Соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине - RU2403242C2

Описание

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые усиливают рецептор глутамата. Изобретение также относится к применению производных при лечении болезней и состояний, опосредуемых потенцированием рецептора глутамата, к композициям, содержащим производные, и способам их получения.

Рецепторы глутамата, которые опосредуют большую часть нейротрансмиссии быстрого возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, активируются возбуждающей аминокислотой, а именно L-глутаматом (см. обзор Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P., Honore T. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11: 25-33).

Рецепторы глутамата могут быть разделены на два различных семейства. Семейство G-белковых или связанных вторым мессенджером "метаботропических" рецепторов глутамата, которое может быть подразделено на три группы (группу I, mGlu1 и mGlu5; группу II, mGlu2 и mGlu3; группу III, mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8) на основе гомологии последовательности и механизмов внутриклеточной трансдукции (обзор см. в Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 205-237). Семейство "ионотропических" рецепторов глутамата, которые непосредственно связываются с управляемыми лигандами катионными каналами, может быть подразделено, по меньшей мере, на три подтипа на основе деполяризующей активации селективными агонистами, N-метил-D-аспартатом (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислотой (AMPA) и каиновой кислотой (обзор см. в Dingledine R., Borges K., Bowie, Traynelis S. (1999) 51: 7-61).

Нативные рецепторы AMPA (AMPAR) существуют как гетеротетрамеры, состоящие из сочетаний четырех различных белковых субъединиц (GluR1-4) (обзор см. в Bettler B. and Muller C. (1995) 34: 123-139.). Разнообразие субъединиц рецептора увеличивается дополнительно, так как каждая субъединица может подвергаться альтернативному сплайсингу последовательности из 38 аминокислот во внеклеточном регионе как раз перед четвертым мембранным связующим доменом М4. Такая сборка имеет результатом так называемые "флип" и "флор" (сальто-мортале) рецепторные изоформы, которые отличаются по кинетическим и фармакологическим свойствам (Sommer B., Keinanen K., Verdoon TA, Wisden W., Burnashev N., Herb A., Kohler M., Takagi T., Sakmann B., Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585).

К тому же, посттранскрипционное монтирование GluR2 мРНК превращает нейтральный глутамин в положительно заряженный аргинин с М2. У нормальных людей >99% GluR2 монтируется этим путем. AMPAR, содержащий такой вариант субъединицы GluR2, обнаруживает низкую проницаемость для кальция (Burnachev N., Monyer H., Seeburg PH, Sakmann B. (1992) Neuron 8: 189-198). Предполагается, однако, что число AMPAR с высокой проницаемостью для кальция увеличивается при некоторых связанных с болезнью состояниях (Weiss JH and Sensi SL (2000) Trends in Neurosci. 23: 365-371.

Деполяризация AMPAR устраняет зависимый от напряжения блок Mg2+ рецепторов NMDA, что, в свою очередь, ведет к активации рецептора NMDA, существенной стадии в индукции долговременного потенцирования (Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9). Долговременное потенцирование является физиологической мерой повышенной синаптической активности после повторного стимула или воздействия так, как это происходит во время познавания.

Непосредственная активация рецепторов глутамата агонистами в условиях, когда функция рецептора глутамата снижена, увеличивает риск экситотоксичности и дополнительного повреждения нейронов. Положительные аллостерические модуляторы AMPAR, одни, не активируют рецептор непосредственно. Однако, когда лиганд (L-глутамат или AMPA) присутствует, модуляторы AMPAR усиливают активность рецептора. Так, модуляторы рецептора AMPA только усиливают синаптическую функцию, когда глутамат высвобождается и способен к связыванию на постсинаптических рецепторных сайтах.

Соединения, которые действуют как положительные аллостерические модуляторы AMPAR, как было показано, увеличивают сродство лиганда к рецептору (Arai A., Guidotti A., Costa E., Lynch G. (1996) Neuroreport. 7: 2211-5); уменьшают десенсибилизацию рецептора и уменьшают дезактивацию рецептора (Arai AC, Kessler M., Rogers G., Lynch G. (2000) 58: 802-813) и облегчают индукцию LTP как in vitro (Arai A., Guidotti A., Costa E., Lynch G. (1996) 7: 2211-5.), так и in vivo (Staubli U., Perez Y., Xu F., Rogers G., Ingvar M., Stone-Elander S., Lynch G. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 11158-11162). Такие соединения также улучшают обучаемость и способность решения различных познавательных задач у грызунов (Zivkovic I., Thompson DM, Bertolino M., Uzunov D., DiBella M., Costa E., Guidotti A. (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C., Pilliere E., Lestage P. (2000) Eu. J. Pharmacol. 401: 205-212), человекообразных приматов (Thompson DM, Guidotti A., DiBella M., Costa E. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 7667-7671) и людей (Ingvar M., Ambros-Ingerson J., Davis M., Granger R., Kessler M., Rogers GA, Schehr RS, Lynch G. (1997) Exp. Neurol. 146: 553-559).

Предполагается, что соединения, которые модулируют функцию рецептора глутамата, могут быть полезны при лечении следующих состояний и болезней: психоз и психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофренформные заболевания, краткий реактивный психоз, начинающуюся в детстве шизофрению, расстройства "шизофренического спектра", такие как шизоидные или шизотипические аномалии характера, острый психоз, алкогольный психоз, вызванный лекарственным средством психоз, аутизм, делирий, мания (включая острое маниакальное состояние), маниакальный депрессивный психоз, галлюцинации, эндогенный психоз, органический психосиндром, параноидальные и бредовые расстройства, родильный психоз и психоз, связанный с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера); ухудшение познавательной способности (например, для лечения ухудшения познавательных функций, включая внимание, ориентацию, память (т.е. нарушения памяти, амнезия, расстройства с потерей памяти и возрастное ухудшение памяти) и разговорную функцию, и включая ухудшение познавательной способности как результат удара, болезни Альцгеймера, связанной со СПИД деменции или другие состояния слабоумия, а также другие острые или подострые состояния, которые могут вызывать снижение познавательной способности, такие как делирий или депрессия (состояния псевдодеменции), травма, старение, удар, нейродегенерация, вызванные лекарствами состояния, нейротоксичные агенты), легкое ухудшение познавательной способности, связанное с возрастом ухудшение познавательной способности, связанное с аутизмом ухудшение познавательной способности, синдром Дауна, недостаточная познавательная способность, относящаяся к психозу, нарушения познавательной способности после лечения электрошоком; тревожные состояния (включая генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, возбуждение, напряжение, социальная или эмоциональная отстраненность у психотических пациентов, тревожное расстройство и навязчивое состояние); нейродегенеративные болезни (такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь двигательных нейронов и другие нарушения моторики, такие как болезнь Паркинсона (включая освобождение от локомоторной недостаточности и/или неспособности к движению, включая медленно возрастающую неспособность к целенаправленному движению, тремор, брадикинезию, гиперкинезию (умеренную или тяжелую), акинезию, ригидность, нарушение равновесия и координации и нарушение позы), деменция при болезни Паркинсона, деменция при болезни Хантингтона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздние дискинезии, нейродегенерация, сопровождающая удар, остановку сердечной деятельности, легочную буллу, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга или тому подобное, и демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз); депрессия (этот термин включает биполярную (маниакальную) депрессию (включая тип I и тип II), униполярную депрессию, отдельные или повторяющиеся глубокие депрессивные эпизоды с психотическими признаками, кататоническими признаками, меланхолическими признаками, атипическими признаками (например, летаргия, обжорство/ожирение, повышенная сонливость) или без них или эпизоды, начинающиеся после родов, сезонное аффективное расстройство и дистимию, связанное с депрессией тревожное состояние, психотическую депрессию и депрессивные расстройства, являющиеся результатом основного медицинского состояния, включая, но без ограничения перечисленным, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт); посттравматический стресс-синдром; недостаточность внимания; гиперактивность при недостаточности внимания, вызываемые лекарственными средствами (такими как фенциклидин, кетамин или другие диссоативные анастетики, амфетамин и другие психостимуляторы и кокаин) расстройства; Хорея Хантингтона; поздняя дискинезия; дистония; миоклонус; спастичность; тучность; удар; сексуальная дисфункция и нарушения сна. В дополнение предполагается, что соединения, которые модулируют функцию рецептора глутамата, могут быть применимыми при лечении и не имеющих дефекты субъектов для усовершенствования выполнения сенсорно-моторных и познавательных задач и кодирования запоминания.

Открыт класс новых соединений, которые усиливают рецептор глутамата.

Согласно первому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству:

где

- R¹ означает С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_2-6алкенил, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино;

- R² и R³, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген, С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, циано, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино;

- каждый R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, означает С_1-6алкил, галоген, С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, циано, нитро, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино;

- p означает 0, 1 или 2;

- n означает 1 или 2;

- R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген, С_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, циано, амино, моноС_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино; и

- Het означает тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, пирролил, хинолил, тиазолил или фурил, каждый из которых может быть замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, содержащего С_1-6алкил, С_1-6алкокси, ацетил, галоген, галогенС_1-6алкил, циано, нитро, амино, моноС_1-4алкиламино и диС_1-4алкиламино.

Термин "С_1-4алкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до четырех атомов углерода, во всех изомерных формах, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "С_1-6алкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода, во всех изомерных формах, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, н-пентил, изопентил, трет-пентил и гексил. Если не указано иначе, какая-либо алкильная группа может быть прямой или разветвленной и имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "галогенС_1-6алкил" относится к С_1-6алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.

Термин "С_2-6алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и имеющей от 2 до 6 атомов углерода. Если не указано иначе, С_2-6алкенильная группа может содержать не более 3 двойных связей, которые могут быть конъюгированными. Примеры таких групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, винил, аллил и бутадиенил.

Термин "моноС_1-4алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной С_1-4алкильной группой, такой как метиламино, этиламино, пропиламино или бутиламино. Термин "диС_1-4алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной двумя С_1-4алкильными группами, такой как диметиламино или метилэтиламино.

Термин "С_1-4алкокси" относится к -OC_1-4алкильной группе, в которой С_1-4алкил имеет указанные здесь значения. Используемый в описании термин "С_1-6алкокси" относится к -OC_1-6алкильной группе, в которой С_1-6алкил имеет указанные здесь значения. Примеры С_1-4алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и бутокси. Примеры С_1-6алкоксигрупп включают дополнительно пентокси и гексокси и тому подобное.

Используемый в описании термин "галогенС_1-6алкокси" относится к С_1-6алкоксигруппе, определение которой дано в описании, в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен галогеном. Примеры таких групп включают дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.

В одном варианте воплощения R¹ означает С_1-6алкил, такой как изопропил.

В одном варианте воплощения R² и R³, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген или С_1-6алкил, например водород, фтор или метил.

В одном варианте воплощения p означает 0.

В одном варианте воплощения каждый R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, означает С_1-6алкил или галоген, например метил или фтор.

В одном варианте воплощения R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, галоген или С_1-6алкил. Например, R⁵ и R⁶ представляют независимо водород, фтор или метил.

В одном варианте воплощения n означает 1.

В одном варианте воплощения Het означает пиридил (например, 3-пиридил), пиримидинил (например, 5-пиримидинил, 2-пиримидинил), тиенил (например, 3-тиенил, 2-тиенил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), имидазолил (например, 1H-4-имидазолил) или пиразолил (например, 1H-4-пиразолил), каждый из которых является необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила (такого как метил), ацетила, циано, галогена (такого как фтор или хлор), галогенС_1-6алкила (такого как CF₃) и С_1-6алкокси (такой как метокси).

В одном варианте воплощения данное изобретение относится к соединению формулы (Ia), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству:

где Het и R¹ имеют значения, указанные для формулы (I).

Для исключения неопределенности, если не указано иначе, термин "замещенный" означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы могут быть выбраны из числа альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Для исключения неопределенности термин "независимо" означает, что когда выбрано более одного заместителя из числа возможных заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли кислот, например, натрия, калия, кальция, магния и тетраалкиламмония и тому подобное, или моно- или двухосновные соли с подходящей кислотой, например с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная, уксусная, молочная, винная, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты и тому подобное. Некоторые соединения по изобретению могут быть подвергнуты кристаллизации или перекристаллизации из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях могут образовываться сольваты. В объем данного изобретения включены стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие переменные количества воды, которые могут быть получены в таких процессах, как лиофилизация.

Специалистам в этой области понятно, что некоторые защищенные производные соединений формулы I, которые могут быть получены перед конечной стадией удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но могут, в конкретных случаях, быть введены перорально или парентерально и после этого метаболизированы в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные могут быть поэтому описаны как "пролекарства". Далее, некоторые соединения по изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в объем изобретения.

Примеры подходящих защитных групп для соединений по данному изобретению описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp.499-538 и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp.306-316 и в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (содержание документов включено в описание в качестве ссылки). Кроме того, специалистам в этой области должно быть понятно, что конкретные компоненты, известные специалистам в этой области как "прокомпоненты", например, которые описаны H.Bundgaard в "Design of Prodrugs" (содержание документа включено в описание в качестве ссылки), могут быть помещены на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению. Подходящие пролекарства для соединений по изобретению включают сложные эфиры, сложные эфиры карбонатов, сложные полуэфиры, сложные эфиры фосфатов, сложные эфиры нитро, сложные эфиры сульфатов, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.

В дальнейшем соединения, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, определенные в каком-либо аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических процессах), упоминаются как "соединения по изобретению".

Соединения по изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Благодаря наличию, по меньшей мере, одного хирального центра, соединения по изобретению могут существовать в форме оптических изомеров, например, диастереоизомеров, и смесей изомеров во всех возможных отношениях, например, рацемические смеси:

Изобретение включает все такие формы, в особенности чистые изомерные формы. Различные изомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой традиционными методами, или какой-нибудь данный изомер может быть получен традиционными методами синтеза или стереоспецифическими или асимметричными синтезами. Следует также учитывать, что вообще для большинства биологически активных молекул уровень их биологической активности может изменяться между отдельными стереоизомерами данной молекулы. Подразумевается, что объем изобретения включает все отдельные стереоизомеры (диастереоизомеры и энантиомеры) и все их смеси, включая, но без ограничения, рацемические смеси, которые демонстрируют соответствующую биологическую активность со ссылкой на процедуры, описанные в описании.

Для соединений по данному изобретению хиральное промежуточное соединение, (2S)-5-бром-2-аминоиндан

получают, используя (1R)-(-)-10-камфорсульфоновую кислоту в качестве агента для оптического расщепления, как раскрыто в Prashad et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, №5, pp.461-472. Абсолютная конфигурация полученной таким образом соли (2S)-5-бром-2-аминоиндана (1R)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристалла. Это соединение используют для получения N-[(2S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (промежуточное соединение 6).

В дополнительном варианте воплощения данного изобретения представлены соединения формулы (Ib) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, которые соответствуют стереохимическому изомеру соединений формулы (I), обогащенному конфигурацией S:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, p и Het имеют значения, указанные для формулы (I).

В другом варианте воплощения данное изобретение относится к соединению формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, которые соответствуют стереохимическому изомеру соединений формулы (Ia), обогащенному конфигурацией S:

где Het и R¹ имеют значения, указанные для формулы (I).

Подразумевается в контексте соединений по данному изобретению, что стереохимические изомеры, обогащенные в конфигурации S, соответствуют в одном варианте воплощения, по меньшей мере, 90% энантиомерному избытку. В другом варианте воплощения изомеры соответствуют, по меньшей мере, 95% энантиомерному избытку. В другом варианте воплощения изомеры соответствуют, по меньшей мере, 99% энантиомерному избытку.

Так как соединения по изобретению предназначаются для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что каждое из них предпочтительно предоставляется в по существу чистой форме, например, по меньшей мере, 60% чистоты, более подходяще, по меньшей мере, 75% чистоты и предпочтительно, по меньшей мере, 85%, особенно, по меньшей мере, 98% чистоты (% даны по массе). Загрязненные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; такие менее чистые препараты соединений должны содержать, по меньшей мере, 1%, более подходяще, по меньшей мере, 5% и предпочтительно от 10 до 59% соединения по изобретению.

Следует принимать во внимание, что данное изобретение подразумевает включение соединений, имеющих любое сочетание характерных особенностей, упомянутых выше.

Примеры соединений формулы (I) включают

N-[5-(2-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-пиримидинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(4-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2,6-диметил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-циано-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-ацетил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-циано-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-фтор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(4-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-фтор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-метил-4-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-метил-3-пиридазинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-пиримидинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-фтор-2-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(1H-имидазол-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(3-метил-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-метил-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(6-хлор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-{5-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамид

N-[5-(5-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[5-(2-хлор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-2-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(5-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(5-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(2-фтор-6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

N-[(2S)-5-(2,6-дифтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.

Соединения по изобретению могут быть получены известным образом различными путями. В следующих схемах реакции и в дальнейшем, если не установлено иначе, R¹-R⁴, n, p и Het имеют значения, указанные для формулы (I). Эти процессы образуют дополнительные аспекты изобретения.

Во всем описании общие формулы обозначены римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.д. Подразделения указанных общих формул определены как (Ia), (Ib), (Ic) и т.д. … (IVa), (IVb), (IVc) и т.д.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (II), где X представляет уходящую группу, такую как йод, с производными бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (III), где R означает водород, алкил или две группы R образуют кольцо, согласно схеме реакции 1. Типичные условия взаимодействия содержат взаимодействие соединения (II) с (III) в присутствии основания (такого как водный карбонат цезия), катализатора палладия (II) и трифенилфосфина при повышенной температуре (такой как 80°С). Производные бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (III) могут быть легко получены из соответствующего галогенида (обычно иодида или бромида). Типичные условия реакции содержат взаимодействие галогенида с подходящим боронатом в присутствии основания (такого как ацетат калия) и катализатора палладия (II), такого как хлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II), при повышенной температуре (такой как 80°С).

Схема 1

В качестве варианта соединения формулы (I) могут быть получены при взаимодействии производных бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (IV), где R означает водород, алкил или две группы R образуют кольцо, с соединениями формулы (V) (где X представляет уходящую группу, обычно йод или бром), согласно схеме реакции 2. Типичные условия взаимодействия являются такими же, как описанные для схемы реакции 1.

Схема 2

Соединения формулы (IIa), т.е. соединения формулы (II), где X означает йод, могут быть получены из соединения формулы (VI) согласно схеме реакции 3. Типичные условия реакции требуют обработки соединения (VI) сильной кислотой, такой как серная кислота и ледяная уксусная кислота, с последующей обработкой периодной кислотой и иодом.

Схема 3

Соединения формулы (VI) могут быть получены из соединения формулы (VII) согласно схеме реакции 4. Типичные условия реакции предусматривают добавление сульфонилхлорида (VIII) к охлаждаемой льдом смеси соединения (VII) и основания (такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) и затем постепенное нагревание смеси до комнатной температуры.

Схема 4

Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединения формулы (IX) (см. схему реакции 5) стандартными процедурами (см. Sukanta Bhattacharyya et al., Synlett 1999, 1781).

Схема 5

Соединения формулы (VII), где R², R³, R⁵ и R⁶ представляют водород и p означает 0, коммерчески доступны; например, 2-гидрохлорид аминоиндана может быть получен от Sigma-Aldrich Company Ltd.

Соединения формулы (IX), где, по меньшей мере, один из R², R³, R⁵ или R⁶ является иным, чем водород, могут быть получены согласно схеме реакции 6 из соединений формулы (X) известными в технике процедурами синтеза с последующей подходящей очисткой, обычно хроматографией. Например, когда R², R³, R⁵ или R⁶ означает алкил, типичные условия реакции содержат перемешивание охлаждаемого льдом раствора соединения (X) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) с последующей обработкой основанием, таким как гидрид натрия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид. В качестве варианта, когда R², R³, R⁵ или R⁶ означает фтор, типичные условия реакции содержат взаимодействие соединения (X) со стандартным фторирующим агентом, таким как Accuflour™ в растворителе, таком как ацетонитрил (см. Tetrahedron Letters 1996, 3591). Когда R², R³, R⁵ или R⁶ означает бром, типичные условия реакции содержат перемешивание охлаждаемого льдом раствора соединения (X) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) с последующей последовательной обработкой основанием, таким как гидрид натрия, и бромирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид. Специалисту-химику понятно, что такие промежуточные бромсоединения могут быть далее превращены в соответствующие гидрокси/алкокси соединения обработкой гидроксидом натрия/алкоксидом натрия, соответственно, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Схема 6

Альтернативные приготовления соединений формулы (X) описаны в Organic Letters 2002, Vol.4, 2465.

Дополнительные подробности приготовления соединений формулы (I) находятся в разделе примеров в описании далее.

Таким образом, в другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения, которое определено в п.1, содержащему:

(a) взаимодействие соединения формулы (II):

где R¹-R⁶, n и p имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет уходящую группу; с производным бороновой кислоты или сложного эфира бороната соединения формулы (III):

Het-B(OR)₂

(III)

где Het имеет значения, указанные для формулы (I), и R представляет водород, алкил (такой как С_1-6алкил) или две группы R образуют кольцо (такое как 5- или 6-членное кольцо);

или

(b) взаимодействие соединения бороновой кислоты или сложного эфира бороната формулы (IV)

где R¹-R⁶, n и p имеют значения, указанные для формулы (I), и R представляет водород, алкил (такой как С_1-6алкил) или две группы R образуют кольцо (такое как 5- или 6-членное кольцо), с соединением формулы (V):

Het-X

(V)

где Het имеет значения, указанные для формулы (I), и X представляет уходящую группу;

и необязательно после процесса (a) или процесса (b):

- удаление какой-либо защитной группы(групп); и/или

- образование соли; и/или

- превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

В процессе (a) X в формуле (II) может представлять, например, галоген, такой как бром или йод. R может представлять водород, алкил (такой как С_1-6алкил) или две группы R могут образовывать кольцо (такое как 5- или 6-членное кольцо). Например, соединение формулы (III) может быть Het-B(OH)₂.

В процессе (b), например, группой -B(OR)₂ в формуле (IV) может быть 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил. X в формуле (V) может быть галогеном, таким как Br или I.

Соединения по изобретению могут быть получены раздельно или в виде библиотек соединений, содержащих, по меньшей мере, 2, например, от 5 до 1000 соединений, и более предпочтительно от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений по изобретению могут быть получены путем комбинирования разделения и смешивания или множественным параллельным синтезом с использованием или жидкофазного или твердофазного метода, известных специалистам в этой области. Так, согласно другому аспекту предложена библиотека соединений, содержащая, по меньшей мере, 2 соединения по изобретению.

Соединения по изобретению могут быть введены в традиционных дозированных формах, приготовленных объединением соединения по изобретению со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями согласно традиционным процедурам, хорошо известным в области техники. Эти процедуры могут предусматривать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов, как свойственно для желательного препарата.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены для введения любым путем и включают композиции в форме, приспособленной для перорального, местного или парентерального введения млекопитающим, включая людей.

Композиции могут быть приготовлены для введения любым путем. Композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, кремов или жидких препаратов, таких как растворы или суспензии для перорального или стерильного парентерального введения.

Композиции по данному изобретению для местного введения могут быть представлены, например, как мази, кремы или лосьоны, глазные мази и глазные или ушные капли, пропитанные повязки и аэрозоли и могут содержать подходящие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители для улучшения проницаемости лекарства и средства для смягчения в мазях и кремах.

Композиции могут также содержать совместимые традиционные носители, такие как основы кремов и мазей и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Такие носители могут быть представлены в количестве от около 1% до не более 98% состава композиции. Более обычно они будут составлять не более 80% состава.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут содержать традиционные наполнители, такие как связующие агенты, например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазки для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезинтегрирующие агенты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты согласно методам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Жидкие препараты для перорального введения могут быть, например, в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, традиционные ароматизирующие или окрашивающие агенты.

Суппозитории будут содержать обычные основы суппозитория, например какао-масло или другой глицерид.

Для парентерального введения готовят жидкие стандартные лекарственные формы, используя соединение и стерильный носитель, предпочтительно воду. Соединение в зависимости от носителя и используемой концентрации может быть или суспендировано, или растворено в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано фильтрованием перед помещением в подходящую склянку или ампулу и герметизировано.

Предпочтительно, агенты, такие как средства для местной анестезии, консерванты и буферные агенты могут быть растворены в носителе. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после помещения ее в пузырек и вода может быть удалена в вакууме. Сухой лиофилизованный порошок затем герметизируют в пузырьке, и он может быть снабжен соответствующим пузырьком с водой для инъекций для восстановления жидкости перед применением. Суспензии для парентерального введения готовят по существу таким же образом за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения и стерилизация не может быть осуществлена фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано путем подвергания воздействию этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно, поверхностно-активное вещество или смачивающий агент включают в композицию, чтобы облегчить равномерное распределение соединения.

Композиции могут содержать от 0,1% по массе, предпочтительно 10-60% по массе, активного материала в зависимости от способа введения. Когда композиции содержат стандартные дозы, каждая стандартная доза будет предпочтительно содержать 50-500 мг активного ингредиента. Дозировка, используемая для лечения взрослого человека, предпочтительно будет находиться в пределах от 100 до 3000 мг в сутки, например 1500 мг в сутки, в зависимости от пути и частоты введения. Такая дозировка соответствует 1,5-50 мг/кг в сутки. Соответственно дозировка равна от 5 до 20 мг/кг в сутки.

Специалисту в этой области должно быть понятно, что оптимальное количество и разбивка индивидуальных дозировок соединения по изобретению будут определяться в зависимости от характера, степени тяжести состояния, требующего лечения, формы, пути и места введения и конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, и что такие оптимумы могут быть определены традиционными методами. Специалист должен также учитывать, что оптимальный курс лечения, т.е. число доз соединения по изобретению, даваемых в день в течение определенного количества дней, может быть индивидуализирован специалистами в этой области с помощью традиционных испытаний для определения курса лечения.

Все публикации, включая, но без ограничения указанным, патенты и патентные заявки, цитированные в данном описании, включены в описание в качестве ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была бы конкретно и индивидуально указана как ссылка во всем ее объеме.

Следует принимать во внимание, что изобретение включает следующие дополнительные аспекты. Характерные особенности и варианты воплощения, описанные для первого аспекта, распространяются на указанные дополнительные аспекты:

i) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель;

ii) применение соединения по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни или состояния, вызываемого снижением или нарушением функции рецептора глутамата у млекопитающего;

iii) соединение по изобретению для применения для лечения или профилактики болезни или состояния, вызываемого снижением или нарушением функции рецептора глутамата у млекопитающего;

iv) соединение по изобретению для применения в качестве лекарственного средства;

v) способ лечения или профилактики болезни или состояния, вызываемого снижением или нарушением функции рецептора глутамата у млекопитающего, содержащий введение эффективного количества соединения по изобретению, и

vi) сочетание соединения по изобретению с нейролептиком.

В случае аспектов ii), iii) и v) соответствующими болезнями или состояниями являются психоз и психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофренформные заболевания, краткий реактивный психоз, начинающуюся в детстве шизофрению, расстройства "шизофренического спектра", такие как шизоидные или шизотипические аномалии характера, острый психоз, алкогольный психоз, вызванный лекарством психоз, аутизм, делирий, мания (включая острое маниакальное состояние), маниакальный депрессивный психоз, галлюцинации, эндогенный психоз, органический психосиндром, параноидальные и бредовые расстройства, родильный психоз и психоз, связанный с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера); ухудшение познавательной способности (например, лечение ухудшения познавательных функций, включая внимание, ориентацию, память (т.е. нарушения памяти, амнезия, расстройства с потерей памяти и возрастное ухудшение памяти) и разговорную функцию и включая ухудшение познавательной способности как результат удара, болезни Альцгеймера, связанной со СПИД деменции или другими состояниями слабоумия, а также другие острые или подострые состояния, которые могут вызывать снижение познавательной способности, такие как делирий или депрессия (состояния псевдодеменции), травма, старение, удар, нейродегенерация, вызванные лекарственными средствами состояния, нейротоксичные агенты), легкое ухудшение познавательной способности, связанное с возрастом ухудшение познавательной способности, связанное с аутизмом ухудшение познавательной способности, синдром Дауна, недостаточная познавательная способность, относящаяся к психозу, нарушения познавательной способности после лечения электрошоком; тревожные состояния (включая генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, возбуждение, напряжение, социальную или эмоциональную отстраненность у психотических пациентов, паническое расстройство и навязчивое состояние); нейродегенеративные болезни (такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь двигательных нейронов и другие нарушения моторики, такие как болезнь Паркинсона (включая освобождение от локомоторной недостаточности и/или неспособности к движению, включая медленно возрастающую неспособность к целенаправленному движению, тремор, брадикинезию, гиперкинезию (умеренную или тяжелую), акинезию, ригидность, нарушение равновесия и координации и нарушение позы), деменция при болезни Паркинсона, деменция при болезни Хантингтона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздние дискинезии, нейродегенерация, сопровождающая удар, остановку сердечной деятельности, легочную буллу, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга или тому подобное, и демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз); депрессия (этот термин включает биполярную (маниакальную) депрессию (включая тип I и тип II), униполярную депрессию, отдельные или повторяющиеся эпизоды глубокой депрессии с психотическими признаками, кататоническими признаками, меланхолическими признаками, атипическими признаками (например, летаргия, обжорство/ожирение, повышенная сонливость) или без них, или начинающиеся после родов, сезонное аффективное расстройство и дистимию, связанное с депрессией тревожное состояние, психотическую депрессию и депрессивные расстройства, являющиеся результатом основного медицинского состояния, включая, но без ограничения перечисленным, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт); посттравматический стресс-синдром; недостаточность внимания; гиперактивность при недостаточности внимания; вызываемые лекарственными средствами (такими как фенциклидин, кетамин или другие диссоциативные анастетики, амфетамин и другие психостимуляторы и кокаин) расстройства; хорея Хантингтона; поздняя дискинезия; дистония; миоклонус; спастичность; тучность; удар; сексуальная дисфункция и нарушения сна.

В контексте данного изобретения используемые в описании термины, описывающие показания, классифицированы в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е издание, опубликованном American Psychiatric Association (DSM-IV) и/или International Classification of Diseases, 10-е издание (ICD-10). Различные подтипы упомянутых здесь расстройств рассматриваются как часть данного изобретения. Цифры в скобках после перечисленных ниже болезней относятся к коду классификации в DSM-IV.

В контексте данного изобретения термин "психотическое расстройство" включает такие расстройства, как

шизофрения, включающая подтипы: параноидальный (295.30), тяжелый с преобладанием бессвязности (295.10), кататонический (295.20), недифференцированный (295.90) и резидуальный (295.60); шизофреноподобное расстройство (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70), включающее подтипы: биполярный и депрессивный; бредовое расстройство (297.1), включающее подтипы: эротоманиакальный, грандиозный, ревнивый, с навязчивым преследованием, соматический, смешанный и точно не установленный; короткое психотическое расстройство (298.8); общее психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство в результате основного медицинского состояния, включающее подтипы с бредом и галлюцинациями; вызванное веществом психотическое расстройство, включающее подтипы с бредом (293.81) и галлюцинациями (293.82); и точно не установленное психотическое расстройство (298.9).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты также могут быть применены при лечении следующих расстройств:

депрессивные и умственные расстройства, включающие эпизод глубокой депрессии, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включающие глубокое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), точно не установленное депрессивное расстройство (311); биполярные расстройства, включающие биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (периодически повторяющиеся эпизоды глубокой депрессии с гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и точно не установленное биполярное расстройство (296.80); другие умственные расстройства, включающие умственное расстройство из-за главного медицинского состояния (293.83), которое включает подтипы с депрессивными признаками, с эпизодом, подобным глубокой депрессии, с маниакальными признаками и со смешанными признаками), вызванное веществом умственное расстройство (включающее подтипы с депрессивными признаками, с маниакальными признаками и со смешанными признаками) и точно не установленное умственное расстройство (296.90).

