Применение производных 1-метилкарбопенема, антибактериальная в отношении helicobacter pylori композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метилкарбопенемовые производные и способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний - RU2173147C2

Чертежи

Показать все 7 чертежа(ей)

Описание

Изобретение относится к антибактериальной в отношении helicobacter pylori композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 1-метилкарбапенемовые производные или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применению указанных производных, солей или эфиров для приготовления лекарства против helicobacter pylori и способу, включающему назначение фармакологически эффективного количества указанных производных, солей или эфиров теплокровным, для лечения и предотвращения инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori.

Предпосылки исследования
В соответствии с предыдущими исследованиями существует целый ряд сообщений о том, что у пациентов, страдающих от хронического гастрита или дигестивных язв, обнаружено высокое содержание helicobacter pylori, при этом такие желудочно-кишечные заболевания лечатся путем уничтожения, искоренения helicobacter pylori, а также о том, что в результате искоренения этих бактерий значительно снижается количество рецидивов дигестивных язв. Поэтому полагают, что заражение этими бактериями приводит к хронической и дигестивной язвам и, более того, даже имеет скрытую связь с гастритом или раком желудка [G. E. Buck и др., J. Infect. Dis., 153, 664-669 (1986), G. Geis и др., J. Clinical Microbiology, 930-932 (1990) и т.д.].

Имеются сообщения, что соединения висмута, такие как цитрат висмута, соединения нитроимидазола, такие как метронидазол, и антибиотики, такие как тетрациклин, амоксициклин и кларитромицин эффективны против helicobacter pylori. Ни одно из этих соединений не обладает удовлетворительной антибактериальной активностью и каждое из них имеет химическую структуру, значительно отличающуюся от структуры 1-метилкарбапенемовых производных, являющихся активными ингредиентами в настоящем изобретении.

1-Метилкарбапенемовые производные, являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, являются известными соединениями (например, Japanese Patent Publication N Hei 7-45499, Japanese Patent Application N Hei 2-223587, Japanese Patent Application Kokai N Hei 4-279588, Japanese Patent Application Kokai N Hei 8-53453 и т.д.), но их антибактериальная в отношении helicobacter pylori активность совсем неизвестна.

Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования антибактериальной активности 1-метилкарбапенемовых производных. В результате было обнаружено, что некоторые 1-метилкарбапенемовые производные обладают исключительной анти-helicobacter pylori активностью и полезны в качестве активного ингредиента в анти- helicobacter pylori композициях (лечение и предотвращение инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, особенно лечение таких заболеваний).

Настоящее изобретение относится к антибактериальной в отношении helicobacter pylori композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 1-метилкарбапенемовые производные или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применению указанных производных, солей или эфиров для приготовления лекарства против helicobacter pylori и способу, включающему назначение фармакологически эффективного количества указанных производных, солей или эфиров теплокровным, для лечения и предотвращения инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori.

1-Метилкарбапенемовые производные, являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, имеют следующую формулу:

В указанной выше формуле (I) для R² и R³ группа C₁-C₆ алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил, преимущественно группы C₁-C₄ алкил, преимущественно группы метил или этил и особенно группу метил.

R¹ преимущественно представляет группу формулы (IIa).

В формуле (IIa) оксопирролидинильная часть преимущественно представляет собой 2-оксо-3-пирролидинил или 2-оксо-4- пирролидинил и более предпочтительно 2-оксо-4-пирролидинил.

В формуле (IId) тиоксопирролидинильная часть преимущественно представляет собой группу 2-тиоксо-3-пирролидинил или 2-тиоксо-4-пирролидинил и более предпочтительно группу 2-тиоксо-4-пирролидинил.

Фармакологически приемлемыми солями соединений формулы (I), которые также являются активными ингредиентами в настоящем изобретении, являются соли соединений формулы (I), проявляющие антибактериальную активность, и пригодные к употреблению в качестве лекарства при назначении живому организму. Например, неорганические соли, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния; аммониевые соли; и соли органических аминов, такие как соли триэтиламина, диизопропиламина, циклогексиламина; преимущественно литиевые, натриевые, калиевые соли, особенно натриевые и калиевые соли, и особенно натриевые соли.

