Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов - RU2451012C2

Код документа: RU2451012C2

Описание

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование серотонинового рецептора 5HT₆.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5HT), моноаминовый нейротрансмиттер и местный гормон, образуется путем гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Наибольшая концентрация образуется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, остальное количество преимущественно находится в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5НТ задействован в большом количестве физиологических и патофизиологических процессов. На периферии он вызывает сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. В ЦНС, как предполагают, он вовлечен в широкий диапазон функций, включая контроль аппетита, настроения, тревожности, галлюцинаций, сна, рвоты и болевой чувствительности.

Нейроны, которые секретируют 5НТ, обозначаются как серотонинергические. Функция 5НТ опосредуется через его взаимодействие со специфическими (серотонинергическими) нейронами. До настоящего времени было идентифицировано семь типов рецепторов 5НТ: 5HT₁ (с подтипами 5HT_1A, 5HT_1B, 5HT_1D, 5HT_1E и 5HT_1F), 5HT₂ (с подтипами 5HT_2A, 5HT_2B и 5HT_1C), 5HT₃, 5HT₄, 5HT₅ (с подтипами 5HT_1A и 5HT_1B), 5HT₆ и 5HT₇. Большинство из этих рецепторов сопряжено с G-белками, которые воздействуют на активность либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы Cγ. Человеческие 5HT₆ рецепторы позитивно сопряжены с аденилатциклазой. Они распространены по лимбической, стриарной и кортикальной областям головного мозга и демонстрируют высокое сродство к антипсихотическим средствам.

Модулирование 5HT₆ рецепторов подходящими веществами, как ожидается, корректирует некоторые расстройства, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Другим нейротрансмиттером, задействованным в ЦНС, является допамин. Расстройства допаминергической трансмиттерной системы приводят к заболеваниям центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Эти заболевания и другие лечатся лекарственными средствами, которые взаимодействуют с допаминовыми рецепторами.

Допаминовые рецепторы подразделяются на два семейства. С одной стороны, существует группа D₂, включающая D₂, D₃ и D₄ рецепторы, и, с другой стороны, группа D₁, включающая D₁ и D₅ рецепторы. В то время как D₁ и D₂ рецепторы широко распространены, D₃ рецепторы экспрессируются региоселективно. Таким образом, эти рецепторы предпочтительно обнаруживаются в лимбической системе и проецируемых областях мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилегающем ядре, но также и в других областях, таких как олива. За счет своей сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D₃ рассматриваются в качестве мишени, имеющей немногие побочные эффекты, и предполагается, что в то время как избирательный D₃ лиганд имеет свойства известных антипсихотических средств, он не будет иметь их неврологических побочных эффектов, опосредованных допаминовым рецептором D₂ (P.Sokoloff et al., Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P.Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Соединения, обладающие сродством к допаминовому D₃ рецептору, были описаны в уровне техники в различных источниках, например в WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499 и в неопубликованной международной патентной заявке PCT/EP 2005/011106.

Соединения, обладающие сродством к 5HT₆ рецептору, также были описаны в прототипах, например в WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 и WO 98/27081. Тем не менее, их сродство и избирательность по отношению к 5HT₆ рецептору или их фармакологический профиль не является удовлетворительным.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые обладают высоким сродством и избирательностью в отношении 5HT₆ рецепторов и, необязательно, высоким сродством и избирательностью (в частности, относительно D₂) по отношению к допаминовому рецептору D₃, тем самым позволяя лечить расстройства, связанные с или восприимчивые к 5HT₆ рецепторам. Соединения, обладающие сродством к обоим рецепторам, как ожидается, будут пригодны для лечения расстройств, связанных с или восприимчивых к обоим, 5HT₆ рецептору и D₃ рецептору, тем самым позволяя лечить более одного проявления соответствующего расстройства.

Эти соединения также будут обладать хорошим фармакологическим профилем, например хорошим соотношением концентраций в головном мозге и в плазме, хорошей биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или сниженным ингибированием митохондриального дыхания.

Сущность изобретения

Изобретение основывается на задаче обеспечения соединениями, которые действуют в качестве 5HT₆ рецепторных лигандов. Поставленная задача неожиданно достигается посредством соединений формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH₂ или CHR³;

R¹ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный C₃-C₆-циклоалкилом, C₁-C₆-гидроксиалкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-алкенил, фторированный C₃-C₆-алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, фторированного C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкокси;

E представляет собой NR⁵ или CH₂, где R⁵ представляет собой Н или C₁-C₃-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

R^a представляет собой галоген, гидроксил, C₁-C₆-алкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C₆-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R⁹-CO-NR⁶-C₁-C₆-алкилен, где R⁶ определен выше и R⁹ представляет собой C₁-C₄-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CH₂-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, где R⁶ и R⁷ определены выше, карбоксила и C₁-C₄-алкилоксикарбонила;

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH₂CH₂F, CH₂CHF₂, OCH₂CHF₂, CH₂CF₃ или OCH₂CF₃;

R^d определен как R^a;

R^e представляет собой Н или определен как R^a;

R^f определен как R^a;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если A представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (A) и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;

за исключением соединений, где R¹ представляет собой пропил, G представляет собой CH₂, n имеет значение 1, A представляет собой 1,4-фенилен, E представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R^d представляет собой галоген, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I и к их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

В конкретном воплощении соединений формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R^a представляет собой галоген, C₁-C₆-алкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C₆-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-алкокси; и

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CHF₂, OCHF₂, CF₃ или OCF₃;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если A представляет собой 1,4-фенилен и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I, причем вместе с соответствующими физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными субстанциями.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройств, которые отвечают на воздействие антагонистов 5HT₆ рецепторов или агонистов 5HT₆, указанный способ включает введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH₂ или CHR³;

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

E представляет собой NR⁵ или CH₂, где R⁵ представляет собой Н или C₁-C₃-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

R^a представляет собой галоген, гидрокси, C₁-C₆-алкил, фторированный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фторированный C₂-C₆-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированный C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный C₁-C₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R⁹-CO-NR⁶-C₁-C₆-алкилен, где R⁶ определен выше и R⁹ представляет собой C₁-C₄-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CH₂-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, где R⁶ и R⁷ определены выше, карбоксила и C₁-C₄-алкилоксикарбонила;

R^d определен как R^a;

R^e представляет собой Н или определен как R^a;

R^f определен как R^a;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I субъекту, нуждающемуся в нем.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединения, как определено для указанного выше способа и/или его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, для получения фармацевтической композиции для лечения медицинского расстройства, восприимчивого к лечению с помощью лиганда 5HT₆ рецептора.

В конкретном воплощении соединение, применяемое в соответствии с изобретением или в способе по изобретению, определено выше, однако с приведенными выше условиями.

В конкретном воплощении применения и способе по изобретению в соединениях формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CHF₂, OCHF₂, CF₃ или OCF₃;

при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если A представляет собой 1,4-фенилен и R^b и R^c представляют собой Н или галоген.

Подробное описание изобретения

Последующие приведенные замечания касательно предпочтительных аспектов изобретения, например предпочтительных значений переменных соединения I, предпочтительных соединений I и предпочтительных воплощений способа или применения согласно этому изобретению, применимы в каждом случае к ним самим или их комбинациям.

Заболевания, чувствительные к воздействию антагонистов или агонистов 5HT₆ рецепторов, включают, в частности, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярное расстройство, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

В соответствии с изобретением, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, имеющее значения, первоначально упомянутые, применяется для лечения упомянутых выше симптомов. Соединения формулы I данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в виде конкретных рацематов, диастереомерных смесей и таутомерных смесей, тем не менее предпочтительны соответствующие особенно чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.

В особенности, атом углерода кольца, содержащего азот, несущего группу A, может иметь (S)- или (R)-конфигурацию. Тем не менее, (S)-конфигурация является предпочтительной.

Более того, радикал A может быть в цис- или трансположении к любому из заместителей R², R³ или R⁴ (если, по меньшей мере, один из них не представляет собой водород). Тем не менее, трансположение является предпочтительным.

Аналогично возможно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, в особенности кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами пригодных физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Органические остатки, упомянутые в указанных выше определениях, представляют собой переменные, аналогичные термину «галоген» - общие термины для индивидуальных определений индивидуальных членов группы. Префикс C_n-C_m обозначает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в особенности фтор, хлор или бром.

C₁-C₄ алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет-бутил. C₁-C₂ алкил представляет собой метил или этил, C₁-C₃ алкил представляет собой, кроме того, н-пропил или изопропил.

C₁-C₆ алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают C₁-C₄ алкил как упомянутую выше и также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Фторированный C₁-C₆ алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₃ алкил), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора, например, так как во фторметиле, дифторметиле, трифторметиле, (R)-1-фторэтиле, (S)-1-фторэтиле, 2-фторэтиле, 1,1-дифторэтиле, 2,2-дифторэтиле, 2,2,2-трифторэтиле, 1,1,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторпропиле, (S)-1-фторпропиле, 2-фторпропиле, 3-фторпропиле, 1,1-дифторпропиле, 2,2-дифторпропиле, 3,3-дифторпропиле, 3,3,3-трифторпропиле, (R)-2-фтор-1-метилэтиле, (S)-2-фтор-1-метилэтиле, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, 2-фтор-1-(фторметил)этиле, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтиле, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтиле, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторбутиле, (S)-1-фторбутиле, 2-фторбутиле, 3-фторбутиле, 4-фторбутиле, 1,1-дифторбутиле, 2,2-дифторбутиле, 3,3-дифторбутиле, 4,4-дифторбутиле, 4,4,4-трифторбутиле и им подобные.

Разветвленный C₃-C₆ алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один из которых является вторичным или третичным атомом углерода. Примерами являются изопропил, трет-бутил, 2-бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил.

Фторированный разветвленный C₃-C₆ алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один является вторичным или третичным атомом углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора.

C₁-C₆ алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ алкокси), которая связана с оставшейся молекулой через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

Фторированный C₁-C₆ алкокси представляет собой алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкокси), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и им подобные.

C₁-C₆ гидроксиалкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ гидроксиалкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C₁-C₃ гидроксиалкил), где один из атомов водорода замещен гидроксигруппой, например, так как в 2-гидроксиэтиле или 3-гидроксипропиле.

C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C₁-C₆-алкоксигруппой, например, так как в метоксиметиле, 2-метоксиэтиле, этоксиметиле, 3-метоксипропиле, 3-этоксипропиле и им подобные.

C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C₁-C₆-алкоксигруппой, например, так как в 2-метоксиэтокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси и им подобные.

C₁-C₆-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₃ алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO), например, так как в ацетиле и пропиониле.

Фторированный C₁-C₆-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₃ алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиле и 3,3,3-трифторпропиониле.

C₁-C₆-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C₁-C₄ алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C₁-C₄ алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-), например, так как в ацетамидо (ацетиламино) (CH₃CONH-) и пропионамидо (CH₃CH₂CONH-).

Фторированный C₁-C₆-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄ алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиламино и 3,3,3-трифторпропиониламино.

C₁-C₆ алкилтио (также определенный как C₁-C₆-алкилсульфанил) (или C₁-C₆-алкилсульфинил или C₁-C₆-алкилсульфонил, соответственно) относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны с оставшейся молекулой через атом серы (или S(O)O в случае алкилсульфинила или S(O)₂O в случае алкилсульфонила, соответственно), по любой связи в алкильной группе. Примеры для C₁-C₄-алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и н-бутилтио. Примеры для C₁-C₄-алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и н-бутилсульфинил. Примеры для C₁-C₄-алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и н-бутилсульфонил.

Фторированный C₁-C₆ алкилтио (также определенный как фторированный C₁-C₆-алкилсульфанил) представляет собой алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C₁-C₆ алкилсульфинил представляет собой алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C₁-C₆ алкилсульфонил представляет собой алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора.

C₃-C₆ циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 C₁-C₄ алкильных радикалов, предпочтительно метильный радикал. Один алкильный радикал предпочтительно расположен в 1-положении циклоалкильного радикала, например, так как в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.

Фторированный C₃-C₆ циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторциклопропиле, 2-фторциклопропиле, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропиле, 1,2-дифторциклопропиле, 2,3-дифторциклопропиле, пентафторциклопропиле, 1-фторциклобутиле, 2-фторциклобутиле, 3-фторциклобутиле, 2,2-дифторциклобутиле, 3,3-дифторциклобутиле, 1,2-дифторциклобутиле, 1,3-дифторциклобутиле, 2,3-дифторциклобутиле, 2,4-дифторциклобутиле или 1,2,2-трифторциклобутиле.

C₂-C₆-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и им подобные. C₃-C₆-алкенил представляет собой, в особенности, аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.

Фторированный C₂-C₆-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторвиниле, 2-фторвиниле, 2,2-фторвиниле, 3,3,3-фторпропениле, 1,1-дифтор-2-пропениле, 1-фтор-2-пропениле и им подобные.

C₁-C₆-алкилен представляет собой углеводородную мостиковую группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, подобную метилену, этилену, 1,2- и 1,3-пропилену, 1,4-бутилену и им подобные.

Примеры имеющих 5 или 6 членов гетероароматических радикалов включают 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]оксадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]оксадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]тиадиазолил, 1H-, 2H- или 3H-1,2,3-триазол-4-ил, 2H-триазол-3-ил, 1H-, 2H- или 4H-1,2,4-триазолил и 1H- или 2H-тетразолил, которые могут быть незамещенным или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R^a.

Примеры фенильного кольца, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным имеющим 5 или 6 членов карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, включают инденил, инданил, нафтил, 1,2- или 2,3-дигидронафтил, тетралин, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хроменил, хроманил и им подобные, которые могут быть незамещенными и или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R^a. Указанная конденсированная система может быть связана с остатком молекулы (более точно с сульфонильной группой) через атомы углерода фенильного остатка или через атомы (C- или N-атомы) кольца, конденсированного с фенилом.

Примеры для насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец (как радикалов R^a) включают насыщенные или ненасыщенные ароматические или неароматические гетероциклические кольца. Примеры, таким образом, включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и им подобные.

Если R⁶ и R⁷образуют вместе с N 4-, 5- или 6-членное кольцо, то примеры для указанного типа радикала включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих, по меньшей мере, один атом N в качестве члена кольца, азетидинил, азетинил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные.

В соединениях формулы I n предпочтительно имеет значение 0 или 1; то есть содержащее азот кольцо представляет собой азетидинильную группу или пирролидинильную группу; и, в особенности, n имеет значение 1, что означает, что в особенно предпочтительном воплощении содержащее азот кольцо представляет собой пирролидинильное кольцо.

Предпочтительно, радикал R¹ выбран из H, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкила, который замещен C₃-C₆-циклоалкилом или гидрокси, фторированного C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила и бензила. Более предпочтительно является выбранным из H, пропила, циклопропилметилена, фторированного этила, например 2-фторэтила, фторированного пропила, например 3-фторпропила, гидроксипропила, например 3-гидроксипропила, пропионила, аллила и бензила. Более предпочтительно, R¹ выбран из H, пропила, этила, метила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила и бензила. Даже более предпочтительно, R¹ выбран из H, пропила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила или бензила. В особенно предпочтительном воплощении, R¹ представляет собой Н, н-пропил или аллил, в особенности H или н-пропил, в особенности H.

Предпочтительно, R², R³ и R⁴ представляют собой Н, CH₃ или CH₂F и более предпочтительно H.

Если группа A является замещенной, предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора, метила, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора и метокси. Конкретно, заместитель представляет собой метокси. Примеры включают 2-фтор-1,4-фенилен, 3-фтор-1,4-фенилен, 2-фтор-1,3-фенилен, 4-фтор-1,3-фенилен, 2-метокси-1,4-фенилен, 3-метокси-1,4-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен и 3-метокси-1,3-фенилен. В конкретном воплощении, А представляет собой незамещенный 1,4-фенилен или незамещенный 1,3-фенилен. Более конкретно, А представляет собой 1,3-пиридилен, в особенности незамещенный 1,3-пиридилен.

Группа E предпочтительно представляет собой NR⁵, более предпочтительно NH или NCH₃, в особенности NH.

В одном из предпочтительных воплощений изобретения Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E). Особенно предпочтительным является радикал (A). Среди пиридильных радикалов (B)-(E) предпочтительными являются радикалы (C) и (E).

В этих Ar радикалах (A)-(E) R^a предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-гидроксиалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C₆-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, CN, нитро, ацетила, трифторацетила, ацетамидо, карбокси, NH-C(O)-NH₂, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, и насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ определен выше и предпочтительно представляет собой H или C₁-C₄-алкил, такой как метил, SO, SO₂ и CO, и где 3-7-членное гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-алкокси.

Предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-пропилтиофен-2-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

Более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, таких как азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, которые связаны с фенильным или пиридильным кольцом группы Ar через их атом азота, такое как азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, тетразол-1-ил и тетразол-2-ил.

В альтернативном даже более предпочтительном воплощении, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из 5- или 6-членных, предпочтительно 5-членного, азотсодержащих гетероароматических колец, связанных через атом углерода, таких как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним заместителем, который предпочтительно выбран из галогена, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси и фторированного C₁-C₄-алкокси, в особенности из галогена, в особенности фтора, C₁-C₄-алкила, в особенности метила и фторированного C₁-C₄-алкила, в особенности фторированного метила.

В предпочтительном воплощении R^a выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-гидроксиалкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, фторированного C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкокси, C₂-C₄-алкенила, фторированного C₂-C₄-алкенила, NR⁶R⁷, ONR⁶R⁷, C₁-C₆-алкилен-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, уреидо (NHCONH₂), C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

В более предпочтительном воплощении R^a выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, C₂-C₄-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C₆-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ил, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В альтернативном предпочтительном воплощении R^a имеет формулу R^a'

где

Y представляет собой N, CH или CF,

R^a1 и R^a2 независимо друг от друга выбраны из C₁-C₂-алкила, в особенности метила, фторированного C₁-C₂-алкила, в особенности фторметила, дифторметила или трифторметила, при условии, что для Y, имеющего значение CH или CF, один из радикалов R^a1 или R^a2 может также быть водородом или фтором, или

R^a1 и R^a2 образуют радикал (CH₂)_m, где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены фтором и где m имеет значение 2, 3 или 4, в особенности CH₂-CH₂, CHF-CH₂, CF₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂, CHF-CH₂-CH₂, CF₂-CH₂-CH₂, CH₂-CHF-CH₂, CH₂-CF₂-CH₂.

В случае, когда R^a1 и R^a2 отличаются друг от друга, радикал упомянутой выше формулы R^a' может иметь или (R)-, или (S)-конфигурацию по отношению к Y-остатку.

Примеры для предпочтительных радикалов формулы R^a' включают изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил и 2-фторциклопропил.

Среди радикалов формулы R^a' предпочтительными являются те, которые содержат 1, 2, 3 или 4, в особенности 1, 2 или 3, атома фтора.

R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH₃, OCH₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH₂CH₂F, CH₂CHF₂, OCH₂CHF₂, CH₂CF₃ или OCH₂CF₃. Если оба R^b и R^c отличны от H, предпочтительным является то, что один из R^b и R^c выбран из галогена и другой выбран из галогена, CH₃, OCH₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH₂CH₂F, CH₂CHF₂, OCH₂CHF₂, CH₂CF₃ и OCH₂CF₃, в особенности из CH₃, OCH₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH₂F и OCH₂CH₂F.

Предпочтительные примеры для Ar, где Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), в особенности являются следующими: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-йодфенил, 3-(фторметил)фенил, 3-(дифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-(1-фторэтил)фенил, 3-((S)-1-фторэтил)фенил, 3-((R)-1-фторэтил)фенил, 3-(2-фторэтил)фенил, 3-(1,1-дифторэтил)фенил, 3-(2,2-дифторэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 3-(3-фторпропил)фенил, 3-(2-фторпропил)фенил, 3-((S)-2-фторпропил)фенил, 3-((R)-2-фторпропил)фенил, 3-(3,3-дифторпропил)фенил, 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил, 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил, 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-(фторметокси)фенил, 3-(дифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2,2-дифторэтокси)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2-бром-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-2,5-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 5-бром-2,4-дифторфенил, 3-бром-2,4-дифторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, 2-хлор-5-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-бром-3-(трифторметил)фенил, 3-бром-5-(трифторметил)фенил, 2-бром-5-(трифторметил)фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-бром-4-(трифторметокси)фенил, 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил, 2-фтор-3-изопропилфенил, 4-фтор-3-изопропилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил, 3-(NH-CO-NH₂)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-цианофенил, 2,5-диметилфенил, 2,5-ди-(трифторметил)фенил, 3,5-ди-(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В альтернативном предпочтительном воплощении Ar представляет собой группу формул (F) или (G), (F) является особено предпочтительной.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (F), R^d предпочтительно выбран из галогена, гидроксила, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкилсульфонила, фторированного C₁-C₄-алкилсульфонила, фенилсульфонила, пиридилсульфонила, фенила, где фенильный и пиридильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, R⁹-CO-NR⁶-C₁-C₂-алкилена, CH₂-пиридила, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, и насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 5- или 6-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилкарбонил или фторированный C₁-C₄-алкилкарбонил, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, карбоксила и C₁-C₄-алкилоксикарбонила, где R⁶, R⁷и R⁹ определены выше.

Более предпочтительно, R^d выбран из галогена, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкилсульфонила, фторированного C₁-C₄-алкилсульфонила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или C₁-C₄-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио и фторированного C₁-C₆-алкилтио.

Даже более предпочтительно, R^d выбран из галогена, C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или C₁-C₄-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио и фторированного C₁-C₆-алкилтио.

5-членный гетероароматический радикал может быть связан через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

5- или 6-членный гетероароматический радикал предпочтительно выбран из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила и пиримидила. В случае, когда гетероароматический радикал является замещенным, он предпочтительно несет один заместитель, который предпочтительно выбран из галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, фторированного C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио и фторированного C₁-C₆-алкилтио и более предпочтительно из F, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, SCH₃, SCH₂F, SCHF₂ и SCF₃.

k предпочтительно имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1, в особенности 1.

Тиенильный радикал (F) может быть связан с сульфонильной группой SO₂ через его 2- или 3-положение, 2-положение (= атом С смежный с атомом S кольца (S=1-положение)) является предпочтительным. Если тиенильный радикал несет один радикал R^d, указанный радикал предпочтительно присоединен по 4- или 5-положению, более предпочтительно по 5-положению (относительно 2- или 3-положения атома кольца, связанного с сульфонильной группой). Если тиенильный радикал несет два радикала R^d, указанные радикалы предпочтительно присоединены по 4- или 5-положению.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (F) выбраны из тиен-2-ила, тиен-3-ила, 3-хлортиен-2-ила, 4-хлортиен-2-ила, 5-хлортиен-2-ила, 3-бромтиен-2-ила, 4-бромтиен-2-ила, 5-бромтиен-2-ила, 4,5-дихлортиен-2-ила, 4,5-дибромтиен-2-ила, 4-бром-5-хлортиен-2-ила, 3-бром-5-хлортиен-2-ила, 5-метилтиен-2-ила, 5-этилтиен-2-ила, 5-пропилтиен-2-ила, 5-трифторметилтиен-2-ила, 5-фенилтиен-2-ила, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ила, 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ила, 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ила, 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ила, 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ила, 2-хлортиен-3-ила, 4-хлортиен-3-ила, 5-хлортиен-3-ила, 2-бромтиен-3-ила, 4-бромтиен-3-ила, 5-бромтиен-3-ила, 2,5-дихлортиен-3-ила, 2,5-дибромтиен-3-ила, 2,4,5-трихлортиен-3-ила, 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ила, 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ила, 2,5-диметилтиен-3-ила, 4-гидрокситиен-3-ила, 2-фенилтиен-3-ила, 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила и 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), R^e предпочтительно выбран из H, галогена, C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила, более предпочтительно из галогена, C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила и более предпочтительно из C₁-C₄-алкила, в особенности CH₃.

R^f предпочтительно выбран из галогена, C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила, более предпочтительно из галогена, в особенности хлора.

j предпочтительно имеет значение 0 или 1, в особенности 1. В случае, когда j имеет значение 1, R^f предпочтительно присоединен по 4- или в особенности по 5-положению (относительно 3-положения R^e).

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), n, как правило, имеет значение 0.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (G) выбраны из бензо[b]тиофен-2-ила, бензо[b]тиофен-3-ила, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила и 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила.

В одном из предпочтительных воплощений А представляет собой 1,3-фенилен. В указанном случае радикалы R¹, R², R³, R⁴, E и Ar с его переменными R^a, R^b, R^c R^d, R^e и R^f имеют указанные выше общие или предпочтительные значения.

В альтернативном предпочтительном воплощении A представляет собой 1,4-фенилен. В указанном случае радикалы R¹, R², R³, R⁴, E и Ar с его переменными R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f имеют указанные выше общие или предпочтительные значения. Тем не менее, R^a в указанном случае предпочтительно выбран из группы, состоящей из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-гидроксиалкила, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, фторированного C₂-C₆-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C₆-циклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-гидроксиалкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, фторированного C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинила, фторированного C₁-C₆-алкилсульфинила, C₁-C₆-алкилсульфонила, фторированного C₁-C₆-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₄-алкила, фторированного C₁-C₄-алкила и галогена, CN, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонила, фторированного C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-алкилкарбониламино, фторированного C₁-C₆-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, NR⁶R⁷-C₁-C₆-алкилена, O-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR⁸, где R⁸ определен выше, SO, SO₂ и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₆-алкила, фторированного C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-алкокси. Более предпочтительно, R^a в указанном случае выбран из группы, состоящей из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-гидроксиалкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкокси, C₂-C₄-алкенила, фторированного C₂-C₄-алкенила, NR⁶R⁷, ONR⁶R⁷, C₁-C₆-алкилен-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой H, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, уреидо (NHCONH₂), C₃-C₆-циклоалкил, фторированный C₃-C₆-циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, R^a в указанном случае выбран из группы, состоящей из C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-алкокси, C₂-C₄-алкенила, C₃-C₆-циклоалкила, фторированного C₃-C₆-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксооксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, 4-метилпиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В указанном случае, то есть, если A представляет собой 1,4-фенилен, предпочтительными примерами для Ar, в частности, являются следующие: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-(цианофенил), 2,5-диметилфенил, 2,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил, 3-(NH-CO-NH₂)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В особенности предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые имеют формулы I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t, где R¹ и Ar имеют определенные выше значения. Предпочтительными значениями R¹ и Ar являются те, которые определены выше.

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.q, I.r, I.s и I.t, перечислены в нижеследующих таблицах с 1 по:

Таблица 1

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 2

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 3

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 4

Соединения формулы I.q, в которых R⁴ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 5

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 6

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 7

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 8

Соединения формулы I.r, в которых R⁴ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 9

Соединения формулы I.s, в которых R³ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 10

Соединения формулы I.s, в которых R³ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 11

Соединения формулы I.s, в которых R³ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 12

Соединения формулы I.r, в которых R³ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 13

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой метил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 14

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой фторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 15

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой дифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 16

Соединения формулы I.t, в которых R³ представляет собой трифторметил и комбинация из R¹ и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t представляют собой индивидуальные соединения, перечисленные выше, где переменные Ar и R¹ имеют значения, данные в одной строке в таблице A.

