Витамин е и его сложные эфиры для местного лечения патологий слизистой оболочки - RU2221561C2

Описание

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию α-токоферола (в рацемической форме d, 1 или как чистый энантиомер d, 1), известного также как витамин Е, и его сложных эфиров с карбоновыми кислотами и, в частности, витамина Е ацетата для терапевтического лечения патологии слизистой оболочки.

Известный уровень
Как было показано тем же заявителем в предыдущей заявке на патент WO-A-97/45098, витамин Е и его производные являются веществами, которые в силу приписываемых им антиоксидантных свойств и способностей выносить свободные радикалы широко используются в косметической промышленности при создании композиций для лечения или предупреждения кожных заболеваний. На этих основаниях витамин Е и его производные весьма часто включаются в концентрациях от 0,5 до 10% в косметические композиции в качестве "активных" компонентов, обладающих антиоксидантным действием и эффектом замедления процессов старения. На самом деле клиническая значимость действия витамина Е и вызываемого им эффекта замедления процессов старения на кожном уровне никогда не отмечались в контролируемых in vivo исследованиях.

В заявке ЕР-А-0158090 описаны композиции для местного применения, содержащие витамин Е до 20% (предпочтительно до 10%) по весу совместно с другими активными составляющими, эмульгаторами и наполнителями. В этой заявке притязания распространяются на применение таких композиций для лечения экзем, кожных воспалений и раздражении, аллергий кожи, чрезмерной пигментации кожи и т. п., хотя экспериментальное подтверждение приводится только для случаев нанесения помад, содержащих 8% неэстерифицированного витамина Е для предотвращения солнечной или лучевой эритемы.

В упомянутой выше заявке WО 97/45098 описано применение сложных эфиров витамина Е и, в частности, витамина Е ацетата как косметического средства для местного применения и как особого компонента, используемого в производстве лекарственных средств для местного лечения патологических состояний кожи.

Было проведено изучение возможного терапевтического эффекта сложных эфиров токоферола при местном применении в неразведенном виде и получены значимые результаты лечения заболеваний слизистой оболочки.

Нижеследующее описание касается токоферола ацетата как предпочтительного примера соединения по настоящему изобретению.

Раскрытие сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением токоферола ацетат можно использовать "как есть" в качестве лекарственного средства для местного применения на слизистую оболочку при различных типах эпителия слизистой оболочки благодаря его качествам гидрофобной мази с защитными свойствами, которые способствуют реэпителизации, или нормализации эпителия, поврежденного вследствие различных патологических состояний.

Маслянистость и физиологическое сродство с биологическими мембранами дают теоретическое основание рассматривать токоферол как эквивалент фосфолипида. Его молекулярная структура с одним неполярным и одним полярным компонентом на самом деле схожа с молекулярной структурой фосфолипида. Следовательно, можно предположить о возможности его нового применения в качестве лекарственного средства на уровне слизистой оболочки для восстановления и реинтегрирования липидного/фосфолипидного компонента секрета слизистой в случаях, когда вследствие различных патологий в разных слизистых оболочках (например, полости рта, носа, глаз, вагинальной, ректальной) возникает качественный и количественный дефицит секрета при сильной нехватке липидной составляющей.

Полярные липиды в секрете важны для образования поверхностной пленки, которая предотвращает испарение водного компонента или замещает водный компонент тогда, когда он тоже в дефиците.

Главными преимуществами нового применения токоферола в качестве "неолипида" на уровне слизистой оболочки являются его абсолютное сродство с другими биологическими мембранами, так как он по себе является физиологической молекулой, обычно присутствующей в биологических и клеточных мембранах человека, а не чуждой молекулой, как другие, применяемые до сих пор вещества (например, минеральные масла, полиэтиленгликоли, полиспирты), и его молекулярная очень схожая с фосфолипидами структура "полярного масла", а поэтому он может объединяться с водной фазой секрета слизистой, чтобы заменить липидный компонент фазы, когда его не хватает по одной из многих причин.

Применение токоферола на слизистых оболочках в качестве заменителя липидного компонента как на клеточном уровне, так и на уровне секрета, представляет поэтому новшество.

Другим существенным преимуществом является то, что это "мембранная молекула", и она проявляет два важных фактора биологического воздействия на биологические мембраны - "мембраностабилизирующее действие" и "мембраномодулирующее действие". Витамин Е интегрируется в фосфолипиды биологических мембран благодаря своему структурному сродству, тем самым повышая устойчивость последних к воздействию различных (антигенных, воспалительных, химико-физических) раздражителей. Такое интегрирование благодаря сродству имеет место как для клеточных мембран различных типов клеток на уровне слизистой и подслизистой (например, клеток эпителия, слизистой оболочки, тучных клеток, клеток Лангерханса, фибробластов, эндотелиальных клеток кровеносных сосудов), так и мембран внутриклеточных органелл (например, митохондрий, агранулярной и гранулярной эндоплазматической сети, нуклеомембран). В результате этого интегрирования витамин Е модулирует как "первый вестник" несколько мембранных сигналов, активируя, инактивируя или воздействуя иначе на внутриклеточные метаболические пути (вторые вестники) различными биохимическими способами для различных типов клеток, участвующих в процессе (например, активация протеинкиназ, фосфодиэстераз или циклического АМР; регуляция доступа ионизированого кальция в клетки; дегрануляция тучных клеток; регуляция сигналов пролиферации клеток). Этим, отчасти, возможно объяснить неожиданные эффекты, которые наблюдались при использовании витамина Е на уровне слизистой оболочки.