Фармакологически приемлемыми эфирами соединений формулы (I), которые также являются активными ингредиентами в настоящем изобретении, являются эфиры соединений формулы (I), проявляющие антибактериальную активность и пригодные к употреблению в качестве лекарства при назначении живому организму, преимущественно эфиры, которые могут гидролизоваться in vivo и превращаться в соответствующие карбоновые кислоты. Такими эфирами являются:
C₁-C₄ алкиловые эфиры (преимущественно метиловые и этиловые эфиры), C₁-C₄ алкоксикарбонилокси-(C₁-C₄алкиловые) эфиры [например, метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, пропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(пропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, изобутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)пропиловые эфиры и 1-(трет-бутоксикарбонилокси) бутиловые эфиры, преимущественно метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры или 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1- (метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет- бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры];
С₅-С₆ циклоалкилоксикарбонилокси -(C₁-C₄ алкиловые) эфиры [например, циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутиловые эфиры, преимущественно циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (циклопентилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, преимущественно 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры];
C₂-C₅ алканоилокси-(C₁-C₄ алкиловые)эфиры [например, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, 1-(ацетокси)пропиловые эфиры, 1-(ацетокси)бутиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)пропиловые эфиры, 1-(изобутирилокси) бутиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси) этиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)пропиловые эфиры и 1- (пивалоилокси) бутиловые эфиры, преимущественно ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, преимущественно ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, преимущестенно пивалоилоксиметиловые эфиры];
(C₅-C₆ циклоалкилкарбонилокси) или (1-алкил- С₅ -C₆ циклоалкилкарбонилокси)-(C₁-C₄ алкиловые)эфиры [например, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-этилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- (циклогексилкарбонилокси)пропиловые эфиры, 1- (циклогексилкарбонилокси)бутиловые эфиры, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)пропиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси) бутиловые эфиры, 1-этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-этилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-пропилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, и 1-бутилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры и 1-этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры];
фталидиловые эфиры; и
5-(C₁-C₄ алкил или фенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры [например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-пропил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-бутил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2- оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил-2- оксо- 1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2- оксо-1,3-диоксолен- 4-илметиловые эфиры].

Среди эфиров предпочтительными являются метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (этоксикарбонилокси)этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1- этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, фталидиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры;
предпочтительно 1- (метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1- (ацетокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1- (изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1- (пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, фталидиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры;
предпочтительно 1-(метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет- бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси) этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1- (изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, фталидиловые эфиры и 5-метил-2- оксо- 1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры; предпочтительно 1- (изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 5-метил-2-оксо- 1, 3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и наиболее предпочтительно 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры.

Соединения формулы (I), являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, содержат в молекуле асимметрический атом углерода и соответственно имеют различные изомерные формы. Настоящее изобретение охватывает различные изомеры соединений формулы (I) и смеси их изомеров, причем, изомеры, имеющие (1R, 5S, 6S) конфигурацию и R конфигурацию гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете, являются предпочтительными. Настоящее изобретение охватывает также гидратированные продукты соединений формулы (I) и их соли и эфиры.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
(1) соединение, где R¹ представляет группу формулы (IIa) (где R² представляет водород или группу C₁-C₄ алкил), группу формулы (IIb), группу формулы (IIc) или группу формулы (IId) (где R³ представляет водород или группу метил),
(2) соединение, где R¹ представляет группу формулы (IIa) (где R² представляет водород или группу метил),
(3) соединение, где R¹ представляет 2-оксо-3-пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4- пирролидинил,
(4) соединение, где R¹ представляет 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил,
(5) соединение, где R¹ представляет 2-оксо-4-пирролидинил,
(6) соединение, где конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
(7) соединение, где конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
(8) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является литиевой солью, натриевой солью или калиевой солью,
(9) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является натриевой или калиевой солью,
(10) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является натриевой солью,
(11) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир может гидролизоваться in vivo в соответствующую карбоновую кислоту,
(12) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир представляет из себя 1-(метоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- (пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир 1- (1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры или 5-фенил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(13) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир представляет из себя 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопрококсикарбонилокси) этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(14) соединение, у которого фармакологически приемлемым эфиром является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5- метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир, и
(15) соединение, у которого фармакологически приемлемым эфиром является 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.

