Производные бензофурана, композиции на их основе и способы лечения аритмии сердца - RU2373199C2

Чертежи

Показать все 12 чертежа(ей)

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка описывает полезные свойства, указанные в предварительной заявке США 60/560917, поданной 9 апреля 2004 г.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Данное изобретение относится к области лечения аритмии сердца, в частности к новым соединениям и связанным с ними способам, которые могут применяться для этого лечения.

Краткое описание предпосылки изобретения

От застойной сердечной недостаточности (СНГ) страдает приблизительно 2% населения Соединенных Штатов Америки (Sami, M.H. [1991] J. Clin. Pharmacol. 31:1081). Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении застойной сердечной недостаточности, прогноз остается неблагоприятным; уровень смертности в течение 5 лет после постановки диагноза превышает 50% (McFate Smith, W. [1985] Am. J. Cardiol. 55:3A; McKee, P.A., W.P.Castelli, P.M.McNamara, W.B.Kannel [1971] N. Engl. J. Med. 285:1441). Среди пациентов с застойной сердечной недостаточностью коэффициент выживаемости наиболее низок у пациентов с тяжелым нарушением функции левого желудочка, а также у пациентов с частыми приступами желудочковой аритмии. У пациентов с желудочковой аритмией и ишемической кардиомиопатией повышен риск внезапной смерти. При наличии желудочковой тахикардии у пациентов с тяжелой формой застойной сердечной недостаточности риск внезапной смерти возрастает в три раза по сравнению с пациентами с аналогичным диагнозом, но без тахикардии (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (Supplement IV):28). Из-за высокой частоты внезапной неожиданной смерти у пациентов с тяжелой формой застойной сердечной недостаточности в последнее время возрастает интерес к прогностическому значению аритмии у этих пациентов.

Для лечения аритмии сердца у пациентов с застойной сердечной недостаточностью используется несколько соединений. К сожалению, результаты лечения противоаритмическими препаратами вызывают определенное разочарование. Эффективность противоаритмических препаратов заметно снижается при нарушении функции левого желудочка, и только небольшая доля пациентов с застойной сердечной недостаточностью поддается лечению противоаритмическими препаратами. Ни один из противоаритмических препаратов не позволяет предотвратить внезапную смерть среди пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Возникли даже опасения, что существует связь между повышенной смертностью и приемом определенных противоаритмических препаратов (the CAST investigators [1989] N. Engl. J. Med. 321:406).

Ученые относят тахикардию и фибрилляцию желудочков к заболеваниям со сложной природой. Сегодня очевидно, и этот факт был признан в научных кругах, что механизмом, лежащим в основе наиболее продолжительных аритмий, является циркуляция возбуждения. Поэтому в последнее время увеличение периода реполяризации желудочков снова рассматривают в качестве возможного средства для предотвращения желудочковой аритмии. Это означает, что при лечении аритмии предпочтение следует отдавать препаратам класса III. Под препаратом класса III в данном документе понимается препарат, который по классификации Вогана-Уильямса относится к противоаритмическим препаратам. Препарат класса III оказывает свое основное противоаритмическое действие посредством увеличения продолжительности потенциала действия сердца (APD) и вследствие этого эффективного рефракторного периода, при этом не оказывая влияния на проводимость. Эти электрофизиологические изменения, которые осуществляются посредством блокады калиевых каналов в сердце, хорошо известны специалистам. Поскольку блокада калиевых каналов в сердце не приводит к нарушению сократительной функции сердца, препараты класса III особенно эффективны для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью. К сожалению, эффективность существующих препаратов класса III несколько ограничена из-за дополнительных фармакологических действий, отсутствия достаточной биодоступности при пероральном введении или неблагоприятного профиля токсичности. В настоящее время в продаже находятся два препарата класса III: бретилий (только для внутривенного применения) и амиодарон (для внутривенного и перорального применения).

Амиодарон является противоаритмическим препаратом, обладающим сосудорасширяющими свойствами, которые могут помочь пациентам с тяжелой формой сердечной недостаточности. Было доказано, что амиодарон повышает показатель выживаемости пациентов с бессимптомными выраженными аритмиями после инфаркта миокарда. Он также оказался эффективным при лечении пациентов, нечувствительных к другим противоаритмическим препаратам, при этом не приводя к ухудшению функции левых желудочков. Кардиозащитные препараты и методы применения амиодарона при синергитическом сочетании с сосудорасширяющими препаратами и бета-блокаторами были описаны для лечения пациентов с коронарной недостаточностью (патент США № 5175187). Было описано также воздействие амиодарона на снижение аритмий, связанных с застойной сердечной недостаточностью, при совместном применении с антигипертензивными препаратами, например, (S)-1-[6-амино-2-[[гидрокси(4-фенилбутил)фосфинил]оксил]-L-пролин (патент США № 4962095) и зофеноприл (патент США № 4931464). Однако из-за множества побочных эффектов, некоторые из которых носят серьезный характер, амиодарон довольно сложно поддается контролю.

Наиболее тяжелые формы долгосрочной токсичности амиодарона являются следствием его динамики распределения и элиминации. Он медленно поглощается и имеет при этом низкую биодоступность и сравнительно длительный период полураспада. Эти характеристики приводят к клинически существенным последствиям, среди которых необходимость применения ударных доз, задержка в достижении полного противоаритмического воздействия и продолжительный период элиминации препарата после завершения его введения.

Взаимодействие амиодарона со многими препаратами, включая априндин, дигоксин, флекаинид, фенитоин, прокаинамид, хинидин и варфарин, носит отрицательный характер. Кроме того, фармакодинамические взаимодействия амиодарона с катехоламином, дилтиаземом, пропранололом и хинидином влечет за собой антагонизм альфа и бета, остановку синусного узла и гипотензии, брадикардию и остановку синусного узла, а также трепетание-мерцание и желудочковую тахикардию соответственно. Согласно имеющимся данным, амиодарон подавляет витамин К-зависимые факторы свертывания крови, тем самым повышая противокоагулирующее воздействие варфарина.

Многочисленные побочные эффекты ограничивают клиническую применимость амиодарона. Могут наблюдаться значительные побочные эффекты, включая роговичные микроотложения, гипертиреоз, гипотиреоз, нарушение функции печени, легочный альвеолит, светочувствительность, дерматит, синюшную окраску и периферийную невропатию.

Соединения структурной формулы I:

I

и их фармацевтически приемлемые соли, где m обозначает от 0 до 4, n обозначает от 0 до 1, X₁ и X₂ представляют H, низший алкил или галоген, предпочтительно йод, R₁ и R₂ представляют низший алкил, а R₃ представляет необязательно замещенный алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В предпочтительном варианте R₃представляет (R)-2-бутил, (S)-2-бутил, (R)-3-метил-2-бутил или (S)-3-метил-2-бутил.

Предпочтительные соединения имеют следующие формулы:

 

 

и включают фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительные соли представляют собой цитрат, (L)-тартрат, (D)-тартрат, фумарат, малеат. Эти соединения эффективны для лечения млекопитающих, включая людей, страдающих от желудочковой и наджелудочковой аритмии, в том числе от фибрилляции предсердий.

Эти соединения, при их введении млекопитающему, в том числе человеку, приводят к образованию метаболитов, которые являются полезными для мониторинга побочных действий лекарственного препарата и сами обладают электрофизиологическими свойствами.

В настоящее время на рынке отсутствует препарат класса III, который мог бы использоваться для безопасного лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Рынок сердечно-сосудистых лекарственных препаратов является самым крупным, в какой бы области не велись исследования препаратов, поэтому эффективный и безопасный противоаритмический препарат класса III, помогающий в лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью, должен принести значительную пользу. Поэтому лекарственный препарат, который мог бы существенно улучшить прогноз для пациентов с застойной сердечной недостаточностью и при этом бы имел гораздо более благоприятный профиль безопасности, чем амиодарин, был бы очень эффективным и востребованным. Ранее были описаны различные аналоги амиодарона (патент США № 6710070; 6683195; 6372783; 6362223; 6316487; 6130240; 5849788; 5440054 и 5364880). Данное изобретение пополняет этот список соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение представляет собой соединения, которые эффективны для лечения желудочковых тахиаритмий, угрожающих жизни, особенно для пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Соединения данного изобретения также эффективны для лечения желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая фибрилляцию предсердий и реципрокную тахиаритмию с нарушением дополнительных проводящих путей.

Более конкретно преимущество новых соединений заключается в снижении многочисленных побочных эффектов, наблюдаемых при применении других лекарственных препаратов, которые используются в настоящее время для лечения этих аритмий сердца. Например, сегодня для лечения аритмий сердца предпочитают использовать соединение амиодарон. Это соединение вызывает побочные эффекты, некоторые из которых могут носить серьезный характер. Поскольку соединения данного изобретения являются метаболитами соединений 1-4, они могут использоваться для мониторинга побочных действий лекарственных препаратов при лечении пациентов, получающих терапевтические дозы соединений 1-4. Ниже в схеме 1 в качестве примера показан процесс метаболизма соединения 1.

Схема 1

На схеме 1 показан метаболизм соединения 1 у животных, включая людей. «A» означает метаболическую реакцию в виде расщепления под воздействием сложных эфиров, а «B» - реакцию в виде N-деалкилирования. На схеме 1 показано, что исходное соединение, т.е. соединение 1, может либо подвергаться метаболической реакции расщепления под воздействием сложных эфиров с получением соединения 5, либо подвергаться реакции N-деалкилирования с получением соединения 6, при этом соединение 6 само может подвергаться реакции расщепления под воздействием сложных эфиров с получением соединения 7 или реакции N-деалкилирования с получением соединения 8. Соединение 8 в свою очередь может расщепляться под воздействием сложных эфиров с превращением в соединение 9. Схема 1 представляет собой иллюстративный пример. Однако метаболическая схема соединений 2, 3 и 4 во многом схожа со схемой для соединения 1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1 показывает динамику действия соединения 6 (1 мкM) на внутрипредсердную проводимость (интервал S-A).

Фиг. 2 показывает динамику действия соединения 6 (1 мкM) на узловую АВ-проводимость (интервал A-H).

Фиг. 3 показывает динамику действия соединения 6 (1 мкM) на проводимость Гис-Пуркинье (интервал H-V).

Фиг. 4 показывает динамику действия соединения 6 (1 мкM) на внутрижелудочковую проводимость (интервал QRS).

Фиг. 5 показывает динамику действия соединения 6 (1 мкM) на реполяризацию желудочков (интервал Q-T).

Фиг. 6 показывает динамику действия соединения 6 (1 мкM) на реполяризацию желудочков (MAPD₉₀).

Фиг. 7 показывает динамику действия соединения 7 (1 мкM) на внутрипредсердную проводимость (интервал S-A).

Фиг. 8 показывает динамику действия соединения 7 (1 мкM) на узловую АВ-проводимость (интервал A-H).

Фиг. 9 показывает динамику действия соединения 7 (1 мкM) на проводимость Гис-Пуркинье (интервал H-V).

Фиг. 10 показывает динамику действия соединения 7 (1 мкM) на внутрижелудочковую проводимость (интервал QRS).

Фиг. 11 показывает динамику действия соединения 7 (1 мкM) на реполяризацию желудочков (интервал Q-T).

Фиг. 12 показывает динамику действия соединения 7 (1 мкM) на реполяризацию желудочков (MAPD₉₀).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет собой новые соединения, которые могут обладать желательными фармакологическими свойствами амиодарона и при этом не иметь нежелательных физиологических свойств амиодарона. В частности, симптомы долгосрочной токсичности (фиброз легких, роговичные микроотложения и т.д.) снижаются при применении соединений настоящего изобретения. Кроме того, новые соединения являются метаболитами соединений структурной формулы I, таких как соединения 1-4, при введении соединений 1-4 млекопитающим, включая людей. Поэтому данные соединения можно использовать для контроля за уровнем дозы и фармакокинетикой лекарственных препаратов при лечении пациентов, получающих соединения 1-4.

Настоящее изобретение представляет собой по существу чистые соединения структурной формулы II:

II

и их фармацевтически приемлемые соли, где

R₁ представляет H или C₁-C₁₀ алкил;

R₂ представляет H или необязательно замещенный C₁-C₁₀ алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

n обозначает от 0 до 4;

p обозначает от 0 до 1;

R₃ и R₄, независимо друг от друга, представляют H или C₁-C₄ алкил.

«По существу чистый» означает, что соединения содержат менее 20%, или, предпочтительно, менее 10%, или еще более предпочтительно, менее 5% примесей в весовом отношении. (Понятие «примеси» не включает в себя фармацевтически приемлемые соли, разбавители, наполнители и т.п.)

В наиболее предпочтительных вариантах R₁ представляет этил; R₂ представляет (S)-2-бутил, (R)-2-бутил, (S)-3-метил-2-бутил или (R)-3-метил-2-бутил; n обозначает 0 или 1, более предпочтительно, если n равен 1; p равен 0; и R₃ и R₄, независимо друг от друга, представляют H или метил.

В качестве конкретных примеров приведены следующие соединения (соединения 6-9):

,
Соединение 6 

,
Соединение 7

,и
Соединение 8 

.
Соединение 9

К наиболее предпочтительным соединениям относятся втор-бутиловый сложный эфир (S)-{3-[4-(2-этиламиноэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; {3-[4-(2-этиламиноэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусная кислота; втор-бутиловый сложный эфир (S)-{3-[4-(2-аминоэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; {3-[4-(2-аминоэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусная кислота; втор-бутиловый сложный эфир (R)-{3-[4-(2-этиламиноэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; 1,2-диметилпропиловый сложный эфир (R)-{3-[4-(2-аминоэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; 1,2-втор-бутиловый сложный эфир (S)-{3-[4-(2-этиламиноэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; 1,2-диметилпропиловый сложный эфир (R)-{3-[4-(2-этиламиноэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; 1,2-диметилпропиловый сложный эфир (S)-{3-[4-(2-аминоэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты; 1,2-диметилпропиловый сложный эфир (R)-{3-[4-(2-аминоэтокси)-3,5-дииодобензоил]бензофуран-2-ил}уксусной кислоты.

Новые соединения могут быть использованы в форме солей. Изобретение включает в себя фармацевтически приемлемые соли, например, кислотно-аддитивные соли, получаемые из неорганических и органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, п-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифлуорорацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, (L)-тартраты, (D)-тартраты, мезо-тартраты и бензоаты. Соли могут быть также получены из оснований (как органических, так и неорганических), таких как соли щелочных металлов (например, соли магния или кальция), или органические соли амина, например, соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены специалистом в данной области техники, изучившим данную информацию, а также сведения, указанные в патентах США №№ 6710070; 6683195; 6372783; 6362223; 6316487; 6130240; 5849788; 5440054 и 5364880. Ссылки на эти патенты приведены в данной публикации.

Дополнительные модификации соединений, указанные в данной заявке, могут быть легко получены специалистами. Таким образом, аналоги и соли соединений, приводимых в качестве примеров, находятся в рамках данного изобретения. Обладая знаниями о соединениях настоящего изобретения, квалифицированные химики могут использовать известные процедуры для синтеза этих соединений, полученных из имеющихся субстратов. Термин «аналоги», используемый в контексте данной заявки, обозначает соединения, которые в значительной мере схожи с другим соединением, но при этом были несколько изменены, например, путем добавления дополнительных боковых групп. Термин «аналоги», используемый в данной заявке, может также обозначать соединения, которые в значительной мере схожи с другим соединением, но имеют атомные и молекулярные замещения в определенных частях соединения.

Аналоги соединений, приведенных здесь в качестве примера, могут быть легко получены путем стандартных общеизвестных реакций. Эти стандартные реакции включают, но не ограничиваются гидрированием, метилированием, ацетилированием, галогенизацией и окислением. Например, новые соли, используемые в рамках данного изобретения, могут быть получены путем добавления минеральных кислот, таких как HCl, H₂SO₄ и т.д., или концентрированных органических кислот, например, муравьиной, щавелевой и т.д., в количествах, необходимых для образования кислотно-аддитивной соли исходного соединения или его производного. Кроме того, реакции типа синтеза могут осуществляться в соответствии с известными процедурами для добавления и изменения различных групп в соединениях, приводимых здесь в качестве примера, с целью получения других соединений в рамках данного изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к энантиомерно отдельным соединениям, а также композициям, содержащим соединения, предназначенные для блокирования кальциевых каналов. Отдельные энантиомерные формы соединений настоящего изобретения в значительной степени независимы друг от друга (т.е. находятся в энантиомерном избытке). Другими словами «R»-формы соединений независимы от «S»-форм соединений и, таким образом, находятся в энантиомерном избытке по отношению к «S»-формам. И наоборот, «S»-формы соединений независимы от «R»-форм соединений и, таким образом, находятся в энантиомерном избытке по отношению к «R»-формам. Один из аспектов настоящего изобретения заключается в том, что отдельные энантиомерные соединения находятся в энантиомерном избытке, по меньшей мере, на 80%. Предпочтительным является энантиомерный избыток соединений, по меньшей мере, около 90%. Еще более предпочтительным является энантиомерный избыток соединений, по меньшей мере, около 95%. Наконец, еще более предпочтительным является энантиомерный избыток соединений около 97,5%. Самым предпочтительным является энантиомерный избыток соединений, по меньшей мере, около 99%.

Дополнительный аспект настоящего изобретения касается продуктов разложения, которые образуются, когда терапевтические соединения изобретения подвергаются воздействию гидролитическими ферментами, например, эстеразами. Содержание этих продуктов распада в моче или сыворотке крови может быть исследовано для наблюдения за скоростью выведения терапевтических соединений из организма пациента.

Об успешном применении новых соединений для лечения застойной сердечной недостаточности свидетельствует оценка термодинамических свойств соединения, например измерение его коэффициента распределения между водой и октанолом, оценка кинетики его элиминации, проводимая путем измерения его устойчивости в буфере и плазме человека, а также оценка его электрофизиологических свойств при обработке сердец морских свинок.

Более конкретно новые соединения можно использовать для лечения желудочковых тахиаритмий, представляющих угрозу для жизни, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Таким образом, соединения в настоящем изобретении можно использовать не только для эффективного лечения желудочковых тахиаритмий и менее тяжелых желудочковых аритмий, но также фибрилляции предсердий и реципрокной тахиаритмий с нарушением дополнительных проводящих путей. Композиция, содержащая новое соединение с высокой скоростью элиминации, может иметь множество преимуществ по сравнению с противоаритмическими препаратами, используемыми в настоящее время, таким как амиодарин.

Следующие преимущества:

(i) более быстрое начало действия,

(ii) пониженная и более управляемая долгосрочная токсичность,

(iii) меньше потенциальных возможностей для взаимодействий между лекарственными препаратами.

Кроме того, новые соединения могут быть включены в композицию, содержащую второй активный ингредиент. Второй активный ингредиент может быть эффективен при сопутствующем или синергитическом лечении аритмии или лечении другого состояния, сопутствующего или являющегося следствием аритмии или застойной сердечной недостаточности.

Настоящие соединения обладают термодинамическими свойствами, схожими с термодинамическими свойствами амиодарина, но при этом их преимущество заключается в более быстром метаболизме в плазме с образованием водорастворимого метаболита. Более конкретно данные соединения являются препаратами класса III, электронные, стерические и термодинамические свойства которых сравнимы со свойствами амиодарина, но при этом энзиматически лабильная группа сложных эфиров успешно встраивается в структуру таким образом, что лекарственный препарат может легко гидролизоваться в плазме с образованием полярного водорастворимого метаболита. Этот водорастворимый метаболит может элиминироваться из организма почками. Это является явным преимуществом над амиодароном, который метаболизуется в основном в печени. В этих условиях элиминация новых соединений более высока, что приводит к более быстрому разъединению лекарственного препарата от участков связывания фосфолипидов. В этом случае аккумуляция соединения, которая зависит от установившейся концентрации препаратов в ткани и, следовательно, от дозы носит легко обратимый характер. Отсюда следует, что после прекращения введения препарата в состав которого входят новые соединения, клиренс из организма осуществляется более быстро. Благодаря повышенной элиминации легче осуществлять управление противоаритмическим лечением с применением данных соединений или композиций, в состав которых входят эти соединения.

Кроме того, соединения данного изобретения могут применяться в сочетании с другими соединениями или композициями соединений. Эти соединения и их композиции могут включать дополнительные соединения, которые являются эффективными для лечения аритмий сердца, а также кардиозащитные средства, антибиотики, противовирусные препараты или тромболитические средства (например, стрептокиназу, тканевой активатор плазминогена или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена). В частности, соединения и композиции данного изобретения могут быть эффективны для лечения желудочковых тахиаритмий, угрожающих жизни, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Применение этих соединений может быть также полезно для пациентов, проходящих лечение после инфаркта миокарда; таким образом, данное изобретение касается также способов лечения пациентов после инфаркта миокарда. Под «индивидумом» или «пациентом» понимаются животные и люди, которые нуждаются в лечении от аритмии. Предпочтительно, под млекопитающим подразумевается человек.

Кардиозащитные средства включают сосудорасширяющие препараты и бета-блокаторы. Их использование для лечения пациентов с коронарной недостаточностью описано (например, патент США № 5175187 или другие известные специалистам патенты). Другие кардиозащитные препараты включают известные антигипертензивные препараты, например, (S)-1-[6-амино-2-[[гидрокси(4-фенилбутил)фосфинил]оксил]-L-пролин (патент США № 4962095) и зофеноприл (патент США № 4931464). Дополнительные кардиозащитные препараты включают, но не ограничиваются, аспирин, гепарин, варфарин, дигиталис, дигитоксин, нитроглицерин, изосорбид-динитрат, гидралазин, нитропруссид, каптоприл, эналаприл и лизиноприл.

Соединения и композиции также эффективны для лечения желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая фибрилляцию предсердий и реципрокную тахиаритмию с нарушением дополнительных проводящих путей. Также соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий, пароксизмальную наджелудочковую тахикаpдию, желудочковую экстрасистолию (VPB), устойчивую и неустойчивую желудочковую тахикардию (VT) и фибрилляцию желудочков (VF). Другие виды аритмий, которые можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются: тахикардию с узким комплексом QRS (предсердной, внутри/пери A-V узловой или с нарушением дополнительного проводящего пути), желудочковую тахикардию и желудочковую аритмию в кардимиопатии.

Соединения данного изобретения обладают терапевтическими свойствами, которые схожи со свойствами неизмененных исходных соединений. Поэтому по дозировке и способами введения данные соединения схожи с соединениями, используемыми в медицине и известными специалистам в данной области техники. (См., например, Терапевтический справочник [Physicians' Desk Reference] 54^th Ed., Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000.)

Соединения настоящего изобретения можно получить согласно известным способам приготовления фавмацевтически пригодных композиций. Композиции детально описаны в хорошо известных и доступных специалистам источниках. Например, Ремингтон: Фармацевтическая наука. Е.В. Мартина [Remington's Pharmaceutical Science] описывает композицию, которую можно использовать в связи с настоящим изобретением. В целом композиции настоящего изобретения получены так, что эффективное количество биоактивного соединения комбинируют с приемлемым носителем для эффективного введения композиции.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции составлены таким образом, что в их состав в качестве активного ингредиента входит эффективное количество одного или нескольких соединений и один или несколько нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей. В качестве примеров таких носителей, используемых в данном изобретении, можно привести этанол, диметилсульфоксид, глицерин, диоксид кремния, оксид алюминия, крахмал и другие эквивалентные носители и разбавители.

Кроме того, можно использовать и твердые, и жидкие носители. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы, крахмальные капсулы, медицинские свечи и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно и несколько веществ, действующих как разбавители, вкусовые добавки, солюбилизаторы, смазывающие, суспендирующие, связующие вещества, консерванты, размельчающие таблетку вещества или материалы для капсул.

Указанные фармацевтические композиции могут быть подразделены на единичные дозы, содержащие необходимое количество активного компонента. Единичная дозированная форма может быть упаковкой препарата в виде запечатанных таблеток, капсул и порошков в бумажных или пластиковых контейнерах, либо пузырьков или ампул. Также единичные дозированные формы могут выпускаться в виде препаратов на жидкой основе или включаться в состав твердых продуктов питания, жевательных резинок или пастилок.

Для характеристики настоящего изобретения используются следующие определения (если иное прямо не указано в настоящей заявке).

Для простоты под химическими фрагментами понимаются в основном одновалентные химические фрагменты (например, алкил, арил и т.д.). Тем не менее, такие термины используются также для обозначения соответствующих многовалентных фрагментов в подходящих структурных условиях, которые известны специалистам. Например, фрагмент «алкил» обычно обозначает многовалентный радикал (например, CH₃-CH₂-), в определенных условиях «алкил» может быть также двухвалентным связующим фрагментом. В этом случае специалистам будет понятно, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -CH₂-CH₂-), и эквивалентен термину «алкилен». (Аналогично, в условиях, когда необходим двухвалентный фрагмент и он обозначается как «арил», специалисты поймут, что термин «арил» означает соответствующий двухвалентный фрагмент «арилен».) Подразумевается, что все атомы имеют обычное число валентностей для образования связи (например, 4 для углерода, 3 - для N, 2 - для O, 2, 4 или 6 - для S в зависимости от окислительного состояния S). В определенных случаях фрагмент может обозначаться, например, как (A)_a-B-, где a равен 0 или 1. В таких случаях, если a равен 0, то фрагмент представляет B, а если a равен 1, то фрагмент представляет A-B-.

Термин «гидрокарбил» означает прямой, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил в зависимости от контекста. Гидрокарбил «C₀» используется для обозначения ковалентной связи. Таким образом, «C₀-C₃-гидрокарбил» включает в себя ковалентную связь, метил, этил, этенил, этинил, пропил, пропенил, пропинил и циклопропил.

Термин «алкил», используемый в данной заявке, обозначает алифатические группы с прямой и разветвленной цепью, включающими от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Данная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительные алкильные группы включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Алкил «C₀» (как и в алкиле «C₀-C₃-») является ковалентной связью (так же как и гидрокарбил «C₀»). В данной заявке «низший алкил» означает фрагмент алкил, включающий в себя от 1 до 6 атомов углерода.

Термин «алкенил», используемый в данной заявке, обозначает ненасыщенную алифатическую группу с прямой или разветвленной цепью, с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями, включающими от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Данная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительные алкенильные группы включают, но не ограничиваются, этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Термин «алкинил», используемый в данной заявке, обозначает ненасыщенную алифатическую группу с прямой или разветвленной цепью, с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями, включающими от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Данная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительные алкинильные группы включают, но не ограничиваются, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексенил.

Группы «алкилен», «алкенилен» или «алкинилен» являются алкильной, алкениловой или алкиниловой группами, определенными выше. Они занимают промежуточное положение между двумя другими химическими группами и используются для их соединения. Предпочтительные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются, метилен, этилен, пропилен и бутилен. Предпочтительные алкениленовые группы включают, но не ограничиваются, этенилен, пропенилен и бутенилен. Предпочтительные алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются, этинилен, пропинилен и бутинилен.

Термин «циклоалкил», используемый в данной заявке, обозначает насыщенные и частично ненасыщенные циклические гидрокарбоновые группы, включающие в себя от 3 до 12 атомов углерода, в предпочтительном варианте - от 3 до 8 атомов углерода, а в еще более предпочтительном варианте - от 3 до 6 атомов углерода, при этом циклоалкильная группа является необязательно замещаемой. Предпочтительные циклоалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклопентенилом, циклогексилом, циклогексенилом, циклогептило и циклооктилом.

Термин «гетероалкил» обозначает алкильную группу, определенную выше, при этом один или несколько атомов углерода в цепочке замещаются гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из O, S и N.

«Арильная» группа представляет собой ароматический фрагмент C₆-C₁₄, включающий от одного до трех ароматических колец и являющийся необязательно замещенным. В предпочтительном варианте арильная группа представляет собой арильную группу C₆-C₁₀. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются, фенил, нафтил, антраценил и флуоренил. «Аралкильная» или «арилалкильная» группа включает арильную группу, соединенную ковалентной связью с алкильной группой, любую из которых можно замещать независимо друг от друга или оставлять незамещенной. В предпочтительном варианте аралкильная группа представляет собой (C₁-C₆)алк(C₆-C₁₀)арил, включающая, но не ограничивающаяся, бензол, фенетил и нафтилметил.

«Гетероциклическая» группа (обозначенная также как «гетероциклилическая» или «гетероциклоалкильная») представляет собой необязательно замещенную неароматическую моноциклическую, бициклическую или трициклическую структуру, включающую от 3 до 14 атомов, при этом один или несколько атомов выбираются из группы, состоящей из N, O и S. Одно кольцо бициклического гетероцикла или два кольца трициклического гетероцикла могут быть ароматическими, как в индане и 9,10-дигидроантрацене. Гетероциклическая группа представляет собой необязательно замещенную на углероде оксо или одним из вышеуказанных заместителей. Гетероциклическая группа может быть также независимо замещенной на азоте алкилом, арилом, аралкилом, алкилкарбонилом, алкилсульфонилом, арилкарбонилом, арилсульфонилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом или на сере оксо или низким алкилом. Предпочтительные гетероциклические группы включают, но не ограничиваются, эпоксидную кислоту, азиридинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пипердинил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксазолидинонил и морфолино. В предпочтительных вариантах гетероциклическая группа конденсируется с арильной, гетероарильной и циклоалкильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, но не ограничиваются, тетрагидрохинолин и дигидробензофуран. Данный термин не распространяется на соединения, у которых кольцевой атом O или S расположен рядом с другим атомом O или S.

Термин «гетероарил» относится к необязательно замещенным группам, содержащим от 5 до 14, предпочтительно, 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; 6, 10 или 14 пи-электронов в циклической последовательности; и, в дополнение к атомам углерода, от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Например, гетероарильная группа может представлять собой пиримидинил, пиридинил, бензимидазолил, тиенил, бензотиазолил, бензофуранил и индолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил и изоксазолил.

«Гетероаралкильная» или «гетероарилалкильная» группа состоит из гетероарильной группы, связанной с алкильной группой ковалентными связями; любая их этих групп может независимо быть замещенной или незамещенной. Предпочтительными гетероалкильными группами являются группа C₁-C₆алкила и гетероарильная группа с 5, 6, 9 или 10 кольцевыми атомами. Данный термин не относится к соединениям, имеющим примыкающие кольцевые атомы О и/или S. Примеры предпочтительных гетероаралкильных групп включают пиридилметил, пиридилэтил, пирролилметил, пирролилетил, имидазолилметил, имидазолилэтил и тиазолилэтил.

«Ариленовая», «гетероариленовая» или «гетероциклиленовая» группа представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу (определенные выше), размещенную между двумя другими химическими группами и служащую для их соединения.

К предпочтительным гетерциклилам и гетероарилам относятся акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дициазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидозолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеномидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

Как уже отмечалось, если какой-либо фрагмент (например, циклоалкил, гидрокарбил, арил, гетероарил, гетероцикл, мочевина и т.д.) описывается как «необязательно замещаемый», это означает, что группа может необязательно содержать от одного до четырех, предпочтительно - от одного до трех, более предпочтительно - один или два неводородных заместителя. Приемлемые заместители включают: гало, гидрокси, оксо (например, -СН- в кольце, заменещается на оксо-группу, т.е. -С(О)-), нитро, галогидрокарбил, гидрокарбил, арил, аралкил, алкокси, галоалкокси, арилокси, гетероарилокси, амино, ациламино, алкикарбомоил, арилкарбомоил, аминоалкил, ацил, карбокси, гидроксиалкил, алкансульфонил, арилсульфонил, сульфонамидо, алкансульфонамидо, арилсульфонамидо, аралкилсульфонамидо, алкилкарбонил, ацилокси, циано, алкилтио, уреидо и уреидоалкильные группы. Предпочтительными заместителями, которые сами дополнительно не являются замещенными (если прямо не указано иное) являются:

(а) гало, циано, оксо, алкил, алкокси, алкилтио, галоалкокси, амоноалкил, аминоалкокси, карбокси, формил, нитро, амино, амидино, карбамоил, гуанидино, C₃-C₇ гетероцикл, гетероциклилалкил, гетероциклилкарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил;

(b) C₁-C₅ алкил, либо алкенил, либо арилалкилимино, карбамоил, карбамат, азидо, карбоксамидо, меркапто, гидрокси, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C₁-C₈ алкил, C₁-C₈ алкенил, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C₂-C₈ ацил, C₂-C₈ ациоамино, C₁-C₈ алкилтио, арилалкитио, арилтио, гетероарилтил, C₁-C₈ алкилсульфинил, алкилсульфинил, арилсульфинил, C₁-C₈ алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, C₀-C₆N-алкилкарбамоил, C₂-C₁₅N,N-диалкилкарбамоил, C₃-C₇ циклоалкил, ароил, арилокси, гетероарилокси, арилалкилэфир, C₃-C₇ гетероциклилалкилэфир, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом, либо с гетероциклом, либо с другим арилом, C₃-C₇ гетероциклил, гетероарил, арилкарбамоил или спиро-конденсированное любое из этих звеньев с карбоалкилом, гетероциклилом или арилом, при условии, что один из вышеперечисленных дополнительно замещенных фрагментов необязательно замещается одним или несколькими фрагментами, перечисленными в пункте (а); и

(c) -(CH₂)_s-NR³⁰R³¹, где S обозначает от 0 (в котором азот связан непосредственно с замещаемым фрагментом) до 6, а R³⁰ и R³¹представляют собой водород, циано, оксо, карбоксамидо, амидино, C₁-C₈ гидроксиалкил, C₁-C₃ алкиларил, арил-C₁-C₃ алкил, C₁-C₈ алкил, C₁-C₈ алкенил, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-C₁-C₃ алкоксикарбонил, C₂-C₈ ацил, C₁-C₈ алкилсульфонил, арилалкисульфонил, арилсульфонил, ароил, арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, при условии, что один из вышеперечисленных дополнительно замещаемых фрагментов необязательно замещается одним или несколькими фрагментами, перечисленными в пункте (а); либо

R³⁰ и R³¹, взятые вместе с N, с которым они соединены, образуют гетероциклил или гетероарил, и каждый из которых необязательно замещается 1-3 заместителями, перечисленными в пункте (а).

Кроме того, заместители в циклических фрагментах (например, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил) включают моно 5-6-членные и бициклические 9-14-членные фрагменты, конденсируемые с исходным циклическим фрагментом, образуя би- или трициклическую конденсированную кольцевую систему. Например, необязательно замещенный фенил может включать следующее:

К предпочтительным заместителям циклических фрагментов (например, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил) также относятся группы формулы -K¹-N(H)(R¹⁰), где

K¹ представляет собой C₀-C₄ алкилен;

R¹⁰представляет собой C₀-C₄ алкилен -Z', а

Z' представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно является замещенным и конденсированным с одним или несколькими арильными или гетероарильными кольцами, или с одним или несколькими насыщенными или частично насыщенными циклоалкильными или гетероциклическими кольцами.

«Галогидрокарбил» представляет собой гидрокарбиловый фрагмент, в котором один или все атомы водорода замещены одним или несколькими атомами галогена.

Термин «галоген» или «гало» относятся к хлору, брому, фтору или йоду. Термин «ацил» относится к алкилкарбонильным или арилкарбонильным заместителям. Термин «ациламино» относится к амидной группе, соединенной с атомом азота (например, R-CO-NH-). Термин «карбамоил» относится к амидной группе, соединенной с атомом карбонила (например, NH₂-CO-). Атом азота в ациламиновом или карбамоиловом заместителе является дополнительно необязательно замещенным. Термин «сульфонамид» относится к сульфонамидному заместителю, соединенному с атомом либо серы, либо азота. Термин «амино» означает группу NH₂, алкиламино, ариламино и циклическую аминогруппу. Термин «уреидо» относится к замещенному или незамещенному фрагменту мочевины.

Под термином «радикал» понимается химический фрагмент, состоящий из одного или нескольких непарных электронов.

На протяжении данного описания указываются предпочтительные воплощения одного или нескольких химических заместителей. Такими предпочтительными являются комбинации предпочтительных воплощений.

Некоторые соединения в данном изобретении могут иметь хиральные и/или геометрические изомерные центры (Е- и Z-изомеры), и считается, что данное изобретение охватывает все оптические, диастереоизомерные и геометрические изомеры. В изобретение также входят все таутомерные формы описанных соединений. Если соединения данного изобретения имеют хиральные центры, то изобретение также охватывает энантиомерно чистые изомеры таких соединений, энантиомерно обогащенные смеси и рацемические смеси таких соединений.

Далее приводятся примеры, иллюстрирующие аспекты рассматриваемого изобретения. Данные примеры не являются ограничивающими.

Пример 1 - Электрофизиологические воздействия соединения 6

Использовались изолированные сердца морских свинок в качестве модели для тестирования электрофизиологических свойств соединения 6, которые подвергались предсердной кардиостимуляции (продолжительность цикла = 300 мс) и обрызганные раствором Кребса-Хензеляйта с температурой 36°C. Были получены следующие показания:

Электрофизиологические показания: электрограммы предсердия и предсердно-желудочкового пучка.

Показания ЕР: SA, AH, HV, QRS и интервалы QT.

Соединение 6 подавалось через инфузионный насос в перфузат. Воздействия ЕР, зависящие от времени, измерялись при 1 мкM соединения 6. Соединение 6 вливалось в течение 90 мин и вымывалось также в течение 90 минут. Показатели ЕР составили Q 10 минут. Данные анализировались путем одностороннего многократного дисперсионного анализа с последующим тестом SNK для множественных сравнений.

Результаты представлены на фиг. 1-6.

Пример 2 - Электрофизиологические воздействия соединения 7

Использовались изолированные сердца морских свинок в качестве модели для тестирования электрофизиологических свойств соединения 7, которые подвергались предсердной кардиостимуляции (продолжительность цикла = 300 мс) и обрызганные раствором Кребса-Хензеляйта с температурой 36°C. Были получены следующие показания:

Электрофизиологические показания: электрограммы предсердия и предсердно-желудочкового пучка.

Показания ЕР: SA, AH, HV, QRS и интервалы QT.

Соединение 7 подавалось через инфузионный насос в перфузат. Воздействия ЕР, зависящие от времени, измерялись при 1 мкM соединения 7. Соединение 7 вливалось в течение 90 мин и вымывалось также в течение 90 минут. Показатели ЕР составили Q 10 минут. Данные анализировались путем одностороннего многократного дисперсионного анализа с последующим тестом SNK для множественных сравнений.

Результаты представлены на фиг. 7-12.

Пример 3 - Синтез соединений

Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены или выделены в чистом виде любым специалистом в данной области техники. Кроме того, они обладают таким же преимуществом раскрытия, как и патенты США №№ 6710070; 6683195; 6372783; 6362223; 6316487; 6130240; 5849788; 5440054 и 5364880. В схемах 2 и 3 представлены стадии синтеза для получения соединений 6 и 7 (в данных примерах фрагментом эфира является (S)-2-бутил).

Конкретные условия реакции легко определит любой химик, специализирующийся в данной области, с использованием данного описания. Кроме того, опытный химик увидит, что для получения соединений настоящего изобретения может быть использована одна и та же синтетическая схема.

Схема 2

(a) бензил бромид/триэтиламин (b) тозил хлорид/триэтиламин

Схема 3

(a) соединение 12/KHCO₃/толуол/вода (b) 1-хлорэтил хлорформиат/метанол (c) H₂SO₄

Все патенты, заявки на патент, предварительные заявки, публикации, на которые ссылается данное изобретение, и цитируемые публикации включены в данную заявку в полном объеме, со всеми цифрами и таблицами, если они не противоречат выраженным положениям данного описания.

Следует иметь в виду, что примеры и воплощения, описанные в настоящем изобретении, приводятся исключительно для целей иллюстрации и что опытным специалистам могут быть предложены различные модификации или изменения в свете данного изобретения, которые должны соответствовать сути и области применения настоящего изложения.

Реферат

Изобретение относится к новые производным бензофурана формулы II ! ! или их фармацевтически приемлемым солям, ! где R1 представляет собой H или C1-C10 алкил; ! R2 представляет собой H или C1-C10 алкил; ! n обозначает 0 до 4; ! p обозначает от 0 до 1; ! R3 и R4 представляют собой Н, а также к фармацевтическим композициям на их основе и способам лечения аритмии сердца с использованием этих композиции. 11 н. и 4 з.п. ф-лы, 12 ил.

Формула

1. По существу чистое соединение структурной формулы II

или его фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ представляет собой H или C₁-C₁₀ алкил;
R₂ представляет собой H или C₁-C₁₀алкил;
n обозначает 0 до 4;
p обозначает от 0 до 1;
R₃ и R₄ представляют собой H.

4. Соединение по п.1, выбранное из

,

.