К болезням, при которых было достигнуто терапевтическое улучшение благодаря местному применению токоферола ацетата "как есть", относятся сухость и зуд слизистых оболочек полости рта, вагинальной, ректальной, носа и глаз, афтозные язвы, стоматит, кератоконъюнктивит, кератит, кераталгия, язва роговой оболочки, деэпителизация роговой оболочки, пленчатый ринит, вестибулит носа, атрофический вагинит, цервикальный эктропион, фолликулярный вульвит, эритематозный вульвит, лучевой вульвит, генитальный герпес, анальный зуд, энкопрез, выпадение прямой кишки.

Токоферол и его производные, в частности токоферола ацетат, при местном применении не вызывают микробного заражения и осложнений консервативного лечения, поскольку микроорганизмы не могут распространяться в чистом токофероле или производных токоферола, В случаях, когда, однако, органами здравоохранения какой-либо страны требуется введение дополнительно антибактериальных агентов или консервантов, то это, безусловно, можно реализовать, пользуясь обычными приемами фармацевтической технологии.

Токоферола ацетат может также применяться в сочетании с антибиотиками или антимикотическим средствами, когда имеет место заражение микроорганизмами, или с иными действующими началами, такими как стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, гормоны и т.д.

Что касается местного применения, то оно осуществляется путем нанесения токоферола ацетата, по возможности предварительно охлажденного в холодильнике, непосредственно на слизистую оболочку или использования вагинальных или ректальных суппозиториев либо применением его в сочетании с вышеупомянутыми действующими началами.

Суппозитории можно приготовить, используя, например, желатиновый или глицериновый наполнитель, как приведено в F.U. (итальянская фармакопея) VIII (вода, глицерин, желатин, 25, 65 и 10% соответственно).

Способы осуществления изобретения
Ниже приведено несколько примеров местного применения токоферола ацетата "как есть" на различных слизистых оболочках.

Слизистая оболочка полости рта
В полости рта и на губах токоферола ацетат применялся "как есть", т.е. неразведенный никакими иными веществами, при различных патологических ситуациях, включая сухость слизистой оболочки полости рта. Примерами таких патологических состояний являются рецидивирующие афтозные язвы, стоматит и глоссит.

Рецидивирующие афтозные язвы
Рецидивирующие афтозные язвы являются наиболее распространенными поражениями слизистой оболочки полости рта и встречаются у 10-30% населения. Точная причина неизвестна, хотя рассматривались многие возможные этиологические факторы, такие как дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12, вирусные и бактериальные инфекции (в особенности Streptococcus sanguis и Streptococcus mitis).

Имеются, однако, важные предрасполагающие факторы, такие как травмы, эндокринные нарушения, эмоциональный стресс, аллергии. У женщин афтозные язвы могут появляться циклически, за несколько дней до наступления менструаций. Выдвинуто теоретическое предположение, что гуморальный и клеточный иммунитет к антигенам слизистой оболочки играет важную роль в детерминизме поражений.

Афтозные язвы по степени клинических проявлений можно подразделить на три типа - малые, большие и герпетиформные.

При дифференциальном диагнозе следует помнить о язвах при синдроме Бечхета, поскольку они очень часто появляются ранее других характерных клинических проявлений синдрома.

Малые афтозные язвы
Малые афтозные язвы являются наиболее частой клинической формой. Они маленькие (2-6 мм в диаметре), овальной формы, весьма болезненные, покрыты желтовато-белой коркой (некротическая ткань), четко размежеваны и окружены эритемным кольцом. Они могут быть единичными или множественными (от 2 до 6), обычно держатся 5-8 дней, а затем постепенно сходят, не оставляя следов.

Они часто рецидивируют через 1-5 месяцев и почти всегда поражают "движущуюся" слизистую оболочку полости рта (слизистую оболочку щек, губ, языка, складки слизистой губ и щек), но очень редко встречаются на твердом небе и деснах.

Витамина Е ацетат назначался в 50 случаях больным от 8 до 40 лет. Он наносился местно на поврежденную слизистую оболочку 3-4 раза в день (0,2-0,3 мл на аппликацию) в течение нескольких дней. Наиболее важными в терапевтических целях были аппликации непосредственно перед ночным сном (и послеобеденным сном, если возможно), так как в этих случаях лекарственное средство длительно находилось в контакте с афтой. Всем больным рекомендовалось наносить токоферола ацетат температурой около 4^oС (охлажденным), т.к. при этой температуре он был гуще и легче наносился.

Во всех случаях отмечались субъективные (снижение жжения и боли) и объективные улучшения, а период лечения сокращался до 3-6 дней (вместо 8-10 дней).

Стоматит
Стоматит - это воспаление слизистой оболочки полости рта, причины различные
Медикаментозный стоматит вызывается сверхчувствительностью к постоянно применяемым лекарственным средствам (например, к жаропонижающим, сульфонамидам, антибиотикам, барбитуратам).

Ожоговый стоматит связан с тепловыми воздействиями (пищи, столовых предметов, кипящих жидкостей) или вызывается щелочами (применяемыми, например, при лечении зубов).

Аллергический стоматит вызывается аллергией к местно применяемым веществам (например, к акриловым смолам и эвгенолу, которые используются при лечении зубов).

Стоматит при ношении зубных протезов связан с травмами, повторяющимися в одном и том же месте.

Химический стоматит вызывается контактом с раздражителями (высокоградусный спирт или ацетилсалициловая кислота при зубной боли; эвгенол или акриловые смолы при лечении зубов).

Лучевой стоматит является результатом радиационного лечения злокачественных опухолей полости рта, головы и шеи.

Стоматит при химиотерапии является существенным осложнением в ходе лечения онкобольных методами химиотерапии.

Токоферола ацетат применялся в 50 случаях стоматитов различного происхождения. На протяжении нескольких дней ежедневно проводились 2-3 аппликации токоферола ацетата, охлажденного в холодильнике до 4^oС, т.к. он становится гуще и легче наносится при такой температуре. Аппликация проводилась непосредственно на пораженные места в переднем отделе полости рта (0,2-0,3 мл на аппликацию) или с чайной ложки (2 капли на прием) в случаях поражений в заднем отделе полости рта, как правило на ночь или перед послеобеденным сном, когда это было возможно.

В результате лечения достигнуты как субъективные (снижение боли), так и объективные (ускорение залечивания) улучшения.

Вирусный стоматит вызывается вирусами; здесь наиболее важными и значимыми с клинической и эпидемиологической точки зрения являются случаи, вызываемые герпевирусами.

Можно выделить первичный герпетический гингивостоматит, вторичный герпетический стоматит, герпес на губах, опоясывающий герпес и ветряная оспа. Другие вирусы также могут вызывать стоматит, к ним относятся вирусы Коксаки и ЕСНО-вирусы, которые могут вызывать герпангину или поражение переднего отдела полости рта.

Токоферола ацетат применялся в 50 случаях вирусного стоматита у детей в возрасте от 1 до 10 лет. Он наносился охлажденным (в холодильнике до температуры около 4^oС) непосредственно на пораженные участки внутренней части полости рта (дважды в день, предпочтительно перед ночным сном, а также перед послеобеденным у маленьких детей, 0,2-0,3 мл на аппликацию) и давался с чайной ложки (2 капли дважды в день) в случаях, когда пораженные участки находились в задней части полости рта.

Такие аппликации дали как субъективные, так и объективные положительные результаты, уменьшилось количество приступов плача, увеличивался объем принимаемой пищи, снижалось количество случаев, когда дети просыпались ночью, ускорялось залечивание.

Слизистая оболочка глаз
Токоферола ацетат применялся на слизистую оболочку глаз при различных патологических ситуациях, характеризуемых дефицитом или изменениями слезной пленки (дислакримия) или деэпителизацией конъюнктивы или роговицы, на том предположении, что токоферол сможет предотвратить испарение слезной пленки и содействовать реэпителизации конъюктивы и роговицы. Хотя слезная пленка и не является частью структуры роговой оболочки, но тесно с ней связана и вносит свою долю в сохранение анатомического и функционального единства эпителия.

Она образует гладкую оптическую поверхность над роговицей и таким образом предотвращает возможные изменения изображения; находясь в контакте с атмосферой, она являет первичный источник кислорода для роговицы, которая лишена кровеносных сосудов. Кроме того, она содержит многочисленные вещества, обладающие антибактериальными свойствами и факторами роста, которые вырабатываются слезными железами и вовлечены в физиологические процессы восстановления роговой оболочки. Наконец, она омывает глазные поверхности, унося отслоившиеся клетки и посторонние частицы.

В слезной пленке, толщина которой около 7 пм, можно различить три слоя. Самый внутренний, находящийся в непосредственном контакте с поверхностью роговой оболочки, состоит из мукополисахаридов, средний слой - водный, внешний слой - липидный.

Внешний липидный слой слезной пленки несет две главные функции - замедлить испарение низлежащего водного компонента и смазывать веки при их движении по глазному яблоку.

Эпителий роговицы - это сложный некератинизированный плоский эпителий, состоящий из поверхностного слоя чешуйчатых клеток, промежуточного слоя крыловидных (названных так из-за их крыловидности, т.е. крылоподобного раскрыва) клеток и одного слоя базальных цилиндрических клеток.

Эпителий роговицы, находясь в непосредственном контакте с внешней средой, не только служит барьером для патологических частиц, содержащихся в окружающей среде, но также должен обладать способностью к быстрому восстановлению, поскольку легко может быть травмирован. За травмой любого характера, вызывающей длящееся разжижение эпителия роговицы, но не затрагивающее оболочку Боумэна, следует процесс реэпителизации, за счет чего излечение происходит за 4-7 дней.

Если повреждение затрагивает всю поверхность роговой оболочки и выходит за лимб, то проявляются различные механизмы восстановления - повреждение стволовых клеток на уровне базального эпителия лимба вызывает рост конъюнктивального эпителия на роговице с последующей неоваскуляризацией роговой оболочки.

Довольно часто встречается деэпителизация внешней роговой оболочки. Загрязнение воздуха, кондиционирование, ношение контактных линз и синдром глазной сухости - вот основные причины этой патологии.

Вообще деэпителизация внешней роговой оболочки лечится медикаментозно глазными каплями или мазями, которые способствуют реэпителизации и снимают боль. Наиболее широко применяются такие лекарственные средства, как ксантоптерин, ретинол, карбоксиметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, N-ацетилцистеин.

Однако ни одно из них не продемонстрировало особого эффекта реэпителизации.

В связи с этим поиск новых терапевтических возможностей является насущной потребностью офтальмологии.

Использование токоферола ацетата рассматривалось как действенное на том предположении, что его применение способно предотвратить испарение слезной пленки, восстановить ее липидный компонент (заменой или в сочетании с внешним липидным слоем пленки), смазывать веки при их движении по глазному яблоку и способствовать реэпителизации роговой оболочки.

Наконец токоферола ацетат может вести себя как некая "искусственная слеза". Следует отметить, что все мази могут слегка беспокоить, так как они временно снижают ток слезной жидкости, когда глаз открывается и закрывается; они могут вызывать временное снижение уровня зрения.

Основываясь на этих теоретических соображениях, токоферола ацетат применялся местно при различных патологических состояниях глаз и вызвал значительные субъективные улучшения при заметном смягчении симптомов и объективные улучшения клинической картины вплоть до излечения.

Примерами таких патологических состояний являются дислакримия, сухой кератоконъюнктивит, филаментозный кератоконъюнктивит, ятрогенный кератоконъюнктивит, нейропаралитический кератит, сезонный кератоконъюнктивит, рецидивирующая кераталгия, деэпителизация роговой оболочки, вызванная инородными телами, язвы роговой оболочки, вызванные химическими агентами, кераталгия при фоторефрактивной кератэктомии и ламеллярной кератопластике.

Сухой кератоконъюнктивит, филаментозный кератоконьюнктивит, ятрогенный кератоконъюнктивит
Эти болезни имеют ряд клинических признаков, вызванных недостаточным или нарушенным слезообразованием. Так как существует тесная взаимосвязь между поверхностью роговицы и слезной пленкой, то случаи повреждения внешней роговой оболочки из-за глазной сухости можно отнести как на счет недостаточного образования одного из компонентов слезы, так и на счет изменений морфологии эпителия роговицы, что может нарушить стабильность нормальной слезной пленки, затем следуют обезвоживание глазной поверхности, эпителиальные повреждения и изъязвление.

Витамина Е ацетат местно применялся в глаз 3-5 раз в день в количестве 0,2 мл на аппликацию в 5 случаях простого сухого кератоконъюнктивита, в 5 случаях эпителиопатии, вызванной развитием рубцовых изменений на веках, в 3 случаях эпителиопатии, вызванной параличом VII черепного нерва и в 5 случаях ночной сухости глаз (тогда он применялся только ночью).

Во всех этих случаях простое местное применение токоферола ацетата дало положительный результат. В течение 48 часов исчезли такие симптомы, как боль, ощущение инородных тел, светобоязнь и слезоточивость, сопутствуемые конъюнктивальной гиперемией и заметным блефароспазмом. Обследование с помощью щелевой лампы показало реэпителизацию флюоросцеин-чувствительных областей уже в первые 24-48 часов. Так как это была хроническая патология, то применение продолжалось еще от нескольких месяцев до двух лет. Клиническое улучшение, отмеченное с начала лечения, длилось все это время. Ни у одного из больных в ходе лечения не проявилась аллергия к токоферола ацетату.

Кератит, вызванный физическими агентами
Причинами кератита, вызванного физическими агентами, могут быть различные факторы - трихиаз, ультрафиолетовое облучение, инородные тела и контактные линзы.