В каждой из групп соединений с (1) по (5), (8) по (10) и (11) по (15) чем больше порядковый номер соединения, тем более предпочтительным оно является.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, для которых R¹ селективно представлено в группе с (1) по (5), конфигурация (6) или (7), соль выбрана из группы с (8) по (10) и эфир из группы с (9) по (15), а также их использование в любых комбинациях. Примерами таких соединений являются следующие:
(16) соединение, где R¹ представляет группу формулы (IIa) (в которой R² представляет водород или группу C₁-C₄ алкил), группу формулы (IIb), группу формулы (IIc) или группу формулы (IId) (в которой R³ представляет водород или метил),
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является литиевая соль, натриевая соль или калиевая соль и
фармакологически приемлемым эфиром является эфир, который может гидролизоваться in vivo с превращением в соответствующую карбоновую кислоту;
(17) соединение, где R¹ представляет группу формулы (IIa) (в которой R² представляет водород или метил),
конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете является R конфигурацией,
фармакологически приемлемой солью является натриевая или калиевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (метоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет- бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- (пивалоилокси) этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1- метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир или 5-фенил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(18) соединение, где R¹ представляет группу 2-оксо-3- пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил- 2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6- заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является калиевая или натриевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси) этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(19) соединения, где R¹ представляет 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию, конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является натриевая или калиевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1, 3- диоксолен-4-илметиловый эфир, и
(20) соединение, где R¹ представляет 2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией, конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию, фармакологически приемлемой солью является натриевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилокси- карбонилокси) этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.

Конкретные примеры соединений, представленные формулой (I), показаны в таблице 1.

В таблице 1 предпочтительны следующие соединения: соединения N 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 73, 76, 79, 82, 83, 85, 88, 91 и 94; наиболее предпочтительны соединения N 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34 и 38 и
наиболее предпочтительны следующие соединения:
соединение N 2: натрий 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
соединение N 14: пивалоилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио) -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
соединение N 18: 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил 2- (2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат;
соединение N 22: натрий 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и
соединение N 34: пивалоилоксиметил 2-(1-метил-2-оксо-4- пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат.

При этом наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4 -пирролидинилтио]-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 63)-2-[(4S)-2-оксо- 4-пирролидинилтио]-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1-метил-2 -оксо-4-пирролидинилтио]-6- [(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-метил -2-оксо-4-пирролидинилтио]- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир.

Соединения (1), каждое из которых является активным ингредиентом в настоящем изобретении, являются известными соединениями и могут быть легко получены известным методом (например, Японская патентная заявка Kokai N Hei 7-165759, Японская патентная заявка Kokai N Hei 2-223587, Японская патентная заявка Kokai N Hei 8-53453, Японская патентная заявка Kokai N Hei 4-279588 и т.д.).

1-Метилкарбапенемовые производные формулы (I), являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, обладают превосходной антибактериальной активностью против различных helicobacter pylori и низкой токсичностью и поэтому полезны в качестве антибактериального агента для лечения или предотвращения (особенно для лечения) инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori.

Промышленная применимость
В случае, когда соединение формулы (I) применяют в качестве антибактериального агента, соединение формулы (I) или его смесь с фармакологически приемлемым эксципиентом, разбавителем и т.д. назначают орально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов или парентерально в форме инъекций. Рекомендуется оральное назначение.

Указанные выше препараты могут быть приготовлены известными методами с использованием добавок. В качестве примеров указанные добавки включают эксципиенты (например, производные сахаров, такие как: лактоза, сахароза, декстроза, маннитол и сорбитол; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилированный крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; аравийская камедь; декстран; пуллуан; производные силикатов, такие как пластичный ангидрид кремневой кислоты, синтетический алюмосиликат и магнийалюмометасиликат; фосфатные производные, такие как фосфат кальция; карбонатные производные, такие как карбонат кальция; и сульфатные производные, такие как сульфат кальция), связующие (например, приведенные выше эксципиенты, желатин, поливинилпирролидон и Макрогол), дезинтегратор (например, приведенные выше эксципиенты, химически модифицированные производные крахмала и целлюлозы, такие как натрийкроскармелоза, натрийкарбоксиметилированный крахмал и сшитый поливинилпирролидон), лубриканты (например, тальк, стеариновая кислота, металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный кремний; воски, такие как веегум (veegum) и спермацет; борная кислота; гликоль; карбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота и адипиновая кислота; карбоксилаты натрия, такие как бензоат натрия; сульфаты, такой как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как ангидрид кремневой кислоты и гидрат кремневой кислоты; и такие же производные крахмала, которые указаны для эксципиента), стабилизаторы (например, параоксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалкониум хлорид; фенольные производные, такие как фенол и крезол; тимерозал; уксусный ангидрид и сорбиновая кислота), корригенты (например, обычно используемые подсластители, подкислители и улучшители вкуса и запаха), разбавители и растворообразующие агенты для инъекций (например, вода, этанол и глицерин). Используемые дозы зависят от состояния, условий и возраста пациента и тому подобного. В случае орального применения единичная доза составляет от 30 мг (преимущественно 50 мг) как нижний предел до 5000 мг (преимущественно 300 мг) как верхний предел, в случае внутривенозного применения единичная доза составляет от 10 мг (преимущественно 30 мг) как нижний предел до 3000 мг (преимущественно 200 мг) как верхний предел. В зависимости от состояния пациента дозы могут назначаться от одного до шести раз в день.

