Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания - RU2741387C2
Код документа: RU2741387C2
Описание
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным № 62/095646, поданной 22 декабря 2014 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фарнезоидный X-рецептор (FXR) является членом суперсемейства ядерных гормональных рецепторов активируемых лигандами факторов транскрипции. Желчные кислоты являются физиологическими лигандами FXR. После активации желчными кислотами FXR регулирует широкий ряд генов-мишеней, которые критическим образом участвуют в регулировании гомеостаза желчных кислот, липидов и глюкозы. Таким образом, FXR играет ключевую роль в патогенезе холестатических заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени и воспалительной болезни кишечника.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), фармацевтические композиции, которые содержат указанные соединения, и способы их применения для модулирования FXR. В одном аспекте описано введение по меньшей мере одного модулятора FXR, описанного в настоящем документе, млекопитающему при лечении заболеваний, расстройств или патологических состояний, для которых модулирование FXR оказывает благоприятное действие.
В одном аспекте настоящего документапредложено соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (I);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное азотсодержащее 6-членное гетероарильное кольцо;
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R21и R22, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R24 выбран из группы, состоящей из при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); и
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ia);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ib);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ic), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ic);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Id), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Id);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ie), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ie);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (If), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (If);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ig), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ig);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ih);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ii), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ii);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ij);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 0. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R6 и R7 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R4 и R5 представляют собой C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R4 и R5 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, и R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R3 представляет собой -C(O)R20. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R3 представляет собой -S(O)2R20. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил.
В другом аспекте настоящего документапредложено соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (II);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное азотсодержащее 6-членное гетероарильное кольцо;
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген,
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32и R33, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6 алкила;
R34и R35, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила и при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равен 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIa), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIa);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIb), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIb);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIc), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIс);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IId), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IId);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIe), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIe);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIf), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIf);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIg), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIg);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIh), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIh);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIi), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIi);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIj);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) или (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) или (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R11 выбран из группы, состоящей из галогена C1-C6 алкила и C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) или (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) или (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) или (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) или (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 2, и каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила и C1-C6 алкокси.
В другом аспекте настоящего документапредложено соединение, имеющее структуру Формулы (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (III);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкиламина, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)OR12 и -N(R13)C(O)N(R13)R14;
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил, гетероарил,
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32и R33, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6 алкила;
R34и R35, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила и при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
n равен 0, 1, 2 или 3;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равен 2, 3 или 4.
В другом аспекте настоящего документапредложено соединение, имеющее структуру Формулы (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IV);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкиламина, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)OR12 и -N(R13)C(O)N(R13)R14;
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил, гетероарил,
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32и R33, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6 алкила;
R34и R35, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила и при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
n равен 0, 1, 2 или 3;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равен 2, 3 или 4.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R15 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила и C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R15 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R15 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 1, и R15 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где n равен 2, и каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила и C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R30 представляет собой F. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25 представляет собой C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25 представляет собой этил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25 представляет собой изопропил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 представляет собой C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 представляет собой этил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 представляет собой изопропил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R26 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где R8 представляет собой водород.
В настоящем документе предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше или ниже для различных переменных. В тексте настоящего описания группы и их заместители выбраны специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В другом аспекте настоящего документапредложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или связующее вещество. В одном из вариантов реализации изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, составлена для введения способом, выбранным из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного введения или ректального введения.
В другом аспекте предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение указанному млекопитающему соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В дополнительном варианте реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение указанному млекопитающему соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическое заболевание, явления атеросклеротического заболевания, атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание, Синдром X, сахарный диабет, диабет II типа, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, холестаз или ожирение. В другом варианте реализации изобретения предложено применение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие. В другом варианте реализации изобретения предложено применение модулятора FXR в производстве лекарственного средства для применения при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, причем указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическое заболевание, явления атеросклеротического заболевания, атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание, Синдром X, сахарный диабет, диабет II типа, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, холестаз или ожирение.
В другом аспекте предложен способ модулирования активности FXR, включающий приведение в контакт FXR или его части с соединением Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была специально и в отдельности указана как включенная посредством ссылки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фарнезоидный X-рецептор (FXR; также упоминаемый как NR1H4; Nuclear receptor nomenclature committee, 1999) является членом суперсемейства ядерных рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов, регулируемых лигандами факторов транскрипции. FXR в значительной степени экспрессируется в печени, почках, кишечнике и надпочечниках, а также в меньшей степени в мышцах (Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93). Желчные кислоты, конечные продукты катаболизма холестерина напрямую связываются с лиганд-связывающим карманом FXR и действуют как агонисты, увеличивая способность рецептора активировать транскрипцию (Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). В ответ на связывание с желчной кислотой FXR регулирует сеть генов, которые контролируют синтез, транспорт и катаболизм желчных кислот, а также триглицеридов и холестерина (Chawla et al., Cell 2000, 103(1):1-4; Repa and Mangelsdorf, Annu Rev Cell Dev Biol 2000, 16:459-81). Таким образом, FXR действует как регулятор метаболизма липидов посредством модификации генной экспрессии в ответ на количественные изменения в метаболизме и расщеплении холестерина. Такой вывод подтверждают исследования, проведенные на людях и животных, в которых было показано, что модификация уровня желчных кислот может иметь выраженное действие на содержание триглицеридов и холестерина в плазме (Angelin et al., J Lipid Res 1978, 19(8):1017-24; Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser and Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119; Kuroki et al., Lipids 1999, 34(8):817-23).
Метаболические заболевания, включая ожирение, диабет, гипертензию и сердечнососудистые заболевания, представляют собой болезни, обусловленные многофакторными генетическими причинами («экономные генотипы»), а также образом жизни, и в настоящее время в развитых странах приобретают форму эпидемии. Полагают, что питание с все более высоким содержанием калорий в сочетании с сидячим образом жизни являются основными факторами, способствующими увеличению заболеваемости указанными болезнями. Важно, что гиперлипидемия связана со многими типами метаболических заболеваний, и статистика Американской кардиологической ассоциации указывает на то, что около половины взрослого населения США имеет такие уровни холестерина в плазме, которые обусловливают риск развития у таких индивидуумов сердечнососудистых заболеваний (American Heart Association, Heart disease and stroke statistics - обновление 2005 года; 2005:1-59). Кроме того, в третьем отчете группы экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину, посвященном обнаружению, оценке и лечению высокого холестерина в крови у взрослых людей (Adult Treatment Panel III; ATPIII, National Cholesterol Education Program 2001), установлено, что повышенные уровни триглицеридов являются независимым фактором риска для развития сердечнососудистых заболеваний. Около одной трети взрослого населения США с повышенными уровнями холестерина имеют также повышенное содержание триглицеридов. Оценка триглицеридов в плазме в настоящее время признана ранним и главным дислипидемическим симптомом у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и диабетом, и предположительно играет решающую роль в развитии инсулинорезистентности и диабета II типа (Hegarty et al., Acta Physiol Scand 2003;178(4):373-83; Shulman, J Clin Invest 2000;106(2):171-6).
Существующие стандартные способы лечения гиперлипидемии ориентированы на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением статинового класса ингибиторов гидроксиметил-глутарил CoA редуктазы (National Cholesterol Education Program 2001). Однако даже после статиновой терапии значительное количество пациентов все еще демонстрируют повышенные уровни триглицеридов в плазме, а также липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) (Friday, Exp Biol Med (Maywood) 2003, 228(7):769-78; Quilliam et al., J Manag Care Pharm 2004, 10(3):244-50). Для лечения указанной группы пациентов с сопутствующими высокими уровнями триглицеридов в плазме установлено, что ATPIII уменьшает фракции холестерина с высоким содержанием триглицеридов (ЛПОНП+ЛППП) в качестве вторичной цели медикаментозной терапии (National Cholesterol Education Program 2001). К сожалению, лечение таких пациентов фибратами, разрешенным классом лекарств для снижения триглицеридов, имеет потенциально неблагоприятные побочные эффекты, включая возможность увеличения холестерина ЛПНП, а также вероятность угрозы летального рабдомиолиза, поэтому комбинированную терапию следует проводить с осторожностью (National Cholesterol Education Program 2001). Подобным образом, никотиновая кислота, которая представляет собой второй разрешенный агент для снижения триглицеридов, противопоказана у пациентов с резистентностью к инсулину и диабетом II типа (Capuzzi et al., Curr Atheroscler Rep 2000, 2(1):64-71). В совокупности указанные наблюдения подчеркивают потребность в эффективном терапевтическом агенте для снижения триглицеридов и не-ЛПВП холестерина у пациентов с сердечнососудистым заболеванием, диабетом и метаболическим синдромом.
Для поддержания гомеостаза липидов необходим скоординированный контроль синтеза, транспорта, усвоения и экскреции холестерина и триглицеридов. Интересно, что исследования на людях и в моделях на животных раскрыли взаимосвязь между желчными кислотами, конечным метаболическим продуктом метаболизма холестерина и гомеостазом липидов. Клинические исследования конца 1970-х, посвященные изучению влияния желчных кислот на холестериновые камни в желчном пузыре, показали, что лечение хенодезоксихолевой кислотой (CDCA) приводит к снижению уровней триглицеридов в плазме (Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser and Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119). Напротив, лечение секвестрантами желчных кислот, которые приводят к снижению содержания желчных кислот в кишечнике, обусловливает увеличение уровня триглицеридов (Angelin et al., J Lipid Res 1978;19(8):1017-24). Важно, что зависимое от желчных кислот снижение триглицеридов по меньшей мере отчасти опосредовано снижением выработки ЛПОНП (Hirokane et al., J Biol Chem 2004, 279(44):45685-92; Post et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24(4):768-74; Sirvent et al., FEBS Lett 2004, 566(1-3):173-7; Kang and Davis, Biochim Biophys Acta 2000, 1529(1-3):223-30). Хотя известно, что желчные кислоты опосредуют абсорбцию холестерина и жира в кишечнике, механистическая основа для объяснения взаимосвязи между желчными кислотами и уровнями липидов оставалась неясной вплоть до недавнего описания FXR.
FXR первоначально клонировали и классифицировали как орфанный член суперсемейства ядерных гормональных рецепторов на основании гомологии последовательности ДНК. В первоначальных исследованиях фарнезол был идентифицирован как лиганд к FXR (Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93), однако проведенный позже анализ показал, что желчные кислоты напрямую связываются с лиганд-связывающим доменом FXR и действуют как активаторы транскрипционной активности рецептора. Связывающая аффинность желчных кислот к FXR близка к концентрации указанных соединений в организме животных (мкМ), что подтверждает идею о том, что желчные кислоты действуют как эндогенные лиганды in vivo (Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). Активация FXR при связывании с желчной кислотой приводит к транскрипционной понижающей регуляции холестерин-7α гидроксилазы (CYP7A1), фермента, лимитирующего скорость превращения холестерина в желчные кислоты. Ингибирование CYP7A1 желчными кислотами происходит посредством FXR зависимой индукции короткого гетеродимерного партнера (SHP; также упоминаемого как NR0B2, Nuclear Receptor Nomenclature Committee 1999), подавляющего транскрипцию. Сайты связывания для FXR были идентифицированы в промоторе SHP, что указывает на то, что данный ген представляет собой непосредственную мишень FXR (Lu et al., Mol Cell 2000, 6(3):507-15; Goodwin et al., Mol Cell 2000, 6(3):517-26). Таким образом, зависимое от желчных кислот подавление CYP7A1 является косвенным и происходит в результате транскрипционного каскада, инициированного FXR. Аналогичный SHP зависимый механизм был описан для подавления желчными кислотами другого гена, участвующего в синтезе желчных кислот, CYP8B1 (стерин-12α-гидроксилаза; Yang et al., Biochim Biophys Acta 2002, 1583(1):63-73), и для натрий-таурохолатного котранспортного пептида (NTCP), который является одним из двух главных транспортеров, отвечающих за усвоение желчных кислот печенью (Denson et al., Gastroenterology 2001;121(1):140-7). В противоположность этому, гены, кодирующие насос экспорта желчных солей (BSEP) и белок множественной лекарственной резистентности 2 (MDR2), напрямую индуцированы FXR, опять же через связывающие сайты в их соответствующих промоторных областях (Ananthanarayanan et al., J Biol Chem 2001, 276(31):28857-65; Huang et al., J Biol Chem 2003, 278(51):51085-90; Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87). Указанные два транспортера необходимы для переноса желчных кислот (BSEP) и фосфолипидов (MDR2) из гепатоцитов в желчевыводящую систему. Такой путь FXR зависимой генной экспрессии определяет классическую цепь с обратной связью, в которой высокие уровни желчных кислот подавляют синтез новых желчных кислот и поглощение желчных кислот, одновременно ускоряя их клиренс.
Регуляция синтеза и транспорта желчных кислот под действием FXR имеет значительные последствия для метаболизма холестерина. Подавление CYP7A1 и CYP8B1 влияет на путь синтеза желчных кислот в двух важных местах. Во-первых, ингибирование CYP7A1, лимитирующего скорость фермента, может снижать синтез и уменьшать размер пула желчных кислот. Во-вторых, ингибирование CYP8B1 изменяет состав желчных кислот в пользу выработки более гидрофильных желчных кислот, таких как CDCA (мурихолевая кислота/MCA у мышей) (Russell, Annu Rev Biochem 2003, 72:137-74). Важно отметить, что в исследованиях на мышах было показано, что более гидрофильные желчные кислоты являются менее эффективными для промотирования абсорбции холестерина в кишечнике (Wang et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003, 285(3):G494-502).