Витамина Е ацетат применялся местно в глаза в 30 случаях кератита при несмыкания глазной щели, 3-4 раза в день (0,2 мл на аппликацию) в течение трех дней. Во всех случаях симптомы исчезли после первых применений и кератит был излечен за три дня.

При трихиазе лечение продолжалось круглогодично, чтобы предотвратить возможные рецидивы болезни.

Нейропаралитический кератит
В 5 случаях язвы роговой оболочки из-за паралича V черепного нерва местное применение чистого токоферола ацетата в глаз (3-4 раза в день, 0,2 мл на аппликацию) через 7 дней дало полную реэпителизацию язвы. В этих случаях витамина Е ацетат шел совместно с антибиотиком (офлоксацин) до рассасывания язвы; далее витамина Е ацетат местно продолжительно применялся 2-3 раза в день для того, чтобы избежать рецидива.

Сезонный кератоконъюнктивит
В 5 случаях сезонного кератоконъюнктивита с изъязвлением роговицы местное применение токоферола ацетата (3-4 раза в день, 0,2 мл на аппликацию) совместно с местной кортикостероидной терапией и приемом аспирина перорально дало положительный результат, улучшились симптомы язвенных поражений, блефароспазм и выделение густого секрета слизистой, достигнуто ускорение залечивания язвенного поражения, на что ушло всего 5 дней.

Лечение продолжалось без изменений схемы еще три дня после залечивания язвы. Затем оно проводилось 6 месяцев (с апреля по сентябрь) следующим образом: токоферола ацетат местно в сочетании с антигистаминным средством местно трижды в день на протяжении 7-10 дней и дважды в день 20-30 дней, затем антигистаминное средство местно дважды в день и токоферола ацетат только один раз в день, вечером перед отходом ко сну.

В четырех случаях сезонного кератоконъюнктивита при отсутствии изъязвлений, но при наличии "мозаичных" сосочков, местное применение токоферола ацетата (в дозе 0,2 мл) в сочетании с местной кортикостероидной терапией трижды в день на протяжении 15 дней, а затем токоферола ацетата местно в сочетании с антигистаминным средством местно в последовательно уменьшающейся дозе, привело через 6-7 месяцев к значительному уменьшению сосочков в трех случаях и к их полному исчезновению в одном случае.

При лечении исчезло ощущение "песчинки в глазу" и чувство глазной боли по утрам при пробуждении, наблюдались заметные субъективные и объективные (покраснение конъюнктивы, размер "мозаичных" сосочков) улучшения при медицинских обследованиях с апреля по сентябрь.

Рецидивирующая кераталгия
Витамина Е ацетат применялся в 5 случаях рецидивирующей кераталгии после механической деэпителизации поврежденного эпителия. Он применялся три раза в день (0,2 мл на аппликацию) в течение 4 дней совместно с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами местно. Отмечено исчезновение выраженных болевых симптомов после первых аппликаций, реэпителизация роговой оболочки после трех дней лечения. Затем лечение продолжалось дополнительно пять дней только на ночь.

Изъязвление роговой оболочки, вызванное химическими агентами
Местное применение витамина Е ацетата при этой глазной патологии вызвало положительные результаты.

Он применялся (3-4 раза в день, 0,2 мл на аппликацию в течение 5-6 дней, затем только раз в день, вечером, в течение 3-4 дней после реэпителизации) в 5 случаях язв роговой оболочки из-за щелочных веществ: 1 - контакт с аммиаком, 2 - с серной кислотой, 2 - с каустической содой.

Сразу же после первого применения уменьшались субъективные ощущения острого жжения и "песчинки в глазу"; в течение 48 часов наступала полная реэпителизация обширной пораженной области в трех случаях ожогов аммиаком и серной кислотой. В одном случае ожога каустической содой, когда не была затронута базальная мембрана, произошла реэпителизация через 4 дня, но в другом случае, хотя симптомы улучшились, не было отмечено никакого восстановления через три дня; в этом случае было проведено хирургическое лечение.

Деэпителизация при фоторефрактивной кератэктомии и ламеллярной кератопластике
При фоторефрактивной кератэктомии эпителий удалялся до фотоампутации, затем витамина Е ацетата применялся местно (4 раза в день, 0,2 мл на аппликацию, в течение 4-5 дней, затем еще 5 дней, уменьшая количество аппликаций до одной вечером, продолжено круглогодично), была достигнута реэпителизация роговой оболочки за три дня в 5 рассматриваемых случаях. При этой глазной патологии также наблюдалось поразительное смягчение субъективных ощущений.