Согласно настоящему изобретению анти-helicobacter pylori агент, содержащий соединение (1) в качестве активного ингредиента, может дополнительно содержать одно или более других лекарств. Может использоваться любое лекарство, которое не оказывает вредного воздействия на соединение (1) настоящего изобретения. Указанные лекарства включают, например, препараты висмута (такие как цитрат и салицилат висмута), соединения нитроимидазола (такие как метронидазол), H₂ блокатор противоязвенного типа (такие как циметидин, ранитидин гидрохлорид, фамотидин, роксатидин ацетат гидрохлорид и низатидин), ингибитор протонового насоса противоязвенного типа (такие как омепразол, ланзопразол, рабепразол, реминопразол и савипразол), усилитель фактора защиты слизистой оболочки противоязвенного типа (такие как плаунотол, терпенон и софалкон), антибактериальные агенты (такие как кларитромицин, азитромицин, эритромицин, рокситромицин и амоксициллин) и синтетические антибактериальные агенты (такие как офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин); предпочтительно препараты висмута, нитроимидазольные соединения, H₂ блокаторы противоязвенного типа, ингибиторы протонового насоса и усилители фактора защиты слизистой оболочки противоязвенного типа; наиболее предпочтительными являются циметидин, ранитидин гидрохлорид, фамотидин, роксатидин ацетат гидрохлорид, низатидин, омепразол, лансопразол, рабепразол, реминопразол и савипразол; и наиболее предпочтительным является циметидин, ранитидин гидрохлорид, фамотидин, омепразол и лансопразол.

Лучшие примеры осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими наиболее специфическими тестами и примерами приготовления, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение.

(Тест 1)
Активность против helicobacter pylori in vitro (МИК: мкг/мл).

Мазок с Helicobacter pylori (Н. pylori) из хранилища наносят на пластинку с сердечно-мозговым пептонным агаром (BHIA), содержащим 7% дефибринированной лошадиной крови, и культивируют при 37^oC в течение 72 часов в микроаэрофильной, влажной среде. Выращенные таким образом колонии собирают и суспендируют в физиологическом соляном растворе до получения культурального раствора 10⁸ КОЕ (колониеобразующая единица)/мл (количество жизнеспособных клеток микроорганизма на мл). Полученный культуральный раствор разводят до 10-50 раз физиологическим соляным раствором и порцию (около 10 мкл) раствора инокулируют на каждую, содержащую лекарство и не содержащую лекарство BHIA пластинку. Каждую пластинку культивируют при 37^oC в микроаэрофильной, влажной среде и измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК мкг/мл), при которой рост колонии подавляется. Результаты приведены в таблице 2.

В таблице 2 соединение 1 представляет из себя натрий (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пирролидинилтио] -6- [(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, соединение 2 представляет из себя натрий (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1- метил-2-оксо-4-пирролидинилтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, соединение 3 представляет из себя натрий (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-метил-2-оксо-4- пирролидинилтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат, АМРС - амоксициллин и САМ - кларитромицин.

(Тест 2)
Терапевтическая эффективность на голых мышах, инфицированных helicobacter pylori.

Бактерии (helicobacter pylori штамм 9470), используемые в данном тесте, культивируют 48 часов в бруцеллезном бульоне, содержащем 2% фетальной телячьей сыворотки и центрифугируют. После удаления супернатанта остаток ресуспендируют в соотношении 1/10 в бруцеллезном бульоне. Полученный суспензионный раствор дают орально каждой из от трех до пяти голых мышей в количестве 1,5 мл на каждую мышь. Через 10 дней после инфицирования начинают давать лекарство. 0,5% трагакантовую суспензию лекарства дают орально с помощью орального катетера в течение 4 дней в дозе 0,3 мл/мышь один раз в день. Через день после последнего приема лекарства желудок удаляют, гомогенизируют и разбавляют. Измеряют количество жизнеспособных клеток микроорганизма (КОЕ/желудок). Результаты представлены на чертеже.