Таблица A№R¹Ar1пропил3-метилфенил2пропил3-этилфенил3пропил3-пропилфенил4пропил3-изопропилфенил5пропил3-втор-бутилфенил6пропил3-трет-бутилфенил7пропил3-изобутилфенил8пропил3-(1,1-диметилпропил)фенил9пропил3-винилфенил10пропил3-изопропенилфенил11пропил3-фторфенил12пропил3-хлорфенил13пропил3-бромфенил14пропил3-йодфенил15пропил3-(фторметил)фенил16пропил3-(дифторметил)фенил17пропил3-(трифторметил)фенил18пропил3,5-бис(трифторметил)фенил19пропил3-(1-фторэтил)фенил20пропил3-((S)-1-фторэтил)фенил21пропил3-((R)-1-фторэтил)фенил22пропил3-(2-фторэтил)фенил

23пропил3-(1,1-дифторэтил)фенил24пропил3-(2,2-дифторэтил)фенил25пропил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил26пропил3-(3-фторпропил)фенил27пропил3-(2-фторпропил)фенил28пропил3-((S)-2-фторпропил)фенил29пропил3-((R)-2-фторпропил)фенил30пропил3-(3,3-дифторпропил)фенил31пропил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил32пропил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил33пропил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил34пропил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил35пропил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил36пропил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил37пропил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил38пропил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил39пропил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил40пропил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил41пропил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил42пропил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил43пропил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил44пропил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил45пропил3-метоксифенил46пропил3-этоксифенил47пропил3-пропоксифенил48пропил3-изопропоксифенил49пропил3-бутоксифенил50пропил3-(фторметокси)фенил51пропил3-(дифторметокси)фенил52пропил3-(трифторметокси)фенил

53пропил3-(2-фторэтокси)фенил54пропил3-(2,2-дифторэтокси)фенил55пропил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил56пропил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил57пропил3-циклопропилфенил58пропил3-циклобутилфенил59пропил3-циклопентилфенил60пропил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил61пропил3,4-дифторфенил62пропил3-бром-2-фторфенил63пропил2-бром-3-фторфенил64пропил3-бром-2,5-дифторфенил65пропил5-бром-2,4-дифторфенил66пропил3-бром-2,4-дифторфенил67пропил4-хлор-3-(трифторметил)фенил68пропил2-хлор-5-(трифторметил)фенил69пропил2-фтор-5-(трифторметил)фенил70пропил4-фтор-3-(трифторметил)фенил71пропил3-фтор-5-(трифторметил)фенил72пропил4-бром-3-(трифторметил)фенил73пропил3-бром-5-(трифторметил)фенил74пропил2-бром-5-(трифторметил)фенил75пропил5-бром-2-метоксифенил76пропил3-бром-4-метоксифенил77пропил2-фтор-3-изопропилфенил78пропил4-фтор-3-изопропилфенил79пропил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил80пропил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил81пропил3-ацетилфенил82пропил3-ацетиламинофенил

83пропил3-карбоксифенил84пропил3-цианофенил85пропил3-нитрофенил86пропил3-гидроксифенил87пропил3-(O-бензил)фенил88пропил3-(2-метоксиэтокси)фенил89пропил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил90пропил3-(NH-CO-NH₂)фенил91пропил3-(метилсульфанил)фенил92пропил3-(фторметилсульфанил)фенил93пропил3-(дифторметилсульфанил)фенил94пропил3-(трифторметилсульфанил)фенил95пропил3-(метилсульфонил)фенил96пропил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил97пропил3-(метоксиамино)фенил98пропил3-(этоксиамино)фенил99пропил3-(N-метиламиноокси)фенил100пропил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил101пропил3-(азетидин-1-ил)фенил102пропил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил103пропил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил104пропил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил105пропил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил106пропил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил107пропил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил108пропил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил109пропил3-(пирролидин-1-ил)фенил110пропил3-(пирролидин-2-ил)фенил111пропил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил112пропил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

113пропил3-(пирролидин-3-ил)фенил114пропил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил115пропил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил116пропил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил117пропил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил118пропил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил119пропил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил120пропил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил121пропил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил122пропил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил123пропил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил124пропил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил125пропил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил126пропил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил127пропил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил128пропил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил129пропил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил130пропил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил131пропил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил132пропил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил133пропил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил134пропил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил135пропил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил136пропил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил137пропил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил138пропил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил139пропил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил140пропил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил141пропил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил142пропил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

143пропил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил144пропил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил145пропил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил146пропил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил147пропил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил148пропил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил149пропил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил150пропил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил151пропил3-(пиперидин-1-ил)фенил152пропил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил153пропил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил154пропил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил155пропил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил156пропил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил157пропил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил158пропил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил159пропил3-(пиперазин-1-ил)фенил160пропил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил161пропил3-(морфолин-4-ил)фенил162пропил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил163пропил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил164пропил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил165пропил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил166пропил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил167пропил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил168пропил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил169пропил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил170пропил3-(пиррол-1-ил)фенил171пропил3-(пиррол-2-ил)фенил172пропил3-(пиррол-3-ил)фенил

173пропил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил174пропил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил175пропил3-(фуран-2-ил)фенил176пропил3-(фуран-3-ил)фенил177пропил3-(тиофен-2-ил)фенил178пропил3-(тиофен-3-ил)фенил179пропил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил180пропил3-(пиразол-1-ил)фенил181пропил3-(пиразол-3-ил)фенил182пропил3-(пиразол-4-ил)фенил183пропил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил184пропил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил185пропил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил186пропил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил187пропил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил188пропил3-(имидазол-1-ил)фенил189пропил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил190пропил3-(оксазол-2-ил)фенил191пропил3-(оксазол-4-ил)фенил192пропил3-(оксазол-5-ил)фенил193пропил3-(изоксазол-3-ил)фенил194пропил3-(изоксазол-4-ил)фенил195пропил3-(изоксазол-5-ил)фенил196пропил3-(тиазол-2-ил)фенил197пропил3-(тиазол-4-ил)фенил198пропил3-(тиазол-5-ил)фенил199пропил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил200пропил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил201пропил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил202пропил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

203пропил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил204пропил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил205пропил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил206пропил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил207пропил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил208пропил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил209пропил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил210пропил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил211пропил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил212пропил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил213пропил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил214пропил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил215пропил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил216пропил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил217пропил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил218пропил3-(тетразол-1-ил)фенил219пропил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил220пропил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил221пропил3-фуразан-3-илфенил222пропил3-(пирид-2-ил)фенил223пропил3-(пирид-3-ил)фенил224пропил3-(пирид-4-ил)фенил225пропил3-(пиримидин-2-ил)фенил226пропил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил227пропил3-(пиримидин-4-ил)фенил228пропил3-(пиримидин-5-ил)фенил229пропил5-бромпиридин-3-ил230пропил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил231пропил4-метилпиридин-2-ил232пропил6-метилпиридин-2-ил

233пропил4-(трифторметил)пиридин-2-ил234пропил6-(трифторметил)пиридин-2-ил235пропил5-(трифторметил)пиридин-3-ил236пропил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил237пропил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил238пропил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил239пропил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил240пропил2-феноксипиридин-5-ил241пропил2,3-дихлорфенил242пропил2,5-дихлорфенил243пропил3,5-дихлорфенил244пропил3-хлор-4-фторфенил245пропил4-бром-2,5-дихлорфенил246пропил3-бром-4-(трифторметокси)фенил247пропил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил248пропил2,5-диметилфенил249пропил2,5-ди-(трифторметил)фенил250пропил3,5-ди-(трифторметил)фенил251пропил2,5-диметоксифенил252пропил2-метокси-5-метилфенил253пропил2-метокси-5-(трифторметил)фенил254пропил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил255пропилтиен-2-ил256пропилтиен-3-ил257пропил3-хлортиен-2-ил258пропил4-хлортиен-2-ил259пропил5-хлортиен-2-ил260пропил3-бромтиен-2-ил261пропил4-бромтиен-2-ил262пропил5-бромтиен-2-ил

263пропил4,5-дихлортиен-2-ил264пропил4,5-дибромтиен-2-ил265пропил4-бром-5-хлортиен-2-ил266пропил3-бром-5-хлортиен-2-ил267пропил5-метилтиен-2-ил268пропил5-этилтиен-2-ил269пропил5-пропилтиен-2-ил270пропил5-(трифторметил)тиен-2-ил271пропил5-фенилтиен-2-ил272пропил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил273пропил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил274пропил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил275пропил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил276пропил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил277пропил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил278пропил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил279пропил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил280пропил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил281пропил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил282пропил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил283пропил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил284пропил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил285пропил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил286пропил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил287пропил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил288пропил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил289пропил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил290пропил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил291пропил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил292пропил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

293пропил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил294пропил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил295пропил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил296пропил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил297пропил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил298пропил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил299пропил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил300пропил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил301пропил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил302пропил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил303пропил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил304пропил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил305пропил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил306пропил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил307пропил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил308пропил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил309пропил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил310пропил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил311пропил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил312пропил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил313пропил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил314пропил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил315пропил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил316пропил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил317пропил2-хлортиен-3-ил318пропил4-хлортиен-3-ил319пропил5-хлортиен-3-ил320пропил2-бромтиен-3-ил321пропил4-бромтиен-3-ил322пропил5-бромтиен-3-ил

323пропил2,5-дихлортиен-3-ил324пропил2,5-дибромтиен-3-ил325пропил2,4,5-трихлортиен-3-ил326пропил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил327пропил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил328пропил2,5-диметилтиен-3-ил329пропил4-гидрокситиен-3-ил330пропил2-фенилтиен-3-ил331пропил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил332пропил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил333пропилбензо[b]тиофен-2-ил334пропилбензо[b]тиофен-3-ил335пропил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил336пропил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил337пропил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил338пропил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил339пропил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил340этил3-метилфенил341этил3-этилфенил342этил3-пропилфенил343этил3-изопропилфенил344этил3-втор-бутилфенил345этил3-трет-бутилфенил346этил3-изобутилфенил347этил3-(1,1-диметилпропил)фенил348этил3-винилфенил349этил3-изопропенилфенил350этил3-фторфенил351этил3-хлорфенил352этил3-бромфенил

353этил3-йодфенил354этил3-(фторметил)фенил355этил3-(дифторметил)фенил356этил3-(трифторметил)фенил356этил3,5-бис(трифторметил)фенил358этил3-(1-фторэтил)фенил359этил3-((S)-1-фторэтил)фенил360этил3-((R)-1-фторэтил)фенил361этил3-(2-фторэтил)фенил362этил3-(1,1-дифторэтил)фенил363этил3-(2,2-дифторэтил)фенил364этил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил365этил3-(3-фторпропил)фенил366этил3-(2-фторпропил)фенил367этил3-((S)-2-фторпропил)фенил368этил3-((R)-2-фторпропил)фенил369этил3-(3,3-дифторпропил)фенил370этил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил371этил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил372этил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил373этил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил374этил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил375этил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил376этил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил377этил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил378этил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил379этил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил380этил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил381этил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил382этил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

383этил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил384этил3-метоксифенил385этил3-этоксифенил386этил3-пропоксифенил387этил3-изопропоксифенил388этил3-бутоксифенил389этил3-(фторметокси)фенил390этил3-(дифторметокси)фенил391этил3-(трифторметокси)фенил392этил3-(2-фторэтокси)фенил393этил3-(2,2-дифторэтокси)фенил394этил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил395этил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил396этил3-циклопропилфенил397этил3-циклобутилфенил398этил3-циклопентилфенил399этил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил400этил3,4-дифторфенил401этил3-бром-2-фторфенил402этил2-бром-3-фторфенил403этил3-бром-2,5-дифторфенил404этил5-бром-2,4-дифторфенил405этил3-бром-2,4-дифторфенил406этил4-хлор-3-(трифторметил)фенил407этил2-хлор-5-(трифторметил)фенил408этил2-фтор-5-(трифторметил)фенил409этил4-фтор-3-(трифторметил)фенил410этил3-фтор-5-(трифторметил)фенил411этил4-бром-3-(трифторметил)фенил412этил3-бром-5-(трифторметил)фенил

413этил2-бром-5-(трифторметил)фенил414этил5-бром-2-метоксифенил415этил3-бром-4-метоксифенил416этил2-фтор-3-изопропилфенил417этил4-фтор-3-изопропилфенил418этил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил419этил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил420этил3-ацетилфенил421этил3-ацетиламинофенил422этил3-карбоксифенил423этил3-цианофенил424этил3-нитрофенил425этил3-гидроксифенил426этил3-(O-бензил)фенил427этил3-(2-метоксиэтокси)фенил428этил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил429этил3-(NH-CO-NH₂)фенил430этил3-(метилсульфанил)фенил431этил3-(фторметилсульфанил)фенил432этил3-(дифторметилсульфанил)фенил433этил3-(трифторметилсульфанил)фенил434этил3-(метилсульфонил)фенил435этил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил436этил3-(метоксиамино)фенил437этил3-(этоксиамино)фенил438этил3-(N-метиламиноокси)фенил439этил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил440этил3-(азетидин-1-ил)фенил441этил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил442этил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

443этил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил444этил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил445этил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил446этил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил447этил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил448этил3-(пирролидин-1-ил)фенил449этил3-(пирролидин-2-ил)фенил450этил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил451этил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил452этил3-(пирролидин-3-ил)фенил453этил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил454этил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил455этил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил456этил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил457этил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил458этил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил459этил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил460этил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил461этил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил462этил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил463этил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил464этил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил465этил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил466этил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил467этил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил468этил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил469этил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил470этил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил471этил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил472этил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

473этил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил474этил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил475этил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил476этил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил477этил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил478этил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил479этил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил480этил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил481этил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил482этил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил483этил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил484этил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил485этил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил486этил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил487этил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил488этил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил489этил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил490этил3-(пиперидин-1-ил)фенил491этил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил492этил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил493этил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил494этил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил495этил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил496этил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил497этил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил498этил3-(пиперазин-1-ил)фенил499этил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил500этил3-(морфолин-4-ил)фенил501этил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил502этил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

503этил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил504этил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил505этил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил506этил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил507этил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил508этил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил509этил3-(пиррол-1-ил)фенил510этил3-(пиррол-2-ил)фенил511этил3-(пиррол-3-ил)фенил512этил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил513этил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил514этил3-(фуран-2-ил)фенил515этил3-(фуран-3-ил)фенил516этил3-(тиофен-2-ил)фенил517этил3-(тиофен-3-ил)фенил518этил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил519этил3-(пиразол-1-ил)фенил520этил3-(пиразол-3-ил)фенил521этил3-(пиразол-4-ил)фенил522этил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил523этил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил524этил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил525этил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил526этил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил527этил3-(имидазол-1-ил)фенил528этил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил529этил3-(оксазол-2-ил)фенил530этил3-(оксазол-4-ил)фенил531этил3-(оксазол-5-ил)фенил532этил3-(изоксазол-3-ил)фенил

533этил3-(изоксазол-4-ил)фенил534этил3-(изоксазол-5-ил)фенил535этил3-(тиазол-2-ил)фенил536этил3-(тиазол-4-ил)фенил537этил3-(тиазол-5-ил)фенил538этил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил539этил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил540этил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил541этил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил542этил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил543этил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил544этил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил545этил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил546этил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил547этил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил548этил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил549этил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил550этил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил551этил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил552этил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил553этил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил554этил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил555этил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил556этил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил557этил3-(тетразол-1-ил)фенил558этил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил559этил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил560этил3-фуразан-3-илфенил561этил3-(пирид-2-ил)фенил562этил3-(пирид-3-ил)фенил

563этил3-(пирид-4-ил)фенил564этил3-(пиримидин-2-ил)фенил565этил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил566этил3-(пиримидин-4-ил)фенил567этил3-(пиримидин-5-ил)фенил568этил5-бромпиридин-3-ил569этил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил570этил4-метилпиридин-2-ил571этил6-метилпиридин-2-ил572этил4-(трифторметил)пиридин-2-ил573этил6-(трифторметил)пиридин-2-ил574этил5-(трифторметил)пиридин-3-ил575этил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил576этил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил577этил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил578этил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил579этил2-феноксипиридин-5-ил580этил2,3-дихлорфенил581этил2,5-дихлорфенил582этил3,5-дихлорфенил583этил3-хлор-4-фторфенил584этил4-бром-2,5-дихлорфенил585этил3-бром-4-(трифторметокси)фенил586этил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил587этил2,5-диметилфенил588этил2,5-ди-(трифторметил)фенил589этил3,5-ди-(трифторметил)фенил590этил2,5-диметоксифенил591этил2-метокси-5-метилфенил592этил2-метокси-5-(трифторметил)фенил

593этил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил594этилтиен-2-ил595этилтиен-3-ил596этил3-хлортиен-2-ил597этил4-хлортиен-2-ил598этил5-хлортиен-2-ил599этил3-бромтиен-2-ил600этил4-бромтиен-2-ил601этил5-бромтиен-2-ил602этил4,5-дихлортиен-2-ил603этил4,5-дибромтиен-2-ил604этил4-бром-5-хлортиен-2-ил605этил3-бром-5-хлортиен-2-ил606этил5-метилтиен-2-ил607этил5-этилтиен-2-ил608этил5-пропилтиен-2-ил609этил5-трифторметилтиен-2-ил610этил5-фенилтиен-2-ил611этил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил612этил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил613этил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил614этил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил615этил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил616этил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил617этил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил618этил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил619этил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил620этил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил621этил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил622этил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

623этил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил624этил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил625этил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил626этил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил627этил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил628этил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил629этил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил630этил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил631этил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил632этил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил633этил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил634этил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил635этил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил636этил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил637этил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил638этил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил639этил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил640этил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил641этил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил642этил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил643этил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил644этил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил645этил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил646этил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил647этил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил648этил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил649этил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил650этил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил651этил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил652этил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил653этил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

654этил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил655этил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил656этил2-хлортиен-3-ил657этил4-хлортиен-3-ил658этил5-хлортиен-3-ил659этил2-бромтиен-3-ил660этил4-бромтиен-3-ил661этил5-бромтиен-3-ил662этил2,5-дихлортиен-3-ил663этил2,5-дибромтиен-3-ил664этил2,4,5-трихлортиен-3-ил665этил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил666этил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил667этил2,5-диметилтиен-3-ил668этил4-гидрокситиен-3-ил669этил2-фенилтиен-3-ил670этил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил671этил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил672этилбензо[b]тиофен-2-ил673этилбензо[b]тиофен-3-ил674этил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил675этил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил676этил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил677этил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил678этил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил679метил3-метилфенил680метил3-этилфенил681метил3-пропилфенил682метил3-изопропилфенил683метил3-втор-бутилфенил

684метил3-трет-бутилфенил685метил3-изобутилфенил686метил3-(1,1-диметилпропил)фенил687метил3-винилфенил688метил3-изопропенилфенил689метил3-фторфенил690метил3-хлорфенил691метил3-бромфенил692метил3-йодфенил693метил3-(фторметил)фенил694метил3-(дифторметил)фенил695метил3-(трифторметил)фенил696метил3,5-бис(трифторметил)фенил697метил3-(1-фторэтил)фенил698метил3-((S)-1-фторэтил)фенил699метил3-((R)-1-фторэтил)фенил700метил3-(2-фторэтил)фенил701метил3-(1,1-дифторэтил)фенил702метил3-(2,2-дифторэтил)фенил703метил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил704метил3-(3-фторпропил)фенил705метил3-(2-фторпропил)фенил706метил3-((S)-2-фторпропил)фенил707метил3-((R)-2-фторпропил)фенил708метил3-(3,3-дифторпропил)фенил709метил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил710метил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил711метил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил712метил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил713метил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

714метил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил715метил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил716метил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил717метил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил718метил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил719метил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил720метил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил721метил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил722метил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил723метил3-метоксифенил724метил3-этоксифенил725метил3-пропоксифенил726метил3-изопропоксифенил727метил3-бутоксифенил728метил3-(фторметокси)фенил729метил3-(дифторметокси)фенил730метил3-(трифторметокси)фенил731метил3-(2-фторэтокси)фенил732метил3-(2,2-дифторэтокси)фенил733метил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил734метил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил735метил3-циклопропилфенил736метил3-циклобутилфенил737метил3-циклопентилфенил738метил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил739метил3,4-дифторфенил740метил3-бром-2-фторфенил741метил2-бром-3-фторфенил742метил3-бром-2,5-дифторфенил743метил5-бром-2,4-дифторфенил

744метил3-бром-2,4-дифторфенил745метил4-хлор-3-(трифторметил)фенил746метил2-хлор-5-(трифторметил)фенил747метил2-фтор-5-(трифторметил)фенил748метил4-фтор-3-(трифторметил)фенил749метил3-фтор-5-(трифторметил)фенил750метил4-бром-3-(трифторметил)фенил751метил3-бром-5-(трифторметил)фенил752метил2-бром-5-(трифторметил)фенил753метил5-бром-2-метоксифенил754метил3-бром-4-метоксифенил755метил2-фтор-3-изопропилфенил756метил4-фтор-3-изопропилфенил757метил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил758метил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил759метил3-ацетилфенил760метил3-ацетиламинофенил761метил3-карбоксифенил762метил3-цианофенил763метил3-нитрофенил764метил3-гидроксифенил765метил3-(O-бензил)фенил766метил3-(2-метоксиэтокси)фенил767метил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил768метил3-(NH-CO-NH₂)фенил769метил3-(метилсульфанил)фенил770метил3-(фторметилсульфанил)фенил771метил3-(дифторметилсульфанил)фенил772метил3-(трифторметилсульфанил)фенил773метил3-(метилсульфонил)фенил

774метил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил775метил3-(метоксиамино)фенил776метил3-(этоксиамино)фенил777метил3-(N-метиламиноокси)фенил778метил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил779метил3-(азетидин-1-ил)фенил780метил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил781метил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил782метил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил783метил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил784метил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил785метил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил786метил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил787метил3-(пирролидин-1-ил)фенил788метил3-(пирролидин-2-ил)фенил789метил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил790метил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил791метил3-(пирролидин-3-ил)фенил792метил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил793метил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил794метил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил795метил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил796метил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил797метил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил798метил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил799метил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил800метил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил801метил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил802метил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил803метил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

804метил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил805метил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил806метил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил807метил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил808метил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил809метил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил810метил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил811метил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил812метил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил813метил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил814метил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил815метил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил816метил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил817метил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил818метил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил819метил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил820метил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил821метил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил822метил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил823метил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил824метил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил825метил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил826метил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил827метил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил828метил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил829метил3-(пиперидин-1-ил)фенил830метил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил831метил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил832метил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил833метил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

834метил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил835метил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил836метил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил837метил3-(пиперазин-1-ил)фенил838метил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил839метил3-(морфолин-4-ил)фенил840метил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил841метил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил842метил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил843метил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил844метил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил845метил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил846метил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил847метил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил848метил3-(пиррол-1-ил)фенил849метил3-(пиррол-2-ил)фенил850метил3-(пиррол-3-ил)фенил851метил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил852метил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил853метил3-(фуран-2-ил)фенил854метил3-(фуран-3-ил)фенил855метил3-(тиофен-2-ил)фенил856метил3-(тиофен-3-ил)фенил857метил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил858метил3-(пиразол-1-ил)фенил859метил3-(пиразол-3-ил)фенил860метил3-(пиразол-4-ил)фенил861метил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил862метил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил863метил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

864метил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил865метил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил866метил3-(имидазол-1-ил)фенил867метил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил868метил3-(оксазол-2-ил)фенил869метил3-(оксазол-4-ил)фенил870метил3-(оксазол-5-ил)фенил871метил3-(изоксазол-3-ил)фенил872метил3-(изоксазол-4-ил)фенил873метил3-(изоксазол-5-ил)фенил874метил3-(тиазол-2-ил)фенил875метил3-(тиазол-4-ил)фенил876метил3-(тиазол-5-ил)фенил877метил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил878метил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил879метил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил880метил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил881метил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил882метил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил883метил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил884метил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил885метил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил886метил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил887метил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил888метил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил889метил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил890метил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил891метил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил892метил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил893метил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

894метил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил895метил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил896метил3-(тетразол-1-ил)фенил897метил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил898метил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил899метил3-фуразан-3-илфенил900метил3-(пирид-2-ил)фенил901метил3-(пирид-3-ил)фенил902метил3-(пирид-4-ил)фенил903метил3-(пиримидин-2-ил)фенил904метил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил905метил3-(пиримидин-4-ил)фенил906метил3-(пиримидин-5-ил)фенил907метил5-бромпиридин-3-ил908метил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил909метил4-метилпиридин-2-ил910метил6-метилпиридин-2-ил911метил4-(трифторметил)пиридин-2-ил912метил6-(трифторметил)пиридин-2-ил913метил5-(трифторметил)пиридин-3-ил914метил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил915метил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил916метил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил917метил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил918метил2-феноксипиридин-5-ил919метил2,3-дихлорфенил920метил2,5-дихлорфенил921метил3,5-дихлорфенил922метил3-хлор-4-фторфенил923метил4-бром-2,5-дихлорфенил

924метил3-бром-4-(трифторметокси)фенил925метил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил926метил2,5-диметилфенил927метил2,5-ди-(трифторметил)фенил928метил3,5-ди-(трифторметил)фенил929метил2,5-диметоксифенил930метил2-метокси-5-метилфенил931метил2-метокси-5-(трифторметил)фенил932метил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил933метилтиен-2-ил934метилтиен-3-ил935метил3-хлортиен-2-ил936метил4-хлортиен-2-ил937метил5-хлортиен-2-ил938метил3-бромтиен-2-ил939метил4-бромтиен-2-ил940метил5-бромтиен-2-ил941метил4,5-дихлортиен-2-ил942метил4,5-дибромтиен-2-ил943метил4-бром-5-хлортиен-2-ил944метил3-бром-5-хлортиен-2-ил945метил5-метилтиен-2-ил946метил5-этилтиен-2-ил947метил5-пропилтиен-2-ил948метил5-трифторметилтиен-2-ил949метил5-фенилтиен-2-ил950метил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил951метил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил952метил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил953метил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

954метил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил955метил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил956метил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил957метил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил958метил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил959метил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил960метил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил961метил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил962метил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил963метил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил964метил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил965метил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил966метил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил967метил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил968метил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил969метил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил970метил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил971метил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил972метил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил973метил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил974метил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил975метил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил976метил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил977метил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил978метил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил979метил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил980метил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил981метил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил982метил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил983метил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

984метил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил985метил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил986метил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил987метил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил988метил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил989метил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил990метил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил991метил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил992метил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил993метил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил994метил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил995метил2-хлортиен-3-ил996метил4-хлортиен-3-ил997метил5-хлортиен-3-ил998метил2-бромтиен-3-ил999метил4-бромтиен-3-ил1000метил5-бромтиен-3-ил1001метил2,5-дихлортиен-3-ил1002метил2,5-дибромтиен-3-ил1003метил2,4,5-трихлортиен-3-ил1004метил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил1005метил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил1006метил2,5-диметилтиен-3-ил1007метил4-гидрокситиен-3-ил1008метил2-фенилтиен-3-ил1009метил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил1010метил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил1011метилбензо[b]тиофен-2-ил1012метилбензо[b]тиофен-3-ил1013метил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1014метил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил1015метил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил1016метил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил1017метил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил1018H3-метилфенил1019H3-этилфенил1020H3-пропилфенил1021H3-изопропилфенил1022H3-втор-бутилфенил1023H3-трет-бутилфенил1024H3-изобутилфенил1025H3-(1,1-диметилпропил)фенил1026H3-винилфенил1027H3-изопропенилфенил1028H3-фторфенил1029H3-хлорфенил1030H3-бромфенил1031H3-йодфенил1032H3-(фторметил)фенил1033H3-(дифторметил)фенил1034H3-(трифторметил)фенил1035H3,5-бис(трифторметил)фенил1036H3-(1-фторэтил)фенил1037H3-((S)-1-фторэтил)фенил1038H3-((R)-1-фторэтил)фенил1039H3-(2-фторэтил)фенил1040H3-(1,1-дифторэтил)фенил1041H3-(2,2-дифторэтил)фенил1042H3-(2,2,2-трифторэтил)фенил1043H3-(3-фторпропил)фенил

1044H3-(2-фторпропил)фенил1045H3-((S)-2-фторпропил)фенил1046H3-((R)-2-фторпропил)фенил1047H3-(3,3-дифторпропил)фенил1048H3-(3,3,3-трифторпропил)фенил1049H3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил1050H3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил1051H3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил1052H3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил1053H3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил1054H3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил1055H3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил1056H3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил1057H3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил1058H3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил1059H3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил1060H3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил1061H3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил1062H3-метоксифенил1063H3-этоксифенил1064H3-пропоксифенил1065H3-изопропоксифенил1066H3-бутоксифенил1067H3-(фторметокси)фенил1068H3-(дифторметокси)фенил1069H3-(трифторметокси)фенил1070H3-(2-фторэтокси)фенил1071H3-(2,2-дифторэтокси)фенил1072H3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил1073H3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

1074H3-циклопропилфенил1075H3-циклобутилфенил1076H3-циклопентилфенил1077H3-(2,2-дифторциклопропил)фенил1078H3,4-дифторфенил1079H3-бром-2-фторфенил1080H2-бром-3-фторфенил1081H3-бром-2,5-дифторфенил1082H5-бром-2,4-дифторфенил1083H3-бром-2,4-дифторфенил1084H4-хлор-3-(трифторметил)фенил1085H2-хлор-5-(трифторметил)фенил1086H2-фтор-5-(трифторметил)фенил1087H4-фтор-3-(трифторметил)фенил1088H3-фтор-5-(трифторметил)фенил1089H4-бром-3-(трифторметил)фенил1090H3-бром-5-(трифторметил)фенил1091H2-бром-5-(трифторметил)фенил1092H5-бром-2-метоксифенил1093H3-бром-4-метоксифенил1094H2-фтор-3-изопропилфенил1095H4-фтор-3-изопропилфенил1096H3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил1097H3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил1098H3-ацетилфенил1099H3-ацетиламинофенил1100H3-карбоксифенил1101H3-цианофенил1102H3-нитрофенил1103H3-гидроксифенил

1104H3-(O-бензил)фенил1105H3-(2-метоксиэтокси)фенил1106H3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил1107H3-(NH-CO-NH₂)фенил1108H3-(метилсульфанил)фенил1109H3-(фторметилсульфанил)фенил1110H3-(дифторметилсульфанил)фенил1111H3-(трифторметилсульфанил)фенил1112H3-(метилсульфонил)фенил1113H3-(N-метокси-N-метиламино)фенил1114H3-(метоксиамино)фенил1115H3-(этоксиамино)фенил1116H3-(N-метиламиноокси)фенил1117H3-(N,N-диметиламиноокси)фенил1118H3-(азетидин-1-ил)фенил1119H3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил1120H3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил1121H3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил1122H3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил1123H3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил1124H3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил1125H3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил1126H3-(пирролидин-1-ил)фенил1127H3-(пирролидин-2-ил)фенил1128H3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил1129H3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил1130H3-(пирролидин-3-ил)фенил1131H3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил1132H3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил1133H3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

1134H5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил1135H3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил1136H5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил1137H3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил1138H3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил1139H3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил1140H3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил1141H3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил1142H3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил1143H3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил1144H3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил1145H3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил1146H3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил1147H3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил1148H3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил1149H3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил1150H3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил1151H3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил1152H3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил1153H3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил1154H3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил1155H3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил1156H3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил1157H3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил1158H3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил1159H3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил1160H3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил1161H3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил1162H3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил1163H3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1164H3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил1165H3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил1166H3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил1167H3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил1168H3-(пиперидин-1-ил)фенил1169H3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил1170H3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил1171H3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил1172H3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил1173H3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил1174H3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил1175H3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил1176H3-(пиперазин-1-ил)фенил1177H3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил1178H3-(морфолин-4-ил)фенил1179H3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил1180H5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил1181H3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил1182H5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил1183H3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил1184H3-(тиоморфолин-4-ил)фенил1185H3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил1186H3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил1187H3-(пиррол-1-ил)фенил1188H3-(пиррол-2-ил)фенил1189H3-(пиррол-3-ил)фенил1190H3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил1191H3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил1192H3-(фуран-2-ил)фенил1193H3-(фуран-3-ил)фенил

1194H3-(тиофен-2-ил)фенил1195H3-(тиофен-3-ил)фенил1196H3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил1197H3-(пиразол-1-ил)фенил1198H3-(пиразол-3-ил)фенил1199H3-(пиразол-4-ил)фенил1200H3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил1201H3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил1202H3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил1203H3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил1204H3-(1H-имидазол-2-ил)фенил1205H3-(имидазол-1-ил)фенил1206H3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил1207H3-(оксазол-2-ил)фенил1208H3-(оксазол-4-ил)фенил1209H3-(оксазол-5-ил)фенил1210H3-(изоксазол-3-ил)фенил1211H3-(изоксазол-4-ил)фенил1212H3-(изоксазол-5-ил)фенил1213H3-(тиазол-2-ил)фенил1214H3-(тиазол-4-ил)фенил1215H3-(тиазол-5-ил)фенил1216H3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил1217H3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил1218H3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил1219H3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил1220H3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил1221H3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил1222H3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил1223H3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1224H3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил1225H3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил1226H3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил1227H3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил1228H3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил1229H3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил1230H3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил1231H3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил1232H3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил1233H3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил1234H3-(1H-тетразол-5-ил)фенил1235H3-(тетразол-1-ил)фенил1236H3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил1237H3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил1238H3-фуразан-3-илфенил1239H3-(пирид-2-ил)фенил1240H3-(пирид-3-ил)фенил1241H3-(пирид-4-ил)фенил1242H3-(пиримидин-2-ил)фенил1243H3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил1244H3-(пиримидин-4-ил)фенил1245H3-(пиримидин-5-ил)фенил1246H5-бромпиридин-3-ил1247H3-бром-2-хлорпиридин-5-ил1248H4-метилпиридин-2-ил1249H6-метилпиридин-2-ил1250H4-(трифторметил)пиридин-2-ил1251H6-(трифторметил)пиридин-2-ил1252H5-(трифторметил)пиридин-3-ил1253H5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

1254H3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил1255H3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил1256H2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил1257H2-феноксипиридин-5-ил1258H2,3-дихлорфенил1259H2,5-дихлорфенил1260H3,5-дихлорфенил1261H3-хлор-4-фторфенил1262H4-бром-2,5-дихлорфенил1263H3-бром-4-(трифторметокси)фенил1264H3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил1265H2,5-диметилфенил1266H2,5-ди-(трифторметил)фенил1267H3,5-ди-(трифторметил)фенил1268H2,5-диметоксифенил1269H2-метокси-5-метилфенил1270H2-метокси-5-(трифторметил)фенил1271H4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил1272Hтиен-2-ил1273Hтиен-3-ил1274H3-хлортиен-2-ил1275H4-хлортиен-2-ил1276H5-хлортиен-2-ил1277H3-бромтиен-2-ил1278H4-бромтиен-2-ил1279H5-бромтиен-2-ил1280H4,5-дихлортиен-2-ил1281H4,5-дибромтиен-2-ил1282H4-бром-5-хлортиен-2-ил1283H3-бром-5-хлортиен-2-ил

1284H5-метилтиен-2-ил1285H5-этилтиен-2-ил1286H5-пропилтиен-2-ил1287H5-трифторметилтиен-2-ил1288H5-фенилтиен-2-ил1289H5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил1290H5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил1291H4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил1292H5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил1293H5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил1294H5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил1295H5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил1296H5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил1297H5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил1298H5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил1299H5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил1300H5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил1301H5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил1302H5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил1303H5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил1304H5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил1305H5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил1306H5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил1307H5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил1308H5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил1309H5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил1310H5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил1311H5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил1312H5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил1313H5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил1314H5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1315H5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил1316H5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил1317H5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил1318H5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил1319H5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил1320H5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил1321H5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил1322H5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил1323H5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил1324H5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил1325H5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил1326H5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил1327H5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил1328H5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил1329H5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил1330H5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил1331H3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил1332H5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил1333H5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил1334H2-хлортиен-3-ил1335H4-хлортиен-3-ил1336H5-хлортиен-3-ил1337H2-бромтиен-3-ил1338H4-бромтиен-3-ил1339H5-бромтиен-3-ил1340H2,5-дихлортиен-3-ил1341H2,5-дибромтиен-3-ил1342H2,4,5-трихлортиен-3-ил1343H4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил1344H2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

1345H2,5-диметилтиен-3-ил1346H4-гидрокситиен-3-ил1347H2-фенилтиен-3-ил1348H4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил1349H2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил1350Hбензо[b]тиофен-2-ил1351Hбензо[b]тиофен-3-ил1352H3-метилбензо[b]тиофен-2-ил1353H5-метилбензо[b]тиофен-2-ил1354H5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил1355H5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил1356H5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил13573-фторпропил3-метилфенил13583-фторпропил3-этилфенил13593-фторпропил3-пропилфенил13603-фторпропил3-изопропилфенил13613-фторпропил3-втор-бутилфенил13623-фторпропил3-трет-бутилфенил13633-фторпропил3-изобутилфенил13643-фторпропил3-(1,1-диметилпропил)фенил13653-фторпропил3-винилфенил13663-фторпропил3-изопропенилфенил13673-фторпропил3-фторфенил13683-фторпропил3-хлорфенил13693-фторпропил3-бромфенил13703-фторпропил3-йодфенил13713-фторпропил3-(фторметил)фенил13723-фторпропил3-(дифторметил)фенил13733-фторпропил3-(трифторметил)фенил13743-фторпропил3,5-бис(трифторметил)фенил

13753-фторпропил3-(1-фторэтил)фенил13763-фторпропил3-((S)-1-фторэтил)фенил13773-фторпропил3-((R)-1-фторэтил)фенил13783-фторпропил3-(2-фторэтил)фенил13793-фторпропил3-(1,1-дифторэтил)фенил13803-фторпропил3-(2,2-дифторэтил)фенил13813-фторпропил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил13823-фторпропил3-(3-фторпропил)фенил13833-фторпропил3-(2-фторпропил)фенил13843-фторпропил3-((S)-2-фторпропил)фенил13853-фторпропил3-((R)-2-фторпропил)фенил13863-фторпропил3-(3,3-дифторпропил)фенил13873-фторпропил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил13883-фторпропил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил13893-фторпропил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил13903-фторпропил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил13913-фторпропил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил13923-фторпропил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил13933-фторпропил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил13943-фторпропил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил13953-фторпропил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил13963-фторпропил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил13973-фторпропил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил13983-фторпропил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил13993-фторпропил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил14003-фторпропил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил14013-фторпропил3-метоксифенил14023-фторпропил3-этоксифенил14033-фторпропил3-пропоксифенил14043-фторпропил3-изопропоксифенил

14053-фторпропил3-бутоксифенил14063-фторпропил3-(фторметокси)фенил14073-фторпропил3-(дифторметокси)фенил14083-фторпропил3-(трифторметокси)фенил14093-фторпропил3-(2-фторэтокси)фенил14103-фторпропил3-(2,2-дифторэтокси)фенил14113-фторпропил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил14123-фторпропил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил14133-фторпропил3-циклопропилфенил14143-фторпропил3-циклобутилфенил14153-фторпропил3-циклопентилфенил14163-фторпропил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил14173-фторпропил3,4-дифторфенил14183-фторпропил3-бром-2-фторфенил14193-фторпропил2-бром-3-фторфенил14203-фторпропил3-бром-2,5-дифторфенил14213-фторпропил5-бром-2,4-дифторфенил14223-фторпропил3-бром-2,4-дифторфенил14233-фторпропил4-хлор-3-(трифторметил)фенил14243-фторпропил2-хлор-5-(трифторметил)фенил14253-фторпропил2-фтор-5-(трифторметил)фенил14263-фторпропил4-фтор-3-(трифторметил)фенил14273-фторпропил3-фтор-5-(трифторметил)фенил14283-фторпропил4-бром-3-(трифторметил)фенил14293-фторпропил3-бром-5-(трифторметил)фенил14303-фторпропил2-бром-5-(трифторметил)фенил14313-фторпропил5-бром-2-метоксифенил14323-фторпропил3-бром-4-метоксифенил14333-фторпропил2-фтор-3-изопропилфенил14343-фторпропил4-фтор-3-изопропилфенил

14353-фторпропил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил14363-фторпропил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил14373-фторпропил3-ацетилфенил14383-фторпропил3-ацетиламинофенил14393-фторпропил3-карбоксифенил14403-фторпропил3-цианофенил14413-фторпропил3-нитрофенил14423-фторпропил3-гидроксифенил14433-фторпропил3-(O-бензил)фенил14443-фторпропил3-(2-метоксиэтокси)фенил14453-фторпропил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил14463-фторпропил3-(NH-CO-NH₂)фенил14473-фторпропил3-(метилсульфанил)фенил14483-фторпропил3-(фторметилсульфанил)фенил14493-фторпропил3-(дифторметилсульфанил)фенил14503-фторпропил3-(трифторметилсульфанил)фенил14513-фторпропил3-(метилсульфонил)фенил14523-фторпропил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил14533-фторпропил3-(метоксиамино)фенил14543-фторпропил3-(этоксиамино)фенил14553-фторпропил3-(N-метиламиноокси)фенил14563-фторпропил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил14573-фторпропил3-(азетидин-1-ил)фенил14583-фторпропил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил14593-фторпропил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил14603-фторпропил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил14613-фторпропил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил14623-фторпропил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил14633-фторпропил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил14643-фторпропил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

14653-фторпропил3-(пирролидин-1-ил)фенил14663-фторпропил3-(пирролидин-2-ил)фенил14673-фторпропил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил14683-фторпропил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил14693-фторпропил3-(пирролидин-3-ил)фенил14703-фторпропил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил14713-фторпропил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил14723-фторпропил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил14733-фторпропил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил14743-фторпропил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил14753-фторпропил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил14763-фторпропил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил14773-фторпропил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил14783-фторпропил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил14793-фторпропил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил14803-фторпропил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил14813-фторпропил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил14823-фторпропил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил14833-фторпропил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил14843-фторпропил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил14853-фторпропил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил14863-фторпропил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил14873-фторпропил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил14883-фторпропил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил14893-фторпропил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил14903-фторпропил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил14913-фторпропил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил14923-фторпропил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил14933-фторпропил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил14943-фторпропил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

14953-фторпропил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил14963-фторпропил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил14973-фторпропил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил14983-фторпропил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил14993-фторпропил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил15003-фторпропил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил15013-фторпропил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил15023-фторпропил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил15033-фторпропил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил15043-фторпропил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил15053-фторпропил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил15063-фторпропил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил15073-фторпропил3-(пиперидин-1-ил)фенил15083-фторпропил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил15093-фторпропил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил15103-фторпропил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил15113-фторпропил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил15123-фторпропил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил15133-фторпропил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил15143-фторпропил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил15153-фторпропил3-(пиперазин-1-ил)фенил15163-фторпропил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил15173-фторпропил3-(морфолин-4-ил)фенил15183-фторпропил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил15193-фторпропил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил15203-фторпропил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил15213-фторпропил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил15223-фторпропил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил15233-фторпропил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил15243-фторпропил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

15253-фторпропил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил15263-фторпропил3-(пиррол-1-ил)фенил15273-фторпропил3-(пиррол-2-ил)фенил15283-фторпропил3-(пиррол-3-ил)фенил15293-фторпропил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил15303-фторпропил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил15313-фторпропил3-(фуран-2-ил)фенил15323-фторпропил3-(фуран-3-ил)фенил15333-фторпропил3-(тиофен-2-ил)фенил15343-фторпропил3-(тиофен-3-ил)фенил15353-фторпропил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил15363-фторпропил3-(пиразол-1-ил)фенил15373-фторпропил3-(пиразол-3-ил)фенил15383-фторпропил3-(пиразол-4-ил)фенил15393-фторпропил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил15403-фторпропил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил15413-фторпропил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил15423-фторпропил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил15433-фторпропил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил15443-фторпропил3-(имидазол-1-ил)фенил15453-фторпропил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил15463-фторпропил3-(оксазол-2-ил)фенил15473-фторпропил3-(оксазол-4-ил)фенил15483-фторпропил3-(оксазол-5-ил)фенил15493-фторпропил3-(изоксазол-3-ил)фенил15503-фторпропил3-(изоксазол-4-ил)фенил15513-фторпропил3-(изоксазол-5-ил)фенил15523-фторпропил3-(тиазол-2-ил)фенил15533-фторпропил3-(тиазол-4-ил)фенил15543-фторпропил3-(тиазол-5-ил)фенил

15553-фторпропил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил15563-фторпропил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил15573-фторпропил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил15583-фторпропил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил15593-фторпропил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил15603-фторпропил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил15613-фторпропил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил15623-фторпропил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил15633-фторпропил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил15643-фторпропил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил15653-фторпропил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил15663-фторпропил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил15673-фторпропил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил15683-фторпропил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил15693-фторпропил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил15703-фторпропил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил15713-фторпропил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил15723-фторпропил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил15733-фторпропил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил15743-фторпропил3-(тетразол-1-ил)фенил15753-фторпропил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил15763-фторпропил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил15773-фторпропил3-фуразан-3-илфенил15783-фторпропил3-(пирид-2-ил)фенил15793-фторпропил3-(пирид-3-ил)фенил15803-фторпропил3-(пирид-4-ил)фенил15813-фторпропил3-(пиримидин-2-ил)фенил15823-фторпропил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил15833-фторпропил3-(пиримидин-4-ил)фенил15843-фторпропил3-(пиримидин-5-ил)фенил

15853-фторпропил5-бромпиридин-3-ил15863-фторпропил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил15873-фторпропил4-метилпиридин-2-ил15883-фторпропил6-метилпиридин-2-ил15893-фторпропил4-(трифторметил)пиридин-2-ил15903-фторпропил6-(трифторметил)пиридин-2-ил15913-фторпропил5-(трифторметил)пиридин-3-ил15923-фторпропил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил15933-фторпропил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил15943-фторпропил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил15953-фторпропил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил15963-фторпропил2-феноксипиридин-5-ил15973-фторпропил2,3-дихлорфенил15983-фторпропил2,5-дихлорфенил15993-фторпропил3,5-дихлорфенил16003-фторпропил3-хлор-4-фторфенил16013-фторпропил4-бром-2,5-дихлорфенил16023-фторпропил3-бром-4-(трифторметокси)фенил16033-фторпропил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил16043-фторпропил2,5-диметилфенил16053-фторпропил2,5-ди-(трифторметил)фенил16063-фторпропил3,5-ди-(трифторметил)фенил16073-фторпропил2,5-диметоксифенил16083-фторпропил2-метокси-5-метилфенил16093-фторпропил2-метокси-5-(трифторметил)фенил16103-фторпропил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил16113-фторпропилтиен-2-ил16123-фторпропилтиен-3-ил16133-фторпропил3-хлортиен-2-ил16143-фторпропил4-хлортиен-2-ил

16153-фторпропил5-хлортиен-2-ил16163-фторпропил3-бромтиен-2-ил16173-фторпропил4-бромтиен-2-ил16183-фторпропил5-бромтиен-2-ил16193-фторпропил4,5-дихлортиен-2-ил16203-фторпропил4,5-дибромтиен-2-ил16213-фторпропил4-бром-5-хлортиен-2-ил16223-фторпропил3-бром-5-хлортиен-2-ил16233-фторпропил5-метилтиен-2-ил16243-фторпропил5-этилтиен-2-ил16253-фторпропил5-пропилтиен-2-ил16263-фторпропил5-трифторметилтиен-2-ил16273-фторпропил5-фенилтиен-2-ил16283-фторпропил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил16293-фторпропил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил16303-фторпропил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил16313-фторпропил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил16323-фторпропил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил16333-фторпропил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил16343-фторпропил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил16353-фторпропил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил16363-фторпропил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил16373-фторпропил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил16383-фторпропил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил16393-фторпропил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил16403-фторпропил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил16413-фторпропил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил16423-фторпропил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил16433-фторпропил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил16443-фторпропил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил16453-фторпропил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

16463-фторпропил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил16473-фторпропил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил16483-фторпропил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил16493-фторпропил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил16503-фторпропил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил16513-фторпропил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил16523-фторпропил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил16533-фторпропил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил16543-фторпропил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил16553-фторпропил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил16563-фторпропил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил16573-фторпропил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил16583-фторпропил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил16593-фторпропил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил16603-фторпропил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил16613-фторпропил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил16623-фторпропил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил16633-фторпропил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил16643-фторпропил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил16653-фторпропил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил16663-фторпропил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил16673-фторпропил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил16683-фторпропил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил16693-фторпропил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил16703-фторпропил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил16713-фторпропил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил16723-фторпропил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил16733-фторпропил2-хлортиен-3-ил16743-фторпропил4-хлортиен-3-ил16753-фторпропил5-хлортиен-3-ил

16763-фторпропил2-бромтиен-3-ил16773-фторпропил4-бромтиен-3-ил16783-фторпропил5-бромтиен-3-ил16793-фторпропил2,5-дихлортиен-3-ил16803-фторпропил2,5-дибромтиен-3-ил16813-фторпропил2,4,5-трихлортиен-3-ил16823-фторпропил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил16833-фторпропил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил16843-фторпропил2,5-диметилтиен-3-ил16853-фторпропил4-гидрокситиен-3-ил16863-фторпропил2-фенилтиен-3-ил16873-фторпропил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил16883-фторпропил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил16893-фторпропилбензо[b]тиофен-2-ил16903-фторпропилбензо[b]тиофен-3-ил16913-фторпропил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил16923-фторпропил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил16933-фторпропил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил16943-фторпропил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил16953-фторпропил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил16962-фторэтил3-метилфенил16972-фторэтил3-этилфенил16982-фторэтил3-пропилфенил16992-фторэтил3-изопропилфенил17002-фторэтил3-втор-бутилфенил17012-фторэтил3-трет-бутилфенил17022-фторэтил3-изобутилфенил17032-фторэтил3-(1,1-диметилпропил)фенил17042-фторэтил3-винилфенил17052-фторэтил3-изопропенилфенил

17062-фторэтил3-фторфенил17072-фторэтил3-хлорфенил17082-фторэтил3-бромфенил17092-фторэтил3-йодфенил17102-фторэтил3-(фторметил)фенил17112-фторэтил3-(дифторметил)фенил17122-фторэтил3-(трифторметил)фенил17132-фторэтил3,5-бис(трифторметил)фенил17142-фторэтил3-(1-фторэтил)фенил17152-фторэтил3-((S)-1-фторэтил)фенил17162-фторэтил3-((R)-1-фторэтил)фенил17172-фторэтил3-(2-фторэтил)фенил17182-фторэтил3-(1,1-дифторэтил)фенил17192-фторэтил3-(2,2-дифторэтил)фенил17202-фторэтил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил17212-фторэтил3-(3-фторпропил)фенил17222-фторэтил3-(2-фторпропил)фенил17232-фторэтил3-((S)-2-фторпропил)фенил17242-фторэтил3-((R)-2-фторпропил)фенил17252-фторэтил3-(3,3-дифторпропил)фенил17262-фторэтил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил17272-фторэтил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил17282-фторэтил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил17292-фторэтил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил17302-фторэтил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил17312-фторэтил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил17322-фторэтил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил17332-фторэтил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил17342-фторэтил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил17352-фторэтил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

17362-фторэтил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил17372-фторэтил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил17382-фторэтил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил17392-фторэтил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил17402-фторэтил3-метоксифенил17412-фторэтил3-этоксифенил17422-фторэтил3-пропоксифенил17432-фторэтил3-изопропоксифенил17442-фторэтил3-бутоксифенил17452-фторэтил3-(фторметокси)фенил17462-фторэтил3-(дифторметокси)фенил17472-фторэтил3-(трифторметокси)фенил17482-фторэтил3-(2-фторэтокси)фенил17492-фторэтил3-(2,2-дифторэтокси)фенил17502-фторэтил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил17512-фторэтил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил17522-фторэтил3-циклопропилфенил17532-фторэтил3-циклобутилфенил17542-фторэтил3-циклопентилфенил17552-фторэтил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил17562-фторэтил3,4-дифторфенил17572-фторэтил3-бром-2-фторфенил17582-фторэтил2-бром-3-фторфенил17592-фторэтил3-бром-2,5-дифторфенил17602-фторэтил5-бром-2,4-дифторфенил17612-фторэтил3-бром-2,4-дифторфенил17622-фторэтил4-хлор-3-(трифторметил)фенил17632-фторэтил2-хлор-5-(трифторметил)фенил17642-фторэтил2-фтор-5-(трифторметил)фенил17652-фторэтил4-фтор-3-(трифторметил)фенил

17662-фторэтил3-фтор-5-(трифторметил)фенил17672-фторэтил4-бром-3-(трифторметил)фенил17682-фторэтил3-бром-5-(трифторметил)фенил17692-фторэтил2-бром-5-(трифторметил)фенил17702-фторэтил5-бром-2-метоксифенил17712-фторэтил3-бром-4-метоксифенил17722-фторэтил2-фтор-3-изопропилфенил17732-фторэтил4-фтор-3-изопропилфенил17742-фторэтил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил17752-фторэтил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил17762-фторэтил3-ацетилфенил17772-фторэтил3-ацетиламинофенил17782-фторэтил3-карбоксифенил17792-фторэтил3-цианофенил17802-фторэтил3-нитрофенил17812-фторэтил3-гидроксифенил17822-фторэтил3-(O-бензил)фенил17832-фторэтил3-(2-метоксиэтокси)фенил17842-фторэтил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил17852-фторэтил3-(NH-CO-NH₂)фенил17862-фторэтил3-(метилсульфанил)фенил17872-фторэтил3-(фторметилсульфанил)фенил17882-фторэтил3-(дифторметилсульфанил)фенил17892-фторэтил3-(трифторметилсульфанил)фенил17902-фторэтил3-(метилсульфонил)фенил17912-фторэтил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил17922-фторэтил3-(метоксиамино)фенил17932-фторэтил3-(этоксиамино)фенил17942-фторэтил3-(N-метиламиноокси)фенил17952-фторэтил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

17962-фторэтил3-(азетидин-1-ил)фенил17972-фторэтил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил17982-фторэтил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил17992-фторэтил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил18002-фторэтил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил18012-фторэтил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил18022-фторэтил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил18032-фторэтил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил18042-фторэтил3-(пирролидин-1-ил)фенил18052-фторэтил3-(пирролидин-2-ил)фенил18062-фторэтил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил18072-фторэтил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил18082-фторэтил3-(пирролидин-3-ил)фенил18092-фторэтил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил18102-фторэтил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил18112-фторэтил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил18122-фторэтил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил18132-фторэтил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил18142-фторэтил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил18152-фторэтил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил18162-фторэтил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил18172-фторэтил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил18182-фторэтил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил18192-фторэтил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил18202-фторэтил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил18212-фторэтил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил18222-фторэтил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил18232-фторэтил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил18242-фторэтил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил18252-фторэтил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

18262-фторэтил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил18272-фторэтил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил18282-фторэтил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил18292-фторэтил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил18302-фторэтил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил18312-фторэтил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил18322-фторэтил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил18332-фторэтил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил18342-фторэтил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил18352-фторэтил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил18362-фторэтил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил18372-фторэтил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил18382-фторэтил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил18392-фторэтил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил18402-фторэтил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил18412-фторэтил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил18422-фторэтил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил18432-фторэтил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил18442-фторэтил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил18452-фторэтил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил18462-фторэтил3-(пиперидин-1-ил)фенил18472-фторэтил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил18482-фторэтил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил18492-фторэтил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил18502-фторэтил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил18512-фторэтил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил18522-фторэтил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил18532-фторэтил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил18542-фторэтил3-(пиперазин-1-ил)фенил18552-фторэтил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

18562-фторэтил3-(морфолин-4-ил)фенил18572-фторэтил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил18582-фторэтил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил18592-фторэтил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил19602-фторэтил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил18612-фторэтил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил18622-фторэтил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил18632-фторэтил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил18642-фторэтил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил18652-фторэтил3-(пиррол-1-ил)фенил18662-фторэтил3-(пиррол-2-ил)фенил18672-фторэтил3-(пиррол-3-ил)фенил18682-фторэтил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил18692-фторэтил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил18702-фторэтил3-(фуран-2-ил)фенил18712-фторэтил3-(фуран-3-ил)фенил18722-фторэтил3-(тиофен-2-ил)фенил18732-фторэтил3-(тиофен-3-ил)фенил18742-фторэтил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил18752-фторэтил3-(пиразол-1-ил)фенил18762-фторэтил3-(пиразол-3-ил)фенил18772-фторэтил3-(пиразол-4-ил)фенил18782-фторэтил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил18792-фторэтил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил18802-фторэтил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил18812-фторэтил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил18822-фторэтил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил18832-фторэтил3-(имидазол-1-ил)фенил18842-фторэтил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил18852-фторэтил3-(оксазол-2-ил)фенил

18862-фторэтил3-(оксазол-4-ил)фенил18872-фторэтил3-(оксазол-5-ил)фенил18882-фторэтил3-(изоксазол-3-ил)фенил18892-фторэтил3-(изоксазол-4-ил)фенил18902-фторэтил3-(изоксазол-5-ил)фенил18912-фторэтил3-(тиазол-2-ил)фенил18922-фторэтил3-(тиазол-4-ил)фенил18932-фторэтил3-(тиазол-5-ил)фенил18942-фторэтил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил18952-фторэтил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил18962-фторэтил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил18972-фторэтил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил18982-фторэтил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил18992-фторэтил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил19002-фторэтил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил19012-фторэтил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил19022-фторэтил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил19032-фторэтил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил19042-фторэтил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил19052-фторэтил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил19062-фторэтил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил19072-фторэтил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил19082-фторэтил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил19092-фторэтил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил19102-фторэтил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил19112-фторэтил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил19122-фторэтил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил19132-фторэтил3-(тетразол-1-ил)фенил19142-фторэтил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил19152-фторэтил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

19162-фторэтил3-фуразан-3-илфенил19172-фторэтил3-(пирид-2-ил)фенил19182-фторэтил3-(пирид-3-ил)фенил19192-фторэтил3-(пирид-4-ил)фенил19202-фторэтил3-(пиримидин-2-ил)фенил19212-фторэтил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил19222-фторэтил3-(пиримидин-4-ил)фенил19232-фторэтил3-(пиримидин-5-ил)фенил19242-фторэтил5-бромпиридин-3-ил19252-фторэтил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил19262-фторэтил4-метилпиридин-2-ил19272-фторэтил6-метилпиридин-2-ил19282-фторэтил4-(трифторметил)пиридин-2-ил19292-фторэтил6-(трифторметил)пиридин-2-ил19302-фторэтил5-(трифторметил)пиридин-3-ил19312-фторэтил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил19322-фторэтил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил19332-фторэтил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил19342-фторэтил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил19352-фторэтил2-феноксипиридин-5-ил19362-фторэтил2,3-дихлорфенил19372-фторэтил2,5-дихлорфенил19382-фторэтил3,5-дихлорфенил19392-фторэтил3-хлор-4-фторфенил19402-фторэтил4-бром-2,5-дихлорфенил19412-фторэтил3-бром-4-(трифторметокси)фенил19422-фторэтил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил19432-фторэтил2,5-диметилфенил19442-фторэтил2,5-ди-(трифторметил)фенил19452-фторэтил3,5-ди-(трифторметил)фенил

19462-фторэтил2,5-диметоксифенил19472-фторэтил2-метокси-5-метилфенил19482-фторэтил2-метокси-5-(трифторметил)фенил19492-фторэтил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил19502-фторэтилтиен-2-ил19512-фторэтилтиен-3-ил19522-фторэтил3-хлортиен-2-ил19532-фторэтил4-хлортиен-2-ил19542-фторэтил5-хлортиен-2-ил19552-фторэтил3-бромтиен-2-ил19562-фторэтил4-бромтиен-2-ил19572-фторэтил5-бромтиен-2-ил19582-фторэтил4,5-дихлортиен-2-ил19592-фторэтил4,5-дибромтиен-2-ил19602-фторэтил4-бром-5-хлортиен-2-ил19612-фторэтил3-бром-5-хлортиен-2-ил19622-фторэтил5-метилтиен-2-ил19632-фторэтил5-этилтиен-2-ил19642-фторэтил5-пропилтиен-2-ил19652-фторэтил5-трифторметилтиен-2-ил19662-фторэтил5-фенилтиен-2-ил19672-фторэтил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил19682-фторэтил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил19692-фторэтил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил19702-фторэтил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил19712-фторэтил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил19722-фторэтил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил19732-фторэтил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил19742-фторэтил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил19752-фторэтил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

19762-фторэтил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил19772-фторэтил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил19782-фторэтил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил19792-фторэтил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил19802-фторэтил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил19812-фторэтил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил19822-фторэтил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил19832-фторэтил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил19842-фторэтил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил19852-фторэтил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил19862-фторэтил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил19872-фторэтил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил19882-фторэтил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил19892-фторэтил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил19902-фторэтил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил19912-фторэтил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил19922-фторэтил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил19932-фторэтил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил19942-фторэтил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил19952-фторэтил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил19962-фторэтил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил19972-фторэтил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил19982-фторэтил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил19992-фторэтил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил20002-фторэтил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил20012-фторэтил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил20022-фторэтил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил20032-фторэтил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил20042-фторэтил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил20052-фторэтил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил20062-фторэтил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

20072-фторэтил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил20082-фторэтил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил20092-фторэтил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил20102-фторэтил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил20112-фторэтил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил20122-фторэтил2-хлортиен-3-ил20132-фторэтил4-хлортиен-3-ил20142-фторэтил5-хлортиен-3-ил20152-фторэтил2-бромтиен-3-ил20162-фторэтил4-бромтиен-3-ил20172-фторэтил5-бромтиен-3-ил20182-фторэтил2,5-дихлортиен-3-ил20192-фторэтил2,5-дибромтиен-3-ил20202-фторэтил2,4,5-трихлортиен-3-ил20212-фторэтил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил20222-фторэтил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил20232-фторэтил2,5-диметилтиен-3-ил20242-фторэтил4-гидрокситиен-3-ил20252-фторэтил2-фенилтиен-3-ил20262-фторэтил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил20272-фторэтил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил20282-фторэтилбензо[b]тиофен-2-ил20292-фторэтилбензо[b]тиофен-3-ил20302-фторэтил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил20312-фторэтил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил20322-фторэтил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил20332-фторэтил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил20342-фторэтил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2035циклопропилметил3-метилфенил2036циклопропилметил3-этилфенил

2037циклопропилметил3-пропилфенил2038циклопропилметил3-изопропилфенил2039циклопропилметил3-втор-бутилфенил2040циклопропилметил3-трет-бутилфенил2041циклопропилметил3-изобутилфенил2042циклопропилметил3-(1,1-диметилпропил)фенил2043циклопропилметил3-винилфенил2044циклопропилметил3-изопропенилфенил2045циклопропилметил3-фторфенил2046циклопропилметил3-хлорфенил2047циклопропилметил3-бромфенил2048циклопропилметил3-йодфенил2049циклопропилметил3-(фторметил)фенил2050циклопропилметил3-(дифторметил)фенил2051циклопропилметил3-(трифторметил)фенил2052циклопропилметил3,5-бис(трифторметил)фенил2053циклопропилметил3-(1-фторэтил)фенил2054циклопропилметил3-((S)-1-фторэтил)фенил2055циклопропилметил3-((R)-1-фторэтил)фенил2056циклопропилметил3-(2-фторэтил)фенил2057циклопропилметил3-(1,1-дифторэтил)фенил2058циклопропилметил3-(2,2-дифторэтил)фенил2059циклопропилметил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил2060циклопропилметил3-(3-фторпропил)фенил2061циклопропилметил3-(2-фторпропил)фенил2062циклопропилметил3-((S)-2-фторпропил)фенил2063циклопропилметил3-((R)-2-фторпропил)фенил2064циклопропилметил3-(3,3-дифторпропил)фенил2065циклопропилметил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил2066циклопропилметил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

2067циклопропилметил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил2068циклопропилметил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил2069циклопропилметил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил2070циклопропилметил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2071циклопропилметил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2072циклопропилметил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2073циклопропилметил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2074циклопропилметил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2075циклопропилметил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2076циклопропилметил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил2077циклопропилметил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил2078циклопропилметил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил2079циклопропилметил3-метоксифенил2080циклопропилметил3-этоксифенил2081циклопропилметил3-пропоксифенил2082циклопропилметил3-изопропоксифенил2083циклопропилметил3-бутоксифенил2084циклопропилметил3-(фторметокси)фенил2085циклопропилметил3-(дифторметокси)фенил2086циклопропилметил3-(трифторметокси)фенил2087циклопропилметил3-(2-фторэтокси)фенил2088циклопропилметил3-(2,2-дифторэтокси)фенил2089циклопропилметил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил2090циклопропилметил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил2091циклопропилметил3-циклопропилфенил2092циклопропилметил3-циклобутилфенил2093циклопропилметил3-циклопентилфенил2094циклопропилметил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил2095циклопропилметил3,4-дифторфенил2096циклопропилметил3-бром-2-фторфенил

2097циклопропилметил2-бром-3-фторфенил2098циклопропилметил3-бром-2,5-дифторфенил2099циклопропилметил5-бром-2,4-дифторфенил2100циклопропилметил3-бром-2,4-дифторфенил2101циклопропилметил4-хлор-3-(трифторметил)фенил2102циклопропилметил2-хлор-5-(трифторметил)фенил2103циклопропилметил2-фтор-5-(трифторметил)фенил2104циклопропилметил4-фтор-3-(трифторметил)фенил2105циклопропилметил3-фтор-5-(трифторметил)фенил2106циклопропилметил4-бром-3-(трифторметил)фенил2107циклопропилметил3-бром-5-(трифторметил)фенил2108циклопропилметил2-бром-5-(трифторметил)фенил2109циклопропилметил5-бром-2-метоксифенил2110циклопропилметил3-бром-4-метоксифенил2111циклопропилметил2-фтор-3-изопропилфенил2112циклопропилметил4-фтор-3-изопропилфенил2113циклопропилметил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил2114циклопропилметил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил2115циклопропилметил3-ацетилфенил2116циклопропилметил3-ацетиламинофенил2117циклопропилметил3-карбоксифенил2118циклопропилметил3-цианофенил2119циклопропилметил3-нитрофенил2120циклопропилметил3-гидроксифенил2121циклопропилметил3-(O-бензил)фенил2122циклопропилметил3-(2-метоксиэтокси)фенил2123циклопропилметил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил2124циклопропилметил3-(NH-CO-NH₂)фенил2125циклопропилметил3-(метилсульфанил)фенил2126циклопропилметил3-(фторметилсульфанил)фенил

2127циклопропилметил3-(дифторметилсульфанил)фенил2128циклопропилметил3-(трифторметилсульфанил)фенил2129циклопропилметил3-(метилсульфонил)фенил2130циклопропилметил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил2131циклопропилметил3-(метоксиамино)фенил2132циклопропилметил3-(этоксиамино)фенил2133циклопропилметил3-(N-метиламиноокси)фенил2134циклопропилметил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил2135циклопропилметил3-(азетидин-1-ил)фенил2136циклопропилметил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил2137циклопропилметил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил2138циклопропилметил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил2139циклопропилметил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил2140циклопропилметил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил2141циклопропилметил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил2142циклопропилметил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил2143циклопропилметил3-(пирролидин-1-ил)фенил2144циклопропилметил3-(пирролидин-2-ил)фенил2145циклопропилметил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил2146циклопропилметил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил2147циклопропилметил3-(пирролидин-3-ил)фенил2148циклопропилметил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил2149циклопропилметил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил2150циклопропилметил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил2151циклопропилметил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил2152циклопропилметил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил2153циклопропилметил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил2154циклопропилметил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил2155циклопропилметил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил2156циклопропилметил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2157циклопропилметил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил2158циклопропилметил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил2159циклопропилметил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил2160циклопропилметил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил2161циклопропилметил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил2162циклопропилметил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил2163циклопропилметил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил2164циклопропилметил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил2165циклопропилметил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил2166циклопропилметил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил2167циклопропилметил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил2168циклопропилметил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил2169циклопропилметил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил2170циклопропилметил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил2171циклопропилметил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил2172циклопропилметил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил2173циклопропилметил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил2174циклопропилметил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил2175циклопропилметил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил2176циклопропилметил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил2177циклопропилметил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2178циклопропилметил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2179циклопропилметил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2180циклопропилметил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2181циклопропилметил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2182циклопропилметил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2183циклопропилметил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил2184циклопропилметил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил2185циклопропилметил3-(пиперидин-1-ил)фенил2186циклопропилметил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2187циклопропилметил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил2188циклопропилметил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил2189циклопропилметил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил2190циклопропилметил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил2191циклопропилметил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил2192циклопропилметил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил2193циклопропилметил3-(пиперазин-1-ил)фенил2194циклопропилметил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил2195циклопропилметил3-(морфолин-4-ил)фенил2196циклопропилметил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил2197циклопропилметил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил2198циклопропилметил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил2199циклопропилметил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил2200циклопропилметил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил2201циклопропилметил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил2202циклопропилметил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил2203циклопропилметил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил2204циклопропилметил3-(пиррол-1-ил)фенил2205циклопропилметил3-(пиррол-2-ил)фенил2206циклопропилметил3-(пиррол-3-ил)фенил2207циклопропилметил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил2208циклопропилметил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил2209циклопропилметил3-(фуран-2-ил)фенил2210циклопропилметил3-(фуран-3-ил)фенил2211циклопропилметил3-(тиофен-2-ил)фенил2212циклопропилметил3-(тиофен-3-ил)фенил2213циклопропилметил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил2214циклопропилметил3-(пиразол-1-ил)фенил2215циклопропилметил3-(пиразол-3-ил)фенил2216циклопропилметил3-(пиразол-4-ил)фенил

2217циклопропилметил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил2218циклопропилметил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил2219циклопропилметил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил2220циклопропилметил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил2221циклопропилметил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил2222циклопропилметил3-(имидазол-1-ил)фенил2223циклопропилметил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил2224циклопропилметил3-(оксазол-2-ил)фенил2225циклопропилметил3-(оксазол-4-ил)фенил2226циклопропилметил3-(оксазол-5-ил)фенил2227циклопропилметил3-(изоксазол-3-ил)фенил2228циклопропилметил3-(изоксазол-4-ил)фенил2229циклопропилметил3-(изоксазол-5-ил)фенил2230циклопропилметил3-(тиазол-2-ил)фенил2231циклопропилметил3-(тиазол-4-ил)фенил2232циклопропилметил3-(тиазол-5-ил)фенил2233циклопропилметил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил2234циклопропилметил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил2235циклопропилметил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил2236циклопропилметил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил2237циклопропилметил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил2238циклопропилметил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил2239циклопропилметил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил2240циклопропилметил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил2241циклопропилметил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил2242циклопропилметил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил2243циклопропилметил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил2244циклопропилметил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил2245циклопропилметил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил2246циклопропилметил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2247циклопропилметил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил2248циклопропилметил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил2249циклопропилметил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил2250циклопропилметил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил2251циклопропилметил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил2252циклопропилметил3-(тетразол-1-ил)фенил2253циклопропилметил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил2254циклопропилметил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил2255циклопропилметил3-фуразан-3-илфенил2256циклопропилметил3-(пирид-2-ил)фенил2257циклопропилметил3-(пирид-3-ил)фенил2258циклопропилметил3-(пирид-4-ил)фенил2259циклопропилметил3-(пиримидин-2-ил)фенил2260циклопропилметил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил2261циклопропилметил3-(пиримидин-4-ил)фенил2262циклопропилметил3-(пиримидин-5-ил)фенил2263циклопропилметил5-бромпиридин-3-ил2264циклопропилметил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил2265циклопропилметил4-метилпиридин-2-ил2266циклопропилметил6-метилпиридин-2-ил2267циклопропилметил4-(трифторметил)пиридин-2-ил2268циклопропилметил6-(трифторметил)пиридин-2-ил2269циклопропилметил5-(трифторметил)иридин-3-ил2270циклопропилметил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил2271циклопропилметил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил2272циклопропилметил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил2273циклопропилметил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил2274циклопропилметил2-феноксипиридин-5-ил2275циклопропилметил2,3-дихлорфенил2276циклопропилметил2,5-дихлорфенил

2277циклопропилметил3,5-дихлорфенил2278циклопропилметил3-хлор-4-фторфенил2279циклопропилметил4-бром-2,5-дихлорфенил2280циклопропилметил3-бром-4-(трифторметокси)фенил2281циклопропилметил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил2282циклопропилметил2,5-диметилфенил2283циклопропилметил2,5-ди-(трифторметил)фенил2284циклопропилметил3,5-ди-(трифторметил)фенил2285циклопропилметил2,5-диметоксифенил2286циклопропилметил2-метокси-5-метилфенил2287циклопропилметил2-метокси-5-(трифторметил)фенил2288циклопропилметил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил2289циклопропилметилтиен-2-ил2290циклопропилметилтиен-3-ил2291циклопропилметил3-хлортиен-2-ил2292циклопропилметил4-хлортиен-2-ил2293циклопропилметил5-хлортиен-2-ил2294циклопропилметил3-бромтиен-2-ил2295циклопропилметил4-бромтиен-2-ил2296циклопропилметил5-бромтиен-2-ил2297циклопропилметил4,5-дихлортиен-2-ил2298циклопропилметил4,5-дибромтиен-2-ил2299циклопропилметил4-бром-5-хлортиен-2-ил2300циклопропилметил3-бром-5-хлортиен-2-ил2301циклопропилметил5-метилтиен-2-ил2302циклопропилметил5-этилтиен-2-ил2303циклопропилметил5-пропилтиен-2-ил2304циклопропилметил5-трифторметилтиен-2-ил2305циклопропилметил5-фенилтиен-2-ил2306циклопропилметил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

2307циклопропилметил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил2308циклопропилметил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил2309циклопропилметил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил2310циклопропилметил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил2311циклопропилметил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил2312циклопропилметил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил2313циклопропилметил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил2314циклопропилметил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил2315циклопропилметил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил2316циклопропилметил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил2317циклопропилметил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил2318циклопропилметил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил2319циклопропилметил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил2320циклопропилметил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил2321циклопропилметил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил2322циклопропилметил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил2323циклопропилметил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил2324циклопропилметил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил2325циклопропилметил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил2326циклопропилметил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил2327циклопропилметил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил2328циклопропилметил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил2329циклопропилметил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил2330циклопропилметил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил2331циклопропилметил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил2332циклопропилметил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил2333циклопропилметил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил2334циклопропилметил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил2335циклопропилметил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил2336циклопропилметил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

2337циклопропилметил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил2338циклопропилметил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил2339циклопропилметил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил2340циклопропилметил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил2341циклопропилметил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил2342циклопропилметил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил2343циклопропилметил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил2344циклопропилметил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил2345циклопропилметил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил2346циклопропилметил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил2347циклопропилметил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил2348циклопропилметил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил2349циклопропилметил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил2350циклопропилметил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил2351циклопропилметил2-хлортиен-3-ил2352циклопропилметил4-хлортиен-3-ил2353циклопропилметил5-хлортиен-3-ил2354циклопропилметил2-бромтиен-3-ил2355циклопропилметил4-бромтиен-3-ил2356циклопропилметил5-бромтиен-3-ил2357циклопропилметил2,5-дихлортиен-3-ил2358циклопропилметил2,5-дибромтиен-3-ил2359циклопропилметил2,4,5-трихлортиен-3-ил2360циклопропилметил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил2361циклопропилметил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил2362циклопропилметил2,5-диметилтиен-3-ил2363циклопропилметил4-гидрокситиен-3-ил2364циклопропилметил2-фенилтиен-3-ил2365циклопропилметил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил2366циклопропилметил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2367циклопропилметилбензо[b]тиофен-2-ил2368циклопропилметилбензо[b]тиофен-3-ил2369циклопропилметил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2370циклопропилметил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил2371циклопропилметил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2372циклопропилметил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2373циклопропилметил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2374аллил3-метилфенил2375аллил3-этилфенил2376аллил3-пропилфенил2377аллил3-изопропилфенил2378аллил3-втор-бутилфенил2379аллил3-трет-бутилфенил2380аллил3-изобутилфенил2381аллил3-(1,1-диметилпропил)фенил2382аллил3-винилфенил2383аллил3-изопропенилфенил2384аллил3-фторфенил2385аллил3-хлорфенил2386аллил3-бромфенил2387аллил3-йодфенил2388аллил3-(фторметил)фенил2389аллил3-(дифторметил)фенил2390аллил3-(трифторметил)фенил2391аллил3,5-бис(трифторметил)фенил2392аллил3-(1-фторэтил)фенил2393аллил3-((S)-1-фторэтил)фенил2394аллил3-((R)-1-фторэтил)фенил2395аллил3-(2-фторэтил)фенил2396аллил3-(1,1-дифторэтил)фенил

2397аллил3-(2,2-дифторэтил)фенил2398аллил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил2399аллил3-(3-фторпропил)фенил2400аллил3-(2-фторпропил)фенил2401аллил3-((S)-2-фторпропил)фенил2402аллил3-((R)-2-фторпропил)фенил2403аллил3-(3,3-дифторпропил)фенил2404аллил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил2405аллил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил2406аллил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил2407аллил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил2408аллил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил2409аллил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2410аллил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2411аллил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2412аллил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2413аллил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2414аллил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2415аллил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил2416аллил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил2417аллил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил2418аллил3-метоксифенил2419аллил3-этоксифенил2420аллил3-пропоксифенил2421аллил3-изопропоксифенил2422аллил3-бутоксифенил2423аллил3-(фторметокси)фенил2424аллил3-(дифторметокси)фенил2425аллил3-(трифторметокси)фенил2426аллил3-(2-фторэтокси)фенил

2427аллил3-(2,2-дифторэтокси)фенил2428аллил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил2429аллил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил2430аллил3-циклопропилфенил2431аллил3-циклобутилфенил2432аллил3-циклопентилфенил2433аллил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил2434аллил3,4-дифторфенил2435аллил3-бром-2-фторфенил2436аллил2-бром-3-фторфенил2437аллил3-бром-2,5-дифторфенил2438аллил5-бром-2,4-дифторфенил2439аллил3-бром-2,4-дифторфенил2440аллил4-хлор-3-(трифторметил)фенил2441аллил2-хлор-5-(трифторметил)фенил2442аллил2-фтор-5-(трифторметил)фенил2443аллил4-фтор-3-(трифторметил)фенил2444аллил3-фтор-5-(трифторметил)фенил2445аллил4-бром-3-(трифторметил)фенил2446аллил3-бром-5-(трифторметил)фенил2447аллил2-бром-5-(трифторметил)фенил2448аллил5-бром-2-метоксифенил2449аллил3-бром-4-метоксифенил2450аллил2-фтор-3-изопропилфенил2451аллил4-фтор-3-изопропилфенил2452аллил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил2453аллил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил2454аллил3-ацетилфенил2455аллил3-ацетиламинофенил2456аллил3-карбоксифенил

2457аллил3-цианофенил2458аллил3-нитрофенил2459аллил3-гидроксифенил2460аллил3-(O-бензил)фенил2461аллил3-(2-метоксиэтокси)фенил2462аллил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил2463аллил3-(NH-CO-NH₂)фенил2464аллил3-(метилсульфанил)фенил2465аллил3-(фторметилсульфанил)фенил2466аллил3-(дифторметилсульфанил)фенил2467аллил3-(трифторметилсульфанил)фенил2468аллил3-(метилсульфонил)фенил2469аллил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил2470аллил3-(метоксиамино)фенил2471аллил3-(этоксиамино)фенил2472аллил3-(N-метиламиноокси)фенил2473аллил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил2474аллил3-(азетидин-1-ил)фенил2475аллил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил2476аллил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил2477аллил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил2478аллил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил2479аллил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил2480аллил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил2481аллил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил2482аллил3-(пирролидин-1-ил)фенил2483аллил3-(пирролидин-2-ил)фенил2484аллил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил2485аллил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил2486аллил3-(пирролидин-3-ил)фенил

2487аллил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил2488аллил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил2489аллил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил2490аллил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил2491аллил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил2492аллил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил2493аллил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил2494аллил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил2495аллил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил2496аллил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил2497аллил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил2498аллил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил2499аллил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил2500аллил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил2501аллил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил2502аллил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил2503аллил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил2504аллил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил2505аллил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил2506аллил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил2507аллил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил2508аллил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил2509аллил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил2510аллил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил2511аллил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил2512аллил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил2513аллил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил2514аллил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил2515аллил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил2516аллил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2517аллил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2518аллил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2519аллил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2520аллил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2521аллил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2522аллил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил2523аллил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил2524аллил3-(пиперидин-1-ил)фенил2525аллил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил2526аллил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил2527аллил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил2528аллил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил2529аллил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил2530аллил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил2531аллил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил2532аллил3-(пиперазин-1-ил)фенил2533аллил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил2534аллил3-(морфолин-4-ил)фенил2535аллил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил2536аллил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил2537аллил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил2538аллил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил2539аллил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил2540аллил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил2541аллил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил2542аллил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил2543аллил3-(пиррол-1-ил)фенил2544аллил3-(пиррол-2-ил)фенил2545аллил3-(пиррол-3-ил)фенил2546аллил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

2547аллил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил2548аллил3-(фуран-2-ил)фенил2549аллил3-(фуран-3-ил)фенил2550аллил3-(тиофен-2-ил)фенил2551аллил3-(тиофен-3-ил)фенил2552аллил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил2553аллил3-(пиразол-1-ил)фенил2554аллил3-(пиразол-3-ил)фенил2555аллил3-(пиразол-4-ил)фенил2556аллил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил2557аллил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил2558аллил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил2559аллил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил2560аллил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил2561аллил3-(имидазол-1-ил)фенил2562аллил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил2563аллил3-(оксазол-2-ил)фенил2564аллил3-(оксазол-4-ил)фенил2565аллил3-(оксазол-5-ил)фенил2566аллил3-(изоксазол-3-ил)фенил2567аллил3-(изоксазол-4-ил)фенил2568аллил3-(изоксазол-5-ил)фенил2569аллил3-(тиазол-2-ил)фенил2570аллил3-(тиазол-4-ил)фенил2571аллил3-(тиазол-5-ил)фенил2572аллил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил2573аллил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил2574аллил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил2575аллил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил2576аллил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

2577аллил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил2578аллил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил2579аллил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил2580аллил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил2581аллил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил2582аллил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил2583аллил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил2584аллил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил2585аллил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил2586аллил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил2587аллил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил2588аллил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил2589аллил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил2590аллил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил2591аллил3-(тетразол-1-ил)фенил2592аллил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил2593аллил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил2594аллил3-фуразан-3-илфенил2595аллил3-(пирид-2-ил)фенил2596аллил3-(пирид-3-ил)фенил2597аллил3-(пирид-4-ил)фенил2598аллил3-(пиримидин-2-ил)фенил2599аллил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил2600аллил3-(пиримидин-4-ил)фенил2601аллил3-(пиримидин-5-ил)фенил2602аллил5-бромпиридин-3-ил2603аллил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил2604аллил4-метилпиридин-2-ил2605аллил6-метилпиридин-2-ил2606аллил4-(трифторметил)пиридин-2-ил

2607аллил6-(трифторметил)пиридин-2-ил2608аллил5-(трифторметил)пиридин-3-ил2609аллил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил2610аллил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил2611аллил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил2612аллил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил2613аллил2-феноксипиридин-5-ил2614аллил2,3-дихлорфенил2615аллил2,5-дихлорфенил2616аллил3,5-дихлорфенил2617аллил3-хлор-4-фторфенил2618аллил4-бром-2,5-дихлорфенил2619аллил3-бром-4-(трифторметокси)фенил2620аллил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил2621аллил2,5-диметилфенил2622аллил2,5-ди-(трифторметил)фенил2623аллил3,5-ди-(трифторметил)фенил2624аллил2,5-диметоксифенил2625аллил2-метокси-5-метилфенил2626аллил2-метокси-5-(трифторметил)фенил2627аллил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил2628аллилтиен-2-ил2629аллилтиен-3-ил2630аллил3-хлортиен-2-ил2631аллил4-хлортиен-2-ил2632аллил5-хлортиен-2-ил2633аллил3-бромтиен-2-ил2634аллил4-бромтиен-2-ил2635аллил5-бромтиен-2-ил2636аллил4,5-дихлортиен-2-ил

2637аллил4,5-дибромтиен-2-ил2638аллил4-бром-5-хлортиен-2-ил2639аллил3-бром-5-хлортиен-2-ил2640аллил5-метилтиен-2-ил2641аллил5-этилтиен-2-ил2642аллил5-пропилтиен-2-ил2643аллил5-трифторметилтиен-2-ил2644аллил5-фенилтиен-2-ил2645аллил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил2646аллил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил2647аллил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил2648аллил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил2649аллил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил2650аллил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил2651аллил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил2652аллил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил2653аллил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил2654аллил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил2655аллил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил2656аллил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил2657аллил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил2658аллил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил2659аллил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил2660аллил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил2661аллил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил2662аллил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил2663аллил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил2664аллил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил2665аллил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил2666аллил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил2667аллил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

2668аллил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил2669аллил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил2670аллил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил2671аллил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил2672аллил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил2673аллил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил2674аллил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил2675аллил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил2676аллил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил2677аллил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил2678аллил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил2679аллил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил2680аллил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил2681аллил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил2682аллил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил2683аллил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил2684аллил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил2685аллил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил2686аллил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил2687аллил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил2688аллил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил2689аллил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил2690аллил2-хлортиен-3-ил2691аллил4-хлортиен-3-ил2692аллил5-хлортиен-3-ил2693аллил2-бромтиен-3-ил2694аллил4-бромтиен-3-ил2695аллил5-бромтиен-3-ил2696аллил2,5-дихлортиен-3-ил2697аллил2,5-дибромтиен-3-ил

2698аллил2,4,5-трихлортиен-3-ил2699аллил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил2700аллил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил2701аллил2,5-диметилтиен-3-ил2702аллил4-гидрокситиен-3-ил2703аллил2-фенилтиен-3-ил2704аллил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил2705аллил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил2706аллилбензо[b]тиофен-2-ил2707аллилбензо[b]тиофен-3-ил2708аллил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2709аллил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил2710аллил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2711аллил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2712аллил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил2713бензил3-метилфенил2714бензил3-этилфенил2715бензил3-пропилфенил2716бензил3-изопропилфенил2717бензил3-втор-бутилфенил2718бензил3-трет-бутилфенил2719бензил3-изобутилфенил2720бензил3-(1,1-диметилпропил)фенил2721бензил3-винилфенил2722бензил3-изопропенилфенил2723бензил3-фторфенил2724бензил3-хлорфенил2725бензил3-бромфенил2726бензил3-йодфенил2727бензил3-(фторметил)фенил

2728бензил3-(дифторметил)фенил2729бензил3-(трифторметил)фенил2730бензил3,5-бис(трифторметил)фенил2731бензил3-(1-фторэтил)фенил2732бензил3-((S)-1-фторэтил)фенил2733бензил3-((R)-1-фторэтил)фенил2734бензил3-(2-фторэтил)фенил2735бензил3-(1,1-дифторэтил)фенил2736бензил3-(2,2-дифторэтил)фенил2737бензил3-(2,2,2-трифторэтил)фенил2738бензил3-(3-фторпропил)фенил2739бензил3-(2-фторпропил)фенил2740бензил3-((S)-2-фторпропил)фенил2741бензил3-((R)-2-фторпропил)фенил2742бензил3-(3,3-дифторпропил)фенил2743бензил3-(3,3,3-трифторпропил)фенил2744бензил3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил2745бензил3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил2746бензил3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил2747бензил3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил2748бензил3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2749бензил3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2750бензил3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил2751бензил3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2752бензил3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2753бензил3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил2754бензил3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил2755бензил3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил2756бензил3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил2757бензил3-метоксифенил

2758бензил3-этоксифенил2759бензил3-пропоксифенил2760бензил3-изопропоксифенил2761бензил3-бутоксифенил2762бензил3-(фторметокси)фенил2763бензил3-(дифторметокси)фенил2764бензил3-(трифторметокси)фенил2765бензил3-(2-фторэтокси)фенил2766бензил3-(2,2-дифторэтокси)фенил2767бензил3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил2768бензил3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил2769бензил3-циклопропилфенил2770бензил3-циклобутилфенил2771бензил3-циклопентилфенил2772бензил3-(2,2-дифторциклопропил)фенил2773бензил3,4-дифторфенил2774бензил3-бром-2-фторфенил2775бензил2-бром-3-фторфенил2776бензил3-бром-2,5-дифторфенил2777бензил5-бром-2,4-дифторфенил2778бензил3-бром-2,4-дифторфенил2779бензил4-хлор-3-(трифторметил)фенил2780бензил2-хлор-5-(трифторметил)фенил2781бензил2-фтор-5-(трифторметил)фенил2782бензил4-фтор-3-(трифторметил)фенил2783бензил3-фтор-5-(трифторметил)фенил2784бензил4-бром-3-(трифторметил)фенил2785бензил3-бром-5-(трифторметил)фенил2786бензил2-бром-5-(трифторметил)фенил2787бензил5-бром-2-метоксифенил

2788бензил3-бром-4-метоксифенил2789бензил2-фтор-3-изопропилфенил2790бензил4-фтор-3-изопропилфенил2791бензил3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил2792бензил3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил2793бензил3-ацетилфенил2794бензил3-ацетиламинофенил2795бензил3-карбоксифенил2796бензил3-цианофенил2797бензил3-нитрофенил2798бензил3-гидроксифенил2799бензил3-(O-бензил)фенил2800бензил3-(2-метоксиэтокси)фенил2801бензил3-(CH₂-N(CH₃)₂)фенил2802бензил3-(NH-CO-NH₂)фенил2803бензил3-(метилсульфанил)фенил2804бензил3-(фторметилсульфанил)фенил2805бензил3-(дифторметилсульфанил)фенил2806бензил3-(трифторметилсульфанил)фенил2807бензил3-(метилсульфонил)фенил2808бензил3-(N-метокси-N-метиламино)фенил2809бензил3-(метоксиамино)фенил2810бензил3-(этоксиамино)фенил2811бензил3-(N-метиламиноокси)фенил2812бензил3-(N,N-диметиламиноокси)фенил2813бензил3-(азетидин-1-ил)фенил2814бензил3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил2815бензил3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил2816бензил3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил2817бензил3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

2818бензил3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил2819бензил3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил2820бензил3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил2821бензил3-(пирролидин-1-ил)фенил2822бензил3-(пирролидин-2-ил)фенил2823бензил3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил2824бензил3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил2825бензил3-(пирролидин-3-ил)фенил2826бензил3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил2827бензил3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил2828бензил3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил2829бензил5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил2830бензил3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил2831бензил5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил2832бензил3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил2833бензил3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил2834бензил3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил2835бензил3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил2836бензил3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил2837бензил3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил2838бензил3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил2839бензил3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил2840бензил3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил2841бензил3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил2842бензил3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил2843бензил3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил2844бензил3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил2845бензил3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил2846бензил3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил2847бензил3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2848бензил3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил2849бензил3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил2850бензил3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил2851бензил3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил2852бензил3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил2853бензил3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил2854бензил3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил2855бензил3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2856бензил3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2857бензил3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2858бензил3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2859бензил3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2860бензил3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил2861бензил3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил2862бензил3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил2863бензил3-(пиперидин-1-ил)фенил2864бензил3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил2865бензил3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил2866бензил3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил2867бензил3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил2868бензил3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил2869бензил3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил2870бензил3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил2871бензил3-(пиперазин-1-ил)фенил2872бензил3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил2873бензил3-(морфолин-4-ил)фенил2874бензил3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил2875бензил5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил2876бензил3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил2877бензил5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2878бензил3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил2879бензил3-(тиоморфолин-4-ил)фенил2880бензил3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил2881бензил3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил2882бензил3-(пиррол-1-ил)фенил2883бензил3-(пиррол-2-ил)фенил2884бензил3-(пиррол-3-ил)фенил2885бензил3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил2886бензил3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил2887бензил3-(фуран-2-ил)фенил2888бензил3-(фуран-3-ил)фенил2889бензил3-(тиофен-2-ил)фенил2890бензил3-(тиофен-3-ил)фенил2891бензил3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил2892бензил3-(пиразол-1-ил)фенил2893бензил3-(пиразол-3-ил)фенил2894бензил3-(пиразол-4-ил)фенил2895бензил3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил2896бензил3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил2897бензил3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил2898бензил3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил2899бензил3-(1H-имидазол-2-ил)фенил2900бензил3-(имидазол-1-ил)фенил2901бензил3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил2902бензил3-(оксазол-2-ил)фенил2903бензил3-(оксазол-4-ил)фенил2904бензил3-(оксазол-5-ил)фенил2905бензил3-(изоксазол-3-ил)фенил2906бензил3-(изоксазол-4-ил)фенил2907бензил3-(изоксазол-5-ил)фенил

2908бензил3-(тиазол-2-ил)фенил2909бензил3-(тиазол-4-ил)фенил2910бензил3-(тиазол-5-ил)фенил2911бензил3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил2912бензил3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил2913бензил3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил2914бензил3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил2915бензил3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил2916бензил3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил2917бензил3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил2918бензил3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил2919бензил3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил2920бензил3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил2921бензил3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил2922бензил3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил2923бензил3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил2924бензил3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил2925бензил3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил2926бензил3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил2927бензил3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил2928бензил3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил2929бензил3-(1H-тетразол-5-ил)фенил2930бензил3-(тетразол-1-ил)фенил2931бензил3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил2932бензил3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил2933бензил3-фуразан-3-илфенил2934бензил3-(пирид-2-ил)фенил2935бензил3-(пирид-3-ил)фенил2936бензил3-(пирид-4-ил)фенил2937бензил3-(пиримидин-2-ил)фенил

2938бензил3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил2939бензил3-(пиримидин-4-ил)фенил2940бензил3-(пиримидин-5-ил)фенил2941бензил5-бромпиридин-3-ил2942бензил3-бром-2-хлорпиридин-5-ил2943бензил4-метилпиридин-2-ил2944бензил6-метилпиридин-2-ил2945бензил4-(трифторметил)пиридин-2-ил2946бензил6-(трифторметил)пиридин-2-ил2947бензил5-(трифторметил)пиридин-3-ил2948бензил5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил2949бензил3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил2950бензил3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил2951бензил2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил2952бензил2-феноксипиридин-5-ил2953бензил2,3-дихлорфенил2954бензил2,5-дихлорфенил2955бензил3,5-дихлорфенил2956бензил3-хлор-4-фторфенил2957бензил4-бром-2,5-дихлорфенил2958бензил3-бром-4-(трифторметокси)фенил2959бензил3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил2960бензил2,5-диметилфенил2961бензил2,5-ди-(трифторметил)фенил2962бензил3,5-ди-(трифторметил)фенил2963бензил2,5-диметоксифенил2964бензил2-метокси-5-метилфенил2965бензил2-метокси-5-(трифторметил)фенил2966бензил4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил2967бензилтиен-2-ил

2968бензилтиен-3-ил2969бензил3-хлортиен-2-ил2970бензил4-хлортиен-2-ил2971бензил5-хлортиен-2-ил2972бензил3-бромтиен-2-ил2973бензил4-бромтиен-2-ил2974бензил5-бромтиен-2-ил2975бензил4,5-дихлортиен-2-ил2976бензил4,5-дибромтиен-2-ил2977бензил4-бром-5-хлортиен-2-ил2978бензил3-бром-5-хлортиен-2-ил2979бензил5-метилтиен-2-ил2980бензил5-этилтиен-2-ил2981бензил5-пропилтиен-2-ил2982бензил5-трифторметилтиен-2-ил2983бензил5-фенилтиен-2-ил2984бензил5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил2985бензил5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил2986бензил4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил2987бензил5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил2988бензил5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил2989бензил5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил2990бензил5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил2991бензил5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил2992бензил5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил2993бензил5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил2994бензил5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил2995бензил5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил2996бензил5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил2997бензил5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2998бензил5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил2999бензил5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил3000бензил5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил3001бензил5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил3002бензил5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил3003бензил5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил3004бензил5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил3005бензил5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил3006бензил5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил3007бензил5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил3008бензил5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил3009бензил5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил3010бензил5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил3011бензил5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил3012бензил5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил3013бензил5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил3014бензил5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил3015бензил5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил3016бензил5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил3017бензил5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил3018бензил5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил3019бензил5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил3020бензил5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил3021бензил5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил3022бензил5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил3023бензил5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил3024бензил5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил3025бензил5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил3026бензил3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил3027бензил5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

3028бензил5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил3029бензил2-хлортиен-3-ил3030бензил4-хлортиен-3-ил3031бензил5-хлортиен-3-ил3032бензил2-бромтиен-3-ил3033бензил4-бромтиен-3-ил3034бензил5-бромтиен-3-ил3035бензил2,5-дихлортиен-3-ил3036бензил2,5-дибромтиен-3-ил3037бензил2,4,5-трихлортиен-3-ил3038бензил4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил3039бензил2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил3040бензил2,5-диметилтиен-3-ил3041бензил4-гидрокситиен-3-ил3042бензил2-фенилтиен-3-ил3043бензил4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил3044бензил2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил3045бензилбензо[b]тиофен-2-ил3046бензилбензо[b]тиофен-3-ил3047бензил3-метилбензо[b]тиофен-2-ил3048бензил5-метилбензо[b]тиофен-2-ил3049бензил5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил3050бензил5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил3051бензил5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как описано в синтетических путях A, B и C, представленных ниже.

Схема 1

На схеме 1 A, Ar, G, n, R² и R⁴ определены выше. R' представляет собой или R¹ или предшественник R¹.

Путь A

В случае направления синтеза через путь A, аминосоединение (II-1) взаимодействует с подходящим производным сульфоновой кислоты, что дает сульфонамид (I-1) (E=NH). Подходящей производной сульфоновой кислоты является, например, сульфонилхлорид Ar-SO₂Cl. Реакцию сульфонирования предпочтительно проводят в присутствии основания в соответствии со стандартными методиками. В реакции, представленной на указанной выше схеме 1, сульфонирование проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для получения арилсульфонамидных соединений или арилсульфоновых сложных эфиров, соответственно, и которые описаны, например, у J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985, page 444ff и в уровне техники, приведенном там, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp.2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27), pp.5885-5895, Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp.835-838 и Synthesis 2000 (1), pp.103-108. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, в углеводороде, таком как дихлорметан, в алифатическом или циклоалифатическом углеводороде, таком как пентан, гексан или циклогексан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, кумол и им подобные, или в смеси упомянутых выше растворителей. Реакцию с Cl-SO₂-Ar обычно проводят в присутствии вспомогательного основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и органические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, или пиридиновые соединения, такие как пиридин, лутидин и им подобные. Последние соединения могут в то же самое время служить как растворители. Вспомогательное основание обычно применяют в, по меньшей мере, эквимолярных количествах исходя из аминового соединения (II-1).

До реакции сульфонирования радикал NH₂ может быть превращен в NR^5' группу, в которой R^5' имеет значения, отличные от водорода, которые являются специфическими для R⁵ (не показано на схеме 1).

Если в полученном сульфонамиде (I'-1) R' не представляет собой желаемый радикал R¹, но является его предшественником, соединение может быть модифицировано, как описано ниже, чтобы получить желаемый заместитель R¹. Предшественник представляет собой радикал, который может быть легко удален и заменен желаемой группой R¹ или который может быть модифицирован, что дает R¹. Предшественник может также быть N-защитной группой.

Если R' представляет собой аллил, аллильная группа может быть отщеплена, чтобы получить соединение, где R' представляет собой водород. Отщепление аллильной группы достигается, например, путем взаимодействия соединения (I'-1) [R'=аллил] с аллилзахватывающим агентом, таким как меркаптобензойная кислота или 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в присутствии каталитического количества палладиевых(0) соединений или палладиевых соединений, которые в состоянии образовывать палладиевое(0) соединение в реакционных условиях, например дихлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), преимущественно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как трибутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и, в особенности, с фосфинхелатными лигандами, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, используя способы, известные из уровня техники (в отношении отщепления N-аллила в присутствии меркаптобензойной кислоты, см. WO 94/24088; в отношении отщепления в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты, см. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp.6801-6808 и J. Org. Chem. 2002, 67(11), pp.3718-3723). Альтернативно, отщепление N-аллила может также быть эффективным при взаимодействии в присутствии родиевых соединений, таких как трис(трифенилфосфин)хлорродия(I), используя способы, известные из уровня техники (см. J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21), pp.3089-3104 и Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391).

Если R' представляет собой бензил, указанный заместитель может также быть отщеплен, чтобы получить соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Условия реакции для отщепления известны среднему специалисту. Как правило, бензильную группу удаляют с помощью реакции гидрогенизации в присутствии подходящего Pd катализатора, такого как Pd на угле или гидроксид палладия.

R' может также быть защитной группой. Защитная группа может быть удалена, чтобы получить на выходе соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Подходящие защитные группы известны среднему специалисту и, например, выбраны из трет-бутоксикарбонила (boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), трифенилметила (Trt) и нитробензолсульфенила (Nps). Предпочтительной защитной группой является boc. Защитные группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка защищенного амина кислотой, например галогеновой кислотой, такой как HCl или HBr, или трифторуксусной кислотой, или путем гидрогенизации, необязательно в присутствии Pd катализатора.

Полученное соединение, где R' представляет собой Н, может затем взаимодействовать известным способом, в смысле алкилирования, с соединением R¹-X. В указанном соединении R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил или C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₄-алкил и X представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например галогеновую, трифторацетатную, алкилсульфонатную, арилсульфонатную, алкилсульфатную и им подобные. Условия реакции, которые являются обязательными для алкилирования, в достаточной мере раскрыты, например, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp.2443-2446 и также 2002, 12(5), pp.1917-1919.

Алкилирование может также быть достигнуто, в смысле восстановительного аминирования, путем взаимодействия соединения (I'-1), где R'=H, с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии агента восстановления, например в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Средний специалист знаком с условиями реакции, которые являются обязательными для восстановительного аминирования, например, из Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp.795-798 и 12(7), pp.1269-1273.

В случае, если R' представляет собой водород, полученный сульфонамид (I'-1) может в дальнейшем взаимодействовать с ацилгалогенидом, чтобы получить соединение формулы I, где R¹ представляет собой C₁-C₃-алкилкарбонил. Карбонильная группа в этих соединениях может быть восстановлена дибораном, чтобы получить соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой C₂-C₄-алкил. Карбонильная группа может также подвергнута взаимодействию с фторирующим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R¹ представляет собой 1,1-дифторалкил. Ацилирование и восстановление могут быть осуществлены обычными способами, которые рассмотрены у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 и 373 (acylation) and p.1099 f. и в приведенном уровне техники в указанной публикации (в отношении ацилирования, см. также Synth. Commun. 1986, 16, p.267, и в отношении восстановления, см. также J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p.1525).

Путь B

В случае направления синтеза через путь B бромзамещенное соединение (II-2) взаимодействует с подходящим сульфонамидом ArSO₂NHR⁵, что дает сульфонамид (I'-1). Реакцию в целом проводят в условиях активации, например в условиях микроволнового облучения. Pd, в особенности Pd(0) или Cu катализаторы могут также быть использованы для связывания (см., например, Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Примерами подходящих Pd(0) катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), которые обычно используют в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, тритолилфосфина или ксантфоса, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин). Указанное направление является в особенности полезным в случаях, когда соответствующий сульфонилхлорид не пригоден.

Альтернативно, бромистый заместитель может быть заменен аминозаместителем, например, путем взаимодействия с бензофенонимином или с бис(триметилсилил)амидом лития в присутствии соединения палладия(0), такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин), предпочтительно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в соответствии со способом, описанным в, например, J. Org. Chem., 68 (2993), pp.8274-8276 или J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. Полученное аминосоединение может затем быть подвергнуто реакции сульфонирования через путь A.

Путь C

В случае направления синтеза через путь C соединение (II-3) взаимодействует с меркаптосоединением HS-Ar в присутствии основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия, или с солью щелочного металла, таким образом получая на выходе тиоэфирное соединение. Тиоэфирный остаток затем окисляют до сульфонового остатка, например, оксоном, чтобы получить на выходе сульфон (I'-2).

Заместитель Ar может варьироваться или путем использования разных сульфонилхлоридов, или путем модифицирования заместителей группы Ar после образования сульфонамида (I'-1) или сульфона (I'-2) известными способами. Например, бромный заместитель Ar группы может быть заменен N-связанной пирролидинильной группой в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Указанное Pd-опосредованное связывание в целом применимо ко всем содержащим азот гетероциклам, таким как азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные. Реакция также применима к гетероциклическим соединениям, содержащим один или большее число заместителей, таких как галоген, алкил или фторированный алкил. Бромный заместитель Ar группы может, кроме того, быть заменен изопропенильной группой в соответствии с методикой конденсации по Штилле (Stille), где бромное соединение взаимодействует с алкенилтрибутилоловом в присутствии подходящего Pd катализатора связывания, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Изопропенильная группа может затем быть превращена в изопропильную группу с помощью известных способов гидрогенизации.

Соединения формулы (II) (II-1, II-2 и II-3) могут быть синтезированы, как показано ниже.

1. Синтез соединений формулы (II-1)

Схема 2

На схеме 2, A, G, n и R' определены выше.

Превращение кислоты (III) в ее метиловый эфир (IV) выполняют с помощью обычных способов, например, как описано в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 348ff. Например, кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид, например, путем взаимодействия ее с SOCl₂. Хлорангидрид затем превращают в сложный эфир с помощью реакции с метанолом.

Восстановление на стадии (ii) соответственно проводят в обычных условиях для превращения эфиров карбоновых кислот в спирты. Подходящие условия реакции и агенты восстановления описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 1093ff. Типичными агентами восстановления являются гидриды металлов и гидридные комплексы. Примеры подходящих гидридов металлов включают BH₃, 9-BBN, AlH₃ и AlH(i-Bu)₂ (DIBAL-H), соответственно, в присутствии комплексообразующих растворителей, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Гидридными комплексами являются, например, NaBH₄, LiAlH₄ и LiAlH(OR)₃, где R представляет собой C₁-C₄-алкил, такой как метил, этил, изобутил или трет-бутил. Предпочтительным агентом восстановления является LiAlH₄. Восстановление соответственно проводят в комплексных растворителях, таких как простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и метилбутиловый эфир. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

На стадии мезилирования (iii) спиртовую функциональность превращают в более подходящую уходящую группу. Мезилирование выполняют в обычных условиях, например, путем взаимодействия спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии основания. Подходящими основаниями являются, среди других, алкиламины, такие как диэтиламин, триэтиламин и этилдиизопропиламин. На указанной стадии другие функциональности, представляющие собой пригодные уходящие группы, такие как трифторацетат, другие алкилсульфонаты, арилсульфонаты, например тозилаты, алкилсульфонаты и подобный тозилат, могут быть введены вместо метансульфонильной группы.

На стадии циклизации (iv) соединение (VI) или подходящее его производное взаимодействует с первичным амином NH₂R'. В случае если первичный амин представляет собой жидкость, он может также быть использован как растворитель, делая ненужным дополнительный растворитель. Если амин является вязким или твердым веществом, реакцию преимущественно проводят в подходящем растворителе.

Реакцию на стадии (v) проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для реакции нитрования на ароматическом радикале и которые описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp.10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp.3679-3686 и Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp.591-599. Например, соединение (VII) взаимодействует с концентрированной азотной кислотой или нитратом, таким как нитрат калия или натрия, в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный продукт (VIII) может находиться в виде разных региоизомеров (например, орто, мета или пара), если А представляет собой фенил или шестичленный гетероарил. В случае, когда A представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, пара-нитросоединение в целом преобладает. Тем не менее, некоторое количество орто-продукта может также быть получено, тогда как мета-продукт не образуется совсем или только в ничтожных количествах. Путем разделения орто- и пара-продуктов, соединения формулы I, где А представляет собой 1,4-связанный фенил, являются доступными через реакционный путь, показанный на схеме 2.

На стадии (vi), нитрогруппу в соединении формулы (VIII) восстанавливают до NH₂ группы. Впоследствии NH₂ группа может быть превращена в -NR^5' группу, в которой R^5' имеет значения, отличные от водорода, которые определены для R⁵. Условия реакции, которые являются обязательными для стадии (vi), соответствуют обычным условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, которые широко описаны в уровне техники (см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p.1183 и приведенный уровень техники в указанной ссылке). Восстановление достигается, например, путем взаимодействия нитросоединения VII с металлом, таким как железо, цинк или олово, в кислотных условиях реакции, то есть используя образующийся водород или используя гидридный комплекс, такой как литий алюминий гидрид или боргидрид натрия, предпочтительно в присутствии соединений переходного металла никеля или кобальта, такого как NiCl₂(P(фенил)₃)₂ или CoCl₂(см. Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480) или используя NaBH₂S₃ (см. Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p.2990), с имеющейся воможностью к осуществлению указанных восстановлений, в зависимости от данного реагента, в субстанции или в растворителе или разбавителе. Альтернативно, восстановление может быть проведено в присутствии водорода в присутствии катализатора переходного металла, например, используя водород в присутствии катализаторов на основе платины, палладия, никеля, рутения или родия. Катализаторы могут содержать переходный металл в атомарной форме или в форме комплексного соединения из соли или оксида переходного металла с возможностью модификации активности, чтобы использовать обычные солиганды, например органические фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-н-бутилфосфины или фосфиты. Катализатор обычно применяют в количествах от 0,001 до 1 моль на моль нитросоединения в расчете на металл в катализаторе. В предпочтительном варианте восстановление является эффективным при использовании хлорида олова(II) по аналогии со способами, описанными в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp.1917-1919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp.4679-4688. Реакцию соединения формулы VII с хлоридом олова(II) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.

Для соединений, где n имеет значение 1 и А представляет собой фенилен (то есть формула (I) представляет собой N-(пирролидин-3-ил)фенилсульфонамид), исходное соединение (III) является, например, коммерчески доступной (S) или (R) фенилянтарной кислотой или ее рацемической смесью. Исходя из энантиомерно чистого (S)- или (R)-соединения (III) может быть получен чистый (S)- или (R):

а) (S) изомер

На стадии (i), коммерчески доступную (S)-фенилянтарную кислоту (II-S) превращают в метиловый эфир (III); его восстанавливают до спирта (IV), который взаимодействует с метилсульфонилхлоридом. Циклизация с первичным амином дает фенилпирролидин (VI). Фенильную группу вначале нитруют, затем нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы, которая взаимодействует с сульфонилхлоридом, что дает желаемый сульфониламид (I'-S).

b) (R)-изомер

(R)-изомер может быть получен аналогичным способом исходя из коммерчески доступной (R)-фенилянтарной кислоты (III-R):

c) Изомерные смеси

Изомерные смеси соединений формул I'-S и I'-R могут быть получены исходя из рацемического соединения формулы III или из смеси соединений формул III-S и III-R.

Среднему специалисту понятно, что синтез, описанный на схеме 2, также пригоден для получения соединений формулы (II) и, следовательно, для соединений формулы (I), где R², R³ и R⁴ отличны от H, например, исходя из соответствующим образом замещенного соединения формулы (III). Аналогичный подход к синтезу энантиомерно чистого соединения формулы (I), которое может быть синтезировано исходя из соответствующего энантиомера (III).

2. Синтез соединений формулы (II-2)

Соединения формулы (II-2) могут быть синтезированы путем выполнения на стадии (v) схемы 2 реакции галогенирования вместо реакции нитрования. Реакции галогенирования арильных и гетероарильных групп являются широко распространенными стандартными способами и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition page 476 ff.

3. Синтез соединений формулы (II-3)

Синтез указанных соединений также соответствует стандартным реакционным способам и может быть выполнен путем моногалогенирования метильной группы метилзамещенного арила или гетероарильного соединения.

4. Синтез энантиомерно чистого соединения формулы I

В дополнение к способу, описанному в п.1, энантиомерно чистые соединения формулы (I) могут также быть получены путем применения стандартных методик разделения их до подходящих предшественников. Например, соединение формулы VIII (см. схему 2 выше) или соединения формулы (II-2) или (II-3) (см. схему 1 выше), где R' представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, могут взаимодействовать с винной кислотой или ее производным (например, диэтилтартратом, дипропилтартратом, диизопропилтартратом и т.д.), что дает две диастереомерные соли. Они могут быть разделены обычным способом, например путем экстрагирования или хроматографическими способами или предпочтительно путем фракционной кристаллизации. Таким образом, разделенные диастереомерные соли затем превращают в энантиомерно чистые соединения формул VIII, II-2 или II-3 путем взаимодействия солей с подходящим основанием, что дает S- или R-энантиомерные соединения формул VIII, II-2 или II-3. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия и гидроксид натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат магния и карбонат кальция, оксиды щелочных металлов, такие как оксид натрия и оксид калия и оксиды щелочноземельных металлов, такие как оксид магния и оксид кальция; органические основания, такие как алкоголяты, например метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат натрия, амины, такие как диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, дипропиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин и им подобные, и содержащие азот основные гетероциклические соединения, такие как пиридин, пиколин и лутидин.

5. Специфические синтезы

5.1. Синтез соединений, где n имеет значение 1 (пирролидинилсульфоновые производные)

5.1.1

Схема 3

На схеме 3 A и R³ определены выше.

Пирролидиновое кольцо является также доступным с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкениларилу или гетероарильному производному (IX) (например, винилбензол, R³=H). Указанная методика в целом описана в J. Org. Chem. 1987, 52, 235. Предшественник илида, амин N(CH₂R^b)(CH₂SiMe₃)(CH₂OCH₃) (X), является коммерчески доступным или может быть синтезирован из NH₂(CH₂R^b), Me₃SiCH₂Cl и HCHO в присутствии метанола.

1-Алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано, например, путем конденсации по Штилле галогенобензола, например, бромбензола с соответствующим алкенилтрибутилоловом, таким как винил или изобутенилтрибутилолово, в присутствии подходящего Pd катализатора конденсации, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Выбирая специальный изомер по Штилле (например, цис- или транс-изобутенилтрибутилолово), соответствующий цис- или транс-алкилфенилпирролидин может быть получен селективно.

Альтернативно, 1-алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано с помощью реакции по Виттигу (Wittig) арилальдегида с реагентом Виттига, таким как PPh₃=CHR (R представляет собой Н или C₁-C₃-алкил). Условия для реакции по Виттигу хорошо известны среднему специалисту и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3^rd edition, page 845 ff.

Преимущественно 1-(гетеро)алкенилароматическое соединение (IX), кроме того, содержит нитрогруппу или другой галогеновый заместитель (X=NO₂ или галоген). В указанном случае последующие реакционные стадии могут быть проведены, как описано, через путь A или B. Если X=H, кольцо A может быть вначале подвергнуто нитрованию, как описано на схеме 2, стадия (v), и затем подвергнуто реакции по схеме 2, стадия (vi), и по схеме 1, путь A; или кольцо A может быть галогенировано и затем подвергнуто методикам пути B.

Группа CH₂R^b предшественника амина преимущественно соответствует или желаемой группе R¹ конечного соединения I, или является альтернативно отщепляемой группой, такой как бензил, которая может быть удалена, что дает N-незамещенный пирролидин. Последний может впоследствии быть функционализирован, как описано выше (см. путь A).

Синтез гетероарилпирролидинов, например, описан в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541 для A является пиридиленом. Синтез винилзамещенного тиофена и тиазола, например, описан в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.

5.1.2

Схема 4

Фенилпирролидины могут также быть получены с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкинилбензолу (XII) (см., например, Tetrahedron 1996, 52, 59). Полученный пирролин (XIII) или конечный продукт (I') затем гидрируют до соответствующего пирролидина (XI). Если гидрогенизацию проводят в хиральных условиях, например, путем использования хиральных катализаторов, могут быть получены энантиомерно чистые фенилпирролидиновые соединения. Хиральные катализаторы гидрогенизации хорошо известны среднему специалисту.

Последующие превращения в желаемый сульфонамид могут быть проведены, как описано через путь A или B.

5.1.3

Альтернативно, гетероарилпирролидинильные соединения могут быть получены из гетероарильных галогенидов, которые подвергают Pd-опосредованному перекрестному связыванию с цинкорганическим пирролидиновым соединением. Указанный способ описан в дальнейшем в деталях ниже через путь F. В указанной альтернативе также гетероарильный галогенид преимущественно содержит нитрогруппу. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть проведено, как описано через путь A. Альтернативно, гетероарильный галогенид содержит атом галоген. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть достигнуто, как описано через путь B.

5.1.4

Соединения формулы I, где n имеет значение 1, G представляет собой CH₂, А представляет собой 1,3-связанный арилен или гетероарилен и E представляет собой NH, могут быть получены аналогичным путем по сравнению с получением 1,4-связанного соединения из 3-аминоарила или гетероарилпирролидина, который взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом. Преимущественно, N-атом пирролидинового кольца защищают с помощью основанной на уретане защитной группы, подобной карбометокси (-COOCH₃), бензилоксикарбонилу (cbz) и трет-бутилоксикарбонилу (boc). Указанная группа может быть замещена на желаемый заместитель R¹ путем обработки соединения кислотой, такой как соляная кислота, таким образом удаляя кислотную группу и затем вводя желаемый заместитель, как описано через путь A.

3-аминоарил или гетероарилпирролидин может быть получен с помощью реакции по Хеку (Heck), где защищенный пирролин взаимодействует с 1-йод-3-нитробензолом или соответствующим пиридином (2-йод-4-нитропиридин или 3-йод-5-нитропиридин) в типичных условиях реакции по Хеку. Каталитическая гидрогенизация пирролиновой двойной связи и восстановление нитрогруппы в соответствии с методикой, описанной на схеме 2, дает на выходе желаемый продукт.

N-защищенный пирролин может быть получен путем взаимодействия коммерчески доступного пирролина с желаемой защитной группой, например с хлорметилфумаратом, бензилхлоридом, Cbz-ангидридом или Boc-ангидридом.

Пирролин может быть синтезирован по реакции обмена N-защищенного диаллиламина в присутствии катализатора обмена, например катализатора Груббса (Grubbs).

5.2. Синтез N-(азетидин-3-ил)сульфонамидов

Соединения формулы I, где n имеет значение 0 (азетидиновые соединения), могут быть синтезированы следующим образом.

Схема 5

На схеме 5 Ar и R¹ определены выше. X и Y независимо друг от друга представляют собой CH или N.

Исходя из 1-бензгидрилазетидин-3-ола опосредованное Pd снятие защиты с амина (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), образование карбамата и последующее галогенирование обеспечивают получение промежуточного соединения, которое подвергают вводу Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). Таким образом полученные цинкорганические остатки могут взаимодействовать с подходящим 2-галоген-нитрокольцом (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530), что дает нитроарилазетидиновое ядро. Если использовать 2-галоген-галогеновое кольцо, имеется также возможность осуществить прямое связывание между арилазетидингалогенидом и подходящими сульфонамидами (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). Амин может быть регенерирован путем отщепления карбамата (например, с помощью трифторуксусной кислоты в случае Boc карбамата) и впоследствии превращен в амид с помощью реакции с подходящим ацилхлоридом. Нитрогруппа может быть восстановлена до амина через хлорангидрид олова или каталитической гидрогенизацией (например, Pd-C) и затем превращена в желаемый сульфонамид с помощью реакции с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин. Окончательное восстановление амида через гидроборирование дает конечные соединения.

Несомненно, реакцию также применяют к соединениям, где (гетеро)ароматическое кольцо, связанное с азетидиновой группой, представляет собой имеющий 5-членный гетероциклический радикал, например, тиенил.

5.3. Синтез N-(пиперидин-3-ил)сульфонамидов

Кроме того, описанный выше синтез (пути A, B и C), соединений формулы I, где n имеет значение 2 и E представляет собой NR⁵(пиперидин-3-илсульфонамиды), может быть осуществлен исходя из коммерчески доступных 3-арил или 3-гетероарилпиперидинов. Эти исходные соединения могут затем быть превращены в аминозамещенное или галогенированное производное и затем быть подвергнуты синтезу по пути A или B.

Среднему специалисту легко будет понятно, что соединения формулы I могут также быть получены из структурных аналогов соединений посредством взаимопревращений функциональной группы. В особенности N-связанные радикалы R^a могут быть введены в соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего галогенового соединения, то есть соединения формулы I, которое вместо R^a содержит атом галогена, в особенности атом брома или йода, с первичным или вторичным амином в присутствии основания, предпочтительно также в присутствии палладиевого катализатора согласно реакции Вухвард-Хартвига (Buchwald-Hartwig).

Если иное не указано, описанные выше реакции в целом проводят в растворителе в интервалах температур между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергия активации, которая требуется для реакции, может быть введена в реакционную смесь, используя микроволное излучение, то есть то, что, оказалось, имело значение, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (в отношении реакции, используя микроволное излучение, см. Tetrahedron 2001, 57, p.9199 ff. p.9225 ff., и также в общем способе, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Сульфонилхлориды Cl-SO₂-Ar являются или коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со стандартными синтетическими способами. Сульфонилхлориды, содержащие фторированный радикал R^a, могут быть получены с помощью разных путей синтеза, например, путем взаимодействия подходящего гидрокси или оксопредшественника (например, соединения Cl-SO₂-Ar, несущего гидрокси или оксозамещенный радикал) с реагентами фторирования, подобными DAST трифторид(диэтиламиносеры), морфолин-DAST, деоксофтор трифторид(бис(2-метоксиэтил)аминосеры), реагент Ишикавы (Ishikawa) (N,N-диэтил-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Более традиционно, гидроксигруппу ароматического соединения, которая содержит гидроксизамещенной радикал, но не хлорсульфонильную группу, превращают в уходящую группу, которую затем заменяют ионом фторида (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Последующее прямое хлорсульфонилирование хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) или 2-стадийным синтезом по получению вначале производных сульфоновой кислоты, которые затем превращают в сульфонилхлориды с помощью например, хлорсульфоновой кислоты, пентахлоридом фосфора (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) и им подобным, дает на выходе желаемый сульфонилхлорид (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50, 7787-7788)). Сульфонилхлориды могут также быть получены путем диазотирования подходящего предшественника амина Ar-NH₂ нитритом натрия в кислотных условиях и реакцией с диоксидом серы в уксусной кислоте (схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); путем окисления подходящих гетероарилтиолов HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров C₆H₅-CH₂-S-Ar хлором (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) непосредственно с соответствующими сульфонилхлоридами. Дальнейшее известно среднему специалисту или может быть получено обычными способами.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным способом путем смешивания свободного основания с соответствующей кислотой, если требуется, в растворе органического растворителя, например низшего спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, эфира, такого как метил трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон или сложный эфир, такой как этилацетат.

Соединения по изобретению формулы I обладают неожиданно высоким сродством к 5HT₆ рецепторам. Соединения формулы I, в которых A является 1,3-фениленом, 2,4-пиридиленом или 3,5-пиридиленом и, в частности, 1,3-фениленом, являются, кроме того, высокоселективными лигандами допаминовых 5HT₆ рецепторов, которые за счет их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D₁ рецепторы, D₅ рецепторы, D₄ рецепторы, α1-адренергические и/или α2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D₂ рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные лиганды 5HT₆. Соединения формулы I, в которых А является 1,4-фениленом, демонстрируют высокое сродство к 5HT₆ рецепторам и, необязательно, также к допаминовым D₃ рецепторам. Из-за их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D₁ рецепторы, D₅ рецепторы, D₄ рецепторы, α1-адренергические и/или α2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D₂ рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные соединения, такие как классические нейролептики, которые являются антагонистами D₂ рецепторов.

Соединение изобретения может быть агонистом допаминовых 5HT₆ рецепторов, включая частичную агонистическую активность, или антагонистом допаминовых 5HT₆ рецепторов, включая обратную агонистическую активность.

Высокое сродство соединений согласно данному изобретению к 5HT₆ рецепторам отражается в очень низких константах связывания рецептора in vitro (K_i(5HT₆) значения), которые, как правило, менее чем 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно менее чем 10 нМ и, в особенности, менее чем 5 нМ. Вытеснение³H-LSD может, например, быть использовано в исследованиях связывания рецептора для определения сродства связывания с 5-HT₆ рецепторами и [¹²⁵I]-йодосульприд для определения сродства связывания с допаминовыми D₃ рецепторами.

Избирательность D₃/D₂ соединений согласно данному изобретению, которые также имеют высокое сродство к допаминовым D₃ рецепторам, т.е. отношение K_i(D₂)/K_i(D₃) констант связывания рецептора, является, как правило, по меньшей мере, 25, предпочтительно, по меньшей мере, 50, еще лучше, по меньшей мере, 100. Вытеснение [³H]SCH23390 или [¹²⁵I]спиперона может быть использовано, например, для проведения исследований связывания рецепторов D₁, D₂ и D₄.

За счет их профиля связывания эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, которые восприимчивы к лигандам 5HT₆ рецепторов и, необязательно, к лигандам допаминовых D₃ рецепторов (или которые чувствительны к лечению лигандами 5HT₆ рецепторами, и необязательно, лигандами допаминовых D₃ рецепторов), т.е. они являются эффективными в лечении таких медицинских расстройств или заболеваний, при которых оказание воздействия на (модулирование) 5HT₆ рецепторы и необязательно на (модулирование) допаминовые D₃ рецепторы, приводит к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами этих заболеваний являются расстройства или заболевания центральной нервной системы.

Под расстройствами или заболеваниями центральной нервной системы понимают существенные расстройства, которые поражают спинной мозг и, в особенности, головной мозг. В понимании данного изобретения термин «расстройство» обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются в качестве патологических состояний или функционирования и которые могут проявляться в виде частных признаков, симптомов и/или нарушений. В то время как лечение согласно данному изобретению может быть направлено на конкретные расстройства, т.е. аномалии или патологические состояния, также возможно для нескольких аномалий, которые могут иметь причинно-следственные связи друг с другом, быть собранными в систему, т.е. синдромы, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением.

Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, являются, в частности, расстройствами, восприимчивыми к модулированию 5HT₆ рецепторов. Они включают когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности, связанное с болезнью Альцгеймера, возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинно-мозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Аддиктивные заболевания включают психические расстройства и нарушения поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как медикаменты или наркотики, и также другие аддиктивные заболевания, такие как пристрастие к играм (неклассифицированные импульсивные расстройства контроля). Примерами вызывающих зависимость веществ являются опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с комплексом ГАМК/хлорный канал, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Вызывающими зависимость веществами, которые особенно подлежат рассмотрению, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.

Касательно лечения аддиктивных заболеваний, особое предпочтение отдается тем соединениям согласно данному изобретению по формуле I, которые сами не обладают каким-либо психотропным действием. Это также можно наблюдать в тесте с использованием крыс, которые после введения соединений, которые могут применяться согласно данному изобретению, уменьшают самостоятельное введение психотропных веществ, например кокаина.

Соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT₆ рецепторам, так же как и к допаминовым D₃ рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, предпочтительно расстройств ЦНС, чувствительных и к допаминергическим и серотонинергическим воздействиям. В то время как 5HT₆ рецепторы больше связаны с когнитивными функциями, допаминовые D₃ рецепторы связаны с продуктивными симптомами, такими как мания, галлюцинация, спутанное мышление, спутанная речь, спутанное, ажитированное или кататоническое поведение, и с негативными симптомами, такими как потеря чувствительности, нарушение речи, потеря мотивации, апатия, дефицит внимания и уход от общества. Таким образом, соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT₆ рецепторам, так же как и к допаминовым D₃ рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и, в особенности, шизофрения, которая характеризуется нарушениями когнитивных функций, так же как и продуктивными и негативными симптомами.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения расстройств, причины которых могут, по меньшей мере, частично объясняться аномальной активностью 5HT₆ рецепторов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения лечение направлено, в частности, на те расстройства, на которые можно повлиять посредством подходящего медикаментозного лечения посредством связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих агентов (лигандов) с 5HT₆ рецепторами.

Заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно этому изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, т.е. вышеописанные состояния меняются со временем; как правило, тяжесть возрастает и патологические состояния могут объединяться друг с другом или другие патологические состояния могут развиваться в дополнение к тем, которые уже существуют.

Соединения согласно данному изобретению могут применяться для лечения большого количества признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, вышеперечисленными состояниями. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, нарушенное отношение к реальности, недостаток понимания и способности соблюдать обычные социальные нормы или потребности, возникающие в жизни, изменения темперамента, изменения в личных побуждениях, таких как голод, сон, жажда и т.д., и в настроении, расстройства способности наблюдать и обобщать, изменения личности, в частности эмоциональная лабильность, галлюцинации, расстройства эго, растерянность, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложные ощущения, бредовые идеи, речь нараспев, отсутствие совместных рефлекторных движений, семенящая походка, согнутое положение туловища и конечностей, тремор, скудность мимики, монотонная речь, депрессии, апатия, затрудненная спонтанность и решительность, обедненная способность к ассоциациям, тревожность, нервная ажиатация, заикание, социофобия, панические расстройства, симптомы отмены в сочетании с зависимостью, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и замешательства, дисфория, дискинетические синдромы и тики, например, хорея Гентингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдром головокружения, например периферическое позиционное, ротационное и осциляторное головокружение, меланхолия, истерия, ипохондрия и т.п.

В понимании изобретения лечение также включает превентивное воздействие (профилактику), в частности профилактику рецидива или фазовую профилактику, так же как и лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, в виде подавления симптомов. Оно может проводиться в течение короткого периода, быть ориентировано на средние сроки или может быть долгосрочным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно для лечения когнитивных дисфункций и, в особенности, для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией или болезнью Альцгеймера.

В контексте лечения применение согласно данному изобретению желательных соединений включает способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, приготовленных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводится субъекту, которому проводится лечение, предпочтительно млекопитающему, в особенности человеку, домашнему скоту или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно проводиться, зависит от конкретного случая и является предметом медицинской оценки (диагностики), которая учитывает признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Как правило, лечение осуществляется посредством однократного или повторяющегося ежедневного введения, где индивидууму, проходящему лечение, проводится соответствующее совместное или попеременное введение с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активное соединение, так чтобы суточная доза составляла предпочтительно от около 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения.

Это изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно млекопитающего, в особенности человека, домашнего скота или домашнего животного. Так, лиганды обычно вводятся в виде фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с, по меньшей мере, одним соединением согласно этому изобретению и, где необходимо, другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, быть введены перорально, ректально, чрезкожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примерами подходящих фармацевтических препаратов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленочным покрытием, пластинки, пакетики, облатки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, и также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии «масло-в-воде», суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузии, и глазные капли и ушные капли. Имплантируемые высвобождающие препарат устройства также могут применяться для введения ингибиторов согласно данному изобретению. Кроме того, также возможно применять липосомы и микросферы.

При производстве композиций соединения согласно данному изобретению при необходимости смешивают или разбавляют одним или более наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения.

Подходящие наполнители перечислены в специальной медицинской литературе. Кроме того, препараты могут содержать фармацевтически подходящие носители или традиционные вспомогательные вещества, такие как смазки; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; средства от раздражения; хелатирующие агенты; дополнительные оболочки; стабилизаторы эмульсий; пленкообразующие средства; гельобразующие средства; маскирующие запах агенты; корректоры вкуса; камедь; гидроколлоиды; растворители; средства, повышающие растворимость; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; пережиривающие агенты; сырье для мазей, кремов и масел; производные силикона; дезинтеграторы; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связывающие вещества, наполнители, смазки, дезинтегранты или оболочки; пропелленты; подсушивающие агенты; придающие непрозрачность вещества; загустители; воски; пластификаторы и светлые минеральные масла. Приготовление, таким образом, основано на знаниях специалистов, как это описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4^th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Также было обнаружено, что расстройства, восприимчивые и к допаминергическим и к серотонинергическим воздействиям, могут также лечиться комбинированным применением лиганда допаминовых D₃ рецепторов и лигандом 5HT₆ рецепторов. Эта комбинация неожиданно не продемонстрировала побочных эффектов.

Соответственно, дальнейший аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к допаминовым D₃ рецепторам и, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к 5HT₆ рецепторам, и необязательно, по меньшей мере, один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Данное изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, имеющего сродство к допаминовым D₃ рецепторам, вместе, по меньшей мере, с одним соединением, имеющим сродство к 5HT₆ рецепторам или фармацевтической композиции, как описано выше для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы.

Соединения для применения согласно данному изобретению или в вышеприведенной композиции, обладающие сродством к допаминовым D₃ рецепторам, предпочтительно не имеют вовсе или имеют несущественную активность в отношении 5HT₆ рецепторов и, наоборот. Предпочтительно, соединения, имеющие сродство к допаминовым D₃ рецепторам, обладают константой связывания K_i с допаминовыми D₃ рецепторами на уровне почти 150 нМ и соединение, имеющее сродство к 5HT₆ рецепторам, имеет константу связывания K_i к 5HT₆ рецепторам на уровне почти 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовым D₃ рецепторам, обладает избирательностью к D₃ допаминовым рецепторам по сравнению с 5HT₆ рецепторами K_i(5HT₆)/K_i(D₃), по меньшей мере, 10; более предпочтительно, по меньшей мере, 25; и в особенности, по меньшей мере, 50; и соединение, имеющее сродство к 5HT₆ допаминовым рецепторам, обладает селективностью к 5HT₆ рецепторам по сравнению с допаминовыми D₃ рецепторами K_i(D₃)/K_i(5HT₆), по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 25, и в особенности, по меньшей мере, 50.

Соединения, обладающие сродством к допаминовым D₃ рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым D₃ рецепторам, являются антагонистами допаминовых D₃ рецепторов.

Соединения, обладающие сродством к 5HT₆ рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 и S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым 5HT₆ рецепторам, являются антагонистами допаминовых 5HT₆ рецепторов.

Неожиданно комбинация соединений, обладающих сродством к допаминовым D₃ рецепторам и, по меньшей мере, одного соединения, обладающего сродством к 5HT₆ рецепторам, не имеет каких-либо побочных эффектов. Это может быть доказано посредством исследования (микродиализного исследования), описанного в примерах. В частности, сродство связывания с одним или другим рецептором не снижается.

Кроме того, было обнаружено, что лечение расстройств, которые восприимчивы и к допаминергическим, и серотонинергическим воздействиям, может также проводиться путем применения соединений, которые обладают сродством и к допаминовым D₃ рецепторам, и к 5HT₆ рецепторам.

Таким образом, изобретение, кроме того, относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое имеет сродство к обоим как допаминовому D₃ рецептору, так и к 5HT₆ рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы, за исключением соединений формулы

где Ar является замещенным или незамещенным арилом или гетероарильным кольцом;

А представляет собой 3-7-членное замещенное или незамещенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;

Hc является замещенным или незамещенным содержащим азот гетероциклическим или гетероарильным кольцом;

Q представляет собой C-K или N, где K представляет собой Н, низший алкил, галоген или циано;

Z представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или низший алкил;

J представляет собой цепь, имеющую от 0 до 8 звеньев, выбранных из незамещенного или замещенного метилена; NR⁸, O и S, где R⁸ представляет собой Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D₃/5HT₆.

Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое представляет собой антагонист допаминового D₃ рецептора и также имеет сродство к 5HT₆ рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность 5HT₆ рецептора. Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D₃/5HT₆.

Соединения, имеющие эти “смешанные” сродства, являются, например, соединениями, описанными в WO 2006/040182.

Среди соединений формулы I, описанных в WO 2006/040182, предпочтительными являются данные соединения, где

- R¹ представляет собой Н, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен, E представляет собой NH и Ar представляет собой фенил, содержащий в 4-положении (относительно 1-положения SO₂ группы) заместитель R^a и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R^a, где заместитель R^a, связанный по 4-положению, предпочтительно представляет собой радикал R^a' и, в особенности, выбран из изопропила или фторированного изопропила, такого как 1-метил-2-фтор-1-этил, 1-метил-2,2-дифтор-1-этил или 1-метил-2,2,2-трифтор-1-этил; или

- R¹ не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 0, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий по 4-положению (относительно 1-положения SO₂ группы) заместитель R^a и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R^a; или

- R¹ не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,2-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий, по меньшей мере, один заместитель R^a.

Более предпочтительными соединениями являются те, которые описаны в настоящем описании как соединения формулы I, предпочтение отдается тем соединениям, которые описаны в настоящем описании как предпочтительные.

В особенности, в соединениях по изобретению, имеющих смешанную активность, R¹ не является H. Предпочтительно, R¹ выбран из C₁-C₄-алкила, в частности метила, этила или в особенности пропила, фторированного C₁-C₄-алкила, в особенности 3-фторпропила или 2-фторпропила, C₃-C₄-алкенила, в особенности аллила, циклопропилметила или бензила. В особенности предпочтительно R¹представляет собой пропил.

G предпочтительно представляет собой CH₂ и n имеет значение предпочтительно 1.

А представляет собой предпочтительно 1,4-фенилен, в особенности незамещенный 1,4-фенилен.

E предпочтительно представляет собой NH.

Ar предпочтительно представляет собой группу (A) или (F).

R^a представляет собой предпочтительно галоген, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, фторированный C₁-C₄-алкокси или имеющее 5- или 6-членное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо. R^b и R^c предпочтительно выбраны из H, галогена и C₁-C₄-галогеналкокси.

R^d предпочтительно представляет собой галоген, C₁-C₄-алкил, фторированный C₁-C₄-алкил или имеющее 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое является незамещенным или содержит один заместитель, выбранный из C₁-C₄-алкила и фторированного C₁-C₄-алкила. Предпочтительные 6-членные гетероарильные кольца содержат один или два атома азота (в особенности предпочтительным является пиридил и пиримидил) и, в особенности, один атом азота. Предпочтительные 5-членные гетероарильные кольца содержат один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.

k предпочтительно имеет значение 0 или в особенности 1.

Соединение, имеющее “смешанное” сродство к обоим, как допаминовому D₃ рецептору, так и к 5HT₆ рецептору, предпочтительно имеет константу связывания K_i к допаминовому D₃ рецептору вплоть до 150 нМ и к 5HT₆ рецептору вплоть до 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D₃ рецептору и 5HT₆ рецептору, имеет константу связывания K_i к допаминовому D₃ рецептору вплоть до 100 нМ и к 5HT₆ рецептору вплоть до 100 нМ. Даже более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D₃ рецептору и 5HT₆ рецептору, имеет константу связывания K_i к допаминовому D₃ рецептору вплоть до 50 нМ и к 5HT₆ рецептору вплоть до 50 нМ.

Нарушения, имеющие как допаминергическое, так и серотонинергическое воздействие, являются нарушениями, которые отвечают на модуляцию допаминового D₃ рецептора и 5HT₆ рецептора. Нарушения, и допаминергическое и серотонинергическое воздействие, находятся в специфических познавательных дисфункциях и специфично познавательных дисфункциях, связанных с болезнью Альцгеймера и шизофренией.

Следующие примеры служат для объяснения изобретения без его ограничения.

Соединения характеризуют или через протонный ЯМР-спектр в d₆-диметилсульфоксиде или d-хлороформе, если иное не установлено, на 400 МГц или 500 МГц ЯМР приборе (Bruker AVANCE) или с помощью масс-спектрометрии, в целом регистрируют через HPLC-MS в быстром градиенте на C18-материале (способ электроспрейной ионизации (ESI)) или температуру плавления.

Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm, ч./млн). Относительная область сдвигов в¹H ЯМР спектре соответствует числу атомов водорода для особенно функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности обозначена как синглет (с), уширенный синглет (ушир.с), дуплет (д), уширенный дуплет (ушир.д), триплет (т), уширенный триплет (ушир.т), квартет (кв), квинтет (квинт) и мультиплет (м).

Примеры получения:

I. Получение промежуточных соединений

а. Получение сульфонилхлоридов

а.1 3-Бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид

2,0 г 1-бром-2-(трифторметокси)бензола (8,3 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана. При температуре 0-5°C добавляют по каплям 1,06 г хлорсульфоновой кислоты (9,13 ммоль), растворенной в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество 5,5 экв хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане, чтобы довести реакцию до завершения. Последующая стандартная обработка и хроматография на силикагеле в смеси н-гептан-дихлорметан (6:4) в качестве элюента дает 2,19 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,3 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,5 (дд, 1H).

b. Получение 3-(3-аминофенил)пирролидинов

b.1 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

b.1.1. 1-(Метоксикарбонил)пирролин

В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и термопарой, загружают 500 г порошкообразного карбоната калия, 2,5 л дихлорметана и начинают перемешивание. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0°C. Медленно загружают 300 г диаллиламина. Происходит незначительная экзотермическая реакция. Затем в делительную воронку загружают 292,95 г метилхлорформиата в 500 мл CH₂Cl₂ и раствор медленно добавляют к амину в течение периода более часа. Температуру реакции поддерживают ниже 10°C. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования реакционной смеси через плотный слой целита фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном. Раствор дихлорметана промывают водой и сушат над MgSO₄. Концентрирование в вакууме дает на выходе продукт в виде масла желтого цвета. Дальнейшую очистку выполняют путем вакуумной отгонки. При давлении приблизительно 10-12 мм рт.ст. три фракции собирают в интервалах температур 50-61°C, 61-85°C и 85-90°C. Вторую и третью фракции идентифицируют с помощью ЯМР на наличие желаемого N-защищенного диаллиламина.

Полученный N-карбометоксидиаллиламин (400 г) растворяют в 1,5 л дихлорметана, раствор продувают азотом в течение 10 минут путем барботирования азота через перемешиваемый раствор. В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и делительной воронкой, загружают катализатор Граббса (Grubb's) (бис(трициклогексилфосфин)стиролрутенийдихлорид (3 г, 3,9 ммоль) при постоянном продувании. Добавляют дихлорметан и полученный темного цвета раствор перемешивают при комнатной температуре, барботируя азот в течение 10 минут. К раствору катализатора добавляют раствор N-карбометоксидиаллиламина в течение 2 часов. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Затем реакционную смесь концентрируют до получения масла, которое затем очищают путем вакуумной отгонки. Желаемый продукт получают в виде прозрачной бесцветной жидкости, кипящей при температуре приблизительно 90°C (10 мм рт.ст.). Значение ЯМР согласуется с ожидаемой структурой.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 5,8-5,75 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 3H).

b.1.2. 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

3-горлую колбу продувают азотом в течение 10 минут. В колбу загружают ацетат палладия и три-o-толилфосфин в слабом токе азота. Безводный диметилформамид предварительно продувают азотом путем барботирования через него азота в течение несколько минут и затем загружают Pd(OAc)₂ катализатор и фосфин, продолжая продувать через колбу азот. Последовательно в колбу загружают также диизипропилэтиламин, пирролин, полученный в примере b.1.1, 1-йод-3-нитробензол и карбонат серебра(II). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в атмосфере азота до температуры 100°C в течение 6 часов. Приблизительно через 9 часов реакция завершается (тсх анализ). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи ее гасят 10% раствором карбоната натрия и трижды экстрагируют MTBE (метил трет-бутиловый эфир). Комбинированные органические фазы сушат над MgSO₄ и концентрируют. Избыток олефина удаляют путем вакуумной отгонки. Остаток темного цвета растворяют в MTBE, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют смесью MTBE:гептан, градиент от 1:9 до 2:8.

Затем 2,05 г элюированного пирролинового продукта суспендируют порциями в 95 мл метанола и гидрируют, используя 0,14 г катализатора Вилькинсона (RhCl(PPh₃)₃; 2% моль) при комнатной температуре и 40 пси (1 пси = 0,069 бар) давлении водорода, чтобы получить на выходе 1-(метоксикарбонил)-3-(3-нитрофенил)пирролидин.

Продукт затем подвергают кислотной обработке (HCl в метаноле, TFA), чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение.

CI-MC: 221,2 [M+H]⁺

c. Получение энантиомерно чистых предшественников

c.1 (S)- и (R)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин

3-нитростирол взаимодействует с 2,5 мольными эквивалентами бензил метоксиметилтриметилсилилметил амина в дихлорметане в присутствии трифторуксусной кислоты.

К 54 г гидрохлорида рацемического 1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина (48 свободного основания), растворенного в этаноле, добавляют 1 мольный эквивалент L-винной кислоты. Выпавший в осадок татрат выделяют и перекристаллизовывают четырежды из метанола. Таким образом, очищенную соль выделяют, растворяют и превращают в свободный пирролидин. Получают 24,9 г (S)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

Комбинированные фильтраты указанного выше процесса разделения концентрируют, нейтрализуют и подвергают указанной выше обработке, при этом используя D-винную кислоту вместо L-формы. Получают 17,5 г (R)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

II. Получение соединений формулы I

Пример 1

3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

1.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO₃, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H]⁺

1.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г диметилового эфира (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

1.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

1.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H]⁺

1.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масло коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе другие 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

1.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметана и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

1.7. 3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

0,4 г (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,96 ммоль) и 0,455 г коммерчески доступного 3-трифторметоксифенилсульфонилхлорида (1,86 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,82 мл триэтиламина (5,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (2,5-3%) в виде элюента, получая на выходе 0,225 г очищенного продукта.

ESI-MC: 429,15 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,7 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,3 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Указанный продукт растворяют в 15 мл диэтилового эфира и 1 мл дихлорметана, добавляют 0,61 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,235 г осадка белого цвета.

Пример 2

4-Бром-3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,289 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 441,0/443,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 7,65 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,35-2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 3

4-Бром-3,6-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,131 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3,6-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 7,55 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,7 (очень шир.с, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

Пример 4

3-Трифторметил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,11 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,2 [M+H]⁺

Пример 5

Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

ESI-MC: 381,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,25 (ушир.д, 1H), 10,55 (м, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (м, 2Н), 3,2-3,8 (м, 5H), 2,9-3,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 6

N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

6.1. Метиловый эфир 3-[3-(3-Трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидина, полученного, как описано в примере b.1, с коммерчески доступным 3-трифторметоксибензолсульфонилхлоридом.

ESI-MC: 445,1 [M+H]⁺

6.2. N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

Метиловый эфир 3-[3-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,105 г; 0,24 ммоль) растворяют в 2,5 мл этанола и добавляют 0,9 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают в системе микроволнового облучения (CEM) при температуре 90-150°C в течение нескольких часов, пока не вступит в реакцию исходный продукт. Смесь затем концентрируют в вакууме и кислотную водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 9 с помощью 1 N водного раствора NaOH, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают досуха, чтобы получить на выходе 45 мг продукта.

ESI-MC: 387,15 [M+H]⁺.

Пример 7

N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

7.1. (S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин

(S)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин (1 г, 3,54 ммоль) растворяют в метаноле, добавляют 4,5 г дихлорида олова(II) (19,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступит в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют через целит. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,75 г масла желтоватого цвета.

7.2. N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

(S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин (0,4 г, 1,59 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,39 г, 1,5 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,66 мл триэтиламина (3,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью вода/диэтиловый эфир. После доведения рН водной фазы до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя полуавтоматическую хроматографическую систему Isco Companion, чтобы получить на выходе 0,512 г желаемого соединения.

ESI-MC: 477,1 [M+H]⁺

7.3. N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,5 г, 1,05 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 10% Pd на угле в атмосфере азота. Реакционную смесь затем гидрируют в течение 5 часов при температуре 70°C. Затем катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и один раз дихлорметаном, после чего комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Оставшееся белого цвета твердое вещество растирают в порошок с 10 мл диэтилового эфира и осадок фильтруют и сушат, чтобы получить на выходе 0,18 г указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 387,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО): δ [ч./млн] 7,75 (д, 1H), 7,6 (м, 2Н), 7,5 (д, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 8

N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

8.1. 1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

Коммерчески доступный 3-(2-метоксифенил)пирролидин (1,64 г, 9,25 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,873 г триэтиламина (18,51 ммоль) и после охлаждения до температуры 0-5°C добавляют по каплям 1,325 г ангидрида пропионовой кислоты (10,18 ммоль), растворенного в некотором количестве тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 минут исходный продукт вступает в реакцию, после чего добавляют 2 мл 7 N аммиака в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают еще раз, чтобы получить на выходе 2,2 г желаемого продукта.

ESI-MC: 234,1 [M+H]⁺

8.2. 1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,7 г; 3 ммоль) растворяют в 10 мл нитрометана. В интервале температур от -5°C до -10°C добавляют смесь 0,290 г азотной кислоты, 0,5 г воды и 5,52 г серной кислоты в пределах 25 минут и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при пониженной температуре и 16 часов при комнатной температуре. Добавляют лед, значение рН реакционной смеси доводят до щелочного с помощью 50% водного раствора NaOH и водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,85 г желаемого продукта в виде смеси изомеров и небольшого количества динитропроизводного, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 279,1 [M+H]⁺

8.3. 1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,85 г; 3,05 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. Добавляют 3,65 г дихлорида олова (16,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступает в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,44 г сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 249,1 [M+H]⁺

8.4. N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,44 г, 1,77 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,23 г, 0,89 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, чтобы получить на выходе, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя прибор ISCO Companion, 0,198 г желаемого соединения.

ESI-MC: 473,1 [M+H]⁺

8.5. N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,19 г, 0,4 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 2 мл 1 M борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, добавляют 2 мл 2 N водного раствора соляной кислоты и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще раз в течение 3 часов. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды диэтиловым эфиром, комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт хроматографируют на chromabond колонке, используя 0-5% смесь дихлорметан/метанол в виде элюента, чтобы получить на выходе 0,077 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 459,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 7,65 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 6,5 (ушир.с, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 9

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, трет-бутил-3-(3-аминофенил)азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль) связывают с 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлоридом (118 мг, 0,42 ммоль), что дает трет-бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 71%).

ESI-MC: 437,0 [M+H]⁺

трет-Бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (113 мг, 93%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 393,0 [M+H]⁺.

Соединения по примерам с 10 по 32 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 10

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонамид

ESI-MC: 386,1 [M+H]⁺

Пример 11

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H]⁺

Пример 12

(3-Азетидин-3-илфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 294,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,82 (м, 2Н), 3,92 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,68 (д, 1H).

Пример 13

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 425,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,15 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

Пример 14

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 349,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,70 (м, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,94 (т, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,23 (д, 1H).

Пример 15

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-фторбензолсульфонамид

ESI-MC: 306,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,81 (м, 2Н), 3,91 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,56 (м, 1H).

Пример 16

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 362,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 7,10 (с, 1H).

Пример 17

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-хлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 322,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,86 (м, 2Н), 3,94 (м, 1H), 4,07 (м, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 6,94 (с, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,72 (м, 2Н).

Пример 18

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 356,9 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,90 (м, 3H), 4,11 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (т, 1H), 7,62 (м, 2Н).

Пример 19

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 303,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 2,31 (с, 3H), 3,78 (м, 2Н), 3,93 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,38 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).

Пример 20

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 399,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 21

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 435,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,91 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 22

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 333,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 1,78 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,81 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,75 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 23

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 417,1 [M-H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 4,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 1H), 6,89 (м, 2Н), 7,04 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,58 (м, 1H).

Пример 24

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-цианобензолсульфонамид

ESI-MC: 313,9 [M+H]⁺

Пример 25

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 319,0 [M+H]⁺

Пример 26

(4-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 393,3 [M+H]⁺

Пример 27

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-4-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H]⁺

Пример 28

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-5-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H]⁺

Пример 29

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H]⁺

Пример 30

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H]⁺

Пример 31

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H]⁺

Пример 32

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 373,1 [M+H]⁺

Пример 33

(4-Азетидин-3-илфенил)метиламид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

трет-Бутил-3-(4-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (216 мг, 0,44 ммоль) перемешивают в ТГФ (5 мл) и добавляют NaH (25 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут добавляют метилиодид (0,028 мл, 0,44 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 116 часов. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в воде (pH 11) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, что дает трет-бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (=исходное соединение, метилированное по амидо-N) (185 мг, 83%).

ESI-MC: 508,1 [M+H]⁺

трет-Бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,36 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3,5 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (144 мг, 87%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 408,1 [M+H]⁺

Пример 34

3-((S)-2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин связывают с (S)-3-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 424,1 [M+H]⁺

Соединения по примерам с 35 по 58 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 35

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]⁺

Пример 36

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]⁺

Пример 37

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-оксазол-5-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]⁺

Пример 38

3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 428,1 [M+H]⁺

Пример 39

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, 4-(1-пропилазетидин-3-ил)анилин связывают с тиофен-2-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 337,0 [M+H]⁺

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 0,88 (т, 3H), 1,45 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,97 (м, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,29 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H).

Пример 40

2,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 41

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 42

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 467,1 [M+H]⁺

Пример 43

2,5-Диметил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 359,1 [M+H]⁺

Пример 44

3-Хлор-4-фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 383,0 [M+H]⁺

Пример 45

3-Фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-ESI-MC: 349,0 [M+H]⁺ 349,1

Пример 46

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404,9 [M+H]⁺

Пример 47

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 370,9 [M+H]⁺

Пример 48

3-Хлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 365,1 [M+H]⁺

Пример 49

3,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 50

3-Метил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 345,1 [M+H]⁺

Пример 51

2,3-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]⁺

Пример 52

3-Бром-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 410,9 [M+H]⁺

Пример 53

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404.0 [M+H]⁺

Пример 54

3,4-Дифтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 367,0 [M+H]⁺

Пример 55

3-Циано-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 356,3 [M+H]⁺

Пример 56

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 416,1 [M+H]⁺

Пример 57

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H]⁺

Пример 58

4-Фтор-3-оксазол-5-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H]⁺

Пример 59

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

59.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-Фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO₃, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H]⁺

59.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г (S)-2-фенилянтарной кислоты диметилового эфира (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

59.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-Фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

59.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 190,1 [M+H]⁺

59.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масла коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе дополнительные 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

59.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметан и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H]⁺

59.7. Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

400 мг гидрохлорида (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,66 ммоль) и 435 мг (0,33 ммоль) 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (1,66 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,2 мл триэтиламина (8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилдихлорметан/метанол (0-6%) в виде элюента, получая на выходе 45 мг очищенного продукта. Указанный продукт растворяют в 10 мл диэтилового эфира и добавляют 0,055 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 50 мг осадка белого цвета.

ESI-MC: 431,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО): δ [ч./млн] 11,2 и 11,0 (2с, ушир., 1H), 10,65 (м, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 4H), 7,1 (м, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 60

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пропилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя 5-пропилтиофен-2-сульфонилхлорид, который, в свою очередь, получают из коммерчески доступного 2-пропилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой.

ESI-MC: 393,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 3H), 2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,5-1,7 (м, 4H), 0,9 (м, 6H).

Пример 61

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 507,05/509,05 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,1-11,4 (ушир., 1H), 10,6 (ушир., 1H), 8,15 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,15 (несколько м, 3H), 2,8 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 62

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 385,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,25 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 6,8 (д, 1H), 5,1 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (несколько м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 63

Гидрохлорид N-(3-пиперидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамида

ESI-MC: 401,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55 (ушир., 1H), 9,35 (ушир., 1H), 9,2 (ушир., 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,2 (т, 1H), 7,0 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 2,8-3,0 (м, 3H), 1,7-1,9 (м, 3H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 64

Гидрохлорид 3-циано-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-цианобензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 370,4 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8 (ушир., 2Н), 8,2 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 65

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 461,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 6H), 7,15 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,9 (д, 1H), 3,65 (с, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 66

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 428,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,6 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,15 (м, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0-3,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 67

N-[3-((S)-Пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Раствор N-[3-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (620 мг, 1,34 ммоль) (пример 65) в метаноле (30 мл) гидрируют, используя реактор гидрогенизации ThalesNano H-Cube®, применяя каталитический картридж с 10% палладия-на-угле. После концентрирования раствора при пониженном давлении сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (1:1; 0:1) в виде элюента, получая на выходе 328 мг очищенного продукта.

ESI-MC: 371,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,9 (м, 2Н), 7,7 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,7-6,85 (м, 3H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 68

Гидрохлорид [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения гидрохлорида [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (пример 59), используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид и 4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фениламин.

ESI-MC: 426,1 [M+H]⁺

Пример 69

Гидрохлорид ((S)-4-пирролидин-3-илфенил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

36 мг Pd₂(dba)3 (0,04 ммоль) и 24 мг 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,06 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 минут добавляют [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (235 мг, 0,55 ммоль) (пример 68) и 2-меркаптобензойную кислоту (160 мг, 1,04 ммоль), каждый в виде раствора в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 0,5 N HCl. рН водной фазы доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (Chromabond-C18) со смесью H₂O/ацетонитрил (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% уксусной кислоты в виде элюента. К раствору таким образом полученного масла в 2-пропаноле добавляют HCl в диэтиловом эфире. Образованное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи, чтобы получить 8 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 386,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,1 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,7-1,85 (м, 1H).

Пример 70

3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 423,0/425,0 [M+H]⁺

Пример 71

N-[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамид

0,4 г 3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (0,94 ммоль), 0,156 мл пирролидина (1,89 ммоль), 160 мг трет-бутилата натрия ((1,66 ммоль) и 540 мг сульфата натрия растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и нагревают до температуры 50°C. Добавляют 120 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,19 ммоль) и 85 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После обработки частично вступивший в реакцию исходный продукт взаимодействует еще раз в тех же самых условиях реакции до полного завершения реакции. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол (0-20%) в виде элюента, используя полуавтоматический прибор ISCO Companion, получая на выходе 0,309 г очищенного продукта.

ESI-MC: 414,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (м, 3H), 6,8 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,0 (м, 4H), 1,75 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 72

Гидрохлорид 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,023 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 71.

ESI-MC: 428,2/443,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,2 (м, 1H), 7,2-7,35 (несколько м, 3H), 7,1 (м, 2Н), 6,95 (д, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 2,9-3,9 (несколько м, 8H), 2,3 (м, 1H), 1,8-2,1 (несколько м, 4H), 1,6-1,75 (несколько м, 3H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 73

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиразол-1-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

0,2 г [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (0,47 ммоль), 0,038 г пиразола (0,56 ммоль), 0,005 г Cu₂O (0,03 ммоль), 0,015 г салицилальдоксима (0,11 ммоль) и 0,3 г карбоната цезия (0,93 ммоль) растворяют в 3 мл ацетонитрила и нагревают в системе микроволнового облучения (СЕМ) при температуре 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой и органические слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью препаративной HPLC, получая на выходе 0,02 г очищенного продукта.

ESI-MC: 417,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,65-11,0 (ушир., 1H), 10,55 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,35 (д, 2Н), 7,3 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,6 (с, 1H), 2,9-3,85 (несколько м, 7H), 2,3-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 74

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 419/421 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9-11,2 (ушир., 1H), 10,8 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,2-3,7 (несколько м, 3H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 75

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 435,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55-10,85 (ушир., 1H), 10,6 (с, 1H), 9,7 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 76

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-трифторметилтиофен-2-сульфоновой кислоты

5-Трифторметилтиофен-2-сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2-трифторметилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой в дихлорметане и последующей хроматографией на колонке с силикагелем (¹H-ЯМР сульфонилхлорида (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,9 (1H, д), 7,5 (1H, д)).

ESI-MC: 419,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8-11,1 (ушир., 2Н), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,25-7,4 (ушир.м, 2Н), 7,1-7,2 (д, 2Н), 3,2-3,9 (несколько м, 4H), 2,9-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 77

Гидрохлорид N-[3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают после восстановительного аминирования N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (из примера 67) с помощью формальдегида и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане в присутствии уксусной кислоты.

ESI-MC: 385,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5-11,0 (ушир., 2Н), 7,9-8,1 (м, 3H), 7,8 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,0-3,8 (м, 5H), 2,85 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H).

Пример 78

[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 448,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 9,7-11,0 (ушир., 1H), 8,0 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,7 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 2Н), 2,3-2,5 (м, 3H), 2,1-2,2 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,8-0,9 (т, 3H).

Пример 79

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.

ESI-MC: 389,1 [M+H]⁺

Пример 80

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 389,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,8 (с, 1H), 7,7-7,8 (м, 2Н), 6,95 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,45 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,25 (м, 2Н), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 81

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-4-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 389,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,0 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 82

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 401,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 2Н), 3,9 (с, 3H), 3,0-3,4 (несколько м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,6 (м, 1H).

Пример 83

3,5-Дибром-4-(2-фторэтокси)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Соответствующий сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2,6-дибромфенола через реакцию с 1-бром-2-фторэтаном и карбонатом цезия и последующего образования сульфонилхлорида через реакцию с хлорсульфоновой кислотой (¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 3,5-дибром-4(2-фторэтокси)фенилсульфонилхлорида: δ [ч./млн] 8,2 (с, 2Н), 4,9 (м, 1H), 4,8 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,4 (м, 1H)).

ESI-MC: 565,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,85 (с, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,85 (м, 1H), 4,7 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,45-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 84

Гидрохлорид 3-дифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-дифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,5 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,2-11,1 (очень широкий, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,25 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 3,1-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 85

5-Бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 8,1 (т, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 86

Гидрохлорид 3-бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,4/461,4 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 7,9 (кв., 1H), 7,45 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 87

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3,5-бис-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8 (очень широкий), 8,5 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 88

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,7 (очень широкий), 8,3 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 89

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-2,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2,5-бис-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5-11,0 (очень широкий), 8,35 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (ушир., 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,9-3,1 (м, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 90

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-метилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-метилтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 365,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,1-11,2 (очень широкий), 10,85-11,0 (очень широкий), 10,4 (м, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 6,8 (с, 1H), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 91

2-Метокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 443,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 10,25 (очень широкий), 7,95 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,95 (с, 3H), 2,9-3,8 (несколько м, 7H), 2,25-2,35 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 92

N-((R)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 371,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (м, 2Н), 7,85 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,05-2,2 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H).

Пример 93

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-((S)-3-пирролидин-3-илфенил)бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,8-6,9 (м, 2), 3,2 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 94

Гидрохлорид N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

94.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

4,48 г коммерчески доступную (2S,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (15,37 ммоль) растворяют в 50 мл диметилформамида. Добавляют 2,59 г карбоната калия (18,76 ммоль) и 2,66 г метилиодида (18,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Стандартная обработка этилацетатом дает на выходе 5,3 г продукта.

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 4,4-4,55 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 2,35 (м, 2Н), 1,45 (м, 9H).

94.2. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

4,2 г 1-трет- Бутиловый эфир 2-метилового эфира (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (13,75 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к суспензии 0,27 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 5 часов при температуре 0-5°C и в течение 14 часов при комнатной температуре. Для обработки к реакционной смеси медленно добавляют смесь тетрагидрофуран/вода (1:1) при температуре 0°C. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и pH доводят приблизительно до значения 5 с помощью 20% водного раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют четырежды этилацетатом, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 3,85 г продукта.

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,65-3,8 (м, 3H), 3,35-3,5 (м, 2Н), 3,1 (ушир., 1H), 2,15 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,5 (с, 9H).

94.3. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К 2,5 г трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,01 ммоль) в 70 мл дихлорметана добавляют 1,92 г триэтиламина (18,02 ммоль) и 1,03 г метансульфонилхлорида (9,01 ммоль), растворенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и получают на выходе 3,4 г продукта после стандартной обработки.

ESI-MC: 300,1 (-tBu) [M+H]⁺

94.4. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

3,4 г трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,56 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. После добавления 15,1 мл литийдиметиламиноборгидрида (14,34 ммоль; 1 M в тетрагидрофуране) добавляют 1,93 мл триэтилборана (1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Стандартная обработка дает 2,7 г сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, получая на выходе 1,69 г очищенного продукта.

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 3,9-4,0 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,3 (д, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,4 (с, 9H).

94.5. (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

1,68 г трет-Бутилового эфира (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (6,42 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и добавляют по каплям 19,2 мл (38,56 ммоль) 2 N HCl в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, растворители упаривают, остаток растворяют в воде, значение pH доводят до pH 9 с помощью водного раствора гидроксида натрия и водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,05 г продукта.

ESI-MC: 162,2 [M+H]⁺

94.6. (2R,4S)-2-метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

1,05 г (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидина (6,51 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, 0,58 г уксусной кислоты, 0,56 г пропионового альдегида (9,76 ммоль) и медленно добавляют порциями 2,07 г триацетоксиборгидрида натрия (9,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут растворитель упаривают, добавляют воду и значение pH доводят до 6. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,48 г продукта.

ESI-MC: 204,1 [M+H]⁺

Нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы с помощью дихлорида олова и связывания анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,088 г гидрохлорида N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 427,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,65 (ушир., 1H), 10,5 (1H), 7,95-8,1 (м, 3H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 95

N-[4-(транс-4-Фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

95.1. трет-Бутиловый эфир транс-3-фторметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

1,5 г трет-бутилового эфира транс-3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,41 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1,31 г диэтиламиносульфуртрифторида (DAST, 8,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре, затем добавляют дихлорметан и воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 1,7 г масла светло-желтоватого цвета. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (6:4) в виде элюента, чтобы получить на выходе 1,08 г продукта.

ESI-MC: 224,1 (-Boc) [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,45 (м, 0,5H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 0,5H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).

95.2 транс-3-Фторметил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 180,1 [M+H]⁺

95.3 транс-3-Фторметил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 222,1 [M+H]⁺

95.4 транс-3-Фторметил-4-(4-нитрофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 267,1 [M+H]⁺

95.5 транс-3-Фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 237,1 [M+H]⁺

Связывание транс-3-фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом, используя способы, ранее описанные для других примеров, дает на выходе 0,155 г N-[4-(транс-4-фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 445,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,6 (ушир., 1H), 8,0-8,1 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 4,4 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,55 (м, 1H), 1,5-1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 96

Гидрохлорид 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,047 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 97

3-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид трифторацетат

0,0065 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 363,1 [M+H]⁺

Пример 98

3-Хлор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,118 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-хлорбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 379,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,75 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 99

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,113 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 442,0 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,2-3,5 (ушир.м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,75-1,9 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 100

N-[4-((S)-1-Аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,01 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,95 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,9 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,1 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H).

Пример 101

N-((S)-4-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,071 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,08 ммоль) и 0,033 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,08 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 0,32 г N-[4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (0,78 ммоль), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, а затем 0,129 г 2-меркаптобензойной кислоты (0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, растворитель упаривают и добавляют дихлорметан и 1 N водный раствор соляной кислоты. Значение рН водной фазы доводят до основного, экстрагируют дихлорметаном и комбинированные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, чтобы получить на выходе 0,01 г продукта.

ESI-MC: 371,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 6,95 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 102

4-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,253 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметил-4-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,2 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5 (ушир., 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,65 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 103

Гидрохлорид 3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

0,080 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,4 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55 (ушир.), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 104

2-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

0,103 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,7 (очень широкий, 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,1-3,6 (м, 5H), 2,9-3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 105

3-Морфолин-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,033 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамида (пример 71), используя морфолин в качестве амина.

ESI-MC: 430,5 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,95-7,05 (м, 3H), 3,8 (т, 4H), 3,3 (м, 1H), 3,1 (т, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 106

Гидрохлорид N-[4-(цис-2-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,015 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной Boc-цис-3-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

106.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир цис-3-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]⁺

106.2. трет-Бутиловый эфир цис-2-гидроксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]⁺

106.3. трет-Бутиловый эфир цис-2-метансульфонилоксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,2 (-Boc), 299,9 (-tBu) [M+H]⁺

106.4. трет-Бутиловый эфир цис-2-метил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]⁺

106.5. цис-2-Метил-3-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H]⁺

106.6. цис-2-Метил-3-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H]⁺

106.7. цис-2-Метил-3-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H]⁺

106.8. цис-2-Метил-3-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H]⁺

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,015 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,3 (очень шир.), 8,0 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,2 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,85 (т, 3H), 0,7 (д, 3H).

Пример 107

Гидрохлорид N-[4-((3S,5S)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,053 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной (2R,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

107.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,0 (-Boc), 250,0 (-tBu) [M+H]⁺

107.2. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]⁺

107.3. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,1 (-Boc), 300,1 (-tBu) [M+H]⁺

107.4. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]⁺

107.5. (2S,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H]⁺

107.6. (2R,4S)-2-Метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H]⁺

107.7. (2S,4S)-2-Метил-4-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H]⁺

107.8. (2S,4S)-Метил-4-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H]⁺

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,053 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H]⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,6 (очень шир.), 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 2Н), 7,8 (м, 1H), 7,3 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 4H), 3,2 (ушир., 1H), 2,9 (ушир., 1H), 2,4 (ушир., 1H), 1,75 (ушир., 2Н), 1,65 (ушир., 1H), 1,4 (ушир., 3H), 0,9 (ушир., 3H).

III. Примеры галеновых лекарственных форм

A) Таблетки

Таблетки нижеприведенного состава прессуют с помощью таблеточного пресса по традиционной методике:

40 мг вещества из примера 8

120 мг кукурузного крахмала

13,5 мг желатина

45 мг лактозы

2,25 мг Aerosil® (химически чистая кремниевая кислота в субмикроскопически мелкодисперсном виде)

6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6% пасты)

B) Покрытые сахаром таблетки

20 мг вещества из примера 8

60 мг ядро композиции

70 мг осахаривающей композиции

Ядро композиции состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части 60:40 винилпирролидон/винилацетат сополимера. Осахаривающая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Покрытые сахаром таблетки, которые были приготовлены этим способом, затем покрывают устойчивой к желудочному соку оболочкой.

IV. Биологические исследования

Исследования связывания рецептора

Тестируемое вещество было растворено в метанол/Chremophor® (BASF-AG) или в диметилсульфоксиде и затем разбавлено водой до желаемой концентрации.

Человеческий 5HT₆ рецептор

Характеристика соединений настоящего изобретения по отношению к человеческому 5-HT₆ рецептору в исследовании связывания и функциональном исследовании аденилилциклазы.

Соединения доводят в растворе до концентрации 10^-2 M или 10^-3 M в ДМСО. Дальнейшие разбавления были проведены в буфере инкубации.

Исследования связывания

Методика исследования связывания основана на способе Monsma et al. (1993) Mol. Pharmacol. 43: 320-327. Реакцию связывания проводили в общем объеме 0,250 мл в течение 60 мин при 37°C. Мембраны из клеток HEK-293, стабильно экспрессирующие человеческие 5-HT₆ рецепторы, инкубируют 2 нМ³H-LSD в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемого соединения в течение 60 мин при 37°C. Неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ серотонина (5-HT). Исследования проводят дважды. Связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрацией и связанную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.

Оценка

Специфическое связывание лиганда с рецепторами было определено как разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого 5-HT. Результаты выражают в виде процента контрольного специфического связывания, полученного в присутствии соединения. Значения IC₅₀(концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла (nH) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурирующих кривых с использованием уравнения Хилла апроксимации кривой.

Константы ингибирования (K_i) подсчитывают по уравнению Cheng Prusoff (K_i=IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в исследовании, а KD = сродство радиолиганда к рецептору).

Функциональное исследование аденилилциклазы

Мембраны человеческих клеток линии Hela, стабильно экспрессирующих человеческие 5-HT6 рецепторы, инкубируют в течение 20 мин при 37°C в HBSS, 1 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂, 100 мМ IBMX, pH 7,4 в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений. Для агонистического действия соединения инкубируют сами по себе. Для антагонистических эффектов ингибирование повышения цАМФ, вызванного 0,3 мкМ серотонина (5-HT), было определено.

Оценка: накопление цАМФ определяли с помощью количественного анализа EIA.

Допаминовый D₃ рецептор

Исследуемая смесь (0,250 мл) состоит из мембран, полученных из ~10⁶ клеток HEK-293, имевших стабильно экспрессированные человеческие допаминовые D₃ рецепторы, 0,1 нМ [¹²⁵I]-йодосульприда и инкубационного буфера (для общего связывания) или, кроме того, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂ и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (каждый день получаемой свежей). Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Допаминовый D_2L рецептор

Смесь исследования (1 мл) состояла из мембран, полученных из ~10⁶ клеток HEK-293, имеющих стабильно экспрессируемые человеческие допаминовые D_2L рецепторы (длинная изоформа) и 0,01 нМ [¹²⁵I]йодспиперона и инкубационного буфера (общее связывание) или, в дополнение, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ галогенперидол (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂ и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Измерения и анализ

После инкубирования при 25°C в течение 60 минут смеси, которые исследуют, фильтровали через стекловолоконный фильтр Whatman GF/B в условиях вакуума с помощью клеточного комбайна. Фильтры переносили во флаконы сцинтилляции с помощью системы переноса фильтров. После добавления 4 мл Ultima Gold^® (Packard) образцы встряхивали в течение 1 часа и затем измеряли радиоактивность в счетчике Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200CA). Значения cpm затем преобразовывали в dpm, используя стандартные ряды для пересчета и программу, поставляемую с прибором.

Кривые ингибирования анализировали с помощью повторного нелинейного регрессионного анализа с использованием Statistical Analysis System (SAS), схожей с программой “LIGAND”, описанной Munson и Rodbard.

Результаты исследований связывания рецептора выражали в виде констант связывания рецептора K_i(5HT₆), K_i(D₃) и K_i(D₂), соответственно, как это описано ранее и приведено в таблице 6.

В этих тестах соединения по изобретению демонстрируют очень хорошее сродство к 5HT₆рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ). Некоторые из этих соединений, в частности, имеющие как 1,4-фенилен, как группу А, также демонстрируют очень хорошее сродство к D₃ рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ) и связываются избирательно с D₃ рецептором, по сравнению со сродством к D₂ рецептору.

Результаты тестов связывания приведены в таблице 6.

Таблица 6ПримерK_i(5HT₆)* [нМ]K_i(D₃)* [нМ]K_i(D₂)/K_i(D₃)1++ 3++++++++4++++++6+++ 7+++ 8++ 9+++ 10+++ 11+++ 12++ 13++ 14+++ 15+++ 16+++ 17++++ 18+++ 19+++ 20++++ 21+ 22+++ 23++ 24+ 25+++ 26+++ 31+++

32+++ 34++ 40+ 42+ 43++ 44+ 45++ 46+ 47++ 48++ 49++ 50+ 51+ 52++ 54+ 59+++++++++60+++++++61+++++++62++++++++++63++ 64+ 65++ 66+++++++++67+++ 69+++++++70++++++++71++++++73+++++++74+++++++75+++++76+++++++++77+++ 78+++++++ 86+++++++90++++++++++91++ 94++ 95++++++97+++++++98++++++99+++++

100++++++++101++ 102++++++103+++++104++ *Константы связывания рецептора, полученные согласно исследованиям, приведенным в данном описании ранее.

Пояснение

K_i(D₃)* и K_i(5HT₆)*K_i(D₂)*/K_i(D₃)*+между 50 и 150 нМмежду 10 и 50++между 10 и 50 нМмежду 50 и 100+++между 1 и 10 нМмежду 100 и 150++++<1 нМ>150

Исследование тестирования совместимости лигандов допаминовых D₃ и 5HT₆ рецепторов

Микродиализные исследования

Усиление холинергической функции, по широко распространенному мнению, улучшает когнитивные функции, увеличение коркового содержания внеклеточного ацетилхолина (ACh) может рассматриваться как биохимический маркер потенциальных прокогнитивных эффектов.

Таким образом, были произведены микродиализные исследования у свободно перемещающихся крыс. Были изучены эффекты лигандов 5-HT₆ рецепторов, селективных D₃лигандов или их комбинации на высвобождение ацетилхолина в медиальной предлобной коре и в гиппокампе: одна направляющая канюля была имплантирована в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), вторая - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4,5). Через 5-7 дней после операции 2 микродиализных зонда (CMA/12, длина мембраны 3 мм) были медленно опущены до конечного положения. В день эксперимента тестируемое соединение или его носитель (2 мл/кг) вводили интраперитонеально. Микродиализатные фракции (шесть 20-минутных фракций перед и шесть фракций после введения соединения) были проанализированы на наличие ацетилхолина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с электрохимическим определением (описание методов см. в Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176-190 и детальное описание ниже).

Лиганды 5-HT₆ рецепторов и селективные лиганды D₃ рецепторов увеличивали дозозависимым образом внеклеточные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Комбинирование лигандов 5-HT₆ рецепторов и лигандов D₃рецепторов приводило, по меньшей мере, к аддитивному эффекту обоих вышеперечисленных агентов в медиальной предлобной коре и в гиппокампе, предполагая, что их комбинация может обеспечить терапевтическую пользу при расстройствах ЦНС, которые характеризуются нарушением когнитивных функций, включая деменцию и шизофрению.

Более того, лиганды смешанных D₃/5-HT₆ рецепторов также увеличивают микродиализатные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Основываясь на сравнении доз, соединения, комбинирующие D₃/5-HT₆ внутри молекулы, являются более мощными в увеличении корковой холинергической функции по сравнению с «чистыми» антагонистами D₃ рецепторов.

Микродиализные эксперименты

Операция

Для профилактики боли перед операцией вводили Rimadyl® (3 мг/кг, интраперитонеально). Самцов крысы линии Sprague-Dawley (массой 290-320 г) обезболивали пентобарбиталом (60 мг/кг, интраперитонеально, Narcoren®, Rhone-Merieux GmbH, France) и помещали в стереотаксическую рамку KOPF и имплантировали две микродиализные направляющие канюли (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Germany) в выбранные области головного мозга того же животного: одну направляющую канюлю имплантировали в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), а вторую - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4.5). Направляющую канюлю прикрепляли зубным цементом (Technovit powder, Product №5071, Technovit polymerization starter fluid, Product №2060, Kulzer GmbH, Germany) и 4 якорными шурупами к черепу. Крысам давали восстановиться после операции в течение 5-7 дней. За день до эксперимента каждое животное переносили в систему, допускающую свободное перемещение (CMA/120 Axel Semrau GmbH, Germany, состоящее из пластикового резервуара, проволочного крепления, противовеса, вертлюжного соединения, соединяющего вход/выход зонда с перфузионным насосом). Затем микродиализный зонд CMA/12 (длина мембраны 3 мм) медленно опускали до конечного положения. Зонд перфузировали раствором Рингера (147 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl и 2,4 мМ CaCl₂, содержащим 1 мкМ неостигмина), в течение примерно одного часа (CMA/102 микродиализный насос, Axel Semrau GmbH, Germany; 1,5 мкл/мин). Зонд перфузировали снова через 24 часа, по меньшей мере, за 1 час до сбора каждые 20 минут микродиализатных фракций. Шесть фракций перед и шесть фракций после интраперитонеального введения тестируемого соединения или носителя были анализированы на уровни микродиализатного ацетилхолина посредством ВЭЖХ с электрохимическим определением.

Исследование уровней микродиализатного ацетилхолина

10 мкл каждой микродиализатной фракции инъецировали в колонку обратной фазы (MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit; микроколонка, размер частиц 10 мкм, 530×1,0 мм, сопряженная с иммобилизованным ферментным реактором 50×1,0 мм, размер частиц 10 мкм, содержащий ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу; BAS, U.S.A.) с помощью охлажденного автоматического пробоотборника (HTC PAL сдвоенная инжекторная пробоотборная система, Axel Semrau, Germany). Подвижная фаза состояла из 50 ммоль/л Na₂HPO₄ (pH 8,5) и 5 мл/л Kathon. Скорость потока была 0,14 мл/мин (Rheos Flux pump, Axel Semrau GmbH, Germany), и время обработки образца было менее 15 минут. Ацетилхолин и холин измеряли посредством электрохимического детектора (LC-4C, BAS, U.S.A.) с платиновым рабочим электродом, установленным на + 500 мВ по сравнению с Ag/AgCl эталонным электродом. Систему калибровали стандартными растворами (ацетилхолин, холин), содержащими 1 пмоль/10 мкл инъекции. Ацетилхолин идентифицировали по его периоду удержания и пиковой высоте с методом внешнего стандарта, используя программное обеспечение для хроматографии (Chrom Perfect®, version 4.4.22, Justice Laboratory Software, U.S.A.).

Данные микродиализа (область под кривой 0-120 мин) оценивали на достоверность с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), затем с помощью post hoc теста с двуточечным сравнением по Dunnett с использованием программы GraphPad Prism v 4.0.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) ! ! где n равно 0, 1, 2; G означает СН2, CHR3; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, -CH2Ph; R2, R3, R4 независимо друг от друга означают Н, СН3, -CH2F, -CHF2, CF3; А означает 1,4-Ph, 1,3-Ph, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, фторированного С1-С4-алкила и фторированного С1-С4-алкокси; Е означает NR5, где R5 означает Н, C1-С3-алкил; Ar означает радикал формулы A, F и G ! ! где Ra означает галоген, C1-С6-алкил, фторированный C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, фторированный C1-С6-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C1-С6-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один N и один О; Rb и Rc независимо друг от друга означают Н, галоген, СН3, ОСН3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 или OCH2CF3; Rd означает как Ra или означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C1-С6-алкила и C1-С6-алкилтио; Re означает Н или определен как Ra; Rf определен как Ra; k равно 0, 1, 2, 3; j равно 0, 1, 2, 3, 4; при условии, что Ra не означает F, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, если А означает 1,4-Ph, Ar означает радикал формулы (А) и Rb и Rc означают Н, галоген; за исключением

Формула

1. Соединение формулы (I)

где
n имеет значение 0, 1 или 2;
G представляет собой СН₂ или CHR³;
R¹ представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, C₃-С₆-алкенил или бензил;
R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой Н, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
А представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C₁-С₄-алкила, C₁-С₄-алкокси, фторированного C₁-С₄-алкила и фторированного C₁-С₄-алкокси;
Е представляет собой NR⁵, где R⁵ представляет собой Н или C₁-С₃-алкил;
Ar представляет собой радикал формулы A, F и G

где
R^a представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, фторированный C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, фторированный C₁-С₆-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один атом азота и один атом кислорода;
R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН₃, ОСН₃, CH₂F, OCH₂F, CHF₂, OCHF₂, CF₃, OCF₃, CH₂CH₂F, OCH₂CH₂F, CH₂CHF₂, OCH₂CHF₂, CH₂CF₃ или OCH₂CF₃;
R^d определен как R^a или представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C₁-С₆-алкила и C₁-С₆-алкилтио;
R^e представляет собой Н или определен как R^a;
R^f определен как R^a;
k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и
j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если А представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (А) и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;
за исключением соединений, где R¹ представляет собой пропил, G представляет собой СН₂, n имеет значение 1, А представляет собой 1,4-фенилен, Е представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R^d представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, C₂-С₆-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;
и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы А.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где
R¹ представляет собой Н, C₁-С₆-алкил или C₃-С₆-алкенил;
Ar представляет собой радикал формулы А;
R^a представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, фторированный C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, фторированный C₁-С₆-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода; и
R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН₃, ОСН₃, CHF₂, OCHF₂, CF₃ или OCF₃;
при условии, что R^a не является F, CH₂F, CHF₂, CF₃ или OCF₃, если А представляет собой 1,4-фенилен и R^b и R^c представляют собой Н или галоген;
и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Соединение по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы (F) или формулы (G).

5. Соединение по п.4, где R^d выбран из галогена, С₁-С₄-алкила, фторированного C₁-С₄-алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C₁-С₆-алкила и C₁-С₆-алкилтио.

6. Соединение по п.5, где R^d выбран из галогена, С₁-С₄-алкила, фторированного C₁-С₄-алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1 атом азота, и необязательно один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C₁-С₆-алкила и C₁-С₆-алкилтио.

7. Соединение по п.4, где R^e представляет собой Н, галоген, C₁-С₄-алкил или фторированный C₁-С₄-алкил, R^f представляет собой C₁-С₄-алкил или фторированный C₁-С₄-алкил и j имеет значение 0 или 1.

8. Соединение по п.1, где n имеет значение 0 или 1.

9. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, аллил или бензил.

10. Соединение по п.9, где R¹ представляет собой водород, н-пропил или аллил.

11. Соединение по п.1, где R², R³ и R⁴ представляют собой Н.

12. Соединение по п.1, где Е представляет собой NH.

13. Соединение по любому из пп.1-3 и 8-12, где R^a выбран из радикалов формулы R^a'

где
Y представляет собой N, СН или CF,
где в случае, когда Y представляет собой СН или CF, R^a1 и R^a2 независимо друг от друга выбраны из C₁-С₂-алкила, фторированного C₁-С₂-алкила и C₁-С₂-алкокси, или один из радикалов R^a1 или R^a2 может также быть водородом или фтором или
где в случае, когда Y представляет собой N, R^a1 и R^a2 вместе образуют радикал (CH₂)_m, где 1 из атомов водорода может быть заменен C₁-C₂-алкилом, где один СН₂ остаток может быть заменен О, и где m имеет значение 4 или 5.

14. Соединение по п.1, где радикал R^a выбран из галогена, C₁-С₆-алкила, фторированного C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, фторированного C₁-С₆-алкокси, CN или насыщенного или ненасыщенного 5-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆-алкила, и 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

15. Соединение по п.1, где абсолютная конфигурация на атоме углерода, имеющего группу А, представляет собой (S).

16. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₁-С₄-алкила, C₁-С₄-алкокси, фторированного C₁-С₄-алкила и фторированного C₁-С₄-алкокси.

17. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,4-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₁-С₄-алкила, C₁-С₄-алкокси, фторированного C₁-С₄-алкила и фторированного C₁-С₄-алкокси.

18. Соединение по п.17, где R^a представляет собой C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C₁-С₆-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

19. Соединение по п.1, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо R^a выбрано из пирролидинила, морфолинила, пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, оксадиазолила, фуразанила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С₁-С₄-алкила.

20. Соединение по п.19, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо R^a выбрано из пирролидинила, морфолинила, фуранила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С₁-С₄-алкила.

21. Соединение по любому из пп.19 или 20, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо содержит в качестве члена кольца, по меньшей мере, один атом азота.

22. Соединение по пп.1-3 и 8-21, где R^a выбран из галогена, С₁-С₄-алкила, фторированного C₁-С₄-алкила, CN, 5-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена или C₁-С₄-алкила, и 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, связанного через атом азота, где в случае 6-членного кольца он содержит кроме этого атома азота один дополнительный гетероатом, выбранный из О, где 5-членный гетероциклический радикал может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из C₁-С₄-алкила.

23. Фармацевтическая композиция для модулирования активности 5НТ₆ рецепторов, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из предыдущих пунктов, необязательно вместе с, по меньшей мере, одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

24. Способ модулирования активности 5НТ₆ рецепторов, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), определенного по любому из пп.1-22, и/или, по меньшей мере, одной его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

25. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-22, и/или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения фармацевтической композиции для модулирования активности 5НТ₆ рецепторов.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Лечение поражения центральной нервной системы, вызванного вич, с помощью vx-478, изолированно либо в комбинации с azt или зтс

Авторы

ГРАНДЕЛЬ Роланд (DE)

БРАЙЕ Вильфрид Мартин (DE)

ХАУПТ Андреас (DE)

ТЕРНЕР Шон Кольм (DE)

ЛАНГЕ Удо (DE)

ДРЕШЕР Карла (DE)

УНГЕР Лилиане (DE)

ПЛАТА Дэн (US)

GRANDEL ROLAND

BRAJE VIL FRID MARTIN

KHAUPT ANDREAS

TERNER SHON KOL M

LANGE UDO

DRESHER KARLA

UNGER LILIANE

PLATA DEHN

GRANDEL' ROLAND

BRAJE VIL'FRID MARTIN

KHAUPT ANDREAS

TERNER SHON KOL'M

LANGE UDO

DRESHER KARLA

UNGER LILIANE

PLATA DEHN

Патентообладатели

ABBOTT GMBH & CO KG

EHBBOTT GMBKH UND KO.KG

Заявители

ABBOTT GMBH & CO KG

EHBBOTT GMBKH UND KO.KG

СПК: A61K31/397 A61P1/04 A61P1/14 A61P3/04 A61P9/10 A61P25/00 A61P25/06 A61P25/08 A61P25/14 A61P25/16 A61P25/18 A61P25/20 A61P25/22 A61P25/24 A61P25/28 A61P25/30 A61P25/32 A61P25/34 A61P25/36 A61P37/08 A61P43/00 C07D205/04 C07D207/09 C07D211/28 C07D401/12 C07D403/12 C07D409/12 C07D409/14 C07D413/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D417/14

МПК: A61K31/445 A61K31/4025 A61K31/397

Публикация: 2012-05-20

Дата подачи заявки: 2007-04-18

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь