Хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными этилендиамина - RU2785281C1
Код документа: RU2785281C1
Описание
Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина, обладающих потенциальной противоопухолевой активностью.
Микроэлемент цинк играет важную роль в функционировании многих систем организма, в том числе дыхательной и иммунной. Дефицит этого элемента сопровождается нарушением иммунитета и повышением риска различных заболеваний, в том числе онкологических [H. Haase, L. Rink. Multiple impacts of zinc on immune function. Metallomics2014, 6, 1175-1180. https://doi.org/10.1039/c3mt00353a; M.Maares, H. Haase. Zinc and immunity: An essential interrelation. Archives of Biochemistry and Biophysics2016, 611,58-65. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.03.022]. Комплексы цинка с органическими лигандами имеют большие перспективы в качестве источников терапевтических препаратов. По сравнению с другими лекарственными средствами на основе металлов, комплексы цинка обычно обладают меньшей токсичностью и меньшим количеством побочных эффектов [Porchia, M.; Pellei, M.; Del Bello, F.; Santini, C. Zinc Complexes with Nitrogen Donor Ligands as Anticancer Agents. Molecules 2020, 25, 5814. https://doi.org/10.3390/molecules25245814]. Структурными аналогами полученных новых соединений являются комплексы цинка I, II, III, противоопухолевая активность которых установлена экспериментально.
Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых цинксодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью. Особенностью новых соединений является тот факт, что они сочетают в своем составе два важных биоактивных фрагмента - ион цинка и хиральный терпеновый лиганд. Представленные соединения одни из первых металлсодержащих веществ среди соединений подобной структуры. В этом состоит технический результат.
Технический результат достигается тем, что новые хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными получены в виде индивидуальных стереоизомеров 1-5:
Для синтеза комплексов цинка в качестве лигандов использовали пинановые и борнановые производные этилендиамина, синтез и физико-химические характеристики которых описаны нами ранее: (E)-N1-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин (L1) [I.A. Dvornikova, E.V. Buravlev, L.L. Frolova, Yu.V. Nelyubina, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kuchin, Synthesis of 1,2-diamine ligands based on natural monoterpenoids, Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1130-1138. https://doi.org/10.1134/S1070428011080021], (E)-N1,N1-диметил-N2-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин (L2) [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 781-784. https://doi.10.1134/S107042801606004X], (E)-N1-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин (L3) [Gur’eva Y.A., Zalevskaya O.A., Alekseev I.N., Slepukhin P.A., Kutchin A.V. Synthesis of new chiral palladium complexes with multidentate camphor Schiff bases // Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 1285-1289. https://doi.10.1134/S1070428018090026], (E)-N1,N1-диметил-N2-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин (L4) [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 781-784. https://doi.10.1134/S107042801606004X], N1,N1-диметил-N2-[(1R,2S,3R,4S)-2-окси-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин (L5) [O. A. Zalevskaya, Y.A. Gur'eva, A.V. Kutchin, Yu.R. Aleksandrova, E.Yu. Yandulova, N.S. Nikolaeva, M.E. Neganova. Palladium complexes with terpene derivatives of ethylenediamine and benzylamine: synthesis and study of antitumor properties // Inorg. Chim. Acta2021, 527, 120593 https://doi.org/10.1016/j.ica.2021.120593].
Общая методика синтеза комплексов цинка 1-5
Раствор ZnCl2×2H2O (0.5 ммоль) и соответствующего лиганда L1-L5 (0.5 ммоль) в 10 мл EtOH перемешивали 8 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя и перекристаллизации из смеси хлороформ - гексан получали комплексы цинка(II) в виде порошков.
Физико-химические и спектральные характеристики комплексов 1-5
Дихлоро{(E)-N1-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин-N1,N2}цинк(II) (1):белый порошок. Выход 96 %; т. пл.: 113 °C (с разл.); [α]D-32.9 (с 0.8, ацетон); ИК-спектр, ν, см-1: 3497 (OH), 3443 (OH), 3371 (NH2), 3234 (NH2), 1666 (C=N). Вычислено, %: C 41.58; H 6.40; N 8.08.C12H22N2OCl2Zn. Найдено, %: C 40.88; H 6.44; N 7.37.1H-ЯMР (300 МГц, CDCl3, δ, ppm): 0.95 (с, 3Н, CH38), 1.34 (с, 3Н, CH39), 1.49 (м, 1Н, endo-Н7''), 1.76 (с, 3Н, CH310), 2.12 (м, 2Н, Н1, Н5), 2.49 (м, 1Н, exo-Н7'), 2.74 (м, 2Н, endo-Н4', exo-Н4''), 3.21 (м, 4Н, Н12' H12'',NH2), 3.62 (м, 2Н, Н11', H11'').13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3, δ, ppm): 23.12 (С8), 27.15 (С9), 27.73 (С10), 28.25 (С7), 36.00 (С4), 38.40 (С1), 39.30 (С12), 39.68 (С6), 49.57 (С11), 51.92 (С5), 76.61 (С2), 188.36 (С3).
Дихлоро{(E)-N1,N1-диметил-N2-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин-N1,N2}цинк(II) (2):желтый порошок. Выход 92 %; т.пл.: 98 °C (с разл.); [α]D +17.3 (c 0.1, CHCl3); ИК-спектр, ν, см-1: 3439 (OH), 1624 (C=N). Вычислено, %: C 44.88; H 6.99; N 7.48.C14H26N2OCl2Zn. Найдено, %: C 43.36; H 6.93; N 7.26.1H-ЯMР (300 МГц, CDCl3, δ, ppm): 0.93 (с, 3Н, CH38), 1.37 (с, 3Н, CH39), 1.55 (м, 1Н, endo-Н7''), 1.82 (с, 3Н, CH310), 2.13 (м, 2Н, Н1, Н5), 2.42 (м, 1Н, exo-Н7'), 2.58 (с, 3Н, CH313), 2.67 (с, 3Н, CH314), 2.76 (м, 2Н, endo-Н4', exo-Н4''), 2.84 (м, 1Н, Н12'), 3.13 (м, 1Н, H12''), 3.62 (m, 2Н, Н11', H11''), 4.31 (с, 1Н, ОН).13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3, δ, ppm): 23.05 (С8), 26.94 (С9), 27.91 (С10), 27.96 (С7), 36.66 (С4), 38.24 (С1), 39.08 (С6), 45.23 (С13,14), 46.79 (С11), 52.16 (С5), 57.14 (С12), 76.63 (С2), 190.75 (С3).
Дихлоро{(E)-N1-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин-N1,N2}цинк(II) (3):желтый порошок. Выход 70 %; т. пл.: 156 °C (с разл.); [α]D +43.0 (c 0.2, CHCl3); ИК-спектр, ν, см-1: 3252, 3159 (NH2), 1670 (C=N). Вычислено, %: C 43.59; H 6.71; N 8.47. C12H22N2Cl2Zn. Найдено, %: C 42.30; H 6.61; N 8.08.1H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.73 (с, 3Н, CH39), 0.82 (с, 3Н, CH38), 1.22 (с, 3Н, CH310), 1.23 (м, 1H, endo-Н5''), 1.46 (м, 1Н, endo-Н6''), 1.69 (м, 1Н, exo-Н6'), 1.81 (м, 1Н, exo-Н5'), 2.02 (м,1Н, Н4), 2.11 (м, 1Н, endo-Н3''), 2.66 (м, 1Н, exo-Н3'), 2.79 (м, 2Н, H12',Н12''), 3.33 (м, 2Н, Н11), 4.12 (уш.м., 2Н, NH2).13C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 12.39 (С10), 19.14 (С8), 19.84 (С9), 26.76 (С5), 31.45 (С6), 38.30 (С3), 40.89 (С12), 43.22 (С4), 48.90 (С7), 51.58 (С11), 55.94 (С1), 194.63 (С2).
Дихлоро{(E)-N1,N1-диметил-N2-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин-N1,N2}цинк(II) (4):желтый порошок. Выход 87 %; т.пл.: 106 °C (с разл.); [α]D +15.2 (c 0.6, ацетон); ИК-спектр, ν, см-1: 1664 (C=N). Вычислено, %: C 46.88; H 7.31; N 7.81. C14H26N2Cl2Zn. Найдено, %: C 45.97; H 7.13; N 7.25.1H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.73 (с, 3Н, CH39), 0.89 (с, 3Н, CH38), 1.21 (с, 3Н, CH310), 1.22 (m, 1H, endo-Н5''), 1.42 (m, 1Н, endo-Н6''), 1.68 (m, 1Н, exo-Н6'), 1.77 (m, 1Н, exo-Н5'), 2.02 (м,1Н, Н4), 2.16 (м, 1Н, endo-Н3''), 2.31 (с, 6Н, H13,14), 2.64 (м, 1Н, exo-Н3'), 2.74 (м, 2Н, H12', Н12''), 3.52 (м, 2Н, H11', Н11'').13C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 12.33 (С10), 19.10 (С8), 19.83 (С9), 26.63 (С5), 31.40 (С6), 38.79 (С3), 43.21 (С4), 46.55 (2С13,14), 47.86 (С11), 49.24 (С7), 56.15 (С1), 57.54 (С12), 196.93 (С2).