Тревожные расстройства, включающие острое тревожное состояние с реакцией паники; паническое расстройство, включающее паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией (300.21); агорафобию; агорафобию без истории панического расстройства (300.22), специфическую фобию (300.29, ранее простую фобию), включающую подтипы (боязнь животного, боязнь природной среды, боязнь повреждения при переливании крови, ситуационный и иной тип), социальную фобию (социальное тревожное расстройство, 300.23), обсессивно-компульсивное расстройство (300.3), посттравматическое стрессовое расстройство (309.81), острое стрессовое расстройство (308.3), генерализованное тревожное расстройство (300.02), тревожное расстройство в результате главного медицинского состояния (293.84), вызванное веществом тревожное расстройство, тревожное расстройство при разлуке (309.21), расстройства приспособляемости с беспокойством (309.24) и точно не установленное тревожное расстройство (300.00).

Связанные с веществом расстройства, включающие расстройства при применении вещества, такие как зависимость от вещества, тяга к веществу и злоупотребление веществом; вызванные веществом расстройства, такие как интоксикация веществом, расстройство при прекращении приема вещества, вызванный веществом делирий, вызванная веществом персистирующая деменция, вызванная веществом персистирующая потеря памяти, вызванное веществом психотическое расстройство, вызванное веществом умственное расстройство, вызванное веществом тревожное расстройство, вызванная веществом сексуальная дисфункция, вызванное веществом нарушение сна и вызванное галлюциногеном персистирующее расстройство восприятия ("стоп-кадры", непроизвольное повторение галлюцинаторных переживаний); связанные с алкоголем расстройства, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольная интоксикация (303.00), синдром отказа от алкоголя (291.81), делирий при алкогольной интоксикации, делирий при отказе от алкоголя, вызванная алкоголем персистирующая деменция, вызванное алкоголем персистирующее нарушение с потерей памяти, вызванное алкоголем психотическое расстройство, вызванное алкоголем умственное расстройство, вызванное алкоголем тревожное расстройство, вызванная алкоголем сексуальная дисфункция, вызванное алкоголем нарушение сна и точно не установленное связанное с алкоголем расстройство (291.9); связанные с амфетамином (или подобным амфетамину веществом) расстройства, такие как зависимость от амфетамина (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), амфетаминовая интоксикация (292.89), синдром прекращения приема амфетамина (292.0), делирий при амфетаминовой интоксикации, вызванное амфетамином психотическое расстройство, вызванное амфетамином умственное расстройство, вызванное амфетамином тревожное расстройство, вызванная амфетамином сексуальная дисфункция, вызванное амфетамином нарушение сна и точно не установленное связанное с амфетамином расстройство (292.9); связанные с кофеином расстройства, такие как кофеиновая интоксикация (305.90), вызванное кофеином тревожное расстройство, вызванное кофеином нарушение сна и точно не установленное связанное с кофеином расстройство (292.9); связанные с марихуаной расстройства, такие как зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаной (305.20), марихуановая интоксикация (292.89), делирий при марихуановой интоксикации, вызванное марихуаной психотическое расстройство, вызванное марихуаной тревожное расстройство и точно не установленное связанное с марихуаной расстройство (292.9); связанные с кокаином расстройства, такие как кокаиновая зависимость (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), кокаиновая интоксикация (292.89), синдром отказа от кокаина (292.0), делирий при кокаиновой интоксикации, вызванное кокаином психотическое расстройство, вызванное кокаином умственное расстройство, вызванное кокаином тревожное расстройство, вызванная кокаином сексуальная дисфункция, вызванное кокаином нарушение сна и точно не установленное связанное с кокаином расстройство (292.9); связанные с галлюциногеном расстройства, такие как зависимость от галлюциногена (304.50), злоупотребление галлюциногеном (305.30), галлюциногеновая интоксикация (292.89), связанное с приемом галлюциногена персистирующее расстройство восприятия ("стоп-кадры") (292.89), делирий при галлюциногеновой интоксикации, вызванное галлюциногеном психотическое расстройство, вызванное галлюциногеном умственное расстройство, вызванное галлюциногеном тревожное расстройство и точно не установленное связанное с галлюциногеном расстройство (292.9); связанные со средством для ингаляции расстройства, такие как зависимость от средства для ингаляции (304.60), злоупотребление средством для ингаляции (305.90), интоксикация средством для ингаляции (292.89), делирий при интоксикации средством для ингаляции, вызванная средством для ингаляции персистирующая деменция, вызванное средством для ингаляции психотическое расстройство, вызванное средством для ингаляции умственное расстройство, вызванное средством для ингаляции тревожное расстройство и точно не установленное связанное со средством для ингаляции расстройство (292.9); связанные с никотином расстройства, такие как никотиновая зависимость (305.1), синдром отказа от никотина (292.0) и точно не установленное связанное с никотином расстройство (292.9); связанные с опиоидом расстройства, такие как опиоидная зависимость (304.00), злоупотребление опиоидом (305.50), опиоидная интоксикация (292.89), синдром отказа от опиоида (292.0), делирий при опиоидной интоксикации, вызванное опиоидом психотическое расстройство, вызванное опиоидом умственное расстройство, вызванная опиоидом сексуальная дисфункция, вызванное опиоидом нарушение сна и точно не установленное связанное с опиоидом расстройство (292.9); связанные с фенциклидином (или подобным фенциклидину веществом) расстройства, такие как зависимость от фенциклидина (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), делирий при интоксикации фенциклидином, вызванное фенциклидином психотическое расстройство, вызванное фенциклидином умственное расстройство, вызванное фенциклидином тревожное расстройство и точно не установленное связанное с фенциклидином расстройство (292.9); связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройства, такие как зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отказа от приема седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.0), делирий при интоксикации седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, делирий при отказе от приема седативных, снотворных или анксиолитических средств, связанная с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами персистирующая деменция, связанное с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами персистирующее расстройство с потерей памяти, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами психотическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами умственное расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами тревожное расстройство, вызванная седативными, снотворными или анксиолитическими средствами сексуальная дисфункция, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами нарушение сна и точно не установленное связанное с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство (292.9); связанное с различными веществами расстройство, такое как полисубстантивная зависимость (304.80), и расстройства, связанные с другим (или неизвестным) веществом, таким как анаболические стероиды, нитратные средства для ингаляции и оксид азота.

Нарушения сна, включающие первичные нарушения сна, такие как диссомния, такая как первичная инсомния (307.42), первичная гиперсомния (307.44), нарколепсия (347), связанные с дыханием нарушения сна (780.59), связанное с сердечным ритмом нарушение сна (307.45) и точно не установленная диссомния (307.47); первичные нарушения сна, такие как парасомнии, такие как связанное с ночными кошмарами расстройство (307.47), расстройство со страхом засыпания (307.46), расстройство с сомнабулизмом (307.46) и точно не установленная парасомния (307.47); нарушения сна, связанные с другим умственным расстройством, такие как инсомния, связанная с другим умственным расстройством (307.42) и гиперсомния, связанная с другим умственным расстройством (307.44); нарушение сна из-за главного медицинского состояния, в частности нарушения сна, связанные с такими болезнями, как неврологические расстройства, невропатическая боль, синдром усталых ног, сердечные и легочные болезни, и вызванное веществом расстройство сна, включающее подтипы: инсомния, гиперсомния, парасомния и смешанный тип; апноэ во сне и синдром нарушения циркадного цикла из-за резкой смены часовых поясов;

расстройства спектра аутизма, включающие относящееся к аутизму расстройство (299.00), расстройство Аспергера (299.80), расстройство Ретта (299.80), детское расстройство со склонностью к разрушению (299.10) и точно не установленное распространяющееся расстройство (299.80, включающее атипический аутизм).

Расстройство с недостаточностью внимания/гиперактивностью, включающее подтипы: комбинированный тип расстройства с недостаточностью внимания/гиперактивностью (314.01), расстройство с недостаточностью внимания/гиперактивностью с преимущественным отсутствием внимания (314.00), расстройство с недостаточностью внимания/гиперактивностью с преимущественной гиперактивностью-импульсивностью (314.01) и точно не установленное расстройство с недостаточностью внимания/гиперактивностью (314.9); гиперкинетическое расстройство; расстройства с разрушительным поведением, такие как поведенческие расстройства, включающие подтипы: детский (321.81), подростковый (312.82) и точно не установленное начало (312.89), расстройство с проявлением вызывающего неповиновения (313.81) и точно не установленное разрушительное поведенческое расстройство; и Tic расстройства, такие как расстройство Тоуретта (307.23):

Изменения личности, включающие подтипы: параноидное изменение личности (301.0), шизоидное изменение личности (301.20), шизоподобное изменение личности (301.22), антисоциальное изменение личности (301.7), пограничное изменение личности (301.83), мимическое изменение личности (301.50), изменение личности с проявлением самовлюбленности (301.81), изменение личности с проявлением реакции избегания (301.82), изменение личности с проявлением зависимости (301.6), обсессивно-компульсивное изменение личности (301.4) и точно не установленное изменение личности (301.9).

Улучшение познавательной способности, включающее лечение ухудшения познавательной способности при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психиатрические расстройства и психотические состояния, связанные с ухудшением познавательной способности, например, болезнь Альцгеймера, и

сексуальные дисфункции, такие как нарушения сексуального влечения, такие как расстройство с гипоактивным сексуальным влечением (302.71) и расстройство с сексуальной антипатией (302.79); расстройства сексуального возбуждения, такие как расстройство женского сексуального возбуждения (302.72) и мужское эректильное расстройство (302.72); оргазмические расстройства, такие как женское оргазмическое расстройство (302.73), мужское оргазмическое расстройство (302.74) и преждевременное семяизвержение (302.75); расстройство, связанное с болью при половом сношении, такое как диспарейния (302.76) и вульвизм (306.51); точно не установленная сексуальная дисфункция (302.70); половое извращение, такое как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеиризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), фетишизм трансвеститов (302.3), половое извращение, состоящее в стремлении к созерцанию эротических сцен (302.82) и точно не установленная парафилия (302.9); расстройства сексуальной самоидентификации человека, такие как расстройство сексуальной идентификации у детей (302.6) и расстройство сексуальной идентификации у подростков или у взрослых (302.85), и точно не установленное сексуальное расстройство (302.9).

Все различные виды и подвиды расстройств, указанные здесь, рассматриваются как часть данного изобретения.

В контексте данного изобретения термин "ухудшение познавательной способности" включает, например, лечение познавательных функций, включая нарушение внимания, ориентации, обучения, функции памяти (т.е. нарушения памяти, амнезия, нарушения с потерей памяти, синдром временной общей амнезии и связанное с возрастом ухудшение памяти) и функции языка; ухудшение познавательной способности в результате удара, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, связанной со СПИД деменции или других состояний деменции, таких как деменция множественного инфаркта, алкогольная деменция, связанная с гипотироидизмом деменция и деменция, связанная с другими дегенеративными расстройствами, такими как мозжечковая атрофия и боковой амиотрофический склероз; других острых и подострых состояний, которые могут вызывать снижение познавательной способности, таких как делирий или депрессия (состояния псевдодеменции), травма, травма головы, возрастное ухудшение познавательной способности, удар, нейродегенерация, вызванные лекарственными средствами состояния, нейротоксичные агенты, слабое ухудшение познавательной способности, возрастное ухудшение познавательной способности, связанное с аутизмом ухудшение познавательной способности, синдром Дауна, недостаточность познавательной способности, относящаяся к психозу, и нарушения познавательной способности, имеющие отношение к лечению электрошоком; и нарушения моторики, такие как болезнь Паркинсона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздние дискинезии.

Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики психотических расстройств в сочетании со следующими агентами:

i) нейролептики (такие как оланзапин, рисперидон, клозапин, зипразидон и талнетант);

ii) лекарства против экстрапирамидальных побочных эффектов, например, антихолинергические средства (такие как бензтропин, бипериден, проциклидин и тригексифенидил), антигистаминные средства (такие как дифенгидрамин) и допаминергические средства (такие как амантадин);

iii) антидепрессанты;

iv) анксиолитические средства и

v) средства, улучшающие познавательную способность, например, ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин).

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании с антидепрессантами для лечения и профилактики депрессии и умственных расстройств.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики биполярной болезни: i) стабилизаторы умственной деятельности; ii) нейролептики и iii) антидепрессанты.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики тревожных расстройств: i) анксиолитики и ii) антидепрессанты.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для облегчения отказа от никотина и уменьшения тяги к никотину: i) никотинзамещающая терапия, например сублингвальная композиция никотина с бета-циклодекстрином и никотиновые пластыри и ii) бупропион.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для облегчения отказа от алкоголя и уменьшения тяги к алкоголю: i) антагонисты рецептора NMDA, например акампросат; ii) агонисты рецептора GABA, например тетрабамат, и iii) антагонисты рецептора опиоида, например, налтрексон.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для облегчения отказа от опиата и уменьшения тяги к опиату: i) агонист опиоидного мю-рецептора/антагонист опиоидного каппа-рецептора, например бупренорфин; ii) антагонисты опиоидного рецептора, например налтрексон, и iii) сосудорасширяющие/антигипертензивные агенты, например лофексидин.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики нарушений сна: i) бензодиазепины, например темазепам, лорметазепам, эстазолам и триазолам; ii) небензодиазепиновые снотворные, например, золпидем, зопиклон, залеплон и индиплон; iii) барбитураты, например апробарбитал, бутабарбитал, пентобарбитал, секобарбита и фенобарбитал; iv) антидепрессанты; v) другие седативно-снотворные средства, например хлоральгидрат и хлорметиазол.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения анорексии: i) стимуляторы аппетита, например ципрогептидин; ii) антидепрессанты; iii) нейролептики; iv) цинк; и v) предменструальные агенты, например пироксидин и прогестероны.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики булимии: i) антидепрессанты; ii) антагонисты опиодного рецептора; iii) противорвотные агенты, например ондасетрон; iv) антагонисты рецептора тестостерона, например флутамид; v) стабилизаторы умственной деятельности; vi) цинк и vii) предменструальные агенты.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики аутизма: i) нейролептики; ii) антидепрессанты; iii) анксиолитические агенты и iv) стимуляторы, например метилфенидат, композиции амфетамина и пемолин.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики расстройства с гиперактивностью при недостаточности внимания: i) стимуляторы, например метилфенидат, композиции амфетамина и пемолин, и ii) нестимуляторы, например ингибиторы повторного усвоения норэпинефрина (такие как атомоксетин), агонисты альфа-2-адренорецептора (такие как клонидин), антидепрессанты, модафинил и ингибиторы холинэстеразы (такие как галантамин и донезепил).

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения изменений личности: i) нейролептики; ii) антидепрессанты; iii) стабилизаторы умственной деятельности и iv) анксиолитические агенты.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании со следующими агентами для лечения и профилактики мужской сексуальной дисфункции: i) ингибиторы фосфодиэстеразы V, например варденафил и силденафил; ii) агонисты допамина/ингибиторы переноса допамина, например апоморфин и бупропион; iii) антагонисты альфа-адренорецептора, например фентоламин; iv) агонисты простагландина, например алпростадил; v) агонисты тестостерона, такие как тестостерон; vi) ингибиторы переноса серотонина, например ингибиторы повторного усвоения серотонина; vii) ингибиторы переноса норадреналина, например ребоксетин, и viii) агонисты 5-HT1A, например флибансерин.

Соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании с теми же агентами, что и для мужской сексуальной дисфункции, для лечения и профилактики женской сексуальной дисфункции и в дополнение с агонистом эстрогена, таким как эстрадиол.

Нейролептические лекарственные средства включают типичные нейролептики (например, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, молиндон и локсапин); и атипичные нейролептики (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон, амисулприд, зипразидон и талнетант).

Антидепрессанты включают ингибиторы повторного усвоения серотонина (такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы повторного усвоения серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнаципран); ингибиторы повторного усвоения норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноамин-оксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие (такие как бупропион, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон).

Лекарственные средства, стабилизирующие умственную деятельность, включают вальпроат лития, натрия/вальпроевая кислота/дивалпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат и тиагабин.

Анксиолитические средства включают бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам.

Примеры

Изобретение поясняется на примерах, описанных ниже.

Исходные материалы получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки, если не установлено иначе. Флэш-хроматографию проводят с использованием предварительно набитых силикагелевых колонок Isolute Flash™ или Biotage™ в качестве стационарной фазы и растворителей чистого для анализа сорта в качестве элюента. Очистку улавливанием и высвобождением проводят с использованием картриджей SCX (сильный катионообменник), состоящих из связнофазного диоксида кремния с функциональными группами сульфокислоты. Mass directed препаративную ЖХВР проводят с использованием колонки 19 мм × 100 мм или 30 мм × 100 мм, 5 мкм, Waters Atlantis с обращенной фазой в качестве стационарной фазы и с градиентом от воды + 0,1% муравьиной кислоты до ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты в качестве элюента. Элюент контролируют матрицей фотодиодов Waters 996 и масс-спектрометром Micromass ZQ. Для соединений примеров все выходы даны как для очищенного изолированного материала. Спектры ЯМР получены при 298К, при частоте, установленной с помощью машины или Bruker™ DPX400, или Oxford Instruments™ 250 МГц и при работе с разбавленным раствором CDCl₃, если не установлено иначе. Все спектры ЯМР соотнесены с тетраметилсиланом (TMS δ_н 0, δ_с 0). Все коэффициенты связи представлены в герцах (Гц), и мультиплетности обозначены как с (синглет), ушир.с (уширенный синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов) и м (мультиплет).

Данные LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) получают с использованием системы ЖХВР Agilent™ 1100 с колонкой 4,6 мм × 50 мм, 3 мкм, Waters Atlantis™ с обращенной фазой в качестве стационарной фазы. Элюирование проводят с градиентом элюента от 97% воды + 0,05% муравьиной кислоты/3% ацетонитрила + 0,05% муравьиной кислоты до 97% ацетонитрила + 0,05% муравьиной кислоты в течение 3 минут плюс еще минута продолжения пропускания этой смеси при скорости потока 1,5 мл/мин. Время удерживания дано в минутах (с процентной интенсивностью для DA/ELSD для соответствующего пика). Спектроскопический мониторинг осуществляют с помощью детектора с диодной матрицей (DA) Agilent™ 1100 или испарительного детектора светорассеяния (ELSD) Sedex™. Итоговые следы ионного тока получают для электрораспылительной положительной и отрицательной ионизации (ES+/ES-) и химической положительной и отрицательной ионизации при атмосферном давлении (AP+/AP-).

Промежуточное соединение 1: N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-пропансульфонамид

Гидрохлорид 2-аминоиндана (5,16 г, 30 ммоль, Sigma-Aldrich Company Ltd) суспендируют в сухом дихлорметане (100 мл) и охлаждают при перемешивании в атмосфере аргона до 0°С. К суспензии добавляют 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ен (3 экв., около 14 мл, около 90 ммоль) с последующим добавлением по каплям изопропилсульфонилхлорида (6,8 мл, 60 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают 1 M хлористоводородной кислотой (2×50 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме (т.е. при пониженном давлении), получая желтое масло (11,8 г). Неочищенный продукт очищают хроматографией на 50 г Isolute™ Flash силикагелевой колонке, элюируя от 20-50% этилацетатом в петролейном эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,88 г, 96%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,39 (6H, д, J=7 Гц), 2,91 (2H, м), 3,18 (1H, м), 3,31 (2H, м), 4,31 (2H, м), 7,21 (4H, м).

Промежуточное соединение 2: N-(5-йод-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-пропансульфонамид

Промежуточное соединение 1 (1,75 г, 7,32 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и затем обрабатывают концентрированной серной кислотой (0,8 мл), потом водой (2,8 мл) при перемешивании. Эту смесь затем обрабатывают перйодной кислотой (0,23 экв., 0,38 г, 1,67 ммоль), затем йодом (0,43 экв., 800 мг, 3,15 ммоль) и всю смесь перемешивают при 60°С в течение 3-4 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться и затем распределяют между этилацетатом и 10% водным метабисульфитом натрия. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2,95 г).

МС (ES^-): C₁₂H₁₆INO₂S, вычислено 365; найдено 364 (МН^-);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,39 (6H, м), 2,90 (2H, м), 3,18 (1H, м), 3,28 (2H, м), 4,28 (1H, м), 4,63 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8 Гц), 7,51 (1H, м), 7,56 (1H, м).

Промежуточное соединение 3: N-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Смесь комплекса хлорида (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II) с дихлорметаном (3 мол.%, 200 мг, 0,27 ммоль), ацетатом калия (2,64 г, 26,9 ммоль) и бис(пинаколято)дибором (1,1 экв., 2,3 г, 9,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) дегазируют аргоном в течение 5 мин. Раствор промежуточного соединения 2 (3,0 г, 8,22 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляют и полученную смесь перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться и разбавляют этилацетатом. Этот раствор промывают водой (3×). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая темное масло (3,25 г), которое очищают хроматографией на 50 г силикагелевой колонке Isolute™ Flash, элюируя раствором от 0-50% этилацетата в петролейном эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (2,60 г, 87%).

МС (API-): C₁₈H₂₈BNO₄S, вычислено 365; найдено 364 (МН-);¹H ЯМР (250 МГц, CDCl₃): δ 1,34 (12H, c), 1,39 (6H, д, J=7 Гц), 2,90 (2H, м), 3,18 (1H, м), 3,32 (2H, м), 4,27 (2H, м), 7,26 (1H, м), 7,65 (2H, м).

