Рассасывающие стенты, которые содержат магниевые сплавы - RU2642254C2

Чертежи

Показать все 8 чертежа(ей)

Описание

Настоящее изобретение относится к стентам, изготовленным из магниевого сплава, разрушаемого при физиологических условиях, и имеющим наружное полимерное покрытие. Здесь, стенты в соответствии с изобретением, могут быть дополнительно покрыты по меньшей мере одним противовоспалительным, антипролиферативным, антиангиогенным, антирестенотическим и/или антитромбогенным активным средством.

В настоящее время, имплантация опор для сосудов, таких как стенты, является обычным хирургическим вмешательством для лечения стеноза. Их обычно изготавливают из металлических сплавов, таких как нержавеющая сталь или нитинол. Такие металлические стенты, известные в больших количествах, оправдали себя на практике. Вследствие их металлической структуры и способности к нагрузке, стенты должны обеспечивать то, что сосуды остаются открытыми после имплантации и то, что кровоток через сосуды должен обеспечиваться непрерывно.

Однако недавние исследования показали, что сосудистые стенозы не должны быть расширены непрерывно посредством эндопротеза, особенно в форме стента. Полностью достаточно поддерживать кровеносный сосуд временно, поскольку травмированная ткань сосуда заживает, и клетки гладкой мускулатуры сосуда регенерируют и повторно выполняют задание по поддержанию кровеносного сосуда открытым, и, таким образом, стенту нет необходимости оставаться дольше, чем необходимо в просвете сосуда.

Стенты в настоящее время подразделяют на два основных типа: непрерывные (перманентные), а также разрушаемые и рассасывающиеся стенты. Непрерывные стенты конструируют таким образом, что они могут оставаться в сосуде в течение неопределенного периода времени. Рассасывающиеся стенты, однако, разрушаются в сосуде в течение предварительно определенного периода времени.

В настоящее время делаются попытки решить проблему рестеноза после имплантации стента посредством попыток локально ингибировать рост клеток гладкой мускулатуры. Это, например, делается с помощью стентов, которые высвобождают фармацевтически активные средства, которые функционируют как предпочтительно антипролиферативные средства. Эти активные средства обычно высвобождаются из покрытия, содержащего лекарственное средство, которое может наноситься как на непрерывные, так и на рассасывающиеся стенты.

Поддерживающий эффект металлической структуры часто бывает востребован только в течение коротких периодов времени, поскольку ткань организма может восстанавливаться после имплантации стента и в поддерживающей функции далее нет необходимости. Предпочтительно, разрушаемые и рассасывающиеся стенты разрушаются только тогда, когда травмированная ткань сосуда зажила и сосуд рестабилизируется, так, что стенту не нужно более оставаться в просвете сосуда. Особенно в случае стентов, вступающих в контакт с кровью, стенты вызывают как материал, чужеродный для организма, образование рестеноза. Усилия по разработке стентов, направленные на улучшение биосовместимости материала стента, более высокую гибкость со снижением усталости материала и уменьшением чужеродной поверхности, должны минимизировать риск индуцированного стентом степени все дальше и дальше. Здесь, рассасывающиеся стенты имеют то преимущество, что материал, чужеродный для организма, не остается непрерывно в сосуде и риск рестеноза, следовательно, временно ограничивается. Применение рассасывающихся стентов также является преимущественным для детей, поскольку сосудистый рост не подвергается неблагоприятному воздействию, или стент не нужно удалять повторно после периода, в течение которого ребенок вырос.

По этой причине стенты из биорассасывающихся материалов, такие как, например, из полимеров, таких как полигидроксибутират, или из металлов, таких как магний или железо, все в большей степени разрабатываются в недавнее время и применяют в клинических испытаниях.

Значительные восстанавливающие усилия сосудов после дилатации являются основной причиной рестеноза. Следовательно, рассасывающиеся опоры для сосудов должны состоять из материала, который может хорошо разрушаться организмом, но который также имеет достаточно высокое усилие удерживания для предотвращения рестеноза сосуда.

Стент, однажды внедренный, должен поддерживать свой размер и форму, несмотря на различные усилия, действующие на него, такие как пульсирующая нагрузка от бьющегося сердца. Кроме того, стент должен иметь достаточную гибкость, для натягивания на баллон и более позднего расширения в сосуде.

Рассасывающиеся полимеры, которые применяют для производства стентов, имеют более низкие значения механической прочности, чем значения для нерассасывающихся металлических сплавов, применяемых до настоящего времени. Компенсация этого недостатка может быть проведена посредством более высоких значений толщины каркаса стента. Однако это увеличивает механическое раздражение сосудистой стенки во время имплантации стента, и, таким образом, риск рестеноза. Рассасывающиеся стенты из железа или сплава на основе железа имеют тот недостаток, что время пребывания в сосуде до полного разрушения является более продолжительным, чем необходимо и желательно. Для рассасывающихся стентов желательный период рассасывания составляет между 3-12 месяцами, когда способность к механической нагрузке должна быть обеспечена прежде всего. Магний является следовым элементом, присутствующим в организме, и, следовательно, пригодным в качестве основы для рассасывающегося стента. Дополнительно, компоненты сплава выбирали из группы редкоземельных металлов, поскольку они не присутствуют естественным образом в организме. Это обеспечивает обнаружение продуктов разложения в тканях и органах.

Магний и магниевые сплавы имеют превосходные механические и физические свойства для широкого ряда применений. Их низкая масса наряду с высокой прочностью позволяют квалифицировать магний и магниевые сплавы как подходящие материалы также для эндопротезов. Магний и магниевые сплавы являются очень реакционноспособными и, следовательно, подвержены коррозии. Тем не менее эти свойства являются желательными для рассасывающихся имплантатов. Однако в предшествующем уровне техники существуют следующие проблемы: несмотря на то, что цель рассасывания имплантированного стента, в принципе, достигается, существует проблема временно неопределенного разрушения стента. В зависимости от выбора материала, разрушение материала подвергается сильным флуктуациям, не может управляться, и, в целом, является слишком быстрым, чтобы обеспечить безопасное врастание стента в стенки сосуда. Когда рассасывание происходит слишком быстро, рассасывающийся стент не может врасти в стенку сосуда и взять на себя функцию поддержки до регенерации сегмента сосуда. Он может даже разъединиться или кусочки стента могут разъединиться и быть вынесены в кровоток и вызывать проблемы, угрожающие жизни пациента.

Биорассасывающийся металлический стент, изготовленный из магния и иттрия, раскрыт в Европейском Патенте EP 1419793 B1. Магниевый сплав, содержащий иттрий, неодим и дополнительные необязательные компоненты, подходящие для производства стентов, описаны в Европейском Патенте EP 2169090. Эти стенты имеют тот недостаток, что они растворяются слишком быстро и также не контролируются. Поскольку процесс растворения обычно начинается перед тем, как стент врастает в стенку сосуда, фрагменты могут разъединяться, транспортироваться через кровоток и вызывать сердечный приступ. Далее, было обнаружено, что эти стенты из сплава магния-иттрия инициируют отложение фосфата кальция на люминальной поверхности стентов, что, таким образом, приводит к реокклюзии стента, (внутристентовый стеноз), и, таким образом, также сосуда, что особенно должно предотвращаться.

Европейские патентные заявки EP 2213314 A1 и EP 1842507 A1 также раскрывают стенты, изготовленные из магниевого сплава, содержащего гадолиний. Чтобы получить желательные механические свойства, такие как прочность, эластичность или растяжимость, гадолиний требуется в количествах, больших чем 5% масс. При количествах, больших чем 5% масс. гадолиния, однако, возникает проблема, состоящая в том, что способность к переработке сплава в трубку, пригодную для лазерной обработки, и гомогенность сплава более не гарантируются. Плохая способность к переработке приводила к более толстым каркасам стентов, что представляло проблему, поскольку кровоток перекрывался, что приводило к тромбам. Таким образом, можно утверждать, что до августа 2012 г. в предшествующем уровне техники не существовал металлический сплав, который был бы подходящим в качестве материала для производства биорассасывающихся стентов.

По этой причине требуется разработать подходящий конструкционный материал для рассасывающихся стентов и объединения его с полимерным покрытием, которое обеспечивает контроль за разрушением стента. Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении опоры для сосуда, которая обеспечивает свою поддерживающую функцию настолько долго, пока сама регенерированная ткань не будет снова в состоянии осуществлять эту функцию, и которая позволит избежать недостатков предшествующего уровня техники.

При обобщении конкретной цели, цель настоящего изобретения состоит в предоставлении стента, изготовленного из магниевого сплава и приспособленного к нему полимерного покрытия, кинетика растворения которого задерживается или существенно замедляется по сравнению с известными стентами.

Данная цель достигается техническим изложением независимых пунктов формулы изобретения настоящего изобретения. Дополнительные преимущественные варианты осуществления изобретения являются результатом зависимых пунктов формулы изобретения, описания и примеров.

Неожиданно было обнаружено, что магниевые сплавы с относительно высоким содержанием диспрозия, который предпочтительно дополнительно смешивается с неодимом и/или европием, и необязательно цирконием и/или цинком, характеризуются преимущественным поведением по отношению к коррозии, желательной кинетикой рассасывания и механическими свойствами, пригодными для получения стентов.

Настоящее изобретение относится, следовательно, к стентам, изготовленным из биологически разрушаемого магниевого сплава, который содержит следующие компоненты в расчете от общей массы сплава:

5,0% масс. - 25,5% масс. диспрозия

0,01% масс. - 5,0% масс. неодима и/или европия

0,1% масс. - 3,0% масс. цинка

0,1% масс. - 2,0% масс. циркония

Баланс до 100,0% масс. магния,

где стент имеет полимерное покрытие.

Полимерное покрытие стента в соответствии с изобретением ограничено каркасами стента самой основной структуры или может обертывать целый полый корпус, как чулок, необязательно по обеим сторонам, аблюминальной, а также люминальной стороне корпуса стента или заполнять свободные промежутки корпуса стента таким образом, что обертка находится в одной плоскости с аналогично покрытыми каркасами стента. Варианты покрытия могут комбинироваться рациональным образом.

В соответствии с изобретением внутренняя структура опоры сосуда или стента состоит из магниевого сплава. Данный сплав составлен из от 5,0 до 25,5% масс. Dy и 0,01-5,0% масс. Nd или 0,01-5,0% масс. Eu, или 0,01-5,0% масс. Nd и Eu вместе, 0,0% масс. - 3,0% масс. цинка и 0,0% масс. - 1,5% масс. циркония, где оставшаяся часть до 100% масс. является Mg. Это означает, что, эти сплавы содержат 64,5% масс. - 94,79% масс. магния. Этот сплав может дополнительно содержать неизбежные примеси. Предпочтительные интервалы для компонентов Dy, Nd, Eu, Zn и Zr подробно описаны ниже.

Кроме того, внутренняя структура опоры сосуда также предпочтительно изготовлена из магниевых сплавов, содержащих от 5,0 до 25,5% масс. Dy и 0,01-5,0% масс. Nd или 0,01-5,0% масс Eu или 0,01-5,0% масс. Nd и Eu вместе, 0,1% масс. - 2,0% масс. циркония, дополнительно содержащих 0,1% масс. - 2,0% масс цинка.

Кроме того, внутренняя структура опоры сосуда также предпочтительно изготовлена из магниевых сплавов, содержащих от 5,0 до 25,5% масс. Dy и 0,01 - 5,0% масс. Nd или 0,01 - 5,0% масс Eu или 0,01 - 5,0% масс. Nd и Eu вместе, 0,1% масс. - 3,0% масс., предпочтительно до 2,0% масс. цинка, дополнительно содержащих 0,1% масс. - 0,3% масс. циркония. Все эти сплавы могут также дополнительно содержать неизбежные примеси.

Особенно предпочтительно, когда внутренняя структура стента в соответствии с изобретением состоит из магниевого сплава, который в расчете от общей массы сплава (данных в % масс.) содержит следующие компоненты:

81,5% масс. - 91,9% масс. магния

7,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,5% масс. - 1,5% масс. неодима и/или европия

0,5% масс. - 1,5% масс. цинка

0,1% масс. - 0,5% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Магний (Mg) был выбран как основной компонент сплава, поскольку Mg является биологически разрушаемым и необходимым элементом организма, который не накапливается в организме вредным образом. Избыточный магний обычно выводится природным путем.

Диспрозий, вместе с магнием образует интерметаллические преципитаты. Высокая растворимость диспрозия в магнии также обеспечивает то, что можно успешно проводить термические обработки, необходимые для получения стентов, что преципитаты растворяются и конкретно переосаждаются, и можно, таким образом, регулировать свойства, такие как прочность, растяжимость и устойчивость к коррозии в широких интервалах. Высокая прочность и высокая растяжимость сплава замедляют биологическое разрушение сплава, что особенно желательно для стента, изготовленного из магниевого сплава. Как применяют здесь, термины “растяжимость” и “удлинение при разрыве” применяют взаимозаменяемо. Предел прочности при разрыве как мера измерения прочности должен быть в интервале от 80 мПа - 180 мПа.

Диспрозий дополнительно увеличивает прочность сплава, поскольку он растворяется в смешанном кристалле и может образовывать осадки. Европий образует только осадки подобно неодиму. В индивидуальном зерне сплавов, описанных здесь, которые содержат диспрозий, а также европий и/или неодим, указанные отверждение твердого раствора и отверждение с осаждением, могут комбинироваться. Посредством термической обработки можно растворять и, в особенности, повторно осаждать осадки магния-диспрозия. Таким образом, можно регулировать прочность в пределах широкого диапазона составом сплава. Однако, как только все осадки на границах зерна исчезают, зерна могут начать расти (Оствальдовское созревание). Грубые зерна оказывают еще отрицательное воздействие на прочность и пластичность, и, таким образом, их нужно избегать. Осадки магния-европия или магния-неодима на границах зерен стабилизируют границы зерна во время термической обработки, которая всегда является необходимой при получении стентов. Следовательно, размер зерна не изменяется вследствие стабилизирующего эффекта европия и/или неодима. В любом случае, желательно стабилизировать существующие мелкие зерна, поскольку в соответствии с Холлом-Петчем, мелкозернистая микроструктура положительно воздействует на прочность и пластичность. Эта стабилизация внутри сплава Mg-Dy достигается посредством добавления европия и/или неодима.

Для производства стента следует особенно учитывать прочностные характеристики и устойчивость к коррозии для обеспечения сплава, являющегося настолько прочным и устойчивым к коррозии, насколько возможно.

Было обнаружено, что минимальная коррозия магниевых сплавов, описанных здесь, имеет место при содержании 10% масс. Dy. Следовательно, особенно предпочтительно, если содержание диспрозия в соответствующих сплавах составляет приблизительно 10% масс. ± 2% масс. Фиг.7 показывает по отношению к коррозии, что бинарный магниевый сплав, содержащий диспрозий в количестве между 7 и 15% масс., более предпочтительно 8-12% масс. диспрозия имеет предпочтительное минимальное коррозионное поведение. Коррозия является критическим свойством для скорости разрушения стента в сосуде. Важно, чтобы биологически разрушаемый стент не терял слишком быстро своей устойчивости, так, чтобы не происходило разъединения фрагментов и гарантировалась устойчивость стента до тех пор, когда он мог бы быть повторно закреплен в сосуд по отдельности и врос бы в стенку сосуда.

Неодим и европий также не проявляют отрицательных эффектов на клетках in vitro. Европий в сравнении с неодимом даже несколько лучше переносится. Оба элемента являются практически нерастворимыми в магнии и образуют интерметаллические фазы с магнием, которые также не растворяются при термических обработках, необходимых при получении стентов. Эти осадки располагаются по границам зерен и стабилизируют их, так, чтобы поддерживалось образование мелких металлических зерен. В соответствии с изобретением, было показано, что 1% масс. неодима или 1% масс. европия или неодима или 1% масс. европия и неодима вместе является достаточным. При количествах европия и/или неодима больших, чем 1% масс. текучесть сплава начинает снижаться, что нежелательно для получения стентов, а количества европия и/или неодима, большие чем 2% масс. снижают текучесть сплава таким образом, что необходимая минимальная текучесть, равная 15%, более не обеспечивается. Количества Eu и/или Nd, большие чем 2% масс., приводят к увеличению хрупкости сплава и снижают текучесть при дальнейшем увеличении массового содержания.

Однако особенно текучесть сплава является существенной для применимости в качестве конструкционного материала для производства стента. После получения стент обжимается на носителе, наиболее часто баллонном катетере, и при этом пластически он первый раз деформируется. Далее in situ в кровеносном сосуде, стент расширяется и пластически деформируется еще раз. Высокое удлинение при разрыве и, таким образом, высокая текучесть являются необходимыми для обеспечения способности выносить эти достаточно жесткие деформации без повреждения. Одновременно высокая прочность также необходима, чтобы избежать разрыва каркаса стента во время этих двух деформаций и предотвратить сжатие стента и, таким образом, закупорку сосуда восстанавливающими усилиями сосудистой стенки. Среди возможных механизмов упрочнения, механизм Холла-Петча (упрочнение границ зерен) является подходящим для достижения высокой прочности и одновременно увеличения текучести. Все компоненты сплава, интерметаллические фазы, являющиеся их результатом, а также результатом холодной деформации, создаваемой деформацией стента, увеличивают прочность, но в то же время снижают текучесть. Чтобы противодействовать этому, мелкие зерна являются незаменимыми.

Цинк улучшает характеристики литья магниевого сплава и обладает упрочняющим воздействием. Таким образом, усталостные характеристики и предел прочности при растяжении могут быть увеличены посредством добавления цинка до 3% масс. Предел прочности при растяжении должен предпочтительно являться высоким, насколько возможно и предпочтительно составлять более чем 180 мПа (≥ 180 мПа), более предпочтительно свыше 200 мПа (≥ 200 мПа). Однако тенденция к образованию горячих трещин увеличивается при более чем 1% масс. Zn (см. Фиг.8). Посредством этого образуются микропоры, которые оказывают отрицательное воздействие на предел прочности при растяжении и текучесть сплава. Они действуют как внутренние бороздки, так что при тестах на растяжение конструкционный материал ломается обычно явно ниже максимальной достижимой прочности при фракционном количестве с теоретической текучестью. Как правило, неблагоприятные воздействия на характеристики при обработке и механические свойства сплавов, описанных здесь, проявляются при более чем 2% масс. цинка. Цинк является незаменимым элементом для людей, который составляет часть многих ферментов и имеет много функций. Цинк, среди прочего, обладает противовоспалительным эффектом. Тем не менее при высоких дозах может происходить острое отравление и долговременное поступление вызывает расстройства, особенно метаболизма железа и меди (см. Руководство по качеству питьевой воды, Всемирная Организация Здравоохранения, 1996). Следовательно, нельзя исключить токсические побочные эффекты при содержании цинка, равном 4% масс. или более. Содержание цинка, таким образом, должно составлять менее чем 2,0% масс., предпочтительно ниже 1,8% масс., более предпочтительно ниже 1,6% масс., даже более предпочтительно ниже 1,4% масс. и, особенно предпочтительно, менее чем 1,2% масс. Содержание цинка не должно падать ниже 0,1% масс. Zn, предпочтительно 0,3% масс. Zn, и, особенно 0,5% масс. Zn в качестве нижнего предела.

Цирконий (Zr) может присутствовать в магниевом сплаве в дополнение к цинку или также вместо цинка. Zr применяют здесь в качестве добавки, измельчающей зерно. Кроме того, Zr может связывать Fe и, таким образом, снижать дополнительно его содержание. Было обнаружено, что элементарное железо увеличивает коррозию, которой следует избегать в соответствии с изобретением. Это может объясняться тем фактом, что железо вместе с магнием образует гальванический элемент, в то время как другие причины также являются возможными. В случае магниевого сплава для получения стентов в соответствии с изобретением Zr содержится в интервале до приблизительно 0,4% масс. Более высокие количества Zr порядка 2% масс. или также 3% масс. приводят к аналогичному хорошему измельчению зерен, но значительно увеличивают стоимость сплава и, дополнительно, приводят к хрупкости сплава, которая, в свою очередь приводит к снижению текучести. Zr и Mg проявляют перитектическую реакцию в Mg-обогащенном углу их фазовой диаграммы. Данное означает, что во время отверждения выделяются прежде всего чистые осадки Zr. Вследствие гексагональной структуры решетки и параметров решетки, которые являются очень похожими на параметры для Mg, Zr действует в качестве добавки, измельчающей зерно. Таким образом, центры кристаллизации Zr должны сначала достичь диаметра, приблизительно равного 2 мкм или более. Однако Zr имеет значительно большую плотность, чем Mg. Следовательно, частицы Zr в капле расплава Mg сравнительно быстро измельчаются. Таким образом, только половина из применяемого количества Zr, равного 1% масс., эффективно используются в качестве добавки, измельчающей зерно. В целом, оставшаяся часть осаждается на дне тигля. Перемешивание во время осаждения может успешно применяться для подавления этого осаждения. Однако это является затратным и неприменимым при всех условиях. Как правило, происходят потери, следовательно, используется приблизительно половина Zr. Это, среди прочего, является существенным предметом затрат. Поскольку по отношению к измельчению зерен результаты, достигаемые с явно меньшими количествами Zr, равными от 0,05% масс. до 0,50% масс. были такими же хорошими, как с 1% масс., 2% масс. или 3% масс. в дополнение с количеством Zr, менее чем 0,50% масс., повышения хрупкости не происходит, в соответствии с изобретением используют от 0,05% масс. до 0,50% масс., и более предпочтительно от 0,08% масс. до 0,4% масс. циркония.

Влияние Zr было для примера исследовано на магниевом сплаве, содержащем 10% масс Dy и 1% масс. Nd. В качестве процесса получения применяли непрерывное холодное литье расплава. Для конструкционных материалов, получаемых методом непрерывного холодного литья, можно предположить, что литьевая часть проявляет гомогенную структуру и то, что компоненты сплава являются распределенными гомогенно. Однако структура является сравнительно грубой и размер зерен находится в интервале нескольких миллиметров (Фиг.1). Авторы изобретения смогли показать, что добавление только 0,6% масс. Zr приводит к явному снижению размера зерен (Фиг.2). Следовательно, исследовали три различных по размеру фракции Zr (0,2, 0,4, 0,6% масс.) и их влияние на образующуюся структуру. Для определения размеров зерен применяли метод линейных пересечений. Неожиданным было то, что уже малое количество, равное 0,2% масс. приводит к явному измельчению зерен (Фиг.2) и размер зерен находиться в интервале приблизительно 102 мкм. Добавление 0,4 и 0,6% масс. приводит к размерам зерен, равным приблизительно 68 мкм, соответственно 64 мкм (Фиг.4 и 5). Можно, следовательно, сделать вывод, что уже добавление 0,2% масс. Zr вызывает эффективное измельчение зерен, и, неожиданно, общее количество Zr может активировать измельчение зерен. Данное обстоятельство снижает затраты на Zr по отдельности на приблизительно 50%.

Следовательно, предпочтительно, чтобы сплав в соответствии с изобретением содержал дополнительно 0,02-0,80% масс., предпочтительно 0,04-0,60% масс., предпочтительно 0,05-0,55% масс., более предпочтительно 0,06-0,50% масс., еще более предпочтительно 0,07-0,45% масс., еще более предпочтительно 0,08-0,40% масс., еще более предпочтительно 0,09-0,35% масс., еще более предпочтительно 0,10-0,30% масс., еще более предпочтительно 0,12-0,28% масс., и наиболее предпочтительно 0,15-0,25% масс. циркония.

Размеры частиц определяли в соответствии с известным методом линейного пересечения. При методе линейного пересечения подсчет размеров зерен проводят визуально, на фокусирующем экране или на фотографических изображениях. Пересекающиеся линии могут быть либо прямыми или круговыми. Зерна, которые надрезаны только пополам по концу этой линии, считают как половинные зерна. Увеличение выбирают таким образом, что по меньшей мере 50 зерен накрывают решеткой. Оценивают по меньшей мере 5 участков с общим числом по меньшей мере 250 пересечений на образец.

В дополнение, настоящее изобретение предпочтительно относится к стентам из биологически разрушаемых магниевых сплавов, которые содержат следующие компоненты в расчете от общей массы сплава (дана в % масс.):

80,7% масс. - 94,7% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима,

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Необязательно, количество неодима в данном сплаве может быть заменено на европий, или можно добавит дополнительно 0,1% масс. - 2,0% масс. европия.

Безоговорочно принимают, что все компоненты сплава должны составлять вместе 100% масс. Если указанный выше сплав содержит 15,0% масс. диспрозия (Dy) и 5,0% масс. неодима (Nd), таким образом, содержание магния не может превышать 80% масс. Если указанный выше сплав содержит 76,0% масс. магния (Mg), тогда другие компоненты помимо диспрозия и неодима, обязательно присутствуют между 4,0-18,9% масс. Другие компоненты представляют собой, например, примеси, описанные здесь, такие как, например, другие металлы, соли металлов, неметаллы, углерод, сера, азот, кислород, кремний и/или водород.

Если конкретно не установлено, сплавы, раскрытые здесь, могут содержать неизбежные примеси, которые находятся в интервале от нижнего предела обнаружения, равного 1 чнм до 0,4% масс., предпочтительно до 0,3% масс., более предпочтительно до 0,2% масс. и более предпочтительно до 0,1% масс. Кремний как основной ингредиент примесей может достигать уже 0,3% масс. Следовательно, особенно предпочтительно, чтобы неизбежные примеси, за исключением кремния, представляли всего менее чем 0,3% масс., предпочтительно менее чем 0,2% масс., более предпочтительно менее чем 0,1% масс., более предпочтительно менее чем 0,05% масс., еще более предпочтительно менее чем 0,01% масс., более предпочтительно менее чем 0,001% масс., более предпочтительно менее чем 500 чнм и особенно предпочтительно менее чем 300 чнм. Указанные выше процентные доли относятся к сумме всех примесей, исключая кремний, а не к индивидуальной примеси. Эти примеси (включая Si) также могут присутствовать в сплаве в количестве от 1 чнм до 0,4% масс. или 0,3% масс. или 0,2% масс. или 0,1% масс., если они явным образом не приведены как компонент сплава и в случае, если они не указаны, их добавляют к массовой пропорции данного компонента в сплаве, наряду с которым они поступают в сплав. Предпочтительно, тем не менее, когда примеси, исключая кремний, не превышают каждая количество 500 чнм, предпочтительно 300 чнм, более предпочтительно 200 чнм и особенно предпочтительно, не превышают 150 чнм. Кремний может являться основным компонентом примесей и существовать в сплаве в количестве до 0,3% масс., предпочтительно до 0,2% масс., и более предпочтительно до 0,1% масс. В зависимости от того, как магний экстрагируют, магний может содержать изменяющееся высокое количество кремния. Если применяют очень чистый магний, содержание Si может также присутствовать в сплаве в количестве менее чем 400 чнм, предпочтительно ниже 300 чнм, более предпочтительно ниже 250 чнм и особенно предпочтительно ниже 200 чнм.

Изобретение дополнительно включает в себя стенты, состоящие из магниевых сплавов, составленные из следующих компонентов в расчете от общей массы сплава:

76,0% масс. - 95,0% масс. магния

5,0% масс. - 25,5% масс. диспрозия

0,0% масс. - 5,0% масс. неодима

0,0% масс. - 5,0% масс. европия

0,0% масс. - 3,0% масс. цинка

0,0% масс. - 1,5% масс. циркония

0,0% масс. - 1,0% масс. других металлов, солей металлов, и неметаллов, которые в целом относят к примесям, где стент имеет полимерное покрытие.

Предпочтительным является, когда сплав изобретения содержит 5,0-25,5% масс., предпочтительно 5,2-22,0% масс., более предпочтительно 5,4-20,0% масс., более предпочтительно 5,5-19,0% масс., более предпочтительно 5,6-18,0% масс., более предпочтительно 5,7-17,0% масс., более предпочтительно 7,0-17,0% масс., более предпочтительно 7,5-16,5% масс., более предпочтительно 5,8-16,0% масс., более предпочтительно 8,0-16,0% масс., более предпочтительно 5,9-15,0% масс., более предпочтительно 8,3-15,8% масс., более предпочтительно 8,5-15,5% масс., более предпочтительно 8,7-15,0% масс., более предпочтительно 6,0-14,0% масс., более предпочтительно 8,8-14,8% масс., более предпочтительно 8,9-14,5% масс., более предпочтительно 9,0-14,0% масс., более предпочтительно 6,1-13,0% масс., более предпочтительно 9,1-13,5% масс., более предпочтительно 9,2-13,0% масс., более предпочтительно 6,2-12,5% масс., более предпочтительно 9,3-12,7% масс., более предпочтительно 9,4-12,4% масс., более предпочтительно 6,3-12,0% масс., более предпочтительно 9,5-12,2% масс., более предпочтительно 9,5-12,0% масс., более предпочтительно 6,4-11,5% масс., более предпочтительно 9,5-11,5% масс., более предпочтительно 6,5-11,0% масс., и более предпочтительно 9,5-11,0% масс. диспрозия.

Предпочтительно количество неодима в находится интервале от 0,0 до 8,0% масс., более предпочтительно от 0,1 до 5,0% масс., еще более предпочтительно 0,2-4,0% масс., еще более предпочтительно 0,3-3,0% масс., еще более предпочтительно 0,4 - 2,0% масс. и особенно предпочтительно от 0,5 до 1,5% масс.

Вместе с неодимом (Nd) или вместо Nd, также европий (Eu) может быть включен в сплав в количествах от 0,0 до 8,0% масс., более предпочтительно от 0,1 до 5,0% масс., более предпочтительно 0,2-4,0% масс., еще более предпочтительно 0,3-3,0% масс., еще более предпочтительно 0,4-2,0% масс. и особенно предпочтительно от 0,5 до 1,5% масс.

Дополнительно, является предпочтительным, чтобы объединенная доля Nd и Eu в сплаве составляла от 0,01 до 8,0% масс., более предпочтительно от 0,1 до 5,0% масс., еще более предпочтительно 0,2-4,0% масс., еще более предпочтительно 0,3-3,0% масс., еще более предпочтительно 0,4-2,0% масс. и особенно предпочтительно от 0,5 до 1,5% масс.

Сумма массовых пропорций диспрозия и неодима предпочтительно находится в интервале от 5,1 до 23,0% масс., более предпочтительно от 6,6 до 15,5% масс., даже более предпочтительно и особенно предпочтительно от 8,4 до 13,0% масс.

Кроме того, является предпочтительным, чтобы сплав дополнительно содержал 0,2-4,0% масс., более предпочтительно 0,3-3,0% масс., еще более предпочтительно 0,4-2,0% масс., даже более предпочтительно 0,5-1,5% масс. и особенно предпочтительно от 0,7 до 1, 3% масс. цинка (Zn).

В дополнение к вышеуказанным компонентам, магниевый сплав, из которого изготовлена основная структура стента в соответствии с изобретением, может также содержать 0,0% масс. - 1,0% масс., предпочтительно 0,1% масс. - 0,6% масс., более предпочтительно 0,2% масс. - 0,4% масс. и особенно предпочтительно не более чем 0,3%% масс. других металлов, солей металлов, неметаллов, углерода, серы, кремния, азота, кислорода и/или водорода. Эти другие компоненты являются примесями, которые в указанных выше небольших количествах являются безвредными для свойств продукта или свойств сплава. Они представляют собой по существу Fe и Si, которые могут поступать во время производства первичного магния при необходимом применении FeSi в пиджинг-процессе или при общем применении стальных инструментов при обработке и манипуляциях с магнием и его сплавами. Однако, является предпочтительным, чтобы металлы Cu, Ni, Fe предпочтительно присутствовали при менее, чем 300 чнм, предпочтительно ниже 200 чнм и более предпочтительно, менее чем 150 чнм. Тяжелые металлы, особенно Fe, Cu и Ni как более благородные компоненты образуют с магнием гальванический элемент и, таким образом, увеличивают коррозию, особенно при контакте с коррозионным средством, таким как кровь, в которой присутствуют хлорид-ионы. Водород образуется в водной среде, таким образом, происходит стрессовое коррозионное растрескивание, которого следует избегать в имплантатах и, особенно, сосудистых имплантатах, таких как стенты.

Следовательно, Cu, Ni, Fe крайне ухудшают коррозионное поведение, если присутствуют количества, большие, чем приведенные. Обычно, Cu и Ni попадают в магниевые сплавы посредством процессов рециклизации и их присутствия можно избежать, при использовании чистого первичного магния.

Кремний (Si) не должен присутствовать в количествах, больших чем 0,4% масс., предпочтительно около 0,3% масс., и более предпочтительно около 0,2% масс., поскольку Si отрицательно воздействует на свойства сплава и характеристики продукта, таким образом, что добавление кремния разрушает способность к литью. Могут образовываться устойчивые силициды (Mg₂Si). Материал становится хрупким при увеличения количества преципитатов Mg₂Si. Mg₂Si дополнительно образует иглы и, таким образом, это приводит к значительному эффекту надреза и низкому удлинению при разрыве. Однако высокое значение удлинения при разрыве является необходимым для стентов.

Кроме того, является предпочтительным, чтобы элементы бериллий, алюминий и марганец присутствовали каждый в количестве менее чем 300 чнм, предпочтительно ниже 200 чнм и более предпочтительно ниже 150 чнм в магниевых сплавах, из которых изготовлена основная конструкция стента в соответствии с изобретением. Бериллий, оксид бериллия и соли бериллия являются токсичными для людей и классифицируются как канцерогенные. Бериллий может вызывать повреждения кожи, легких, селезенки и печени. Бериллий накапливается предпочтительно в костях, почках и в клетках ретикулоэндотелиальной системы печени, селезенки и лимфатических узлов и индуцирует образование опухолей после латентного периода, длящегося годами. Следовательно, если возможно, присутствия бериллия в разрушаемом сосудистом имплантате следует полностью избегать. Следовательно, является предпочтительным, чтобы сплав не содержал бериллий. Марганец как следовый элемент является незаменимым для людей и является важной частью ферментов. Но, кроме того, марганец, также является нейротоксичным и повреждает центральную нервную систему. При хроническом, избыточном долговременном воздействии может возникать болезнь деменции с симптомами, сходными с болезнью Паркинсона, такими как моторные нарушения. Роль алюминия при болезни Альцгеймера также повторно обсуждается, и полагают, что алюминий ускоряет, если даже не вызывает наступление болезни Альцгеймера. По меньшей мере, алюминий был обнаружен в бляшках в мозге пациентов. Следовательно, в качестве превентивной меры, следует избегать марганца и алюминия в качестве компонентов разрушаемого сосудистого имплантата, который медленно разлагается в течение долгого периода времени, а также с учетом маркетингового аспекта.

La, Ce, Pr и Sm принадлежат к другим металлам или неметаллам, которые индивидуально или совместно могут содержаться в сплаве в максимальном количестве, равном 0,3% масс., предпочтительно 0,2% масс. и более предпочтительно 0,1% масс. В то же время следующие элементы должны исключаться или содержаться в сплаве вместе в максимальном количестве, равном 0,1% масс., предпочтительно 0,05-0,01% масс., и более предпочтительно 0,01% масс.: Tb, Ho, Er, Tm, Yb и Lu. Таким образом, предпочтительно, чтобы магниевые сплавы, из которых изготавливают основной каркас тента изобретения, содержал в целом не более, чем 0,1% масс., предпочтительно 0,05% масс., и более предпочтительно 0,01% масс. элементов тербия, гольмия, эрбия, тулия, иттербия и лютеция, и более предпочтительно эти элементы следует полностью исключить, что означает их присутствие в качестве примесей в интервале частей на миллион ниже 150 чнм, и наиболее предпочтительно ниже 100 чнм.

Максимальное количество, равное 1,0% масс. примесей, включает в себя другие металлы или неметаллы таких как кремний, углерод, кислород, азот, водород или серу, также, когда они явным образом дополнительно включены.

Неожиданно было обнаружено, что, несмотря на относительно высокое количество диспрозия, сплавы, раскрытые здесь, и стенты, изготовленные из них не являются непроницаемыми для радиоактивного излучения. Ангиография, проведенная в рамках испытания на животных, показала, что стенты не были непрозрачными, что означает, что они не являлись видимыми на рентгеновских изображениях во время коронарной ангиографии (см. Фиг.6A-6D). Это обеспечивает ясное наблюдение просвета сосуда. Таким образом, можно неинвазивно прослеживать процесс заживления и контроль по отношению к возможному внутристентовому рестенозу у пациентов, посредством методов визуализации, таким как МРТ или КТ. Следовательно, является предпочтительным, что сплавы из которых изготавливают основной каркас стента изобретения являются радионепрозрачными. Если стенты должны все еще оставаться видимыми на рентгеновском изображении, чтобы можно было проверить корректное позиционирование, можно присоединять радионепрозрачные маркеры к конкретным участкам стента или баллонного катетера, применяемого для имплантации данного стента, что регулярно делается на практике.

Один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, изготовленным из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

77,0% масс. - 94,6% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. неодима

0,2% масс. - 4,0% масс. цинка,

где стент имеет полимерное покрытие.

Один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

88% масс. магния

10% масс. диспрозия

1% масс. неодима

1% масс. цинка,

где стент имеет полимерное покрытие.

Один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

79,0% масс. - 94,75% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. неодима

0,05% масс. - 2,0% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

88% масс. магния

10% масс. диспрозия

1% масс. неодима

1% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

75,0% масс. - 94,55% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. неодима

0,2% масс. - 4,0% масс. цинка

0,05% масс. - 2,0% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Один особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

87% масс. магния

10% масс. диспрозия

1% масс. неодима

1% масс. цинка

1% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

76,0% масс. - 94,5% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. неодима

0,2% масс. - 4,0% масс. цинка

0,1% масс. - 1,0% масс. примесей, таких как другие металлы, соли металлов и неметаллы, где стент имеет полимерное покрытие.

Один предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

80,0% масс. - 94,7% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима,

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 1,0% масс. примесей, таких как другие металлы, соли металлов и неметаллы, где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

81,7% масс. - 94,7% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония

0,1% масс. - 1,0% масс. примесей, таких как другие металлы, соли металлов и неметаллы, где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

79,7% масс. - 94,6% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима,

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония

0,1% масс. - 1,0% масс. примесей, таких как другие металлы, соли металлов и неметаллы, где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

79,7% масс. - 94,6% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. европия

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония

0,1% масс. - 1,0% масс. примесей, таких как другие металлы, соли металлов, и неметаллы, где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

77,7% масс. - 94,5% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. европия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима,

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония

0,1% масс. - 1,0% масс. примесей, таких как другие металлы, соли металлов, и неметаллы, где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

79,0% масс. - 94,75% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. европия

0,05% масс. - 2,0% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

88% масс. магния

10% масс. диспрозия

1% масс. европия

1% масс. циркония

где рассасывающийся стент окружен полимерным, биологически разрушаемым покрытием.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

77,0% масс. - 94,75% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. европия

0,05% масс. - 4,0% масс. цинка,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

88% масс. магния

10% масс. диспрозия

1% масс. европия

1% масс. цинка,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

75,0% масс. - 94,7% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,2% масс. - 4,0% масс. европия

0,05% масс. - 4,0% масс. цинка

0,05% масс. - 2,0% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, изготовленным из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

87% масс. магния

10% масс. диспрозия

1% масс. европия

1% масс. цинка

1% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

87,8% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный, особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

86,8% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. европия

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Дополнительный, особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к стентам, состоящим из биологически разрушаемого магниевого сплава, включающего в себя или состоящего из следующих компонентов:

87,8% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

1,0% масс. европия

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония,

где стент имеет полимерное покрытие.

Все значения массового процентного содержания, установленные в данном описании, относятся к общей массе соответствующего сплава. Следовательно, ко всем композициям, указанным здесь, применяется, что сумма всех компонентов в целом должна составлять 100,00% масс. Это означает, что после добавления всех приведенных компонентов магниевого сплава, разницей до 100% масс. является магний в качестве основного компонента. Дополнительно, эти составы могут также содержать очень небольшое количество частично неизбежных, относящихся к производству примесей. Предпочтительным является, что каждая из этих примесей составляет ≤0,2% масс., соответственно, предпочтительно ≤0,02% масс., и наиболее предпочтительно ≤250 чнм масс., и все примеси составляют ≤0,4% масс., предпочтительно ≤0,05% масс., и наиболее предпочтительно ≤150 чнм. Особенно предпочтительно, когда неизбежные примеси составляют менее чем 0,1% масс., предпочтительно 0,05% масс., и более предпочтительно 0,01% масс., более предпочтительно ниже 150 чнм и наиболее предпочтительно ниже 100 чнм. Если примеси являются металлами, солями металлов или карбидами металлов, нитридами металлов, оксидами металлов, силикатами металлов или силицидами металлов, предпочтительным является, что каждая из таких примесей присутствует в количествах ниже 300 чнм, предпочтительно 200 чнм, и более предпочтительно составляет 150 чнм.

Термин "примеси", как применяют здесь, относится ко всем компонентам сплава, за исключением магния, диспрозия, неодима, европия, циркония, цинка, и вне зависимости от того, приведены ли они явным образом или нет.

Кроме того, настоящее изобретение включает в себя предпочтительно стенты, чей основной каркас состоит из биологически разрушаемых магниевых сплавов, которые не содержат дополнительных компонентов, кроме магния, диспрозия, неодима, европия, цинка и циркония и неизбежных, относящихся к производству примесей. Таким образом, предпочтительным является, если компоненты сплава, кроме магниевой основы, выбирают из группы, состоящей из или включающей в себя: диспрозий, неодим, европий, цинк и цирконий и неизбежные, относящихся к производству примеси. Особенно предпочтительно, чтобы сплавы не содержали иттрия. Иттрий in vitro является наименее переносимым для клеток, чем другие редкоземельные элементы, такие как диспрозий. Кроме того, эффективность действия иттрия по увеличению прочности отвердевания при отверждении твердого раствор и осаждении является существенно более низкой, чем у других редкоземельных элементов, таких как диспрозий, поскольку иттрий имеет значительно более низкую растворимость в магнии, чем диспрозий (растворимость в магнии: Y: 12,47% масс., Dy: 25,34% масс.). Ионы свободного гадолиния являются высокотоксичными. Из-за высокой токсичности ионов свободного гадолиния их применяют в контрастирующих средствах только вместе с хелатирующими средствами, имеющими высокие константы устойчивости (например, хелатирующим средством DTPA). Однако в настоящее время полагают, что высвобождение высокотоксичных ионов свободного гадолиния из контрастирующих средств вызывает развитие нефрогенного системного фиброза (NSF) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, пациентов на диализе и пациентов с пересаженной печенью. Литий применяют в виде особых солей в качестве лекарственного средства для психических заболеваний, особенно аффективных расстройств. Однако литий имеет узкий терапевтический показатель и даже сывороточные уровни 1,5 ммоль/л могут вызвать побочные эффекты. При долговременном лечении литиевой водой и потере натрия (несахарном диабете), могут наступать гиперкислотность крови (ацидоз) и литиевая нефропатия со снижением функции почки. Одной из проблем здесь является то, что плазменный уровень Li⁺, и таким образом эффект лития находится под воздействием всех веществ и внешних обстоятельств, имеющих воздействие на выведение Na⁺. Следовательно, возникает потенциальный риск нежелательных побочных эффектов в результате высвобождения ионов лития.

Кроме того, следовательно, является предпочтительным, когда состав магниевого сплава не содержит лития и/или не содержит гадолиния. Эти металлы предпочтительно не включены или включены в очень небольших количествах составляющих всего 0,01% масс. - 1,0% масс., предпочтительно в количествах всего около 0,001% масс. - 0,01% масс. Более предпочтительно, Li и Gd содержатся только в виде примесей на уровне чнм ниже 150 чнм, более предпочтительно ниже 100 чни.

Если другие компоненты, кроме магния, диспрозия, неодима, европия, цинка и/или циркония содержатся в сплаве, эти дополнительные компоненты представляют собой примеси, такие как другие металлы, соли металлов, неметаллы, углерод, сера, азот, кислород, кремний и/или водород, которые вместе присутствуют в малых количествах <0,6% масс., предпочтительно <0,5% масс., более предпочтительно <0,4% масс., более предпочтительно <0,3% масс., более предпочтительно <0,2% масс., особенно предпочтительно <0,1% масс.

В качестве "других металлов", которые могут присутствовать в составе магниевого сплава в соответствии с изобретением следует указать: натрий, калий, кальций, скандий, титан, ванадий, хром, железо, кобальт, никель, медь, галлий, ниобий, молибден, технеций, рутений, родий, палладий, серебро, индий, олово, прометий, тантал, вольфрам, рений, платина, золото и свинец. За исключением лантана, церия, самария и празеодима, каждый из которых составляет максимально до 0,3% масс., предпочтительно 0,2% масс., и более предпочтительно не более чем 0,1% масс. сплава, могут быть включены элементы стронций, натрий, калий, кальций, скандий, титан, ванадий, хром, кобальт, галлий, ниобий, молибден, технеций, рутений, родий, палладий, серебро, индий, олово, прометий, тантал, вольфрам, рений, платина, золото и свинец, которые предпочтительно присутствуют только виде примесей, в интервале чнм, содержание каждого из которых не должно превышать количество, равное 500 чнм, предпочтительно 400 чнм, более предпочтительно 300 чнм, еще более предпочтительно 200 чнм, и особенно предпочтительно 150 чнм.

Кроме того, соли металлов могут присутствовать в сплаве в очень малых количествах. Соли Fe, Cu, Ni или Co, могут присутствовать в количествах до 100 чнм, предпочтительно до 50 чнм. Элементы тербий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, бериллий, алюминий, марганец, медь, никель, железо, литий и гадолиний должны предпочтительно содержаться в сплаве в количествах менее 300 чнм, предпочтительно 200 чнм, более предпочтительно 150 чнм, и особенно предпочтительно 100 чнм, и в комбинации не должны превышать количество 3000 чнм, предпочтительно 2000 чнм, более предпочтительно 1500 чнм и особенно предпочтительно 1000 чнм.

Соли металлов предпочтительно содержат по меньшей мере один из следующих ионов металлов: Na⁺, Mg²⁺,K⁺, Ca²⁺, Sc³⁺, Ti²⁺, Ti⁴⁺, V²⁺, V³⁺, V⁴⁺, V⁵⁺, Cr²⁺, Cr³⁺, Cr⁴⁺, Cr⁶⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Co³⁺, Ni^2+,Cu⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Zr²⁺, Zr⁴⁺, Nb²⁺, Nb⁴⁺, Nb⁵⁺, Mo⁴⁺, Mo⁶⁺, Tc²⁺,³⁺Tc, Tc⁴⁺,⁵⁺Tc, Tc⁶⁺,⁷⁺Tc, Ru³⁺, Ru⁴⁺, Ru⁵⁺,⁶⁺Ru, Ru,⁷⁺,⁸⁺Ru, Rh³⁺, Rh⁴⁺, Pd²⁺, Pd³⁺, Ag⁺, In⁺, In³⁺, Ta⁴⁺, Ta⁵⁺, W⁴⁺, W⁶⁺, Pt²⁺, Pt³⁺, Pt⁴⁺,⁵⁺Pt, Pt⁶⁺, Au⁺, Au³⁺, Au⁵⁺, Sn²⁺, Sn⁴⁺, Pb²⁺,Pb⁴⁺, La³⁺, Ce³⁺, Ce⁴⁺, Gd³⁺, Nd³⁺, Pr³⁺, Pr³⁺, Pm³⁺, Sm³⁺, Eu²⁺, Dy³⁺.

В качестве анионов применяют галогены, такие как F^-, Cl^-, Br^-, оксиды и гидроксиды, такие как OH^-, O^2-, сульфаты, карбонаты, оксалаты, фосфаты, HSO₄^-, SO₄^2-, HCO₃^-, CO₃^-, HC₂O₄^-, H₂PO₄^-, HPO₄^2-, PO₄^3-.

Магниевые сплавы, раскрытые здесь, выбирают таким образом, что они являются особенно пригодными для получения рассасывающихся или разрушаемых имплантатов и особенно сосудистых имплантатов или стентов, соответственно.

Кроме того, следовательно, настоящее изобретение, таким образом, относится к рассасывающемуся стенту или рассасывающемуся сосудистому имплантату, состоящего из любого из магниевых сплавов, раскрытых здесь, где стент имеет полимерное покрытие. Рассасывающийся стент в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой рассасывающийся стент для кровеносных сосудов, мочевыводящих путей, дыхательных путей, желчевыводящих путей или пищеварительного тракта. В свою очередь, среди этих стентов сосудистые имплантаты или стенты для кровеносных сосудов или в более общем случае стенты для сердечно-сосудистой системы являются предпочтительными.

Термин "рассасывающийся", как применяют здесь, означает, что имплантат медленно растворяется в организме человека или животного в течение определенного времени и в некоторый момент времени только его продукты разложения присутствуют в организме в растворенной форме. В этот момент времени твердые компоненты или фрагменты имплантата более не существуют. Продукты разложения должны быть по существу безвредными с физиологической точки зрения и приводить к ионам или молекулам, которые находятся в организме всюду, или могут разрушаться организмом до безвредных веществ, или могут выводиться.

Стенты или сосудистые имплантаты предпочтительно нарезают лазером из трубки, которая состоит из раскрытого магниевого сплава. Стенты из биологически разрушаемого магниевого сплава, раскрытые здесь, рассасываются при физиологических условиях в пределах периода времени от 8 до 50 недель, предпочтительно от 10 до 30 недель.

Термины "рассасывающиеся" или "разрушаемые" или "биоразрушаемые" или "биологически разрушаемые", таким образом относятся к тому факту, что организм человека или животного обладает способностью к разложению стента или сосудистых имплантатов в пределах определенного периода времени, так что присутствуют атомы, ионы или молекулы, которые могут присутствовать в растворенном состоянии в крови или других жидкостях организмах.

Стенты, как применяют здесь, представляют собой имеющие форму решетки или сетки эндопротезы, которые имплантируют в полый орган или полость тела, чтобы держать их открытыми. Основной каркас стента относится здесь к металлическим каркасам без покрытия, не является здесь массивной трубкой, но решетчатой сеткой. Если рассматривать, например, основной каркас сосудистого стента, то его нарезают, например, используя лазер, из массивной трубки, так, что получают в результате одиночные каркасы, настолько тонкие, насколько возможно, которые соединены друг с другом. Расположение и образование каркасов и узлов называют конструкцией стента. В соответствии с настоящим изобретением все общие геометрические формы стента могут применяться в качестве магниевого стента изобретения.

При нарезании стента области между индивидуальными каркасами вырезают. Стент или сосудистый имплантат, следовательно, имеет множество твердых каркасных компонентов (например, каркасы в форме колец, спиралей, волн и проволок), которые вместе образуют эндопротез или стент и множество промежутков между этими твердыми компонентами. В рамках общепринятого варианта осуществления эндопротезов или стентов, каркасы соединяются в узлах. Однако существуют также варианты осуществления эндопротезов, где узлы отсутствуют или почти отсутствуют, и каркасы имеют форму колец или спиралей. Предпочтительно стенты являются саморасширяющимися или баллон-расширяемыми стентами, которые проталкиваются катетером в область заболевания или область, подлежащую лечению, где стент расширяется до его определенного стандартного диаметра.

Сосудистые имплантаты или стенты нарезают с использованием лазеров из трубок, которые состоят из одного из сплавов, описанных здесь. Трубки получают посредством преобразования проволок из соответствующих сплавов. Сплавы предпочтительно получают при так называемом непрерывном литье расплава с прямым охлаждением "Tütengußverfahren." При данном способе, компоненты биологически разрушаемых магниевых сплавов плавят в шлихтованном плавильном тигеле в атмосфере инертного газа при температуре плавильной ванны 660-740°C. Расплав перемешивают до полного смешивания и затем переносят в тонкостенную форму, которую предварительно нагревали до температуры 600°C, и выдерживают в течение одного часа при температуре около 700°C. Затем форму охлаждают в водяной бане при температуре 15-20°C. Полученные штыри затем нагревают перед экструзией до температуры 250-500°C и выдерживают при этой температуре в течение 3-6 часов. Далее следуют экструзия охлаждение экструдированного тяжа до комнатной температуры.

Настоящее изобретение относится, следовательно, к стентам изобретения, получаемым посредством непрерывного литья расплава с прямым охлаждением ("Tütengußverfahren"), где стент имеет полимерное покрытие. Особенно предпочтительным является стент из магниевого сплава, полученный посредством непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, содержащего следующие компоненты в расчете от общей массы сплава:

80,4% масс. - 94,6% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима и/или европия

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония

и примеси, такие как, например, металлы, соли металлов и неметаллы в количествах раскрытых здесь, где сплав не содержит иттрия и не содержит гадолиния, и, где стент имеет полимерное покрытие.

Настоящее изобретение также относится к стентам из всех других магниевых сплавов с одним из составов, раскрытых здесь, полученных посредством непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, где стент имеет полимерное покрытие. Следовательно, раскрытые предпочтительные интервалы индивидуальных компонентов сплава являются также учтенными в контексте магниевых сплавов после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением.

Кроме того, настоящее изобретение относится к стентам из проволок, которые предпочтительно производят посредством экструзии сплавов в соответствии с изобретением, полученных посредством непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, где стент имеет полимерное покрытие. Раскрытые здесь предпочтительные интервалы качества индивидуальных компонентов сплава, раскрытых здесь, также ассоциируют с проволоками из магниевых сплавов, полученных с использованием непрерывного литья расплава с прямым охлаждением. Настоящее изобретение таким образом, включает в себя, в особенности, стенты, изготовленные из магниевого сплава, полученного после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, содержащего следующие компоненты в расчете от общей массы сплава:

80,4% масс. - 94,6% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима и/или европия

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония и примеси, такие как другие металлы, соли металлов, и неметаллы в количествах, раскрытых здесь, где сплав не содержит иттрия и не содержит гадолиния, где трубки получают из проволок, которые получают экструзией, и, где стент имеет полимерное покрытие.

Кроме того, настоящее изобретение относятся к стентам, изготовленным из трубок, которые предпочтительно получают из проволок, получаемых посредством экструзии, которые состоят из сплавов, в соответствии с изобретением, полученных после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, где стент имеет полимерное покрытие.

Предпочтительные интервалы качества индивидуальных компонентов сплава, раскрытых здесь, также учитывают в контексте трубок, полученных из проволок, состоящих из магниевых сплавов, полученных после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением. Настоящее изобретение, таким образом, включает в себя конкретные стенты, изготовленные из трубок, получаемых из магниевого сплава, полученного после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, содержащего следующие компоненты в расчете от общей массы сплава:

80,4% масс. - 94,6% масс. магния

5,0% масс. - 15,0% масс. диспрозия

0,1% масс. - 2,0% масс. неодима и/или европия

0,1% масс. - 2,0% масс. цинка

0,1% масс. - 0,3% масс. циркония

и примеси, такие как другие металлы, соли металлов и неметаллы в раскрытых здесь количествах, где сплав не содержит иттрия и не содержит гадолиния, где трубки являются получаемыми из проволок, которые были получены посредством экструзии, и, где стент имеет полимерное покрытие.

Кроме того, настоящее изобретение относится к стентам, которые нарезают из трубок, где трубки изготавливают из проволок, предпочтительно получаемых посредством экструзии, где проволоки состоят из сплавов в соответствии с изобретением, получаемых после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением, где стент имеет полимерное покрытие.

Раскрытые здесь предпочтительные интервалы качества индивидуальных компонентов сплава также учитывают в контексте стентов, сделанных из трубок, которые снова были образованы из проволок, состоящих из магниевых сплавов, полученных после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением.

Настоящее изобретение относится дополнительно к способу получения рассасывающихся стентов, включающему в себя следующие стадии:

a) Предоставление сплава в соответствии с изобретением, получаемого после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением,

b) Получение проволоки, изготовленной из сплава, полученного после стадии a), посредством экструзии,

c) Получение трубки, изготовленной из проволоки, полученной после стадии b) и

d) Нарезание стентов из трубки, полученной после стадии c).

Изобретение также включает в себя рассасывающиеся стенты, полученные в соответствии со способом, приведенным выше. На стадии d), предпочтительно применяют лазер для нарезания стентов из трубки, полученной в соответствии со стадией с). Для получения магниевого сплава в соответствии с изобретением после непрерывного литья расплава с прямым охлаждением дополнительные стадии могут быть осуществлены перед стадией a). На этих стадиях компоненты магниевых сплавов плавят в шлихтованном плавильном тигеле при последовательном добавлении в форме чистых элементов или в виде мастер-сплавов при температуре плавильной ванны 660-740°C в шлихтованном плавильном тигеле. Практически любую сталь, не содержащую никеля, можно применять в качестве материала для тигля. Графит может представлять собой еще одну возможность. Все операции плавления проводят в атмосфере инертного газа. После добавления элементов сплава, расплав перемешивают механически. На следующей стадии расплав переносят в тонкостенную форму, которую предварительно нагревали до температуры 600°C. На последней стадии форму погружают в водяную баню, которая имеет температуру 15-20°C.

В эксперименте при испытаниях на животных (см. пример 7) по эффективности и безвредности стентов, изготовленных из магниевых сплавов изобретения, может быть показано, что стенты или сосудистые имплантаты в соответствии с изобретением из раскрытых здесь магниевых сплавов могут быть натянуты на баллон без трудностей. Имплантатацию стентов проводили без наличия известных осложнений, таких как неправильное положение стента, тромбоз или расслоение. Уже через 4 недели наблюдали полную реэндотелиализацию стентированных сегментов сосуда. Это указывает на то, что не происходило никаких излишних воспалительных реакций, и магниевые сплавы изобретения не вызывали никаких реакций несовместимости в ткани сосуда. Степень рестеноза находилась в интервале значений общепринятых простых металлических стентов (BMS) предшествующего уровня техники, соответственно в интервале "худших" элюирующих лекарство стентов (DES) (ссылка. Чертежи для доклада R.A. Costa, проводимого в рамках Euro-PCR, Париж, Май, 2011 г).

Кроме того, внутренний металлический каркас стента в соответствии с изобретением, изготовленного из биологически разрушаемого магниевого сплава, описанного здесь, предпочтительно имеет характеристику, состоящую в том, что он растворяется быстрее, чем полимерное покрытие, то есть внутренняя структура поддержки сосуда разрушается более быстро при физиологических условиях, чем полимерное покрытие. Предпочтительно, магниевый сплав превращается внутри полимерной оболочки в соответствующие соли металлов, которые могут просачиваться через полимерное покрытие. При использовании различных полимеров на стенте, дополнительно существует возможность применять полимеры, которые различаются по времени разрушения.

Настоящее изобретение дополнительно относится к стентам, изготовленным из биологически разрушаемого магниевого сплава, полимерное покрытие которых включает в себя или состоит из одного или нескольких веществ, выбираемых из группы, состоящей из или включающей в себя: поливинилпирролидон, глицерин, полигидроксиэтилметакрилаты, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, полидиоксанон, поликапролактон, полиглюконат, сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленоксида, модифицированная целлюлоза, полигидроксибутират, полиаминокислоты, сложные эфиры полифосфатов, поливалеролактоны, поли-ε-декалактоны, полилактоновая кислота, полигликолевая кислота, полилактиды, предпочтительно поли(L-лактид), поли (D,L-лактид), и сополимеры и смеси, такие как поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид), поли (L-лактид-co-D,L-лактид), поли (L-лактид-co-триметиленкарбонат)], полигликолиды, сополимеры полилактидов и полигликолидов, поли-ε-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полигидроксибутират-со-валераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дионы), поли(1,3-диоксан-2-он), поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, ангидриды полималеиновой кислоты, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поликапролактонбутилакрилаты, поли-b-малеиновая кислота, мультиблочные полимеры олигокапролактондиолов и олигодиоксандиолов, полиэфирсложноэфирные мультиблочные полимеры из ПЭГ и полибутилентерефталата, полипивотолактоны, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, поликапролактонгликолиды, поли(g-этилглутамат), поли(DTH-иминокарбонат), поли(DTE-co-DT-карбонат), поли(бисфенол А-иминокарбонат), сложные полиортоэфиры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли (N-винил)-пирролидон, поливиниловые спирты, сложные полиэфирамиды, гликолированные сложные полиэфиры, сложные полифосфоэфиры, полифосфазены, поли[(п-карбоксифенокси]пропан, полигидроксипентановая кислота, полиангидриды, полиэтиленоксид, пропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиуретаны с аминокислотными остатками в скелете, полиэфирсложные эфиры, такие как полиэтиленоксида, полиалкеноксалаты, сложные полиортоэфиры, а также их сополимеры, липиды, воска, масла, полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозопентаеновая кислота, тимнодоновая кислота, докозагексаеновая кислота, арахидоновая кислота, линолевая кислота, α-линоленовая кислота, γ-линоленовая кислота, каррагинаны, фибриноген, агар-агар, крахмал, коллаген, полимеры на основе белков, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновая кислота, актиновая кислота, карбоксиметилсульфат, альбумин, гиалуроновая кислота, хитозан и его производные, гепарансульфаты и их производные, гепарины, хондроитинсульфат, декстран, бета-циклодекстрины, сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, аравийская камедь, гуар, желатин, коллаген, коллаген-N-Гидроксисукцинимид, липиды, фосфолипиды, полиакриловая кислота, полиакрилаты, полиметилметакрилаты, полибутилметакрилаты, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливиниловые эфиры, полиизобутилены, поливинилароматические соединения, поливиниловые сложные эфиры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, политетраметиленоксид, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиэфируретаны, силиконполиэфируретаны, силикон-полиуретаны, силикон-поликарбонатуретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, фторсилоксаны, карбоксиметилхитозаны, полиарилэфирэфиркетоны, полиэфирэфиркетоны, полиэтилентерефталат, поливалерат, карбокиметилцеллюлоза, целлюлоза, вискоза, триацетаты вискозы, нитрат целлюлозы, целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, бутираты целлюлозы, этилвинилацетатные сополимеры, полисульфоны, эпоксидные смолы, ABC-смолы, EPDM-каучуки, силоксаны, такие как полисилоксаны, полидиметилсилоксан, поливинилгалогены, эфиры целлюлозы, триацетат целлюлозы, шеллак, поли-пара-ксилилены (парилены), как Парилен N, Парилен C, и/или парилен D и сополимеры указанных выше полимеров.

Преимущественным является, чтобы аблюминальное покрытие (направленное в сторону сосудистой стенки) растворялось более медленно, чем люминальное покрытие стента (направленное в сторону просвета сосуда). Кроме того, предпочтительным является стент, который имеет микропоры, дыры, отверстия или каналы только в люминальном, полимерном, биологически разрушаемом покрытии. Например, разрушение стента со стороны кровотока посредством этого ускоряется. Более крупные количества газообразного водорода образуются во время разрушения магниевых сплавов. Еще одной причина состоит в том, что предпочтительным является, что микропоры, дыры, отверстия каналы или другие структуры, которые обеспечивают истечение газа, присутствуют в стороне полимерного, биологически разрушаемого покрытия, которые направлены в сторону просвета и кровотока, но не в аблюминальной стороне покрытия, поскольку в этом направлении, газ вымывается и диспергируется вместе с кровотоком и не может накапливаться между стентом и стенкой сосуда.

Эти микропоры, дыры, отверстия и/или каналы могут быть введены механически, химически, термически или оптически в полимер после нанесения покрытия. Например, это может быть проведено посредством механической обработки, такой как пескоструйная обработка, химическими методами, такими как травление или окисление, механико-химическими методами, такими как метод полирования, термическими методами, такими как плавление или отжиг или оптическими методами, такими как лазерная обработка.

В соответствии с изобретением является предпочтительным, если полимерное покрытие сконструировано таким образом, что внутренний металлический каркас может растворяться в покрытии и как газообразный водород, так и ионы металлов в основном высвобождаются в кровь с люминальной стороны покрытия, но не выделяются непосредственно в окружающую ткань.

Однако особенно предпочтительным является стент, сделанный из одного из биологически разрушаемых магниевых сплавов, описанных здесь, в котором полимерное покрытие не имеет микропор, дыр, отверстий или каналов. Данное обстоятельство является особенно ценным для полимерных покрытий без активного средства.

Предпочтительно, когда внутренний основной каркас биологически разрушаемого магниевого сплава разрушается при физиологических условиях перед разрушением наружного полимерного покрытия, таким образом, что пустая полимерная оболочка, вросшая в сосудистую стенку остается после разрушения внутреннего основного каркаса, которая, однако, является эластичной и не оказывает более значительного давления на сосудистую стенку и даже хорошо адаптируется к новой форме сосуда. После полного растворения внутреннего металлического основного каркаса, полимерное покрытие может также разрушаться биологически, таким образом, что через несколько месяцев стент полностью растворяется. При этом разрушение полимерного покрытия должно протекать постоянно и без оказания опасного воздействия отсоединяющихся фрагментов. Таким образом, в соответствии с изобретением является предпочтительным, что полимерное покрытие растворяется более медленно, чем внутренняя структура магниевых сплавов, описанных здесь, и селективно обеспечивает выделение солей и ионов так, чтобы внутренняя структура могла растворяться.

В целом, полимерное покрытие служит для регуляции скорости разрушения металлического каркаса стента. Посредством выбора вещества или смеси веществ, которые образуют полимерное покрытие, можно влиять на продолжительность периода, в течение которого происходит растворение основного каркаса. Кроме того, полимерное покрытие может служить в качестве защитной оболочки против фрагментов основного каркаса, и поверхность стента может быть сконфигурирована более биосовместимой или более гемосовместимой. Данное означает, что полимерное покрытие стента в соответствии с изобретением улучшает совместимость с кровью. Это может приводить к лучшей и более однородной колонизации поверхности клетками, особенно, клетками гладкой мускулатуры и эндотелиальными клетками. Но поверхность стента может также инициировать меньшее свертывание крови вследствие полимерного покрытия и, таким образом, приводить к снижению риска тромбоза.

В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления, по меньшей мере одно противовоспалительное, антипролиферативное, антиангиогенное, антирестенотическое (антирестенозное), противоопухолевое, антимигративное и/или антитромбогенное средство присутствует в наружном полимерном покрытии или на нем. Это активное средство может содержаться в полимерном покрытии в ковалентно связанной форме или в адгезивно или ионно-связанной форме или быть нанесено в качестве дополнительного слоя. Таким образом, получают покрытые эндопротезы или стенты, которые имеют по меньшей мере одно активное средство в полимерном покрытии или которые имеют дополнительный слой, содержащий активное средство на полимерном покрытии. Предпочтительно, по меньшей мере одно противовоспалительное, антипролиферативное, антиангиогенное, антирестенотическое (антирестенозное), противоопухолевое, антимигративное и/или антитромбогенное средство наносят в форме дополнительного слоя, высвобождающего активное средство (системы высвобождения лекарственного средства) на поверхность полимерного покрытия стента.

По меньшей мере одно используемое противовоспалительное, антипролиферативное, антиангиогенное, антирестенотическое (антирестенозное), противоопухолевое, антимигративное и/или антитромбогенное средство предпочтительно выбирают из группы, состоящей из или включающей: абциксимаб, ацеметацин, ацетилвисмион B, акларубицин, адеметионин, адриамицин, аэсцин, афромозон, акагерин, альдеслейкин, амидорон, аминоглютемид, амсакрин, анакинра, анастрозол, анемонин, аноптерин, противогрибковые средства, антитромботические средства, апоцимарин, аргатробан, аристолактам-ал, аристолохиевую кислоту, аскомицин, аспарагиназу, аспирин, аторвастатин, ауранофин, азатиоприн, азитромицин, баккатин, бафиломицин, базиликсимаб, бендамустин, бензокаин, берберин, бетулин, бетулиновую кислоту, билобол, биспартенолидин, блеомицин, бомбрестатин, Босвеллевые кислоты и их производные, бруцеанол A, B и C, бриофиллин A, бусульфан, антитромбин, бивалирудин, кадхерины, кампотецин, капецитабин, о-карбамоил-феноксиуксусную кислоту, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, сефарантин, церивастатин, ингибиторы CETP, хлорамбуцил, хлорохина фосфат, цикутоксин, ципрофлоксацин, цисплатин, кладрибин, кларитромицин, колхицин, конканамицин, кумадин, натрийуретический пептид C-типа (CNP), кудраизофлавон A, куркумин, циклофосфамид, циклоспорин A, цитарабин, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, дапсон, даунорубицин, диклофенак, 1,11-диметоксикантин-6-он, доцетаксел, доксорубицин, дунаимицин, эпирубицин, эпотилон A и B, эритромицин, эстрамустин, этобозид, эверолимус, филграстим, флуробластин, флувастатин, флударабин, флударабин-5-дигидрофосфат, фторурацил, фолимицин, фосфестрол, гемцитабин, галакинозид, гинкгол, гингколевую кислоту, гликозид 1a, 4-гидроксиоксициклофосфамид, идарубицин, ифосфамид, йозамицин, лапахол, ломустин, lovastatin, мелфалан, мидекамицин, митоксантрон, нимустин, питавастатин, правастатин, прокарбазин, митомицин, метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин, оксалиплатин, иринотекан, топотекан, гидроксимочевину, милтефозин, пентостатин, пегаспаразу, эксеместан, летрозол, форместан, митоксантрон, микофенолята мофетил, β-лапахон, подофиллотоксин, подофилловой кислоты 2-этилгидразид, молграмостим (rhuGM-CSF), пегинтерферон a-2b, ланограстим (r-HuG-CSF), макрогол, селектин (антагонист цитокина), ингибиторы цитокинов, ингибитор COX-2, ангиопептин, моноклональные антитела, ингибирующую пролиферацию мышечных клеток, антагонисты bFGF, пробукол, простагландины, 1-гидрокси-11-6-метоксантин-6-он, скополектин, доноры NO, пентаэритрита тетранитрат и сиднонимины, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эмтрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионаты, эстрадиола бензоаты, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, применяемые при лечении рака, верапрамил, ингибиторы тирозинкиназы (тирфостины), паклитаксел и его производные, 6-α-гидрокси-паклитаксел, таксотеры, мофеьутазон, лоназолак, лидокаин, кетопрофен, мефенаминовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, пеницилламин, гидроксихлорохин, натрия ауротиомалат, оксацепрол, β-ситостерин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, лнвоментол, эллиптицин, D-24851 (Calbiochem), колцемид, цитохалазин A-E, инданоцин, нокодазол, бацитрацин, антагонисты рецептора витронектина, азеластин, гуанидилциклазный стимулятор тканевого ингибитора металлопротеазы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные носители, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы VEGF, IGF-1, активные средства из группы антибиотиков, цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефокситин, тобрамицин, гентамицин, пенициллин, диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, эноксапарин, гепарин, гирудин, PPACK, протамин, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, вазодилататоры, дипиридамол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты PDGF, триазолпиримидин, серамин, ингибиторы ACE, каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лозартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, интерферон α, β и γ, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, галофугинон, нифедипин, парацетамол, пантенол, клопидогрель, производные ацетилсалициловой кислоты, стрептомицин, неомицин, фрамицитин, паромомицин, рибостамицин, канамицин, амикацин, арбекацин, беканамицин, дибекацин, спектиномицин, гигромицин B, паромомицинсульфат, нетилмицин, сисомицин, изепамицин, вердамицин, астромицин, апрамицин, генетицин, амоксициллин, ампициллин, бакампициллин, пивмециллинам, флуклоксациллин, мезлоциллин, пиперациллин, азлоциллин, темоциллин, тикарциллин, амоксициллин, клавулановую кислоту, ампициллин, сулбактам, пиперациллин, тазобактам, сулбактам, цефамандол, цефотиам, цефуроксим, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефсулодин, цефтриаксон, цефепим, цефпиром, цефокситин, цефотетан, цефалексин, цефуроксима аксетил, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, астреонам, спирамицин, азитромицин, телитромицин, хинопристин, далфопристин, клиндамицин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, триметоприм, сульфаметоксазол, сульфаметрол, нитрофурантоин, ломефлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, ванкомицин, тейкопланин, линезолид, даптомицин, рифампицин, фузидовую кислоту, фосфомицин, трометамин, хлорамфеникол, метронидазол, колистин, мупироцин, бацитрацин, неомицин, флуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, амфотерицин B, 5-флуцитозин, каспофунгин, анидулафунгин, токоферол, траниласт, молсидомин, чайные полифенолы, эпикатехина галлат, эпигаллокатехина галлат, лефлуномид, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинимид, ретиноевая кислота, хинидин, дизопиримид, флекаинид, пропафенон, сотолол, природные и синтетические стероиды, инотодиол, маквирозид A, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные вещества (NSAIDS), фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон, противовирусные средства, ацикловир, ганцикловир, зидовудин, клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, антипротозойные средства, хлорохин, мефлохин, хинин, природные терпеноиды, гиппокаэскулин, баррингтогенол-C21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомелиновой кислоты, баккариноиды B1, B2, B3 и B7, тубеимозид, бруцеантинозид C, йаданзиозиды N и P, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин A и B, коронарин A, B, C и D, урзоловой кислоты, гиптатовой кислоты A, изо-иридогерманал, майтенфолиол, эффусантин A, эксцизанин A и B, лонгикаурин B, скульпонеатин С, камебаунин, лейкаменин A и B, 13,18-дегидро-6-альфа-сенециоилоксичапаррин, таксамаирин A и B, регенилол, триптолид, цимарин, гидроксианоптерин, протоанемонин, челибурина хлорид, синококулин A и B, дигидронитидин, нитидина хлорид, 12-бета-гидроксипрегнадиен-3,20-дион, геленалин, индицин, индицина N-оксид, лазиокарпин, инотодиол, подофиллотоксин, юстицидин A и B, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, маквирозид A, маршантин A, майтанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, биспартенолидин, оксоушинсунин, периплокозид A, урсоловой кислоты, дезоксипсороспермин, психорубин, рицин A, сангвинарин, манупшеничной кислоты, метилсорбифолин, хромоны спателии, стизофиллин, мансонин, стреблозид, дигидроузамбараэнзин, гидроксиузамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, узамбарин, узамбарензин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирезинол, сирингарезинол, сиролимус (рапамицин) и его производные, такие как биолимус A9, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, ридафоролимус, деоксорапамицин, такролимус, FK 506, теисиролимус и зотаролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, тролеандомицин, симвастатин, росувастатин, винбластин, винкристин, виндезин, тенипозид, винорелбин, тропфосфамид, треосульфан, тремозоломид, тиотепа, третиноин, спирамицин, умбеллиферон, дезацетилвисмион A висмион A и B, цеорин и серосодержащие аминокислоты, такие как цистин, а также соли, гидраты, сольваты, энантиомеры, рацематы, энантиомерные смеси, диастереомерные смеси, метаболиты, пролекарства и смеси указанных активных средств. Концентрация активного средства предпочтительно находится в интервале 0,001 – 500 мг на см²покрытой поверхности эндопротеза. Особенно предпочтительными активными средствами в соответствии с настоящим изобретением являются паклитаксел, рапамицин и их производные, такие как 6-α-гидрокси-паклитаксел, баккатин или другие таксотеры, биолимус A9, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, темзиролимус, зотаролимус, эверолимус, ридафоролимус или дополнительные "лимусные" производные, эритромицин, мидекамицин, йозамицин и триазолопиримидины.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления стента в соответствии с изобретением, таким образом, имеет покрытие, которое состоит из по меньшей мере двух слоев. В таких двухслойных системах слой, который непосредственно наносится на стент, называется первым слоем. Слой, который наносится на этот слой, называют вторым слоем.

В соответствии с двухслойным вариантом осуществления, первый слой состоит из чистого полимерного покрытия, которое накладывается на второй слой, который содержит по меньшей мере одно антипролиферативное, противовоспалительное и/или антитромботическое активное средство, или который состоит только из данного активного средства.

Между первым полимерным покрытием и вторым слоем, содержащим активное средство, может наноситься дополнительный слой, опосредующий адгезию. Альтернативно, соединение для поддержки адгезии может содержаться во втором слое, содержащем активное средство.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения, таким образом, относится к стенту, состоящему из основного каркаса из раскрытого здесь биологически разрушаемого магниевого сплава и полимерного покрытия, необязательно с по меньшей мере одним активным средством.

Также возможным является то, что активное средство наносят на стент после того, как полимерное покрытие уже было нанесено на металлический основной каркас, и активное средство не образует своего собственного слоя, но проникает через этот уже существующий полимерный слой. Далее является предпочтительным, чтобы активное средство не проникало через весь слой, но оставалось во внешней части и образовывало концентрационный градиент, который снижается по направлению к основному каркасу.

Если по меньшей мере одно активное средство или комбинация активных средств наносятся на полимерное покрытие стента, дополнительные вещества могут наноситься в виде фармакологически приемлемых носителей или как матрикс в комбинации с по меньшей мере одним активным средством или комбинацией активных средств.

В качестве фармакологически приемлемых носителей могут служить полимеры, уже перечисленные выше, а также низкомолекулярные вещества, таких как лактоза, крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, сорбитол, сахароза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, тальк, маннитол, этиловый спирт, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, желатин, натуральный сахар, как природные, так и синтетические камеди, такие как камедь акации или гуаровая камедь, альгинат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, глицериды, изопропилмиристат и пальмитат, цитраты, такие как трибутил- и триэтилцитрат и их ацетильные производные, фталаты, такие как диметилфталат или дибутилфталат и т.д., бензилбензоат, триацетин, 2-пирролидон, борная кислота, силикаты магния алюминия, природная камедь бобов рожкового дерева, карайя, гуар, трагакант, агар, целлюлоза, производные целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, карбокиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и альгинаты, глины и бентонит, полиэтиленгликоль, воска такие как пчелиный воск, карнаубский воск, свечной воск и т.п. Материал матрикса второго слоя может быть идентичным полимеру первого слоя. Дополнительные вещества носителя или матрикса могут использоваться при массовом отношении до 70% масс., предпочтительно до 50% масс., в расчете от применямого активного средства. Полимерное покрытие наносят на магниевый сплав основного каркаса посредством известных методов, таких как метод распыления, метод погружения, плазменный метод, кистевой метод, шприцевой метод, электроспиннинг или пипетирование, а также предпочтительно прочного прилипания. Стент в соответствии с изобретением может, таким образом, быть покрыт посредством метода напыления, пипетирования, кистевания, распыления, плазменного осаждения или погружения, электроспиннинга, где указанное полимерное вещество или смесь веществ растворяют в растворителе и этот раствор наносят на имплантат. Далее, растворитель или смесь растворителей удаляют посредством испарения при комнатной температуре. Покрытие стентов в соответствии с изобретением может также осуществляться после обжатия на баллонный катетер, а также перед этим. Если покрытие наносят только на стент, установленный на баллонном катетере, погружение или напыление являются предпочтительными. В данном случае, баллонный катетер, может находиться вне краев стента, также покрываемых. Полимер может предварительно формоваться в виде трубки и наносится на внешнюю или внутреннюю основного каркаса стента в соответствии с изобретением. Если применяется шланг, или полимерное покрытие представлено как покрытие полной поверхности, то покрытие наносится через интервалы. Предпочтительно, если это полимерное покрытие проходит за пределы длины стента или не касается концов стента. Выступающие концы покрытия устанавливаются на следующей стадии по краям стента во внешнюю сторону, и полученные в результате края объединяются под давлением и при повышенной температуре в выстилающий полимерный слой. Для усиления покрытие обеспечивается по концам стента и риск рассоединения этих уязвимых мест снижается.

Полимерное покрытие должно быть отн0осительно однородным и иметь толщину слоя от 0,01 до 100 мкм. Желательная толщина слоя также зависит от соответствующего полимера и может быть реализована за несколько стадий покрытия, прерываемых стадиями сушки. Плотность полимерного покрытия Может регулироваться посредством толщины покрытия. Особенно в случае осаждения полимера из газообразной фазы, слой становится непроницаемым с более долгой продолжительностью покрытия. При коротких периодах покрытия образуются места утечки, которые обеспечивают диффузию воды или газов.

В качестве растворителей подходящими являются вода и предпочтительно органические растворители, такие как хлороформ, метиленхлорид (дихлорметан), ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, диэтилкетон, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, этилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), бензол, толуол, ксилол, трет-бутилметиловый эфир (МТБЭ), петролейный эфир (ПЭ), циклогексан, пентан, гексан, гептан, где хлороформ и метиленхлорид являются особенно предпочтительными.

Также по меньшей мере одно противовоспалительное, антипролиферативное, антиангиогенное, антирестенотическое (антирестенозное), противоопухолевое, антимигративное и/или антитромбогенное средство, подлежащее нанесению может быть растворено, эмульгировано, суспендировано или диспергировано в подходящем растворителе или также вместе с полимером. Если полимер в качестве матриксного вещества содержится во втором слое, этот полимер может быть растворен и нанесен вместе с активным средством или нанесен раздельно, предпочтительно заранее посредством метода распыления, пипетирования или погружения.

В предпочтительном варианте осуществления, полимерное покрытие сначала наносят на стент, сушат, и затем активное средство наносят на это покрытие. С этой целью, предпочтительно раствор по меньшей мере одного активного средства и возможно вещества-носителя в высоколетучем растворителе наносят на полимерное покрытие стента. В последующем, растворитель или смесь растворителей удаляют посредством испарения при комнатной температуре.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1: показывает изображение для определения размера частиц магниевого сплава с 10% масс. Dy и 1% масс. Nd.

Фиг.2 показывает изображение для определения размера частиц магниевого сплава с 10% масс. Dy, 1% масс. Nd и 0,6% масс. Zr.

Фиг.3 показывает изображение для определения размера частиц магниевого сплава с 10% масс. Dy, 1% масс. Nd и 0,2% масс. Zr. Размер частиц составляет 102 мкм.

Фиг.4 показывает изображение для определения размера частиц магниевого сплава с 10% масс. Dy 1% масс. Nd и 0,4% масс. Zr. Размер частиц составляет 68 мкм.

Фиг.5 показывает изображение для определения размера частиц магниевого сплава с 10% масс. Dy, 1% масс. Nd и 0,6% масс. Zr. Размер частиц составляет 64 мкм.

Фиг.6 показывает 4 моментальных снимка во время баллонной ангиопластики для имплантации непокрытого стента у свиньи (см. пример 8). Фиг.6A получена без рентгеноконтрастного средства, после того, как катетер был введен в соответствующую коронарную артерию. Две стрелки указывают на дистальный и проксимальный и радионепрозрачные маркеры еще сложенного катетерного баллона, на котором установлен стент. Фиг.6B получают с рентгеноконтрастным средством во время дилатации катетерного баллона для расширения и размещения стента. Две стрелки отмечают концы катетерного баллона. Катетерный баллон закупоривает сосуд, так что рентгеноконтрастное средство не может проникнуть в выстилающую часть сосуда. Отношение стентового баллона к артерии составляло 1,2 к 1. Фиг.6C получают без рентгеноконтрастного средства после повторного удаления катетера с баллоном из сосуда. Таким образом, стент оставался в сосуде, но не визуализируется на изображении, поскольку магниевый сплав изобретения не является радионепрозрачным. Фиг.6D была получена с рентгеноконтрастным средством после повторного удаления катетера с баллоном из сосуда. Таким образом, стент оставался в сосуде. Стрелки указывают на концы стента. В области стента накапливается немного больше контрастного средства. Но сам стент не является визуализируемым.

Фиг.7: показывает графическое представление результатов тестов на коррозию с бинарными магниевыми сплавами, содержащими между 5 и 20% диспрозия и магний в качестве баланса. Коррозию измеряли в 0,9% физиологическом растворе в эвдиометре. Данные приведены в % по отношению к содержанию диспрозия в % масс.

Фиг.8: показывает графическое представление зависимости тенденции к образованию горячих трещин в связи с количеством цинка в сплаве. Тестировали магниевые сплавы, содержащие 10% масс. диспрозия, 1,0% масс. неодима, с увеличением % масс. цинка, 0,2% масс. циркония и балансовым магнием. Данные приведены в % по отношению к содержанию цинка в % масс.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение сплавов

Сплавы получали посредством так называемой непрерывной разливки с прямым охлаждением расплава ("Tütengußverfahren"). Данный способ применяют для получения предшественников для последующей экструзии и он отличается тем, что может быть получен материал с гомогенной микроструктурой и гомогенным распределением компонентов сплава в слитке. Следовательно, он является исключительно подходящим для получения более мелких количеств стержней с высоким качеством для формования металлов.

В данном способе магниевые сплавы (L1, L2, .. L34) плавят в стальном тигеле с гладким покрытием (шлихтованном тигеле). В качестве материала для тигеля практически можно использовать любую не содержащую никель сталь. Графит может быть еще одной другой возможностью. Все операции плавления осуществляют в атмосфере инертного газа. Температуры плавильной ванны находятся в интервале 660-740°C. При достижении температуры ванны плавления, добавляли компоненты сплава в форме чистых элементов или как мастер-сплавы (промежуточные сплавы). После добавления компонентов сплава, расплав механически перемешивают. Время перемешивания зависит от того, какое время требуется для полного растворения элементов мастер-сплавов в расплаве. После этой подготовки, расплав переносили в тонкостенную литьевую форму, которую предварительно нагревали до температуры 600°C. После периода около 60 минут, форму погружали в водяную баню, имеющую температуру 15-20°C. Вследствие погружения форма полностью отверждалась.

Перед экструзией, поверхность литьевой части регулировали по диаметру приемной камеры экструзионного пресса. Дополнительно, перед экструзией литьевой стержень нагревали до температуры 250-500°C и выдерживали в течение 3-6 часов при этой температуре для растворения межметаллических фаз или для гомогенизации сегрегаций. Затем осуществляли экструзию, и полученную таким образом заготовку охлаждали на воздухе до комнатной температуры. Получали проволоку, которую затем преобразовывали в трубки.

Были получены следующие сплавы:

Сплав L1:

87,8% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

1,0% масс. цинка

0,2% масс примесей, включая Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L2:

88,6% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодимаа

0,2% масс. циркония

0,2% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L3:

87,6% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодимаа

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония

0,2% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L4:

89,7% масс. магния

6,0% масс. диспрозия

2,0% масс. неодима

2,0% масс. цинка

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L5:

90,7% масс. магния

5,5% масс. диспрозия

3,0% масс. неодима

0,5% масс циркония

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L6:

87,4% масс. магния

8,0% масс. диспрозия, 2,2% масс. неодима,

1, 8% масс. цинка

0,3% масс. циркония

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L7:

82,7% масс. магния

12,0% масс. диспрозия

2,5% масс. неодима,

2,5% масс. цинка

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L8:

74,2% масс. магния

22,5% масс. диспрозия

2,6% масс. неодима,

0,4% масс. циркония

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L9:

83,1% масс. магния

15,2% масс. диспрозия

0,2% масс. неодима

0,2% масс. циркония

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L10:

88,9% масс. магния

8,0% масс. диспрозия

1,4% масс. неодима

1,2% масс. цинка

0,2% масс. циркония

0,3% масс. примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L11:

90,6% масс. магния

8,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

0,2% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L12:

89,3% масс. магния

8,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

1,0% масс. европия

0,5% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L13:

86,0% масс. магния

12,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

0,8% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L14:

90,1% масс. магния

6,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

1,0% масс. европия

1,5% масс. цинка

0,4% масс. циркония.

Сплав L15:

86,8% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. неодима,

1,0% масс. европия

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L16:

82,8% масс. магния

14,0% масс. диспрозия

0,5% масс. неодима,

0,5% масс. европия

2,0%% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L17:

87,3% масс. магния

10% масс. диспрозия

1,5% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,2%% масс. циркония.

Сплав L18:

87,45% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,5% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,05% масс. железа.

Сплав L19:

83,1 масс. магния

15,0% масс. диспрозия

0,9% масс. неодима

1,0% масс. циркония.

Сплав L20:

95,0% масс. магния

4,5%% масс. диспрозия

0,5% масс. неодима.

Сплав L21:

73,7% масс. магния

20,0% масс. диспрозия

5,0% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,3% масс. циркония.

Сплав L22:

87,25% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,5% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,05% масс. железа

0,2% масс. циркония.

Сплав L23:

85,8% масс. магния

12,0% масс. диспрозия

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L24:

82,1% масс. магния

15,0% масс. диспрозия

0,9% масс. неодима

1,0% масс. цинка

1,0% масс. циркония.

Сплав L25:

79,1% масс. магния

20,0% масс. иттрия

0,9% масс европия.

Сплав L26:

92,5% масс. магния

5,0% масс. диспрозия

2,5% масс. европия.

Сплав L27:

82,1% масс. магния

15,5% масс. диспрозия

1,2% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония

0,001% масс примесей, содержащих Si, Ni, Fe, Cu и другие металлы и неметаллы.

Сплав L28:

72,0% масс. магния

20,0% масс. гадолиния

5,0% масс. неодима

1,0% масс. цинка

2,0% масс. циркония.

Сплав L29:

88,8% масс. магния

6,0% масс. диспрозия

4,0% масс. европия

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L30:

89,8% масс. магния

8,0% масс. диспрозия

1,0% масс. европия

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L31:

73,2% масс. магния

25,0% масс. диспрозия

0,4% масс. неодима

1,4% масс. европия.

Сплав L32:

87,4% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

1,0% масс. европия

0,5% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,1% масс. циркония.

Сплав L33:

87,0% масс. магния

10,0% масс. диспрозия

0,3% масс. европия

1,5% масс. неодима

1,0% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Сплав L34:

86,0% масс. магния

12,0% масс. диспрозия

1,0% масс. европия

0,8%% масс. цинка

0,2% масс. циркония.

Пример 2: Получение трубки

Из сплавов L1-L10 изготавливали экструдированную проволоку в соответствии с примером 1. В эти экструдированные проволоки вводили прецизионное просверленное отверстие в продольном направлении, которое уже со-определяло толщину стенки получаемого позже стента. Посредством нескольких стадий формования изготавливали трубку с предварительно определенным диаметром и определенной толщиной стенки. Между индивидуальными стадиями формования проводили термическую обработку.

Пример 3: Изготовление стента

Трубку, полученную в соответствии с примером 2, фиксировали в адаптере лазерного устройства. Импульсный твердофазный лазер (FKL) нарезал контуры конструкции стента из трубки. Нарезку лазером проводили в атмосфере инертного газа.

Конструкция стента сохранялась в программе ЦУ (цифрового управления). Она обеспечивала лазеру траекторию (схему нарезки), после которой трубку структурировали. При прохождении лазерного луча происходит образование заусенцев после нарезки, особенно на внутренней стороне трубки, вдоль всего контура нарезки. Это может приводить к остаточным кусочкам и обрезкам, остающимся в контуре после окончания процесса нарезки. Остающиеся кусочки и обрезки механически удаляли и стент очищали от остатков после изготовления. При первом оптическом визуальном контроле осуществляли осмотр контура нарезки.

Далее стент электрохимически полировали. Стент соединяли с анодом и погружали в ванну с кислотой. Через катод, фиксированный в ванне, электрическую цепь замыкали. Электрическую цепь поддерживали в течение нескольких минут. Электролитическая полировка представляла собой обратимый гальванический процесс, в котором материал удаляется контролируемым образом с поверхности компонента, соединенного с анодом. В результате реализации способа удаление предпочтительно происходит по острым углам и краям. Стент приобретает гладкую поверхность и закругленные углы вдоль контуров. После полировки стент очищали и освобождали от остатков кислоты. При финальной очистке все еще оставшиеся производственные остатки удаляли с поверхности стента. При последнем оптическом визуальном контроле измеряли геометрию стента и поверхность тестировали на чистоту.

Пример 4: Определение размера зерен

Подсчет размера зерен (частиц) проводили с использованием метода случайных секущих. Зерна, которые были разрезаны только наполовину, считали здесь как полузерна. Увеличение выбирали таким образом, что по меньшей мере 50 зерен были разрезаны решеткой. По меньшей мере 5 участков с общим числом по меньшей мере 250 пересечений оценивали на образце.

Пример 5: Определение скорости коррозии

При комнатной температуре скорости коррозии разнообразных сплавов в физиологическом растворе были определены в течение 3-дневного периода (см. таблицу 1). Тестировали сплав, содержащий 90,8% масс. Mg, 8% масс. Dy, 1% масс. Nd и 0,2% масс. Zr, сплав, содержащий 89,8% масс. Mg, 8% масс. Dy, 1% масс. Nd, 1% масс. Eu и 0,2% масс. Zr, сплав, содержащий 86,8% масс. Mg, 12% масс. Dy, 1% масс.Nd и 0,2% масс. Zr и сплав, содержащий 87,8% масс. Mg, 10% масс. Dy, 1% масс. Nd, 1% масс. Eu и 0,2% масс. Zr. Дополнительно тестировали сплавы, содержащие 1,0% масс. неодима, 1,0% масс. цинка, 0,2% масс. циркония, от 5 до 20% масс. диспрозия и балансового магния (см. фиг.7). Продукты коррозии удаляли посредством погружения образцов в хромовую кислоту (180 г/л) в течение 20 мин при комнатной температуре. Среднюю скорость коррозии в миллиметрах в год рассчитывали, используя следующее уравнение:

Пример 6: Механические характеристики сплавов

Сплавы и литые изделия были получены в соответствии с Примером 1 и подвергнуты экструзии. Термическую обработку Т4 осуществляли при 510°C в течение 8 часов и окончательно после термической обработки T6 при 200°C в течение периода времени 72 часов. После термической обработки T4 образцы немедленно закаливали в воде. Все образцы были взяты из одного и того же положения блоков.

Испытания на растяжение осуществляли при комнатной температуре в соответствии с DIN EN 10002-1 (соответствует ISO 6892 и ASTM E8) и испытания на сжатие осуществляли при комнатной температуре в соответствии с DIN 50106 (соответствует ISO 604 и ASTM D695). По меньшей мере 3 образца тестировали для каждого значения. Предел прочности при растяжении рассчитывали, как максимальное усилие на растяжение, достигаемое в испытании на растяжение по отношению к исходному поперечному сечению образца.

Пример 7: Покрытие стента изобретения

Стенты из магниевого сплава, состоящего из 87,8% масс. магния, 10,0% масс. диспрозия, 1,0% масс. неодима, 1,0% масс. цинка и 0,2% масс., были обработаны лазером, подвергнуты термообработке и отполированы. Покрытие распылением осуществляли с использованием один из двух следующих растворов для распыления:

Состав раствора для распыления 1:

4,25 мг рапамицина

5,65 мг Резомера RG 858S (поли-(DL-лактид-со-гликолида), 85:15)

1 мл этилацетата

0,05 мг альфа-токоферола

0,05 мг аскорбилпальмитата.

Состав раствора для распыления 2:

0,97688 мг паклитаксела

8,79113 мг Резомера RG 858S поли-(DL-лактид-со-гликолида), 85:15

1 мл хлороформа.

Очищенные нераскрывшиеся стенты подвешивали горизонтально на тонком металлическом стержне (d=0,2 мм), который устанавливали на вращательной оси устройства для вращения и подачи и вращали при 28 об./мин. Стенты размещали таким образом, что внутренняя сторона стента не касалась стержня, и распыление проводили с одним из указанных выше растворов для распыления с рапамицином. Далее стенты сушили в течение ночи в вытяжном шкафе. При необходимости операция покрытия активным средством может повторяться до достижения желательной загрузки активного средства на стент. Наносимое здесь покрытие активным средством содержало 1,4 мкг рапамицина/мм² и 0,25 мкг паклитаксела/мм² поверхности стента.

Пример 8: Исследование на животных

16 стентов, полученных в соответствии с примерами 2, 3 и 7 имплантировали в коронарные артерии 8 домашних свиней. Стенты имели диаметр 3,0 мм и длину 14 мм (длина катетера-баллона 15 мм) и были изготовлены из сплава следующего состава:

87,8 г-экв.-% магния

10,0 г-экв.-% диспрозия

1,0% г-экв.-% неодима,

1,0% г-экв.-% цинка

0,2 г-экв.-% циркония.

Период "подготовки для последующих испытаний" был выбран для всех 8 животных и составлял 4 недели после имплантации. Тестированию подвергали всего две группы, первая группа включала в себя непокрытые стенты (BMS), вторая группа включала в себя стенты, покрытые полимером полилактид-со-гликолидом (PLGA) и активным средством Паклитаксел.

За один день до имплантации стента свиньям перорально вводили однократную дозу клопидогреля (300 мг) и аспирина (250 мг). Под общей анестезией посредством хирургического вмешательства был обеспечен доступ в бедренную артерию и проведено болюсное введение гепарина натрия (10000 Ед). Один коронарный направляющий катетер 6F вводили через бедренную артерию в нисходящую часть дуги аорты. Коронарную ангиографию осуществляли посредством инъекции вручную неионного контрастного средства, чтобы обеспечить анатомические условия для осуществления методики.

Стенты имплантировали в переднюю нисходящую артерию (RIVA или LAD) и огибающую ветвь левой коронарной артерии (RCX или LCx). Расширяющее давление баллона для имплантации стента было выбрано, чтобы достичь отношения баллонного стента к артерии. Затем свиньям дали возможность восстановиться. На протяжении полных 4 недель "подготовки к последующим исследованиям" животные получали перорально суточную дозу из 100 мг аспирина и 75 мг клопидогреля на 30 г массы тела.

После 4 недель подготовки к последующим испытаниям, проводили контрольную ангиографию и оптическую когерентную томографию (ОКТ). Как часть метода ОКТ проводник диаметром 0,014 дюйма вводили в LAD и LCx и проталкивали через имплантированный стент в дистальную часть сосуда. Внутрисосудистый катетер для ОКТ затем проводили дистально к стенту над проводником. Включали насос инжектора для инъекции контрастной среды при скорости 3,0 мл/с и для временного вытеснения крови. Полную длину повреждения визуализировали с использованием автоматического устройства протяжки катетера при 10 мм/с. После визуализации катетер ОКТ выводили и изображения сохраняли. Животных затем подвергали эвтаназии, и коронарные артерии эксплантировали.

Эксплантированные артерии фиксировали посредством перфузии при давлении 100 мм Hg в течение 1 ч, используя 1% формалина. Стенты подвергали оптической микроскопии. Для оптической микроскопии артерии разрезали на 3 секции: проксимальный, средний и дистальный сегменты стента. Эти сегменты погружали в метилметакрилат (Technovit 9100). Сегменты стентированных артерий разрезали на срезы по 4-6 мкм с использованием вращательного микротома и окрашивали гематоксилином и эозином.

В качестве части анализа приведены подробности исследования, касающиеся положения стента, давления дилатации и времени дилатации, а также какие-либо осложнения во время имплантации.

Количественная коронарная ангиопластика (QCA)

Для анализа внутристентового рестеноза осуществляли QCA-анализ. Таким образом, определяли следующие параметры: диаметр сосуда перед и после имплантации стента, минимальный диаметр просвета (MLD) после стентирования и при последующем исследовании и диаметр сегмента сравнения (RD) при последующем исследовании. Здесь, минимальный диаметр просвета представляет собой наименьший абсолютный внутренний диаметр в области расширенного сегмента, усредненный, исходя из двух плоскостей ортогональных проекций. LLL (показатель позднего падения) представляет собой меру сужения просвета при гиперплазии неоинтимы. Диаметр просвета измеряли немедленно после вмешательства и через 4 недели после вмешательства, различие между ними двумя приводится как LLL. Длину стенозированного или дилатированного сегмента подвергали осмотру и рассчитывали степень стеноза в процентах.

Оптическая когерентная томография (OCT)

Изображения оптической когерентной томографии анализировали в соответствии с принятым руководством (JACC, 2012). Получали следующие параметры: смещение положения стента, покрытие каркаса стента, протрузия ткани, расслоение артерии, тромбоз. Количественный анализ изображений OCT включал минимальный и максимальный диаметр стента и площадь просвета. Были рассчитаны следующие параметры: максимальная площадь стеноза и симметрия стента. Для количественного анализа, определяли “самое плохое” поперечное сечение на тестовую группу.

Расчет площади стеноза% AS:

% AS = площадь инитимы/площадь стента = (площадь стента - площадь просвета)/площадь стента.

Расчет симметрии стента:

Симметрия стента = (максимальный диаметр стента - минимальный диаметр стента)/максимальный диаметр стента.

Отложение фибрина, степень воспаления (интима и адвентиция), кровотечение и некроз анализировали в соответствии с опубликованным руководством.

Гистоморфометрия

Гистоморфометрию осуществляли с использованием компьютеризированной планиметрии. Измеряли просвет, площадь внутренней эластичной мембраны и наружной эластичной мембраны и максимальную толщину неоинтимы. Рассчитывали расширение неоинтимы и средней оболочки стенки артерии, а также степень стеноза в процентах.

Результаты

Применяемое давление дилатации составляло между 12 и 18 атм. Раздувание баллона длилось 30 сек. В целом, манипуляции со стентами и баллонами были проведены превосходно, регистрировали очень хорошую способность к проталкиванию стента и очень короткий период сдувания.

По таблицам 3 и 4 можно заключить, что, во-первых, ни одно из тестируемых осложнений не происходило при использовании стента в соответствии с изобретением, и во-вторых, что эндотелиализация почти всегда завершалась через 4 недели, что означает почти полное отсутствие дальнейшего увеличенного риска тромбоза внутри стента или воспалительных реакций вследствие незавершенной эндотелиализации. Сравнимые результаты также получали со стентами, сделанными из магниевого сплава, содержащего европий вместо неодима.

Пример 9: Покрытие стентов в соответствии с изобретением

Стенты из магниевого сплава, состоящего из 87,8% масс. магния, 10,0% масс. диспрозия, 1,0% масс. европия, 1,0% масс. цинка и 0,2% масс. циркония были обработаны лазером, подвергнуты термообработке и отполированы. Покрытие распылением осуществляли с использованием следующего раствора для распыления:

Состав раствора для распыления:

0,97688 мг паклитаксела

8,79113 мг Резомера RG 858S, поли (DL-лактид-со-гликолида), 85:15

1 мл хлороформа.

Очищенные нераскрывшиеся стенты подвешивали горизонтально на тонком металлическом стержне (d=0,2 мм), который устанавливали на вращательной оси устройства для вращения и подачи и вращали при 28 об/мин. Стенты размещали таким образом, что внутренняя сторона стента не касалась стержня, и распыление проводили с указанным выше раствором для распыления. Далее стенты сушили в течение ночи в вытяжном шкафе. Наносимое покрытие активным средством содержало около 0,3 мкг паклитаксела/мм² поверхности стента.

Пример 10 Покрытие стента в соответствии с изобретением двухслойной системой

Раствор для покрытия 1:

176 мг полиэфирсульфона взвешивали и заполняли хлороформом до 20 г (0,88% раствор).

Раствор для покрытия 2: 35% раствор рапамицина и PLGA (0,8%) в хлороформе

Здесь, покрывали стент из магниевого сплава L22 (пример 1). Очищенные нераскрывшиеся стенты подвешивали горизонтально на тонком металлическом стержне (d=0,2 мм), который устанавливали на вращательной оси устройства для вращения и подачи и вращали при 28 об/мин. Стенты размещали таким образом, что внутренняя сторона стента не контактировала со стержнем, и распыление проводили с раствором для распыления 1. Далее, сушку проводили в течение ночи при комнатной температуре.

После сушки первого слоя наносили второй слой посредством погружения в раствор для покрытия 2. Стент затем сушили в сушильном отделении в течение 4 ч при 30°C.

Пример 11

Стент в соответствии с изобретением, состоящий из:

88,9 г-экв.% магния

8,0 г-экв.% диспрозия

1, 4 г-экв.% неодима

1,2 г-экв.% цинка

0,2% г-экв.% циркония,

очищали и устанавливали в устройство для распыления, как уже описано. Стент затем покрывали раствором поли-ε-капролактона в метиленхлориде посредством способа распыления с интервалами.

Пример 12: Покрытие стента в соответствии с изобретением по внутренней стороне и аблюминальной стороне двумя различными полилактидами (PLGA 75/25 и PLGA 50/50), которые разрушаются при различной скорости

Стент в соответствии с примером 11 подвешивали горизонтально на тонком металлическом стержне (d=0,2 мм), который устанавливали на вращательной оси устройства для вращения и подачи таким образом, чтобы внутренняя сторона стента не имела контакта со стержнем. На аблюминальной поверхности стента более медленно разрушаемый полилактид (PLGA 75/25), растворенный в хлороформе наносили на каркасы стента, используя способ непрерывного пипетирования. Сушку производили в слабом воздушном потоке при комнатной температуре.

Аблюминально покрытый стент теперь покрывали по люминальной стороне более быстро разрушаемым полимером (PLGA 50/50/ раствор из 145,2 мг полилактида в 20 г хлороформа). С этой целью, стенты чистили щеткой вдоль каркасов полимерным раствором. Далее производили повторную сушку в слабом воздушном потоке при комнатной температуре.

Реферат

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к вариантам стента из биологически разрушаемого магниевого сплава. В одном из вариантов стент содержит следующие компоненты в расчете от общей массы сплава: 78,0-91,79 масс.% магния, 8,0-12,0 масс.% диспрозия, 0,01-5,0 масс.% неодима и/или европия, 0,1-3,0 масс.% цинка, 0,1-2,0 масс.% циркония, при этом сплав не содержит железо, и стент имеет полимерное покрытие. Группа изобретений характеризуется выгодными коррозионными свойствами, желаемой кинетикой рассасывания и механическими свойствами, пригодными для получения стентов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 табл., 12 пр.

Формула