Хотя регуляция синтеза желчных кислот может способствовать FXR зависимому действию на метаболизм липидов, анализ генной экспрессии показывает, что FXR также напрямую влияет на синтез триглицеридов и выработку ЛПОНП. Агонисты FXR индуцируют гены, кодирующие фактор роста фибробластов 19 (Holt et al., Genes Dev 2003, 17(13):1581-91), стимулирующий ацилирование белок (протеолитический продукт комплемента C3; Li et al., J Biol Chem 2005, 280(9):7427-34), аполипопротеин CII (Kast et al., Mol Endocrinol 2001, 15(10):1720-8) и аполипопротеин AV (Prieur et al., J Biol Chem 2003, 278(28):25468-80), которые, как известно, ускоряют клиренс и окисление жира, содержащегося в липопротеинах с высоким содержанием триглицеридов. Кроме того, FXR подавляет экспрессию генов, кодирующих аполипопротеин CIII (Claudel et al., Gastroenterology 2003, 125(2):544-55), ингибитор липопротеинлипазы, и белок, связывающий регуляторные элементы стеролов 1c (SREBP1c; Watanabe et al., J Clin Invest 2004, 113(10):1408-18). SREBP1c, член семейства основных факторов транскрипции «спираль-петля-спираль», действует как главный транскрипционный регулятор ферментов, необходимых для синтеза жирных кислот (Osborne, J Biol Chem 2000, 275(42):32379-82). В совокупности, генетическая сеть, контролируемая FXR, определяет систему передачи сигнала, готовую ответить на изменения гомеостаза липидов, обусловленные употреблением жиров и углеводов с пищей. Высокие уровни холестерина в печени приводят к повышенной выработке желчных кислот и последующей активации FXR. В ответ на это активирующий сигнал FXR снижает абсорбцию холестерина в кишечнике, способствуя экскреции, усиливает клиренс и окисление триглицеридов и снижает синтез жирных кислот, что приводит к снижению выработки ЛПОНП.
Способность FXR регулировать синтез, клиренс и гомеостаз желчных кислот, подтвержденная способностью лигандов FXR промотировать транспорт желчных кислот и фосфолипидов из печени, позволяет предположить применимость таких соединений при заболеваниях, связанных с нарушением потока желчной кислоты и холестерина, таких как первичный билиарный цирроз и NASH. В этом отношении было показано, что агонисты FXR эффективны в животных моделях холестаза, камней в желчном пузыре и фиброза печени (Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87; Fiorocci et al., Gastroenterology 2004, 127(5):1497-512; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 313(2):604-12; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 314(2):584-95).
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, используют при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, атеросклероза, атеросклеротического заболевания, явлений атеросклеротического заболевания, атеросклеротического сердечнососудистого заболевания, Синдрома X, сахарного диабета, диабета II типа, нечувствительности к инсулину, гипергликемии, холестаза и ожирения. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH). В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гиперхолестеринемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой липодистрофию. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой атеросклероз. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой атеросклеротическое заболевание. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой Синдром X. В других вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой сахарный диабет. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой диабет II типа. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой нечувствительность к инсулину. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой холестаз. В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, включающий введение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой ожирение.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ модулирования активности FXR, включающий приведение в контакт FXR или его части с соединением Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом FXR. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом FXR.
В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или патологическое состояние у млекопитающего, для которого модулирование FXR оказывает благоприятное действие, выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, атеросклероза, атеросклеротического заболевания, явлений атеросклеротического заболевания, атеросклеротического сердечнососудистого заболевания, Синдрома X, сахарного диабета, диабета II типа, нечувствительности к инсулину, гипергликемии, холестаза и ожирения.
Соединения
В одном аспекте настоящего документапредложено соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (I);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 циклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное азотсодержащее 6-членное гетероарильное кольцо;
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R21и R22, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R24 выбран из группы, состоящей из при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); и
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (I), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ia);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ia), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ib);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ib), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ic), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ic);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ic), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Id), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Id);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Id), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ie), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ie);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ie), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (If), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (If);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (If), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ig), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ig);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ig), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ih);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ih), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ii), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ii);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ii), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (Ii), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (Ij);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20, и R20 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой при необходимости замещенный гетероарил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (Ij), где R8 представляет собой водород.
В другом аспекте настоящего документапредложено соединение, имеющее структуру Формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (II);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное азотсодержащее 6-членное гетероарильное кольцо;
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген,
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32и R33, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6 алкила;
R34и R35, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила и при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равен 2, 3 или 4.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (II), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIa), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIa);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIa), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIb), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIb);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIb), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIc), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIс);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIc), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IId), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IId);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IId), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIe), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIe);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n pавен 2.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIe), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIf), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIf);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIf), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIg), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIg);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1 или 2.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n pавен 2.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIg), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIh), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIh);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n pавен 2.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIh), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIi), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIi);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n pавен 2.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIi), где R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенных в настоящем документе, соединение Формулы (II) имеет структуру Формулы (IIj), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IIj);
где:
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n pавен 2.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1, и R11 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1, и R11 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1, и R11 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1, и R11 представляет собой C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 1, и R11 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где n равен 2, и каждый R11 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IIj), где R8 представляет собой водород.
В другом аспекте настоящего документапредложено соединение, имеющее структуру Формулы (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (III);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкиламина, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)OR12 и -N(R13)C(O)N(R13)R14;
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил, гетероарил,
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32и R33, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6 алкила;
R34и R35, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила и при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
n равен 0, 1, 2 или 3;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равен 2, 3 или 4.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1, и R15 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1, и R15 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1, и R15 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1, и R15 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1, и R15 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 1, и R15 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (III), где n равен 2, и каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкиламина, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)OR12 и -N(R13)C(O)N(R13)R14. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где n равен 2, и каждый R15 независимо представляет собой галоген, при необходимости замещенный C1-C6 алкил или при необходимости замещенный C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (III), где R8 представляет собой водород.
В другом аспекте настоящего документапредложено соединение, имеющее структуру Формулы (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IV);
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила и при необходимости замещенного C2-C6 алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила;
каждый R13 и R14, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C6 алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкиламина, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)OR12 и -N(R13)C(O)N(R13)R14;
R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила);
R27и R28, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил, гетероарил,
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32и R33, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6 алкила;
R34и R35, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила и при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо;
n равен 0, 1, 2 или 3;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равен 2, 3 или 4.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 3. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 4.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 независимо представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 2, и каждый R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенный C1-C6 алкил, при необходимости замещенный C1-C6 алкокси, при необходимости замещенный C1-C6 алкиламин, при необходимости замещенный C3-C8 циклоалкил, при необходимости замещенный C2-C9 гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген или при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, p равен 1, и R31 представляет собой F.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n pавен 2. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 3.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1, и R15 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1, и R15 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1, и R15 представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1, и R15 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1, и R15 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкокси. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 1, и R15 представляет собой -OCH2CH2OH. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (IV), где n равен 2, и каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C1-C6 алкокси, при необходимости замещенного C1-C6 алкиламина, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)OR12 и -N(R13)C(O)N(R13)R14. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где n равен 2, и каждый R15 независимо представляет собой галоген, при необходимости замещенный C1-C6 алкил или при необходимости замещенный C1-C6 алкокси.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где каждый R4 и R5 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где каждый R4 и R5 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C3-C6 циклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R4 и R5 образуют при необходимости замещенное C2-C7 гетероциклоалкильное кольцо.
В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где каждый R6 и R7 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где каждый R6 и R7 представляет собой водород.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25независимо выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)OR25, и R25представляет собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25представляет собой водород, и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой -C(O)N(R25)R26, и R25и R26 представляют собой этил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R2 представляет собой
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C2-C6 алкенила, при необходимости замещенного C2-C6 алкинила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила, при необходимости замещенного гетероарила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкенил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой при необходимости замещенный C2-C6 алкинил.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо или при необходимости замещенное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное C2-C9 гетероциклоалкильное кольцо. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют при необходимости замещенное гетероарильное кольцо.
В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, при необходимости замещенного C1-C6 алкила, при необходимости замещенного C3-C8 циклоалкила, при необходимости замещенного арила, при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(арила), при необходимости замещенного гетероарила, при необходимости замещенного C2-C9 гетероциклоалкила и при необходимости замещенного -(C1-C2 алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R8 выбран из группы, состоящей из водорода и при необходимости замещенного C1-C6 алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R8 представляет собой при необходимости замещенный C1-C6 алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R8 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R8 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы (IV), где R8 представляет собой водород.
В настоящем документе предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных. В тексте настоящего описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из:
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из:
или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из:
или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из:
или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из:
или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из:
или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват.
В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент(-ы) (например, соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV)) присутствует в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации изобретения любое соединение, описанное выше, подходит для любого способа или композиции, описанной в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, представленные в настоящем документе, имеют один или более стереоцентров, и каждый центр независимо существует в R или S конфигурации. Соединения, представленные в настоящем документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры при необходимости получают такими способами как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) используют в виде одного энантиомера. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) используют в виде рацемической смеси.
Способы и лекарственные формы, описанные в настоящем документе, включают применение N-оксидов (если это уместно), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуры, представленные в настоящем документе, а также активных метаболитов указанных соединений, имеющих такой же тип активности.
В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры входят в границы объема соединений, представленных в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, получены в виде пролекарств. «Пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарство in vivo. Пролекарства зачастую являются применимыми, поскольку в некоторых случаях они могут быть введены легче, чем исходное лекарство. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное лекарство не является таковым. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях, по сравнению с исходным лекарством. В некоторых вариантах реализации изобретения разработка пролекарства увеличивает его эффективную растворимость в воде. В некоторых вариантах реализации изобретения при in vivo введении пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых вариантах реализации изобретения пролекарство ферментативно метаболизируется в одну или более стадий, посредством одного или более процессов до биологически, фармацевтически или терапевтически активной формы соединения.
Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, фосфатные сложные эфиры и сульфонатные сложные эфиры. См., например, публикации Design of Prodrugs, Bundgaard, A. ред., Elseview, 1985, и Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, том 42, с. 309-396; Bundgaard, H. ʺDesign and Application of Prodrugsʺ в книге A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen и H. Bundgaard, ред., 1991, глава 5, с. 113-191; и Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации изобретения гидроксильная группа в соединениях, описанных в настоящем документе, использована для получения пролекарства, при этом гидроксильная группа внедрена в ацилоксиалкильный сложный эфир, алкоксикарбонилоксиалкильный сложный эфир, алкильный сложный эфир, арильный сложный эфир, фосфатный сложный эфир, сложный эфир сахара, простой эфир и т.п.
Формы пролекарств соединений, описанных в настоящем документе, где пролекарство метаболизируется invivo с образованием соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), как описано в настоящем документе, входят в границы объема формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые соединения, описанные в настоящем документе, могут быть пролекарством для другого производного или активного соединения.
В конкретных вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В других вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), описанные в настоящем документе, включают их формы присоединения растворителя или кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть получены в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Получают гидраты, если растворитель представляет собой воду, или получают алкоголяты, если растворитель представляет собой спирт.
В некоторых вариантах реализации изобретения активные центры в соединениях Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), описанных в настоящем документе, подвержены различным метаболическим реакциям. Таким образом, внедрение подходящих заместителей в центры протекания метаболических реакций приводит к снижению, минимизации или исключению метаболических каскадов. В конкретных вариантах реализации изобретения подходящий заместитель для снижения или исключения подверженности ароматического кольца метаболическим реакциям представляет собой, лишь в качестве примера, галоген, дейтерий или алкильную группу.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), описанные в настоящем документе, имеют изотопную метку, и они идентичны соединениям, перечисленных в различных формулах и структурах, представленных в настоящем документе, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более атомов водорода заменены дейтерием. В некоторых вариантах реализации изобретения метаболические центры в соединениях, описанных в настоящем документе, являются дейтерированными. В некоторых вариантах реализации изобретения замещение дейтерием обеспечивает некоторые терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, такие как, например, увеличенный период полувыведения in vivo или снижение необходимых доз.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, такие как соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), представлены в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, аморфные формы, измельченные формы и формы наночастиц. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают различные схемы кристаллической упаковки одного и того же элементного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различные диаграммы рентгеновской дифракции, температуры плавления, плотность, твердость, форму кристаллов, оптические свойства, стабильность и растворимость. Преобладание одной кристаллической формы может быть обусловлено различными факторами, такими как растворитель, используемый для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.
Отбор и характеристика фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов могут быть осуществлены с помощью многочисленных технологий, включая, но не ограничиваясь ими, термический анализ, рентгеновскую дифракцию, спектроскопию, сорбцию паров и микроскопию. Способы термического анализа ориентированы на термохимическое разложение или термофизические процессы, включая, но не ограничиваясь ими, полиморфные переходы, и такие способы используют для анализа взаимоотношений между полиморфными формами, для определения потери массы, для определения температуры стеклования или для исследований совместимости с вспомогательным веществом. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Способы рентгеновской дифракции включают, но не ограничиваются ими, монокристаллические и порошковые дифрактометры и источники синхротронного излучения. Различные используемые спектроскопические технологии включают, но не ограничиваются ими, спектроскопию Рамана, ИК спектроскопию с преобразованием Фурье, УФ-видимую спектроскопию и ЯМР (для жидкого и твердого состояния). Различные технологии микроскопии включают, но не ограничиваются ими, микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с энергодисперсионным рентгеновским анализом (ЭДР), экологическую сканирующую электронную микроскопию с ЭДР (в атмосфере газа или паров воды), ИК микроскопию и микроскопию Рамана.