Промежуточное соединение 4: 5-метил-3-пиридинил трифторметансульфонат

В двухгорлой круглодонной колбе в атмосфере азота 3-гидрокси-5-метилпиридин (500 мг, 4,58 ммоль) суспендируют в 10 мл сухого метиленхлорида. Триэтиламин добавляют (2,5 мл, 18,32 ммоль, 4 экв.) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (1,15 мл, 6,87 ммоль, 1,5 экв.) в 10 мл сухого метиленхлорида затем добавляют по каплям. Раствор становится пурпурным. После окончания добавления смесь перемешивают, поддерживая температуру при 0°С, в течение 1 ч и затем позволяют нагреться до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. Полученное неочищенное масло забирают в небольшое количество DCM и загружают на картридж, содержащий 25 г диоксида кремния (IST). Колонку промывают чистым циклогексаном и продукт собирают смесью циклогексан/AcOEt 9/1. Продукт получают в двух фракциях: чистой фракции (оранжевая жидкость, 260 мг) и менее чистой (оранжевая жидкость, 372 мг, дополнительные небольшие пятна, обнаруживаемые TLC и незначительные алифатические примеси, обнаруживаемые¹H ЯМР). Общий выход ~2,6 ммоль, 57%.

МС (ES): C₇H₆F₃NO₃S, вычислено 241; найдено 242 (МН+);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,44 (3H, c), 7,46 (1H, c), 8,43 (1H, c), 8,50 (1H, c).

Промежуточное соединение 5: (S)-5-бром-2-аминоиндан (камфорсульфонат соль)

Указанное в заголовке соединение получают, используя метод подобный тому, который описан в Prashad et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, №5, pp.461-472: т.е. путем разделения формы свободного основания рацемического 5-бром-2-аминоиндана с помощью (1R)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты, чтобы получить соль (1R)-(-)-10-камфорсульфонат (S)-5-бром-2-аминоиндана.

Абсолютную конфигурацию соли (1R)-(-)-10-камфорсульфоната (S)-5-бром-2-аминоиндана подтверждают рентгеновской кристаллографией. Более того, энантиомерную чистоту соли (1R)-(-)-10-камфорсульфоната (S)-5-бром-2-аминоиндана проверяют ЖХВР, используя следующие условия:

Колонка: chiralpak AD-H 5 мкм, 250×4,6 мм

Подвижная фаза: A: н-гексан; B: этанол + 0,1% изопропиламина

Градиент: изократический 8% B

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Диапазон UV WL: 200-400 нм

Время анализа: 17 мин

Энантиомер 1 извлекают как 0,84% a/a из рацемата. Rt. = 11,9 мин.

Энантиомер 2 извлекают как 99,16% a/a из рацемата. Rt. = 12,8 мин.

Промежуточное соединение 6: N-[(2S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Чтобы получить форму свободного основания промежуточного соединения 5, промежуточное соединение 5 обрабатывают NaOH (1 M раствор в воде, по меньшей мере 1 экв. до достижения pH=10) в изопропилацетате в качестве растворителя. Форму свободного основания промежуточного соединения 5 превращают в N-[(2S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид путем процесса, подобного получению промежуточного соединения 1, используя диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и изопропилсульфонилхлорид.

Промежуточное соединение 7: N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Промежуточное соединение 6 превращают в промежуточное соединение 7, используя метод, подобный получению промежуточного соединения 3 из промежуточного соединения 2, за исключением того, что дихлорметан не используют.

Промежуточное соединение 8: (R)-5-бром-2-аминоиндан

Указанное в заголовке соединение получают, используя метод, подобный тому, который описан в Prashad et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, №5, pp.461-472: т.е. разделением формы свободного основания рацемического 5-бром-2-аминоиндана с использованием (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты для получения соли (1S)-(+)-10-камфорсульфоната (R)-5-бром-2-аминоиндана. Энантиомерную чистоту соли (1S)-(+)-10-камфорсульфоната (R)-5-бром-2-аминоиндана проверяют ЖХВР, используя следующие условия:

Колонка: chiralpak AD-H 5 мкм, 250×4,6 мм

Подвижная фаза: A: н-гексан; B: этанол + 0,1% ipa

Градиент: изократический 8% B

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Диапазон длины волны УФ: 200-400 нм

Время анализа: 20 мин

Энантиомер 1 извлекают как 98,6% a/a из рацемата. Rt. = 11,9 мин.

Энантиомер 2 извлекают как 1,4% a/a из рацемата. Rt. = 12,9 мин.

Промежуточное соединение 9: N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-пропансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают из гидробромида 5-бром-2-аминоиндана (Prashad et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, №5, pp.461-472) путем процесса, подобного получению промежуточного соединения 1.

МС (ES^-): C₁₂H₁₆⁷⁹BrNO₂S, вычислено 317; найдено 316 (МН^-);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,39 (6H, м), 2,88 (2H, м), 3,18 (1H, м), 3,28 (2H, м), 4,30 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8 Гц), 7,31 (1H, м), 7,35 (1H, м).

Пример 1

N-[5-(2-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Смесь промежуточного соединения 2 (65 мг, 0,18 ммоль) и карбоната цезия (1,5 экв., 88 мг, 0,27 ммоль) в смеси 3:1 1,4-иоксан:вода (4 мл) дегазируют аргоном в течение 5 минут. Затем смесь добавляют к (2-фтор-3-пиридинил)бороновой кислоте (1,1 экв., 28 мг, 0,20 ммоль, Asymchem International Inc.). Затем добавляют ацетат палладия (2 мг, 0,01 ммоль - в качестве варианта может быть использован палладий на твердом носителе) и трифенилфосфин (9 мг, 0,03 ммоль) и всю смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться и распределяют ее между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяют, сушат и выпаривают. Полученный продукт очищают с использованием mass directed препаративной ЖХВР, получая указанное в заголовке соединение (22 мг, 37%).

МС (API+): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 335 (МН+);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,98 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,35 (2H, м), 7,38 (3H, м), 7,66 (1H, м), 7,84 (1H, м), 8,19 (1H, м).

Пример 2

N-[5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают путем процесса, подобного получению примера 1, исходя из промежуточного соединения 2 с (6-фтор-3-пиридинил)бороновой кислотой, за исключением того, что вместо перемешивания смеси при обычном кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 минут.

МС (API+): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 335 (МН+);¹H ЯМР (250 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,98 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,40 (2H, м), 7,00 (1H, м), 7,32 (3H, м), 7,93 (1H, м), 8,37 (1H, м).

Указанное в заголовке соединение также получают, исходя из промежуточного соединения 9, путем процесса, подобного получению примера 1, используя (6-фтор-3-пиридинил)бороновую кислоту.

МС (ES+): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 335 (МН+);¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,98 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,35 (1H, м), 4,45 (1H, м), 7,00 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 7,34 (3H, м), 7,93 (1H, м), 8,37 (1H, м).

Рацемическое соединение разделяют ЖХВР, чтобы получить два энантиомера, используя следующие условия:

Колонка: Chiralpak AS-H 5 мкм, 250×4,6 мм,

Подвижная фаза: A: н-гексан; B: этанол

Градиент: изократический 30% B

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Диапазон UV WL: 200-400 нм

Время анализа: 20 мин

Энантиомер 1 извлекают как 51,4% a/a из рацемата. Rt. = 16,2 мин.

Энантиомер 2 извлекают как 48,6% a/a из рацемата. Rt. = 17,7 мин.

Энантиомеры примера 2 могут быть получены с использованием энантиомерно чистых промежуточных соединений.

Пример 2a

N-[(2S)-5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Промежуточное соединение 6 подвергают взаимодействию с (6-фтор-3-пиридинил)бороновой кислотой в процессе, подобном получению примера 1, за исключением того, что вместо перемешивания смеси при обычном кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 минут и вместо ацетата палладия и трифенилфосфина используют связанный полимером тетракис(трифенилфосфин)палладий, чтобы получить N-[(2S)-5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид. Энантиомерную чистоту полученного N-[(2S)-5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида проверяют ЖХВР, используя те же условия, что и для разделения рацемического соединения выше. Энантиомер 1 извлекают как 2,08% a/a из рацемата. Rt. = 16,3 мин. Энантиомер 2 извлекают как 97,92% a/a из рацемата. Rt. = 17,7 мин. Энантиомер 2, как подтверждают рентгеновской кристаллографией, является N-[(2S)-5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом.

Пример 2b

N-[(2R)-5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, используя процесс, подобный описанному для примера 2a, используя вначале промежуточное соединение 8, чтобы получить соответствующий пропансульфонамид. Энантиомерную чистоту полученного N-[(2R)-5-(6-фтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида проверяют ЖХВР, используя те же условия, что и для разделения рацемического соединения примера 2 выше, за исключением того, что время анализа 22 минуты. Энантиомер 1 извлекают как 99,04% a/a из рацемата. Rt. = 16,62 мин. Энантиомер 2 извлекают как 0,96% a/a из рацемата. Rt. = 18,29 мин.

Следующие соединения формулы (A) (см. таблицу 1), т.е. соединения общей формулы (I), где R¹ означает изопропил, n означает 1, R² и R³ представляют водород и p означает 0, получают методами, подобными получению примера 1, исходя из промежуточного соединения 2 вместе с соответствующей бороновой кислотой. Бороновые кислоты, все, являются коммерчески доступными от одного или нескольких следующих поставщиков: Asymchem International Inc., Frontier Scientific Inc. и Sigma Aldrich Company Ltd.

Пример 7

N-[5-(4-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

Смесь промежуточного соединения 3 (80 мг, 0,22 ммоль), 3-бром-4-метилпиридина (1 экв., 38 мг, 0,22 ммоль) и карбоната цезия (1,5 экв., 108 мг, 0,33 ммоль) в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода (4 мл) дегазируют аргоном в течение 5 минут. Затем добавляют ацетат палладия (2 мг, 0,01 ммоль), потом трифенилфосфин (12 мг, 0,04 ммоль) и всю смесь перемешивают при 160°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционной смеси позволяют охладиться и распределяют ее между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают на 5 г силикагелевой колонке Isolute™ Flash, элюируя от 0-40% этилацетатом в петролейном эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (38 мг, 52%).

МС (API+): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 330; найдено 331 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,73 (3H, c), 2,99 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,36 (1H, м), 4,74 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=8 Гц и 1 Гц), 7,17 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=8 Гц), 8,30 (1H, c), 8,43 (1H, д, J=5 Гц).

Следующие соединения формулы (A) (см. таблицу 2), т.е. соединения общей формулы (I), где R^l означает изопропил, n означает 1, R² и R³ представляют водород и p означает 0, получают методами, подобными получению примера 7, исходя из промежуточного соединения 3 вместе с соответствующим пиридил-, пиримидинил-, имидазолил- или пиридазинилгалогенидом. Такие галогениды все коммерчески доступны от одного или нескольких следующих поставщиков: Apollo Scientific Ltd. и Lancaster Synthesis Ltd.

