Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов - RU2412933C2

Чертежи

Показать все 17 чертежа(ей)

Описание

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Глазные гипотензивные агенты полезны при лечении множества различных состояний, связанных с глазной гипертензией, таких как случаи глазной гипертензии после хирургической и лазерной трабекулэктомии, глаукома и в качестве вспомогательных средств перед операцией.

Глаукома представляет собой заболевание глаз, характеризующееся увеличенным внутриглазным давлением. На основании этиологии глаукому классифицируют как первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (наследственная глаукома) может быть открытоугольной, или острой, или хронической закрытоугольной глаукомой. Вторичная глаукома возникает как следствие имевшихся ранее глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или расширенная катаракт.

Причины первичной глаукомы до сих пор не известны. Увеличенное внутриглазное давление возникает в результате нарушения оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера и ее анатомические структуры выглядят нормальными, но отвод внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера мелкая, угол передней камеры глазного яблока сужен, и радужка может создавать препятствие для трабекулярной сети при входе канала Шлемма. При расширении зрачка корень радужной оболочки может проталкиваться вперед относительно угла и может приводить к зрачковому блоку и таким образом вызывать острый приступ. Глаза с узкими углами передней камеры глазного яблока создают предрасположенность к острым приступам закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.

Вторичная глаукома вызвана какой-либо помехой течению внутриглазной жидкости из задней камеры глазного яблока в переднюю камеру глазного яблока и, следовательно, в канал Шлемма. Воспалительное заболевание переднего сегмента может препятствовать удалению жидкости из-за того, что оно вызывает заднюю спайку в бомбированной радужке, и может затыкать дренажный канал экссудатами. Другие обычные причины представляют собой внутриглазные опухоли, расширенные катаракты, окклюзию центральной сетчаточной вены, травму глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровотечение.

Если рассматривать вместе все типы, глаукома возникает приблизительно у 2% людей в возрасте свыше 40 лет и может быть бессимптомной в течение ряда лет перед развитием быстрой утраты зрения. В случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, традиционно для лечения глаукомы выбирают местные антагонисты β-адренорецептора. В настоящее время в продаже имеются некоторые эйкозаноиды и их производные для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и их производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины могут быть описаны как производные простановой кислоты, которые имеют следующую структурную формулу:

Известны различные типы простагландинов, различающиеся в зависимости от структуры и заместителей, находящихся на алициклическом кольце скелета простановой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, которые обозначают числовыми индексами после родового типа простагландина [например, простагландин E₁ (PGE₁), простагландин Е₂ (PGE₂)], и на конфигурации заместителей на алициклическом кольце, которую обозначают как α или β [например, простагландин F_2α (PGF_2β)].

Полагают, что избирательные агонисты простагландина ЕР₂ имеют несколько медицинских применений. Например, в патенте США №6437146 изложено применение избирательных агонистов простагландина ЕР₂ "для лечения или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита, болезни Стилла и т.д.), воспаления кожи (например, солнечного ожога, ожогов, экземы, дерматита и т.д.), воспаления глаз (например, конъюнктивита и т.д.), легочного расстройства, в которое вовлечено воспаление (например, астмы, бронхита, болезни голубятников, аллергического альвеолита у сельскохозяйственных рабочих и т.д.), состояния желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с воспалением (например, афтозной язвы, болезни Крона, атрофического гастрита, gastritis varialoforme, неспецифического язвенного колита, глютеновой энтеропатии, регионарного илеита, синдрома раздраженного кишечника и т.д.), гингивита, воспаления, боли и опухания после операции или повреждения, пирексии, боли и других состояний, ассоциирующихся с воспалением, аллергического заболевания, системной красной волчанки, склеродермы, полимиозита, тендинита, бурсита, нодозного панартериита, ревматической атаки, синдрома Сьергена, болезни Бехчета, тиреоидита, диабета I типа, диабетического осложнения (диабетической ангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и т.д.), нефротического синдрома, апластической анемии, злокачественной миастении, увеита, контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина, болезни Альцгеймера, почечной дисфункции (нефрита, нефритогенного синдрома и т.д.), печеночной дисфункции (гепатита, цирроза и т.д.), желудочно-кишечной дисфункции (диареи, воспалительного заболевания кишечника и т.д.), шока, болезни костей, характеризующейся аномальным костным метаболизмом, таким как остеопороз (в особенности постклимактерического остеопороза), гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, болезни Педжета, остеолиза, гиперкальцемии при злокачественном новообразовании с костным метастазом или без него, ревматоидного артрита, периодонтита, остеоартрита, боли в костях, остеопении, раковой кахексии, калькулеза, литиаза (в особенности уролитиаза), твердой опухоли, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, отека (например, сердечного отека, отека мозга и т.д.), гипертензии, такой как злокачественная гипертензия и т.п., предменструального синдрома, мочевого конкремента, олигурии, такой как олигурия, вызванная острым или хроническим поражением, гиперфосфатурии и т.п.".

В патенте США №6710072 изложено применение агонистов ЕР₂ для лечения или профилактики "остеопороза, констрипации, почечных расстройств, сексуальной дисфункции, облысения, диабета, рака и при расстройстве иммунной регуляции… различных патофизиологических заболеваний, включающих острый инфаркт миокарда, сосудистый тромбоз, гипертензию, легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность и стенокардию."

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1-17 демонстрируют примеры способов, которые могут быть использованы для получения раскрытых здесь соединений.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыто соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит;

где Y представляет собой функциональную группу органической кислоты или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или

Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-CH₂CH=CH-(CH₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4 и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой арил или гетероарил.

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или

Y представляет собой тетразолильную функциональную группу.

Функциональная группа органической кислоты представляет собой кислую функциональную группу на органической молекуле. Без ограничения, функциональные группы органической кислоты могут включать оксид углерода, серы или фосфора. Таким образом, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в некоторых соединениях Y представляет собой функциональную группу карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты или фосфоновой кислоты, т.е. одну из представленных ниже структур.

Также рассматриваются соли любой из этих кислот любой фармацевтически приемлемой формы.

Дополнительно также рассматривается амид или сложный эфир одной из представленных выше органических кислот, включающих до 12 атомов углерода. В сложном эфире гидрокарбильная группировка замещает атом водорода кислоты, как в сложном эфире карбоновой кислоты, например CO₂Me, CO₂Et и т.д.

В амиде группу ОН кислоты замещает аминогруппа. Примеры амидов включают CON(R²)₂, CON(OR²)R₂, CON(CH₂CH₂OH)₂ и CONH(CH₂CH₂OH), где R² независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил, фенил или бифенил. Такие группировки, как CONHSO₂R²также представляют собой амиды карбоновой кислоты, несмотря на то, что их также можно рассматривать как амиды сульфоновой кислоты R²-SO₃H.

Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, Y также может представлять собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода. Таким образом, возможны соединения, имеющие представленные ниже структуры.

Дополнительно также возможны простые эфиры этих соединений. Простой эфир представляет собой функциональную группу, в которой атом водорода гидроксила замещен атомом углерода, например Y представляет собой СН₂ОСН₃, СН₂ОСН₂СН₃ и т.д.

Наконец, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, Y может представлять собой тетразолильную функциональную группу, такую как соединения, имеющие структуру нижеприведенной формулы.

Незамещенная тетразолильная функциональная группа имеет две таутомерные формы, которые быстро могут переходить одна в другую в водных или биологических средах, и таким образом они эквивалентны друг другу. Эти таутомеры изображены ниже.

Дополнительно, если R² представляет собой С₁-С₆алкил, фенил или бифенил, также возможны другие изомерные формы тетразолильной функциональной группы, такие как изображенные ниже, и при этом считается, что незамещенный и замещенный гидрокарбилом тетразолил, содержащий до 12 атомов С, также включены в объем термина "тетразолил".

Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в одном из воплощений Y выбран из группы, состоящей из CO₂(R²), CON(R²)₂, CON(OR²)R², CON(CH₂CH₂OH)₂, CONH(CH₂CH₂OH), CH₂OH, P(O)(OH)₂, CONHSO₂R², SO₂N(R²)₂, SO₂NHR²и тетразолил-R²; где R² независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил, фенил или бифенил.

В еще одном воплощении Y не представляет собой ни CONH-фенил, ни CONH-циклогексил.

В отношении значения А, указанного в представленных здесь химических структурах, А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О.

Хотя это не вносит каких-либо ограничений, А может представлять собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃-, или -СН₂О≡С-(СН₂)₃-.

Альтернативно, А может представлять собой группу, родственную одной из этих трех группировок тем, что любой из атомов углерода замещен S и/или О. Например, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, А может представлять собой группировку, замещенную S, такую как одна из следующих и подобные им

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, А может представлять собой группировку, замещенную О, такую как одна из следующих и подобные им.

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, цепь А может иметь в качестве заместителей как О, так и S, как, например, одна из следующих группировок или подобные им

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в некоторых воплощениях А представляет собой -(СН₂)_m-Ar-(СН₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, где сумма m и о составляет от 1 до 4 и где одна из СН₂может быть замещена S или О. Другими словами, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в одном из воплощений А включает от 1 до 4 группировок СН₂ и Ar, например -СН₂-Ar-, -(СН₂)₂-Ar-, -СН₂-Ar-СН₂-, -СН₂-Ar-(СН₂)₂-, -(СН₂)₂-Ar-(СН₂)₂- и т.п.; или

А включает О, от 0 до 3 группировок СН₂, и Ar, например, -O-Ar-, Ar-СН₂-O, -О-Ar-(СН₂)₂-, -O-СН₂-Ar-, -O-СН₂-Ar-(СН₂)₂ и т.п.; или

А включает S, от 0 до 3 группировок СН₂, и Ar, например, -S-Ar-, Ar-CH₂-S-, -S-Ar-(СН₂)₂-, -S-CH₂-Ar-, -S-CH₂-Ar-(CH₂)₂, -(CH₂)₂-S-Ar и т.п.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет от 2 до 4 и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет 3, и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет 2, и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет 4, и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

Интерарилен или гетероинтерарилен обозначают арильное кольцо или систему колец или гетероарильное кольцо или систему колец, которая связывает два других фрагмента молекулы, т.е. два фрагмента связаны с кольцом в двух различных позициях кольца. Интерарилен или гетероинтерарилен может быть замещенным или незамещенным. Незамещенный интерарилен или гетероинтерарилен не имеет заместителей иных, чем фрагменты молекулы, которые он связывает. Замещенный интерарилен или гетероинтерарилен имеет один или более чем один заместитель дополнительно к двум фрагментам молекулы, которые он связывает.

В одном из воплощений Ar представляет собой замещенный или незамещенный интерфенилен, интертиенилен, интерфурилен, интерпиридинилен, интероксазолилен и интертиазолилен. В еще одном воплощении Ar представляет собой интерфенилен (Ph). В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂-Ph-. Не желая каким-либо образом ограничивать объем изобретения, заместители могут иметь 4 или меньше чем 4 тяжелых атома или, другими словами, атомы, отличающиеся от атомов водорода. Также включено любое количество атомов водорода, требующееся для конкретного заместителя. Таким образом, заместитель может представлять собой

гидрокарбил, т.е. группировку, состоящую только из углерода и водорода, такую как алкил, имеющий до 4 атомов углерода, включающий алкил до С₄, алкенил, алкинил и т.п.;

гидрокарбилокси до С₃;

CF₃;

галоген, такой как F, Cl или Br;

гидроксил;

NH₂ и алкиламиновые функциональные группы до С₃;

другие заместители, содержащие N или S; и т.п.

Замещенный интерарилен или интергетероарилен может иметь один или более чем один заместитель, вплоть до такого количества, которое может нести кольцо или система колец, при этом заместители могут быть одинаковыми или отличающимися. Таким образом, например интерариленовое кольцо или интергетероариленовое кольцо может быть замещено хлором и метилом; метилом, ОН и F; CN, NO₂ и этилом; и т.п., включая любой возможный заместитель или комбинацию заместителей, возможных в свете этого описания.

В одном из воплощений А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерфенилен, сумма m и о составляет от 1 до 3 и где одна из групп СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-Ar-ОСН₂-. В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-Ar-ОСН₂- и Ar представляет собой интерфенилен. В еще одном воплощении Ar представляет собой 1,3 интерарил или интергетероарил, где Ar присоединен в 1 и 3 позициях, например, когда А имеет изображенную ниже структуру.

Другие примеры 1,3 интерарила или интергетероарила приведены в следующих примерах A-Y.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)₂-Ph-, где одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(СН₂)₂-Ph-.

В еще одном воплощении А не является -(СН₂)₆-.

В других воплощениях А имеет одну из следующих структур, где Y присоединен к оксазолильному или тиазолильному кольцу.

В других воплощениях А представляет собой одну из изображенных ниже структур, где Y присоединен к фенильному или гетероарильному кольцу.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂OCH₂Ar.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂SCH₂Ar.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₃Ar.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂O(СН₂)₄.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂S(CH₂)₄.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃-.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄-.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен.

