Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов - RU2290179C2

Чертежи

Описание

Данное изобретение относится к способу лечения аллергического состояния с использованием замещенных пиразолов.

Атопические аллергии поражают, по меньшей мере, 20% населения в развитых странах и включают широкий диапазон IgE-опосредованных заболеваний, таких как сенная лихорадка, астма, атопический дерматит и пищевые аллергии. Воздействие на аллергический субъект соответствующих аллергенов сшивает аллерген-специфичный IgE, связанный с тучными клетками, тем самым инициируя дегрануляцию, и высвобождает провоспалительные медиаторы, такие как гистамин и эйкозаноиды, которые вызывают ответную реакцию типа образования полосы и воспалительной гиперемии на аллергическую кожную пробу. Характерно, что за этой ранней реакцией следует пролонгированная поздняя реакция, в которой воспалительные клетки, особенно эозинофилы и активированные CD4-T-клетки TH-2, подвергаются рекрутингу к месту воздействия аллергена. Воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-5, оба продуцируются TH-2-клетками, являются важными для продуцирования IgE В-клетками и для эозинофилии, соответственно. Показано, что иммунотерапии, нацеленные на CD4-T-клетки, являются эффективными при снижении продуцирования IgE, активации провоспалительных клеток и высвобождении воспалительных медиаторов.

Современные терапии аллергии, нацеливающиеся на CD4-T-клетки, приводят к смешанным успехам. Десенсибилизация экстрактами или вакцинами аллергенов является эффективной для многих аллергенов, таких как жало насекомых Hymenoptera, которые могут индуцировать создающие угрозу для жизни аллергические реакции. Механизмом может быть либо индуцирование толерантности к Т-клеткам или превращение ТН-2 в ТН-1. Однако такое лечение требует продолжительного лечения, частых посещений доктора и предварительной стабилизации другими лекарственными терапиями и связано с некоторой болезненностью и редкими смертями.

В альтернативном случае иммуносупрессорные лекарственные средства, такие как стероиды, которые эффективно стабилизируют аллергические ответы, часто ассоциируются с серьезными побочными эффектами.

Активация CD4-Т-клеток является основным фактором в инициировании и поддержании аллергической реакции. Аллергены поглощаются специализированными представляющими антиген клетками (APCs), такими как дендритные клетки и В-клетки. Белковые антигены проходят через эндосомальную или лизосомальную систему, где они разрушаются различными протеазами. Эти пептидные фрагменты связываются молекулами МНС класса II, которые у клеточной поверхности являются гетеротримерными комплексами, состоящими из двух трансмембранных гликопротеиновых цепей (α и β), которые образуют связывающий «помост» для третьего компонента, пептида из 11-20 аминокислот. Комплекс антиген-молекула МНС класса II распознается CD4-Т-клетками и приводит к активации Т-клеток. Активированные Т-клетки, в свою очередь, активируют несколько других компонентов иммунной системы, таких как В-клетки и макрофаги, которые являются критическими для реакции организма на патогены, но приводят также к симптомам аллергии.

Молекулы класса II, подобные другим трансмембранным белкам, перемещаются после синтеза в эндоплазматический ретикулум (ER), где они связываются с третьим белком, инвариантной цепью (Ii). Молекула инвариантной цепи является трансмембранным белком типа II, который служит в качестве специфичного для класса II хаперона, стимулируя тем самым уход комплекса молекулы класса II-Ii из ER и предотвращая связывание молекул класса II с пептидами и неуложенными пептидами в ER и в секреторном пути. Нацеливающийся мотив в цитоплазматическом хвосте Ii направляет комплексы молекулы класса II-Ii из секреторного пути в эндосомальную систему.

До того как молекулы класса II МНС могут представлять антиген, Ii должен быть удален группой протеаз, которые разрушают Ii. Образовавшиеся пептидные фрагменты Ii, названные связанными с классом II пептидами с инвариантными цепями (CLIP), занимают связывающую пептиды бороздку молекул класса II и в большинстве случаев не высвобождаются самопроизвольно. CLIP защищает связывающий класс II карман от коллапса как во время внутриклеточного переноса, так и после разрушения Ii в эндосомальной системе. Связывание антигенных пептидов, генерированных из эндоцитозированных белков, требует наличия незанятого и еще открытого сайта связывания. Следовательно, CLIP должны высвобождаться, хотя открытый сайт связывания стабилизируется, чтобы обеспечить связывание других пептидов. Антиген лейкоцитов человека - DM («HLA-DM») опосредует обе эти функции, таким образом активируя связывание антигенных пептидов. После приобретения пептидов молекулы класса II переносятся к поверхности клеток через пути, которые в основном являются неизвестными.

Ввиду указанного выше, ингибирование протеолиза инвариантных цепей будет предотвращать удаление Ii из кармана связывания класса II, что, в свою очередь, специфически блокирует связывание антигена с молекулой класса II МНС.

Катепсин S («CatS») представляет собой цистеинпротеазу, экспрессированную в лимфатических тканях. CatS опосредует протеолиз инвариантных цепей, который является необходимым условием для пептидной загрузки молекул класса II МНС (Riese et al. (1996) Immunity 4:357). CatS имеет 50-60% гомологию с катепсинами L и K, но отличается от них в том, что он имеет широкий диапазон оптимальных значений рН, который распространяется до щелочных значений рН. CatS модулирует презентацию антигена в животных моделях, и ингибиторы являются эффективными на модели астмы (Riese et al. (1998) J. Clin Invest. 101:2351). Мыши с дефицитом катепсина S обладают пониженной способностью представлять экзогенные белки «профессиональными», антиген-презентирующими клетками (Nakagawa et al. (1999) Immunity 10:207; Shi et al. (1999) Immunity 10:197).

Предполагается, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, найдут применение при лечении хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, волчанку и ревматоидный артрит, и будут иметь возможное применение при модуляции иммунной реакции на трансплантацию тканей. Способы модуляции аутоиммунитета агентом, который модулирует активность катепсина S, например протеолиз цепи Ii, а также способы лечения субъекта, имеющего аутоиммунное нарушение, способы оценки лечения для определения его способности модулировать иммунную реакцию, описываются в WO 99/58153.

Соединения, до некоторой степени подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters, et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы типа, показанного ниже. R никогда не содержит гетероциклическое кольцо и для этих молекул не описана активность ингибитора протеазы; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергического рецептора.

Shutske et al. описали приведенные ниже бициклические пиразолы. Кольцо пиридина в их системе является ароматическим (Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D., патент США 5264576 (1993)). Хотя ссылка сделана на R, являющийся группой, связанной с гетероциклом, в формуле изобретения конкретно указывается только R = водороду. Соединения обозначаются ингибиторами повторного поглощения серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин является известным из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, обладающие анксиолитическими свойствами. Это соединение и аналоги далее описаны в ЕР-502786 в качестве агентов, активных для сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Фармацевтические готовые препаративные формы таких соединений описаны в ЕР-655248 для использования при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенных агентов. В WO-9721439 описаны лекарственные средства с такими соединениями для лечения навязчивых компульсивных нарушений, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и укачивания.

Соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол, особенно их гидрохлоридные соли, известны из WO-9853940 и СА 122:314528, где эти и подобные соединения описаны в качестве ингибиторов киназ в первой ссылке и как обладающие аффинностью для рецепторов бензодиазепина в последней ссылке.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к использованию ингибиторов катепсина S для лечения аллергических состояний, включая, но не ограничиваясь ими, атопические аллергии. Примеры аллергического состояния включают сенную лихорадку, астму, атопический дерматит и пищевые аллергии. Аллергены включают пыль, пыльцу, плесень, перхоть комнатных животных или волосы комнатных животных.

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего аллергическим состоянием, в частности атопическим аллергическим состоянием, причем указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего IgE-опосредованным аллергическим состоянием, в частности атопическим аллергическим состоянием, причем указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.

Третий аспект изобретения относится к применению или применению для изготовления лекарственного средства, ингибитора катепсина S для лечения аллергического состояния, более конкретно для лечения IgE-опосредованного аллергического состояния, еще более конкретно лечения сенной лихорадки, астмы, атопического дерматита или пищевых аллергий. Изобретение относится также к антиаллергическим фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента эффективное количество ингибитора катепсина S и фармацевтически приемлемый носитель. Активный ингредиент можно приготовить в виде препарата любым способом, подходящим для конкретного аллергического состояния, в том числе в виде аэрозоля, пероральных и местных готовых препаративных форм и готовых препаративных форм пролонгированного действия.

Настоящее изобретение относится к лечению аллергического состояния с использованием одного или нескольких соединений, которые можно представить формулой (I):

где Ar₂ представляет моноциклическую или бициклическую систему колец, ненасыщенных, насыщенных или ароматических, необязательно конденсированных, необязательно включающих от 1 до 5 гетероатомных частей в кольце, независимо выбранных из O, S, N, SO₂ и С=О; причем указанная система колец Ar₂ необязательно замещена 1-4 заместителями;

R⁵ и R⁶ выбраны, независимо, из водорода и С_1-5-алкила;

R⁷ и R⁸ представляют, независимо, водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил; в альтернативном случае R⁷ и R⁸ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть, необязательно, замещено заместителями от одного до трех, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, нитро, R⁴, R⁴O-, R⁴S-, R⁴O (С_1-5-алкилен)-, R⁴O(C=O)-, R⁴(C=O)-, R⁴(C=S)-, R⁴(C=O)O-, R⁴О(C=O)(С=О)-, R⁴SO₂, NHR⁴⁴(C=NH)-, NHR⁴⁴SO₂- и NHR⁴⁴(C=O);

R⁴ представляет H, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5 -гетероциклил)-C_1-6-алкилен, фенил, бензил, фенетил, NH₂, моно- или ди(С_1-6-алкил)N-, (C_1-6-алкокси) карбонил- или R⁴²OR⁴³-, где R⁴² представляет Н, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, C_1-5-гетероциклил или (C_1-5-гетероциклил)-C_1-6-алкилен и R⁴³ представляет C_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный C_1-5-гетероциклил;

R⁴⁴ может быть любым из значений для R⁴;

n равно 0, 1 или 2;

G представляет С_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкилом, оксо, гидроксимино, CO₂R^k, R^kR^lN, R^kR^lNCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

каждый из R^k и R^l представляет, независимо, водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или C_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R^k и R^l могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

L представляет амино, моно- или ди-С_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные атомы азота кольца могут быть, необязательно, замещены C_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, C_1-5-алкилсульфонилом или C_1-5-алкоксикарбонилом;

Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴S, R²⁴SO, R²⁴OC=O, R²²R²³NC=O, C_1-5-галогеналкила, C_1-5-галогеналкокси, С_1-5-галогеналкилтио и C_1-5-алкилтио;

R²² представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, фенетил, бензил или C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³⁸OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R³⁸SO, R³⁸SO₂, R³⁸S или R²⁵R²⁶NSO₂ где R³⁸ является Н, C_1-5алкилом, С_3-5алкенилом, фенилом, бензилом, фенетилом или C_1-5гетероциклилом;

R²³ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5 -гетероциклил; в альтернативном случае R²² и R²³могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R²⁴ представляет C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил;

R²⁵ и R²⁶ представляют, независимо, водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил или в альтернативном случае R²⁵ и R²⁶ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

W представляет О, S, NR²⁷, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR²⁸ или ковалентную связь;

R^z представляет Н или ОН и пунктирная линия отсутствует; или R^z отсутствует, когда пунктирная линия представляет связь sp²;

R²⁷ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенетил, C_1-5 -гетероциклил, C_2-8-ацил, ароил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹ NSO₂ или в альтернативном случае R²⁷ и часть Ar₂ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо с необязательными 1-3 дополнительными гетероатомными частями в кольце, выбранными из О, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O и S; кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R⁹ и R¹⁰выбраны, независимо, из Н, C_1-3-алкила и -СН₂СО₂(C_1-4-алкил);

R²⁸ представляет водород, C_1-5 -алкил, С_3-5-алкенил, гидрокси, фенил, бензил, C_1-5-гетероциклил, R²⁹O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹S, R²⁹SO, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂;

R²⁹ представляет C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил;

R³⁰ и R³¹ независимо выбраны из водорода, C_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, нафтила и C_1-5-гетероарила, в альтернативном случае R³⁰ и R³¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеводородных групп, если не оговорено особо, необязательно и независимо замещена, наряду с любыми указанными заместителями, 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, C_1-5-алкила, C_1-5-алкокси, -СООН, С_2-5-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкилена, [ди(C_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкил-NH-СО- и C_1-5-галогеналкокси;

или их фармацевтически приемлемых солей, амидов или эфиров или их стереоизомерных форм.

Одним вариантом осуществления изобретения является лечение аллергического состояния с использованием соединения формулы (I), где Ar₂ выбран из 5-7-членных моноциклических колец и [5,6]-, [6,6]-, [6,5]- и [5,5]-конденсированных бициклических систем колец, причем указанное кольцо или система колец является карбоциклической или гетероциклической, насыщенной, ненасыщенной или ароматической, необязательно замещенной галогеном, C_1-4-алкилом, C_1-4-галогеналкилом, C_1-4-гидроксиалкилом, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-(C_1-6-алкил)амино, C_1-4-алкокси, C_1-4-алкоксикарбонилом, С_2-6-ацилом, С_2-6 -ацилокси, C_1-5-алкилсульфонилом, С_1-5-алкоксикарбонил-С_1-4-алкокси, циано и моно- или ди(C_1-6-алкил) карбамоилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является использование соединения формулы (I), где Ar₂ выбран из 2,5-ди(C_1-6-алкил) аминопирролила и групп следующих 6 формул:

где каждая пунктирная линия может быть связью sp² или

отсутствует;

Х_с представляет О, S или N;

X_d представляет О или S;

R¹ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, гидрокси,

C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^aR^bN, С_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂, R^cOC=O, R^сR^dNC=O или R^cR^dNSO₂ или R¹ может быть взят вместе с R²⁷, как указано ниже;

R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^eR^fN, С_1-5-гетероциклил или С_2-8-ацил;

R³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^gR^hN, С_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, R^hOC=O, R^gR^hNC=O или R^gR^hNSO₂;

R^a выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R^jOC=O, RⁱR^jNC=O, R¹²SO, R¹²SO₂, R¹²S и RⁱR^jNSO₂;

R^e выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R³²OC=O, R³²R³³NC=O, R¹³SO, R¹³SO₂, R¹³S и R³²R³³NSO₂;

R^m выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R³⁴OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R¹⁵SO, R¹⁵SO₂, R¹⁵S и R³⁴R³⁵NSO₂;

R^o выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R³⁶ OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R¹⁹SO, R¹⁹SO₂, R¹⁹S и R³⁶R³⁷NSO₂;

каждый из R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ и R⁴⁰ выбран, независимо, из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила и С_1-5-гетероарила;

в альтернативном случае R^a и R^b, R^e и R^f, R^m и Rⁿ и R^o и R^p, независимо, могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ и R⁴¹ представляет, независимо, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил;

каждый из R^c и R^d и Rⁱ и R^j представляет, независимо, водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероарил; в альтернативном случае R^c и R^d и Rⁱ и R^j, независимо, могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R^g представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8 -ацил, ароил, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO₂ или R¹⁷R¹⁸NSO₂;

R^h представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R^g и R^h могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R¹⁷ и R¹⁸ представляют, независимо, водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R¹⁷ и R¹⁸ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

Y_e представляет азот или R²⁰C;

Z_e представляет азот или R²¹C;

R²⁰ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^mRⁿN, С_2-8-ацил, R^mOC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO или R¹⁴SO₂;

R²¹ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^oR^pN, С_2-8-ацил, R¹⁶OC=O, R¹¹S, R¹¹SO или R¹¹SO₂;

в альтернативном случае R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено галогеном, ди-(С_1-5-алкил)амино, С_2-5-ацилом и С_1-5-алкокси;

R²⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5 -алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂; или, в альтернативном случае, R²⁷ и R¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с необязательными 1-3 дополнительными гетероатомными частями в кольце, выбранными из О, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O и S, причем кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н, С_1-3-алкила и -СН₂СО₂-(С_1-4-алкила);

Х_f представляет CHR^1f, =N-, NH, C=O, SO₂, CHSR^1f, где в формуле (f) R^1f представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, циано, нитро, R³⁹R⁴⁰N, C_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)-С_1-5 -алкилен, R⁴¹S, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂, R³⁹OC=O, R³⁹R⁴⁰NC=O, R³⁹R⁴⁰NSO₂, R⁴¹SO₃- или R³⁹(C=O)O-;

Y_f представляет СН₂, CHR^2f, =CR^2f, О или NR^2f, где R^2f представляет Н, С_1-7-алкил, С_3-5-алкенил, С_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)-С_1-5-алкилен, фенил, (фенил)-С_1-5-алкилен, (С_3-7-циклоалкил)-С_1-5-алкилен, (H₂NCO)-С_1-5-алкилен, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-цианоалкил, (С_1-5-алкоксикарбонил)-С_1-5 -алкилен и (фенилкарбонил)NH-;

m равно 0 или 1;

р равно 0 или 1;

где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеводородных групп, если не оговорено особо, необязательно и независимо замещена, наряду с любыми указанными заместителями, 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5-алкила, С_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5 -алкил-NH-CO- и С_1-5-галогеналкокси.

Описанные соединения являются высокоаффинными ингибиторами протеолитической активности катепсина S человека. Для использования в медицине может быть желательно получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или более стереогенных атома и могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области должно быть понятно, что все такие стереоизомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим антиаллергическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтической антиаллергической композиции, включающей смешивание описанного соединения, как описано выше, с подходящим фармацевтически пригодным носителем.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим более одного соединения формулы (I), и композициям, включающим соединение формулы (I), и другой фармацевтически активный агент.

Изобретение относится далее к способу лечения аллергических нарушений или состояний, опосредованных ферментом - катепсином S, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Если вводят более чем один активный агент, терапевтически эффективным количеством может быть суммарное эффективное количество этих агентов. Соединения, описанные здесь, ингибируют протеазную активность катепсина S человека, фермента, вовлеченного в иммунную реакцию. В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор катепсина S является селективным.

Дополнительные отличительные признаки и преимущества изобретения станут ясными из приведенного ниже подробного описания, включающего примеры и прилагаемую формулу изобретения.

На ФИГ.1 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на два вида клещей пыли, Der p и Der f. Верхняя панель, ФИГ.1А: Кривая разведения для очищенных РВМС (мононуклеаров периферической крови) от донора с аллергией, которые культивировали с титрованными дозами экстрактов аллергенов, полученных из Der p и Der f, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения³Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. Нижняя панель, ФИГ.1 В: Влияние титрованных доз LHVS на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты клещей пыли.

На ФИГ.2 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на амброзию, но не ConA, посредством LHVS. Верхняя панель, ФИГ.2А: Кривая разведения для очищенных РВМС от донора с аллергией, которые культивировали с титрованными дозами экстрактов аллергенов, полученных из амброзии короткой и амброзии гигантской, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения³Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. Нижняя панель. ФИГ.2В: Влияние титрованных доз LHVS на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.

На ФИГ.3 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на Der f, но не ConA, двумя ингибиторами катепсина S. Очищенные РВМС от донора с аллергией культивировали с экстрактами аллергена, полученными из Der f, в присутствии титрованных доз указанных соединений примеров в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения³Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. На верхней панели, ФИГ.3А, показано влияние титрованных доз соединения примера 8. На нижней панели, ФИГ.3В, показано влияние титрованных доз соединения примера 52.

На ФИГ.4 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на амброзии, но не ConA, двумя ингибиторами катепсина S. Верхняя панель, ФИГ.4А: Влияние титрованных доз соединения примера 8 на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии. Нижняя панель, ФИГ.4В: Влияние титрованных доз соединения примера 53 на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.

Подробное описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является определение того, влияет ли на презентацию конкретных антигенов в организме человека ингибирование катепсина S. В соответствии с изобретением, теперь обнаружено, что ингибиторы катепсина S блокируют презентацию нескольких неочищенных экстрактов аллергенов в анализе ex vivo человека, что подтверждает использование ингибиторов катепсина S для лечения таких аллергических состояний.

Блокирование разрушения Ii должно снижать презентирование антигена для CD4-T-клеток и нарушать нормальную иммунную реакцию. Ингибитор катепсина S должен специфически влиять на активацию CD4-Т-клеток, таким образом ограничивая степень сопутствующей иммуносупрессии, нежелательного побочного действия кортикостероидной терапии.

Посредством использования ингибиторов катепсина S согласно способам настоящего изобретения иммунологический компонент аллергической реакции можно блокировать в различной степени, причем преимуществом по сравнению с современными терапиями является большая селективность, снижение побочного действия или то и другое. Настоящее изобретение основано, отчасти, на открытии, что ингибиторы катепсина S могут блокировать презентацию неочищенных экстрактов аллергена в анализе ex vivo человека. Эта система ex vivo близко имитирует процесс, который имеет место во всем организме, в котором антигены входят в кровоток и презентируются антиген-презентирующими клетками, которые, в свою очередь, активируют CD4-T-клетки. В случае лечения субъекта ингибитор или его метаболит может также присутствовать в крови, как в анализе ex vivo.

Изобретение относится к лечению аллергического состояния с использованием одного или нескольких соединений пиразола формулы (I).

А. Термины

Следующие термины определяются ниже и посредством их использования на всем протяжении данного изобретения.

«Алкил» включает необязательно замещенные углеводороды с неразветвленной и разветвленной цепью, у которых удален, по меньшей мере, один водород с образованием радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и так далее. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

«Алкенил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, относятся здесь к группе алкинов. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы.

«Алкинил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, относятся к группе алкинов. Алкинил не включает циклоалкинил.

«Алкокси» включает необязательно замещенную алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с концевым кислородом, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» являются аналогами алкокси, у которых концевой атом кислорода заменен, соответственно, на NH (или NR), S или SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и так далее.

«Арил» включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и так далее, любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает систему колец, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры систем колец включают инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и так далее.

«Гетероциклил» включает необязательно замещенные ароматические и неароматические кольца, имеющие атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (O, S, N) или гетероатомную часть (SO₂, CO, CONH, COO) в кольце. Если не оговорено особо, гетероциклический радикал может иметь валентную связь, соединяющую его с остальной частью молекулы через атом углерода, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил. Моноциклический гетероциклил, предпочтительно, имеет от 4 до 7 атомов в кольце или 5 или 6 атомов в кольце; здесь может быть от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных частей в кольце, предпочтительно, от 1 до 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.

Гетероциклил включает также конденсированные, например, бициклические кольца, такие как кольца, необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, «гетероарил» включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.

Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают, например, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.

Примерами, иллюстрирующими гетероарил, являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

«Ацил» относится к карбонильной части, присоединенной либо к атому водорода (т.е. формильная группа) либо к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи или гетероциклилу.

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод и, предпочтительно, хлор или бром в качестве заместителя.

«Алкандиил» или «алкилен» представляет собой необязательно замещенные двухвалентные алкановые радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

«Алкендиил» представляет собой, аналогично вышеуказанному, необязательно замещенные двухвалентные алкеновые радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, связанный с азотом, предпочтительно, не может быть ненасыщенным.

«Ароил» относится к карбонильной части, присоединенной к необязательно замещенной арильной или гетероарильной группе, где арил и гетероарил имеют значения, указанные выше. В частности, бензоил является фенилкарбонилом.

Как здесь указано, два радикала вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Указанные кольца могут иметь значения, указанные выше в разделе изобретения «Краткое изложение сущности изобретения». Определенные примеры таких колец указываются ниже, в следующем разделе.

«Фармацевтически приемлемые соли, эфиры и амиды» включают карбоксилатные соли (например, кислот с С_1-8-алкилом, циклоалкилом, арилом, гетероарилом или неароматическим гетероциклом), аминокислотно-аддитивные соли, сложные эфиры и амиды, которые имеют приемлемое отношение польза/риск, являются фармакологически эффективными и подходящими для контактирования с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Примерами таких солей являются гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как катионы натрия, калия, кальция и магния, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как катионы тетраметиламмония, метиламина, триметиламина и этиламина. См., например, публикацию S.M. Berge, et al. «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, которая включена здесь в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые амиды изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичных С_1-6-алкиламинов и вторичных ди-(С_1-6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические циклические части, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и, необязательно, 1 или 2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды образованы из аммиака, первичных С_1-3-алкиламинов и ди-(С_1-2-алкил)аминов. Фармацевтически приемлемые эфиры изобретения включают С_1-7-алкиловые, С_5-7-циклоалкиловые, фениловые и фенил(С_1-6)алкиловые эфиры. Предпочтительные эфиры включают метиловые эфиры.

Термин «пациент» или «субъект» включает млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, не являющиеся людьми), нуждающихся в наблюдении, эксперименте, лечении или профилактике в связи с рассматриваемым заболеванием или состоянием. Пациентом или субъектом, предпочтительно, является человек.

«Композиция» включает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают прямым или непрямым способом из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

«Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей у животного или человека, которая определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, причем такая реакция включает ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.

Относительно различных радикалов в данном описании и в формуле изобретения сделано три общих замечания.

Первое замечание относится к валентности. Как и в случае всех углеводородных радикалов, независимо от того, являются ли они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и независимо от того, являются ли они циклическими или нециклическими, имеют ли неразветвленную или разветвленную цепь, так и аналогично этому в случае всех гетероциклических радикалов каждый радикал включает замещенные радикалы этого типа и одновалентные, двухвалентные и многовалентные радикалы, как указывается контекстом формулы изобретения. В контексте будет указано, что заместителем является алкиленовый или углеводородный радикал с удаленными, по меньшей мере, двумя атомами водорода (двухвалентный) или большим числом удаленных атомов водорода (поливалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), который связывает два кольца.

Второе замечание. Предполагается, что радикалы или фрагменты структуры, как определено здесь, включают замещенные радикалы или фрагменты структуры. Гидроводороды включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (независимо от того, являются ли они ароматическими или ненасыщенными), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и так далее. Гетероуглероды включают одновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетероуглеродов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и так далее.

При использовании «алкила» в качестве примера, должно быть понятно, что «алкил» включает замещенный алкил, имеющий один или несколько заместителей, например от 1 до 5, от 1 до 3 или от 2 до 4 заместителей. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), сходными (хлор, фтор) или разными (хлорбензил- или аминометилзамещенное соединение). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой, как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-йодциклопентил), гидроксиалкил (такой, как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, аминоалкил (такой, как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и так далее. Ди-(С_1-6-алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, которые образуют, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, помимо этого, диалкиламиногруппы, имеющие две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.

Третье замечание. Имеются в виду только стабильные соединения. Например, когда имеется NR'R''-группа и R может быть алкенильной группой, двойная связь отделена от азота, по меньшей мере, одним углеродом, чтобы избежать образования енамина. Аналогично этому, когда пунктирная линия представляет необязательную sp²-связь, если она отсутствует, то присутствует соответствующий атом(ы) водорода.

Предпочтительные заместители для Ar или Ar₁ включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор и бром и, конкретно, метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Предпочтительными примерами замещения для Ar или Ar₁ являются 4-замещенный и 3,4-дизамещенный фенил.

Соединения изобретения далее описываются в следующем разделе.

В. Соединения

В изобретении описывается лечение аллергического состояния одним или несколькими соединениями формулы (I), как описано в разделе «Краткое описание сущности изобретения».

Предпочтительные соединения включают соединения, у которых:

(а) Ar₂ выбран из формул (е);

(b) Ar₂ выбран из формул (f);

(c) Ar₂ выбран из формул (a)-(d);

(d) R¹ представляет водород, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R^aR^bN или взят вместе с R²⁷;

(e) R¹ взят вместе с R²⁷;

(f) R¹ и R²⁷, взятые вместе, выбраны из: (1) -СН₂NR⁹-(C=O)-, (2) -OCH₂(C=O)-, (3) -CH₂CH₂(C=O)-, (4) -CH₂-O(C=O)-, (5) -CH₂S(C=O)-, (6) -O(C=O)-, (7) -CH₂ (C=O)-, (8) -NR⁹(C=O)-, (9) -NR⁹(SO₂)-, (10) -CH₂NR⁹SO₂-, (11) -NR⁹CH₂(C=O)- и -SCH₂(C=O)-;

(g) R¹ и R²⁷, взятые вместе, выбраны из: а) -СН₂-(С=О)-, b) -О(С=О)-, с) -СН₂СН₂-, d) -S(С=O)-, e) -N=N-, f) -NR⁹SO₂-, (g) -N=CR⁹-, h) -NR⁹(C=O)- и i) -CH=CH-;

(h) R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано или R^eR^fN, где R^e и R^f представляют Н или С_1-5-алкил или вместе образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

(i) R³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R^gR^hN, где R^g и R^h представляют Н или С_1-5-алкил или вместе образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

(j) R⁵ и R⁶ выбраны, независимо, из водорода и С_1-3-алкила;

(k) один из R⁵ и R⁶ представляет Н;

(l) R⁵ и R⁶ представляют, каждый, Н;

(m) один из R⁷ и R⁸ представляет Н и другой представляет 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

(n) R⁷ и R⁸ вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

(о) R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил;

(р) R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный -(С=О)R⁴, -SO₂R⁴ или -(C=O)NHR⁴⁴;

(q) каждый из R^a, R^e, R^m и R^o выбран, независимо, из водорода, С_1-5-алкила, С_2-8-ацила и соответствующих групп ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSO₂;

(r) каждый из R^a, R^e, R^m, R^o, R^b, R^f, Rⁿ и R^p выбран, независимо, из водорода и С_1-5-алкила или, независимо, R^a и R^b, R^e и R^f, R^m и Rⁿ и R^o и R^p, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

(s) (1) R^a и R^b, взятые вместе, независимо представляют морфолинил, пиперидинил или пирролидинил; (2) R^e и R^f, взятые вместе, представляют морфолинил, пиперидинил или пирролидинил или (3) применяют как (1), так и (2);

(t) каждый из R^c и R^d, Rⁱ и R^j, R^k и R^l независимо представляет водород или С_1-5-алкил, в альтернативном случае R^c и R^d, Rⁱ и R^j, R^k и R^l независимо могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(u) R^c и R^d, Rⁱ и R^j и R^k и R^l независимо вместе образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(v) каждый из R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляет Н или С_1-5-алкил;

(w) каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ и R⁴¹ независимо представляет Н или С_1-5-алкил;

(х) R^g представляет С_1-5-алкил, С_2-8-ацил, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO₂ или R¹⁷R¹⁸NSO₂ и R^h представляет водород или С_1-5-алкил; в альтернативном случае R^g и R^h могут вместе образывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо;

(y) R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют водород или С_1-5-алкил;

(z) n равно 1;

(аа) n равно 0;

(bb) G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, (L)-С_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

(сс) G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-С_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

(dd) каждый из R²⁰ и R²¹ независимо выбран из водорода, галогена, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкила, циано, нитро и R^mRⁿN или R^oR^pN, соответственно;

(ее) каждый из R²⁰ и R²¹ независимо выбран из водорода, галогена, С_1-3-алкила и R^mRⁿN или R^oR^pN, соответственно;

(ff) Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, галогенметила и галогенметокси;

(gg) Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, галогена, CF₃ и OCF₃, причем этот заместитель или заместители находятся в 4-положении или 3- и 4-положении, соответственно;

(hh) каждый из R²², R²³ и R²⁴ представляет водород или С_1-5-алкил;

(ii) R²⁵ и R²⁶ независимо представляют водород или С_1-5-алкил или, в альтернативном случае, R²⁵ и R²⁶ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо;

(jj) каждый из R²⁵ и R²⁶ представляет, независимо, водород или С_1-5-алкил;

(kk) W представляет NR²⁷;

(ll) W представляет CHR²⁸ и R²⁸ представляет водород или С_1-5-алкил;

(mm) R²⁹ представляет С_1-5-алкил или R³⁰ и R³¹ независимо выбраны из водорода и С_1-5-алкила или R³⁰ и R³¹ вместе образуют 5-6-членный гетероциклил;

(nn) Ar₂ является группой формулы (е) и R¹ представляет галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R^aR^bN или R¹ может быть взят вместе с R²⁷, как указано ниже; R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил или R^eR^fN; R³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, циано, R^gR^hN; R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и С_1-3-алкила;

(оо) R⁷ и R⁸ независимо вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(pp) каждый из R^a, R^e, R^m и R^o независимо выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_2-8-ацила и соответствующих групп ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO₂ и RRNSO₂;

(qq) каждый из R^b, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбран из водорода и С_1-5-алкила; каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹ и R³⁸ независимо представляет С_1-5-алкил; каждый из R^c и R^d, Rⁱ и R^j, R^k и R^l, R³² и R³³, R³⁴ и R³⁵, R³⁶ и R³⁷ представляет независимо водород или С_1-5-алкил или они вместе образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо;

(rr) R^g представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-8-ацил, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO₂ или R¹⁷R¹⁸NSO₂; R^h представляет водород или С_1-5-алкил; в альтернативном случае R^g и R^h могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо; R¹⁷ и R¹⁸ представляют, независимо, водород или С_1-5-алкил; n равно 0 или 1;

(ss) G представляет C_3-4-алкендиил или С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5-алкилокси, (L)-С_1-5-алкокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино; L представляет амино, моно- или ди-С_1-5 -алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные атомы азота кольца могут быть, необязательно, замещены С_1-5-алкилом, бензилом, С_1-5-алкилкарбонилом или С_1-5-алкилоксикарбонилом;

(tt) Y_e представляет азот или R²⁰C; Z_e представляет азот или R²¹C;

(uu) R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкила, циано, нитро и R^mRⁿN или R^o R^pN, соответственно; в альтернативном случае R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

(vv) Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, CF₃, OCF₃, CF₃S и C_1-5-алкилтио; R²² представляет водород, С_1-5-алкил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO₂ или R²⁵R²⁶NSO₂ ; R²³ представляет водород или С_1-5-алкил;

(ww) в альтернативном случае R²² и R²³ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо; R²⁴ представляет водород или С_1-5-алкил; R²⁵ и R²⁶ представляют, независимо, водород или С_1-5-алкил или, в альтернативном случае, R²⁵ и R²⁶ могут вместе образовывать необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл; W представляет NR²⁷ или CHR²⁸; R²⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂ или, в альтернативном случае, R²⁷ и R¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R²⁸ представляет водород, гидрокси, С_1-5-гетероциклил, фенил или С_1-5-алкил; R²⁹ представляет С_1-5-алкил; R³⁰ и R³¹ независимо выбраны из водорода, С_1-5-алкила; в альтернативном случае R³⁰ и R³¹ могут вместе образовывать необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл;

(хх) один из R⁵ и R⁶ представляет Н; R⁷ и R⁸ вместе образуют необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, CF₃ и OCF₃;

(yy) оба из R⁵ и R⁶ представляют Н, и Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила, CF₃ и OCF₃, причем указанный заместитель или заместители находится в 4-положении или в 3- и 4-положениях;

(zz) R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют тетрагидропиридинил, необязательно N-замещенный -(С=О)R⁴, -SO₂R⁴ или -(C=O)NHR⁴⁴;

(ааа) Х_f представляет С=О, SO₂ или CHR^1f и Y_f представляет О или NR^2f, где R^2f представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-гетероциклил, С_1-5 -цианоалкил или (С_1-5-алкоксикарбонил)С_1-5-алкилен;

(bbb) R^2f представляет Н, С_1-3-алкил или С_2-5-гетероциклил;

(ссс) Х_f представляет С=О и Y_f представляет О, CHR^2f или NR^2f, где R^2f представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-гетероциклил, С_1-5-цианоалкил или (С_1-5-алкоксикарбонил)С_1-5-алкилен;

(ddd) X_f представляет С=О и Y_f представляет О;

(еее) m равно 0 и р равно 0; m равно 0 и p равно 1 или m равно 1 и p равно 0;

(fff) p равно 0;

(ggg) R^z представляет Н;

(hhh) R^z представляет ОН;

(iii) R^z отсутствует;

(jjj) R²⁰ и R³, взятые вместе, представляют шестичленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-3-алкокси, ди-(С_1-3-алкил)амино и С_2-5-ацила;

(kkk) каждый из R²⁰ и R³ представляет Н и

(lll) комбинации вышеуказанных радикалов.

Определенные предпочтительные соединения включают соединения, предложенные в примерах, такие как:

1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; 1-(1-{3-[3-(3,4-дихлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-оксо-2, 3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; 6-хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил; этиловый эфир [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил]уксусной кислоты; 5-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1, 3-дигидробензоимидазол-2-он; амид 1-{3-[4-(6-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(3,4-дихлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,5-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; 3-(1-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; амид 3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; 5-диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; 6-хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он; 4-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он; 4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он.

Кроме того, предпочтительные соединения включают соединения, у которых Ar или Ar₁ выбран из 4-трифторметилфенила, 4-бромфенила, 4-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила и 3,4-дихлорфенила.

Более предпочтительные соединения включают соединения примеров 37 и 50.

Родственные соединения

Изобретение относится к описанным соединениям и ближайшим аналогам, фармацевтически приемлемым формам описанных соединений, таким как их соли, эфиры, амиды, кислоты, гидраты или сольватированные формы; скрытые или защищенные формы и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения включают также соединения изобретения, которые модифицированы для того, чтобы их можно было обнаружить, например, меченные изотопом¹⁸F соединения для использования в качестве зонда в позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

Изобретение включает также описанные соединения, имеющие одну или несколько функциональных групп (например, гидроксил, амино или карбоксил), скрытых защитной группой. См., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., (1999) John Wiley and Sons, NY. Некоторые из этих соединений со скрытыми функциональными группами или защищенные соединения являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть полезными в качестве промежуточных продуктов. Описанные здесь синтетические промежуточные продукты и способы получения и их незначительные модификации также находятся в объеме изобретения.

ГИДРОКСИЛЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ

Защита для гидроксильной группы включает метиловые простые эфиры, замещенные метиловые простые эфиры, замещенные простые этиловые эфиры, замещенные бензиловые простые эфиры и силиловые простые эфиры.

Замещенные метиловые простые эфиры

Примеры замещенных метиловых простых эфиров включают эфиры, содержащие метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис-(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, S,S-диоксидо-4-метокситетрагидропиранил, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1, 4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.

Замещенные этиловые простые эфиры

Примеры замещенных этиловых эфиров включают эфиры, содержащие 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил и бензил.

Замещенные бензиловые простые эфиры

Примеры замещенных бензиловых эфиров включают эфиры, содержащие п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, N-оксидо-3-метил-2-пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди-(п-метоксифенил)фенилметил, три-(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4''-трис-(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил)бис-(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис-(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и S, S-диоксидобензизотиазолил.

Силиловые простые эфиры

Примеры силиловых простых эфиров включают эфиры, содержащие триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Сложные эфиры

Кроме защиты в виде простых эфиров, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитонат).

Карбонаты

Примеры карбонатзащитных групп включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.

Группы, способствующие расщеплению

Примеры групп, способствующих расщеплению, включают

2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромометил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.

Разнообразные сложные эфиры

Примеры разнообразных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис-(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфеноат.

Сульфонаты

Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.

АМИНОЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ

Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные -NH-защитные группы.

Примерами карбаматов являются карбаматы, содержащие метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы способствующие расщеплению, карбаматы с фотолитическим расщеплением, производные типа мочевины и разнообразные карбаматы.

Карбаматы

Примеры метил- и этилкарбаматов включают карбаматы, содержащие метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2, 7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.

Замещенные этилкарбаматы

Примеры замещенных этилкарбаматов включают карбаматы, содержащие 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-дифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.

Группы, способствующие расщеплению

Примеры групп, способствующих расщеплению, включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.

Группы с фотолитическим расщеплением

Примеры групп с фотолитическим расщеплением включают м-нитрофенил, 3, 5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил-(о-нитрофенил)метил.

Производные типа мочевины

Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонилпроизводное, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.

Разнообразные карбаматы

Примерами разнообразных карбаматов являются карбаматы, содержащие трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, о-(N, N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди-(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-йодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.

Примеры амидов включают:

Амиды, содержащие

N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланилпроизводное, N-бензоил, N-п-фенилбензоил.

Амиды, содержащие группы, способствующие расщеплению

N-о-нитрофенилацетил, N-о-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(о-нитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-3-нитробутирил, N-о-нитроциннамоил, производное N-ацетилметионина, N-о-нитробензоил, N-о-(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.

Циклические имидные производные

N-Фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3, 5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ -NH-ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ

Примеры специальных -NH-защитных групп включают

N-алкил- и N-ариламины, представляющие собой:

N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, N-бензил, N-ди-(4-метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N'-оксид N-2-пиколиламина.

Производные имина

N-1,1-Диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен и N-(N',N'-диметиламинометилен).

ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ

Ациклические ацетали и кетали

Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис-(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис-(2-нитробензил) и диацетилацетали и -кетали.

Циклические ацетали и кетали

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-диоксолан, О,О'-фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.

Ациклические дитиоацетали и -кетали

Примеры ациклических дитиоацеталей и -кеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S,S'-дипентил, S,S'-дифенил, S, S'-дибензил и S,S'-диацетилдитиоацетали и -кетали.

Циклические дитиоацетали и -кетали

Примеры циклических дитиоацеталей и -кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1, 5-дигидро-3Н-2,4-бензодитиепин.

Ациклические монотиоацетали и -кетали

Примеры ациклических монотиоацеталей и -кеталей включают О-триметилсилил-S-алкил, О-метил-S-алкил или -S-фенил и О-метил-S-2-(метилтио)этилмонотиоацетали и -кетали.

Циклические монотиоацетали и -кетали

Примеры циклических монотиоацеталей и -кеталей включают 1, 3-оксатиоланы.

РАЗНООБРАЗНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

О-Замещенные цианогидрины

Примеры О-замещенных цианогидринов включают цианогидрины, содержащие О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил.

Замещенные гидразоны

Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил- и 2,4-динитрофенилгидразоны.

Производные оксимов

Примеры производных оксимов включают О-метил-, О-бензил- и О-фенилтиометилоксимы.

Имины

Замещенные метиленпроизводные, циклические производные

Примеры замещенных метиленпроизводных и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2, 3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и метилалюминий-бис-(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) (MAD)-комплекс.

ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ

Сложные эфиры

Замещенные метиловые сложные эфиры

Примеры замещенных метиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, п-метоксифенацил, карбоксамидометил и N-фталимидометил.

2-Замещенные этиловые сложные эфиры

Примеры 2-замещенных этиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, ω-хлоралкил, 2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, α-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.

Замещенные бензиловые сложные эфиры

Примеры замещенных бензиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие трифенилметил, дифенилметил, бис-(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4-пиколил и п-Р-бензил.

Силиловые сложные эфиры

Примеры силиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.

Активированные сложные эфиры

Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.

Разнообразные производные

Примеры разнообразных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1, 3-диоксоланы, ортоэфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальт (III).

Станниловые сложные эфиры

Примеры станниловых сложных эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.

АМИДЫ И ГИДРАЗИДЫ

Амиды

Примеры амидов включают амиды, содержащие N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.

Гидразиды

Примеры гидразидов включают N-фенил- и N, N'-диизопропилгидразиды.

С. Синтез

Соединения настоящего изобретения можно получить способами общепринятой синтетической органической химии и матричными или комбинаторными способами по приведенным схемам 1-10 и примерам 1-31. Специалист в данной области должен уметь модифицировать и приспособить представленное здесь руководство для получения описанных соединений.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

Схема 9

Схема 10

D. Готовая препаративная форма и введение

Настоящие соединения ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека и, следовательно, пригодны в качестве лекарственного средства, особенно, в способах лечения пациентов, страдающих аллергическими нарушениями или состояниями, которые модулируются или регулируются ингибированием активности катепсина S.

В изобретении описывается способ лечения субъекта с аллергическим состоянием, опосредованным катепсином S, причем указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения. Изобретение предлагает также способ ингибирования активности катепсина S у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения.

Ввиду их ингибирующего действия на протеолитическую активность катепсина S человека, соединения настоящего изобретения в зависимости от пути введения можно готовить в виде различных фармацевтических форм. Для получения этих фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения в форме основной или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Носитель может находиться в разнообразных формах, в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в виде унифицированных лекарственных форм, подходящих, предпочтительно, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую обычную фармацевтическую среду. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную унифицированную лекарственную форму, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, как большую его часть, несмотря на другие ингредиенты, например, ее можно включить для повышения растворимости. Можно получить, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает насыщенный раствор соли, раствор глюкозы или смесь насыщенного раствора соли и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель, необязательно, включает усиливающий всасывание агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, эти добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут помочь в приготовлении требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, благодаря их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания, являются более стабильными при получении водных композиций.

Особенно благоприятным является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в унифицированной лекарственной форме вследствие легкости их введения и однородности дозировки. Унифицированная лекарственная форма, используемая здесь в описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для достижения требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или с покрытиями), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, полные чайные ложки, полные столовые ложки и тому подобное и их сегрегированные многократные дозы.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые описанные соединения способны образовывать. Такую соль можно получить общепринятым способом обработкой основания подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористоводородную кислоту или бромистоводородную кислоту; серную кислоту; азотную кислоту; фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. Термин "аддитивная соль" включает также сольваты, которые способны образовывать описанные соединения, а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. И, наоборот, форму соли можно превратить в форму свободного основания обработкой щелочью.

Термин "стереоизомерная форма" определяет все возможные изомерные формы, которые соединения формулы (I) могут иметь. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое определение «соединение» означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Изобретение включает стереохимически изомерные формы описанных соединений, в том числе диастереоизомеры, а также их смеси в любой пропорции. Описанные соединения могут также присутствовать в их таутомерных формах. Предполагается, что такие формы, хотя они точно не указаны выше и в следующих формулах, включены в объем настоящего изобретения.

Специалист в области лечения аллергических нарушений или состояний, опосредуемых ферментом катепсин S, может легко определить эффективное суточное количество из результатов испытания, представленного далее, и другой информации. В общем, предполагается, что терапевтически эффективная доза может быть от 0,001 мг/кг до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть целесообразно вводить терапевтически эффективную дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз через подходящие интервалы на протяжении дня. Эти субдозы можно изготовить в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих от 0,05 мг до 250 мг, и, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму. Примеры включают 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг и 35 мг лекарственные формы. Соединения изобретения можно также приготовить в виде готовых препаративных форм пролонгированного действия или подкожных или чрескожных пластырей. Описанное соединение можно также изготовить в виде спрея или других местных или вводимых ингаляцией готовых препаративных форм.

Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного, подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое принимает пациент, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от реакции пациента на лечение и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Следовательно, указанные здесь диапазоны эффективного суточного количества являются только руководящими принципами.

Следующий раздел включает подробную информацию, относящуюся к получению, описанию и использованию описанных соединений.

Е. Примеры

ПРИМЕР 1

2-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-иламино)бензонитрил

А. 1-[3-(4-Хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-этанон

К перемешиваемому раствору 50 г (0,35 моль) N-ацетил-4-пиперидона и 31 г (0,35 моль) морфолина в бензоле (350 мл) добавляют каталитическое количество (˜0,25 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов с ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло. Сырой продукт разбавляют СН₂ Cl₂ (175 мл) и добавляют 50,0 мл (0,35 моль) Et₃N. Смесь охлаждают до 0°С и медленно, посредством капельной воронки на протяжении 1 часа добавляют 45,0 мл (0,35 моль) 4-хлорбензоилхлорида в СН₂Cl₂ (50 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (150 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×250 мл) и объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (350 мл) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют 33,0 мл (1,06 моль) гидразина и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси снижают до ˜150 мл и к смеси добавляют EtOAc (750 мл). Суспензию энергично перемешивают в течение 2 часов и фильтруют, затем промывают EtOAc (2×200 мл) и сушат в вакууме, получая при этом 41,4 г (42% после 3 стадий) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,3; МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₄H₁₄ClN₃О [М+H]⁺ 276,08, наблюдаемое 276,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7, 55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,02 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

В. 1-[3-(4-Хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

К перемешиваемому раствору 1,00 г (3,63 ммоль) 1-[3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанона и 2,85 мл (36,3 ммоль) эпихлоргидрина добавляют 1,30 г (3,99 ммоль) твердого Cs₂CO₃. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток затем разбавляют Н₂О (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н₂О (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-15% ацетон/СН₂Cl₂) дает 0,72 г (60%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₇H₁₈ClN₃O₂ [М+H]⁺, 332,11, наблюдаемое 332,0,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7, 36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,80 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,8 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,47 (дд, J=15,3, 2,5 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,0, 2,7 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=5,3, 2,5 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 3,99-3,85 (м, 2H), 3,73 (дт, J=5,9, 1,8 Гц, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 3H), 2,53 (дд, J=4,7, 2,5 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

С.1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-гидроксипропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил}этанон

К перемешиваемому раствору 3, 20 г (9,64 ммоль) 1-[3-(4-хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 2,07 г (14,5 ммоль) 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана в СН₂Cl₂ (65 мл) добавляют 1,79 г (2,89 ммоль) Yb(OTf)₃·H₂O. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и затем непосредственно очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 3,70 г (81%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,35, МС (электрораспыление), m/z, вычисленное для C₂₄H₃₁ClN₄O₄ [М⁺+H], 475,20, наблюдаемое 475,1.

D. 1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-он

Суспензию 0,50 г (0,96 ммоль) 1-{3-(4-хлорфенил)-1-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)2-гидроксипропил]-1,4, 6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил}этанона в 1 н. HCl (2,0 мл) нагревают до 65°С в течение 48 часов в герметизированном сосуде. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляют CHCl₃ (20 мл) и насыщенным NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагируют CHCl₃ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой материал затем разбавляют Ас₂О (3,0 мл) и перемешивают в течение 48 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой материал откачивают на протяжении ночи. Образовавшееся твердое вещество растворяют в МеОН (5,0 мл) и к смеси добавляют каталитическое количество (0,05 г) К₂ СО₃ и перемешивание продолжают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют Н₂О (20 мл) и СН₂Cl₂ (20 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/СН₂Cl₂) дает 0,29 г (65% после 3 стадий) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,35, МС (электрораспыление); m/z, вычисленное для C₂₂Н₂₇ClN₄О₃, [М+H]⁺, 431,18, наблюдаемое 431,1.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,85 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,8 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,26-4,12 (м, 2H), 4,09-3,68 (м, 4H), 3,49 (с, 1,5H), 3,28 (с, 1,5H).

Е. 2-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-иламино)бензонитрил

К перемешиваемому раствору 50,0 мг (116,0 мкмоль) 1-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-она и 9,6 мг (82,5 мкмоль) 2-аминобензонитрила в АсОН (0,5 мл) добавляют 130,0 мг (917,0 мкмоль Na₂SO₄ и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. К этой смеси добавляют 58,0 мг (275,0 мкмоль) NaBH(OAc)₃ и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов. Смесь разбавляют СН₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным NaHCO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 9,0 мг (20%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,2, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₉H₃₃ClN₆O₂, [М+H]⁺, 533,24, наблюдаемое 533, 3,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 4H), 6,69 (дт, J=7,6, 4,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,83 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,7 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,33-4,14 (м, 2Н), 4,11-3,84 (м, 2Н), 3,83-3,67 (м, 1H), 3,55-3,43 (м, 1Н), 3,17-2,94 (м, 1Н), 2,93-2, 75 (м, 2Н), 2,74-2,54 (м, 2H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 2,23-1,53 (м, 9Н).

ПРИМЕР 2

1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1, 3-дигидробензоимидазол-2-он

А. 1-[3-(4-Трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор N-ацетил-4-пиперидона (2,82 г, 20 ммоль), морфолина (1,93 мл, 22 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг) в бензоле (8,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов в аппаратуре Дина-Старка. Растворитель удаляют и остаток растворяют в СН₂Cl₂ (20 мл). Добавляют триэтиламин (3,1 мл) и по каплям в раствор при 0°С добавляют п-трифторметилбензоилхлорид (3,27 мл, 22 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 24 часов и разбавляют водным HCl (5%, 25 мл). После перемешивания в течение еще 30 минут органический слой отделяют, промывают Н₂О (20 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Остаток растворяют в EtOH (95%, 18 мл) и обрабатывают при 0°С гидразином (2,9 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов и добавляют Н₂О (4 мл). Большую часть летучих компонентов удаляют и остаток экстрагируют СН₂Cl₂ (50 мл). Органический слой отделяют, промывают Н₂О (20 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 5,1 г (83%) белого порошка. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,30, МС (электрораспыление): m/z 332,0 ([М+Na]⁺, C₁₅H₁₄F₃N₃ O требует 309,1).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,73-7,67 (м, 4H), 4,85 (с, 1,2H), 4,68 (с, 0,8H), 3,96 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,89 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,83 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 2,23 (с, 1,8H), 2,18 (с, 1,2H).

В. 1-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 1-[3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (2,4 г, 7,77 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывают карбонатом цезия (5,05 г, 15,5 ммоль) и эпихлоргидрином (6,1 мл, 77,7 ммоль) при 25°С и перемешивают в течение 24 часов перед тем, как его разбавляют EtOAc (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяют, промывают Н₂О (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 10% ацетон/СН₂Cl₂) дает 2,30 г (81%) белого твердого порошка. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,35, МС (электрораспыление): m/z 388,0 ([М+Na]⁺, C₁₈H₁₈F₃N₃O₂ требует 365,1),¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,77 и 7,63 (AB-картина, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,71 и 7,67 (AB-картина, J_ab=8,4 Гц, 2H), 4,82 и 4,76 (AB-картина, J_ab=15,5 Гц, 1,2H), 4,58 (с, 0,8H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,80-2,67 (м, 3H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,13 (с, 1,3H), 2,08 (с, 1,7H).

С. 1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

Раствор 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанона (1,17 г, 3,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывают трифлатом иттербия (III) (0,4 г, 0,64 ммоль) и 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидином (1,04 г, 4,8 ммоль) при 25°С и перемешивают в течение 48 часов перед тем, как его разбавляют СН₂Cl₂ (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяют, промывают Н₂О (2×50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 1,71 г (92%) белого порошка. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,25, МС (электрораспыление): m/z 583,5 ([М+H]⁺, C₃₀H₃₃N₃H₆O₃ требует 582,3),¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 9,30 (уш.с, 0,5H), 9,25 (уш.с, 0,5H), 7,82 и 7,68 (AB-картина, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,76 и 7,72 (AB-картина, J_ab =8,4 Гц, 2H), 7,25-7,05 (м, 4H), 4,92 и 4,80 (AB-картина, J_ab=15,6 Гц, 1,1H), 4,70 (с, 0,9H), 4,40-3,70 (м, 7H), 3,20-2,82 (м, 4H), 2,60-2,45 (м, 4H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25 (с, 1,5H), 2, 20 (с, 1,5H), 1,90-1,87 (м, 2H).

ПРИМЕР 3

3-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3Н-бензооксазол-2-он

А. 1-[3-(4-Бромфенил)-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружают N-ацетил-4-пиперидоном (100,1 г, 709 ммоль), пиперидином (68 мл, 779 ммоль), п-TsOH (3, 7 г) и бензолом (500 мл). Смесь нагревают до 125°С. Спустя 17 часов смеси дают охладиться и делят ее на две порции. К раствору енамина (приблизительно 355 ммоль) в СН₂Cl₂ (320 мл) на протяжении 15 часов по каплям при 0°С добавляют раствор п-бромбензоилхлорида (70,0 г, 319 ммоль) в СН₂Cl₂ (400 мл). Смеси затем дают возможность нагреться до 23°С и перемешивают в течение дополнительных 5 часов. Раствор обрабатывают 1 н. HCl (500 мл) и энергично перемешивают в течение 1,5 часа. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН₂ Cl₂ (2×300 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным NaHCO₃ (300 мл), Н₂О (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na₂ SO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в MeOH (300 мл) и обрабатывают NH₂NH₂ (50,0 мл, 1,59 моль). Смесь перемешивают в течение 17 часов до того, как образованный осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, получая при этом 52 г (50%) указанного в заголовке соединения, которое пригодно для использования без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,3, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₄H₁₅⁷⁹BrN₃O [М+H]⁺, 320,04, найдено 320.¹H ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,53 и 7,35 (A и В из AA'BB', J=8,5 Гц, 2H), 7,51 и 7,39 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4, 58 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

В. 1-[3-(4-Бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

CsCO₃ (11,58 г, 35,5 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (7, 59 г, 23,7 ммоль) и эпихлоргидрина (20 мл, 234 ммоль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют EtOAc (800 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO₃ (2× 100 мл), Н₂О (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Слой NaHCO₃ экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные промывные воды экстрагируют EtOAc (2× 100 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 10-20% ацетон/СН₂Cl₂) дает 4,98 г (56%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ, t_R=4,90 минут.(Условия обращенной фазы: НР 1100 LCMS, колонка 2,1×150 мм Phenomenex luna, от 60% МеОН/Н₂О (0,5% АсОН) до 90% МеОН/Н₂О (0,5% АсОН), начальные условия выдерживают в течение 2 минут, затем изменяют линейным образом до конечных условий на протяжении 5 минут). МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₇H₁₉⁷⁹BrN₃O₂, [М+H]⁺, 376,07, найдено 376,0.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7, 47 (d с тонким расщеплением, J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (м, 4H), 7,38 (d с тонким расщеплением, J=8,5 Гц, 2H), 4,71 и 4,64 (A и В из AB квартета, J_ab=15,7 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,39 (дд, J=15,1, 2,5 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=15,0, 2,9 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=5,2, 3,9 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=5,3, 3,7 Гц, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,25 (уш. м, 2H), 2,80-2,60 (м, 6H), 2,46 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2, 38 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,06 (с, 3H).

С. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксобензооксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 1,00 г (5,01 ммоль) трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата и 0,55 г (5,01 ммоль) 2-аминофенола в СН₂Cl₂ (15 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 1,62 г (7,52 ммоль) NaBH(OAc)₃ в виде одной порции и смесь перемешивают в течение 14 часов. Смесь разбавляют СН₂Cl₂ (50 мл) и насыщенным NaHCO₃ (75 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (2×25 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество разбавляют СН₂Cl₂ (15 мл) и в виде одной порции добавляют 0,89 г (5,51 ммоль) карбонилдиимидазола и смесь перемешивают в течение 16 часов. Смесь разбавляют СН₂Cl₂ (50 мл) и 1 н. HCl (50 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (2×25 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 0-5% ацетон/СН₂Cl₂) дает 1,59 г (99%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,6, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₇H₂₂N₂O₄ [М+Na]⁺, 341,1, наблюдаемое 341,1.

D. 3-Пиперидин-4-ил-3Н-бензооксазол-2-он

К перемешиваемому раствору 1,00 г (2,87 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(2-оксобензооксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (6,0 мл) добавляют ТФУ (6,0 мл) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и неочищенное твердое вещество разбавляют МеОН (10 мл) и к смеси добавляют насыщенный NaHCO₃ (15 мл) и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Раствор разбавляют СН₂Cl₂ (30 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×20 мл) и органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 1,02 г (88%) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₂H₁₄N₂O₂, [М+H]⁺, 219,11, наблюдаемое 219,1.

Е. 3-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3Н-бензооксазол-2-он

К перемешиваемой смеси 0,025 г (0,066 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-3Н-бензоксазол-2-она и 0,015 г (0,066 ммоль) 1-[3-(4-бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона в EtOH (0,5 мл) добавляют 0,01 мл (0,066 ммоль) в Et₃N. Смесь нагревают до 80°С в герметизированном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 0,030 г (79%) белой пены. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₂₉Н₃₂ BrN₅O₄, [М+Н]⁺, 594,16, наблюдаемое 594,2.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,60-7,43 (м, 4H), 7,23-7,06 (м, 4H), 4,83 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,4 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,38-3,66 (м, 7H), 3,37-3,02 (м, 2H), 2,99-2,28 (м, 6H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 1,99-1,83 (м, 3H).

ПРИМЕР 4

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. 1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

К перемешиваемому раствору 1-ацетил-4-пиперидона (3 г, 0,021 моль) и морфолина (1,86 г, 0,21 моль) в бензоле (21 мл) добавляют каталитическое количество (˜0,015 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов с ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло. Сырой продукт разбавляют СН₂Cl₂ (10,5 мл) и добавляют Et₃N (3,0 мл, 0,021 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и по каплям посредством капельной воронки на протяжении 1 часа медленно добавляют раствор 3-метил-4-хлорбензоилхлорида (2,7 мл, 0,021 моль) в СН₂Cl₂ (3,0 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (9,0 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (21 мл) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют гидразин (2,0 мл, 0,064 моль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшают до ˜9 мл и добавляют EtOAc (45 мл). Суспензию энергично перемешивают в течение 2 часов и фильтруют, затем промывают EtOAc (2×12 мл) и сушат в вакууме, получая при этом 4,93 г (81% после 3 стадий) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% ацетон/СН₂ Cl₂): R_f=0,2. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₅H₁₆ClN₃O, 289,10; найденное m/z 290,1 [M⁺+H].

В. 1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Cs₂CO₃ (11 г, 33,8 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (4,9 г, 16,9 ммоль) в ДМФ (49 мл), который затем перемешивают в течение 15 минут. Добавляют эпихлоргидрин (13,2 мл, 169 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют EtOAc (250 мл) и затем перемешивают в течение 5 минут. Образовавшийся раствор промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-20% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 3,8 г (65%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₀ClN₃O₂, 345,12, m/z найденное 346,1 [M⁺+H], 368,0 [M⁺ +Na].

С. Трифторацетат 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидиния

Суспензию 0,69 г (20,0 ммоль) трифенилфосфина (нанесен на полимер, 3 ммоль Р/г) в СН₂Cl₂ (4,0 мл) перемешивают в течение 15 минут для набухания смолы. К этой суспензии добавляют 0,20 г (1,00 ммоль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинола, 0,16 г (1,00 ммоль) 3,4-дихлорфенола и 0,35 г (1,50 ммоль) ди-трет-бутилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и фильтруют, смолу промывают смесью 5% МеОН/СН₂Cl₂ (2×20 мл) и Et₂O (20 мл). Органические слои объединяют и растворитель удаляют. Сырое масло разбавляют СН₂Cl₂ (2,0 мл) и ТФУ (2,0 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом сырую соль ТФУ, которую используют без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,1. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₁H₁₃Cl₂NO, [M+H]⁺, 246,04; наблюдаемое 246,1.

D. 1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(3, 4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

К перемешиваемому раствору 25,0 мг (0,066 ммоль) 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 25,0 мг (0,10 ммоль) трифторацетата 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидиния в EtOAc (0,5 мл) добавляют 0, 019 мл (0,014 ммоль) Et₃N. Смесь нагревают до 80°С в герметизированном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (0-5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 28 мг (74%) бледно-желтой пены. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₂₉Н₃₃Cl₃N₄О₃, [М+Н]⁺, 591,16, наблюдаемое 591,2,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,51 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 6,99 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 4,82 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,7 Гц, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,46-3,93 (м, 4H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,08-2,51 (м, 6H), 2,43 (с, 1,5H), 2,41 (с, 1,5H), 2,21 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H) 2,00-1,83 (м, 3H), 1,75-1,39 (м, 4H).

ПРИМЕР 5

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2, 3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанон

А. 1-Пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол

Индолин (11,0 г, 92 ммоль) и N-ВОС-4-пиперидон (18,4 г, 92 ммоль) перемешивают в 300 мл СН₂Cl₂ в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют уксусную кислоту (5,5 мл, 96 ммоль). Спустя 1,5 часа добавляют триацетоксиборогидрид натрия (27,4 г, 129 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 дней. Смесь гасят медленным добавлением насыщенного NaHCO₃. Органические слои разделяют, сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 28 г (100%) прозрачной темно-зеленой жидкости. Сырой материал растворяют в смеси 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂ (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 45 минут растворитель выпаривают при пониженном давлении, масло растворяют в EtOAc и охлаждают на льду с образованием бежевого осадка. Твердое вещество отфильтровывают, промывают Et₂O и сушат на воздухе, получая при этом 22,5 г (57%) белого твердого вещества в виде соли ТФУ. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₈N₂ 202,15; m/z найдено 203,2.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,74 (уш.с, 1H), 8,46 (уш.с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,63 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 1,86 (м, 4H).

В. 1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2, 3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

1-Пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол (соль ТФУ) (506 мг, 1,18 ммоль) и 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (261 мг, 0,75 ммоль) перемешивают в 20 мл EtOH и нагревают до 80°С. Спустя 20 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в EtOAc и промывают насыщенным NaHCO₃. Органическую часть сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом прозрачное золотистое масло. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 100% ацетон) дает 260 мг (63%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 100% ацетон): R_f=0,10, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₂₈ClN₅О₂, 547,27; m/z найдено 548,3.¹H ЯМР 400 МГц, CDCl₃): 7,64 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 3,92 (м, 2H), 3,47 (м, 3H), 30,9 (м, 6H), 2,55 (м, 6H), 2,27 (м, 3H), 1,84 (м, 4H).

ПРИМЕР 6

(S)-1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

А. (R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор KHMDS (0,5 М, 8,4 мл, 4,1 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (1,01 г, 3,49 ммоль) в ДМФ (8,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют (2R)-1-трет-бутилдиметилсилилглицидный спирт (1,97 г, 10,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 часов, затем распределяют между EtOAc (500 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл). Слой EtOAc промывают Н₂О (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (50 мл) и обрабатывают CSA (171 мг). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 24 часов, затем концентрируют почти досуха. Остаток разбавляют EtOAc (300 мл), промывают NaHCO₃ (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН₂Cl₂) дает 652 мг (50%) нерацемического диола. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,2. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₈H₂₃³⁵ClN₃O₃, [M+H]⁺, 364,14; найденное 364,1.

В. (R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

(R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (452 мг, 1,24 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (85 мг) смешивают в МеС(ОМе)₃ (50 мл) и быстро обрабатывают ультразвуком. Смесь перемешивают в течение 17 часов, концентрируют и остаток растворяют в СН₂Cl₂ (8 мл). Раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают AcBr (0,15 мл, 2,8 ммоль). Спустя 5 часов смесь распределяют между EtOAc (300 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (75 мл). Слой EtOAc промывают Н₂О (75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток смешивают с К₂СО₃ (243 мг, 1,84 ммоль) в МеОН (50 мл) и перемешивают в течение 3 часов, затем обрабатывают, как описано выше. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-40% ацетон/СН₂Cl₂) дает 159 мг (37%) указанного в заголовке соединения. Анализ хиральной ВЭЖХ (Daicel OD, 0,5% Et₂NH/MeOH) показывает >95% оптическую чистоту. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), t_R=4,97 минут. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₀ClN₃ O₂ [М⁺+Na], 368,11; m/z найдено 368,05.¹H ЯМР (CDCl₃) 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,54 (уш.д, J=6,3 Гц, 2H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,29 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 4,81 и 4,74 (A и В из AB квартета, J_ab=15,7 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,48 (дд, J=15,2, 2,4 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,4, 2,8 Гц, 1H), 4,13 (т, J=4,7 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=4,6 Гц, 1H), 3, 93 (м, 2H), 3,74 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,73 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 2,85-2,75 (м, 6H), 2,53 (дд, J=4,6, 2,5 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

С. Этиловый эфир 4-(5-хлор-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 2,03 г (11,6 ммоль) 4-хлор-2-фторнитробензола в ДМФ (12,0 мл) при комнатной температуре добавляют 2,00 г (11,6 ммоль) этил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилата. На протяжении 30 минут образуется желтый осадок и реакционную смесь далее разбавляют ДМФ (12,0 мл) и СН₂Cl₂ (5,0 мл) и встряхивают при 300 об./мин на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество сушат в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 2,83 г (81%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₄H₁₈ClN₃O₄ [M⁺+Na], 350,09, наблюдаемое 350,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,13 (видимый д, J=9,1 Гц, 2H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=9,4, 2,3 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 4,08 (уш.д, J=12,4 Гц, 2H), 3,70-3,58 (м, 1H), 3,17-3,05 (м, 2H), 2,07 (уш.дд, J=13,1, 3,1 Гц, 2H), 1,63-1,50 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H).

D. Этиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 0,50 г (1,52 ммоль) этилового эфира 4-(5-хлор-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в EtOH (15,0 мл) добавляют концентрированную HCl (3,0 мл), затем 0, 99 г (15,2 моль) цинковой пыли. Спустя 1 час добавляют дополнительную концентрированную HCl (1,5 мл), затем 0,99 г (15,2 моль) цинковой пыли и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Смесь фильтруют через подушку целита и промывают смесью 5% МеОН/СН₂Cl₂. Смесь разбавляют насыщенным NaHCO₃, образуется осадок. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют (3×5% МеОН/СН₂Cl₂). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло. Сырое масло разбавляют СН₂Cl₂ (15,0 мл) и добавляют 0,64 мл (4,56 ммоль) Et₃N, затем 0,45 г (1,52 ммоль) трифосгена. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и затем разбавляют 1 н. NaOH (20 мл) и перемешивают в течение дополнительного 1 часа. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 0,33 г (67% после 2 стадий) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,5. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₅H₁₈ClN₃O₃ [М⁺+Na], 346,10, наблюдаемое 346,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,41 (с, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,48-4,33 (м, 3H), 4,20 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,92 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,30 (дкв, J=12,9, 4,6 Гц, 2H), 2,10 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Е. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

Суспензию 0,20 г (0,62 ммоль) этилового эфира 4-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 10% NaOH (0,62 мл) нагревают до 105°С в течение 6 часов и затем охлаждают. рН раствора регулируют до 1 (конц. HCl) и затем снова до рН 10 (NaOH). Затем смесь разбавляют смесью 5% МеОН/СН₂ Cl₂ (˜30 мл) до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью 5% МеОН/СН₂Cl₂ (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 0,12 г (76%) светло-коричневого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₂H₁₄ClN₃O [М⁺+H], 252,08, наблюдаемое 252,1.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,27 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,30 (уш.д, J=11,9 Гц, 2H), 2,82 (дт, J=12,3, 2,0 Гц, 2H), 2,35 (дкв, J=12,3, 3,5 Гц, 2H), 1,85 (уш.дд, J=12,1, 2,1 Гц, 2H).

F. (S)-1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1, 3-дигидробензимидазол-2-он

(R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (31 мг, 0,10 ммоль) и 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-1, 3-дигидробензоимидазол-2-он (36 мг, 0,17 ммоль) смешивают в EtOH (0,3 мл) и нагревают до 70°С. Спустя 18 часов смеси дают возможность охладиться, разбавляют СН₂Cl₂ и очищают препаративной ТСХ (диоксид кремния, 8% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 7 мг (12%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), t_R=3,49 минут. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₃₀H₃₅³⁵Cl₂N₆O₃ [М⁺+H], 597,22, найдено 597,20.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 9,16 (уш.д, J=10,1 Гц, 1H), 7,55 (уш.м, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 7,18 (уш.с, 1H), 7,03 и 6,98 (A и В из ABX (с тонким расщеплением), J_ab=8,4 Гц, 2H), 4,85 и 4,74 (A и В из ABX (с тонким расщеплением), J_ab=15,7 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,29-4,18 (м, 4H), 4,09-4,00 (м, 2H), 3,91-3,71 (м, 2H), 3,16-2,78 (м, 4H), 2,55-2, 50 (м, 4H), 2,43 (с, 1,5H), 2,41 (с, 1,5H), 2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 1,84 (уш.с, 2H).

ПРИМЕР 7

1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

Раствор 1-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она (130 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл) обрабатывают карбонатом цезия (146 мг, 0,45 ммоль) и гидрохлоридом 4-(2-хлорэтил)морфолина (329 мг, 2,2 ммоль) при 25°С и перемешивают в течение 24 часов перед его разбавлением EtOAc (10 мл) и Н₂О (5 мл). Органический слой отделяют, промывают Н₂О (2×5 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 124 мг (81%) белого порошка. ТСХ (10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,31, МС (электрораспыление): m/z 696,3 ([М+H]⁺, С₃₆Н₄₄F₃N₇O₄ требует 695,3).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,82 и 7,65 (AB-картина, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,74 и 7,68 (AB-картина, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,23-7,05 (м, 4Н), 4,92 и 4,80 (AB-картина, J_ab=15,6 Гц, 1,2H), 4,69 (с, 0,8H), 4,38-4,00 (м, 5H), 4,02 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,92-3,70 (м, 2H), 3,70 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,15-2,80 (м, 4Н), 2,70 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,60-2, 20 (м, 9H), 2,24 (с, 1,6H), 2,18 (с, 1,4H), 1,85-1,75 (м, 2Н).

ПРИМЕР 8

1-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

А. трет-Бутиловый эфир 3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 500,0 г (2,51 моль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона и 87,1 г (2,76 моль) морфолина в бензоле (1,25 л) добавляют каталитическое количество (˜0,25 г) п-TsOH. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 36 часов с ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло, которое затвердевает при стоянии. Сырой продукт разделяют и 335,0 г (1,25 моль) енамина разбавляют СН₂Cl₂ (1,25 л) и добавляют 175,0 мл (1,25 моль) Et₃N. Смесь охлаждают до 0°С и медленно посредством капельной воронки на протяжении 1 часа добавляют по каплям раствор 275,0 г (1,25 моль) 4-бромбензоилхлорида в СН₂Cl₂ (150 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (450 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×500 мл) и объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (850 мл) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют 120,0 г (3,75 моль) гидразина и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшают до ˜ 350 мл и к смеси добавляют EtOAc (1,50 л). Суспензию энергично перемешивают в течение 2 часов и фильтруют, затем промывают EtOAc (2×500 мл) и сушат в вакууме, получая при этом 309,0 г (62% после трех стадий) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,3, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₇H₂₀ BrN₃O₂, [М⁺+H] 378,07, наблюдаемое 378,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,65-7,26 (м, 4H), 4,64 (уш.с, 2H), 3,84-3,68 (уш.м, 2H), 2,87-2,74 (уш.м, 2H), 1,48 (уш.с, 9H).

В. Трифторацетат 3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридиния

К перемешиваемому раствору 10,0 г (26,4 ммоль) трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (26,0 мл) добавляют 26,0 мл ТФУ. Образовавшуюся смесь оставляют для перемешивания на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и твердое вещество сушат в вакууме. Высушенное твердое вещество суспендируют в Et₂O и энергично перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют и сушат в вакууме, получая при этом 10,1 г белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,05. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₂H₁₂BrN₃, [M⁺+H], 278,02; наблюдаемое 278,0.

С. 3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин

К перемешиваемому раствору 3,11 г (11,1 ммоль) трифторацетата 3-(4-бромфенил)-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридиния и 4,71 мл (33,5 ммоль) Et₃N в ДМФ (55 мл) медленно добавляют 1,21 мл (15,6 ммоль) метансульфонилхлорида. Спустя 2,5 часа растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют СН₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2× 30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 2,01 г (50%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₃H₁₄BrN₃О₂S [M⁺+H], 356,00; наблюдаемое 356,0.

D. 3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин

К перемешиваемому раствору 2,50 г (7,00 ммоль) 3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина и 5,52 мл (70,0 ммоль) эпихлоргидрина добавляют 2,50 г (7,72 ммоль) твердого Cs₂CO₃. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток затем разбавляют Н₂О (150 мл) и EtOAc (150 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н₂О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-20% ацетон/СН₂Cl₂) дает 1,52 г (53%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₆H₁₈BrN₃O₃S [М⁺+H], 412,03, наблюдаемое 412,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,54 и 7,47 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 4H), 4,56-4,45 (м, 3H), 4,10 (дд, J=15,1, 5,4 Гц, 1H), 3,73-3,58 (м, 2H), 3,38-3,32 (м, 1H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,83 (дд, J=4,4, 4,2 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H).

Е. 1-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

Перемешиваемый раствор 25,0 мг (0,061 ммоль) 3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-4, 5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина и 19,0 мг (0,073 ммоль) 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она в EtOH (0,5 мл) нагревают до 80°С в герметизированном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 0,025 г (63%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₈ H₃₂BrClN₆O₄S [М⁺+H], 663,11, наблюдаемое 663,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 10,2 (с, 1H), 7,52 и 7,46 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 4H), 7, 15 (уш.д, J=1,5 Гц, 1H), 7,04-6,95 (м, 2H), 4,52 и 4,49 (A и В из AB квартета, J_ab=14,5 Гц, 2H), 4,33-4,14 (м, 3H), 4,07-3,97 (м, 1H), 3,74-3,58 (м, 2H), 3,17-2,89 (м, 4H), 2,86 (с, 3H), 2, 57-2,30 (м, 5H), 2,20 (т, J=11,1 Гц, 1H), 1,87-1,73(м, 2H).

ПРИМЕР 9

[3-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил

А. трет-Бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 500 г (2,51 моль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона и 87,1 г (2,76 моль) морфолина в бензоле (1,25 л) добавляют каталитическое количество (˜0,25 г) п-TsOH. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 36 часов с ловушкой Дина-Старка. Половину растворителя удаляют при пониженном давлении и образовавшийся раствор охлаждают и фильтруют. Фильтрат затем концентрируют, получая при этом 630 г (94%) оранжево-красного масла. Енамин делят на части и 320 г (1,19 моль) разбавляют СН₂Cl₂ (1,0 л) и добавляют 165,0 мл (1,19 моль) Et₃N. Смесь охлаждают до 0°С и медленно, посредством капельной воронки, на протяжении 1 часа добавляют по каплям раствор 225 г (1,08 моль) 4-трифторметилбензоилхлорида в СН₂Cl₂ (0,5 л). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (450 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×500 мл) и объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (1 л) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют 115 г (3,57 моль) гидразина и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшают до ˜500 мл и охлаждают. Осадок собирают, получая при этом 285 г (72% от енамина) белого твердого вещества.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,63-7,55 (м, 4H), 4,58 (уш.с, 2H), 3,69-3,62 (уш.м, 2H), 2,74-2,68 (уш.м, 2H), 1,47 (с, 9H).

В. трет-Бутиловый эфир 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,85 г, 5,04 ммоль) и метилакрилат (0,50 мл, 5,6 ммоль) смешивают в толуоле (30 мл) и нагревают до 75°С. Образовавшуюся смесь обрабатывают трет-BuONa (100 мг) и нагревание продолжают в течение 48 часов. Смеси дают возможность охладиться и распределяют между EtOAc (300 мл) и NaHCO₃ (75 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×75 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 30-60% EtOAc/гексаны) дает 343 мг (15%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₂H₂₇F₃N₃О₄ [М⁺+H], 454,20, найдено 454,1.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,75 (уш.д, J=8,1 Гц, 2H), 7,64 (уш.с, 2H), 4,63 (уш.с, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,75 (уш.с, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (уш.т, J=5,6 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H).

С. трет-Бутиловый эфир 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Раствор LiBH₄ (26 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляют к охлажденному до 0°С раствору трет-бутилового эфира 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (317 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (4,0 мл). Смесь перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют дополнительный LiBH₄ (15 мг) и перемешивание продолжают в течение 17 часов. Смесь распределяют между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-8% МеОН/СН₂Cl₂) дает 268 мг (95%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), t_R=6,82 минут. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₁H₂₆F₃N₃O₃ [М⁺ +Na], 448,18, найдено 448,10.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,73 (уш.д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (уш.с, 2H), 4,64 (уш.с, 2H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,76 (уш.с, 2H), 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,73 (уш.т, J=5,4 Гц, 2H), 2,04 (кв, J=6,1, 2H), 1,48 (с, 9H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

1-Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (7,24 г, 34,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (9,12 г, 41,0 ммоль) смешивают в ДМФ (80 мл) и смесь нагревают до 40°С в атмосфере N₂ в течение 17 часов. Смеси дают возможность охладиться, разбавляют EtOAc (800 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO₃ (150 мл), Н₂О (3×150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Объединенные водные промывочные жидкости экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 12,4 г указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,3, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₇H₂₃N₃O₃ [М⁺+Na], 340,16, найдено 340,1.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 10,59 (с, 1H), 7,15-7,11 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 2H), 4,49 (тт, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 4,32 (уш.с, 2H), 2,89 (уш.т, J=11,6 Гц, 2H), 2,34 (дкв, J=12,6, 4,4 Гц, 2H), 1,83 (уш.д, J=10,5 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H).

Е. (2-Оксо-3-пиперидин-4-ил-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетонитрил

Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)-1-карбоновой кислоты (2,91 г, 9,16 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям к раствору KHMDS (2,19 г, 11,0 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют бромацетонитрил (3,2 мл, 46 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4 часов, затем распределяют между EtOAc (750 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (200 мл). Слой EtOAc промывают Н₂О (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 20-60% EtOAc/гексаны) дает 2,20 г (67%) трет-бутилового эфира 4-(3-цианометил-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Очищенный материал растворяют в СН₂Cl₂ (40 мл) и разбавляют ТФУ (25 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 1 часа, затем разбавляют СН₂Cl₂ (250 мл) и промывают 1 н. NaOH (100 мл). Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (2×100 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 1,59 г (95%) указанного в заголовке соединения, которое является подходящим для дальнейшего использования без очистки. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₄H₁₇N₄O [М⁺+H], 257,14, найдено 257,1.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Гц): 7,33-7,29 (м, 1H), 7,17-7,02 (м, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,41 (тт, J=12,2, 4,4 Гц, 1H), 3,28 (уш.д, J=9,8 Гц, 2H), 3,11 (уш.с, 1H), 2,80 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2, 37 (дкв, J=12,5, 4,2 Гц, 2H), 1,83 (уш.д, J=11,8 Гц, 2H).

F. [3-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил

трет-Бутиловый эфир 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (268 мг, 0,63 ммоль) растворяют в СН₂Cl₂ (10 мл) и ТФУ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в СН₂Cl₂ (4,0 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают изо-Pr₂NEt (0,36 мл, 2,1 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,16 мл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, затем разбавляют EtOAc (200 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO₃ (2×25 мл). Промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×25 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Часть сырого мезилата (197 мг, приблизительно 0,41 ммоль) смешивают с (2-оксо-3-пиперидин-4-ил-2, 3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетонитрилом (321 мг, 1,25 ммоль) в СН₂Cl₂ (2,0 мл) и ДМФ (0,5 мл). Образовавшуюся смесь обрабатывают изо-Pr₂NEt (0,22 мл, 1,3 ммоль) и перемешивают в течение 60 часов. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (75 мл). Слой EtOAc промывают Н₂О (2×75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка остатка препаративной ТСХ (диоксид кремния, 1% МеОН/СН₂Cl₂, затем 25% ацетон/СН₂Cl₂) дает 37 мг (14%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), t_R=2,94 минут. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₃₁Н₃₅F₃N₇O₃S [М⁺+H], 642,25, найдено 642,25.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,73 и 7,76 (A и В из AA'BB' J_ab=8,2 Гц, 4H), 7,26-7,05 (м, 4H), 4,81 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,15 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,03 (уш.д, J=11,1 Гц, 2H), 2,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,43 (м, 4H), 2,12 (м, 4H), 1,82 (уш.д, J=9,9 Гц, 2H).

ПРИМЕР 10

5-Хлор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1, 3-дигидробензоимидазол-2-он

А. 1-Метансульфонилпиперидин-4-он

Карбонат калия (324 г, 2340 ммоль) добавляют к раствору гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона (90 г, 586 ммоль) в хлороформе (300 мл) и воде (300 мл). Суспензию охлаждают до 0°С и обрабатывают метилсульфонилхлоридом (136 мл, 1760 ммоль) добавлением по каплям на протяжении 1 часа. Реакционную смесь встряхивают в течение 72 часов и распределяют между СН₂Cl₂ (500 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (500 мл). Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×200 мл). Органический слой промывают 1% KHSO₄ (250 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют, получая при этом 90,5 г (87%) белого твердого вещества. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), t_R=2,19 минут. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₆H₁₁NO₃S, 177,1; m/z найдено 178,1 [М+H]⁺,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 3,60 (т, J=6,5 Гц, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 4H).

В. 5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4, 3-c]пиридин

п-Толуолсульфоновую кислоту (1,34 г, 7,0 ммоль) и морфолин (25,83 мл, 296 ммоль) добавляют к раствору 1-метансульфонилпиперидин-4-она (50,0 г, 282 ммоль) в бензоле (282 мл). Реакционную смесь нагревают в колбе, снабженной холодильником и ловушкой Дина-Старка, при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, получая при этом енамин, который используют без дальнейшей очистки. Енамин растворяют в СН₂Cl₂ (200 мл) и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют триэтиламин (47,2 мл, 339 ммоль), затем по каплям добавляют 4-трифторметилбензоилхлорид (42,3 мл, 285 ммоль), растворенный в СН₂Cl₂ (82 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 часов. Реакционную смесь промывают 1 н. HCl (250 мл) и слой СН₂Cl₂ отделяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют образовавшееся масло растворяют в этаноле (300 мл) и обрабатывают гидразином (44,3 мл, 1,41 моль) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 часов. Смесь концентрируют и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают с этанольной промывочной жидкостью и сушат в вакууме, получая при этом 70 г (72%) 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), t_R=6,33 минут. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₄H₁₄F₃N₃O₂S, 345,0; m/z найдено, 346,0 [М+H]⁺,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (с, 4H), 4,58 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,99 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H).

С. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ол

Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) добавляют к раствору 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4, 3-c]пиридина (29,8 г, 86,3 ммоль) в безводном ДМФ (70 мл) и раствор перемешивают в течение 25 минут. Добавляют 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Осажденный материал отфильтровывают и промывают водой (4×100 мл) и сушат в системе сушки вымораживанием. Сырой материал (31,0 г) растворяют в безводном ДМФ (65 мл) и добавляют Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и МеОН (6,0 мл, 4,75 г, 148 ммоль) и перемешивание продолжают в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Осажденный материал отфильтровывают и промывают водой (3×100 мл). Фильтровальную лепешку растворяют в СН₂Cl₂ (200 мл) и промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Твердое вещество растирают с Et₂O (200 мл), фильтруют, затем промывают Et₂O и сушат, получая при этом 16,0 г требуемого соединения. Маточную жидкость хроматографируют (диоксид кремния, 0-10% ацетон/EtOAc), получая при этом дополнительные 3,0 г указанного в заголовке соединения. Объединенный выход составляет 54,6%. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₀F₃N₃O₃S, 403,12; m/z найдено 404,0 [М+H]⁺, 426,0 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,90 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,06 (кв, J=6,1 Гц, 2H),

D. 5-Хлор-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

К перемешиваемой суспензии 0,97 г (2,99 ммоль) этилового эфира 4-(6-хлор-2-оксо-2, 3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в ТГФ (30 мл) добавляют 0,5 М KHMDS в толуоле. Смесь перемешивают в течение 1 часа и в виде одной порции добавляют 0,25 мл (3,89 ммоль) MeI. Спустя 1,5 часа реакционную смесь разбавляют 1 н. HCl (75 мл) и EtOAc (75 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н₂О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 0,92 г (91%) белого твердого вещества. Суспензию 0,92 г (2,72 ммоль) этилкарбамата в смеси 1:1 EtOH (7,0 мл) и 10% NaOH (7,0 мл) нагревают до 110°С в течение 36 часов и затем охлаждают. Смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и Н₂ О. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 0,56 г (78%) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₁₃H₁₆ClN₃O [М⁺+H], 266,10, наблюдаемое 266,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,28 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,41 (тт, J=12,5, 4,3 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,30 (уш.д, J=11,9 Гц, 2H), 2,82 (дт, J=12,4, 2,0 Гц, 2H), 2,30 (дкв, J=12,3, 4,3 Гц, 2H), 1,81 (уш.дд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H).

Е. 5-Хлор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

К перемешиваемому раствору 0,33 мл (3,72 ммоль) оксалилхлорида в СН₂Cl₂ (10 мл) в атмосфере N₂ при -78°С добавляют 0,36 мл (4,96 ммоль) в ДМСО и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. К этому раствору добавляют раствор 1,0 г (2,48 ммоль) 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ола в 10 мл на протяжении 10 минут и перемешивание продолжают в течение 25 минут. К этому раствору добавляют 1,40 мл (9,92 ммоль) Et₃N и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при -78°С и затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь разбавляют EtOAc (75 мл) и насыщенным NaHCO₃ (75 мл) и слои разделяют. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество сушат в вакууме и суспендируют в Et₂O (20 мл) и энергично перемешивают в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывают и промывают Et₂O (2×10 мл), получая при этом сырой альдегид, который применяют без дальнейшей очистки. Сырой альдегид - 5-хлор-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0,60 г, 2,3 ммоль) и 0,20 мл (3,72 ммоль) АсОН растворяют в СН₂Cl₂ (15 мл), затем добавляют 0,69 г (3,25 ммоль) NaBH(OAc)₃ и реакционную смесь оставляют для перемешивания на протяжении ночи. Смесь разбавляют СН₂Cl₂ (75 мл) и насыщенным NaHCO₃ (75 мл) и слои разделяют. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-4% МеОН/СН₂Cl₂) дает 1,28 г (79% после двух стадий синтеза) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₃₀H₃₄ClF₃N₆O₃S [М⁺+H], 651,21, наблюдаемое 651,2.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 и 7,63 (A и В из AA'BB", J_ab=8,17 Гц, 4H), 7,16 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (тт, J=12,4, 4,3 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3, 36 (с, 3H), 3,0 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,45-2,32 (м, 4H), 2,16-2,04 (м, 4H), 1,76 (дд, J=11,9, 2,0 Гц, 2H).¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129,0, 128,7, 126,4, 125,5 (кв, J=3,8 Гц), 122,7, 120,7, 109,8, 109,2, 108,0, 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4, 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.

ПРИМЕР 11

1-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5, 6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он

А. Метил-2-нитрофенилацетат

2-Нитрофенилуксусную кислоту (60 г, 0,3 моль) перемешивают в 250 мл метанола. Добавляют серную кислоту (0,5 мл) и смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником. Спустя 20 часов смесь охлаждают и упаривают при пониженном давлении, получая при этом прозрачное желтое масло. Масло растворяют в EtOAc и промывают насыщенным NaHCO₃. Органическую часть сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 63 г (98%) сложного эфира в виде прозрачной оранжевой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,36.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,24 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,83 (с, 3H).

В. Метил-2-аминофенилацетат

Метил-2-нитрофенилацетат (10,1 г, 51,2 ммоль) в 125 мл метанола, содержащего 221 мг 10% Pd/C, помещают на гидрогенизатор Парра при 40 фунт/кв. дюйм. Спустя 5 часов смесь фильтруют через целит и упаривают при пониженном давлении, получая при этом прозрачное красное масло. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 8,5 г (100%) метил-2-аминофенилацетата в виде прозрачного красного масла. ТСХ (диоксид кремния, EtOAc/гексаны): R_f=0,24.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,21 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,70 (с, 2H).

С. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Метил-2-аминофенилацетат (3,0 г, 18,2 ммоль) и 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (4,5 г, 22,6 моль) перемешивают в 50 мл СН₂Cl₂ в атмосфере азота. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (5,4 г, 25,5 ммоль) и затем 1 мл уксусной кислоты. После выдерживания 20 часов при комнатной температуре смесь гасят медленным добавлением насыщенного NaHCO₃. После перемешивания в течение 30 минут органическую часть отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 7,5 г пурпурного масла. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-50% EtOAc/гексаны) дает 3,9 г (62%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,15,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,25 (м, 2H), 7, 01 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,51 (с, 9H).

D. 1-Пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он

трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 12,3 ммоль) перемешивают в 30 мл смеси 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂. Спустя 45 минут растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом прозрачное пурпурное масло. Масло растворяют в диэтиловом эфире и охлаждают на льду с образованием осадка. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая при этом 4,0 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,6 (уш.с, 1 H), 7,27 (м, 3H), 7,03 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 1,78 (м, 2H).

Е. 1-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он

3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ол (304 мг, 0,754 ммоль) перемешивают в 5 мл СН₂Cl₂ при комнатной температуре в атмосфере азота. В виде одной порции добавляют реагент Dess-Martin (394 мг, 0,929 ммоль) и реакционную смесь перемешивают. Через 1,5 часа смесь добавляют к перемешиваемому раствору тиосульфата (10 эквив.) в 20 мл воды и 5 мл насыщенного NaHCO₃. После 2 часов органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом альдегид в виде светло-желтого твердого вещества. Вышеуказанный альдегид (303 мг, 0,754 ммоль) и 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он перемешивают в 15 мл СН₂Cl₂, содержащего Et₃N (0,15 мл, 1,1 ммоль). Посредством пипетки на протяжении 10 минут по каплям добавляют раствор Na(AcO)₃BH в 5 мл СН₂ Cl₂ и смесь перемешивают на протяжении ночи. Смесь гасят насыщенным NaHCO₃ и органический слой отделяют. Органический слой сушат (MgSO₃) и упаривают до получения прозрачного пурпурного масла. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 50-100% ацетон/СН₂Cl₂) дает 240 мг (53%) светло-розового твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,17.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 7,82 (м, 4H), 7,24 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,12 (м, 3H), 3,54 (c, 2Н), 3,32 (с, 4H), 2,95 (м, 7H), 2,32 (м, 4H), 1,99 (м, 4H), 1,55 (м, 2H).

ПРИМЕР 12

1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(3-{4-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанон

1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (0,069 г, 0,20 ммоль) растворяют в СН₂Cl₂ (1 мл) и добавляют 4-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин (0,105 г, 0,4 ммоль), затем Yb(OTf)₃ (0,031 г, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Препаративная ТСХ (диоксид кремния, 7,5% МеОН/СН₂Cl₂) дает 84 мг (69%) указанного в заголовке соединения. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₃₁Н₃₄Cl₂N₆О₃, 608,21; m/z найдено, 609,2 [М⁺+H].¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, 1:1 смесь ротамеров): 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,53 (м, 1H), 7,48-7,42 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41-7,30 (м, 2H), 4,84 и 4,73 (A и В из AB квартета J=15,6 Гц, 1H), 4,62 (уш.с, 1H), 4,25-4,13 (м, 2H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,04-2, 71 (м, 5H), 2,51-2,40 (м, 6H), 2,30-2,15 (м, 6H), 2,10-1,90 (м, 2H).

ПРИМЕР 13

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. 2-Пиперидин-4-ил-5-трифторметилбензотиазол

К перемешиваемому раствору 5 г (29,2 ммоль) 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты в толуоле (100 мл) и каталитического количества ДМФ (1 мл) добавляют по каплям 2,4 мл оксалилхлорида (33,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. В отдельную колбу затем помещают 20 мл аликвоту (6 ммоль) раствора хлорангидрида кислоты и обрабатывают ее раствором 1,4 г (6,10 ммоль) гидрохлорида 2-амино-4-(трифторметил)тиофена в триэтиламине (4 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 80°С в течение 30 минут и затем распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток затем нагревают до 60°С в растворе 1 н. HCl/МеОН с перемешиванием. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют досуха. Твердое вещество затем опять растворяют в 35 мл МеОН и перемешивают над бикарбонатом натрия (1 г) в течение 1 часа, затем фильтруют и упаривают, получая при этом 1,05 г (60%) требуемого продукта, который используют без дальнейшей очистки. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₃F₃N₂S, 286,08; m/z найдено 287,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,25 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,41 Гц, 1H), 3,38 (тт, J=11,35, 4,11 Гц, 1H), 3, 28 (ддд, J=13,69, 11,74, 2,74 Гц, 1H), 3,16 (ддд, J=13,89, 11,15, 2,74 Гц, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,25 (уш.м, 2H), 1,97 (уш.м, 2H).

В. 1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 63 мг (0,22 ммоль) 2-пиперидин-4-ил-5-трифторметилбензотиазола растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 40 мг (0,11 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этаноном. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 57 мг (80%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₁F₆N₅O₂S, 651,21; m/z найдено 652,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 8,24 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,41, 1,37 Гц, 1H), 4,88 и 4,76 (A и В из AB квартета, J=15,85 Гц, 1H), 4,66 (уш.с, 1H), 4,25-4,15 (м, 2H), 4,08-3,99 (м, 1,5H), 3,91-3,83 (м, 0,5H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,16 (тт, J=11,35, 3,52 Гц, 1H), 3,12-3,06 (м, 1H), 3,02-2,97 (м, 1H), 2,9-2,87 (м, 1,4H), 2,87-2,75 (м, 0,6H), 2,55-2,43 (м, 3H), 2,27-2,17 (м, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H), 2,04-1,87 (м, 2H).

ПРИМЕР 14

1-[1-{3-[4-Бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. трет-Бутиловый эфир 4-(бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 263 мг трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1,3 ммоль) в 5 мл сухого ДМФ добавляют 52 мг 60% NaH в минеральном масле (1,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют 100 мг (0,65 ммоль) 3-хлор-1,2-бензизоксазола в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают при 40°С на протяжении ночи и затем распределяют между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт. Очистка хроматографией (диоксид кремния, градиентное элюирование от 40% гексаны/СН₂Cl₂ до 100% СН₂Cl₂) дает 176 мг (85%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₂N₂O₄, 318,16; m/z найдено 341,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,64 (дт, J=8,02, 1,17 Гц, 1H), 7,53 (ддд, J=8,41, 7,04, 1,17 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=8,41, 0,78 Гц, 1H), 7,27 (ддд, J=8,02, 7,04, 0,78 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 3,87-3,77 (уш.м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,17-2, 10 (уш.м, 2H), 1,93-1,84 (уш.м, 2H), 1,48 (с, 9H).

В. 1-[1-{3-[4-Бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 176 мг (0,55 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют и сырой продукт растворяют в метаноле и перемешивают над 100 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа, твердое вещество затем отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Сырой пиперидин затем растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 202 мг (0,55 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 220 мг (68%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₃₀H₃₂F₃N₅О₄, 583,24; m/z найдено 584,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,77 (д, J=8,22 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 4,93 (уш.м, 1H), 4,88 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,65 (уш.с, 1H), 4,24-4,18 (м, 0,75H), 4,18-4,09 (м, 1,25H), 4,07-3,98 (м, 1,5H), 3,91-3,79 (м, 0,5H), 3,79-3,67 (м, 1H), 3,02-2,85 (м, 2,4H), 2,85-2,70 (м, 1,6H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,51-2,40 (м, 2H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,24-2,12 (уш.м, 2H), 2,20 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 2,02-1,86 (м, 2H).

ПРИМЕР 15

1-[1-{3-[4-(5-Хлорбензооксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. 5-Хлор-2-пиперидин-4-илбензооксазол

В колбу загружают 1,35 мл (10 ммоль) метилизонипекотата, 1,43 г (10 ммоль) 2-амино-4-хлорфенола и 5 г полифосфорной кислоты. Колбу затем нагревают до 180°С в течение 5 часов. Реакционную смесь затем выливают в воду и все еще теплую смесь обрабатывают 50% раствором KOH до достижения рН 12. Смесь экстрагируют СН₂Cl₂ (3×50 мл), затем промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 1,53 г (57%) сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₂H₁₃ClN₂O, 236,07; m/z найдено 237,1 [М+H]⁺.

В. 1-[1-{3-[(5-Хлорбензооксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 130 мг (0,55 ммоль) 5-хлор-2-пиперидин-4-илбензоксазола растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 156 мг (95%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₃₀Н₃₁ClF₃N₅О₃, 601,21; m/z найдено 602,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,76 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,71 и 7,67 (A и В из AB квартета, J=8,41 Гц, 2H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,38 (д, J=8, 61 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,61, 1,96, 1H), 4,86 и 4,74 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,24-4,10 (м, 2,3H), 4,07-3,97 (м, 1,7H), 3,89-3,67 (м, 2H), 3,06-3,00 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,90-2,74 (м, 2H), 2,51-2,38 (м, 3H), 2,25-2,10 (м, 2,3H), 2,20 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H), 2,06-1,83 (м, 2,7H).

ПРИМЕР 16

1-[1-{3-[4-(Бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. трет-Бутиловый эфир 4-(бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 300 мг (1,77 ммоль) 2-хлорбензотиазола в сухом ДМФ (3,5 мл) добавляют 2,9 г карбоната цезия (8,8 ммоль) и 535 мг трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (2,66 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов перед тем, как ее распределяют между EtOAc (70 мл) и водой (30 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-15% EtOAc/гексаны) дает 220 мг (37%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₃N₃O₂S, 333,15; m/z найдено 334,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,65 (т, J=7,63 2H), 7,36 (ддд, J=8,41, 7,43, 1,37 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=7,63, 1,17 Гц, 1H), 5,36 (м, 1H), 3,79-3,70 (уш.м, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,12-2,04 (уш.м, 2H), 1,92-1,82 (уш.м, 2H), 1,48 (с, 9H).

В. 1-[1-{3-[4-(Бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 220 мг (0,66 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в дихлорметане (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют и сырой продукт растворяют в МеОН и перемешивают над 100 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа. Твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют. Сырой пиперидин затем растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 220 мг (0,60 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОЕ/EtOAc), получая при этом 240 мг (66%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₀H₃₃F₃N₆ О₂S: 598,23; m/z найдено: 599,3 [М+Н]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,78 (д, J=8,22 Гц, 1H), 7,72 и 7,68 (A и В из AB квартета, J=8,41 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,22 Гц, 1H), 7,56 (уш.д, J=8,02 Гц, 1H), 7,51 (уш.д, J=8,02 Гц, 1H), 7,29 (уш.д, J=7,63 Гц, 1H), 7,08 (уш.т, J=7,63 Гц, 1H), 5,29 (уш.с, 1H), 4,88 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,65 (уш.с, 1H), 4,2-4,16 (м, 1H), 4,16-4,08 (м, 1H), 4,06-3,98 (м, 2H), 3,92-3,65 (м, 3H), 3,03-2,70 (м, 4H), 2,52-2,41 (м, 3H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 2, 16-2,08 (м, 2H), 1,66-1,44 (м, 2H).

ПРИМЕР 17

1-[1-{3-[4-(3, 5-Дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. трет-Бутиловый эфир 4-(3, 5-дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 828 мг (4,12 ммоль) трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата в 10 мл сухого ДМФ добавляют 165 мг 60% NaH в минеральном масле (4,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют 500 мг (2,74 ммоль) 3,4,5-трихлорпиридина. Смесь перемешивают при 80°С на протяжении ночи и затем распределяют между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 60-100% СН₂Cl₂ /гексаны) дает 265 мг (28%) требуемого продукта. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₅H₂₀C₂N₂O₃, 346,09; m/z найдено 369,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,45 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,90-3,80 (уш.м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,96-1,83 (уш.м, 4H), 1,47 (с, 9H).

В. 1-[1-{3-[4-(3, 5-Дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 103 мг (0,30 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(3,5-дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют и сырой продукт растворяют в МеОН и перемешивают над 1 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Сырой пиперидин затем растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 90 мг (54%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₈Н₃₀Cl₂F₃N₅O₃, 611,17; m/z найдено 612,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 8,44 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,72 и 7,68 (A и В из AB квартета, J=8,41 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,41 Гц, 1H), 4,88 и 4,76 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,66 (уш.с, 1H), 4,55 (уш.с, 1H), 4,26-4,08 (м, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,91-3,69 (м, 2H), 3,03-2,92 (м, 1,6H), 2,91-2,85 (м, 0,8H), 2,85-2,75 (м, 1,6H), 2,52-2,40 (м, 3H), 2,35-2,24 (уш.м, 1H), 2,22 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H), 2,03-1,90 (м, 4H).

ПРИМЕР 18

1-[1-{3-[4-(1H-Бензоимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. 2-Пиперидин-4-ил-1Н-бензимидазол

Колбу загружают 1,35 мл (10 ммоль) метилизонипекотата, 1,0 г (10 ммоль) 1,2-фенилендиамина и 5 г полифосфорной кислоты. Колбу затем нагревают до 180°С в течение 5 часов. Реакционную смесь затем выливают в воду, пока смесь еще теплая, и обрабатывают 50% раствором КОН до рН 12. Смесь затем экстрагируют СН₂Cl₂ (3×50 мл), промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 530 мг (27%) сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₂H₁₅N₃, 201,13; m/z найдено 202,1 [М+H]⁺ .¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 12,1 (уш.с, 1H), 7,49 (уш.м, 1H), 7,38 (уш.м, 1H), 7,09 (уш.м, 2H), 3,00 (дт, J=12,13, 3,33 Гц, 2H), 2,88 (тт, J=11,54, 3,74 Гц, 1H), 2,57 (дт, J=12, 13, 2,35 Гц, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,66 (м, 2H).

В. 1-[1-{3-[4-(1H-Бензоимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 83 мг (0,41 ммоль) 2-пиперидин-4-ил-1Н-бензимидазола растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 55 мг (36%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₃₀Н₃₃F₃N₆O₂, 566,26; m/z найдено 567,3 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 10,66 (уш.с, 0,5H), 10,57 (уш.с, 0,5H), 7,73 (уш.д, J=8,41 Гц, 1H), 7,72-7,63 (м, 3H), 7,60 (уш.д, J=8,41 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 2H), 7,02 (уш.с, 1), 4,86 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,85 Гц, 1, 25H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,21-4,06 (м, 2H), 4,06-3,81 (м, 2H), 3,80-3,63 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 1H), 3,00-2,68 (м, 5H), 2,44-2,36 (м, 2H), 2,39-2,23 (м, 2H), 2,19 (с, 1,6H), 2,15 (с, 1,4H), 2,13-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H).

ПРИМЕР 19

6-Хлор-4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

А. 5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин

5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4, 3-c]пиридин (10,0 г, 29,0 ммоль) и эпихлоргидрин (24 мл, 307 ммоль) перемешивают в ДМФ (150 мл), содержащем Cs₂CO₃ (10,4 г, 31,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней смесь упаривают, растворяют в EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом светло-желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% ацетон/СН₂Cl₂) дает 4,1 г (35%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,28, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₇Н₁₈F₃N₃О₃S, 401,10; m/z найдено 402,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,70-4,62 (м, 3H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,10-2,9 (м, 6H), 2,65-2,60 (м, 1H).

В. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

2-Амино-4-хлорфенол (30,0 г, 209 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (46, 0 г, 231 ммоль) перемешивают в дихлорметане (600 мл). Порциями на протяжении 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (58,0 г, 274 ммоль). Затем добавляют уксусную кислоту (12 мл, 210 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Добавляют насыщенный NaHCO₃ и органический слой отделяют. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 56 г (82%) светло-бежевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,66, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₆H₂₃ClN₂O₃, 326,14; m/z найдено 349,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,97 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,55-3,50 (м, 1H), 2,93 (уш.с, 2H), 1,93 (д, J=11,1 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,35 (д, J=11,2 Гц, 2H).

С. трет-Бутиловый эфир 4-[(5-хлор-2-гидроксифенил)этоксикарбонилметиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (15,6 г, 47,7 ммоль) перемешивают в ТГФ (200 мл) и охлаждают до 5°С. На протяжении 10 мин порциями добавляют гидрид натрия (1,37 г, 54,2 ммоль) и смесь оставляют для перемешивания в течение 1 часа. Добавляют этилбромацетат (5,8 мл, 52,3 ммоль) и ледяную баню удаляют. После перемешивания в течение 20 ч смесь упаривают, растворяют в EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 22,5 г темно-красного масла. Масло очищают (диоксид кремния, 5% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 12,9 г (65%) светло-оранжевой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,43, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₀Н₂₉ClN₂O₅, 412,18; m/z найдено 413,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 6,75-6,62 (м, 3H), 4,71 (с, 1H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (уш.с, 2H), 3,55-3,50 (м, 1H), 3,08 (уш.т, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,65-1,45 (м, 12H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-[(5-хлор-2-гидроксифенил)этоксикарбонилметиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (12,9 г, 31,2 ммоль) перемешивают в МеОН (100 мл). Добавляют раствор NaOH (2,5 г, 62,5 ммоль) в воде (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подкисляют до рН 2 и МеОН выпаривают. Водный слой экстрагируют дважды EtOAc. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄ ) и упаривают, получая при этом 11 г прозрачного оранжевого масла. Масло перемешивают в СН₂Cl₂ (150 мл) и добавляют EDC (8,2 г, 42,8 ммоль). Спустя 1 час органическую часть промывают 1 н. HCl (100 мл), водой (100 мл) и сушат (MgSO₄). Растворитель выпаривают, получая при этом 7,2 г (63%) светло-оранжевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,53, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₃ClN₂O₄, 366,13; m/z найдено 389,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,19 (с, 1H), 7,11-7,00 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 1,86 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,60 (с, 9H).

Е. 6-Хлор-4-пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-3-оксо-2,3-дигидробензо-[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (7, 2 г, 19,6 ммоль) перемешивают и добавляют смесь растворителей 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂. Спустя 1 час смесь упаривают при пониженном давлении и образовавшееся красное масло растворяют в Et₂О. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе, получая при этом 7,2 г (96%) светло-оранжевого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₃Н₁₅ClN₂О₂, 266,08; m/z найдено 267,1 [М+Н]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 7,52 (c, 1H), 7,20-7,00 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,28 (т, J=13,1 Гц, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,15 (д, J=13,9 Гц, 2H).

F. 6-Хлор-4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил] пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

6-Хлор-4-пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (252 мг, 0,66 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (209 мг, 0,52 ммоль) перемешивают в EtOH (10 мл), содержащем Et₃N (115 мкл, 0,83 ммоль) при 70°С. Спустя 2 дня смесь охлаждают, упаривают, растворяют в EtOAc и промывают насыщенным NaHCO₃. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом светло-золотистое масло. Масло очищают (диоксид кремния, 50% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 191 мг (55%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% ацетон/CH₂Cl₂: R_f=0,38. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₅S, 667,18; m/z найдено 668,2 [М+Н]⁺.¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃: 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,10-7,00 (м, 2H), 4,68 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,40-4,10 (м, 4H), 3,90-3,70 (с, 2H), 3,30-3,0 (м, 4H), 3,00 (с, 3H), 2,90-2,70 (м, 2H). 2,65-2,50 (м, 3H), 2,35-2,20 (м, 2H), 1,88 (д, J=11,3 Гц, 2H).

ПРИМЕР 20

6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он

A. Этиловый эфир 3-(2-амино-5-хлорфенил)уксусной кислоты

2-Амино-5-хлорбензальдегид (7,58 г, 48,7 ммоль) и 36 г (103 ммоль) (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана добавляют в бензол (300 мл) и нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют, получая при этом оранжевое масло. Масло растворяют в Et₂O и получают осадок. Его отфильтровывают и промывают Et₂O. Органический слой упаривают, получая при этом светло-оранжевое масло. Масло очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-40% EtOAc/гексаны), получая при этом 10,4 г (95%) желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₁H₁₂ClNO₂, 225,06; m/z найдено 226,1 [М⁺+H].¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,69 (д, J=15,85 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,54 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=6,26 Гц, 2,35 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,61 Гц, 1H), 6,30 (д, J=15,85 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=7,24 Гц, 7,24 Гц, 2H), 3,98 (уш.с, 2H), 1,30 (т, J=7,04 Гц, 3H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилвинил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 3-(2-амино-5-хлорфенил)акриловой кислоты (10,4 г, 46 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (13,8 г, 69 ммоль) перемешивают в СН₂Cl₂ (230 мл). Порциями на протяжении 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (14,6 г, 69 ммоль). Затем добавляют уксусную кислоту (1,3 мл, 25 ммоль) и смесь перемешивают. Через 18 часов добавляют насыщенный NaHCO₃ и органический слой отделяют. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 20-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 12,4 г (66%) светло-бежевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,5. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₁H₂₉ClN₂O₄, 408,18; m/z найдено 409,1 [М⁺+H],¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,64 (д, J=15,65 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,35 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=6,26 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,59 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,28 (д, J=15,65 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,04 Гц, 7,04 Гц, 2H), 4,11-3,98 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 2,89 (т, J=11,74 Гц, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,42-1,33 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,24 Гц, 3H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилвинил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (12,4 г, 30,4 ммоль) в EtOAc (150 мл), содержащем PtO₂ (1 г), помещают на гидрогенизатор Парра при 60 фунт/кв. дюйм. Спустя 18 часов смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом светло-коричневую жидкость. Жидкость очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 20-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 5,7 г (46%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,5, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₁H₃₁ ClN₂O₄, 410,2; m/z найдено 411,2 [M⁺+H].¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,05 (дд, J=6,06 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,35 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=7,04 Гц, 3,13 Гц, 2H), 4,11-3,98 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,72 (т, J=6,26 Гц, 2H), 3,46-3,36 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,43 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,04, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,42-1,33 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,24 Гц, 3H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-карбоксиэтил)-4-хлорфениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,7 г, 13,9 ммоль) перемешивают в МеОН (40 мл). Добавляют раствор NaOH (1,4 г, 34,7 ммоль) в воде (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3 часа смесь подкисляют до рН 7 и МеОН выпаривают. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×100 мл). Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 3,9 г (73%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,4. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₉H₂₇ClN₂O₄, 382,17; m/z найдено 381,1 [М^--H].

E. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3, 4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-карбоксиэтил)-4-хлорфениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 10,1 ммоль) и EDC (2,9 г, 15, 3 ммоль) перемешивают в СН₂Cl₂ (50 мл) в течение 2 часов. Реакционную смесь растворяют в СН₂Cl₂ (150 мл), промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 1,9 г (52%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,67. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₉H₂₅ClN₂ O₃, 364,16; m/z найдено 365,1 [М⁺+H].¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,14-7,08 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,33-3,98 (м, 3H), 2,75 (т, J=7,83 Гц, 4H), 2, 55-2,36 (м, 4H), 1,70-1,65 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

F. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он

трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3, 4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,28 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et₂O. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают Et₂O и сушат на воздухе, получая при этом 1,3 г (93%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₇ClN₂O, 264,10; m/z найдено 265,1 [М⁺+H].

G. 6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он

6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (270 мг, 0,62 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (165 мг, 0,41 ммоль) перемешивают в EtOH (10 мл), содержащем Et₃N (97 мкл, 0,70 ммоль) при 80°С. Спустя 16 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 205 мг (75%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂ ): R_f=0,75, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₅ClF₃N₅O₄S, 665,21; m/z найдено 666,2 [М⁺+H].¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,69 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,16-7,08 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,00 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=14,28 Гц, 5,48 Гц, 2H), 4,18 (дд, J=10,56 Гц, 3,13 Гц, 1H), 4,14-4,04 (м, 2H), 4,03-3,96 (м, 1H), 3,72-3,56 (м, 2H), 3,10-2,96 (м, 2H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,75 (т, J=6,26 Гц, 2H), 2,69-2,54 (м, 2H), 2,53-2,47 (м, 2H), 2,44-2,31 (м, 3H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 2H).

ПРИМЕР 21

6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он

A. трет-Бутиловый эфир спиро[пиперидин-4,2'(1'Н)-6'-хлор-3',4'-дигидро-4'-оксохиназолин]-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 2-амино-5-хлорбензамида (5,67 г, 33,2 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (6,62 г, 33,2 ммоль) в бензоле (70 мл) добавляют каталитическое количество (˜0,3 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 20 часов с ловушкой Дина-Старка. Образовавшуюся суспензию концентрируют. Добавляют насыщенный NaHCO₃ (68 мл). Смесь экстрагируют EtOAc и осажденные кристаллы в водном слое собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и сушат, получая при этом 11,22 г (96%) нужного продукта. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₂ClN₃O₃, 351,13; m/z найдено 352,1 [М⁺+H].¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 7,50 (д, J=2,54 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=6,06 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,61 Гц, 1H), 3,56-3,47 (м, 2H), 3,36-3,25 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 4H), 1,32 (с, 9H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(2-аминометил-4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир спиро[пиперидин-4,2'(1'Н)-6'-хлор-3',4'-дигидро-4'-оксохиназолин]-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,8 ммоль) и комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М, 9,9 мл, 9,9 ммоль) добавляют в ТГФ (10 мл) и нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду. Образовавшуюся суспензию экстрагируют СН₂Cl₂ (2×100 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 795 мг (79%) продукта. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₆ClN₃O₂, 339,17; m/z найдено 362,1 [М⁺+Na].¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц): 7,07 (дд, J=6,06 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,54 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,61 Гц, 1H), 3,94-3,70 (м, 4H), 3,48-3,38 (м, 1H), 3,05 (т, J=11,15 Гц, 2H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2, 02-1,90 (м, 4H), 1,46 (с, 9H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

1,1'-Карбонилдиимидазол (0,51 г, 3, 15 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-(2-аминометил-4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,79 г, 2,25 ммоль) в CH₃CN (10 мл) на протяжении 3 часов с перемешиванием при 50°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь растворяют в СН₂Cl₂ (100 мл), промывают водой (2×10 мл), насыщенным раствором соли (1×10 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 0,46 г (63%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,5. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₄ClN₃O₃, 365,15; m/z найдено 388,1 [М⁺+Na].¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,18 (дд, J=6,26 Гц, 2,54 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,15 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,32-4,18 (м, 4H), 4,13-4,02 (м, 1H), 2,88-2,71 (м, 2H), 2,64-2,50 (м, 2H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,49 (с, 9H).

D. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он

трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,52 г, 1,42 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et₂O. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают Et₂O и сушат на воздухе, получая при этом 0,52 г (97%) не совсем белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₆ClN₃O, 265,10; m/z найдено 266,1 [М⁺+H].

E. 6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он

6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он (183 мг, 0,42 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (112 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в EtOH (10 мл), содержащем Et₃N (66 мкл, 0,47 ммоль) при 80°С. Спустя 16 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 141 мг (76%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,6, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₀Н₃₄ClF₃N₆O₄S, 666,20; m/z найдено 667,2 [М⁺+H].¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,70 (д, J=7,83 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,02 Гц, 2H), 7,12 (дд, J=6,65 Гц, 2,35 Гц, 1H), 7,01 (уш.с, 1H), 6,92 (д, J=9,00 ГЦ, 1H), 5,44 (уш.с, 1H), 4,54 (дд, J=14,67 Гц, 6,46 Гц, 2H), 4,23-4,08 (м, 4H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,74-3,57 (м, 2H), 3,14-2,99 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,78-2,57 (м, 2H), 2, 48-2,32 (м, 3H), 2,10 (т, J=11,50 Гц, 1H), 1,80-1,70 (м, 2H).

ПРИМЕР 22

1-[4-(6-Хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ⁶-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. трет-Бутиловый эфир 4-(6-Хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ⁶-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-аминометил-4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (678 мг, 2 ммоль) и сульфамида (596 мг, 6,2 ммоль) в пиридине (12 мл) нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (50 мл). Раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (4×100 мл). Органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 767 мг (96%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,75, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₄ClN₃O₄S, 401,12; m/z найдено 400,1 [М^--H].¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,13 (дд, J=6,46 Гц, 2,15 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,96 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,60 Гц, 1H), 5,54 (уш.с, 1H), 4,35 (с, 2H), 4, 11-3,81 (м, 3H), 2,62 (уш.с, 2H), 1,90-1,66 (м, 4H), 1,34 (с, 9H).

B. 2,2-Диоксид 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-бензо[1,2,6]тиадиазина

трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ⁶-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (767 мг, 1,91 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et₂O. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают Et₂O и сушат на воздухе, получая при этом 730 мг (91%) не совсем белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₂H₁₆ClN₃O₂S, 301,07; m/z найдено 302,0 [М⁺+H].

C. 1-[4-(6-Хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ⁶-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

2,2-Диоксид 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-бензо[1,2,6]тиадиазин (440 мг, 1,03 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4, 5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c] пиридин (415 мг, 1,03 ммоль) перемешивают в EtOH (20 мл), содержащем Et₃N (215 мкл, 1,54 ммоль), при 80°С. Спустя 16 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 229 мг (32%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,8, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₉H₃₄ClF₃N₆O₅S₂, 702,17; m/z найдено 703,2 [М⁺+H].¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,66 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=6,85 Гц, 1,96 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,95 (д, J=9,00 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,16-3,99 (м, 2H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,89-3,78 (м, 1H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,93-2,84 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,81-2,76 (м, 1H), 2,33 (д, J=6,46 Гц, 2H), 2,25 (т, J=11,24 Гц, 1H), 2,09-1,90 (м, 3H), 1,90-1,78 (м, 2H).

ПРИМЕР 23

4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

A. трет-Бутиловый эфир 4-(3-гидроксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 4,7 г (0,042 моль) 2-амино-3-гидроксипиридина и 12,75 г (0,064 моль) трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂/АсОН (150 мл/60 мл) добавляют 10 г (0,070 моль) Na₂SO₄. Спустя 3,5 часа в виде трех порций добавляют 9,9 г (0, 047 моль) триацетоксиборогидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь гасят NaHCO₃ (150 мл), экстрагируют СН₂Cl₂ (500 мл), промывают NaHCO₃ (2×100 мл) и объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, концентрируют и очищают с использованием флэш-хроматографии (диоксид кремния, 3-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 5,9 г (48%) бежевого порошка. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₅Н₂₃N₃О₃, 293,17; m/z найдено 294,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,52 (дд, J=5,3 Гц, 1,3 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,6 Гц, 1,3 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=7,6 Гц, 5,3 Гц, 1H), 4,06-3,94 (м, 3H), 3,02-2,86 (м, 2H), 2,72 (уш.с, 1H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,46-1,28 (м, 2H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(3-этоксикарбонилметоксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 1,4 г (0,0048 моль) трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяют в ТГФ (24 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,13 г (0,0052 моль) NaH. Спустя 30 минут добавляют 0,8 г (0,0052 моль) этилбромацетата и реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Добавляют насыщенный NaHCO₃ (20 мл) и реакционную смесь распределяют между EtOAc (200 мл) и насыщенным NaHCO₃ (75 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и NaCl (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 0,9 г (49%) белого порошка. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₉H₂₉N₃O₅, 379,21; m/z найдено 380,2 [М+H]⁺.¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,74 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=7,8 Гц, 5,3 Гц, 1H), 5,05 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,26 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,18-3,92 (м, 3H), 2, 97 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,06 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,46-1,34 (м, 2H) 1,29 (т, J=7,3 Гц, 3H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридо[3,2-b][1, 4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 0,9 г (0,0023 моль) трет-бутилового эфира 4-(3-этоксикарбонилметоксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в Н₂O/МеОН (1 мл/11 мл) добавляют 0,05 г (0,0023 моль) LiOH. Спустя 6 часов растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФ (12 мл) и к перемешиваемому раствору добавляют 1,82 г (0,0048 моль) HATU. Спустя 3 часа реакционную смесь распределяют между EtOAc (250 мл) и насыщенным NaHCO₃ (100 мл) и промывают водой (3×100 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 0,37 г (46%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₃N₃O₄, 333,17; m/z найдено 356,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,97 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,1 Гц, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,1 Гц, 4,8 Гц, 1H), 5,03 (тт, J=11,9 Гц, 4,0 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,13 (д, J=10,9 Гц, 2H), 2,82-2,69 (м, 2H), 2,68 (квд, J=12,4 Гц, 4,0 Гц, 2H), 1,65 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H).

D. 4-Пиперидин-4-ил-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

К перемешиваемому раствору 0,37 г (0,0011 моль) трет-бутилового эфира 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (2,5 мл) добавляют 2,5 мл ТФУ. Спустя 2,5 часа растворитель удаляют. Остаток распределяют между EtOAc (200 мл) и 1 н. NaOH (150 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×100 мл) и объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 0,24 г (94%) бело-розового твердого вещества.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,87 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7, 25 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=7,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 4,98-4,83 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,06 (д, J=8,3 Гц, 2H), 2,65-2,53 (м, 4H), 1,65-1,53 (м, 2H).

Е. 4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

К перемешиваемому раствору 0,24 г (0,001 моль) 4-пиперидин-4-ил-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она в смеси EtOH/дихлорметан (2 мл/2 мл) добавляют 0,27 г (0,0007 моль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 16 часов. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают с использованием флэш-хроматографии (30% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 0,42 г (96%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₉H₃₃F₃N₆O₅S, 634,22; m/z найдено 635,3 [М+H]⁺.¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,00 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,71 и 7,67 (A и В из АА'ВВ' квартета, J_ab=8,4 Гц, 4H), 7,22 (дд, J=7,9 Гц, 1,5 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,9 Гц, 4,8 Гц, 1H), 4,94 (тт, J=12, 1 Гц, 4,0 Гц, 1H) 4,57 и 4,55 (A и В из AB квартета, J_ab=14,5 Гц, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,25-4,02 (м, 3H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,16-2,90 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,89-2,76 (м, 1H), 2,56-2,43 (м, 3H) 2,23 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,67 (д, J=11,3 Гц, 2H).

ПРИМЕР 24

5-Хлор-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он

А. Диэтиловый эфир 2-(5-хлор-2-нитрофенил)малоновой кислоты

Гидрид натрия (2,94 г, 123 ммоль) перемешивают в ДМСО (100 мл) и нагревают до 100°С. Добавляют диэтилмалонат (17,5 мл, 115 ммоль) в ДМСО (30 мл) и спустя 10 минут получают прозрачный красный раствор. Добавляют 2,4-дихлорнитробензол в ДМСО (50 мл). Спустя 1,5 часа смесь охлаждают и добавляют к воде (1000 мл). Продукт экстрагируют эфиром. Органические слои сушат (MgSO₄) и выпаривают, получая при этом прозрачное желтое масло (10 г, 59%). ТСХ (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексаны): R_f=0,36, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₄ClNO₆, 315,05; m/z найдено 338,0 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,55-7,40 (м, 2H), 5,30 (с, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 6H).

B. Этиловый эфир (5-хлор-2-нитрофенил)уксусной кислоты

Диэтиловый эфир 2-(5-хлор-2-нитрофенил)малоновой кислоты (10,3 г, 32,6 ммоль) в ДМСО (200 мл), содержащем LiCl (2,9 г, 68,4 ммоль) и воду (0,6 мл, 33,3 ммоль), перемешивают и нагревают до 100°С. Спустя 5 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде (750 мл). Продукт экстрагируют двумя порциями EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 5,9 г (75%) прозрачного желтого масла. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,50.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 2H), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,12 (с, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H).

C. Этиловый эфир (2-амино-5-хлорфенил)уксусной кислоты

Этиловый эфир (5-хлор-2-нитрофенил)уксусной кислоты (5,9 г, 24,2 ммоль) в бензоле (125 мл), содержащем PtO₂ (500 мг), помещают на гидрогенизатор Парра при 40 фунт/кв. дюйм. Спустя 18 часов смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом светло-коричневую жидкость. Жидкость очищают (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны), получая при этом 3,3 г (64%) прозрачной золотистой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,30. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₀H₁₂ClNO₂, 213,06; m/z найдено 214,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,20-7,10 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,26 (кв, J=7,2, 2H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H).

D. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (2-амино-5-хлорфенил)уксусной кислоты (3,3 г, 15,4 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (4,6 г, 23 ммоль) перемешивают в СН₂Cl₂ (50 мл) и добавляют триацетоксиборогидрид натрия (4,9 г, 23,1 ммоль), затем уксусную кислоту (3 мл). Спустя 5 дней добавляют насыщенный NaHCO₃ и органический слой отделяют. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 7,5 г прозрачного золотистого масла. Масло очищают (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны), получая при этом 3,4 г (63%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): R_f=0,18, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₃ClN₂O₃, 350,14; m/z найдено 373,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,40-7,30 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,45-2,30 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,62 (с, 9H).

E. 5-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 9,7 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН₂Cl₂. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et₂O. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают Et₂O и сушат на воздухе, получая при этом 3,4 г (97%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₆ClN₂O, 250,09; m/z найдено 251,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); 7,45 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,50 (д, J=12,3, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H), 1,87 (д, J=13,1 Гц, 2H).

F. 5-Хлор-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он

5-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1, 3-дигидроиндол-2-он (256 мг, 0,70 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (255 мг, 0,64 ммоль) перемешивают в EtOH (15 мл), содержащем Et₃N (107 мкл, 0,77 ммоль), при 80°С. Спустя 20 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в СН₂Cl₂ и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом прозрачное золотистое масло. Масло очищают (диоксид кремния, 50% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 225 мг (54%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,32. МС(электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₄S, 651,19; m/z найдено 652,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,40-7,25 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,66 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,40-4,10 (м, 4H), 4,05-3,70 (м, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,30-3,0 (м, 4H), 2,99 (с, 3H), 2,70-2,40 (м, 5H), 2,28 (м, 2H).

ПРИМЕР 25

1-[4-(6-Хлориндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]-пиридин-1-ил]пропан-2-ол

A. 5-Хлор-2-(2,2-диметоксиэтил)фениламин

К перемешиваемому раствору 10,3 г (60 ммоль) 4-хлор-2-нитротолуола в сухом ДМФ (120 мл) добавляют 16,45 г диметилацеталя N,N-диметилформамида (138 ммоль). Смесь нагревают до 140°С в течение 18 часов, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют 150 мл МеОН и 15,2 мл хлордиметилсилана (120 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 60°С на протяжении ночи. Метанол затем удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOH и переносят в склянку Парра. Добавляют 100 мг 10% платины на угле и реакционную смесь под давлением водорода 2 атмосферы помещают на вибратор Парра и встряхивают в течение 8 часов. Когда реакция завершится, катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой анилин используют без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 35% EtOAc/гексаны): R_f=0,4. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₀H₁₄ClNO₂, 215,07; m/z найдено 216,1 [М+H]⁺.

B. трет-Бутиловый эфир 4-[5-хлор-2-(2,2-диметоксиэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 2 г 5-хлор-2-(2,2-диметоксиэтил) фениламина (9,27 ммоль) в 50 мл уксусной кислоты добавляют 3,7 г трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (18,5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 часа при комнатной температуре перед добавлением по порциям 5,9 г триацетоксиборогидрида натрия (27,9 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться дополнительно 5 часов перед удалением растворителя при пониженном давлении. Сырой продукт распределяют между СН₂Cl₂ (250 мл) и водой. Водный слой далее экстрагируют СН₂Cl₂ (2×75 мл). Объединенные органические слои затем промывают 1 н. NaOH (2×50 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка хроматографией (диоксид кремния, 10-25% EtOAc/гексаны) дает 1,5 г (71%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 35% EtOAc/гексаны): R_f=0,49, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₀H₃₁ClN₂O₄, 398,20; m/z найдено 399,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 6,94 (д, J=7,83 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=7,83, 2,02 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,02 Гц, 1H), 4,87 (уш.с, 1H), 4,40 (т, J=5,31 Гц, 1H), 3,97 (уш.м, 2H), 3,36 (с, 6H), 3,02 (м, 2H), 2,78 (д, J=5,05 Гц, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,37 (м, 2H).

C. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1H-индол

К перемешиваемому раствору 1,03 г (2,59 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[5-хлор-2-(2,2-диметоксиэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 15 мл толуола добавляют 1,0 г (5,2 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 20 минут, дают ей возможность охладиться до комнатной температуры и гасят 100 мл насыщенного водного NaHCO₃, затем экстрагируют EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 520 мг (98%) нужного продукта в виде розового масла. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₅ClN₂, 234,09; m/z найдено 235,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,52 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,38 (уш.с, 1H), 7,21 (д, J=3,28 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,34, 1,77 Гц, 1H), 6,49 (д, J=3,28 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,85 (дт, J=12,38, 2,53 Гц, 2H), 2, 08 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).

D. 1-[4-(6-Хлориндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

К перемешиваемому раствору 86 мг (0,21 ммоль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина в 4 мл EtOH добавляют 50 мг (0,39 ммоль) 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-1Н-индола. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, градиентное элюирование 0-5% 2 н. NH₃/MeOH в СН₂Cl₂), получая при этом 64 мг (48%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление), точная масса, вычисленнаядля C₃₀H₃₃ClN₅O₃S: 635,19; m/z найдено: 636,2 [M+H]⁺. ВЭЖХ (условия обращенной фазы 10-90%), t_R=4,88 мин.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,72 и 7,67 (A и В из AB квартета, J=8,80 Гц, 4H), 7,52 (д, J=8,41, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,18 (д, J=3,33 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,41, 1,76 Гц, 1H), 6,50 (д, J=3, 33 Гц, 1H), 4,59 и 4,54 (A и В из AB квартета, J=14,48 Гц, 2H), 4,24 (дд, J=13,69, 2,39 Гц, 1H), 4,21-4,14 (м, 2H), 4,05 (дд, J=13,69, 6,46 Гц, 1H), 3,69 (м, 2H), 3,15 (уш.д, J=11,54 Гц, 1H), 3,11-2, 91 (м, 3H), 2,60-2,48 (м, 3H), 2,28 (дт, J=11,74, 2,15 Гц, 1H), 2,13-1,93 (м, 4H).

ПРИМЕР 26

1-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-бензотриазол

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропиональдегида (0,084 г, 0,21 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) добавляют гидрохлорид 1-пиперидин-4-ил-1Н-бензотриазола (Maybridge Chemicals, 0,050 г, 0,21 ммоль), Et₃N (0,1 мл) и ледяную уксусную кислоту (12 мкл, 0,21 ммоль) в указанном порядке и перемешивают в течение 20 минут. Добавляют NaBH(OAc)₃ (0,058 г, 0,27 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи. Добавляют насыщенный NaHCO₃ (1 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Жидкостная хроматография при среднем давлении сырого продукта дает нужное соединение в виде белого твердого вещества (0, 098 г, 80%). ТСХ (диоксид кремния, 12% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,44, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₂F₃N₇O₂S, 587,23; m/z найдено 588,2 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8, 4 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=0,9, 7,6 Гц, 1H), 7,30 (дт, J=0,9, 7,6 Гц, 1H), 4,59 (уш.т, J=11,2 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,10 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,00 (уш.д, J=12,0 Гц, 2H), 2,89 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,38-2,27 (м, 4H), 2,17-1,99 (м, 6H).

ПРИМЕР 27

Амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-сульфоновой кислоты

A. трет-Бутиловый эфир 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Периодинан Less-Martin (1,43 г, 3,36 ммоль) добавляют в виде порций к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) в СН₂Cl₂ (15 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и дают ей возможность нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа реакционную смесь разбавляют Et₂O (50 мл) и медленно добавляют насыщенный NaHCO₃ (15 мл) (предосторожность: происходит выделение газа). Затем добавляют Na₂S₂O₃·5Н₂O (5,31 г, 21,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут.Слои разделяют и водный слой экстрагируют Et₂O (2×30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Жидкостная хроматография при среднем давлении (1-10% МеОН/СН₂Cl₂) дает альдегид с выходом 79% (1,02 г). ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,67, МС (электрораспыление), вычисленное для C₂₁H₂₄F₃N₃O₃, 424,2 ([М+H]⁺, m/z найдено 424,2,¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9, 82 (с, 1H), 7,65 (уш.д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (уш.с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,21 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,68 (уш.с, 2H), 3,04 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,70 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H).

B. трет-Бутиловый эфир 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,99 г, 23,6 ммоль) в СН₂Cl₂ (20 мл) добавляют 1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0,60 г, 25,9 ммоль) и ледяную АсОН (0,13 мл, 23,6 ммоль) в указанной последовательности и раствор перемешивают в течение 20 минут. Добавляют NaBH(OAc)₃ (0,65 г, 30,6 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Добавляют насыщенный NaHCO₃ (20 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут и слои разделяют. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Жидкостная хроматография при среднем давлении сырого продукта дает требуемое соединение в виде белого твердого вещества (1,27 г, 85%). ТСХ (диоксид кремния, 7% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,35, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₃₄Н₄₁F₃N₆O₃, 638,32; m/z найдено 639,3 [М+Н]⁺, 661,2 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,81 (уш.д, J=8,0 Гц, 2H), 7,68 (уш.с, 2H), 7,25 (дд, J=1,6, 7,5 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 7,02(дд, J=1,6, 7,9 Гц, 1H), 4,70 (уш.с, 2H), 4,38 (тт, J=4,2, 12, 4 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,45 (с, 3H), 3,07 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,53-2,42 (м, 2H), 2,44 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,21-2,03 (м, 4H), 1,84 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1, 52 (с, 9H).

С. 1-Метил-3-(1-{3-[3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он

трет-Бутиловый эфир 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,19 г, 1,86 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл) и СН₂Cl₂ (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют СН₂ Cl₂ и промывают насыщенным NaHCO₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 1-метил-3-(1-{3-[3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0,955 г, 96%) в виде белой пены. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH₂Cl₂): R_f =0,19, МС (электрораспыление), вычисленное для C₂₉H₃₃F₃N₆O, 539,3 ([М+Н]⁺, m/z найдено 539,3.

D. (N-трет-Бутоксикарбонил)амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты

К раствору хлорсульфонилизоцианата (0,018 мл, 0,209 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,150 мл) добавляют 2-метил-2-пропанол (0,020 мл, 0,209 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор затем по каплям добавляют к раствору 1-метил-3-(1-{3-[3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1, 3-дигидробензимидазол-2-она (75 мг, 0,139 ммоль) и триэтиламин (0,039 мл, 0,279 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,4 мл). Применяют дополнительные 0,15 мл СН₂Cl₂для переноса всего материала в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 2-10% МеОН/СН₂Cl₂) дает 93 мг (93%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,24, МС (электрораспыление): вычисленное для C₃₄H₄₂F₃ N₇O₅S, 718,3 ([М+Н]⁺; m/z найдено 718,3.

E. Амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1, 4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-сульфоновой кислоты

(N-трет-Бутоксикарбонил)амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты (75 мг, 0,105 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (0, 75 мл) и СН₂Cl₂ (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, концентрируют, разбавляют СН₂Cl₂ (25 мл) и промывают насыщенным NaHCO₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты (15 мг, 23%). МС (электрораспыление), вычисленное для C₂₉H₃₄F₃N₇O₃S, 618,2 ([М+H]⁺, m/z найдено 618,2.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,22 (уш.с, 1H), 7,04-7,11 (м, 2H), 6,95-7,00 (м, 1H), 5,02 (уш.с, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,08-4,36 (м, 3H), 3,68 (уш.т, J=5,9 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,95-3,01 (м, 2H), 2,41-2, 70 (м, 4H), 2,11-2,34 (м, 4H), 1,52-1,94 (м, 6H).

ПРИМЕР 28

5-Хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиридин-4-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

A. 4-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин

К раствору 4-[3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (0,5 г, 1,73 ммоль) и эпихлоргидрина (1,35 мл, 17,3 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (0,676 г, 2,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов, разбавляют EtOAc и промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na₂SO₄, концентрируют и частично очищают пропусканием через пробку силикагеля (5% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 4-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (0,198 г, 33%) в виде нестабильного масла. ТСХ (диоксид кремния, 20% ацетон/CH₂Cl₂: R_f=0,39, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₁₄F₃N₃O, 346,1 [М+H]⁺, m/z найдено 346,1.

B. 5-Хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиридин-4-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

К раствору 4-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (68 мг, 0,197 ммоль) и 5-хлор-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она (0,055 г, 0,207 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляют триэтиламин (0,027 мл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С на протяжении ночи, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 2-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,026 г, 22%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₀ClF₃N₆ O₂, 611,2 [М+H]⁺, m/z найдено 611,2.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,59 (уш.с, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,61 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35 (уш.с, 1H), 7,09 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,55-4,60 (м, 2H), 4,39 (д, J=14,2, 4,1 Гц, 1H), 4,31 (д, J=14,2, 6,1 Гц, 1H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,18-3, 33 (м, 2H), 3,02-3,17 (м, 2H), 2,77-2,95 (м, 2H), 1,99 (т, J=12,4 Гц, 2H).

ПРИМЕР 29

4-(1-{2-Гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)-пиразол-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

A. трет-Бутиловый эфир 4-(2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

2-Аминофенол (15,0 г, 137 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (27,4 г, 138 ммоль) перемешивают в СН₂Cl₂ (200 мл) при комнатной температуре. Порциями на протяжении 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (40,8 г, 193 ммоль), затем уксусную кислоту (7,8 мл, 136 ммоль). Спустя 18 часов добавляют насыщенный NaHCO₃, органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 36,4 г (91%) бежевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,56, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₆H₂₄N₂O₃, 292,18; m/z найдено 315,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,20 (с, 1H), 6,80-6,50 (м, 3H), 6,40 (т, J=6,1 Гц, 1H), 4,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,88 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,00-2,75 (уш.с, 2H), 1,88 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,30-1,20 (м, 2H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонилметоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Смесь NaH (1,56 г, 65 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивают и охлаждают до 5°С. По каплям на протяжении 30 минут добавляют трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (17,5 г, 60 ммоль) в ТГФ (100 мл). Спустя 2 часа добавляют этилбромацетат (7,3 мл, 66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют насыщенный NH₄Cl (100 мл) и органическую часть выпаривают. Водный слой экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 24 г темно-красной жидкости. Жидкость очищают (диоксид кремния, 5% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 21,4 г (94%) прозрачной оранжевой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0, 48, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₀Н₃₀N₂O₅, 378,22; m/z найдено 379,2 [М+Н]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,02 (м, 1H), 6,90-6,70 (м, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,13 (уш.с, 2H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,08 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,58 (с, 9H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H).

C. трет-Бутиловый эфир 4-(2-карбоксиметоксифениламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонилметоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (21,4 г, 56,5 ммоль) перемешивают в МеОН (150 мл). Добавляют раствор NaOH (4,5 г, 112,5 ммоль) в воде (150 мл). Спустя 3 часа смесь подкисляют до рН 4 при помощи 6 н. HCl. МеОН удаляют при пониженном давлении и водный слой экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 20 г (100%) коричневого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₆N₂О₅, 350,18; m/z найдено, 351,2 [М+H]⁺.

D. трет-Бутиловый эфир 4-(3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(2-карбоксиметоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (22 г, 63 ммоль) перемешивают в СН₂Cl₂ (200 мл). В виде одной порции добавляют EDC (13 г, 68 ммоль). Спустя 30 минут добавляют 1 н. HCl. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 17 г (81%) прозрачного коричневого масла. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,45, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₈H₂₄N₂O₄, 332,17; m/z найдено 259,1 [М-BOC+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,30-7,20 (м, 1H), 7,15-7,10 (м, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,45-4,30 (уш.с, 2H), 2,88 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,65 (дд, J=12,6, 4,5 Гц, 2H), 1,87 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,60 (с, 9H).

E. 4-Пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

трет-Бутиловый эфир 4-(3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (17 г, 51 ммоль) и смесь 1:1 ТФУ/СН₂ Cl₂ (40 мл) объединяют и перемешивают. Спустя 45 минут смесь упаривают, получая при этом прозрачное коричневое масло. Масло перемешивают и добавляют Et₂O (300 мл). Образованное твердое вещество отфильтровывают, промывают Et₂O и сушат на воздухе, получая при этом 16 г (90%) светло-бежевого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₆N₂O₂, 232,12; m/z найдено, 233,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 7,44 (дд, J=6,5, 1,4 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 4, 58 (с, 2H), 4,55-4,45 (м, 1H), 4,65-4,55 (м, 2H), 3,27 (дт, J=13,0, 2,3 Гц, 2H), 3,05 (дд, J=12,3, 4,1 Гц, 2H), 2,15 (д, J=13,8 Гц, 2H).

F. 2-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразин

К раствору 2-[3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразина (200 мг, 0,69 ммоль) и эпихлоргидрина (0,540 мл, 6,9 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (450 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na₂SO₄, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом 2-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразин (141 мг, 59%). ТСХ (диоксид кремния, 20% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,38, МС (электрораспыление) m/z 347,1 (347,1, вычисленное для C₁₇H₁₃F₃N₄O, [М⁺+H]).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,51 (дд, J=2,8, 1,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,38 (д, J=12,8 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=14,7, 3,1 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=14,7, 6,1 Гц, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,91 (т, J=4,5 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=4,0, 2,5 Гц, 1H).

G. 4-(1-{2-Гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

К раствору 2-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразина (76 мг, 0,220 ммоль) и 4-пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (61 мг, 0,231 ммоль) в EtOH (1,1 мл) добавляют триэтиламин (0, 031 мл, 0,220 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С на протяжении ночи, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 4-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (27 мг, 21%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂ Cl₂): R_f=0,09. МС (электрораспыление): m/z 579,2 (579,2, вычисленное для C₃₀H₂₉F₃N₆O₃, [М⁺+ H]).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,53 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,16 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,00-7,03 (м, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,13 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,96 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,59-2,80 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 3H), 2,17 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,77 (д, J=11,9 Гц, 2H).

ПРИМЕР 30

(S)-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

A. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

1-Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (7,24 г, 34,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (9,12 г, 41,0 ммоль) смешивают в ДМФ (80 мл) и смесь нагревают до 40°С в атмосфере N₂ в течение 17 часов. Смеси дают возможность охладиться, разбавляют EtOAc (800 мл) и промывают насыщенным NaHCO₃ (150 мл), Н₂O (3×150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Объединенные водные промывочные жидкости экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом трет-бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (12,36 г, 94%). ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): R_f=0,3, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₇Н₂₃N₃О₃, 340,16; m/z найдено, 340,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 10,59 (с, 1H), 7,15-7,11 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 2H), 4,49 (тт, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 4,32 (уш.с, 2H), 2,89 (уш.т, J=11,6 Гц, 2H), 2,34 (дкв, J=12,6, 4,4 Гц, 2H), 1,83 (уш.д, J=10,5 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H).

B. 1-Метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

Раствор KHMDS (5,07 г, 25,4 ммоль) в ТГФ (40 мл плюс 10 мл на споласкивание) добавляют посредством канюли к раствору трет-бутилового эфира 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,64 г, 20,2 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают в течение 25 минут, затем добавляют йодметан (5,2 мл, 84 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 45 минут, затем разбавляют EtOAc (700 мл). Слой EtOAc промывают Н₂O (3×200 мл), насыщенным NaHCO₃ (150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 15-60% EtOAc/гексаны), получая при этом метилированный аддукт (5,21 г, 78%). Очищенный материал растворяют в смеси СН₂Cl₂ (40 мл) и ТФУ (35 мл). Смесь перемешивают в течение 4 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН₂Cl₂ (300 мл) и промывают насыщенным NaHCO₃ (100 мл). Водный слой экстрагируют 5% МеОН/СН₂Cl₂ (4×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,85 г, содержит неорганические соли), которое является подходящим для дальнейшего использования. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH₂Cl₂): R_f=0,1, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₃H₁₈N₃O, 232,14; m/z найдено 232,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 Гц): 7,27-7,29 (м, 1H), 7,05-7,12 (м, 2H), 6,99 (дд, J=6,1, 2,1 Гц, 1H), 4,45 (тт, J=12,5, 4,2 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,27 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 2H), 2,81 (дт, J=2,4, 12,4 Гц, 2H), 2,35 (дкв, J=12,5, 4,2 Гц, 2H), 2, 26 (уш.с, 1H), 1,83 (дд, J=12,1, 2,1 Гц, 2H).

С. (R)-трет-Бутилдиметилоксиранилметоксисилан

трет-Бутилхлордиметилсилан (12,9 г, 85,5 ммоль), затем Et₃N (19 мл, 136 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору (S)-(+)-глицидного спирта (5,0 г, 67 ммоль) в СН₂Cl₂ (200 мл). Раствору дают возможность нагреться до 23°С с перемешиванием на протяжении 17 часов. Образовавшийся розовый раствор разбавляют Et₂O (800 мл) и перемешивают дополнительные 30 минут. Слой Et₂O промывают насыщенным водным NaHCO₃ (200 мл), Н₂O (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% El₂О/гексаны) дает (R)-трет-бутилдиметилоксиранилметоксисилан (10,01 г, 79%). ТСХ (диоксид кремния, 10% Et₂O/гексаны): R_f=0,5.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 3,85 (дд, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,77 (дд, J=5,0, 4,2 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=5,2, 2,7 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).

D. (R)-3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1,2-диол

Cs₂СО₃ (1,88 г, 5,77 ммоль) добавляют к раствору (R)-трет-бутилдиметилоксиранилметоксисилана (2,72 г, 14,4 ммоль) и 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (1,70 г, 4,81 ммоль) в ДМФ (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней, затем распределяют между EtOAc (400 мл) и насыщенным NaHCO₃ (100 мл). Слой EtOAc промывают Н₂O (3×75 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (125 мл) и обрабатывают CSA (800 мг). Смесь перемешивают в течение 20 часов, затем концентрируют. Остаток снова растворяют в EtOAc (200 мл), промывают насыщенным NaHCO₃ (100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 20-60% ацетон/СН₂Cl₂) дает соответствующий диол (0,78 г, 40%). ТСХ (25% ацетон/CH₂Cl₂): R_f=0,2, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₁F₃N₃O₄S, 420,11; m/z найдено 420,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CD₃ OD/CDCl₃, 400 МГц): 7,74 и 7,67 (A и В из AA'BB', J_ab=8,3 Гц, 4H), 4,52 (с, 2H), 4,23 (дд, J=13,0, 3,0 Гц, 1H), 4,04-4,11 (м, 2H), 3,64 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,52 и 3,57 (A и В из ABX, J_ab=11,4, J_ax=4,8, J_bx=4,9 Гц, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,91 (с, 3H).

E. (R)-5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин

PpTs (271 мг, 1,1 ммоль) и (R)-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1,2-диол (317 мг, 0,756 ммоль) смешивают в триметилортоацетате (30 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют EtOAc (125 мл), промывают насыщенным NaHCO₃ (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка хроматографией (диоксид кремния, 100% EtOAc) дает соответствующий ортоацетат (313 мг, 0,678 ммоль). Очищенный ортоацетат растворяют в СН₂Cl₂ (2,25 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают МеОН (25 мкл) и AcBr (110 мкл, 1,48 ммоль). Смеси дают возможность нагреться на протяжении 3 часов, затем распределяют между EtOAc (50 мл) и насыщенным NaHCO₃ (20 мл). Слой EtOAc промывают насыщенным NaHCO₃ (2×20 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в EtOH (40 мл) и обрабатывают KOEt (1,0 мл, 40 мас.% раствор в EtOH). Спустя 1 час смесь концентрируют приблизительно до 20 мл и обрабатывают, как указано выше. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 100% EtOAc) дает эпоксид (189 мг, 62%). ТСХ (100% EtOAc): R_f=0,35, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₁₉F₃N₃O₃S, 402,10; m/z найдено 402,1 [М+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,72 и 7,67 (A и В из AA'BB', J_ab=8,3 Гц, 4H), 4,57 и 4,53 (A и В из AB, J_ab=12,9 Гц, 2H), 4,52 (дд, J=15,2, 2,7 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=15,2, 5,4 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,36 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,85 (дд, J=4,4, 4,3 Гц, 1H), 2,49 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H).

F. (S)-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он

Раствор (R)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]-пиридина (134 мг, 0,334 ммоль) и 1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (110 мг, 0, 476 ммоль) в EtOH (0,8 мл) и дихлорэтане (0,8 мл) нагревают до 80°С в течение 18 часов. Смесь затем концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-50% ацетон/СН₂Cl₂), получая при этом указанное в заголовке соединение (134 мг, 86%). ТСХ (20% ацетон/CH₂Cl₂) R_f=0,3, МС (электрораспыление): вычисленное для C₃₀H₃₆F₃N₆O₄S, [М+H]⁺ 633,24; m/z найдено 633,3.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,72 и 7,66 (A и В из AA'BB', J_ab=8,3 Гц, 4H), 7,15 (дд, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,98 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 1H), 4,60 и 4,55 (A и В из AB, J_ab=14,5 Гц, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,23 (дд, J=13,8, 2,8 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,23 (дд, J=13,8, 6,6 Гц, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,56-2,36 (м, 4H), 2,23 (д, J=11,6 Гц, 1H), 1,81 (м, 2H).

ПРИМЕР 31

(S)-5-Диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5]пиридин-2-он

A. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 20 г (0,10 моль) 2,6-дихлор-3-нитропиридина в ДМФ (245 мл) охлаждают до 0°С. Спустя 5 минут добавляют 9,87 г (0,05 моль) трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты и 6,8 г (0,05 моль) К₂СО₃, что приводит к образованию суспензии. Смесь перемешивают в течение 5 часов при 0°С. Смесь затем распределяют между водой (300 мл) и EtOAc (400 мл). Водный слой затем экстрагируют EtOAc (5×400 мл). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом коричневое масло. Продукт очищают с использованием хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, 100% СН₂Cl₂, затем 10% EtOAc/гексаны), получая при этом 8,99 г (51%) требуемого продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₅H₂₁ClN₄O₄, 356,13; m/z найдено 379,1 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,26 (м, 1H), 4,14-3,96 (м, 2H), 3,01 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,05 (дд, J=12,4 Гц, 3,03 Гц, 2H), 1,58-1,44 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

B. трет-Бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 6 г (0,016 моль) трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в MeOH/CH₂Cl₂ (84 мл/15 мл) добавляют 2,2 г (0,05 моль) диметиламина в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют. Сырой продукт затем растворяют в СН₂Cl₂ (400 мл) и промывают насыщенным NaHCO₃ (2×200 мл). Промывочные воды объединяют и экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 6,1 г (99%) нужного продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₂₇N₅O₄, 365,21; m/z найдено 388,19 [М+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,74 (д, J=7,07 Гц, 1H), 8,18 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,28-4,16 (м, 1H), 4,07-3,93 (м, 2H), 3,17 (с, 6H), 3,01 (т, J=11,9 Гц, 2H), 2,05 (дд, J=12,4 Гц и 3,03 Гц, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

С. трет-Бутиловый эфир 4-(5-диметиламино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4, 5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 5,3 г (0,014 моль) трет-бутилового эфира 4-(6-диметиламино-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в смеси метанол/EtOAc (73 мл/15 мл) дегазируют. Добавляют 10% Pd/C (1,17 г, 0,5 ммоль) в виде суспензии в EtOH (5 мл), затем формиат аммония (4,5 г, 0,073 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, получая при этом пурпурное масло. Остаток затем растворяют в ТГФ (73 мл) и добавляют 11, 7 г (0,073 моль) CDI и реакционную смесь нагревают до 98°С и перемешивают в течение 16 часов. Смесь затем охлаждают и концентрируют. Сырой продукт затем распределяют между EtOAc (800 мл) и NaHCO₃ (100 мл) и органический слой промывают водой (5×100 мл) и NaCl (100 мл). Объединенные водные слои обратно экстрагируют EtOAc (150 мл). Образовавшиеся органические слои объединяют и сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток (2,4 г) растворяют в ТГФ (73 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляют KHMDS (3,46 г, 0,017 моль) и йодметан (10,3 г, 0,072 моль) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Раствор затем концентрируют и сырой продукт распределяют между EtOAc (600 мл) и NaHCO₃ (200 мл). Органический слой промывают NaHCO₃ (150 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка с использованием флэш-хроматографии (диоксид кремния, 80% EtOAc/гексаны) дает 2,4 г (выход 67%, 3 стадии, в расчете на использование 2/3 материала на стадии метилирования) нужного продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₉H₂₉N₅ О₃, 375,23; m/z найдено 276,17 [М+H-100]⁺.¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃): 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,46 (тт, J=12,0 Гц и 4,0 Гц, 1H), 4, 38-4,11(м, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,01 (с, 6H), 2,95-2,73 (м, 2H), 2,73-2,55 (м, 2H), 1,77-1,61 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

D. 5-Диметиламино-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо[4, 5-b]пиридин-2-он

К перемешиваемому раствору 1,07 г (0,0028 моль) трет-бутилового эфира 4-(5-диметиламино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (7 мл) добавляют 7 мл ТФУ. Спустя 35 минут растворитель удаляют. Остаток распределяют между EtOAc (200 мл) и 1 н. NaOH (150 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×100 мл) и объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом 0,74 г (96%) 5-диметиламино-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо-[4, 5-b]пиридин-2-она в виде беловато-розового твердого вещества.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,35 (тт, J=12,1 Гц, 4,0 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,14 (д, J=12,4 Гц, 2H) 2,97 (с, 6H), 2,66 (тд, J=12,9 Гц, 1,3 Гц, 2H), 2,53 (квд, J=12,4 Гц, 4,0 Гц, 2H), 1,69 (д, J=11,9 Гц, 2H).

E. (S)-5-Диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5]пиридин-2-он

К перемешиваемому раствору 0,24 г (0,0009 моль) 5-диметиламино-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она в смеси EtOH/дихлорэтан (1,5 мл/1,5 мл) добавляют 0,23 г (0, 0005 моль) (R)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 16 часов и концентрируют. Сырой продукт затем растворяют в СН₂Cl₂ (40 мл) и очищают с использованием флэш-хроматографии (0-6% МеОН/СН₂Cl₂), получая при этом 0,38 г (97%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₉F₃N₈O₄S, 676,28; m/z найдено 677,28 [М+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 и 7,67 (A и В из AA'BB' квартета, J_ab=8,3 Гц, 4H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,58 и 4,56 (A и В из AB квартета, J_ab=14,5 Гц, 2H), 4,36 (тт, J=12,1 Гц, 4,04 Гц, 1H), 4,25-4,01 (м, 4H), 3,77-3,60 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,16-3,04 (м, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,99-2,90 (м, 2H), 2, 88 (с, 3H), 2,77 (квд, J=12,1 Гц, 3,54 Гц, 2H), 2,56-2,42 (м, 3H), 2,21 (т, J=11,6 Гц, 1H), 1,75 (д, J=11,6 Гц, 2H).

ПРИМЕР 32

1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1, 3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 33

1-(1-{3-[3-(3, 4-Дихлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 34

Амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 35

6-Хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 36

Амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 37

[3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил.

ПРИМЕР 38

Этиловый эфир [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил]уксусной кислоты.

ПРИМЕР 39

5-Хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 40

Амид 1-{3-[4-(6-хлор-3-метил-2-оксо-2, 3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(3,4-дихлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 41

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-с]пиридин-1-ил]пропил}-пиперидин-4-ил)-1,5-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 42

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4, 5-b]пиридин-2-он.

ПРИМЕР 43

3-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.

ПРИМЕР 44

Амид 3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4, 5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 45

3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.

ПРИМЕР 46

5-Диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1, 3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.

ПРИМЕР 47

6-Хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он.

ПРИМЕР 48

1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он.

ПРИМЕР 49

4-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.

ПРИМЕР 50

4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.

ПРИМЕР 51

1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он.

ПРИМЕР 52

1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6, 7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 53

6-Хлор-1-(1-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4, 3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

ПРИМЕР 54

Анализ ингибирования катепсина S

Рекомбинантный катепсин (CatS) человека экспрессировали в системе бакуловирусов и очищали в одну стадию колонкой с тиопропилсефарозой. 10 л давали ˜700 мг Cats и N-концевое секвенирование подтвердило идентичность. Анализ проводили в 100 мМ ацетате натрия, рН 5,0, содержащем 1 мМ DTT и 100 мМ NaCl. Субстратом для анализа является (Aedens)EKARVLAEAA(Дабцил)К-амид

К_m для субстрата составляет около 5 мкМ, но присутствие ингибирования субстрата делает трудным кинетический анализ. С 20 мкМ субстратом скорость анализа является линейной на протяжении 1-8 нг Cats в 100 мкл реакционной смеси. При использовании 2 нг/лунку Cats продуцирование продукта является линейным и дает ˜7-кратный сигнал через 20 минут только с 20% потерей субстрата. Первичные анализы проводят секвенированием реакционной смеси через 20 минут с 0,1% SDS и затем измерением флуоресценции. Для других анализов измерения проводят каждую минуту в течение 20 минут. Скорость вычисляют из угла наклона увеличения и из нее вычисляют процентное ингибирование (см. таблицы 1 и 2).

Пример 55

Ингибирование ex vivo ингибиторами катепсина S аллергической реакции

Следующий анализ демонстрирует, что ингибиторы катепсина S блокируют реакцию Т-клеток человека на неочищенные экстракты аллергенов.

Материалы и способы

Реагенты. Глицеринированные неочищенные аллергеновые экстракты клещей домашней пыли (Dermataphagoides pteronyssinus, Dermataphagoides farinae) и амброзии [Ambrosia trifida (гигантская), Ambrosia artemisiifolia (короткая)] купили у Hollister-Stier Laboratories (Minneapolis, MN). Конканавалин А (ConA) купили у Calbiochem (La Jolla, CA).

Доноры. Всех доноров, подверженных аллергии, предварительно отбирали по их специфическим аллергиям с использованием RAST-тестов. Гаплотипы класса II HLA этих доноров определяли с использованием PCR.

Культура клеток. Мононуклеары периферической крови (РВМС) человека очищали из крови аллергических доноров с использованием градиента Ficoll-Hypaque с последующим промываниями забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS). РВМС культивировали в тройном или двойном повторе при 0,5-1,0×10⁶клеток/лунку с титрованными дозами экстрактов аллергенов в присутствии или в отсутствие известного ингибитора катепсина S, LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфонефенил) (Palmer et al. (1995), J. Med. Chem. 38:3193 and Riese et al. (1996), Immunity 4:357). Серийные разведенные исходные растворы LHVS сначала готовили в 100% ДМСО и затем разводили 1:15 в 40% гидроксипропинилциклодекстрине (HPCD). 3 микролитра LHVS в HPCD добавляли в культуры РВМС (200 мкл/лунку). После 6 дней культивирования добавляли 1 мкКи/лунку³Н-тимидина (TdR). Спустя 18 часов клетки собирали с использованием харвестера Filtermate (Packard) и подсчитывали включение³H-TdR на Topcount (Packard).

Ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток на клещей домашней пыли

Приблизительно 10% населения большинства стран являются аллергически восприимчивыми к клещам домашней пыли (HDM) рода Dermatophagoides, причем Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) и D. farinae (Der f) являются двумя основными видами, присутствующими в изменяющихся пропорциях в большинстве стран. Основными клиническими проявлениями являются астма и круглогодичный ринит.

Влияние ингибирования катепсина S на активацию HDM-аллерген-специфичных CD4-Т-клеток испытывали в анализе пролиферации Т-клеток человека ex vivo. Культивирование РВМС с неочищенными экстрактами либо из Der p либо из Der f приводило к сильной пролиферации (фиг.1А). Эта пролиферация состояла главным образом из пролиферации аллерген-специфичных CD4-Т-клеток. Когда активность катепсина S блокировали специфичным ингибитором катепсина S, LHVS (ср. Riese et al. (1996) Immuniti 4:357), пролиферация была сильно ингибирована (фиг.1В). Ингибирование LHVS было специфичным для реакций, индуцированных экстрактами HDM, поскольку пролиферативные реакции Т-клеток, индуцированные ConA, pan-Т-клеточным митогеном, не затрагивались. Кроме того, это ингибирование наблюдали для всех четырех тестированных, подверженных HDM-аллергии доноров, независимо от различных гаплотипов класса II HLA (DR4; DR7, 15; DR11, 15 и DR4, 11).

Эта система является такой же, как при тестах in vivo. Субъекта, восприимчивого к аллергии, можно подвергнуть воздействию неочищенной смеси аллергенов, которые могут привести к пролиферации Т-клеток и аллергической реакции. Наблюдение ингибирования активации CD4-Т-клеток ингибитором катепсина S показывает, что такие ингибиторы могут быть эффективными при лечении пациентов, аллергенами для которых являются клещи домашней пыли.

Ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток на амброзию

Приблизительно 10% населения в США страдают аллергией на пыльцу амброзии, что делает ее одной из важных аллергенов в терминах клинических заболеваний. Аллергены из пыльцы являются обычным преципитантом ринита и астмы у этого населения.

Влияние ингибирования катепсина S на активацию специфичных на аллерген амброзии CD4-Т-клеток испытывали в анализе пролиферации Т-клеток человека ex vivo. Культивирование РВМС с неочищенными экстрактами как из короткой, так и гигантской амброзии привело к сильной пролиферации (фиг.2А). Эта пролиферация состояла в основном из пролиферации аллерген-специфичных CD4-Т-клеток. Когда активность катепсина S блокировали специфическим ингибитором катепсина S, LHVS (ср. Riese et al. (1996) Immunity 4:357), происходило сильное ингибирование пролиферации (фиг.2В). Ингибирование LHVS было специфичным для реакций, индуцированных амброзией, поскольку пролиферативные реакции Т-клеток, индуцированные ConA, pan-T-клеточным митогеном, не затрагивались. Кроме того, это ингибирование наблюдали для двух испытуемых доноров, подверженных аллергии, вызываемой амброзией, независимо от различных гаплотипов класса II HLA (DR7, 15 и DR4, 11).

Аналогичные эксперименты проводили с использованием трех дополнительных ингибиторов CatS, соединений из приведенных выше примеров 8, 52 и 53, с результатами, показанными на ФИГ.3А, 3В, 4А и 4В.

Эта система является такой же, как при тестах in vivo. Субъекта, восприимчивого к аллергии, можно подвергнуть воздействию неочищенной смеси аллергенов, которые могут привести к пролиферации Т-клеток и аллергической реакции. Наблюдение ингибирования активации CD4-Т-клеток ингибитором катепсина S показывает, что такие ингибиторы могут быть эффективными при лечении пациентов, аллергеном для которых является амброзия.

Пример 56

Мониторинг ингибирования катепсина S в крови человека

Влияние in vivo введения ингибиторов катепсина S в клиническом режиме испытания можно наблюдать посредством измерения аккумуляции промежуточного продукта деградации инвариантной цепи (Ii), т.е. фрагмента p10Ii, в крови у субъектов, которым вводили дозы. После введения ингибитора катепсина в течение определенного некоторого периода времени, например, между 0,01 и 50 мг/кг/день, что приводит к концентрации в крови между 1 нМ-10 мкМ в течение 16-30 часов, кровь отбирают и лейкоциты очищают, например, лизисом эритроцитов или градиентным центрифугированием Ficoll-Hypaque.

Затем получают целые клеточные лизаты WBC и анализируют их либо вестерн-блоттингом, либо способом ELISA. Для анализа способом вестерн-блоттинг клеточные лизаты сначала разделяют на геле SDS-PAGE. После переноса в нитроцеллюлозные мембраны Ii и его промежуточные продукты деградации, включая p10Ii, можно детектировать с использованием мышиного моноклонального антитела (mAb) против Ii, например Pin1.1, или кроличьих поликлональных антител, специфичных для С-конца фрагмента p10Ii, или против всего фрагмента p10Ii. Для анализа способом ELISA можно использовать пару антител против Ii, включая Pin1.1, и кроличье поликлональное антитело или мышиное моноклональное антитело, специфичное для p10Ii. Тот же самый анализ можно также применять для мониторинга влияния ингибиторов катепсина S in vivo при исследовании животных, например обезьян, собак, свиней, кроликов, морских свинок и грызунов.

Настоящий образец РВМС из крови человека инкубировали с ингибитором катепсина S, LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфонефенил), называемым также 4-морфолинкарбоксамидом, N-[(1S)-3-метил-1-[[[(1S, 2E)-1-(2-фенилэтил)-3-(фенилсульфонил)-2-пропенил]амино]карбонил]-бутилом]. Это соединение описано в патенте США №5976858 и в Palmer et al. (1995) J. Med. Chem. 38:3193 и Riese et al. (1996) Immunity 4:357. После инкубации в течение 24 часов образцы подвергали электрофорезу с использованием стандартных протоколов SDS-PAGE, переносили в нитроцеллюлозные мембраны и зондировали с антителом, которое узнает инвариантную цепь, включая фрагмент p10Ii. В присутствии LHVS был виден фрагмент p10Ii, представляющий блок при деградации Ii вследствие ингибирования катепсина S.

Пример 57

Мониторинг in vivo ингибирования аллергической реакции ингибиторами катепсина S

Для демонстрации эффективности ингибиторов катепсина S для подавления аллергических реакций in vivo волонтерам, подверженным аллергии, вводили дозы ингибиторов катепсина S до уровней, когда ингибируется деградация инвариантной цепи. Аллергены вводили подкожно и размер кожных реакций определяли через 15 минут, 6 часов и 24 часа. Биопсию кожи проводили через 24 часа. Немедленная реакция в виде полосы и воспалительной гиперемии не опосредуется реакцией Т-клеток, и не предполагается, что на нее оказывают влияние ингибиторы катепсина S, тогда как индурация на поздней фазе (заметная через 6 часов, более резко выраженная через 24 часа) характеризуется активацией и инфильтрацией CD4-Т-клеток (а также эозинофилов) и должна ингибироваться введением ингибиторов катепсина S. Биопсии кожи используют для определения клеточного состава при индурации, и предполагается, что субъекты, которым вводили ингибитор катепсина S, имеют меньше активированных CD4-Т-клеток, чем субъекты с введенным плацебо.

Ссылки для этих процедур представлены в Eberlein-Konig et al. (1999) Clin. Exp. Allergy 29:1641-1647 и в Gaga et al. (1999) J. Immunol. 147:816-822.

В качестве контролей для эксперимента можно использовать преднизолон и циклоспорин А. Преднизолон может ингибировать как немедленную, так и позднюю фазу реакций, тогда как циклоспорин А может ингибировать только позднюю стадию реакции.

F. Другие варианты осуществления

Признаки и преимущества изобретения являются очевидными для специалиста в данной области. На основе данного описания, включая краткое изложение сущности изобретения, подробное описание, предпосылки создания изобретения, примеры и формулу изобретения, специалист будет в состоянии сделать модификации и адаптации к различным условиям и использованиям. Такие другие варианты осуществления также входят в объем настоящего изобретения.

Реферат

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов формулы (I). Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.

Формула

1. Способ лечения субъекта с аллергическим заболеванием, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I):

где каждая пунктирная линия может быть связью sp² или отсутствует;

Ar₂ выбран из следующих групп:

где Х_с представляет О, S или N;

R³ и R²⁰ вместе образуют фенильное кольцо, которое может быть замещено галогеном или С_{1-5 г}алогеналкилом;

или

где Y_е представляет N или R²⁰C; где R²⁰ представляет водород

или галоген;

Z_e представляет R²¹C; R²¹ представляет водород, CN или галоген;

R¹ представляет водород или галоген;

R² представляет водород; R³ представляет водород или галоген;

или

где

X_f представляет CHR^1f,=N-, NH, C=O, SO₂, где в формуле (f) R^1f представляет водород или C_1-5-алкил;

Y_f представляет CH₂, CHR^2f, О или NR^2f, где R^2f представляет Н, C_1-7-алкил, C_1-5-цианоалкил, (C_1-5-алкоксикарбонил)-C_1-5-алкилен (C_1-5 -гетероциклил)-C_1-5-алкилен;

m равно 0 или 1;

р равно 0 или 1;

R³ и R²⁰ вместе образуют фенильное кольцо, которое может быть замещено галогеном или C_1-5-алкокси; необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома N; где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено ди-(C_1-5-алкил) амино или C_1-5-алкокси;

или Ar₂ является группой

R⁵ и R⁶ являются водородом;

R⁷ и R⁸ представляют независимо водород или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота; в альтернативном случае, R⁷ и R⁸ могут вместе образовывать насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома атом азота и замещенное одним заместителем, независимо выбранным из R⁴(C=O)-, R⁴ SO₂, NHR⁴⁴SO₂- и NHR⁴⁴(C=O)-;

R⁴ представляет C_1-5-алкил;

R⁴⁴ представляет Н;

n равно 1;

G представляет С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси;

Ar представляет фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкила и C_1-5-галогеналкила;

W представляет О, S, NR²⁷ или ковалентную связь;

R^Z представляет Н;

R²⁷ представляет водород;

или его фармацевтически приемлемую соль, амид или эфир или его стереоизомерную форму.