мкл/лунка в 96-луночный черный полистироловый планшет для культивирования клеток с прозрачным дном (Corning), а затем культивировали в течение 24 часов. К этим клеткам добавляли представленные ниже концентрации исследуемых соединений, а затем измеряли изменения внутриклеточной концентрации кальция с помощью FlexStation II384 (Molecular Devices). Перед измерением приготавливали следующий раствор.

(3) Получение буферного раствора для измерения изменений концентрации кальция в FlexStation II³⁸⁴

Сначала получали буферный раствор для анализа для применения для изготовления раствора флуоресцентного красителя. Этот буферный раствор приготавливали путем добавления 1 M раствора HEPES (Invitrogen) к HBSS (Hanks' Balanced Salt Раствор) (Invitrogen), а затем добавления 1 M NaOH (Nacalai Tesque) для доведения pH до 7,4. Затем приготавливали раствор флуоресцентного красителя в соответствии с инструкцией изготовителя, прилагаемой к набору Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices), и конечную концентрацию ДМСО доводили до 2%.

(4) Предварительная обработка для измерения с помощью FlexStation II³⁸⁴

Раствор флуоресцентного красителя добавляли в количестве 100 мкл/лунка к супернатанту планшета для культивирования клеток, культивированных в течение 24 часов. Планшет культивировали в течение 1 часа в условиях 5% CO₂ и 37°С, чтобы флуоресцентный краситель входил в клетку.

Исследуемые соединения (т.е. соединения, полученные согласно примерам), растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО ACROS), разбавляли в 200 раз в буферном растворе для анализа с получением растворов соединений с соответствующими концентрациями. В качестве положительного контрольного раствора соединение TAK-875 разбавляли в 200 раз в буферном растворе для анализа. TAK-875 представляет собой агонист рецептора GPR40, описанный в WO 2008/001931 (заявитель: Takeda Pharmaceuticals Company), и его получали в соответствии со способом, описанным в ACS Med. Chem. Lett., 2010, 290. 50 мкл полученных растворов образцов добавляли в каждую лунку 96-луночных полипропиленовых планшетов (NUNC), и, таким образом, получали планшет с соединениями. Наконец, планшет с соединениями и планшет для культивирования клеток, культивированный в течение 1 часа с флуоресцентным красителем, помещали в FlexStation II384.

(5) Измерение посредством FlexStation II³⁸⁴

После описанной выше предварительной обработки измеряли изменение внутриклеточной концентрации кальция, когда каждую концентрацию растворов исследуемых соединений добавляли в количестве 50 мкл, с помощью FlexStation II³⁸⁴.

Активность агониста GPR40 у растворов исследуемых соединений в каждой концентрации вычисляли в качестве величины относительной активности (%), когда изменение внутриклеточной концентрации кальция, индуцированной 10 мкМ соединением TAK-875, которое использовали в качестве положительного контроля, составляет 100%. Затем величины относительной активности, зависящие от концентрации соединения, наносили на график с использованием программного обеспечения Prism 4 (GraphPad) для вычисления величины EC_0,5. Величина EC_0,5 обозначает концентрацию соединения, которая проявляет 50% активность по сравнению с положительным контролем, и ее использовали для сравнения активности агониста между исследуемыми соединениями.

(6) Результаты

Результаты представлены в таблице 1. В таблице "+++" указывает на то, что величина EC_0,5 превышает или равна величине от 0,001 мкМ до менее чем 0,05 мкМ, "++" указывает на то, что величина EC_0,5 превышает или равна величине от 0,05 мкМ до менее чем 0,5 мкМ, и "+" указывает на то, что величина EC_0,5 превышает или равна величине 0,5 мкМ.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C-Салкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединение формулы (I) обладает активностью агониста рецептора GPR40, усиливает секрецию инсулина и ингибирует повышение уровня сахара в крови после нагрузки глюкозой. Таким образом, оно является пригодным для лечения диабета и его осложнений. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 232 пр.формула (I)

Формула

,

где структура

выбрана из следующих структур:

,

,

,

,

,

,

и

,