Таблица 2ПримерHetФизические данные8

МС (API+): C₁₉H₂₄N₂O₂S, вычислено 344; найдено 345 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,47 (3H, c), 2,57 (3H, c), 2,96 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,37 (2H, м), 4,37 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=8 Гц), 7,13 (2H, м), 7,26 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=8 Гц).9

МС (API+): C₁₈H₁₉N₃O₂S, вычислено 341; найдено 342 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 3,00 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,37 (2H, м), 7,40 (3H, м), 7,76 (1H, м), 7,97 (1H, м), 8,91 (1H, м).10

МС (API+): C₁₉H₂₂N₂O₃S, вычислено 358; найдено 359 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,69 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,40 (2H, м), 4,36 (1H, м), 4,56 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,45 (3H, м), 7,67 (1H, м), 8,37 (1H, м).11

МС (ES+): C₁₈H₁₉N₃O₂S, вычислено 341; найдено 342 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 3,00 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,40 (2H, м), 4,35 (1H, м), 4,49 (1H, м), 7,38 (2H, м), 7,42 (1H, м), 8,09 (1H, м), 8,83 (1H, м), 8,97 (1H, м).12

МС (APCI): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 335 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, м), 2,96 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,34 (2H, м), 7,31 (1H, м), 7,47 (1H, м), 7,71 (2H, м), 7,81 (1H, м), 8,52 (1H, м).
Используя подобные методы, пример 12 также получают как один энантиомер, исходя из промежуточного соединения 6, которое используют для получения промежуточного соединения 7, за исключением того, что вместо ацетата палладия и трифенилфосфина используют связанный полимером тетракис(трифенилфосфин)палладий. Промежуточное соединение 7 затем подвергают взаимодействию с соответствующим пиридилгалогенидом, получая энантиомерное соединение, которое, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(5-фтор-2-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом благодаря применению промежуточного соединения 6.13

МС (APCI): C₁₇H₂₀N₂O₂S, вычислено 316; найдено 317 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,99 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,35 (1H, м), 4,58 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,46 (3H, м), 7,67 (1H, м), 8,64 (2H, м).14

МС (APCI): C₁₇H₂₀N₂O₂S, вычислено 316; найдено 317 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, м), 2,95 (2H, м), 3,19 (1H, м), 3,36 (2H, м), 4,34 (1H, м), 4,47 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, м), 7,76 (2H, м), 7,86 (1H, c), 8,68 (1H, м).15

МС (APCI): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 335 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, м), 2,97 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,37 (2H, м), 4,35 (2H, м), 6,85 (1H, дд, J=8 Гц и 3 Гц), 7,30 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=7 Гц и 2 Гц), 7,84 (3H, м).16

МС (APCI): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 330; найдено 331 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,67 (3H, c), 2,99 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,39 (2H, м), 4,36 (1H, м), 4,45 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=8 Гц), 7,41-7,49 (3H, м), 8,23 (1H, c), 8,59 (1H, м).17

МС (APCI): C₁₇H₂₁N₃O₂S, вычислено 331; найдено 332 (МН+);¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,76 (3H, c), 3,00 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,39 (2H, м), 4,37 (1H, м), 4,49 (1H, м), 7,36 (2H, м), 7,49 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,94 (1H, c).18

МС (APCI): C₁₆H₁₉N₃O₂S, вычислено 317; найдено 318 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, м), 2,98 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,39 (2H, м), 4,35 (2H, м), 7,18 (1H, м), 7,33 (1H, м), 8,28 (2H, м), 8,79 (2H, д, J=5 Гц).19

МС (APCI): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 333 (МН-);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,97 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,34 (2H, м), 7,36 (2H, м), 7,47 (2H, м), 8,45 (1H, м), 8,53 (1H, м).20

МС (ES): C₁₈H₂₁FN₂O₂S, вычислено 348; найдено 349 (ES+);¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,43 (3H, c), 2,97 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,38 (2H, м), 6,80 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,28 (1H, м), 7,58 (1H, м).21

МС (ES): C₁₅H₁₉N₃O₂S, вычислено 305; найдено 306 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, м), 2,93 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,34 (2H, м), 4,33 (2H, м), 7,23 (1H, м), 7,30 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,60 (1H, c), 7,74 (1H, c).22

МС (ES): C₁₈H₂₅N₃O₂S, вычислено 347; найдено 348 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,23 (6H, c), 2,94 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,35 (2H, м), 3,78 (3H, c), 4,33 (2H, м), 7,06 (2H, м), 7,25 (1H, м).23

МС (ES): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 330; найдено 331 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,60 (3H, c), 2,97 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,35 (2H, м), 7,21 (1H, д, J=8 Гц), 7,30 (1H, м), 7,38 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=8 Гц и 2 Гц), 8,68 (1H, д, J=2 Гц).
Используя подобные методы, пример 23 также получают как один энантиомер, исходя из промежуточного соединения 6, которое используют для получения промежуточного соединения 7, за исключением того, что вместо ацетата палладия и трифенилфосфина используют связанный полимером тетракис(трифенилфосфин)палладий. Промежуточное соединение 7 затем подвергают взаимодействию с соответствующим пиридилгалогенидом, получая энантиомерное соединение, которое, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом, благодаря применению промежуточного соединения 6.24

МС (ES): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 330; найдено 331 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,34 (3H, c), 2,89 (2H, м), 3,19 (1H, м), 3,33 (2H, м), 4,32 (1H, м), 4,67 (1H, м), 7,18 (1H, м), 7,28 (2H, м), 7,37 (1H, c), 7,58 (1H, м), 8,53 (1H, м).25

МС (ES): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 330; найдено 331 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,39 (6H, м), 2,37 (3H, c), 2,95 (2H, м), 3,24 (1H, м), 3,36 (2H, м), 4,33 (1H, м), 4,41 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (2H, м), 7,75 (1H, дд, J=8 Гц и 2 Гц), 7,83 (1H, c), 8,50 (1H, м).26

МС (ES): C₁₇H₁₉³⁵CIN₂O₂S, вычислено 350; найдено 351 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, д, J=7 Гц), 2,98 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,36 (2H, м), 7,36 (4H, м), 7,80 (1H, дд, J=8 Гц и 2 Гц), 8,56 (1H, м).27

МС (ES): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 346; найдено 347 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,96 (2H, м), 3,20 (1H, м), 3,37 (2H, м), 3,98 (3H, c), 4,31 (2H, м), 6,81 (1H, м), 7,29 (1H, м), 7,35 (2H, м), 7,75 (1H, дд, J=8 Гц и 2 Гц), 8,34 (1H, м).28

МС (ES): C₁₇H₁₉³⁵CIN₂O₂S, вычислено 350; найдено 351 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,40 (6H, м), 2,96 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,33 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8 Гц), 7,64 (1H, м), 7,74 (2H, м), 7,84 (1H, м), 8,62 (1H, м).29

МС (ES): C₁₇H₁₉³⁵CIN₂O₂S, вычислено 350; найдено 351 (ES+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,41 (6H, м), 2,99 (2H, м), 3,31 (1H, м), 3,38 (2H, м), 4,35 (1H, м), 4,47 (1H, м), 7,29 (4H, м), 7,65 (1H, дд, J=7 Гц и 2 Гц), 8,39 (1H, м).

Пример 30

N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамид

К раствору N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (190 мг, 0,52 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (10 мг, 0,5 ммоль/г, 0,005 ммоль) наряду с 5-бром-2-(трифторметил)пиридином (176 мг, 0,78 ммоль) и 500 мкл 2 M раствора Na₂CO₃ в воде. Полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с DCM, промывают водой и помещают на картридж 25M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 75/25. 150 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белесоватого твердого вещества (75%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 7, конечное соединение, по всей вероятности, является N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₈H₁₉F₃N₂O₂S, вычислено 384; найдено 385 (МН+);¹Н-ЯМР (500 МГц, DMCO-d₆): 1,26 (6H, д, J=7 Гц), 2,92 (2H, м), 3,23 (3H, м), 4,14 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, м), 7,95 (1H, д, J=9 Гц), 8,31 (1H, м), 9,05 (1H, м).

Пример 31

N-[(2S)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

К раствору N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (1 г, 2,74 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (15 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (54 мг, 0,5 ммоль/г, 0,027 ммоль) наряду с 2-бром-5-хлорпиридином (1,05 г, 5,48 ммоль) и 3,5 мл 2 M раствора Na₂CO₃ в воде и полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с AcOEt и водой. Водную фазу отделяют и подкисляют 3н HCl и экстрагируют AcOEt. Затем pH доводят до основного добавлением NaHCO₃ и проводят другую экстракцию AcOEt. Все органические экстракты собирают, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт окончательно очищают на картридже 40M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 80/20. 682 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белесоватого твердого вещества (71%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 7, конечное соединение, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₇H₁₉³⁵CIN₂O₂S, вычислено 350; найдено 351 (МН+);¹Н ЯМР (500 МГц, DMCO-d₆): 1,25 (6H, д, J=7 Гц), 2,90 (2H, м), 3,24 (3H, м), 4,14 (1H, м), 7,31 (1H, д, J=8 Гц), 7,46 (1H, д, J=8 Гц), 7,86 (1H, м), 7,90 (1H, м), 7,96 (2H, м), 8,66 (1H, м).

Пример 32

N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-2-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамид

К раствору N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (190 мг, 0,52 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (10 мг, 0,5 ммоль/г, 0,005 ммоль) наряду с 2-бром-6-трифторметилпиридином (174 мг, 0,78 ммоль) и 500 мкл 2M раствора Na₂CO₃ в воде и полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с DCM, промывают водой и помещают на картридж 25M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 75/25. 95 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белесоватого твердого вещества (47%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 7, конечное соединение, по всей вероятности, является N-{(2S)-5-[6-(трифторметил)-2-пиридинил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил}-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₈H₁₉F₃N₂O₂S, вычислено 384; найдено 385 (МН+);¹Н ЯМР (500 МГц, DMCO-d₆): 1,26 (6H, д, J=7 Гц), 2,92 (2H, м), 3,23 (3H, м), 4,14 (1H, м), 7,36 (1Н, д, J=8 Гц), 7,47 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 7,95 (1H, м), 8,14 (1H, т, J=7 Гц), 8,24 (1H, д, J=8 Гц).

Пример 33

N-[(2S)-5-(5-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

К раствору N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (250 мг, 0,68 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (70 мг, 0,11 ммоль/г, 0,0068 ммоль) наряду с 5-метил-3-пиридинил трифторметансульфонатом (241 мг, 1,026 ммоль) и 680 мкл 2 M раствора Na₂CO₃ в воде и полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с DCM, промывают водой и помещают на картридж 25M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 75/25. 95 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белесоватого твердого вещества (42%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 7, конечное соединение, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(5-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₈H₂₂N₂O₂S, вычислено 330; найдено 331 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,43 (6H, д, J=7 Гц), 2,43 (3H, м), 3,01 (2H, м), 3,23 (1H, м), 3,40 (2H, м), 4,38 (1H, м), 4,65 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=8 Гц), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,43 (1H, м), 7,71 (1H, м), 8,44 (1H, м), 8,56 (1H, м).

Пример 34

N-[(2S)-5-(5-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

К раствору N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (700 мг, 1,92 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (15 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (38 мг, 0,5 ммоль/г, 0,019 ммоль) наряду с 3-бром-5-фторпиридином (675 мг, 3,83 ммоль) и 2,7 мл 2 M раствора Na₂CO₃ в воде и полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с AcOEt и водой. Водную фазу отделяют и подкисляют 3н HCl и экстрагируют AcOEt. Затем pH доводят до основного добавлением NaHCO₃ и проводят другую экстракцию AcOEt. Все органические экстракты собирают, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт окончательно очищают на картридже 40M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 80/20. 270 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белесоватого твердого вещества наряду с 240 мг чуть менее чистых фракций (общий выход 79%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 7, конечное соединение, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(5-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₇H₁₉FN₂O₂S, вычислено 334; найдено 335 (МН+);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,43 (6H, д, J=7 Гц), 3,01 (2H, м), 3,23 (1H, м), 3,42 (2H, м), 4,30 (1H, д, J=8 Гц), 4,39 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,42 (1H, д, J=8 Гц), 7,45 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=9 Гц), 8,48 (1H, м), 8,66 (1H, м).

Пример 35

N-[(2S)-5-(2-фтор-6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

К раствору N-[(2S)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамида (250 мг, 0,68 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (14 мг, 0,5 ммоль/г, 0,007 ммоль) наряду с 3-бром-2-фтор-6-метилпиридином (194 мг, 1,02 ммоль) и 680 мкл 2 M раствора Na₂CO₃ в воде. Полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с DCM, промывают водой и помещают на картридж 25M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 75/25. 175 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белого твердого вещества (74%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 7, конечное соединение, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(2-фтор-6-метил-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₈H₂₁FN₂O₂S, вычислено 348; найдено 349 (МН+),¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1,42 (6Н, д, J=7 Гц), 2,55 (3H, c), 2,98 (2H, м), 3,21 (1H, м), 3,39 (2H, м), 4,33 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=8 Гц), 7,31 (1H, д, J=7 Гц), 7,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,41 (1H, c), 7,73 (1H, м).

Пример 36

N-[(2S)-5-(2,6-дифтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамид

К раствору (2,6-дифтор-3-пиридинил)бороновой кислоты (2 г, 12,56 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (30 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ на полимерном носителе (126 мг, 0,5 ммоль/г, 0,063 ммоль) наряду с N-[(2S)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом (2 г, 6,28 ммоль) и 7,3 мл 2 M раствора Na₂CO₃ в воде и полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 часов. Затем после охлаждения полимер удаляют фильтрованием и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток забирают с AcOEt и водой. Водную фазу отделяют и подкисляют 3н HCl и экстрагируют AcOEt. Затем pH доводят до основного добавлением NaHCO₃ и проводят другую экстракцию AcOEt. Все органические экстракты собирают, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт окончательно очищают на картридже 40M+ диоксид кремния, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 80/20. 798 мг указанного в заголовке соединения извлекают в виде белесоватого твердого вещества (36%). Благодаря применению хирального промежуточного соединения 6, указанное в заголовке соединение, по всей вероятности, является N-[(2S)-5-(2,6-дифтор-3-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил]-2-пропансульфонамидом.

МС (ES): C₁₇H₁₈F₂N₂O₂S, вычислено 352; найдено 353 (МН+);¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,25 (6H, д, J=7 Гц), 2,90 (2H, м), 3,22 (3H, м), 4,13 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=7 Гц), 7,34 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,47 (1H, д, J=8 Гц), 8,26 (1H, м).

Биологический анализ

Способность соединений по изобретению усиливать ответную реакцию, опосредуемую рецептором глутамата, определяют а) путем использования флуоресцентных красителей-индикаторов кальция, таких как FLUO4, и дополнительно для некоторых соединений примеров b) путем измерения глутамат-индуцированного тока, записанного с использованием HEK293 клеток человека, содержащих открытую форму непроцессированного рецептора GluR2.

a) Флуоресцентный анализ притока кальция

Подготавливают 384-луночные планшеты, содержащие слитный монослой клеток HEK293, или стабильно экспрессирующих, или временно трансфекцированных субъединицей AMPA рецептора человека, содержащих открытую форму непроцессированного рецептора GluR2. Эти клетки формируют функциональные гомотетрамерные АМРА рецепторы. Находившуюся в лунках тканевую культуральную среду отбрасывают и каждую лунку промывают три раза стандартным буфером (80 мкл) для стабильной клеточной линии (145 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ MgCl₂, 2 мМ CaCl₂, 20 мМ N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N-[2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 5,5 мМ глюкозы, pH 7,3) или свободным от Na буфером для временно трансфекцированных клеток (145 мМ N-метилглюкамина вместо NaCl). Планшеты затем инкубируют в течение 60 минут в темноте с 2 мкл красителя FLUO4-AM (Molecular Probes, Netherlands) при комнатной температуре, чтобы обеспечить возможность усвоения FLUO-4AM, который затем превращается в FLUO-4 внутриклеточными эстеразами, которые не способны покидать клетку. После инкубирования каждую лунку промывают три раза буфером (80 мкл) (30 мкл буфера остается в каждой лунке после промывания).

Соединения по изобретению (или соединения для сравнения, такие как циклотиазид) растворяют в диметилсульфоксиде (DMSO) при фиксированной концентрации 10 мМ. Эти растворы дополнительно разбавляют DMSO, используя Biomek FX (Beckman Coulter), в планшете на 384 соединения. Каждое разбавление (1 мкл) переносят на другой планшет для соединений и добавляют буфер (50 мкл). Подготавливают планшет агонистического стимула (глутамата) путем растворения глутамата натрия в воде, чтобы получить концентрацию 100 мМ. Этот раствор разбавляют буфером до получения конечной концентрации 500 мкМ и дозируют на другой 384-луночный планшет (50 мкл/лунка), используя многоканальный дозатор Multidrop (Thermolabsystems).

Планшет с клетками затем преобразуют в планшет для воспроизведения флуоресценции ридером [таким как FLIPR384 (Molecular Devices)]. Регистрацию базисной флуоресценции проводят в течение периода от 10 до 240 секунд и затем 10 мкл из каждого планшета, содержащего соединение по изобретению, приготовленное в стандартном буферном растворе (в концентрации в пределах от 100 мкМ до 10 пМ) добавляют (до получения конечной концентрации в пределах от 30 мкМ до 3 пМ). Флуоресценцию регистрируют в течение периода 5 минут. Добавляют 500 мкМ раствор глутамата (10 мкл) (получая конечную концентрацию 100 мкМ). Затем регистрируют флуоресценцию в течение периода 4 минуты. Активности соединений по изобретению и соединений сравнения определяют путем измерения пиковой флуоресценции после последнего добавления. Активность также выражают по отношению к усилению флуоресценции, индуцируемому циклотиазидом при его максимальной ответной реакции (т.е. более чем 30 мкМ).

Все соединения примеров подвергают скринингу, используя анализ а), и они дают показатель pEC₅₀, равный или более, чем 4,0 и демонстрируют активность, по меньшей мере, 40% таковой циклотиазида (при их максимальных ответных реакциях). Некоторые соединения дают pEC₅₀, равный или более, чем 4,7. Пример 4 дает pEC₅₀ 5,0.

b) Электрофизиологическое испытание цельных клеток с созданием напряжения на клеммах

Это испытание приводит к электрофизиологической характеристике позитивных модуляторов рецептора АМРА с использованием клеток HEK293, стабильно экспрессирующих открытую форму непроцессированного рецептора GluR2 субъединицы человека, которые формируют функциональный гомотетрамерный рецептор АМРА. Внеклеточный регистрирующий раствор содержит 135 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ MgCl₂, 2 мМ CaCl₂, 12 мМ N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N-[2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 10 мМ D-глюкозы, pH 7,35. Внутриклеточный раствор содержит (150 мМ CsCl, 10 мМ N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N-[2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 2 мМ этиленгликоль-бис(g-аминоэтилэфир)-N,N,N',N-тетрауксусной кислоты (EGTA), pH 7,3. Внутриклеточный раствор, содержащий амфотерицин В (240 мкг/мл), используют для заполнения пипетки, тогда как один внутриклеточный раствор используют для заполнения только кончика (пипетки пэтч-кламп имеют сопротивление между 2-5 МΩ) Амфотерицин В создает малые поры в клеточной мембране под электродом, которые дают возможность малым ионам проходить через мембрану (и поэтому позволяют осуществлять электрический контроль клетки) без диализа молекул второго мессенджера из клетки, который может иметь результатом метаболическое истощение клетки, приводящее к несообразной активации рецептора (Virginio C., Giacometti A., Aldegheri L., Rimland JM, Terstappen GC (2002) Eur. J. Pharmacol. 445: 153-161). Мембранный потенциал клетки поддерживают при -60 мВ и электрофизиологическое испытание пэтч-кламп проводят с использованием компьютерных программ HEKA (Германия). Клетку располагают перед первым из 16 линейно расположенных каналов. Система перемещает один канал, затем следующий перед единственной фиксированной зажимом клеткой, обеспечивая быструю замену и точное время нанесения растворов (для получения дополнительной информации см. http://www.cellectricon.se/). Первый канал содержит нормальный буфер для измерения базового тока. Второй канал содержит 3 мМ глутамата, который наносят на клетку на 500 мс, чтобы зарегистрировать контрольную (только агониста) ответную реакцию. Третий канал содержит нормальный буфер, который вымывает глутамат в течение 1-3 мин. Четвертый канал, содержащий или соединение по изобретению, или соединение сравнения, перемещается перед клеткой в течение одной минуты. Пятый канал содержит глутамат в присутствии испытуемого (или сравнительного) соединения, которое наносят на клетку на 500 мс. Шестой канал содержит нормальный буфер, который вымывает глутамат плюс испытуемое (или сравнительное) соединение в течение 1-3 минут. Эту процедуру повторяют с повышением концентраций или соединения по изобретению, или сравнительного соединения. Активность соединения по изобретению определяют путем измерения пиковой амплитуды тока или площади под кривой (500 мс) для ответной реакции на глутамат в присутствии соединения по изобретению (или соединения сравнения) и выражают ее как % усиления ответной реакции только на глутамат (глутамат в отсутствие соединения по изобретению (или соединения сравнения)). Альтернативно активность может быть выражена как активность глутамата в присутствии соединения по изобретению (или соединения сравнения) по отношению к ответной реакции, вызываемой глутаматом в присутствии циклотиазида при их максимальных ответных реакциях.

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойством усиливать ответную реакцию, опосредуемую рецептором глутамата, и к фармацевтической композиции на их основе. ! ! где R1 означает С1-6алкил; ! - R2 и R3 означают водород; ! - р означает 0; ! - n означает 1; ! - R5 и R6 означают водород, и ! - Het означает тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, каждый из которых может быть замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из списка, состоящего из C1-6алкила, С1-6алкокси, ацетила, галогена, галогенC1-6алкила, циано. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 схем.

Формула

1. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ означает C_1-6алкил;
R² и R³ означают водород;
р означает 0;
n означает 1;
R⁵ и R⁶ означают водород и
Het означает тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, каждый из которых может быть замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из списка, состоящего из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, ацетила, галогена, галогенС_1-6алкила, циано.