В представляет собой арил или гетероарил.

Арил представляет собой незамещенное или замещенное ароматическое кольцо или кольцевую систему, такую как фенил, нафтил, бифенил и т.п.

Гетероарил представляет собой арил, имеющий один или более чем один атом N, О или S в кольце, т.е. атом углерода в кольце замещен N, О, или S. Без ограничения примеры гетероарила включают незамещенный или замещенный тиенил, пиридинил, фурил, бензотиенил, бензофурил, имидизололил, индолил и т.п.

Каждый из заместителей арила или гетероарила может иметь до 12 атомов, отличающихся от атомов водорода, и столько атомов водорода, сколько необходимо. Таким образом, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, заместители могут представлять собой:

гидрокарбил, т.е. группировку, состоящую только из углерода и водорода, такую как алкил, алкенил, алкинил и т.п., включая линейный, разветвленный или циклический гидрокарбил и его комбинации;

гидрокарбилокси, обозначающий О-гидрокарбил, такой как ОСН₃, ОСН₂СН₃, О-циклогексил и т.д. до 11 атомов углерода;

другие заместители - простые эфиры, такие как СН₂ОСН₃, (СН₂)₂ОСН(СН₃)₂ и т.п.;

тиоэфирные заместители, включающие S-гидрокарбил и другие тиоэфирные заместители;

гидроксигидрокарбил, обозначающий гидрокарбил-ОН, такой как СН₂ОН, С(СН₃)₂ОН и т.д., до 11 атомов углерода;

азотные заместители, такие как NO₂, CN и т.п., включающие амино, такие как NH₂, NH(CH₂CH₃OH), NHCH₃ и т.п., до 11 атомов углерода;

карбонильные заместители, такие как CO₂H, сложный эфир, амид и т.п.;

галоген, такой как хлор, фтор, бром и т.п.

фторкарбил, такой как CF₃, CF₂CF₃ и т.д.;

фосфорные заместители, такие как PO₃^2- и т.п.;

серные заместители, включающие S-гидрокарбил, SH, SO₃H, SO₂-гидрокарбил, SO₃-гидрокарбил и т.п.

В некоторых воплощениях количество атомов в заместителе, иных, чем атомы водорода, составляет 6 или меньше чем 6. В других воплощениях количество атомов в заместителе, иных, чем атомы водорода, составляет 3 или меньше чем 3. В других воплощениях количество атомов в заместителе, иных, чем атомы водорода, составляет 1.

В некоторых воплощениях заместители содержат только водород, углерод, кислород, галоген, азот и серу. В других воплощениях заместители содержат только водород, углерод, кислород и галоген.

Если не указано иначе, предполагается, что при упоминании арила, гетероарила, фенила, тиенила, бензотиенила и т.п. подразумевают как замещенную, так и незамещенную группировку.

Замещенный арил или гетероарил может иметь один или более чем один заместитель вплоть до такого количества, которое может нести кольцо или система колец, и заместители при этом могут быть одинаковыми или отличающимися. Таким образом, например, арильное кольцо или гетероарильное кольцо может быть замещено хлором и метилом; метилом, ОН и F; CN, NO₂ и этилом; и т.п, включая любой возможный заместитель или комбинацию заместителей, возможных в свете этого описания.

Таким образом, здесь рассмотрены соединения, где В представляет собой любой из вышеуказанных классов или видов арила или гетероарила.

Кроме того, не желая каким-либо образом ограничивать объем изобретения, в одном из воплощений В представляет собой фенил. В еще одном воплощении В представляет собой хлорфенил, что обозначает фенил с одним или более чем одним хлорным заместителем. В еще одном воплощении D представляет собой 3,5-дихлорфенил. В еще одном воплощении В представляет собой незамещенный фенил. В еще одном воплощении В представляет собой алкилфенил. В еще одном воплощении В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении В не является незамещенным фенилом. В еще одном воплощении В не является хлорфенилом. В еще одном воплощении В не является фторфенилом. В еще одном воплощении В является собой диметиламинофенилом. В еще одном воплощении В не является незамещенным фенилом, хлорфенилом, фторфенилом или диметиламинофенилом.

В еще одном воплощении В представляет собой гидроксиалкилфенил, что обозначает фенил с гидроксиалкильным заместителем, таким как Ph-CH(OH)C(CH₃)₃.

В также может представлять собой любую из изображенных ниже групп, где оставшийся фрагмент молекулы присоединен к фенильному кольцу. Названия этих группировок изображены справа от структуры.

(1-гидроксигексил)фенил

(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил

(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил

(гидроксиметил)фенил

[(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил

трет-бутилфенил

(циклогексилгидроксиметил)фенил

(циклогексилметил)фенил

инданил

инданоил

инданоил

(1-гидроксициклобутил)фенил

(2-метил-3-гидроксипропил)фенил

(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил

Одно из соединений включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи

R представляет собой гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода.

Еще одно воплощение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи; R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-C₆лкил.

Поскольку пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи, R⁴ и R⁵ могут представлять собой две отдельные группировки. Например, хотя это и не вносит каких-либо ограничений, в одном из воплощений R⁴ и R⁵ представляет собой метил, и связь, указанная пунктирной линией, отсутствует.

Например, рассматривается соединение нижеприведенной формулы

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, R⁴ и R⁵могут образовывать кольцо. Другими словами, возможно соединение, такое как изображенное ниже, где х составляет от 1 до 6.

Также рассматривается его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит.

Еще одно воплощение включает

Также рассматривается его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит.

Другие полезные соединения включают

Также рассматривается его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит.

Другие полезные примеры соединений включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит,

где R⁶представляет собой циклоалкил, включающий от 3 до 10 атомов углерода.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит,

где R⁷ представляет собой линейный алкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит,

где X¹ и X² независимо представляют собой СН, О или S; и

R⁷ представляет собой линейный алкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит, где X¹ и X² независимо представляют собой СН, О или S.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другое полезное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другое полезное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

В одном из воплощений не используют соединение, включающее

где

D представляет собой фенил или циклогексил; и

Е представляет собой незамещенный фенил, хлорфенил, фторфенил или диметиламинофенил.

Еще одно соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил или -(СН₂)₃-.

Еще одно соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-.

Еще одно соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи;

R представляет собой гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода;

X представляет собой СН₂, О или S; и

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-.

Другое соединение представляет собой н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, активный в качестве простагландинового рецептора. Это соединение может включать любое другое раскрытое здесь структурное ограничение или не включать его.

Другое соединение представляет собой н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, который избирательно активен в отношении простагландинового ЕР₂ рецептора. Это соединение может включать любое другое раскрытое здесь структурное ограничение или не включать его.

Другое соединение представляет собой н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, эффективный при уменьшении внутриглазного давления у млекопитающего. Это соединение может включать любое другое раскрытое здесь структурное ограничение или не включать его.

Определение того, активно ли соединение в отношении простагландинового рецептора, находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники. Определение того, активно ли соединение в отношении простагландинового ЕР₂ рецептора, также находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в приведенных здесь примерах также предложен один из способов осуществления такого определения.

Определение того, эффективно ли соединение для уменьшения внутриглазного давления у млекопитающего, находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, для нескольких млекопитающих здесь приведены способы определения того, эффективно ли соединение при уменьшении внутриглазного давления. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, ниже изображены примеры полезных соединений и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или метаболиты.

В одном из воплощений А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₄OCH₂- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-CH₂CH=CH-CH₂OCH₂- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой фенил.

Как упомянуто ранее, фенил, если не указано иначе, в вышеописанных воплощениях обозначает замещенный или незамещенный фенил.

В одном из воплощений А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен, и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен, и В представляет собой (1-гидроксигексил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметил пропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂CH≡CH-CH₂OCH₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой меТа-интерфенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметил пропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-метил пропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (1-гидрокси-2-метил пропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-Ph-ОСН₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой МеТа-интерфенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (1-гидрокси-2-метил пропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-метилпропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен, и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (гидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой [(1-пропилцикл обутил)гидроксиметил] фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-CH₂CH=CH-CH₂OCH₂- и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой [(1-пропил циклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой [1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-O-CH₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен, и В представляет собой [(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-CH₂CH=CH-CH₂OCH₂- и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой-СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой-СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой трет-бутпфенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)3S(CH₂)₂- и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (циклогексилгидроксиметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-CH₂CH=CH-CH₂OCH₂- и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (циклогексилметил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-CH₂CH=CH-CH₂OCH₂- и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой инданил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-O-(CH₂)₄- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой инданонил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(СН₂)₃S(СН₂)₂- и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄OCH₂- и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-CH₂OCH₂- и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-О-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (1-гидроксициклобутил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-CH₂OCH₂- и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-Ph-ОСН₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен и В представляет собой (2-метил-3-гидроксипропил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН≡СН-СН₂ОСН₂- и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃- и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄- и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен, и В представляет собой (1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил.

Еще одно воплощение включает соединение, выбранное из группы, состоящей из

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметокси]пентановой кислоты;

3-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]бензойной кислоты;

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]фуран-2-карбоновой кислоты;

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

7-[(S)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]гептановой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил} фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновой кислоты; и

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты.

Раскрытые здесь соединения полезны для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии у млекопитающих или для приготовления лекарственного средства для лечения глаукомы или окулярной гипертензии. Они также полезны для лечения заболеваний, раскрытых в области техники, как подлежащие лечению агонистом простагландинового ЕР₂рецептора, таким как вышеперечисленные.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает любую соль, которая сохраняет активность исходного соединения, но не оказывает какие-либо дополнительные вредные или неблагоприятные воздействия в отношении субъекта, которому ее вводят, и в условиях, в которых ее вводят, по сравнению с исходным соединением. Фармацевтически приемлемая соль также обозначает любую соль, которая образуется in vivo в результате введения кислоты, еще одной соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль.

Фармацевтически приемлемые соли кислых функциональных групп могут быть получены из органических или неорганических оснований. Соль может содержать моно- или поливалентный ион. Особенный интерес представляют неорганические ионы, литий, натрий, магний, кальций и магний. Органические соли могут быть образованы с аминами, в частности соли аммония, такие как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Соли также могут быть образованы с кофеином, трометамином и похожими молекулами. Соляная кислота или другая фармацевтически приемлемая кислота может образовывать соль с соединением, содержащим основную группу, такую как амин или пиридиновое кольцо.

"Пролекарство" представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения, и этот термин следует интерпретировать здесь достаточно широко, как понятно в области техники. Хотя это и не ограничивает как-либо объем изобретения, превращение может происходить путем гидролиза сложноэфирной группы или другой биологически лабильной группы. Как правило, но не обязательно, пролекарство является неактивным или менее активным по сравнению с терапевтически активным соединением, в которое оно превращается. В частности, рассматриваются эфирные пролекарства раскрытых здесь соединений. Сложный эфир может быть образован из карбоновой кислоты Cl (т.е. концевой карбоновой кислоты природного простагландина), или же сложный эфир может быть образован из функциональной группы карбоновой кислоты в другой части молекулы, например, на фенильном кольце. Без ограничения, сложный эфир может представлять собой алкильный эфир, арильный эфир или гетероарильный эфир. Термин "алкил" имеет значение, в общем понятное специалистам в данной области техники, и относится к линейным, разветвленным или циклическим алкильным группировкам. Особенно полезны С_1-6алкильные эфиры, где алкильный фрагмент сложного эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил изомеры, гексильные изомеры, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, имеющие 1-6 атомов углерода и т.д, но не ограничивается ими.

Метаболит широко определен как соединение, которое образуется in vivo из раскрытого соединения.

Специалисту в данной области техники понятно, что для введения или приготовления лекарственных средств раскрытые здесь соединения могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые сами по себе хорошо известны в области техники. В частности, лекарство если лекарство следует вводить систематически, оно может быть приготовлено в виде порошка, пилюли, таблетки и т.п. или в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля, сиропа или эликсира, подходящих для перорального или парентерального введения или ингаляции.

В случае твердых лекарственных форм или лекарственных средств нетоксичные твердые носители включают маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, натриевый сахарин, полиалкиленгликоли, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу и карбонат магния фармацевтической категории, но не ограничиваются ими. Твердые лекарственные формы могут быть не покрытыми или они могут быть покрыты при помощи известных способов для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечной тракте, и таким образом они обеспечивают пролонгированное действие в течение более долгого периода. Например, может быть использован материал для замедления по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдисахарат. Они также могут быть покрыты с использованием способа, описанного в патентах США №№4256108; 4166452 и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток для контроля высвобождения. Жидкие фармацевтически вводимые лекарственные формы могут, например, содержать раствор или суспензию одного или более чем одного полезного в настоящее время соединения и возможного фармацевтического адъюванта в носителе, например, таком как вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., таким образом образуя раствор или суспензию. Если желательно, вводимая фармацевтическая композиция также может содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, буферы, придающие pH, и т.П. Типичные примеры таких вспомогательных агентов представляют собой ацетат натрия, сорбитанмонолауреат, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Реальные способы приготовления таких лекарственных форм известны или понятны специалистам в данной области техники; см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16^th Edition, 1980. Вводимая композиция препарата в любом случае может содержать количество одного или более чем одного полезного в настоящее время соединения в количестве, эффективном для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение, как правило, характеризуется подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией. Инъекции могут быть приготовлены в обычных формах, в виде жидких растворов или суспензий, твердых формах, подходящих для того, чтобы быть растворенными или суспендированными в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин, этанол и т.п. Дополнительно, если желательно, инъецируемые вводимые фармацевтические композиции также могут содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, буферы, придающие pH, и т.п.

Вводимое количество полезного в соответствии с настоящим изобретением соединения или соединений безусловно зависит от желаемого терапевтического эффекта или эффектов, конкретного млекопитающего, которое подвергают лечению, тяжести и природы состояния млекопитающего, способа введения, силы и фармакодинамики конкретного используемого соединения или соединений и суждения назначающего лечащего врача. Терапевтически эффективная доза полезного в соответствии с настоящим изобретением соединения или соединений предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,5 или 1 приблизительно до 100 мг/кг/сутки.

Офтальмологически приемлемую жидкость готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить в глаз местно. Комфорт должен быть по возможности максимальным, хотя иногда соображения, относящиеся к изготовлению препарата (например, стабильность лекарства), могут влечь за собой необходимость менее чем оптимального комфорта. В случае, когда комфорт не может быть максимальным, жидкость должна быть приготовлена таким образом, чтобы ее мог переносить пациент при местном офтальмологическом применении. Помимо этого, офтальмологически приемлемая жидкость должна быть изготовлена для разового применения или содержать консервант для предотвращения загрязнений при множественных применениях. Для офтальмологического применения растворы или лекарственные средства часто готовят с использованием физиологического раствора в качестве основного разбавителя. Офтальмологические растворы должны предпочтительно содержаться при комфортабельном pH при помощи подходящей буферной системы. Препараты также могут содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, фенилртутный ацетат и фенилртутный нитрат, но не ограничиваются ими. Полезное поверхностно-активное вещество представляет собой, например, Tween 80. Аналогично, в офтальмологических препаратах по настоящему изобретению могут быть использованы различные полезные разбавители. Эти разбавители включают поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду, но не ограничиваются ими.

При необходимости или если это уместно, могут быть добавлены агенты, регулирующие ионную силу. Они включают соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или другой подходящий офтальмологически приемлемый агент, регулирующий ионную силу, но не ограничиваются ими.

Могут быть использованы различные буферы и средства для регулирования pH, при условии что получающийся в результате препарат является офтальмологически приемлемым. Соответственно буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования pH этих препаратов при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.

Аналогично, офтальмологически приемлемый антиоксидант для применения в настоящем изобретении включает метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

Другие компоненты-эксципиенты, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, представляют собой хелатообразователи. Полезный хелатообразователь представляет собой двунатриевый эдетат, хотя другие хелатообразователи также могут быть использованы вместо него или в комбинации с ним.

Ингредиенты обычно используют в следующих количествах:

Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие раскрытое здесь соединение. Препараты для местного применения, как правило, могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, агента, усиливающего проницаемость, консерванта и смягчающего средства.

Фактическая доза активных соединений по настоящему изобретению зависит от конкретного соединения и состояния, которое лечат; выбор подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники. Раскрытые здесь соединения также полезны в комбинации с другими лекарствами, полезными для лечения глаукомы или других состояний.

Для лечения глаукомы предусматривается комбинированное лечение с использованием следующих классов лекарств:

β-блокаторы (или β-адренергические антагонисты), включающие картеолол, левобунолол, метипаранолол, тимолола гемигидрат, тимолола малеат, β1-селективные антагонисты, такие как бета-ксолол и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;

Адренергические агонисты, включающие

неселективные адренергические агонисты, такие как эпинефрина борат, эпинефрина гидрохлорид и дипивефрин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства; и

α₂-селективные адренергические агонисты, такие как апраклонидин, бримонидин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;

Ингибиторы карбоангидразы, включающие ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, бринзоламид, дорзоламид и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;

Холинергические агонисты, включающие

холинергические агонисты непосредственного действия, такие как карбахол, пилокарпина гидрохлорид, пилокарпина нитрат, пилокарпин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;

ингибиторы холинэстеразы, такие как демекариум, эхотиофат, физостигмин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;

Глутаматные антагонисты и другие нейропротективные агенты, такие как блокаторы Са²⁺ канала, такие как мемантин, амантадин, римантадин, нитроглицерин, декстрофан, детрометорфан, CGS-19755, дигидропиридины, верапамил, эмопамил, бензотиазепины, бепридил, дифенилбутилпиперидины, дифенилпиперазины, НОЕ 166 и родственные лекарства, флуспирилен, элипродил, ифенпродил, СР-101,606, тибалозин, 2309 ВТ и 840S, флунаризин, никардипин, нифедимпин, нимодипин, барнидипин, верапамил, лидофлазин, прениламина лактат, амилорид и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;

Простамиды, такие как биматопрост, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства; и

Простагландины, включающие травопрост, UFO-21, клопростенол, флупростенол, 13,14-дигидроклопростенол, изопропил унопростон, латанопрост и т.п.

Каннабиноиды, включающие агонисты СВ1, такие как WIN-55212-2 и СР-55940 и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Для лечения заболеваний, поражающих глаза, включающих глаукому, эти соединения могут быть введены местно, периокулярно, интраокулярно или при помощи любых других эффективных средств, известных в области техники.

Лечение воспалительных заболеваний кишечника может быть осуществлено путем введения страдающему животному описанных здесь соединений. Воспалительное заболевание кишечника включает множество заболеваний, характеризующихся воспалением кишечника, включающих неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, но не ограничивающихся ими. Лечение может быть осуществлено путем перорального введения путем суппозитория или путем парентерального введения, или любого другого подходящего способа. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, доставка раскрытых здесь соединений в кишечник при помощи лекарственных форм для перорального введения может быть осуществлена при помощи любого из множества способов, известных в области техники. Например, в обзорах Chourasia and Jain в J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 и Shareef et. al (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17) описано множество полезных способов. Хотя это и не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, эти способы включают 1) введение пролекарства, включающего азопролекарство, или пролекарство, основанное на углеводороде; 2) покрытие лекарства или инкапсуляцию или импрегнацию лекарства в полимер, разработанный для доставки в толстый кишечник, 3) доставку лекарства с задержкой во времени, 4) применение биоадгезивной системы; и т.п.

Не желая каким-либо образом быть связанными теорией, предполагается, что кишечная микрофлора способна к восстановительному расщеплению азосвязи с высвобождением двух атомов азота в виде функциональных аминогрупп. Хотя это и не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, при лечении воспалительного заболевания кишечника в клинических испытаниях использовали подход с азопролекарством для доставки 5-аминосалициловой кислоты в толстый кишечник людей. Также предполагается, что бактерии в нижнем отделе желудочно-кишечного (ЖК) тракта также имеют ферменты, которые могут расщеплять гликозиды, глюкурониды, циклодекстрины, декстраны и другие углеводороды, и показано, что сложноэфирные пролекарства, образованные из этих углеводородов, избирательно доставляют исходные активные лекарства в толстый кишечник. Например, исследования, проведенные на крысах и морских свинках in vivo и in vitro с использованием пролекарств дексаметазона, преднизолона, гидрокортизона и флудрокортизона, свидетельствуют о том, что гликозидные конъюгаты могут быть полезны для доставки стероидов в толстый кишечник человека. Другие исследования in vivo свидетельствуют о том, что глюкоуронидные, циклодекстриновые и декстрановые пролекарства стероидных или нестероидных противовоспалительных лекарств полезны для доставки этих лекарств в нижний отдел ЖК тракта. Показано, что амид салициловой кислоты и глутаминовой кислоты полезны для доставки салициловой кислоты в толстый кишечник кролика и собаки.

Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, для нанесения покрытия на лекарственное соединение могут быть использованы углеводородные полимеры, такие как амилаза, арабиногалактан, хитозан, хондроитонсульфат, декстран, гуаровая камедь, пектин, ксилин и т.п. или полимеры, содержащие азогруппу, или лекарство может быть импрегнировано или инкапсулировано в полимер. Полагают, что после перорального введения полимеры сохраняют стабильность в верхнем отделе ЖК тракта, но расщепляются микрофлорой нижнего отдела ЖК тракта, таким образом высвобождая лекарство для лечения.

Также могут быть использованы полимеры, чувствительные к pH, поскольку толстый кишечник имеет более высокое значение pH по сравнению с верхним отделом ЖК тракта. Такие полимеры имеются в продаже. Например Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt, Germany, продает pH-зависимые основанные на метакрилате полимеры и сополимеры, которые обладают различными растворимостями в различных диапазонах pH в зависимости от количества свободных карбоксилатных групп в полимере, под товарным знаком Eudragit®. В настоящее время несколько лекарственных форм с Eudragit® используют для доставки салсалазина для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Также были исследованы системы с высвобождением по времени, биоадгезивные системы и другие системы доставки.

Одно из воплощений представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆, цис-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, или -СН₂О≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой арил или гетероарил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-CH₂CH=CH-(CH₂)₃- или -CH₂O≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой фенил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂ОС-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(СН₂)_m-Ar-(СН₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой алкилфенил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой пара-трет-бутилфенил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное заявленное соединение выбрано из группы, состоящей из

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметокси]пентановой кислоты;

3-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]бензойной кислоты;

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]фуран-2-карбоновой кислоты;

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

7-[(S)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]гептановой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил} фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил} фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил} тиофен-2-карбоновой кислоты;

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

3-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}бензойной кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксипентил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксибутил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксипропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-((Е и Z)-3-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}аллил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров);

5-{3-[(S)-1-(4-Гексаноилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[(R)-1-(4-Гексаноилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера); и

4-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметокси}бензойной кислоты.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил или -(СН₂)₃-; и

В представляет собой арил или гетероарил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-; и

В представляет собой фенил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-; и

В представляет собой гидроксиалкилфенил.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения при приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи;

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

R представляет собой гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода;

X представляет собой СН₂, О или S; и

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-.

Еще одно воплощение представляет собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, где указанное соединение включает н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, эффективный при уменьшении внутриглазного давления у млекопитающего.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂О≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой арил или гетероарил.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂О≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(СН₂)_m-Ar-(СН₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4 и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой фенил.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой алкилфенил.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой пара-трет-бутилфенил.

Еще одно воплощение представляет собой заявленное соединение, выбранное из группы, состоящей из

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметокси]пентановой кислоты;

3-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]бензойной кислоты;

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]фуран-2-карбоновой кислоты;

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

7-[(S)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]гептановой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил метоксиметил}фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

3-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}бензойной кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксипентил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксибутил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксипропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-((Е и Z)-3-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}аллил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров);

5-{3-[(S)-1-(4-Гексаноилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]пропил}тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[(R)-1-(4-Гексаноилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновой кислоты;

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигегггил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Изопропилового эфира 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты;

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер);

Метилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой (более медленно элюируемый диастереоизомер);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}-пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более быстро элюируемого диастереоизомера);

Изопропилового эфира 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (из более медленно элюируемого диастереоизомера); и

4-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметокси}бензойной кислоты.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-; и

В представляет собой арил или гетероарил.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-; и

В представляет собой фенил.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-; и

В представляет собой гидроксиалкилфенил.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит; где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи;

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты, или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

R представляет собой гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода;

X представляет собой СН₂, О или S; и

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-.

Еще одно воплощение представляет собой соединение, включающее н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, эффективное при уменьшении внутриглазного давления у млекопитающего.

Предполагаемые воплощения для каждого раскрытого здесь соединения представляют собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

Предполагаемые воплощения для каждого раскрытого здесь соединения представляют собой применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Предполагаемые воплощения для каждого раскрытого здесь соединения представляют собой способы, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

Предполагаемые воплощения для каждого раскрытого здесь соединения представляют собой способы, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Предполагаемые воплощения для каждого раскрытого здесь соединения представляют собой композиции, включающие соединение, где указанные композиции представляют собой офтальмологически приемлемые жидкости.

Пример 1

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметокси]пентановая кислота (4) Стадия 1. Арилирование 1 с получением 2

Раствор амида 1 (3,30 г, 14,4 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли к смеси 4,5-бис(трифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (ксантфос - xantphos, 600 мг, 1,04 ммоль), Pd₂(dba)₃ (317 мг, 0,35 ммоль) и Cs₂CO₃ (6,46 г, 19,8 ммоль). Добавляли 1-бром-4-трет-бутилбензол (2,40 мл, 13,8 ммоль) и реакционную смесь продували азотом. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч, затем охлаждали до комнатной температуры (к.т). Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывали CH₂Cl₂ и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10% → 20% EtOAc/Гексан, градиент) позволила получить 3,53 г (71%) желаемого продукта 2.

Стадия 2. Удаление защиты с 2 с получением 3

HF-Пиридин (5 мл) добавляли к раствору силилового эфира 2 (3,53 г, 9,76 ммоль) в MeCN (20 мл) в пластиковом контейнере. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, затем гасили насыщенным водным NaHCO₃ (250 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (150 мл) затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,14 г (89%) желаемого продукта 3.

Стадия 3. Алкилирование 3 с получением сложного эфира 4

Гидрид натрия (11 мг, 0,46 ммоль) добавляли к раствору спирта 3 (100 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 1 ч при 0°С добавляли метил 5-бромвалериат (67 мкл, 0,47 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 3 ч анализ путем тонкослойной хроматографии (ТСХ) продемонстрировал, что большая часть исходного спирта осталась, и тогда добавляли еще одну порцию бромида (67 мкл, 0,47 ммоль). Спустя 22 ч общего времени реакции реакцию гасили 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40% EtOAc/Гексан → EtOAc, градиент) позволила получить 19 мг (13%) желаемого сложного эфира.

Стадия 4. Омыление с получением 4

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,5 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 3 выше (12,3 мг, 0,034 ммоль) в ТГФ (0,7 мл). Через 2,5 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 0,25 М HCl (5 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂ (3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 10,2 мг (86%) указанного в заголовке соединения (4).

Пример 2

3-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]бензойная кислота (5)

Стадия 1. Алкилирование 3 с получением сложного эфира 5

Гидрид калия (23,4 мг, 0,58 ммоль) и 18-краун-6 (167 мг, 0,63 ммоль) при 0°С последовательно добавляли к раствору спирта 3 (130 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (3 мл). Через 1 ч при 0°С через катетер добавляли раствор метил 3-(хлорметил)бензоата (полученного из соответствующего кислого хлорида, пиридина и метанола: см. J. Org. Chem. 1988, 53, 2548-2552; 116 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 22,5 ч, реакцию гасили 0,1 Н HCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл).

Объединенные экстракты промывали насыщенным водным NaHCO₃ (15 мл) и рассолом (15 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30% → 50% EtOAc/Гексан, градиент) позволила получить 66 мг (32%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 5

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,4 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (33,5 мг, 0,085 ммоль) в ТГФ (0,75 мл). Через 3,5 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 0,25М HCl (5 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2% МеОН/CH₂Cl₂) с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (10% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 6,6 мг (20%) указанного в заголовке соединения (5).

Пример 3

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]фуран-2-карбоновая кислота (6)

Стадия 1. Алкилирование 3 с получением сложного эфира 6

Гидрид калия (27 мг, 0,67 ммоль) и 18-краун-6 (193 мг, 0,73 ммоль) последовательно добавляли к раствору спирта 3 (150 мг, 0,61 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Через 1 ч при 0°С через катетер добавляли раствор этил 5-хлорметилфуран-2-карбоксилата (имеется в продаже от Aldrich Chemical Company, 138 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (1 мл) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 18,5 ч реакцию гасили 0,25 Н HCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (20 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% → 50% EtOAc/Гексан, градиент) позволила получить 78 мг (32%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 6

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,5 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (66,7 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Через 3 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl (2 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 54,4 мг (88%) указанного в заголовке соединения (6).

Пример 4

5-[(R)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновая кислота (7)

Стадия 1. Алкилирование 3 с получением сложного эфира 7

Гидрид калия (25,2 мг, 0,63 ммоль) и 18-краун-6 (181 мг, 0,68 ммоль) при 0°С последовательно добавляли к раствору спирта 3 (140 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (4 мл). Через 1,5 ч при 0°С через катетер добавляли раствор метил 5-хлорметилтиофен-2-карбоксилата (полученного в соответствии со способами, описанными в WO₂004/037808; 130 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 20 ч реакцию гасили 0,25 Н HCl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (30 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% → 50% EtOAc/Гексан, градиент) позволила получить 40,7 мг (18%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 7

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,4 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (37 мг, 0,092 ммоль) в ТГФ (0,75 мл). Через 18 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl (7 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 22,3 мг (62%) указанного в заголовке соединения (7).

Пример 5

7-[(S)-1-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]гептановая кислота (10)

Стадия 1. Окисление 3 с получением альдегида 8

Молекулярные сита (4Å, 300 мг), 4-метилморфолина Н-оксид (427 мг, 3,64 ммоль) и тетрапропиламмония перрутенат (250 мг, 0,71 ммоль) последовательно добавляли к раствору спирта 3 (600 мг, 2,43 ммоль) в CH₂Cl₂(15 мл) при к.т. Через 23 ч реакционную смесь фильтровали через целит, промывали CH₂Cl₂ (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂ → 10% EtOAc/ CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 92 мг (15%) желаемого альдегида 8.

Стадия 2. Реакция Виттига 8 с получением 9

Бис(триметилсилил)амид калия (0,5М в PhMe, 1,92 мл, 0,96 ммоль) при к.т. добавляли к раствору альдегида 8 (86 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (2 мл). Спустя 15 мин при к.т. реакционную смесь охлаждали до -55°С в течение 10 мин перед добавлением через катетер раствора 5-карбоксипентилтрифенилфосфония бромида (207 мг, 0,45 ммоль). Через 10 мин при -55°С реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 18 ч при к.т. реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/ CH₂Cl₂) позволила получить 10,5 мг (9%) желаемого алкена 9.

Стадия 3. Гидрирование 9 с получением 10

Палладий на углероде (10 масс.%, 2 мг) добавляли к раствору алкена 9 (5,8 мг, 0,017 ммоль) в МеОН (1 мл). Водородную атмосферу получали путем откачивания и заполнения водородом (3×) и реакционную смесь перемешивали под баллоном водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4,1 мг (70%) указанного в заголовке соединения (10).

Пример 6

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновая кислота (17)

Стадия 1. Арилирование 1 с получением 12

Раствор амида 1 (2,89 г, 12,60 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) с последующим раствором 1-(4-метоксибензилоксиметил)-4-бромбензола (11: синтез см. материалы компании Аллерган под номером #17693; 3,88 г, 12,63 ммоль) последовательно через катетер добавляли к смеси ксантфос (877 мг, 1,52 ммоль), Pd₂(dba)₃ (463 мг, 0,51 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,2 г, 9,82 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и затем кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до к.т., затем фильтровали через целит, промывали CH₂Cl₂ и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% → 25% EtOAc/Гексан, градиент) позволила получить 1,70 г (30%) желаемого продукта 12.

Стадия 2. Удаление защиты с 12 с получением 13

HF-Пиридин (5 мл) добавляли к раствору силилового эфира 12 (1,38 г, 3,03 ммоль) в MeCN (15 мл) в пластиковом контейнере при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем гасили насыщенным водным NaHCO₃ (250 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1% → 3% МеОН/ CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 464 мг (45%) желаемого спирта 13.

Стадия 3. Алкилирование спирта 13 с получением 14

Гидрид калия (44 мг, 1,10 ммоль) и 18-краун-6 (365 мг, 1,38 ммоль) последовательно добавляли к раствору спирта 13 (315 мг, 0,92 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Через 1 ч при 0°С добавляли этил 5-хлорметилфуран-2-карбоксилат (0,28 мл, 1,82 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 22 ч реакцию гасили 0,5 Н HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/Гексан → EtOAc, градиент) позволила получить 148 мг (32%) желаемого продукта 14.

Стадия 4. Окислительное удаление защиты с 14 с получением 15 и 16

2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ДДХ, 82 мг, 0,36 ммоль) добавляли к смеси 14 (143 мг, 0,29 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) и воде (0,2 мл). Через 3 ч с помощью ТСХ определили, что остается исходное вещество, и добавляли еще одну порцию ДДХ (82 мг, 0,36 ммоль). Через еще 1,25 ч реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (20 мл), затем сушили (NA₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂ → 3% МеОН/ CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 38 мг (35%) желаемого спирта 15 и 61 мг нечистого альдегида 16. Альдегид 16 дополнительно очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/ CH₂Cl₂) с получением 48,7 мг (45%) альдегида 16.

Стадия 5. Окисление 15 с получением 16

Молекулярные сита (4Å, 3 мг), 4-метилморфолин Н-оксид (12,6 мг, 0,11 ммоль) и тетрапропиламмония перрутенат (2,5 мг, 0,007 ммоль) последовательно при к.т. добавляли к раствору спирта 15 (26,8 мг, 0,072 ммоль) в CH₂Cl₂(1,5 мл). Через 20 мин реакционную смесь фильтровали через целит, промывали CH₂Cl₂ (5 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/ CH₂Cl₂) позволила получить 9,6 мг (36%) желаемого альдегида 16.

Стадия 6. Реакция Гриньяра с 16 с получением сложного эфира 17

Пентилмагния бромид (2,0 М в Et₂O, 32 мкл, 0,064 ммоль) добавляли к раствору альдегида 16 (21,7 мг, 0,058 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 25 мин реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 10,6 мг (41%) желаемого сложного эфира.

Стадия 7. Омыление с получением 17

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,1 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 6 выше (8,8 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Через 1 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 0,5 Н HCl (1 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 8,2 мг (99%) указанного в заголовке соединения (17).

Пример 7

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновая кислота (18)

Стадия 1. Реакция Гриньяра с 16 с получением сложного эфира 18 Изопропилмагния хлорид (2,0М в ТГФ, 31 мкл, 0,062 ммоль) добавляли к раствору альдегида 16 (20,5 мг, 0,055 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 35 мин реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (NA₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 5 мг (22%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 18

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,05 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (3,1 мг, 0,007 ммоль) в ТГФ (0,15 мл). Через 1 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 0,2 Н HCl (1 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,5 мг (86%) указанного в заголовке соединения (18).

Пример 8

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}фуран-2-карбоновая кислота (19)

Стадия 1. Реакция Гриньяра с 16 с получением сложного эфира 19

Бензил магния хлорид (2,0М в ТГФ, 14 мкл, 0,028 ммоль) добавляли к раствору альдегида 16 (9,6 мг, 0,026 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 45 мин реакционную смесь нагревали до 0°С. Через 25 мин при 0°С реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (7% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 3,3 мг (28%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 19

Водный гидроксид лития (1 Н, 0,05 мл) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (2,4 мг, 0,005 ммоль) в ТГФ (0,15 мл). Через 2,5 ч при к.т. реакционную смесь подкисляли 0,2 Н HCl (1 мл), затем экстрагировали CH₂Cl₂ (3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,2 мг (98%) указанного в заголовке соединения (19).

Пример 9

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота(23)

Стадия 1. Алкилирование 13 с получением 20

Гидрид калия (55,5 мг, 1,38 ммоль) и 18-краун-6 (456 мг, 1,73 ммоль) при 0°С последовательно добавляли к раствору спирта 13 (394 мг, 1,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 1 ч при 0°С через катетер добавляли раствор метил 5-хлорметилтиофен-2-карбоксилата (439 мг, 2,30 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 19 ч анализ путем ТСХ продемонстрировал оставшееся исходное вещество. Добавляли дополнительное количество КН (20 мг, 0,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С. Через 2 ч при 50°С реакционную смесь охлаждали и гасили 0,5 Н HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (15% EtOAc/Гексан → EtOAc, градиент) позволила получить 108 мг (19%) желаемого продукта 20.

Стадия 2. Окислительное удаление защиты с 20 с получением 21 и 22

ДДХ (91 мг, 0,40 ммоль) добавляли к смеси 20 (98 мг, 0,20 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) и воде (0,15 мл). Через 4,5 ч реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (40 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/ CH₂Cl₂) позволила получить 14,4 мг (19%) спирта 21 и 16,2 мг (22%) альдегида 22.

Стадия 3. Реакция Гриньяра с 22 с получением сложного эфира 23

Пентилмагния бромид (2,0М в Et₂O, 22 мкл, 0,044 ммоль) добавляли к раствору альдегида 22 (11 мг, 0,029 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1,5 ч реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 4,8 мг (37%) желаемого сложного эфира.

Стадия 4. Омыление с получением 23

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 3 выше (3,6 мг, 0,008 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (2.5 мл). Через 16,5 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (7 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в CH₂Cl₂ и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2,0 мг (57%) указанного в заголовке соединения (23).

Пример 10

Изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (28)

Стадия 1. Арилирование 1 с получением 24

Раствор амида 1 (3,37 г, 14,7 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли к смеси Pd₂(dba)₃ (540 мг, 0,59 ммоль), ксантфоса (1,02 г, 1,76 ммоль) и Cs₂CO₃ (5,74 г, 17,6 ммоль). Раствор 1-(1-(4-метоксибензилоксигексил)-4-бромбензол (получение 1, 4,99 г, 13,22 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли через катетер, после чего добавляли 40 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь продували азотом, затем в течение ночи кипятили с обратным холодильником. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали через целит и промывали CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% → 30% EtOAc/Гексан, градиент) с получением 5,79 г (83%) желаемого продукта 24.

Стадия 2. Удаление защиты с 24 с получением 25

HF-Пиридин (7 мл) добавляли к раствору силилового эфира 24 (4,05 г, 7,72 ммоль) в MeCN (40 мл) в пластиковом контейнере при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным NaHCO₃ (300 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (200 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (CH₂Cl₂ → 3% МеОН/CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 2,3 г (72%) желаемого спирта 25.

Стадия 3. Алкилирование 25 с получением 26

Гидрид калия (155 мг, 3,86 ммоль) добавляли к раствору спирта 25 (1,22 г, 2,97 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 0°С. Через 15 мин при 0°С добавляли 18-краун-6 (1,02 г, 3,86 ммоль). Через 45 мин при 0°С через катетер добавляли раствор изопропил 5-хлорметилтиофен-2-карбоксилата (получение 2, 650 мг, 2,97 ммоль) в ТГФ (5 мл). Добавляли йодид калия (50 мг, 0,30 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 20 ч реакцию гасили 0,5 Н HCl (70 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/Гексан → EtOАс, градиент) позволила получить 296 мг (17%) желаемого продукта 26 наряду с 747 мг (61%) восстановленного исходного спирта 25.

Стадия 4. Окислительное удаление защиты с 26 с получением 27 и 28

ДДХ (93 мг, 0,41 ммоль) добавляли к раствору 26 (220 мг, 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) и воде (0,2 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 35 мин реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% → 70% EtOAc/Гексан, градиент) позволила получить 13 мг (7%) кетона 27 и 108 мг (62%) указанного в заголовке соединения (28).

Пример 11

3-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил} бензойная кислота (31)

Стадия 1. Алкилирование 13 с получением 29

Гидрид калия (16 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору спирта 13 (112 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при 0°С. Через 1 ч при 0°С последовательно добавляли 18-краун-6 (114 мг, 0,43 ммоль), йодид калия (5 мг, 0,03 ммоль) и раствор метил 3-хлорметилбензоата (121 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т.Через 19 ч реакцию гасили 0,1 Н HCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (15 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/Гексан → EtOAc, градиент) позволила получить 23 мг (14%) желаемого продукта 29.

Стадия 2. Окислительное удаление защиты с 29 с получением 30

ДДХ (23 мг, 0,10 ммоль) добавляли к смеси 29 (23 мг, 0,047 ммоль) в CH₂Cl₂и воды (20:1, 0,25 мл). Через 3,75 ч реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×7 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (80% EtOAc/Нех) позволила получить 13 мг (58%) альдегида 30.

Стадия 3. Реакция Гриньяра с 30 с получением сложного эфира 31

Пентилмагния бромид (2,0М в Et₂O, 50 мкл, 0,10 ммоль) добавляли к раствору альдегида 30 (12,4 мг, 0,034 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (7 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 8,6 мг (58%) желаемого сложного эфира.

Стадия 4. Омыление с получением 31

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 3 выше (7,4 мг, 0,017 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (2,5 мл). Через 18 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (7 мл) и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 1,5 мг (21%) указанного в заголовке соединения (31).

Пример 12

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксипентил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил метоксиметил} тиофен-2-карбоновая кислота (32)

Стадия 1. Реакция Гриньяра с 22 с получением сложного эфира 32

н-Бутилмагния хлорид (2,0М в ТГФ, 41 мкл, 0,082 ммоль) добавляли к раствору альдегида 22 (20,2 мг, 0,054 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным NR₄Cl (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 12,3 мг (53%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 32

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (11,2 мг, 0,026 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (3,0 мл). Через 19 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 5% МеОН/CH₂Cl₂ и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 10,7 мг (99%) указанного в заголовке соединения (32).

Пример 13

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота(33)

Стадия 1. Реакция Гриньяра с 22 с получением сложного эфира 33

н-Гексилмагния бромид (2,0М в Et₂O, 100 мкл, 0,20 ммоль) добавляли к раствору альдегида 22 (24,6 мг, 0,054 ммоль) в ТГФ (0,12 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1,5 ч реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×7 мл). Объединенные экстракта сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 16,3 мг (54%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 33

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира со Стадия 1 выше (13 мг, 0,028 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с рН 7,2 (3,0 мл). Через 18 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 5% МеОН/CH₂Cl₂и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 11 мг (87%) указанного в заголовке соединения (33).

Пример 14

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксибутил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота(34)

Стадия 1. Реакция Гриньяра с 22 с получением сложного эфира 34

н-Пропилмагния хлорид (2,0М в Et₂O, 92 мкл, 0,18 ммоль) добавляли к раствору альдегида 22 (22,9 мг, 0,061 ммоль) в ТГФ (0,12 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1,75 ч реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂(3×7 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 13 мг (51%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 34

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (10,8 мг, 0,026 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (3,0 мл). Через 17 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 5% МеОН/CH₂Cl₂ и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 10,4 мг (99%) указанного в заголовке соединения (34).

Пример 15

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксипропил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота (35)

Стадия 1. Реакция Гриньяра с 22 с получением сложного эфира 35

Этилмагния хлорид (2,0 М в Et₂O, 24 мкл, 0,048 ммоль) добавляли к раствору альдегида 22 (5,8 мг, 0,016 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1,25 ч реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (5 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 2,5 мг (40%) желаемого сложного эфира.

Стадия 2. Омыление с получением 35

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира со Стадии 1 выше (2,8 мг, 0,007 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (2,5 мл). Через 17 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 5% МеОН/CH₂Cl₂ и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2,7 мг (99%) указанного в заголовке соединения (35).

Пример 16

5-((Е и Z)-3-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}аллил)тиофен-2-карбоновая кислота (41)

Стадия 1. Окисление 25 с получением альдегида 36

Периодинан Десса-Мартина (1,63 г, 3,83 ммоль) добавляли к раствору спирта 25 (1,43 г, 3,48 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 1 ч при к.т. реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным водным NaHSO₃ (1:1, 100 мл). Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×150 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (2% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 915 мг (64%) желаемого альдегида 36.

Стадия 2. Метиленирование 36 с получением алкена 37

Реагент Теббе (0,5М в ТГФ, 4,86 мл, 2,43 ммоль) добавляли к раствору альдегида 36 (677 мг, 1,65 ммоль) в ТГФ (11 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1 ч при -40°С реакцию гасили путем добавления водного 2 Н NaOH (1,65 мл) и интенсивно перемешивали в течение ночи с добавлением ТГФ (15 мл). Смесь фильтровали через целит, промывали избытком EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (30% → 50% EtOAc/Нех) позволила получить 254 мг (38%) желаемого алкена 37.

Стадия 3. Реакция метатеза 37 с получением алкена 38

Бензилиден[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден]дихлор (трициклогексилфосфин) рутений (катализатор Граббса, 2-е поколение, 48 мг, 0,057 ммоль) добавляли к раствору алкена 37 (230 мг, 0,56 ммоль) и метил 5-аллилтиофен-2-карбоксилата (получение 3, 206 мг, 1,13 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли дополнительное количество катализатора (48 мг, 0,057 ммоль) и метил 5-аллилтиофен-2-карбоксилата (100 мг, 0,55 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 18 ч при кипячении, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (5% → 50% ЕtOAc/Hex, градиент) позволила получить 100 мг (32%) желаемого алкена 38 вместе с 130 мг (57%) исходного алкена 37.

Стадия 4. Окислительное удаление защиты с 38 с получением 39 и 40

ДДХ (58 мг, 0,26 ммоль) добавляли к смеси 38 (130 мг, 0,23 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,1 мл) и воды (0,16 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 45 мин реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (40 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (25 мл) затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (50% → 75% EtOAc/Нех, градиент) позволила получить 28 мг неразделяемой смеси исходного вещества 38 и кетона 39, и 63 мг (62%) желаемого спирта 40.

Стадия 5. Омыление 40 с получением 41

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира 40 (3,7 мг, 0,008 ммоль) в MeCN (0,2 мл) и буфера с pH 7,2 (2,5 мл). Через 15,5 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (8 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 10% МеОН/CH₂Cl₂ и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3,0 мг (84%) указанного в заголовке соединения (41).

Пример 17

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (43)

Стадия 1. Гидрирование 40 с получением сложного эфира 42

Палладий на углероде (10 масс.%, 15 мг) добавляли к раствору алкена 40 (63 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (3,0 мл). Атмосферу водорода создавали путем выкачивания и заполнения водородом (3×) и реакционную смесь перемешивали под балоном водорода. Через 3 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 63 мг неочищенного продукта. Анализ путем¹Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) продемонстрировал, что осталось исходное вещество, и поэтому неочищенное вещество повторно подвергли воздействию вышеприведенных условий. Через 20 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 60 мг (95%) желаемого сложного эфира 42.

Стадия 2. Омыление 42 с получением 43

Водный 1 Н гидроксид лития (0,19 мл, 0,19 ммоль) добавляли к раствору сложного эфира 42 (17 мг, 0,038 ммоль) в ТГФ (0,38 мл). Через 20 ч при к.т. добавляли Н₂O (1,0 мл) и смесь подкисляли 1 Н водной HCl (1,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым растовром (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc → 25% МеОН/EtOAc, градиент) позволила получить 14,4 мг (87%) указанного в заголовке соединения (43).

Пример 18

Изопропиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (44)

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) (5,2 мкл, 0,035 ммоль) добавляли к раствору кислоты 43 (7,5 мг, 0,017 ммоль) в ацетоне (0,1 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли 2-йодпропан (35 мкл, 0,35 ммоль). Через 21 ч при к.т. реакцию гасили 0,01 Н HCl (3 мл) и экстрагировали EtOAc (3×4 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (CH₂Cl₂ CH₂Cl₂→ 1% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 4,6 мг (53%) указанного в заголовке соединения (44).

Пример 19

5-{3-[(5)-1-(4-Гексаноилфенил)-5-оксопирролидин-2-ил]пропил}тиофен-2-карбоновая кислота(46)

Стадия 1. Окисление 38/39 с получением 39

ДДХ (5,5 мг, 0,024 ммоль) добавляли к смеси простого эфира 38 и кетона 39 из Примера 16, Стадия 4 (6,8 мг, 0,012 ммоль) в CH₂Cl₂ и воды (20:1, 0,25 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 1,5 ч реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (60% ЕtOAc/Hex) позволила получить 1,5 мг (28%) желаемого кетона 39.

Стадия 2. Гидрирование 39 с получением сложного эфира 45

Палладий на углероде (10 масс.%, 1 мг) добавляли к раствору алкена 39 (1,5 мг, 0,0034 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Атмосферу водорода создавали путем откачивания и заполнения водородом (3×), и реакционную смесь перемешивали под баллоном водорода. Через 2 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1,3 мг (86%) желаемого сложного эфира 45.

Стадия 3. Омыление 45 с получением 46

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира 45 (1,3 мг, 0,0029 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (2,5 мл). Через 23 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 10% МеОН/CH₂Cl₂ и фильтровали через хлопковую пробку. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1,2 мг (95%) указанного в заголовке соединения (46).

Пример 20

5-[(R)-1-(4-Гексаноилфенил)-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил]тиофен-2-карбоновая кислота(47)

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 1 мг) добавляли к раствору сложного эфира 27 (Пример 10, Стадия 4, 6,6 мг, 0,014 ммоль) в MeCN (0,1 мл) и буфере с pH 7,2 (2,5 мл). Через 17 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (8 мл) и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (4% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 1 мг (17%) указанного в заголовке соединения (47).

Примеры 21 и 22

Изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер 48) и изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер 49).

Два диастереоизомера Примера 10 (28, приблизительно 100 мг) разделяли на аппарате для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Waters 600 с использованием детектора Waters 2996 PDA и колонки Whatman Partisil® 10 М20/50, 22 мм × 500 мм (кат. №4232-220, Q.A. No. 3TA02D80). С использованием 60% EtOAc/Нех в качестве элюента и скорости потока 15 мл/мин первый дистереоизомер (48, в общем выделили 32,8 мг) элюировали на 55-60 мин, а второй диастереоизомер (49, в общем выделили 52,6 мг) элюировали на 61-70 мин.

Пример 23

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота (50)

Водный 1 Н гидроксид лития (0,05 мл, 0,05 ммоль) добавляли к раствору более быстро элюируемого эфирного диастереоизомера 48 (2,7 мг, 0,0057 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., подкисляли 0,05 Н водной HCl (5 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,5 мг (100%) указанного в заголовке соединения (50).

Пример 24

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота(51)

Водный 1 Н гидроксид лития (0,05 мл, 0,05 ммоль) добавляли к раствору более медленно элюируемого эфирного диастереоизомера 49 (2,8 мг, 0,0059 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Через 23 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., подкисляли 0,05 Н водной HCl (5 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,7 мг (67%) указанного в заголовке соединения (51).

Примеры 25 и 26

Метиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер 52) и метиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер 53)

Два диастереоизомера Примера 17, Стадия 1 (42, приблизительно 43 мг) разделяли на аппарате для ВЭЖХ Waters 600 с использованием детектора Waters 2996 PDA и колонки Whatman Partisil® 10 М20/50, 22 мм × 500 мм (кат. №4232-220, Q.A. No. 3TA02D80). С использованием 55% EtOAc/Нех в качестве элюента и скорости потока 15 мл/мин первый диастереоизомер (52, 16 мг) элюировали на 69-75 мин, а второй диастереоизомер (53, 19 мг) элюировали на 80-88 мин.

Пример 27

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (54)

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 2 мг) добавляли к раствору более быстро элюируемого эфирного диастереоизомера 52 (16 мг, 0,036 ммоль) в MeCN (0,2 мл) и буфере с pH 7,2 (3,0 мл). Через 18 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ (5 мл), фильтровали через пробку из стекловаты и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (EtOAc → 25% MeOH/EtOAc, градиент) позволила получить 12 мг (77%) указанного в заголовке соединения (54).

Пример 28

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (55)

Кроличью печеночную эстеразу (134 Е/мг, 2 мг) добавляли к раствору более медленно элюируемого эфирного диастереоизомера 53 (19 мг, 0,043 ммоль) в MeCN (0,2 мл) и буфере с pH 7,2 (3,0 мл). Через 18 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли MeCN (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ (5 мл), фильтровали через пробку стекловаты и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (EtOAc → 25% МеОН/EtOAc, градиент) позволила получить 10,5 мг (57%) указанного в заголовке соединения (55).

Пример 29

Изопропиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (56, из 54 и 52)

DBU (4,2 мкл, 0,028 ммоль) и 2-йодпропан (19 мкл, 0,19 ммоль) добавляли к раствору кислоты 54 (8 мг, 0,019 ммоль) в ацетоне (0,15 мл) при к.т.в атмосфере азота. Через 18 ч при к.т. растворитель удаляли в потоке азота. Остаток разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали 0,1 Н HCl (2×5 мл) и рассолом (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (CH₂Cl₂ → 25% МеОН/ CH₂Cl₂) позволила получить 1,9 мг (22%) указанного в заголовке соединения (56)и 4 мг (50%) восстановленного 54.

Пример 30

Изопропиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (57, из 55 и 53)

DBU (4,7 мкл, 0,031 ммоль) и 2-йодпропан (21 мкл, 0,21 ммоль) добавляли к раствору кислоты 55 (9 мг, 0,021 ммоль) в ацетоне (0,2 мл) при к.т.в атмосфере азота. Через 18 ч при к.т. растворитель удаляли в потоке азота. Остаток разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали 0,1 Н HCl (2×5 мл) и рассолом (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (CH₂Cl₂ → 25% МеОН/ CH₂Cl₂) позволила получить 2,0 мг (20%) указанного в заголовке соединения (57) и 6 мг (67%) восстановленного 55.

Пример 31

Изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (61)

Стадия 1. Арилирование 1 с получением 58

Pd₂(dba)₃ (550 мг, 0,60 ммоль), ксантфос (1,04 г, 180 ммоль) и Cs₂CO₃ (5,87 г, 18,0 ммоль) последовательно добавляли к раствору амида 1 (3,45 г, 15,0 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл). Через катетер добавляли раствор 1-(1-(4-метоксибензилоксигептил)-4-бромбензола (получение 4, 5,30 г, 13,54 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем в течение ночи кипятили с обратным холодильником. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали до к.т.и фильтровали через целит, промывали CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% → 35% EtOAc/Гексан, градиент) с получением 5,26 г (72%) желаемого продукта 58.

Стадия 2. Удаление защиты с 58 с получением 59

HF-Пиридин (8,8 мл) добавляли к раствору силилового эфира 58 (5,26 г, 9,74 ммоль) в MeCN (50 мл) в пластиковом контейнере при 0°С. Через 45 мин при 0°С реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (400 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (200 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (CH₂Cl₂ → 5% МеОН/CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 3,9 г (94%) желаемого спирта 59 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 3. Алкилирование 59 с получением 60

В круглодонную колбу загружали гидрид калия (30 мас.% в масле, 138 мг, 1,03 ммоль). Материал промывали гексанами (3×1 мл), затем суспендировали в ТГФ (1 мл). Смесь охлаждали до 0°С и через катетер добавляли раствор спирта 59 (339 мг, 0,80 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Через 1 ч при 0°С через катетер добавляли раствор изопропил 5-хлорметилтиофен-2-карбоксилата (получение 2, 174 мг, 0,80 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Добавляли йодид калия (14 мг, 0,08 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Через 18 ч реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (15 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (20% → 75% EtOAc/Гексан, градиент) с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (65% EtOAc/Гексан) позволила получить 65 мг (14%) желаемого продукта 60.

Стадия 4. Окислительное удаление защиты с 60 с получением 61

ДДХ (26 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 60 (65 мг, 0,11 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,4 мл) и воде (0,07 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 40 мин реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (15 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме.

Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% → 75% EtOAc/Гексан, градиент) с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (60% EtOAc/Гексан) позволила получить 36 мг (69%) указанного в заголовке соединения (61).

Примеры 32 и 33

Изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер 62) и изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер 63)

Два диастереоизомера Примера 31 (61, приблизительно 36 мг) разделяли на аппарате для ВЭЖХ Waters 600 с использованием детектора Waters 2996 PDA и колонки Whatman Partisil® 10 М20/50, 22 мм × 500 мм (кат. №4232-220, Q.A. No. 3TA02D80). С использованием 60% EtOAc/Hex в качестве элюента и скорости потока 15 мл/мин первый диастереоизомер (62, 14,8 мг) элюировали на 50-56,5 мин, а второй диастереоизомер (63, 16,4 мг) элюировали на 56,5-70 мин.

Пример 34

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота(64)

Водный 1 Н гидроксид лития (0,05 мл, 0,05 ммоль) добавляли к раствору более быстро элюируемого эфирного диастереоизомера 62 (3,5 мг, 0,0072 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., элюировали водой (2 мл), подкисляли 1,0 Н водной HCl (1 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (5 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3,0 мг (94%) указанного в заголовке соединения (64).

Пример 35

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновая кислота (65)

Водный 1 Н гидроксид лития (0,05 мл, 0,05 ммоль) добавляли к раствору более медленно элюируемого эфирного диастереоизомера 63 (3,5 мг, 0,0072 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (2 мл), подкисляли 1,0 Н водной HCl (1 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (5 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3,2 мг (99%) указанного в заголовке соединения (65).

Пример 36

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота(71)

Стадия 1. Окисление 59 с получением альдегида 66

Гидрохлорид 1-(3-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI, 1,43 г, 7,45 ммоль) и диметилсульфоксид (ДМСО) (0,70 мл, 9,86 ммоль) последовательно добавляли к раствору спирта 59 (1,06 г, 2,48 ммоль) в бензоле (25 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 10 мин при к.т. добавляли пиридиния трифторацетат (527 мг, 2,73 ммоль). Через 3 ч при к.т. раствор декантировали с маслянистого остатка и остаток промывали бензолом (3×15 мл). Объединенные бензольные фазы концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (CH₂Cl₂ → 3% МеОН/CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 1,0 г (95%) желаемого альдегида 66.

Стадия 2. Метилирование 66 с получением алкена 67

Реагент Теббе (0,5М в ТГФ, 7,0 мл, 3,5 ммоль) добавляли к раствору альдегида 66 (1,0 г, 2,36 ммоль) в ТГФ (16 мл) при -40°С в атмосфере азота. Через 1 ч при -40°С реакцию гасили путем добавления водного 2 Н NaOH (5,25 мл) и интенсивно перемешивали в течение ночи с добавлением ТГФ (20 мл). Смесь фильтровали через целит, промывали избытком EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (40% EtOAc/Нех) позволила получить 195 мг (20%) желаемого алкена 67.

Стадия 3. Реакция метатеза 67 с получением алкена 68

Катализатор второго поколения Граббса (38 мг, 0,045 ммоль) добавляли к раствору алкена 67 (190 мг, 0,45 ммоль) и метил 5-аллилтиофен-2-карбоксилата (получение 3, 173 мг, 0,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,4 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли дополнительное количество катализатора (9 мг, 0,011 ммоль) и метил 5-аллилтиофен-2-карбоксилата (165 мг, 0,91 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 22 ч, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (2 раза, первый с использованием 5% → 50% EtOAc/Нех, градиент, затем второй с использованием CH₂Cl₂ → 3% МеОН/CH₂Cl₂, градиент) позволила получить 180 мг (69%) желаемого алкена 68.

Стадия 4. Окислительное удаление защиты с 68 с получением 69

ДДХ (78 мг, 0,34 ммоль) добавляли к смеси 68 (180 мг, 0,31 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,1 мл) и воде (0,21 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 45 мин при 0°С реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (50% → 66% ЕtOAc/Hex, градиент) позволила получить 50 мг (35%) желаемого спирта 69.

Стадия 5. Гидрирование 69 с получением сложного эфира 70

Палладий на углероде (10 масс.%, 12 мг) добавляли к раствору алкена 69 (50 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (2,3 мл). Атмосферу водорода создавали путем выкачивания и заполнения водородом (3×) и реакционную смесь перемешивали под баллоном водорода. Через 20 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 50 мг (99%) желаемого сложного эфира 70.

Стадия 6. Омыление 70 с получением 71

Водный 1 Н гидроксид лития (0,19 мл, 0,19 ммоль) добавляли к раствору сложного эфира 70 (17 мг, 0,038 ммоль) в ТГФ (0,4 мл). Через 18 ч при к.т. добавляли Н₂O (1,0 мл) и смесь подкисляли 1 Н водной HCl (1,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем препаративной тонкослойной хроматографии (15% МеОН/CH₂Cl₂) позволила получить 5,6 мг (34%) указанного в заголовке соединения (71).

Примеры 37 и 38

Метиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более быстро элюируемый диастереоизомер 72) и метиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (более медленно элюируемый диастереоизомер 73)

Два диастереоизомера Примера 36, Стадия 5 (70, приблизительно 34 мг) разделяли на аппарате для ВЭЖХ Waters 600 с использованием детектора Waters 2996 PDA и колонки Whatman Partisil® 10 М20/50, 22 мм × 500 мм (кат. №4232-220, Q.A. No. 3TA02D80). С использованием 55% EtOAc/Нех в качестве элюента и скорости потока 15 мл/мин первый диастереоизомер (72, 10,7 мг) элюировали на 78-87,5 мин, а второй диастереоизомер (73, 7,0 мг) элюировали на 91-101 мин.

Пример 39

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота(74)

Водный 1 Н гидроксид лития (0,12 мл, 0,12 ммоль) добавляли к раствору боле быстро элюируемого эфирного диастереоизомера 72 (10,7 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (0,3 мл). Через 66 ч при к.т. добавляли Н₂O (1,0 мл) и смесь подкисляли 1 Н водной HCl (1,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 10 мг (96%) указанного в заголовке соединения (74).

Пример 40

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (75)

Водный 1 Н гидроксид лития (0,08 мл, 0,08 ммоль) добавляли к раствору более медленно элюируемого эфирного диастереоизомера 73 (7,0 мг, 0,015 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Через 66 ч при к.т. добавляли Н₂O (1,0 мл) и смесь подкисляли 1 Н водной HCl (1,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3×8 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6,5 мг (96%) указанного в заголовке соединения (75).

Пример 41

Изопропиловый эфир 5-(3-{(S)-1 -[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (76, из 74 и 72)

DBU (4,0 мкл, 0,027 ммоль) и 2-йодпропан (36 мкл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору кислоты 74 (8 мг, 0,018 ммоль) в ацетоне (0,2 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 72 ч при к.т. растворитель удаляли в потоке азота. Остаток разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали 0,5 Н HCl (2×5 мл) и рассолом (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc → 20% МеОН/EtOAc) позволила получить 7,3 мг (83%) указанного в заголовке соединения (76).

Пример 42

Изопропиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигептил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил} пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (77, из 75 и 73)

DBU (2,5 мкл, 0,017 ммоль) и 2-йодпропан (22,5 мкл, 0,225 ммоль) добавляли к раствору кислоты 75 (5 мг, 0,011 ммоль) в ацетоне (0,11 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 72 ч при к.т. растворитель удаляли в потоке азота. Остаток разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали 0,5 Н HCl (2×5 мл) и рассолом (5 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc → 20% МеОН/EtOAc) позволила получить 3,2 мг (58%) указанного в заголовке соединения (77).

Пример 43

4-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил метокси}бензойная кислота(80)

Стадия 1. Реакция Митсунобу 25 и метил 4-гидроксибензоата с получением 78 Диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 194 мкл, 1,0 ммоль) добавляли к раствору спирта 25 (200 мг, 0,49 ммоль), трифенилфосфина (191 мг, 0,73 ммоль) и метил 4-гидроксибензоата (87 мг, 0,57 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл). После перемешивания в течение 18 ч при к.т. растворитель удаляли в потоке азота и остаток суспендировали в EtOAc (75 мл). Смесь промывали насыщенным водным NaHCO₃ (3×25 мл) и рассолом (25 мл), затем органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан → EtOAc, градиент) позволила получить 81 мг (31%) желаемого простого эфира 78.

Стадия 2. Окислительное удаление защиты с 78 с получением 79

ДДХ (37 мг, 0,16 ммоль) добавляли к смеси 78 (81 мг, 0,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,0 мл) и воде (0,1 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 45 мин при 0°С реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (25 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (25 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (85% EtOAc/Нех → EtOAc, градиент) позволила получить 31 мг (49%) желаемого спирта 79.

Стадия 3. Омыление 79 с получением 80

Водный 1 Н гидроксид лития (0,35 мл, 0,35 ммоль) добавляли к раствору сложного эфира 79 (30 мг, 0,071 ммоль) в ТГФ (0,7 мл). Через 20 ч при к.т. добавляли воду (2,0 мл) и смесь подкисляли 1 Н водной HCl (1,5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc → 10% МеОН/EtOAc, градиент) позволила получить 11,5 мг (38%) исходного сложного эфира 79 и 8,5 мг (29%) указанного в заголовке соединения (80).

Получение 1

1-(1-(4-Метоксибензилоксигексил)-4-бромбензол

Стадия 1. Добавление Гриньяра пентила к 4-бромбензальдегиду

н-Пентилмагния бромид (2,0 М в ТГФ, 27 мл, 54 ммоль) добавляли к раствору 4-бромбензальдегида (5,0 г, 27 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 1 ч реакцию гасили 3 Н HCl и экстрагировали Et₂O (3×120 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% EtOAc/Нех) позволила получить 5,1 г (74%) 1-(4-бромфенил)гексан-1-ола.

Стадия 2. Защита спирта в виде его 4-метоксифенилметильного (МФМ) эфира

Гидрид натрия (60% масс.%. в масле, 0,95 г, 23,8 ммоль) добавляли к раствору спирта со Стадии 1 (5,11 г, 19,9 ммоль) в ТГФ и диметилформамиде (ДМФ) (2:1, 20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 1 ч при 0°С добавляли 4-метоксибензилхлорид (3,23 мл, 23,8 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. Реакционную смесь затем нагревали при 80°С. Через 17 ч реакционной смеси давали возможность охладиться до к.т., гасили насыщенным водным NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2% EtOAc/Нех) позволила получить 7,02 г (94%) указанного в заголовке соединения.

Получение 2

Изопропил 5-хлорметилтиофен-2-карбоксилат

Стадия 1. Получение бисизопропильного эфира

DBU (31,3 мл, 209 ммоль) и 2-йодпропан (20,9 мл, 209 ммоль) добавляли к раствору тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (6,0 г, 34,9 ммоль) в ацетоне (60 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 21 ч при к.т. реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 7,59 г (85%) двуэфира.

Стадия 2. Восстановление до гидроксиметильного эфира

Боргидрид натрия (3,36 г, 88,8 ммоль) добавляли к раствору диэфира (7,59 г, 29,6 ммоль) в CH₂Cl₂/МеОН (1:1, 100 мл) при 0°С в атмосфере азота. Леляную баню удаляли и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при к.т. в течение ночи. Через 20,5 ч при к.т. реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем добавляли водную 0,5 Н HCl (100 мл). Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (5% → 60% EtOAc/Нех, градиент) позволила получить 738 мг (12%) спирта.

Стадия 3. Превращение спирта в хлорид

Метансульфонилхлорид (0,67 мл, 8,1 ммоль) и триэтиламин (1,7 мл, 12,2 ммоль) последовательно по каплям добавляли к раствору спирта (696 мг, 3,48 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) при 0°С в атмосфере азота. Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение ночи при к.т. Через 17 ч реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (5% EtOAc/Нех) позволила получить 664 мг (87%) указанного в заголовке соединения.

Получение 3

Метил 5-аллилтиофен-2-карбоксилат

Стадия 1. Получение метального сложного эфира

Ацетилхлорид (6,9 мл, 96,6 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (4,0 г, 19,3 ммоль) в метаноле (30 мл) при к.т. Через 17 ч при к.т. реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч до полного превращения. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Добавляли насыщенный водный NH₄Cl (120 мл) и смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3,57 г (84%) желаемого метального эфира в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 2. Аллилирование бромтиофена

Изопропилмагния хлорид (2,0М в Et₂0, 8,9 мл, 17,8 ммоль) добавляли к раствору бромида со Стадии 1 (3,56 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -40°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч, затем последовательно добавляли цианид меди (I) (144 мг, 1,61 ммоль) и аллилбромид (3,0 мл, 35,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% EtOAc/Нех) позволила получить 2,45 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.

Получение 4

1-(1-(4-Метоксибензилоксигептил)-4-бромбензол

Стадия 1. Добавление Гриньяра гексила к 4-бромбензальдегиду

н-Гексилмагния бромид (2,0М в Et₂O, 27 мл, 54 ммоль) добавляли к раствору 4-бромбензальдегида (5,0 г, 27 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 1,5 ч при 0°С реакцию медленно гасили 3 Н HCl (20 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали Et₂O (3×150 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% → 10% EtOAc/Нех) позволила получить 5,6 г (76%) 1-(4-бромфенил)гептан-1-ола.

Стадия 2. Защита спирта в виде его МРМ эфира

Гидрид натрия (60 масс.% в масле, 0,991 г, 24,8 ммоль) добавляли к раствору спирта со Стадии 1 (5,6 г, 20,6 ммоль) в ТГФ и ДМФ (2:1, 30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 5 мин при 0°С реакционной смеси давали возможность нагреться до к.т. и добавляли 4 метоксибензилхлорид (3,4 мл, 25,0 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С. Через 18 ч при 80°С реакционной смеси давали возможность охладиться до к.т., гасили насыщенным водным NH₄Cl (50 мл) и концентрировали в вакууме. Оставшееся количество экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×100 мл) и рассолом (75 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2% EtOAc/Нех) позволила получить 7,5 г (93%) указанного в заголовке соединения.

При мер №СтруктураДанные ЕР2Данные ЕР4Другие рецепторы (ЕС50 в нМ)flipr ECS0цАМФ ЕС50KiKi рН 6,0flipr ЕС50KihFPhEP1hЕР3АhТРhIРhDP1

>10000 Н/О >10000>10000      2

>10000 н/О >10000>10000      3

442284000189>10000>10000H/OH/O>10000Н/OН/O19214

13435150127>10000>10000H/O>1000019234>10000H/O23235

4121548>10000 >10000>10000H/O>1000019544Н/ОH/O10000

6

388262028 H/O>10000H/OH/O1927H/OH/OH/O7

76691218>10000 H/O>10000H/OH/OH/OH/OH/OH/O8

12281482293 H/O-10000H/OH/OH/OH/OH/OH/O9

83115 >10000>10000H/OH/O403H/OH/O323311

>10000517H/O H/O>10000H/OH/OH/OH/OH/OH/O

12

2128387 H/O>10000H/OH/OH/OH/OH/OH/O13

201,5190 H/O>10000H/OH/O519H/OH/O576314

426271639 H/O>10000H/OH/OH/OH/OH/OH/O15

18123125731 >10000>10000H/OH/OH/OH/OH/O7560

16

226151382 H/O>10000H/OH/O1411H/OH/OH/O17

50,5523 H/O>10000H/OH/O155H/OH/O123419

161,631 >10000>10000H/OH/O2345H/OH/O769520

2158163 H/O>10000H/OH/OH/OH/OH/OH/O

23

625345 >10000>10000H/OH/O153H/OH/O774924

151,5116 >100006032H/OH/O1205H/OH/O680027

60,1921 >10000>10000H/OH/O12H/OH/O81228

1,60,1515 >100004849H/OH/O156H/OH/O29634

1347229 H/O3842H/OH/O71H/OH/O6829

35

494201 H/O3288H/OH/O621H/OH/OH/O36

300,910 >10000 H/OH/O47H/OH/O10539

161,412 H/O H/O69527H/OH/O3740

50,68 H/O H/OH/O33H/O>1000010643

7284Н/О22726 H/O8752H/OH/OH/OH/OH/OH/O

Способы биологического анализа

Данные связывания

K_i

Эксперименты по конкурентному связыванию осуществляли в среде, содержащей сбалансированный солевой раствор Хэнкса, Hepes 20 мМ, pH 7,3, мембраны (приблизительно 60 мкг белка) или 2×10⁵ клеток НЕК 293, стабильно экспрессирующих человеческие ЕР2 рецепторы, [³H]PGE2 (10 нМ) и различные концентрации тестируемых соединений в общем объеме 300 мкл. Реакционные смеси инкубировали при 23°С в течение 60 мин и фильтровали через фильтры Whatman GF/B в вакууме. Фильтры трижды промывали 5 мл охлажденного на льду буфера, содержащего 50 мМ Tris/HCl (pH 7,3). Неспецифическое связывание оценивали в присутствии избытка немеченого PGE2 (10 мкМ). Данные связывания подгоняли к модели связывания для единичного класса связывающих сайтов с использованием нелинейного регрессионного анализа. Полученные таким образом значения средней ингибирующей концентрации IС₅₀ превращали в К_i с использованием уравнения K_i=(IC₅₀/(1+[L]/K_D), где [L] обозначает концентрацию PGE2 (10 нМ), a K_D константу диссоциации [³H]PGE2 с человеческих ЕР2 рецепторов (40 нМ).

Связывание радиолиганда

Клетки, стабильно экспрессирующие рецепторы ЕР1, ЕР2, ЕР4 и FP

Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие человеческий или кошачий FP рецептор, или рецепторы ЕР1, ЕР2 или ЕР4 промывали буфером ТМЕ, соскребали со дна колб и гомогенизировали в течение 30 с использованием политрона Brinkman РТ 10/35. Для достижения конечного объема 40 мл в центрифужные пробирки добавляли буфер ТМЕ (состав ТМЕ: 100 мМ основание TRIS, 20 мМ MgCl₂, 2М этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); 10 Н HCl добавляют для достижения pH 7,4). Клеточный гомогенат центрифугировали при 19000 об./мин в течение 20 мин при 4°С с использованием ротора Beckman Ti-60. Получающийся в результате осадок ресуспендировали в буфере ТМЕ с получением конечной концентрации белка 1 мг/мл, что определили при помощи анализа Biorad. Анализы конкурентного связывания радиолиганда против [³Н-] 17-фенил PGF_2α(5 нМ) осуществляли в 100 мкл в течение 60 мин. Реакции связывания запускали путем добавления фракции плазматических мембран. Реакцию останавливали путем добавления 4 мл охлажденного на льду буфера TRIS-HCl и быстрой фильтрации через фильтры из стекловолокна GF/B с использованием аппарата для сбора клеток Brandel. Фильтры трижды промывали охлажденным на льду буфером и сушили в печи в течение одного часа.

[₃H-]PGE2 (специфическая активность 180 Ки ммоль) использовали в качестве радиолиганда для рецепторов ЕР. [³Н] 17-фенил PGF_2α использовали для анализов связывания с FP рецептором. Исследования связывания с использованием ЕР1, ЕР2, ЕР4 и FP рецепторов осуществляли в двух параллелях по меньшей мере в трех отдельных экспериментах. Для анализа использовали объем 200 мкл. Инкубацию осуществляли в течение 60 мин при 25°С и останавливали путем добавления 4 мл охлажденного на льду 50 мМ TRIS-HC1 с последующей быстрой фильтрацией через фильтры Whatman GF/B и тремя дополнительными промывками объемом 4 мл в аппарате для сбора клеток (Brandel). Осуществляли конкурентные исследования с использованием конечной концентрации 5 нМ [³H]-PGE₂ или 5 нМ [³Н] 17-фенил PGF_2a и неспецифическое связывание определяли с использованием 10^-5М немеченого PGE₂ или 17-фенил PGF_2α в соответствии с исследуемыми подтипами рецептора.

СПОСОБЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НА АППАРАТЕ ДЛЯ ФЛУОРИМЕТРИЧЕСКОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПЛАНШЕТОВ FLIPR™

(а) КЛЕТОЧНАЯ КУЛЬТУРА

Клетки HEK-293(EBNA), стабильно экспрессирующие один тип или подтип рекомбинантных человеческих простагландиновых рецепторов (экспрессирующиеся простагландиновые рецепторы: hDP/Gqs5; hЕР₁; hEP₂/Gqs5; hEP_3A/Gqi5; hEP₄/Gqs5; hFP; hIР; hTP), выращивали в культуральных чашках диаметром 100 мм в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM - Dulbecco's Modified Eagle's Medium) с высоким содержанием глюкозы, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 2 мМ 1-глутамин, 250 мкг/мл генетицин (G418) и 200 мкг/мл гигромицин В в качестве селективных маркеров, и 100 Е/мл пенициллин G, 100 мкг/мл стрептомицин и 0,25 мкг/мл амфотерицин В.

(б) ИССЛЕДОВАНИЯ КАЛЬЦИЕВОГО СИГНАЛА НА FLIPR™

Клетки высевали с плотностью 5×10⁴ клеток на лунку в покрытые поли-D-лизином 96-луночные планшеты Biocoat^® с темными стенками и прозрачным дном (Becton-Dickinson) и давали возможность прикрепляться в течение ночи в инкубаторе при 37°С. Клетки затем дважды промывали буфером HBSS-HEPES (Hank's balanced salt solution - сбалансированный солевой раствор Хэнкса без бикарбоната и фенола красного, 20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), pH 7,4) с использованием аппарата для промывки планшетов Denley Cell (Labsystems). Через 45 минут после внесения красителя, в темноте, с использованием кальцийчувствительного красителя Fluo-4 AM в конечной концентрации 2 мкМ планшеты четыре раза промывали буфером HBSS-HEPES по 100 мкл на каждую лунку для удаления избытка красителя. Планшеты повторно доводили до 37°С в течение нескольких минут.

Клетки возбуждали аргоновым лазером при 488 нм, и эмиссию измеряли через эмиссионный фильтр с диапазоном пропускания 510-570 нм (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, С А). Добавляли раствор лекарства в объеме 50 мкл в каждую лунку с получением желаемой конечной концентрации. В каждой лунке регистрировали максимальное увеличение интенсивности флуоресценции. В каждом планшете четыре лунки служили в качестве отрицательных (буфер HBSS-HEPES) и положительных контролей (стандартные агонисты: BW245C (hDP); PGE₂ (hEP₁; hEP₂/Gqs5; hEP_3A/Gqs5; hEP₄/Gqs5); PGF_2α (hFP); карбациклин (hIP); U-46619 (hTP), в зависимости от рецептора). Затем максимальное изменение флуоресценции в каждой лунке, содержащей лекарство, выражали относительно контролей. Соединения тестировали в формате с высоким выходом (HTS - High Throughput Studies) или в зависимости от концентрации (CoRe - Concentration Responce). В формате HTS проверяли по сорок четыре соединения на планшет в двух параллелях в концентрации 10^-5 М. Для построения кривых зависимости ответа от концентрации тестировали по четыре соединения на планшет в двух параллелях в диапазоне концентраций от 10^-5 до 10^-11 М. Значения для двух параллелей усредняли. В любом из форматов HTS или CoRe каждое соединение тестировали по меньшей мере на 3 отдельных планшетах с использованием клеток с различных пассажей с получением n>3.

Внутриглазное давление (ВГД)

Исследования внутриглазного давления у собак включали пневматонометрию, проводимую на находящихся в сознании собаках породы бигль обоих полов (10-15 кг). Животные оставались в сознании в процессе исследования и аккуратно поддерживались руками. Лекарства вводили местно в глаз в объеме капли 25 мкл, в другой глаз вводили 25 мкл разбавителя (0,1% полисорбат 80:10 мМ TRIS) в качестве контроля. Пропаракаин (0,1%) используют для анестезии роговицы во время тонометрии. Внутриглазное давление определяют непосредственно перед введением лекарства и через 2, 4 и 6 ч после этого каждый день пятидневного исследования. Лекарство вводят немедленно после первой регистрации ВГД.

Результаты исследования связывания и активности, представленные в Таблице 1 ниже, демонстрируют, что раскрытые здесь соединения представляют собой избирательные агонисты простагландинового ЕР2 рецептора, и таким образом полезны для лечения глаукомы, глазной гипертензии, воспалительного заболевания кишечника и других раскрытых здесь заболеваний или состояний.

В вышеприведенном описании указаны конкретные способы и композиции, которые могут быть использованы для практического применения настоящего изобретения, и представляют наилучший рассматриваемый способ. Тем не менее, специалисту в данной области техники понятно, что другие соединения, обладающие желаемыми фармакологическими свойствами, могут быть получены по аналогии и что раскрытые соединения также могут быть получены из различных исходных соединений путем различных химических реакций. Аналогично, могут быть приготовлены различные фармацевтические композиции и использованы по существу с тем же самым результатом. Таким образом, тем не менее, когда в тексте появляется подробное описание, его не следует рассматривать как ограничивающее общий объем изобретения; напротив, объем настоящего изобретения определяется только правомерно составленной формулой изобретения.

Данные экспериментов in vivo

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)-фенил]-5-оксо-пирролилин-2-илметоксиметил}-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (смесь диастереоизомеров 28) тестировали на нормотензивных собаках в концентрации 0,1%, в течение 5 дней при однократном ежедневном введении. Максимальное снижение внутриглазного давления (ВГД) с начального уровня составило 7 мм ртутного столба (50%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,2 по истечении 50 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 10 мм ртутного столба (28%) по истечении 4 часов.

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)-фенил]-5-оксо-пирродидин-2-илметоксиметил}-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (более быстро элюируемый диастереоизомер 48) тестировали на нормотензивных собаках в различных концентрациях при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,7 мм ртутного столба (47%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 0,9 по истечении 50 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6 мм ртутного столба (41%) по истечении 30 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,3 по истечении 74 ч. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 5,5 мм ртутного столба (36%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 0,7 по истечении 98 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией при различных концентрациях с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 15,7 мм ртутного столба (42%) по истечении 6 ч. При концентрации 0.05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 10,5 мм ртутного столба (28%) по истечении 4 ч. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,2 мм ртутного столба (17%) по истечении 6 ч.

5-{(R)-1-[4-(1-Гидроксигексил)-фенил]-5-оксо-пирродидин-2-илметоксиметил}-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (более медленно элюируемый диастереоизомер 49) тестировали на нормотензивных собаках в различных концентрациях при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,7 мм ртутного столба (49%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,3 по истечении 30 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 5,8 мм ртутного столба (41%) по истечении 76 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,1 при 26 ч. При концентрации 0,03% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 7,0 мм ртутного столба (41%) по истечении 30 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,2 по истечении 54 ч. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 5,0 мм ртутного столба (33%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,9 по истечении 72 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией при различных концентрациях с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 12,0 мм ртутного столба (33%) по истечении 6 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 14,0 мм ртутного столба (37%) по истечении 6 ч. При концентрации 0,01%, максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 8,7 мм ртутного столба (24%) по истечении 6 ч.

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)-фенил]-5-оксо-пирролидин-2-ил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (смесь диастереоизомеров 44) тестировали на нормотензивных собаках при различных концентрациях при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,03% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 5,6 мм ртутного столба (44%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,8 по истечении 98 ч. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 7,6 мм ртутного столба (50%) по истечении 52 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,3 по истечении 26 ч. При концентрации 0,005% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 7,5 мм ртутного столба (52%) по истечении 54 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,9 по истечении 74 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией при различных концентрациях с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,03% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 19,4 мм ртутного столба (57%) по истечении 24 ч. При концентрации 0.01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 20,5 мм ртутного столба (54%) по истечении 24 ч. При концентрации 0,005% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 15 мм ртутного столба (36%) по истечении 24 ч.

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)-фенил]-5-оксо-пирролидин-2-ил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (56, получен из 54, и более быстро элюируемого диастереоизомера 52) тестировали на нормотензивных собаках при двух различных концентрациях при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,4 мм ртутного столба (43%) по истечении 52 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,6 по истечении 74 ч. При концентрации 0,003% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 7,0 мм ртутного столба (42%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,8 по истечении 28 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией при двух различных концентрациях с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 13,0 мм ртутного столба (35%) по истечении 24 ч. При концентрации 0,003% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 11,1 мм ртутного столба (30%) по истечении 24 ч.

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидроксигексил)-фенил]-5-оксо-пирродидин-2-ил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (57, получен из 55, более медленно элюируемый диастереоизомер 53) тестировали на нормотензивных собаках при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 9,7 мм ртутного столба (57%) по истечении 78 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,9 по истечении 26 ч. Соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 21,3 мм ртутного столба (56%) по истечении 24 ч.

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-гептил)-фенил]-5-оксо-пирродидин-2-илметоксиметил}-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (смесь диастереоизомеров 61) тестировали на нормотензивных собаках при концентрации 0,1% при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. Максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 7,4 мм ртутного столба (50%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 0,9 по истечении 26 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 18,5 мм ртутного столба (49%) по истечении 6 ч.

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-гептил)-фенил]-5-оксо-пирролидин-2-илметоксиметил}-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (более быстро элюируемый диастереоизомер 62) тестировали на нормотензивных собаках при двух различных концентрациях при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,8 мм ртутного столба (40%) по истечении 78 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,3 по истечении 26 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 4,5 мм ртутного столба (41%) по истечении 52 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 0.6 по истечении 2 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией при двух различных концентрациях с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,8 мм ртутного столба (19%) по истечении 6 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 10.8 мм ртутного столба (29%) по истечении 6 ч.

5-{(R)-1-[4-(1-Гидрокси-гептил)-фенил]-5-оксо-пирролидин-2-илметоксиметил}-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (более медленно элюируемый диастереоизомер 63) тестировали на нормотензивных собаках при двух различных концентрациях, при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,8 мм ртутного столба (43%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,3 при 26 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 5.3 мм ртутного столба (39%) по истечении 100 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 0,9 при 26 ч. Это соединение также тестировали у обезьян с индуцированной лазером гипертензией при двух различных концентрациях с использованием однократной дневной дозы. При концентрации 0,1% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 17 мм ртутного столба (47%) по истечении 6 ч. При концентрации 0,05% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 9,0 мм ртутного столба (24%) по истечении 6 ч.

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидрокси-гептил)-фенил]-5-оксо-пирролидин-2-ил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (76, получен из 74, более быстро элюируемый диастереоизомер 72) тестировали на нормотензивных собаках при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,8 мм ртутного столба (38%) по истечении 6 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 0,7 по истечении 26 ч.

5-(3-{(S)-1-[4-(1-Гидрокси-гептил)-фенил]-5-оксо-пирролидин-2-ил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир (77, получен из 75, более медленно элюируемый диастереоизомер 73) тестировали на нормотензивных собаках при однократном ежедневном введении в течение 5 дней. При концентрации 0,01% максимальное снижение ВГД с начального уровня составило 6,4 мм ртутного столба (44%) по истечении 76 ч; максимальный индекс гиперемии глазной поверхности составил 1,7 по истечении 26 ч.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям формулы: ! ! или его фармацевтически приемлемым солям, ! где Y означает COOR2; А означает -(СН2)6-, цис-СН2СН=Н-(СН2)3-, где 1 атом углерода может быть замещен О; или А означает -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, где Ar означает фенилен или 5-членный гетероарилен, содержащий один гетероатом, выбранный из О или S, сумма m и о составляет от 1 до 4 и где одна из групп СН2 может быть замещена О; и В означает фенил, который может быть замещен С1-12 алкилом, гидрокси С1-12 алкилом; R2 означает Н, C1-6 алкил. Соединения могут быть использованы для получения офтальмологической композиции. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 ил.

Формула

1. Соединение, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль;
где Y означает COOR²; А означает -(CH₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃-, где 1 атом углерода может быть замещен О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(СН₂)_о-, где Ar представляет собой фенилен или 5-членный гетероарилен, содержащий один гетероатом, выбранный из О или S, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из групп СН₂ может быть замещена О; и В означает фенил, который может быть замещен С_1-12 алкилом, гидрокси С_1-12 алкилом; R² обозначает Н, C_1-6 алкил.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где G обозначает 1,3-фенил, или -(СН₂)₃-.

6. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой линейный алкил, включающий 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода.

7. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия обозначает отсутствие связи; R означает C_1-12 алкил, гидрокси С_1-12 алкил, Х означает СН₂, О; и G означает 1,3-фенил или 5-членный гетероарилен, содержащий один гетероатом, выбранный из О или S, или -(СН₂)₃-.

8. Соединение по п.7, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где Х¹ означает СН₂ или О, а Х² независимо означает О или S; и R⁷ означает линейный алкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода.

9. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где X¹ означает СН₂ или О, а X² независимо означает О или S.

11. Соединение по п.1, представляющее собой изопропиловый эфир 5-{(R)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-илметоксиметил}тиофен-2-карбоновой кислоты, имеющий формулу

12. Соединение по п.1, представляющее собой изопропиловый эфир 5-(3-{(S)-1-[4-(1-гидроксигексил)фенил]-5-оксопирролидин-2-ил}пропил)тиофен-2-карбоновой кислоты, имеющий формулу