При ламеллярной кератопластике эпителий был полностью восстановлен, методика корректировалась в зависимости от первичной патологии, которая требовала вмешательства. В особенности при ламеллярной кератопластике из-за васкуляризированных лейком после химических ожогов применение витамина Е ацетата (4 раза в день, 0,2 мл на аппликацию в течение 4-5 дней, затем еще 5 дней, уменьшая количество аппликаций до одной вечером, продолжено круглогодично) дало положительные результаты как сразу в послеоперационном периоде, способствуя быстрейшему процессу реэпителизации, так и в случаях деэпителизации в позднем послеоперационном периоде вследствие изменений слезовыделения из-за рубцевания.

При вышеупомянутых патологиях местное применение токоферола ацетата оказалось весьма полезным также и при различных явлениях сухости и зуда слизистой глаз.

Слизистая оболочка влагалища и кожно-слизистой каймы вульвы
Токоферола ацетат применялся на уровне слизистой оболочки влагалища и в зоне кожно-слизистой каймы вульвы при различных патологических ситуациях как обладающий мягчительным, защитным и смазывающим свойствами (как мазь), способностью залечивать и нормализовывать нарушенный эпителий (как мембранная молекула и антиоксидант) и как обладающий способностью восстанавливать равновесие вульвовагинального рН (как слабая кислота).

Примеры этих патологий описаны ниже.

Атрофический вагинит
Атрофический вульвовагинит наличествует исключительно у пожилых женщин, у которых влагалище имеет признаки физиологической дегенерации, вызванные прогрессирующим гормонодефицитом. Это вызывает снижение эластичности стенок влагалища и крайнюю хрупкость слизистой оболочки, которая становится тоньше и легко кровоточит при малейшей травме, появляется точечная кровоточивость. Симптомами являются ощущение жжения и сухость влагалища, наступает диспарейния.

Токоферола ацетат применялся местно в силу его возможного защитного действия, способности уменьшать трофику слизистой оболочки влагалища и восстанавливать идеальную кислотность экосистемы влагалища (уксусная кислота в молекуле токоферола ацетата делает эту молекулу слабокислотной).

12 пожилым женщинам, страдавшим атрофическим вагинитом, токоферола ацетат назначался вагинально в количестве 2 мл 2 раза в день (через 12 часов) курсом 30-40 дней. Во всех рассматриваемых случаях было отмечено восстановление трофики влагалищной ткани в конце лечения, что сопровождалось изменением цвета (от бледного до розового), повышением эластичности ткани и исчезновением точечной кровоточивости.

Кроме того, во всех случаях отмечено снижение диспарейнии (боли при половых сношениях); однако оно было существенным, вплоть до полного исчезновения болезненных ощущений при половых сношениях, только в половине случаев.

Цервикальный эктропион
Термин "эктропион" указывает на наличие железистого эндоцервикального эпителия на внешней шейке. Этот физиологический процесс является следствием действия гормональных факторов, которые вызывают гипертрофию и гиперплазию эндоцервикального эпителия.

Железистый эпителий гораздо менее устойчив к травмам и инфицированию, чем плоский эпителий, который выстилает интравагинальную часть шейки и влагалище, поэтому этот процесс может вызвать цервицит. Эктропиону способствует большое количество микробов во влагалище и кислое вагинальное рН.

Исследовалось 5 молодых женщин, средний возраст которых составлял 22 года (18-30 лет), и которые страдали цервикальным эктропионом. Все эти женщины прошли кольпоцистологические обследования, вагинальную пробу и кольпоскопию, чтобы исключить венерические заболевания и предраковые состояния. Токоферола ацетат в количестве 2 мл наносился площадью 2,5 см² на губчатый материал (Spongostan), а затем прикладывался на шейку матки трижды в неделю в течение 15 дней, чтобы оценить фармакологический эффект на воспалительные аспекты эктропиона.

Кольпоскопия, проведенная до и после лечения, показала значительное уменьшение заселенности шеечного отдела и роста эктропиона и раннюю начальную периферическую плоскую метаплазию.

Фолликулярный вульвит
Это заболевание является результатом воспалительного процесса волосяных фолликул и перифолликулярной ткани. Оно затрагивает исключительно оволосенные поверхности вульвы, вызывая появление маленьких папул, разделенных нормальной кожей.

Токоферола ацетат применялся местно (1 мл, 2 раза в день) в 5 случаях, существенное клиническое улучшение достигалось уже после нескольких аппликаций.

Эритематозный вульвит
Это заболевание характеризуется сильным покраснением и отеком области вульвы. При этой форме легко затрагивается кожа вокруг околопаховых складок. Симптомы включают сильные зуд и жжение. В основном он вызывается травмами (велосипед, конный спорт и т.д.) или аллергией (мыло, полотенце, колготки и т.д.).

Токоферола ацетат применялся местно (1 мл, 2 раза в день несколько дней) в 20 случаях эритематозного вульвита. Уже после нескольких аппликаций было достигнуто заметное смягчение симптомов, клиническая нормализация имела место через 48-72 часа.

Лучевой вульвит
Он может отмечаться после прямого облучения вульвы при радиотерапии. Лучевые повреждения варьировались от простой эритемы до отеков третьей степени с изъязвлением.

Токоферола ацетат при местном применении (1 мл, 2 раза ежедневно) может явиться действенной медицинской помощью в силу его защитного, барьерного и успокаивающего действия и способности восстанавливать эпителий.

Вестибулит вульвы
Также обозначается как микропапиллярный вульвит. Это субклиническое паповавирусное инфекционное заболевание. Бархатистый вид медиальной поверхности малых срамных губ вызван гиперплазией и гипертрофией слизистой оболочки. Иммунодефицит, местно передаваемый клеточно, способствует вторичному микотическому инфицированию. Симптомы включают зуд и вульводинию.

Почти у 90% из числа 25 женщин, лечение которых велось токоферола ацетатом (2 мл, дважды в день в течение двух недель) местно на слизистую оболочку преддверия вульвы, наступила полная ремиссия зуда и болей вульвы, хотя у оставшихся 10% не было отмечено признаков улучшения.

Барьерное и антиоксидантное действие токоферола ацетата уменьшает воспалительные процессы (отек, покраснение), восстанавливает рН слизистой оболочки преддверного отдела, тормозит развитие микотического процесса и, таким образом, способствует исчезновению зуда и вульводинии.

Слизистая оболочка прямой кишки и анальная кожно-слизистая кайма
Токоферола ацетат местно применялся при различных патологических состояниях слизистой оболочки в анальной и перианальной областях и при проктите.

Анальный зуд
Лечение семи больных, страдавших анальным зудом, у которых до проктологического обследования не проявлялась видимая органическая причина, велось токоферола ацетатом (0,2-0,4 мл дважды в день) в течение 30 дней.

По окончании лечения у 4 больных достигнуто полное исчезновение симптомов, а у оставшихся троих отмечено удовлетворительное улучшение.

Энкопрез
Существует энкопрез двух типов - слабый (частичный или случайный) и сильный. В последнем случае имеет место недержание даже нормально сформированного кала.

Лечение 10 больных, страдавших слабым энкопрезом, и 5 больных, страдавших сильным энкопрезом, велось токоферола ацетатом (1-2 мл три раза в день в течение 30 дней).

При объективном осмотре отмечено значительное уменьшение воспаленности, несомненно связанное с защитой кожи от раздражающих фекалий.

Больные, страдавшие слабой формой, отмечали заметное улучшение, тогда как больные, страдавшие сильной формой, отмечали хорошие результаты.

Язвенный проктит
Язвенный проктит - это разновидность язвенного колита исключительно на прямой кишке; он может также вызываться сексуальной активностью или поражением ионизирующим излучением.

Язвенный проктит характеризуется слабым прямокишечным кровотечением алой кровью, применением кровоостанавливающих средств, а также странными болями в левых квадрантах.

Лечение пяти больных, страдавших проктитом после радиотерапии, велось токоферола ацетатом; токофрола ацетат давался в количестве 0,8 мл в микросуппозиториях дважды в день в течение 30 дней.

Все больные почувствовали улучшение от легкого до хорошего. Эндоскопией выявлено улучшение общей картины, отсутствие эрозивных повреждений и уменьшение ломкости, хотя по-прежнему имело место гипертрофическое состояние.

Выпадение прямой кишки
Лечение пяти больных, страдавших выпадением прямой кишки и сопутствующими воспалением, эрозией и трещинами слизистой оболочки, велось витамина Е ацетатом (0,6-0,8 мл три раза в день) в течение одного месяца.

Отличные субъективные результаты имели место уже после нескольких первых дней, существенно уменьшились боль, жжение и беспокойство.

Объективно обследование после 15 дней показало существенное уменьшение воспаленности, исчезновение эрозии слизистой оболочки и трещин.

Лечение, которое у всех продолжалось много месяцев (до двух лет), позволило сохранить достигнутые результаты без рецидивов воспаления или эрозии выпавшей слизистой оболочки.

Наконец местное применение токоферола ацетата дало существенное облегчение в нескольких случаях сухости и жжения слизистой оболочки прямой кишки.

Слизистая оболочка носа и кожно-слизистая кайма преддверия носа
На уровне слизистой оболочки носа также было показано, что местное применение токоферола ацетата может явиться полезным при различных патологических ситуациях, некоторые из которых описаны на примерах.

Пленчатый ринит
При многих различных по природе и виду воспалениях полостей носа в последних присутствуют твердые пленчатые выделения или серозно-кровяные сгустки. Эти заболевания включают инфекционный ринит, слабый рецидивирующий эпистаксис (носовое кровотечение), состояние после аденоидэктомии и микротравм (пальцы в носу, особо характерно для детей).

В 50 случаях пленчатого ринита применение токоферола ацетата (0,2 мл, 2-3 раза в день) в течение 2-4 дней оказало благоприятное воздействие, способствуя пропаданию корок и/или сгустков и защите слизистой оболочки носа.

Экзематозный вестибулит носа с трещинами на коже
Экзема преддверий носа, часто с образованием трещин, является следствием острых хронических ринитов, при которых выделения раздражают кожную выстилку преддверного отдела.

В 100 случаях экземы преддверного отдела (почти все в результате насморка) применение витамина Е ацетата, имеющего смягчающее, защитное и реэпителизирующее действие, привело через 48 часов к исчезновению трещин и нормализации экзематозной кожи через 3-6 дней.

Эпистаксис
Эпистаксис возникает при разрыве кровеносных сосудов в слизистой оболочке носа по разным причинам.

Когда это возможно, лечится причина эпистаксиса, для этих целей хорошо подходит местная терапия.

При рецидивирующем легком эпистаксисе местное применение токоферола ацетата полезно как вспомогательное лечение благодаря смягчающему, защитному и эйтрофическому действию.

Токоферола ацетат назначался (0,2 мл, 2-3 раза в день в течение 15 дней) 20 детям, страдавшим легким эпистаксисом в результате травм, вызванных плохой привычкой постоянно совать пальцы в полости носа. Во всех случаях приступы эпистаксиса исчезли.

Варикозное расширение сосудов в области Вальсальвы
Варикозное расширение сосудов области Вальсальвы является частой причиной эпистаксиса, особенно у детей. Маленьким детям прижигание этих варикозных расширений сосудов проводится не очень часто из-за риска ятрогенной перфорации носовой перегородки.

Токоферола ацетат применялся местно (0,2 мл, 2-3 раза в день) в течение 3 месяцев на слизистую оболочку носовой перегородки у 60 детей (от 2 до 6 лет), страдавших варикозным расширением сосудов в области Вальсальвы и рецидивирующим эпистаксисом. Во всех случаях получено уменьшение количества приступов эпистаксиса вплоть до исчезновения, в ходе лечения и при медицинском контроле установлено улучшение трофики слизистой оболочки носа и макроскопического аспекта самих варикозных расширений сосудов.

Токоферола ацетат при местном применении проявлял эйтрофическое и защитное воздействие на эпителий слизистой оболочки носа, что важно для предотваращения раздражении, которые, особенно у детей, могут вести к еще большему расчесыванию и носовому кровотечению при местных варикозных изменениях. Эти эйтрофические и защитные факторы доказали свое положительное влияние при всех состояниях, характеризуемых сухостью и зудом слизистой оболочки носа.

Изъязвление слизистой оболочки носа из-за инородных тел
Дети часто суют в нос различные инородные тела, которые могут вызвать язвенные поражения слизистой оболочки носа.

Токоферола ацетат (0,2 мл, 2-3 раза в день) применялся местно в течение 7 дней у 15 детей с язвами в носу из-за инородных тел. Во всех случаях наблюдалось исчезновение изъязвлений при контроле после 7 дней лечения.

Эффект местного применения токоферола ацетата в случаях генитального герпеса также заслуживает внимания.

Генитальный герпес
Витамина Е ацетат применялся для местных аппликаций у 20 больных (10 мужчин и 10 женщин), страдавших генитальным герпесом (в возрасте от 16 до 45 лет).

В 17 случаях заметные улучшения были получены при применении витамина Е ацетата по крайней мере три раза в день, в количестве 0,2-0,4 мл каждый раз.

Когда витамина Е ацетат применялся при первых проявлениях заболевания (зуд, парестезия или жжение, первичные везикулы), было замечено, что везикулы не появлялись (если первоначально отсутствовали) или покрывались коркой в течение 1-3 дней (если первоначально присутствовали) и имело место существенное ускорение выздоровления.

Когда витамина Е ацетат применялся при уже развившихся герпесных заболеваниях (многочисленные везикулы имели место 1-2 дня), то новые везикулы не появлялись, имеющиеся поражения прекращали рост и ускоренно переходили в корковую фазу (за 1-2 дня).

Более того, сразу же после применения исчезли субъективные симптомы жжения и/или зуда и герпетические проявления.

Лишь в одном случае применение витамина Е ацетата не изменило обычный ход герпетических проявлений и не привело к ослаблению ассоциируемых с ними субъективных симптомов.

В 2 случаях отсутствие клинического ответа на применение витамина Е ацетата представлялось связанным с недостаточной частотой применения, поскольку тогда, когда количество применений в течение дня увеличивалось, то выздоровление ускорялось.

Реферат

Предложено применение витамина Е или его сложных эфиров в качестве единственного активного ингредиента лекарственного средства для лечения генитального герпеса, эпитаксиса, патологии слизистой оболочки рта и слизистой оболочки влагалища. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 6 з.п. ф-лы.

Формула