В тексте настоящего описания группы и их заместители могут быть выбраны для получения стабильных фрагментов и соединений.
Синтез соединений
В некоторых вариантах реализации изобретения синтез соединений, описанных в настоящем документе, осуществляют способами, описанными в химической литературе, способами, описанными в настоящем документе, или их комбинацией. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакций, представленных в настоящем документе, могут варьироваться.
В других вариантах реализации изобретения исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, синтезированы или приобретены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals) и AcrosOrganics.
В дополнительных вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, синтезированы с помощью технологий и материалов, описанных в настоящем документе, а также известных в данной области техники, например, как описано в публикациях Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, тома 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, тома 1-5 и дополнения (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, тома 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4ое изд., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4ое изд., тома A и B (Plenum 2000, 2001), и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3е изд., (Wiley 1999) (которые включены в настоящий документ посредством ссылки в отношении такого описания). Общие способы получения соединений, описанных в настоящем документе, могут быть выведены из реакций, и указанные реакции могут быть модифицированы с применением соответствующих реагентов и условий для внедрения различных фрагментов, встречающихся в формулах, представленных в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, получены так, как показано на следующих схемах.
Схема 1
Схема 2
Применение защитных групп
В описанных реакциях может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбокси-групп, если они необходимы в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используют для блокирования некоторых или всех реакционноспособных фрагментов и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до удаления защитной группы. Предпочтительно, чтобы каждая защитная группа могла быть удалена дифференцированными способами. Защитные группы, которые расщепляются при совершенно несхожих реакционных условиях, соответствуют требованиям дифференцированного удаления.
Защитные группы могут быть удалены в кислотных, основных, восстановительных условиях (таких как, например, гидрогенолиз) и/или в окислительных условиях. Группы, такие как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, являются неустойчивыми в кислотах и могут быть использованы для защиты реакционноспособных карбокси- и гидрокси-фрагментов в присутствии аминогрупп, защищенных Cbz группами, которые могут быть удалены гидрогенолизом, и Fmoc группы, которые являются неустойчивыми в основаниях. Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты и гидрокси-фрагменты могут быть заблокированы группами, неустойчивыми в основаниях, такими как, но не ограничиваясь ими, метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, заблокированных группами, неустойчивыми в кислотах, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые являются устойчивыми в кислотах и основаниях, но могут быть удалены гидролитически.
Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты и гидрокси-фрагменты также могут быть заблокированы гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензильная группа, а аминные группы, способные к водородному связыванию с кислотами, могут быт заблокированы группами, неустойчивыми в основаниях, такими как Fmoc. Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты могут быть защищены превращением в обычные сложноэфирные соединения, примеры которых приведены в настоящем документе, которое включает превращение в алкильные сложные эфиры, или они могут быть заблокированы с помощью защитных групп, удаляемых окислительным путем, таких как 2,4-диметоксибензил, в то время как параллельно присутствующие аминогруппы могут быть заблокированы силилкарбаматами, неустойчивыми в присутствии фторидов.
Аллильные блокирующие группы пригодны в присутствии защитных групп для кислот и оснований, поскольку они являются стабильными и могут быть впоследствии удалены на металлических или пи-кислотных катализаторах. Например, с аллил-блокированной карбоновой кислоты защита может быть снята посредством Pd0-катализированной реакции в присутствии неустойчивых в кислотах трет-бутилкарбаматных или в присутствии неустойчивых в основаниях ацетатных аминозащитных групп. Другая форма защитной группы представляет собой смолу, к которой может быть присоединено соединение или промежуточный продукт. Пока остаток прикреплен к смоле, функциональная группа является заблокированной и не может вступать в реакцию. После высвобождения из смолы функциональная группа может вступать в реакцию.
Типичные блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из:
Другие защитные группы, а также подробное описание технологий, применимых для создания защитных групп и их удаления, представлено в публикациях Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3е изд, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 1994, которые включены в настоящий документ посредством ссылки в отношении такого описания).
Определенная терминология
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимают в той области техники, к которой относится заявленный предмет изобретения. В случае наличия нескольких определений для терминов, использованных в настоящем документе, следует руководствоваться указаниями, представленными в данном разделе. Все патенты, патентные заявки, публикации и опубликованные нуклеотидные и аминокислотные последовательности (например, последовательности, доступные в GenBank или других базах данных), упомянутые в настоящем документе, включены посредством ссылки. При наличии ссылки на URL или другой подобный идентификатор или адрес, следует понимать, что указанные идентификаторы могут изменяться, и конкретная информация, представленная в интернете, может появляться и исчезать, но поиск в интернете может давать эквивалентную информацию. Ссылка на них дает данные о доступности и широком распространении указанной информации.
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь иллюстративными и пояснительными, и они не являются ограничением заявленного предмета изобретения. В данной заявке применение форм единственного числа включает формы множественного числа, если специально не указано иное. Следует отметить, что в тексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. В данной заявке применение слова «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, применение термина «включая», а также других форм, таких как «включают», «включает» и «включенный», не является ограничением.
Названия разделов, использованные в данном контексте, предназначены лишь для организационных целей, и их не следует толковать как ограничение описанного предмета изобретения.
Определение стандартных химических терминов представлено в справочных изданиях, включая, но не ограничиваясь ими, Carey and Sundberg ʺAdvanced Organic Chemistry 4ое изд.ʺ, тома A (2000) и B (2001), Plenum Press, Нью-Йорк. Если не указано иное, использованы стандартные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии.
При отсутствии конкретных определений номенклатура, используемая для описания, а также лабораторные приемы и технологии аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанная в настоящем документе, общеизвестна в данной области техники. Для химического синтеза, химических анализов, получения, составления и доставки фармацевтических препаратов, и для лечения пациентов могут быть использованы стандартные технологии. Для синтеза рекомбинантных ДНК, олигонуклеотидов могут быть использованы стандартные технологии, а также технологии тканевых культур и трансформаций (например, электропорация, липофекция). Реакции и технологии очистки могут быть осуществлены, например, с применением наборов по инструкциям производителя или общепринятым в данной области техники способом, или так, как описано в настоящем документе. Вышеописанные технологии и способы могут быть, в целом, осуществлены в соответствии со стандартными способами и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, цитированных и рассмотренных в настоящем описании.
Следует понимать, что способы и композиции, описанные в настоящем документе, не ограничены до конкретной методологии, протоколов, клеточных линий, конструктов и реагентов, описанных в настоящем документе, и, следовательно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, использованная в данном контексте, предназначена лишь для описания конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначена для ограничения объема способов, соединений, композиций, описанных в настоящем документе.
В данном контексте C1-Cx включает C1-C2,C1-C3... C1-Cx. C1-Cx относится к количеству атомов углерода, образующих фрагмент, который он обозначает (за исключением необязательных заместителей).
«Алкильная» группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильные группы могут содержать или не содержать элементы ненасыщенности. Алкильный фрагмент может быть «насыщенной алкильной» группой, что означает, что она не содержит элементов ненасыщенности (т.е. углерод-углеродных двойных связей или углерод-углеродных тройных связей). Алкильная группа также может быть «ненасыщенным алкильным» фрагментом, что означает, что она содержит по меньшей мере один элемент ненасыщенности. Алкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, может быть разветвленным, неразветвленным или циклическим.
«Алкильная» группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода (в любом месте настоящего описания числовой диапазон, такой как «от 1 до 6» относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 6 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., до и включая 6 атомов углерода, хотя представленное определение включает также случае, в которых термин «алкил» использован без числового диапазона). Алкильная группа соединений, описанных в настоящем документе, может быть обозначена как «C1-C6 алкил» или подобными обозначениями. Лишь в качестве примера, «C1-C6 алкил» означает, что в алкильной цепи содержится от одного до шести атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, гексила, пропен-3-ила (аллила), циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры, алкильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (т.е. алкиленовая группа).
«Алкокси» относится к «-O-алкильной» группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе.
Термин «алкенил» относится к типу алкильной группы, в которой два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2и -C(CH3)=CHCH3. Алкенильный фрагмент может быть разветвленным, неразветвленным или циклическим (в этом случае он также может быть известен как «циклоалкенильная» группа»). Алкенильные группы могут содержать от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры, алкенильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (т.е. алкениленовая группа).
Термин «алкинил» относится к типу алкильной группы, в которой два атома алкильной группы образуют тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3и -C≡CCH2CH2CH3. Часть «R» алкинильного фрагмента может быть разветвленной, неразветвленной или циклической. Алкинильная группа может содержать от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры, алкинильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (т.е. алкиниленовая группа).
«Амино» относится к группе -NH2.
Термин «алкиламин» или «алкиламино» относится к группе -N(алкил)xHy, где алкил является таким, как описано в настоящем документе, а x и y выбраны из группы x=1, y=1 и x=2, y=0. Если x=2, то алкильные группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут при необходимости образовывать циклическую кольцевую систему. «Диалкиламино» относится к группе -N(алкил)2, где алкил является таким, как описано в настоящем документе.
Термин «ароматический» относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную π-электронную систему, содержащую 4n+2π электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические кольца могут быть образованы из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более девяти атомов. Ароматические соединения могут быть при необходимости замещены. Термин «ароматический» включает арильные группы (например, фенил, нафталенил) и гетероарильные группы (например, пиридинил, хинолинил).
В данном контексте термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами. Арильные группы могут быть при необходимости замещенными. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафталенил. В зависимости от структуры, арильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (т.е. ариленовая группа).
«Карбокси» относится к -CO2H. В некоторых вариантах реализации изобретения карбокси-фрагменты могут быть заменены на «биоизостер карбоновой кислоты», который относится к функциональной группе или фрагменту, который демонстрирует такие же физические и/или химические свойства, как фрагмент карбоновой кислоты. Биоизостер карбоновой кислоты имеет такие же биологические свойства, как группа карбоновой кислоты. Соединение с фрагментом карбоновой кислоты может содержать фрагмент карбоновой кислоты, замененный на биоизостер карбоновой кислоты, и может иметь такие же физические и/или биологические свойства по сравнению с соединением, содержащим карбоновую кислоту. Например, в одном из вариантов реализации изобретения биоизостер карбоновой кислоты ионизируется при физиологическом рН примерно до той же степени, как группа карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими,
и т.п.
Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетных атомов), представляет собой атом углерода. Циклоалкилы могут быть насыщенным или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом (в таком случае циклоалкил связан через неароматический кольцевой атом углерода). Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты:
и т.п.
Термины «гетероарил» или в альтернативном варианте «гетероароматический» относятся к арильной группе, которая содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-Содержащий «гетероароматический» или «гетероарильный» фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Полициклические гетероарильные группы могут быть конденсированными или неконденсированными. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты:
и т.п.
«Гетероциклоалкильная» группа или «гетероалициклическая» группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один скелетный кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Указанные радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также упоминаемых как неароматические гетероциклы, включают:
и т.п.
Термин «гетероалициклический» включает также все кольцевые формы углеводов, включая, но не ограничиваясь ими, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иное, гетероциклоалкилы содержат от 2 до 10 атомов углерода в кольце. Следует понимать, что при упоминании количества атомов углерода в гетероциклоалкиле количество атомов углерода в гетероциклоалкиле не равно общему количеству атомов (включая гетероатомы), которые образуют гетероциклоалкил (т.е. скелетных атомов гетероциклоалкильного кольца).
Термин «гало» или в альтернативном варианте «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, которая замещена одним или более галогенами. Галогены могут быть одинаковыми или различными. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3 и т.п.
Термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают алкильные и алкокси-группы, соответственно, которые замещены одним или более атомами фтора. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 и т.п. Неограничивающие примеры фторалкокси-групп включают -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 и т.п.
Термин «гетероалкил» относится к алкильному радикалу, в котором один или более атомов скелетной цепи выбраны из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. Гетероатом(-ы) может быть помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Кроме того, до двух гетероатомов могут быть расположены последовательно, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. За исключением количества гетероатомов, «гетероалкил» может содержать от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, если атомы, соединенные такой связью, считаются частью более крупной субструктуры.
Термин «фрагмент» относится к определенному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты зачастую представляют собой известные химические структуры, внедренные в молекулу или присоединенные к ней.
В данном контексте заместитель «R», возникающий самостоятельно и без указания количества, относится к заместителю, выбранному из алкила, галогеналкила, гетероалкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила.
Термин «при необходимости замещенный» или «замещенный» означает, что упомянутая группа может быть замещена одной или более дополнительными группами(-ой), индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -OH, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, -CN, алкина, C1-C6 алкилалкина, галогена, ацила, ацилокси, -CO2H, -CO2-алкила, нитро, галогеналкила, фторалкила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы (например, -NH2, -NHR, -N(R)2), а также их защищенных производных. В некоторых вариантах реализации изобретения необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2 алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкил), -C(=O)N(алкил)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(алкил), -S(=O)2N(алкил)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. В некоторых вариантах реализации изобретения необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 и -OCF3. В некоторых вариантах реализации изобретения замещенные группы замещены одной или двумя из вышеуказанных групп. В некоторых вариантах реализации изобретения необязательный заместитель у алифатического атома углерода (ациклических или циклических, насыщенных или ненасыщенных атомов углерода, за исключением ароматических атомов углерода) включает оксо (=O).
Способы и лекарственные формы, описанные в настоящем документе, включают применение кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), а также активных метаболитов указанных соединений, имеющих такой же тип активности.
В данном контексте термин «около» или «примерно» означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от данного значения или диапазона.