На чертеже лекарство A означает контрольную группу, лекарства В (1) и В (2) означает САМ (кларитромицин: 1 мг/кг) и САМ (10 мг/кг) соответственно, и лекарства С(1) и С(2) означают соединение 4, представляющие из себя пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4- пирролидинилтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилат, (1 мг/кг) и (10 мкг/кг) соответственно. Для лекарства B(2), лекарства C(1) или C(2) P < 0, 01 (по сравнению с контролем).

Пример рецептуры 1
Капсулы
Соединение 4 - 50,0 мг
Лактоза - 128,7
Кукурузный крахмал - 70,0
Магния стеарат - 1,3 - 250 мг
Указанные выше ингредиенты в порошкообразной форме смешивают, просеивают через сито 60 меш и используют для заполнения желатиновых капсул N 3 по 250 мг.

Реферат

Изобретение относится к медицине и касается применения производных 1-метилкарбапенема в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Helicobacter Pylory. Изобретение позволяет значительно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний, связанных с Helicobacter Pylory, а также снизить токсичность. 3 с. и 16 з.п.ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Формула

1. Применение 1-метилкарбапенемового производного формулы I или его фармакологически приемлемой соли или эфира в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori

где R¹ представляет группу формулы

где R² представляет атом водорода или группу C₁-C₆ алкил;
R³ представляет атом водорода или группу C₁-C₆ алкил.

2. Применение по п.1 соединения формулы I, где R¹ представляет группу формулы IIa (в которой R² представляет атом водорода или группу C₁-C₄ алкил), группу формулы IIb, группу формулы IIс или группу формулы IId (в которой R³ представляет атом водорода или метильную группу).

3. Применение по п.1 соединения формулы I, где R¹ представляет группу формулы IIа (в которой R² представляет атом водорода или метильную группу).

4. Применение по п.1 соединения формулы I, где R¹ является группой 2-оксо-3-пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил.

5. Применение по п.1 соединения формулы I, где R¹ является группой 2-оксо-4-пирролидинил, или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил.

6. Применение по п.1 соединения формулы I, где R¹ является группой 2-оксо-4-пирролидинил.

7. Применение по любому одному из пп.1 - 6 соединения формулы I, где конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией.

8. Применение по любому одному из пп.1 - 7 соединения формулы I, где конфигурация гидроксильной группы в α-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете является R конфигурацией.

9. Применение по любому одному из пп.1 - 8 соли соединения формулы I, такой, как литиевая соль, натриевая соль или калиевая соль.

10. Применение по любому одному из пп.1 - 8 соли соединения формулы I, такой, как натриевая соль или калиевая соль.

11. Применение по любому одному из пп.1 - 8 натриевой соли соединения формулы I.

12. Применение по любому одному из пп.1 - 11 фармакологически приемлемого эфира соединения формулы I, который может гидролизоваться in vivo с превращением в соответствующую карбоновую кислоту.

13. Применение по любому одному из пп.l - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения формулы I является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1 -метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры или 5 фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир.

14. Применение по любому одному из пп.1 - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(третбутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир.

15. Применение по любому одному из пп.1 - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения формулы I является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир.

16. Применение по любому одному из пп.1 - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения формулы I является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.

17. Применение по любому одному из пп.1 - 16, где фармакологически активной солью или эфиром соединения формулы I является соединение, выбранное из группы: натрий 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, натрий 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и пивалоилоксиметил 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

18. Антибактериальная в отношении Helicobacter pylori композиция, включающая фармакологически эффективное количество антибактериального агента и фармакологически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что указанным антибактериальным агентом является 1-метилкарбапенемовое производное формулы I или его фармакологически приемлемая соль или эфир по любому одному из пп.1 - 17.

19. Способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori, включающий назначение млекопитающему, страдающему от указанного заболевания или восприимчивому к нему, фармакологически эффективного количества антибактериального в отношении Helicobacter pylori агента с фармакологически приемлемым разбавителем или носителем, отличающийся тем, что указанным агентом является 1-метилкарбапенемовое производное формулы I или его фармакологически приемлемая соль или эфир по любому одному из пп.1 - 17.