Дихлоро{N1,N1-диметил-N2-[(1R,2S,3R,4S)-2-окси-1,7,7- триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин-N1,N2,O}цинк(II) (5):белый порошок. Выход 91 %. т.пл: 138 °C (с разл.); [α]D +33.7 (c 0.2, ацетон). ИК-спектр, ν, см-1: 3364 (NH), 3304, 3277 (OH). Вычислено, % C 44.64; H 7.49; N 7.44. C14H28N2OCl2Zn. Найдено, %: C 44.02; H 7.45; N 7.36.1H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.72 (с, 3Н, CH39), 0.80 (с, 3Н, CH38), 0.96 (м, 1Н, endo-Н5''), 1.00 (м, 1H, endo-Н6''), 1.11 (с, 3Н, CH310), 1.37 (м, 1Н, exo-Н5'), 1.65 (м, 1Н, exo-Н6'), 1.88 (м, 1Н, Н4), 2.33 (с, 6Н, H13,14), 2.58 (м, 2Н, Н12', H12''), 2.86 (м, 1Н, Н3), 2.88 (м, 2Н, Н11',Н11''), 3.41 (уш.с, 1Н, NH), 3.65 (д, 1Н, Н2, 7.7 Гц), 6.32 (уш.с, 1Н, ОН).13C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 11.99 (С8), 21.58 (С10), 22.14 (С9), 27.03 (С6), 32.72 (С5), 46.03 (С7), 46.58 (С11), 46.85 (2С13,14), 49.09 (С4), 49.18 (С1), 58.08 (С12), 66.84 (С3), 78.31 (С2).
Областью применения хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина является их использование в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, что подтверждается следующими примерами:
1. Противораковая активность (in vitro) комплекса цинка I и исходного лиганда в отношении линий раковых клеток (A549, HepG2, HeLa) и нормальной клеточной линии (NHDF) оценивали с помощью анализа MTT [Sankarganesh M., Dhaveethu Raja J., Adwin Jose, P.R.; Vinoth Kumar, G.G.; Rajesh, J.; Rajasekaran, R. Spectroscopic, Computational, Antimicrobial, DNA Interaction, In Vitro Anticancer and Molecular Docking Properties of Biochemically Active Cu(II) and Zn(II) Complexes of Pyrimidine-Ligand. J. Fluoresc. 2018, 28, 975-985. https://doi.org/10.1007/s10895-018-2261-0]. Результаты показывают, что комплекс I имеет умеренную цитотоксическую активность в отношении выбранных линий опухолевых клеток, показывая более высокие IC50 значения (A549 = 79,42 μM; HepG2 = 85,39 μM и HeLa = 82,39 μM) по сравнению с лигандом (A549 = 105,15 μM; HepG2 = 106,8 μM и HeLa = 108,8 μM).
2. Комплекс II оказался токсичным по отношению раковых клеток саркомы человека (MES-SA и MESSA/DX5), IC50 47,0 μM и 71,2 μM соответственно. Порядок цитотоксичности антипролиферативного действия металлокомплексов хорошо коррелирует с поглощением металлов клеткой, вероятно, зависит от способности комплексов проникать в клетки [Vieira, A.P.; Wegermann, C.A.; Da Costa Ferreira, A.M. Comparative studies of Schi_ base-copper(ii) and zinc(ii) complexes regarding their DNA binding ability and cytotoxicity against sarcoma cells. New J. Chem. 2018, 42, 13169-13179. https://doi.org/10.1039/C7NJ04799A].
3. Цитотоксичность лиганда и комплекса цинка III была исследована на панели выбранных раковых клеток человека (HepG2, SK-MEL-1, HT018, HeLa и MDA-MB-231), показав IC50 значения в интервале 18-27 μM. Для изучения механизма цитотоксического действия комплекса цинка 34 была проанализирована нуклеазная активность на ДНК pBR322 и подтверждена его способность расщеплять ДНК [AlAjmi, M.F.; Hussain, A.; Rehman, M.T.; Khan, A.A.; Shaikh, P.A.; Khan, R.A. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Benzimidazole-Derived Biocompatible Copper(II) and Zinc(II) Complexes as Anticancer Chemotherapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1492. https://doi.org/10.3390/ijms19051492].
Таким образом, полученные новые хиральные комплексы цинка (1-5) с терпеновыми производными этилендиамина могут обладать выраженными противоопухолевыми свойствами и найти применение в химиотерапии онкологических заболеваний.
Реферат
Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных стереоизомеров 1-5. Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых цинксодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью.
Формула