Термин «терапевтически эффективное количество» в данном контексте относится к количеству модулятора FXR, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, является эффективным для по меньшей мере частичного облегчения или для по меньшей мере частичного предупреждения заболеваний, расстройств или патологических состояний, описанных в настоящем документе.
В данном контексте термин «экспрессия» включает процесс, посредством которого полинуклеотиды транскрибируются в мРНК и транслируются в пептиды, полипептиды или белки.
Термин «активатор» использован в настоящем описании для обозначения любых молекулярных частиц, которые приводят к активации указанного рецептора, независимо от того, связываются ли указанные частицы с указанным рецептором сами, или с рецептором связывается метаболит указанных частиц при их местном введении. Таким образом, активатор может представлять собой лиганд рецептора, или он может представлять собой активатор, который метаболизируется до лиганда рецептора, т.е. метаболита, который образуется в ткани и представляет собой собственно лиганд.
Термин «антагонист» в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем снижает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора, инициированную агонистом.
Термин «агонист» в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем повышает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора, присущую ему в отсутствие известного агониста.
Термин «обратный агонист» в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем снижает исходный уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, присущей ему в отсутствие известного агониста.
Термин «модулировать» в данном контексте означает прямое или косвенное взаимодействие с мишенью для изменения активности мишени, включая, лишь в качестве примера, увеличение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или расширение активности мишени.
Термин «модулятор FXR» включает агонисты FXR, антагонисты и тканеселективные модуляторы FXR, а также другие агенты, которые индуцируют экспрессию и/или уровни белка FXR в клетках.
Термин «субъект» или «пациент» включает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любых членов класса млекопитающих: людей, других приматов, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных обезьян и мартышкообразных обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. В одном аспекте млекопитающим является человек. Специалистам в данной области техники понятно, что терапия, снижающая тяжесть патологии у одних видов млекопитающих, является предсказуемой для действия указанной терапии на другие виды млекопитающих.
Термины «лечить», «лечащий» или «лечение» в данном контексте включают профилактическое и/или терапевтическое смягчение, ослабление или улучшение по меньшей мере одного симптома заболевания или патологического состояния, предупреждение дополнительных симптомов, подавление заболевания или патологического состояния, например, остановку развития заболевания или патологического состояния, облегчение заболевания или патологического состояния, реверсирование заболевания или патологического состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, или прекращение симптомов заболевания или патологического состояния.
Способы введения
Подходящие способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, пульмональное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, лишь в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интралимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, вводят местным, а не системным образом, например, посредством инъекции соединения непосредственно в орган, зачастую в виде препарата депо или лекарственной формы с устойчивым высвобождением. В конкретных вариантах реализации изобретения лекарственные формы продолжительного действия вводят посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах реализации изобретения лекарство доставляют в системе направленной доставки лекарства, например, в липосоме, покрытой органоспецифическим антителом. В таких вариантах реализации изобретения липосомы направлены на указанный орган и селективно усваиваются им. В других вариантах реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, представлено в лекарственной форме с быстрым высвобождением, в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением или в лекарственной форме с промежуточным высвобождением. В других вариантах реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, вводят местно.
Фармацевтические композиции и способы введения модуляторов FXR
Введение модуляторов FXR, описанных в настоящем документе, может быть осуществлено в любой фармакологической форме, содержащей терапевтически эффективное количество модулятора FXR в чистом виде или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции могут быть составлены стандартным образом, с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, включая вспомогательные вещества и добавки, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Подходящая лекарственная форма зависит от выбранного способа введения. Дополнительная подробная информация о подходящих вспомогательных веществах для фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, представлена, например, в публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, девятнадцатое изд. (Истон, штат Пенсильвания: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., ред., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, седьмое изд. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), включенных в настоящий документ посредством ссылки в отношении такого описания.
Фармацевтическая композиция в данном контексте относится к смеси соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), описанного в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При практическом осуществлении способов лечения или применения, представленных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества соединений, описанных в настоящем документе, вводят в виде фармацевтической композиции млекопитающему, страдающему от заболевания, расстройства или патологического состояния, подлежащего лечению. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широких пределах, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов. Соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) могут быть использованы по отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами, представленными как компоненты смесей (как в случае комбинированной терапии).
Фармацевтические лекарственные формы, описанные в настоящем документе, могут быть введены субъекту многочисленными способами введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный способы введения. Кроме того, фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, которые содержат соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), описанное в настоящем документе, могут быть составлены в виде любой подходящей лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, аэрозоли, лекарственные формы с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся лекарственные формы, шипучие лекарственные формы, лиофилизированные лекарственные формы, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, лекарственные формы с отсроченным высвобождением, лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, лекарственные формы в виде отдельных частиц и смешанные лекарственные формы с промежуточным высвобождением и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе, могут быть изготовлены стандартным способом, таким как, лишь в качестве примера, способом обычного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, включения или прессования.
Введение дозы может быть выполнено повторно, в зависимости от фармакокинетических параметров лекарственной формы и используемого способа введения.
Особенно преимущественно составлять композиции в единичных лекарственных формах для простоты введения и постоянства доз. Единичная лекарственная форма в данном контексте относится к физически отдельным единицам, пригодным в качестве разовых доз для млекопитающих субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для достижения требуемого терапевтического эффекта, в комбинации с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация единичных лекарственных форм продиктована и напрямую зависит от (a) уникальных характеристик модулятора FXR и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, неизбежных в области составления композиций такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов. Конкретная доза может быть легко рассчитана специалистами в данной области техники, например, в соответствии с приблизительной массой тела или площадью поверхности тела пациента, или объемом анатомической полости, подлежащей заполнению. Дозу также рассчитывают в зависимости от конкретного выбранного способа введения. Дополнительное уточнение расчетов, необходимых для определения соответствующей дозы для лечения, специалисты в данной области техники проводят стандартным образом. Такие расчеты могут быть сделаны специалистами в данной области техники без излишних экспериментов с учетом активности модулятора FXR, описанной в настоящем документе в разделе аналитических препаратов клеток-мишеней. Точные дозы определяют в совокупности со стандартными исследованиями зависимости ответа от дозы. Следует понимать, что фактически введенное количество композиции определяет практикующий специалист с учетом существенных обстоятельств, включая патологическое состояние или состояния, подлежащие лечению, выбор композиции для введения, возраст, массу и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и выбранный способ введения.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких модуляторов FXR может быть определена стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение LD50 /ED50. Предпочтительны модуляторы FXR, которые имеют большой терапевтический индекс. Несмотря на то, что могут быть использованы модуляторы FXR, которые оказывают токсические побочные эффекты, следует соблюдать осторожность для разработки системы доставки, направляющей такие модуляторы в очаг пораженной ткани, для минимизации возможного повреждения неинфицированных клеток и снижения тем самым побочных эффектов.
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза таких модуляторов FXR предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, который включает ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Доза может варьироваться в пределах указанного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. Для любого модулятора FXR, используемого в способе, описанном в настоящем документе, терапевтически эффективная доза может быть первоначально рассчитана на основании анализов клеточных культур. Доза может быть составлена в моделях на животных для достижения диапазона циркулирующей концентрации в плазме, который включает IC50 (т.е. концентрацию модулятора FXR, которая обеспечивает достижение полумаксимального подавления симптомов), определенную в клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения доз, пригодных для человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Способы введения доз и схемы лечения
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы при получении лекарственных средств для модулирования FXR или для лечения заболеваний или патологических состояний, для которых модулирование FXR имеет по меньшей мере частичное преимущество. Кроме того, способ лечения любого из заболеваний или патологических состояний, описанных в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному субъекту фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват или гидрат, в терапевтически эффективном количестве.
Композиции, содержащие соединение(-ия), описанное в настоящем документе, может быть введено для профилактического и/или терапевтического лечения. В терапевтическом применении указанные композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания или патологического состояния, в количестве, достаточном для исцеления или по меньшей мере частичного устранения симптомов заболевания или патологического состояния. Эффективные для такого применения количества зависят от тяжести и течения заболевания или патологического состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, его массы и реакции на лекарства, а также от решения лечащего врача.
В профилактическом применении композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, вводят пациенту, восприимчивому или иным образом имеющему риск возникновения конкретного заболевания, расстройства или патологического состояния. Такое количество определяют как «профилактически эффективное количество или дозу». В таком случае точное количество также зависит от состояния здоровья пациента, его массы и т.п. При использовании у пациента эффективное количество для такого применения зависит от тяжести и течения заболевания, расстройства или патологического состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и его реакции на лекарства, а также от решения лечащего врача.
Если состояние пациента не улучшается, то по решению врача введение указанных соединений может быть осуществлено на постоянной основе, то есть в течение продолжительного периода времени, включая всю продолжительность жизни пациента, для облегчения или иного контролирования, или ограничения симптомов заболевания или патологического состояния пациента.
Если состояние пациента улучшается, то по решению врача введение указанных соединений может быть осуществлено непрерывно; в альтернативном варианте вводимая доза лекарства может быть временно снижена или временно прекращена на определенное время (т.е. «отдых от лекарств»). Продолжительность отдыха от лекарств может варьироваться от 2 дней до 1 года, включая, лишь в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Снижение дозы во время отдыха от лекарств может составлять от около 10% до около 100%, включая, лишь в качестве примера, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%.
По достижении улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем доза или частота введения, или оба варианта могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение заболевания, расстройства или патологического состояния. Однако при любом рецидиве симптомов у пациента может возникнуть необходимость в интермиттирующей терапии на долгосрочной основе.
Количество введенного агента, которое соответствует указанному количеству, варьируется от таких факторов как конкретное соединение, заболевание или патологическое состояние и его тяжесть, идентичность (например, масса) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть определено известным в данной области техники в соответствии с конкретными обстоятельствами, сопутствующими данному случаю, включая, например, конкретный вводимый агент, способ введения, патологическое состояние, подлежащее лечению, и субъекта или реципиента, подлежащего лечению. Однако обычно дозы, используемые для лечения взрослого человека, варьируются в диапазоне от около 0,01 мг в сутки до около 5000 мг в сутки, в некоторых вариантах реализации изобретения от около 1 мг в сутки до около 1500 мг в сутки. Необходимая доза может быть удобно представлена в виде разовой дозы или в виде дробных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого промежутка времени) или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более дробных доз в сутки.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может быть представлена в единичных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. В единичной лекарственной форме препарат разделен на разовые дозы, содержащие соответствующие количества одного или более соединений. Разовая доза может быть представлена в форме упаковки, содержащей дискретные количества лекарственного препарата. Неограничивающие примеры представляют собой упакованные таблетки или капсулы, а также порошки во флаконах или ампулах. Композиции в виде водных суспензий могут быть упакованы в одноразовые контейнеры с единичными дозами. В альтернативном варианте могут быть использованы контейнеры с возможностью повторного закрывания, содержащие несколько доз, и в этом случае композиция обычно содержит консервант. Лишь в качестве примера, лекарственные формы для парентеральной инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, которая включает, но не ограничивается ими, ампулы, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта.
Суточные дозы, подходящие для соединений, описанных в настоящем документе, составляют от около 0,001 мг/кг до около 30 мг/кг. В одном из вариантов реализации изобретения суточные дозы составляют от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг. Как указано, суточная доза у более крупных млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, людей, составляет от около 0,1 мг до около 1000 мг, которую для удобства вводят в виде однократной дозы или в виде дробных доз, включая, но не ограничиваясь этим, до четырех раз в сутки, или в виде формы с пролонгированным высвобождением. Подходящие единичные лекарственные формы для перорального введения содержат от около 1 до около 500 мг активного ингредиента. В одном из вариантов реализации изобретения разовая доза составляет около 1 мг, около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг, около 50 мг, около 100 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 400 мг или около 500 мг. Вышеуказанные диапазоны являются лишь предположительными вследствие большого количества переменных, касающихся конкретной схемы лечения, и нередки существенные отклонения от указанных рекомендованных значений. Такие дозы могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограничиваясь активностью используемого соединения, заболеванием или патологическим состоянием, подлежащим лечению, способом введения, требованиями конкретного субъекта, тяжестью заболевания или патологического состояния, подлежащего лечению, и решением практикующего специалиста.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических схем может быть определена стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь ими, определение LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение между LD50 и ED50. Предпочтительны соединения, демонстрирующие высокий терапевтический индекс. Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, который включает ED50 с минимальной токсичностью. Доза может варьироваться в пределах указанного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены в иллюстративных целях, и они не предназначены для ограничения объема формулы изобретения, представленной в настоящем документе. Все цитаты из литературных источников в указанных примерах и в тексте настоящего описания включены в настоящий документ посредством ссылки для всех разрешенным законом целей, для которых они служат. Исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы или могут быть приобретены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka и Fischer Scientific.
Пример 1: Синтез пропан-2-ил-4-хлор-12-(3,4-дихлорбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (8)
Стадия 1: 1-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (1)
Параформальдегид (2,2 г, 72 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (5,9 г, 72 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (10 г, 65,6 ммоль) в н-бутаноле (60 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры и гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 1 (13,8 г, выход 100%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 210,21 (M+H), C10H12ClN3.1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 12,33 (уш, 1H), 10,727 (уш, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 2,69 (с, 6H).
Стадия 2: 1-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-N,N,N-триметилметанаминия йодид (2)
Йодметан (10 мл, 164 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения 1 (13,8 г, 65,6 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0 °C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали и сушили с получением соединения 2 (21 г, выход 91%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 224,22 (M+), C11H15ClIN3.1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 12,47 (уш, 1H), 8,51-8,46 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,98-7,94 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,06 (с, 6H).
Стадия 3: 2-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (3)
Цианид натрия (6 г, 120 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 2 (21 г, 60 ммоль) в воде (750 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 100 °С, затем охлаждали. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ДХМ/MeOH, 50/1) с получением соединения 3 (6,5 г, выход 52%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 190,07 (M-H), C9H6ClN3.1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 11,98 (уш, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 4,06 (с, 2H).
Стадия 4: трет-Бутил-5-хлор-3-(цианометил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат (4)
Boc2O (7 г, 32,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 3 (6,5 г, 34 ммоль) и DMAP (410 мг, 3,4 ммоль) в ТГФ (170 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением лимонной кислоты (10%). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 4 (6 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 292,3 (M+H), C14H14ClN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,51 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 3,78 (с, 2H), 1,69 (с, 9H).
Стадия 5: трет-Бутил-5-хлор-3-(2-цианопропан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат (5)
Суспензию гидрида натрия (1,37 г, 34,2 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФА (40 мл) охлаждали до -40°C в атмосфере азота. К суспензии по каплям добавляли смесь соединения 4 (4,0 г, 13,7 ммоль) и йодметана (2,6 мл, 41,1 ммоль) в ДМФА (40 мл). Реакционную смесь нагревали до -10 °С и перемешивали в течение 3 часов, затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток объединяли, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 5 (3,0 г, выход 68%). ЖХ-МС: 320,3 (M+H), C16H18ClN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,42 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 1,75 (с, 6H), 1,60 (с, 9H).
Стадия 6: 2-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (6)
К перемешиваемому раствору соединения 5 (0,5 г, 1,57 ммоль) в EA (4 мл) добавляли 3 н. HCl/EA (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили добавлением водного раствора NaHCO3. Смесь дважды экстрагировали EA. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 6 (0,33 г, выход 97%) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 218,23 (M-H), C11H10ClN3.1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 12,83 (уш, 1H), 10,69 (уш, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 1,86 (с, 6H).
Стадия 7: 2-(5-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-амин (7)
LiAlH4 (120 мг, 3,13 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору соединения 6 (330 мг, 1,57 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 °C. Затем реакционную смесь нагревали при 70 °С и перемешивали в течение 5 часов. Затем реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и гасили водой. Смесь подкисляли до рН 2-3 с помощью 2 н. HCl и промывали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали до рН 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 7 (0,22 г, выход 66%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 224,0 (M+H), C11H14ClN3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10,27 (уш, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 2,95 (с, 2H), 1,39 (с, 6H).
Стадия 8: Изопропил-3-хлор-5,5-диметил-5,6,7,10-тетрагидропиридо[3',2':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-9-карбоксилат (8)
Смесь соединения 7 (160 мг, 0,71 ммоль), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (300 мг, 1,43 ммоль) и активированного угля (2 мг) в изопропаноле (5 мл) нагревали при 120 °С в течение 1,2 часа с помощью микроволнового излучения. Активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA, от 20/1 до 10/1) с получением соединения 8 (52 мг, выход 22%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 334,32 (M+H), C17H20ClN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,35 (уш, 1H), 8,04 (уш, 1H), 7,95 (уш, 2H), 5,20-5,14 (м, 1H), 3,27 (уш, 1H), 1,50 (с, 6H), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Стадия 9: Пропан-2-ил-4-хлор-12-(3,4-дихлорбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (9)
К перемешиваемому раствору соединения 8 (105 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (0,55 мл, 3,10 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3,4-дихлорбензоилхлорид (0,65 г, 3,10 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем разбавляли ДХМ. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали invacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA, от 20/1 до 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 508,20 (M+H), C24H22Cl3N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 11,17 (уш, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,20-5,14 (м, 1H), 4,06 (уш, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,23 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 2: Синтез пропан-2-ил-4-хлор-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (10)
К перемешиваемому раствору соединения 8 (52 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (0,09 мл, 0,75 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем разбавляли ДХМ. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали invacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA, от 20/1 до 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 43%). ЖХ-МС: 474,30 (M+H), C24H22ClF2N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,10 (уш, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 1H), 5,19-5,13 (м, 1H), 4,06 (уш, 1H), 1,56 (с, 6H), 1,22 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 3: Синтез пропан-2-ил-4-хлор-12-(4-фторбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (11)
К перемешиваемому раствору соединения 8 (100 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,52 мл, 3,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 4-фторбензоилхлорид (0,48 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем разбавляли ДХМ. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали invacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA, от 20/1 до 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 456,41 (M+H), C24H23ClFN3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,20 (уш, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,65-7,62 (м, 2H), 7,18-7,14 (м, 2H), 5,18-5,12 (м, 1H), 4,07 (уш, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,20 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 4: Синтез пропан-2-ил-5-хлор-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (22)
Стадия 1: 5-Хлор-2-((триметилсилил)этинил)пиридин-3-амин (12)
Этинилтриметилсилан (42,8 г, 0,44 моль) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси 2-бром-5-хлорпиридин-3-амина (45 г, 0,22 моль), Pd(PPh3)2Cl2 (15,5 г, 22 ммоль), CuI (4,2 г, 22 ммоль) и триэтиламина (66 г, 0,66 моль) в ТГФ (400 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой (1,2 л) и экстрагировали этилацетатом (1 л х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (300 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 12 (39 г, выход 80%). ЖХ-МС: 225,01 (M+H), C10H13ClN2Si.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,92 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,36 (уш, 2H), 0,29 (с, 9H).
Стадия 2: 6-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (13)
Гидрид натрия (34 г, 0,85 моль, 60% в минеральном масле) частями добавляли к раствору соединения 12 (38 г, 0,17 моль) в ДМФА (200 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 13 (20 г, выход 78%). ЖХ-МС: 153,14 (M+H), C7H5ClN2.1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,48 (уш, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,70 (м, 1H), 6,59 (м, 1H).
Стадия 3: 1-(6-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (14)
Параформальдегид (3,26 г, 0,11 моль) и диметиламина гидрохлорид (8,85 г, 0,11 моль) добавляли к раствору соединения 13 (15 г, 98,7 ммоль) в н-бутаноле (60 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры и выливали в 15% HCl (100 мл). Бутанольный слой отбрасывали, а рН водной фазы доводили до 13-14 с помощью 2 М NaOH. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 14 (20 г, выход 97%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 210,27 (M+H), C10H12ClN3.
Стадия 4: 1-(6-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N,N-триметилметанаминия йодид (15)
Йодметан (67,9 г, 0,48 моль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения 14 (20 г, 95,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали еще 2 часа при 0 °С. Полученный осадок собирали и промывали дихлорметаном (30 мл) с получением соединения 15 (27 г, выход 80%), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Соединение подтверждали данными ЖХ-МС: 224,15 (M-I), C11H15ClIN3.
Стадия 5: 2-(6-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (16)
Цианид натрия (8,4 г, 0,17 моль) добавляли к перемешиваемой смеси соединения 15 (30 г, 85,5 ммоль) в воде (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100 °С в течение 1 часа. Полученный осадок собирали, а фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток объединяли с собранным твердым веществом с получением соединения 16 (15 г, выход 92%), которое использовали для следующей реакции без очистки. Соединение подтверждали данными ЖХ-МС: 192,19 (M+H), C9H6ClN3.
Стадия 6: трет-Бутил-6-хлор-3-(цианометил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (17)
Boc2O (27,4 г, 0,13 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 16 (16 г, 83,8 ммоль) и DMAP (1,36 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 17 (17 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 292,32 (M+H), C14H14ClN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,51 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 3,92 (с, 2H), 1,70 (с, 9H).
Стадия 7: трет-Бутил-6-хлор-3-(2-цианопропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (18)
Гидрид натрия (11,8 г, 0,29 моль, 60% в минеральном масле) частями добавляли к перемешиваемому раствору соединения 17 (17 г, 58,4 ммоль) в ДМФА (60 мл) при -40 °С (внутреннюю температуру поддерживали от -30 °С до -40 °С). Смесь перемешивали при указанной температуре еще 10 минут и добавляли йодметан (40 г, 0,28 моль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа при -40°С. Реакцию гасили ледяной водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток объединяли, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 18 (12 г, выход 64%). ЖХ-МС: 320,30 (M+H), C16H18ClN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,52 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (с, 9H).
Стадия 8: 2-(6-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (19)
Раствор соединения 18 (0,5 г, 1,6 ммоль) в 4 н. растворе HCl в диоксане (мл) нагревали при 80 °С в течение 3 часов. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в воде (20 мл) и подщелачивали до рН 9 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 19 (0,33 г, выход 96%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 220,23 (M+H), C11H10ClN3.
Стадия 9: 2-(6-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-амин (20)
LiAlH4 (76 мг, 2 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору соединения 19 (219 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и гасили водой (0,5 мл). Смесь подкисляли до рН 2-3 с помощью 2 н. HCl и промывали этилацетатом (5 мл). Водную фазу подщелачивали до рН 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (5 мл х 3). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 20 (0,2 г, выход 90%, содержащий ~20% де-хлорпродукта), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 224,33 (M+H), C11H14ClN3.
Стадия 10: Изопропил-3-хлор-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксилат (21)
Смесь соединения 20 (50 мг, 0,22 ммоль), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (93 мг, 0,45 ммоль) и активированного угля (2 мг) в изопропаноле (5 мл) нагревали при 110 °С в течение 30 минут с помощью микроволнового излучения. Активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. С помощью микроволнового излучения получали еще одну партию из соединения 20 (150 мг, 0,67 ммоль), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (442 мг, 2,7 ммоль) и активированного угля (5 мг), нагревая в течение одного часа при 110 °C. Неочищенные материалы из двух партий объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, затем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 21 (90 мг, выход 30%). Соединение подтверждали данными ЖХ-МС: 334,04 (M+H), C17H20ClN3O2.
Стадия 11: Пропан-2-ил-5-хлор-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (22)
3,4-Дифторбензоилхлорид (37 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (27 мг, 0,21 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 21 (10 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Посредством ацилирования получали еще одну партию из соединения 21 (80 мг, 0,24 ммоль). Две партии объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а затем препаративной ВЭЖХ и промывали петролейным эфиром/этилацетатом (20:1, 1 мл х 3) с получением указанного в заголовке продукта, соединения 22 (25 мг, выход 19%). ЖХ-МС: 474,81 (M+H), C24H22ClF2N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 10,88 (уш, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,29-7,23 (м, 1H), 5,19-5,12 (м, 1H), 4,05 (уш, 1H), 1,71 (с, 6H), 1,23 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 5: Синтез пропан-2-ил-5-фтор-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (33)
Стадия 1: 5-Фтор-2-((триметилсилил)этинил)пиридин-3-амин (23)
Этинилтриметилсилан (0,82 мл, 6,3 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси 2-бром-5-фторпиридин-3-амина (1,0 г, 5,23 моль), Pd(PPh3)2Cl2 (0,18 г, 0,26 ммоль) и CuI (50 мг, 0,26 ммоль) в триэтиламине (15 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA, от 20/1 до 10/1) с получением соединения 23 (0,8 г, выход 73%). ЖХ-МС: 209,16 (M+H), C10H13FN2Si.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,83 (с, 1H), 6,75-6,72 (м, 1H), 4,40 (уш, 2H), 0,28 (с, 9H).
Стадия 2: 6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (24)
t-BuOK (11,3 г, 101 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 23 (7,5 г, 33,65 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 24 (3,7 г, выход 75%). ЖХ-МС: 137,11 (M+H), C7H5FN2.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,85 (с, 1H), 6,75-6,72 (м, 1H), 4,41 (уш, 2H).
Стадия 3: 1-(6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (25)
Параформальдегид (0,24 г, 8,1 ммоль) и диметиламина гидрохлорид (0,66 г, 8,1 моль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 24 (1,0 г, 7,35 ммоль) в н-бутаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры и выливали в 15% HCl (100 мл). Бутанольный слой отбрасывали, а рН водной фазы доводили до 13-14 с помощью 2 М NaOH. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 25 (1,0 г, выход 71%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 194,02 (M+H), C10H12FN3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 10,13 (уш, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,31-7,22 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 2,32 (с, 6H).
Стадия 4: 1-(6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N,N-триметилметанаминия йодид (26)
Йодметан (0,81 мл, 13,0 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения 25 (1,0 г, 5,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали и сушили с получением соединения 26 (1,3 г, выход 76%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 208,25 (M+), C11H15FIN3.1H ЯМР (D2O, 400 МГц) δ: 8,11 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,55-7,52 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,15 (с, 3H), 3,04 (с, 6H).
Стадия 5: 2-(6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (27)
Цианид натрия (0,37 г, 7,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 26 (1,3 г, 3,8 ммоль) в воде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 100 °С, затем оставляли остывать. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 27 (0,24 г, выход 36%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 174,04 (M-H), C9H6FN3.1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 11,47 (уш, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H), 4,03 (с, 2H).
Стадия 6: трет-Бутил-6-фтор-3-(цианометил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (28)
Boc2O (0,28 г, 1,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 27 (0,24 г, 1,37 ммоль) и DMAP (17 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением лимонной кислоты (10%). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 28 (0,33 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 276,0 (M+H), C14H14FN3O2.1H ЯМР1H ЯМР(CDCl3, 300 МГц) δ: 8,45 (с, 1H), 8,16 (уш, 1H), 7,90 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 1,70 (с, 9H).
Стадия 7: трет-Бутил-6-фтор-3-(2-цианопропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (29)
Суспензию гидрида натрия (120 мг, 3,0 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФА (10 мл) охлаждали до -40°C в атмосфере азота. К суспензии по каплям добавляли смесь соединения 28 (330 мг, 1,2 ммоль) и йодметана (0,22 мл, 3,6 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь оставляли нагреваться до -10 °С и перемешивали в течение 4 часов, затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток объединяли, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 29 (0,29 г, выход 80%). ЖХ-МС: 304,36 (M+H), C16H18FN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,46 (с, 1H), 8,13 (уш, 1H), 7,79 (с, 1H), 1,94 (с, 6H), 1,68 (с, 9H).
Стадия 8: 2-(6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (30)
К перемешиваемому раствору соединения 29 (0,24 г, 0,95 ммоль) в EA (3 мл) добавляли 3 н. HCl/EA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Данные ЖХМС показали смесь продукта и исходного материала. Добавляли еще одну порцию HCl/EA (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 5 часов, затем снова концентрировали. Остаток суспендировали в EA (5 мл) в течение 0,5 часа, затем фильтровали. Осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением соединения 30 (0,18 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 204,04 (M+H), C11H10FN3.1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 11,68 (уш, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,79-7,75 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 1,84 (с, 6H).
Стадия 9: 2-(6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-амин (31)
Раствор соединения 30 (0,20 г) в метаноле (100 мл) с никелем Ренея (0,2 г в воде) гидрировали в аппарате гидрирования Парра (4 атм.) при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали с получением соединения 31 в виде светло-желтого твердого вещества (0,20 г, количественно), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 208,04 (M+H), C11H14FN3.1H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 11,45 (уш, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,90 (уш, 2H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,27 (с, 2H), 1,47 (с, 6H).
Стадия 10: Изопропил-3-c фтор-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксилат (32)
Смесь соединения 31 (80 мг, 0,48 ммоль), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (130 мг, 0,72 ммоль) и активированного угля (2 мг) в изопропаноле (4 мл) нагревали при 110 °С в течение 2 часов с помощью микроволнового излучения. Активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA, 20/1, затем ДХМ/CH3OH, 20/1), затем МС-активированной препаративной ВЭЖХ с получением соединения 32 (90 мг, выход 34%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 318,41 (M+H), C17H20FN3O2.1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 11,23 (уш, 1H), 8,26 (с, 1H), 77,97 (уш, 1H), 7,28 (с, 1H), 5,66 (уш, 1H), 5,21-5,13 (м, 1H), 3,29 (уш, 2H), 1,65 (с, 6H), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Стадия 11: Пропан-2-ил-5-фтор-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (33)
К перемешиваемому раствору соединения 32 (40 мг, 0,126 ммоль) и DIPEA (0,20 мл, 1,26 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (0,14 мл, 1,26 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Посредством реакции ацилирования получали еще одну партию из соединения 32 (15 мг, 0,047 ммоль). Две партии объединяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали invacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в смеси PE/EA (2 мл, 20/1), с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 31%). ЖХ-МС: 458,40 (M+H), C24H22F3N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 10,86 (уш, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 7,39-7,22 (м, 3H), 5,18-5,12 (м, 1H), 4,11 (уш, 1H), 1,71 (с, 6H), 1,23 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 6: Синтез пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-4-метокси-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (42)
Стадия 1: 1-(5-Метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (34)
Параформальдегид (0,22 г, 743ммоль) и диметиламина гидрохлорид (0,61 г, 7,43 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (1,0 г, 6,76 ммоль) в н-бутаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры и гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 34 (1,22 г, выход 88%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 206,24 (M+H), C11H15N3O.1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,73 (уш, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,63-6,56 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,75 (с, 2H), 2,35 (с, 6H).
Стадия 2: 1-(5-Метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N,N-триметилметанаминия йодид (35)
Йодметан (0,93 мл, 14,9 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения 34 (1,22 г, 5,95 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали и сушили с получением соединения 35 (1,4 г, выход 70%), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 347,0 (M+H), C12H18IN3O.1H ЯМР (D2O, 400 МГц) δ: 7,78 (уш, 1H), 7,67 (уш, 1H), 6,67 (уш, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,11 (м, 9H).
Стадия 3: 2-(5-Метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (36)
Цианид натрия (0,40 г, 8,06 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 2 (1,4 г, 4,03 ммоль) в воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 100 °С, затем охлаждали. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (PE/EA, 5/1) с получением соединения 3 (0,45 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 188,22 (M+H), C10H9N3O.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,14 (уш, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,91 (д, 2H).
Стадия 4: трет-Бутил-5-метокси-3-(цианометил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (37)
Boc2O (0,52 г, 2,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 36 (0,45 г, 2,4 ммоль) и DMAP (29 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением лимонной кислоты (10%). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 37 (0,55 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 288,41 (M+H), C15H17N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,14 (уш, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,66-6,64 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,91 (с, 2H).
Стадия 5: трет-Бутил-5-метокси-3-(2-цианопропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (38)
Суспензию гидрида натрия (191 мг, 4,8 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФА (10 мл) охлаждали до -40°C в атмосфере азота. По каплям добавляли смесь соединения 37 (550 мг, 1,9 ммоль) и йодметана (0,35 мл, 5,7 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -10 °С и перемешивали в течение 4 часов, затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 38 (0,43 г, выход 71%). ЖХ-МС: 316,40 (M+H), C17H21N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,11 (уш, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 6,72-6,70 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,66 (с, 6H).
Стадия 6: 2-(5-Метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (39)
К перемешиваемому раствору соединения 38 (0,43 г, 1,36 ммоль) в EA (2 мл) добавляли 3 н. HCl/EA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем гасили добавлением водного раствора NaHCO3. Смесь дважды экстрагировали EA. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 39 (0,28 г, выход 95%) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 215,96 (M+H), C12H13N3O.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,10 (уш, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 1,96 (с, 6H).
Стадия 7: 2-(5-Метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-амин (40)
Перемешанный раствор соединения 39 (0,28 г) в метаноле (100 мл) с никелем Ренея (0,2 г в воде) гидрировали в аппарате гидрирования Парра (4 атм.) при комнатной температуре в течение ночи, затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 40 в виде светло-желтого твердого вещества (0,28 г, количественно), которое использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: 220,29 (M+H), C12H17N3O.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10,87 (уш, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,89 (с, 2H), 1,36 (с, 6H).
Стадия 8: Изопропил-2-метокси-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксилат (41)
Смесь соединения 40 (330 мг, 1,51 ммоль), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (472 мг, 2,27 ммоль) и активированного угля (2 мг) в изопропаноле (20 мл) нагревали при 100 °С в течение 1 часа с помощью микроволнового излучения. Активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, затем МС-активированной препаративной ВЭЖХ с получением соединения 41 (10 мг, выход 34%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 330,38 (M+H), C18H23N3O3.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11,87 (уш, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,37 (уш, 1H), 5,11-5,04 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,30 (уш, 2H), 1,57 (уш, 6H), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Стадия 9: Пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-4-метокси-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (42)
К перемешиваемому раствору соединения 41 (47 мг, 0,143 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,43 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (0,08 мл, 0,714 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем разбавляли ДХМ. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали invacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением желтого твердого вещества, которое дополнительно очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 37%). ЖХ-МС: 470,40 (M+H), C25H25F2N3O4.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10,67 (уш, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,57-7,49 (м, 2H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 6,60 (д, J=6,0 Гц, 8,4H), 5,17-5,11 (м, 1H), 4,00 (уш, 4H), 1,71 (с, 6H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 7: Синтез пропан-2-ил-12-(4-фторбензоил)-14,14-диметил-4-метокси-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (43)
К перемешиваемому раствору соединения 41 (56 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,30 мл, 1,70 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 4-фторбензоилхлорид (135 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем разбавляли ДХМ. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали invacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, от 100/1 до 50/1, затем 30/1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 452,44 (M+H), C25H26FN3O4.1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10,78 (уш, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 5,16-5,09 (м, 1H), 4,02 (уш, 4H), 1,73 (с, 6H), 1,20 (д, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 8: Синтез пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (55)
Стадия 1: N,N-Диметил-1-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)метанамин (44)
К раствору 1,4-азаиндола (8,7 г, 1,0 экв.) в н-бутаноле (100 мл) добавляли формальдегид (6,6 г, 37% в воде, 1,1 экв.) и гидрохлоридную соль диметиламина (6,6 г, 1,1 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали и удаляли растворитель in vacuo. Смесь разбавляли, используя 100 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением соединения 44 (13 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(1H-Пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (45)
К раствору соединения 44 (13 г, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляли диметилсульфат (9,3 г, 1,0 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель удаляли и растворяли остаток в 80 мл воды. К смеси добавляли KCN (5,3 г, 1,1 экв.) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали из этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением соединения 45 (8,3 г), которое использовали без очистки.
Стадия 3: трет-Бутил-3-(2-цианопропан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (46)
К раствору соединения 45 (8,3 г, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (12,7 г, 1,1 экв.), DMAP (100 мг) и триэтиламин (8,1 г, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Смесь промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором с получением n-Boc-защищенного промежуточного соединения (13,5 г). К раствору промежуточного соединения (13,5 г) и CH3I (22,5 г, 3,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при -78°C в атмосфере N2 по каплям добавляли LiHMDS (158 мл, 1 M в ТГФ, 3,0 экв.) в течение 30 минут. Полученную смесь перемешивали при -78 °С в течение 20 минут, затем постепенно нагревали до 0 °С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, а затем экстрагировали из этилацетата (2×150 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением соединения 46 (16,7 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-Метил-2-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пропаннитрил (47)
К раствору соединения 46 (16,7 г, 1,0 экв.) в MeOH (100 мл) добавляли K2CO3 (40 г, 5,0 экв.). Смесь нагревали при 60 °С в течение 1 часа. Неорганическую соль удаляли фильтрацией и разбавляли фильтрат, используя 250 мл этилацетата, промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением промежуточного соединения (10,8 г). К раствору промежуточного соединения (10,8 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при 0 °С добавляли NaH (3,5 г, 60%, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 30 минут, а затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (11,4 г, 1,1 экв.) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 часа. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали из этилацетата (3×125 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и очищали остаток колоночной хроматографией с получением соединения 47 (7,3 г).
Стадия 5: 2-(2-Йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (48)
LDA (45 мл, 1 M в ТГФ, 2,0 экв.) по каплям добавляли к раствору соединения 47 (7,3 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) при -78 °С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78 °С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли I2 (11,4 г, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при -78 °С в течение 5 минут, затем нагревали до 0 °С в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, промывали 10% раствором Na2S2O5 (30 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением соединения 48 (10,1 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 6: 2-(2-Йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (49)
К раствору соединения 48 (7,9 г, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (88 мл, 1 М в ТГФ, 5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором NH4Cl, водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель концентрировали in vacuo с получением соединения 49 (5,4 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 7: 2-(2-Йод-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (50)
К раствору соединения 49 (5,4 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли NaH (2,2 г, 60%, 3,0 экв.) при 0 °С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем по каплям добавляли п-метоксибензилхлорид (3,3 г, 1,2 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией с получением соединения 50 (5,2 г, 69,5%).
Стадия 8: Изопропил-2-(3-(2-цианопропан-2-ил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)ацетат (51)
К раствору соединения 50 (1,7 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли Pd(P(tBu)3)2 (1,7 г). Смесь продували азотом в течение 5 минут. По каплям добавляли раствор бромида (2-изопропокси-2-оксоэтил)цинка в ТГФ (21 мл, ~0,3 M, 1,6 экв.) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали на масляной бане, начиная от комнатной температуры до 70 °С, в течение 10 минут, а затем реакционную смесь нагревали при 70 °С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили, используя 60 мл насыщенного раствора NH4Cl. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией с получением соединения 51 (1,5 г, 93,4%).
Стадия 9: Изопропил-2-(3-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропан-2-ил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)ацетат (52)
К раствору соединения 51 (1,5 г, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) и iPrOH (30 мл) добавляли Boc ангидрид (1,6 г, 2,0 экв.), 8 мл Ra-Ni в воде и несколько капель насыщенного раствора NH4OH. Полученную смесь гидрировали при давлении H2 40 psi в течение 5 часов. Катализатор осторожно удаляли фильтрацией. Растворитель концентрировали in vacuo и очищали остаток колоночной хроматографией с получением соединения 52 (1,6 г, 84%).
Стадия 10: Изопропил-2-(3-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропан-2-ил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)-3-(диметиламино)акрилат (53)
Раствор соединения 52 (1,6 г) в 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамине (8 мл) продували азотом, а затем нагревали при 115 °С в закрытой пробирке в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли, используя 100 мл CH2Cl2, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией с получением соединения 53 (1,52 г, 85%).
Стадия 11: Изопропил-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксилат (54)
Раствор соединения 53 (1,0 г) в TFA (8 мл) нагревали при 90 °С в течение 2 часов. TFA удаляли in vacuo. Остаток растворяли в 100 мл CH2Cl2, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией с получением соединения 54 (0,42 г, 76%).
Стадия 12: Пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (55)
К раствору соединения 54 (40 мг, 1,0 экв.) и DIEA (52 мг, 3,0 экв.) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (59 мг, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией с получением соединения 55 (42 мг, выход 71%). ЖХ-МС: 440,4 (M+H).
Пример 9: Синтез эт-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (56)
Указанное в заголовке соединение 56 получали таким же способом, как описано в примере 8. ЖХ-МС: 426,1 (M+H).
Пример 10: Синтез пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (57)
Указанное в заголовке соединение 57 получали таким же способом, как описано в примере 8. ЖХ-МС: 440,1 (M+H).
Пример 11: Синтез эт-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (58)
Указанное в заголовке соединение 58 получали таким же способом, как описано в примере 8. ЖХ-МС: 440,1 (M+H).
Пример 12: Синтез пропан-2-ил-4-фтор-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (59)
Указанное в заголовке соединение 59 получали таким же способом, как описано в примере 2. ЖХ-МС: 440,1 (M+H).
Пример 13: Синтез пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-5-(2-гидроксиэтокси)-4-хлор-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (72)
Стадия 1: 6-Фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-N-оксид (60)
К перемешиваемому раствору соединения 24 (1,2 г, 8,8 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли mCPBA (2,3 г, 13,2 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь охлаждали при 0 °С в течение 1 часа, а затем фильтровали и собирали твердое вещество. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем сушили под высоким вакуумом с получением соединения 60 (1,3 г, 8,5 ммоль, 97%) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: Метил-5-хлор-6-фтор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (61)
К перемешиваемой суспензии соединения 60 (1,3 г, 8,5 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдисилазана (1,5 г, 9,4 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (80 мл) добавляли метилхлорформиат (2,4 г, 25,5 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем при 85 °С в течение 20 часов. Реакцию гасили льдом/водой и экстрагировали EtOAc. Органический раствор сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 61 (1,6 г, 7,0 ммоль, 82%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-Хлор-6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (62)
К перемешиваемому раствору соединения 61 (1,6 г, 7,0 моль, 1,0 экв.) в MeOH добавляли MeONa (1,5 г, 21 ммоль, 3 экв.) при 0 °С. После перемешивания при 0 °С в течение 15 минут MeOH удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в воде, рН доводили до нейтрального и экстрагировали смесь EtOAc (2х). Органический раствор сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 1,1 г желтого твердого вещества. Твердое вещество добавляли к смеси K2CO3 и PMB-Cl в MeCN (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 62 (1,3 г, 4,5 ммоль, 65%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 6-(2-(Аллилокси)этокси)-5-хлор-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (63)
К раствору 2-аллилоксиэтанола (0,55 г, 5,4 ммоль, 1,2 экв.) в сухом ДМСО (10 мл) добавляли NaH (217 мг, 5,4 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут по каплям добавляли раствор соединения 62 в ДМСО (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 80 °С и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc/гексаном (8/2). Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 63 (1,4 г, 3,7 ммоль, 83%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 2-(5-Хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-илокси)этанол (64)
Смесь соединения 63 (1,4 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.) и анизола (1,14 г, 11,1 ммоль, 3 экв.) в 20 мл TFA перемешивали при 130 °С в течение 48 часов. TFA удаляли под высоким вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ и два раза осторожно промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический раствор сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 64 (630 мг, 3,0 ммоль, 77%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6: 2-(5-Хлор-3-((диметиламино)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-илокси)этанол (65)
К перемешиваемому раствору соединения 64 (630 мг, 2,97 ммоль, 1,0 экв.) в n-BuOH (10 мл) добавляли 37% раствор формальдегида в воде (2,6 мл, 3,3 ммоль, 1,1 экв.) и гидрохлорид диметиламина (280 мг, 3,4 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в 1 н. раствор HCl (80 мл). Бутанольный слой отбрасывали, а рН водной фазы доводили до 13-14 с помощью 2 М NaOH. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 65 (490 мг, 61%), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 7: 2-(5-Хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (66)
К перемешиваемому раствору соединения 65 (490 мг, 1,83 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (15 мл) по каплям добавляли диметилсульфат (253 мг, 2,0 ммоль, 1,1 экв.) при 0 °С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали. Растворитель декантировали и собирали клейкий осадок, и промывали гексаном. Остаток растворяли в 20 мл воды и добавляли KCN (155 мг, 2,38 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часа, затем оставляли остывать. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 66 (460 мг, 99%), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 8: трет-Бутил-5-хлор-3-(цианометил)-6-(2-гидроксиэтокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (67)
К перемешиваемому раствору соединения 66 (460 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и DMAP (22 мг, 0,18 ммоль, 0,1 экв.) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли Boc2O (864 мг, 4,0 ммоль, 2,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем разбавляли EtOAc (40 мл). Смесь промывали 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 67 (380 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9: трет-Бутил-5-хлор-3-(2-цианопропан-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (68)
К перемешиваемому раствору соединения 67 (380 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) и йодметана (360 мг, 2,5 ммоль, 3 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) по каплям добавляли 1 М LiHMDS в ТГФ (2,5 мл, 3 экв.) при -78 °С. После перемешивания при -78 °С в течение 30 минут реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 68 (250 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 10: 2-(5-Хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (69)
К перемешиваемому раствору соединения 68 (250 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (5 мл) добавляли K2CO3 (215 мг, 1,56 ммоль, 3 экв.). После перемешивания при 60 °С в течение 2 часов реакционную смесь оставляли остывать и отфильтровывали твердое вещество. Концентрировали раствор. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали досуха с получением соединения 69 (150 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 11: 2-(3-(1-Амино-2-метилпропан-2-ил)-5-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-илокси)этанол (70)
Раствор соединения 69 (150 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) с никелем Ренея (0,1 г в воде) гидрировали в аппарате гидрирования Парра (60 psi) при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали с получением соединения 70 (110 мг, 75%), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 12: Изопропил-3-(2-гидроксиэтокси)-2-хлор-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксилат (71)
Смесь соединения 70 (110 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (97 мг, 0,47 ммоль, 1,2 экв.) и активированного угля (3 мг) в изопропаноле (3 мл) перемешивали при 110 °С в течение 2 часов с помощью микроволнового излучения. Активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 71 (22,5 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 13: Пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-5-(2-гидроксиэтокси)-4-хлор-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (72)
К раствору соединения 71 (22,5 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (15 мг, 0,12 ммоль, 2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (12,3 мг, 0,07 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 72 (20 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 534,4 (M+H).
Пример 14: Синтез пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-4-(2-гидроксиэтокси)-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (84)
Стадия 1: 2-(2-(Аллилокси)этокси)-3-хлор-5-нитропиридин (73)
К раствору 2-аллилоксиэтанола (5,8 г, 57 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли NaH (1,37 г, 57 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут полученный раствор по каплям добавляли в раствор 2,3-дихлор-5-нитропиридина (10 г, 52 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) при -20 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 73 (13 г, 97%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Стадия 2: 6-(2-(Аллилокси)этокси)-5-хлорпиридин-3-амин (74)
К раствору SnCl2-2H2O (6 г, 26 ммоль, 2 экв.) в EtOH (40 мл) добавляли соединение 73 (3,5 г, 13,5 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. В реакционную смесь каждые 30 минут добавляли SnCl2-2H2O (3 г, 13 ммоль, 1 экв.) до общего количества добавленного SnCl2-2H2O 5 экв. После нагревания до кипения с обратным холодильником в течение ночи растворитель удаляли под вакуумом. К остатку добавляли воду. рН доводили до 13-14 с помощью 4 н. раствора NaOH и экстрагировали смесь EtOAc. Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 74 (750 мг, 24%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 3: 6-(2-(Аллилокси)этокси)-2-бром-5-хлорпиридин-3-амин (75)
К раствору соединения 74 (750 мг, 3,2 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли бром (1,0 г, 6,4 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 100 °С в течение 6 часов. Избыток Br2 и AcOH удаляли под высоким вакуумом с получением соединения 75 (780 мг, 77%).
Стадия 4: 6-(2-(Аллилокси)этокси)-5-хлор-2-((триметилсилил)этинил)пиридин-3-амин (76)
К перемешиваемой смеси соединения 75 (780 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (183 мг, 0,26 ммоль, 0,1 экв.) и CuI (50 мг, 0,26 ммоль, 0,1 экв.) в триметиламине (20 мл) добавляли этинилтриметилсилан (301 мг, 3,1 ммоль, 1,2 экв.) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Данные ЖХМС показали расходование исходного материала и образование двух новых продуктов. Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ДХМ) с получением соединения 76 (620 мг, 77%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 5: 5-(2-(Аллилокси)этокси)-6-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (77)
К раствору соединения 76 (620 мг, 1,9 моль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (20 мл) добавляли NaH (185 мг, 7,6 ммоль, 4 экв.) при 0 °С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционную смесь выливали в 50 мл льда/воды и экстрагировали EtOAc/гексаном (9/1, 40 мл х 2). Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 77 (210 мг, 44%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6: 2-(5-(2-(Аллилокси)этокси)-6-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (78)
К раствору соединения 77 (210 мг, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) в n-BuOH (4 мл) добавляли 37% раствор формальдегида в воде (0,8 мл, 1 ммоль, 1,2 экв.) и гидрохлорид диметиламина (82 мг, 1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь выливали в 1 н. раствор HCl (80 мл). Бутанольный слой отбрасывали, а рН водной фазы доводили до 13-14 с помощью 2 М NaOH. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (6 мл) и по каплям добавляли диметилсульфат (126 мг, 1 ммоль, 1,2 экв.) при 0 °С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в H2O/ТГФ (5/1, 12 мл) и добавляли KCN (82 мг, 1,25 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, затем оставляли остывать. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 78 (270 мг), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 7: трет-Бутил-5-(2-(аллилокси)этокси)-6-хлор-3-(цианометил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (79)
К раствору соединения 78 (270 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) и DMAP (11 мг, 0,09 ммоль, 0,1 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли Boc2O (222 мг, 1,0 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, а затем разбавляли EtOAc (20 мл). Смесь промывали 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 79 (390 мг), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 8: 2-(5-(2-(Аллилокси)этокси)-6-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (80)
К раствору соединения 79 (390 мг, 0,99 ммоль, 1,0 экв.) и йодметана (355 мг, 2,5 ммоль, 2,5 экв.) в сухом ТГФ (4 мл) по каплям добавляли 1 М LiHMDS в ТГФ (2,5 мл, 2,5 экв.) при -78 °С. После перемешивания при -78 °С в течение 30 минут реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток и K2CO3 (420 мг, 3 ммоль, 3 экв.) растворяли в MeOH (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 80 (150 мг, 56% из соединения 77) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9: 2-(6-Хлор-5-(2-гидроксиэтокси)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (81)
К раствору RhCl3-H2O (30 мг, 0,14 ммоль, 0,3 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли соединение 80 (150 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/ТГФ) с получением соединения 81 (110 мг, 84%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 10: 2-(3-(1-Амино-2-метилпропин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-илокси)этанол (82)
Раствор соединения 81 (110 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) с никелем Ренея (0,1 г в воде) гидрировали в аппарате гидрирования Парра (60 psi) при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали с получением соединения 82 (90 мг, выход 92%), которое использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 11: Изопропил-2-(2-гидроксиэтокси)-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксилат (83)
Смесь соединения 82 (90 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.), изопропил-3-бром-2-оксопропаноата (85 мг, 0,4 ммоль, 1,1 экв.) и активированного угля (3 мг) в изопропаноле (3 мл) перемешивали при 110 °С в течение 1 часа с помощью микроволнового излучения. Активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 83 (44 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 12: Пропан-2-ил-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-4-(2-гидроксиэтокси)-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилат (84)
К раствору соединения 83 (44 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (24 мг, 0,18 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (19,4 мг, 0,11 ммоль, 0,9 экв.) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc) с получением соединения 84 (30 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 500,5 (M+H).
Пример 15: Синтез 3-хлор-8-(3,4-дифторбензоил)-N-изопропил-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксамида (85)
К раствору изопропиламина (70 мг, 1,10 моль) в толуоле добавляли триметилалюминий [0,4 мл (2 М раствора в толуоле), 0,90 моль] при 0 °С. Через 15 минут добавляли соединение 22 (110 мг, 0,23 моль) и нагревали реакционную смесь при 110 °С в закрытой пробирке в течение 16 часов. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле, используя 30% этилацетата в гексане, с получением соединения 85 (40 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 473.1.
Пример 16: Синтез пропан-2-ил-4-хлор-12-(4-(2-морфолиноэтокси)бензоил)-14,14-диметил-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (89)
К раствору метил-4-гидроксибензоата (68,1 г, 1,0 экв.) в ацетонитриле (1,3 л) добавляли HCl соль N-(2-хлорэтил)морфолина (99,9 г, 1,2 экв.) и Cs2CO3 (291,7 г, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником (масляная баня при 80 °С) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали неорганическое твердое вещество. Выпаривали растворитель. Маслянистый остаток растворяли в смеси EtOAc/гексана (3:1, 500 мл) и промывали водой (500 мл). Водный слой повторно экстрагировали дополнительным количеством смеси EtOAc/гексана (3:1, 2×100 мл). Объединенные органические экстракты выпаривали in vacuo с получением соединения 86 (126,1 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества, которое использовали без очистки.
Суспензию соединения 86 (126,1 г) в 6 н. растворе HCl (880 мл) кипятили с обратным холодильником (масляная баня при 135 °С) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для удаления большей части воды, затем охлаждали при 0 °С. Полученный осадок отфильтровывали, промывали холодным 2 н. раствором HCl (2×100 мл) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество сушили в высоком вакууме с получением HCl соли соединения 87 (112,9 г, 82%).
Суспензию HCl соли соединения 87 (112,8 г) в SOCl2(450 мл) нагревали при 90 °С в течение 12 часов. Избыток SOCl2 удаляли in vacuo до ~225 мл и осаждали продукт гептаном (560 мл) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, промывали гептаном и сушили в высоком вакууме с получением HCl соли соединения 88 (116 г, 98%).
Соединение 89 получали из соединения 21 и соединения 88, используя условия, описанные в примере 4, на стадии 11. ЖХ-МС: 567.
Пример 17: Синтез 3-хлор-8-(4-(2-морфолиноэтокси)бензоил)-N-изопропил-10,10-диметил-5,8,9,10-тетрагидропиридо[2',3':4,5]пирроло[2,3-d]азепин-6-карбоксамида (90)
Соединение 90 получали из соединения 89, используя условия, описанные в примере 15. ЖХ-МС: 566,4.
Пример 18: Синтез пропан-2-ил-12-(4-(2-морфолиноэтокси)бензоил)-14,14-диметил-4-(метокси)-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (91)
Соединение 91 получали из соединения 41 и соединения 88, используя условия, описанные в примере 6, на стадии 9. ЖХ-МС: 563,5 (M+H).
Пример 19: Синтез пропан-2-ил-5-хлор-4-метокси-12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-3,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксилата (101)
Соединение 101 получали, используя условия, указанные выше, как описано в примере 4. ЖХ-МС: 504,4 (M+H).
Пример 20: Синтез 12-(3,4-дифторбензоил)-14,14-диметил-N-(пропан-2-ил)-6,8,12-триазатрицикло[7.5.0.02,7]тетрадека-1(9),2,4,6,10-пентаен-10-карбоксамида (102)
Соединение 102 получали из соединения 57, используя условия, описанные в примере 15.
Пример 21: Анализ трансактивации агониста FXR
Для анализа трансактивации клетки транзиентно трансфицировали, используя 100 нг репортерного вектора и 10 нг экспрессионной плазмиды. В качестве внутреннего контроля эффективности трансфекции использовали сорок нанограмм pGL4.74. Добавляли вектор pGEM для нормирования количества ДНК, трансфицированной в каждом анализе (2 мкг). Все трансфекции проводили с использованием FuGENE HD (Roche, Мангейм, Германия) по протоколу производителя. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки стимулировали повышением концентрации исследуемых соединений в течение следующих 18 часов. В контрольные культуры вводили только носитель (0,1% ДМСО). Люциферазные значения нормировали по люциферазным единицам Renilla reniformis для определения эффективности трансфекции. Данные представлены ниже в таблице 1.
Таблица 1
A, EC50<1 мкМ; B, EC50=1-10 мкМ; НТ=не тестировали
Пример 22: Испытание 1 фазы для оценки безопасности соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом (NASH) и прогрессирующим фиброзом
Основная цель данного исследования заключается в получении характеристик безопасности, переносимости и дозолимитирующей токсичности (DLT) для соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) при пероральном введении субъектам с подтвержденным данными биопсии диагнозом NASH с прогрессирующим фиброзом печени.
- Безопасность и переносимость многократных доз соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV);
- Действие 2 различных доз (25 мг и 50 мг) соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) на резистентность к инсулину и гомеостаз глюкозы; и
- Действие соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) на гепатоцеллюлярную функцию, измеренную посредством оценки ферментов печени и биохимических маркеров печеночной и метаболической функции и воспаления.
Пациенты: Пациенты, подходящие для участия в исследовании, представляют собой мужчин и женщин в возрасте от 18 лет до 75 лет.
Критерии:
Критерии включения:
- Перед проведением каких-либо процедур, связанных с исследованием, включая отборочные оценки и тесты, от пациента или его законного полномочного представителя должно быть получено заключение институционального наблюдательного совета по соблюдению прав пациентов (одобренное IRB письменное информированное согласие и формулировка защиты в соответствии с национальными нормативами (например, разрешение Закона о медицинском страховании и обмене идентификационными данными участвующих при этом сторон [HIPAA] для учреждений США).
- Возраст субъекта составляет ≥ 18 лет и < 76 лет на момент подписания согласия.
- Субъект проходил чрескожную биопсию печени в течение 12 месяцев до проведения отбора, которая показала однозначный диагноз NASH с прогрессирующим (3 степени тяжести) фиброзом печени.
Критерии исключения:
- Субъектом является беременная или кормящая грудью женщина.
- Субъект, который в настоящее время употребляет значительное количество алкоголя или имеет анамнез значительного употребления алкоголя в течение периода более 3 последовательных месяцев в любое время в течение 1 года до проведения отбора. Значительное употребление алкоголя определяют как в среднем более 20 грамм в сутки у женщин и более 30 грамм в сутки у мужчин (стандартную дозу алкоголя в США считают равной 14 грамм алкоголя).
- Субъект не может достоверно определить количество употребляемого алкоголя на основании решения врача, проводящего локальное исследование.
- Субъект принимает лекарства, традиционно используемые для лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) (амиодарон, метотрексат, системные глюкокортикоиды, тетрациклины, тамоксифен, эстрогены в дозах, превышающих дозы, используемые для гормон-заместительной терапии, анаболические стероиды, вальпроевая кислота и другие известные гепатотоксины) в течение более 2 недель в год до проведения отбора.
- Субъекту необходимо принимать лекарства с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемые CYP3A4, такие как быстродействующие опиоиды (алфентанил и фентанил), иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус и такролимус), некоторые сердечнососудистые агенты (эрготамин, хинидин и дигидроэрготамин) и некоторые психотропные агенты (пимозид).
- Субъект ранее проходил или планировал проходить (во время экспериментального периода) бариатрическую операцию (например, гастропластику, желудочное шунтирование).
- У субъектов присутствует параллельная инфекция, включая диагноз лихорадки неизвестного происхождения и данные возможного сепсиса сердечного катетера (субъекты не должны иметь повышенной температуры в начале терапии).
- Субъекты с количеством тромбоцитов менее 100000/мм3 на момент отбора.
- Субъекты с клиническими данными печеночной недостаточности, установленной по наличию любой из следующих патологий на момент отбора:
- Содержание сывороточного альбумина менее 3,5 грамм/децилитр (г/дл).
- МНС более 1,1.
- Содержание прямого билирубина более 1,3 миллиграмм на децилитр (мг/дл).
- Кровотечение в результате расширения вен пищевода, асцит или печеночная энцефалопатия в анамнезе субъекта.
- Гепатит С в анамнезе субъекта. Пациентов, у которых обнаружены антитела к гепатиту С на момент отбора, даже при отрицательной ПЦР к РНК HCV, исключали из исследования.
- У субъекта есть признаки других форм хронической болезни печени:
- Гепатит В, установленный по наличию поверхностного антигена гепатита В.
- Данные продолжающейся аутоиммунной болезни печени, по результатам соответствующей гистологии печени.
- Первичный билиарный цирроз, установленный по наличию по меньшей мере 2 из следующих критериев: (i) биохимические свидетельства холестаза, основанные, главным образом, на повышении уровня щелочной фосфатазы, (ii) наличие антимитохондриального антитела, (iii) гистологические свидетельства негнойного деструктивного холангита и повреждения междольковых желчных протоков.
- Первичный склерозирующий холангит.
- Болезнь Вильсона, идентифицированная по содержанию церулоплазмина ниже пределов нормы, а также с помощью соответствующей гистологии печени.
- Недостаточность альфа-1-антитрипсина, установленная посредством диагностических признаков в гистологии печени (подтвержденная содержанием альфа-1-антитрипсина ниже нормы; исключение на усмотрение врача-исследователя).
- Анамнез гемохроматоза или перенасыщения железом, установленный по наличию 3+ или 4+ окрашиваемого железа на биопсии печени.
- Вызванная медикаментами болезнь печени, установленная на основании типичного воздействия и истории болезни.
- Известная непроходимость желчевыводящих путей.
- Предполагаемый или подтвержденный рак печени.
- Любой другой тип болезни печени, отличный от NASH.
- Субъект с содержанием ALT в сыворотке более 300 единиц на литр (ед./л)на момент проведения отбора.
- Субъект с содержанием креатинина в сыворотке 1,5 мг/дл или более на момент проведения отбора.
- Субъект, принимающий любое назначенное или безрецептурное лекарство, или лекарство растительного происхождения, которое предположительно приводит к улучшению или лечению NASH или болезни печени, или ожирения, в течение периода, начинающегося за 30 дней до проведения рандомизации. Субъекты, принимающие витамин E или омега-3-жирные кислоты, могут продолжать их принимать.
- Субъект проходил обширную хирургическую операцию в течение 8 недель до 0 дня, имел значительное травматическое повреждение или предположительно может нуждаться в обширной терапевтической операции в течение периода проведения исследования.
- Субъект в анамнезе имеет пластику желчевыводящих путей.
- Субъект с известным положительным результатом на инфекцию вируса иммунодефицита человека.
- Субъект с активным, серьезным медицинским заболеванием, ожидаемая продолжительность жизни которого предположительно составляет менее 5 лет.
- Субъект, злоупотребляющий активными веществами, включая препараты для вдыхания или инъекции, в течение года до проведения отбора.
- Субъект, имеющий клинически значимое и неконтролируемое сердечнососудистое заболевание (например, неконтролируемую гипертензию, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию), застойную сердечную недостаточность степени II или выше согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, тяжелую сердечную аритмию, требующую лечения медицинскими препаратами, или болезнь периферических сосудов стадии II или более в течение 12 месяцев до 0 дня.
- Субъект, участвовавший в исследовании экспериментального нового лекарства (IND) в течение 30 дней до рандомизации.
- Субъект имеет клинически значимое медицинское или психиатрическое состояние, которое представляет собой высокий риск для участия в экспериментальном исследовании.
- Субъект имеет любое другое патологическое состояние, которое, по мнению исследователя, будет препятствовать приверженности лечению или мешать завершению исследования.
- Субъект ранее принимал препарат GR MD 02.
- Субъект с известной аллергией на экспериментальное лекарство или любые его вспомогательные вещества.
- Субъект со злокачественным заболеванием (отличным от базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы кожи и in situ карциномы шейки матки), который в течение по меньшей мере 5 лет наблюдения не демонстрировал рецидива.
- Субъект имеет патологическую рентгенографию органов грудной клетки, указывающую на острую или хроническую болезнь легких на момент отборочного обследования.
Дизайн исследования:
- Распределение: рандомизированное
- Классификация конечных критериев оценки: исследование безопасности/эффективности
- Экспериментальная модель: параллельное распределение
- Маскирование: двойное слепое (субъект, исследователь)
- Основная цель: лечение
Первичные критерии эффективности:
Основная цель данного исследования заключается в получении характеристик безопасности, которые включают переносимость и дозолимитирующую токсичность (DLT), для соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) при внутривенном введении субъектам с подтвержденным данными биопсии диагнозом NASH с прогрессирующим фиброзом печени. В частности, данный критерий оценивают по количеству субъектов, испытавших неблагоприятные явления, связанные с лечением, которые указывают на DLT.
Вторичные критерии эффективности:
- Вторичная цель заключается в получении характеристик ФК профиля первой дозы соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV). ФК профиль оценивают по AUC (по площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) и Cmax (по пиковой концентрации в плазме) соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV).
- Вторичная цель данного исследования заключается в получении характеристик ФК профиля и накопления содержания в сыворотке соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) после введения суточных пероральных доз, начиная с 3 дня после введения первой дозы.
- Вторичная цель заключается в оценке изменения содержания в сыворотке аланин-аминотрансферазы (ALT), аспартат-аминотрансферазы (AST), отношения AST:ALT, щелочной фосфатазы и гамма-глутамил-транспептидазы (GGTP); изменения индекса отношения AST/тромбоциты. [Временные рамки: исходное состояние; 7 неделя (конец исследования)] [Определение угрозы безопасности: Нет]
- Вторичная цель данного исследования заключается в оценке изменения содержания в сыворотке аланин-аминотрансферазы (ALT), аспартат-аминотрансферазы (AST), отношения AST:ALT, щелочной фосфатазы и гамма-глутамил-транспептидазы (GGTP); и изменения индекса отношения AST/тромбоциты.
- Вторичная цель данного исследования заключается в оценке изменений диагностических фармакодинамических биомаркеров в сыворотке [Временные рамки: исходное состояние; 7 неделя (конец исследования)] [Определение угрозы безопасности: Нет]
- Вторичная цель данного исследования заключается в оценке уровней диагностических фармакодинамических биомаркеров в сыворотке, включая галектин-3, маркеры воспаления, гибели клеток и фиброза.
- Гепатоцеллюлярная функция, измеренная посредством определения ферментов печени и биохимических маркеров печеночной и метаболической функции.
Данное исследование представляет собой исследование диапазона доз для последовательного определения безопасности, переносимости и дозолимитирующей токсичности (DLT) соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) у субъектов с подтвержденным данными биопсии диагнозом NASH с прогрессирующим фиброзом. Исследование проведено методом повышения доз, состоящем из 3 последовательных групп, для оценки безопасности соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV) при пероральном введении один раз в сутки с течение 7 недель. Каждая группа состоит из 8 субъектов, 6 из которых рандомизированы для приема соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (III) или (IV), и 2 из которых рандомизированы для приема плацебо. На основании обзора независимого комитета по мониторингу данных (DSMB) и управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA), могут быть использованы 2 дополнительные группы, состоящие из 8 субъектов.
Примеры и варианты реализации, описанные в настоящем документе, представлены лишь в иллюстративных целях, и в некоторых вариантах реализации изобретения изобретения различные модификации или изменения должны быть включены в сферу действия настоящего описания и в границы объема прилагаемой формулы изобретения.
Реферат
Изобретение относится к конденсированным бициклическим соединениям и способам их применения для лечения расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование фарнезоидного X-рецептора (FXR) оказывает благоприятное действие. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 21 пр.
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств
