Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение - RU2207857C2

Чертежи

Показать все 17 чертежа(ей)

Описание

Настоящее изобретение относится к препаратам на основе оксалиплатина, а точнее к лекарственному препарату оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, к способу его получения и применению его в терапевтической практике для лечения злокачественных опухолей.

Kidani и другие описывают в патенте США 4169846, выданном 2 октября 1979 года, комплексные соединения цис-производных платины (II) с изомерами (цис-, транс-d и транс-1-изомерами) 1,2-диаминоциклогексана общей формулы

Okamoto и другие в патенте США 5290961, выданном 1 марта 1994 года, раскрывают способ получения различных соединений платины, в том числе цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II). Аналогичное техническое решение обнаружено в заявке на ЕР 617043, опубликованной 28 сентября 1994 года.

Tozawa и другие в патенте США 5298642, выданном 29 марта 1994 года, описывают способ разделения по оптической активности оптически активных соединений платины путем использования метода хиральной ВЭЖХ. В этом патенте говорится, в частности, о разделении цис-оксалато(транс-d- и транс-1-1,2-циклогександиамин)-платины (II).

Nakanishi и другие в патенте США 5338874, выданном 16 августа 1994 года, описывают оптически чистую цис-оксалато(транс-1-1, 2-циклогександиамин)платину (II) и способы ее получения. Аналогичное техническое решение обнаружено в заявке на ЕР 567438, опубликованной 27 октября 1993 года.

Okamoto и другие в патенте США 5420319, выданном 30 мая 1995 года, раскрывают цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II) высокой оптической чистоты и способ ее получения. Аналогичное техническое решение выявлено в заявке на ЕР 625523, опубликованной 23 ноября 1994 года.

Masao и другие в заявке на ЕР 715854, опубликованной 12 июня 1996 года, раскрывают способ обеспечения совместимого применения цис-оксалато(1R,2R-диаминоциклогексан)платины (II), обозначенной как ("1-ОНР"), в комбинации с одним или несколькими известными в настоящее время противоопухолевыми цитостатиками, содержащими один или несколько совместимых агентов и 1-ОНР.

Kaplan и другие в заявке на выдачу патента Канады 2128641, опубликованной 12 февраля 1995 года, раскрывают стабильные растворы, содержащие противоопухолевые средства на основе малонато-платины (II), например как карбоплатин, содержащий стабилизирующее количество 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или ее соль и фармацевтически пригодный носитель, при этом указанный раствор имеет рН в интервале примерно от 4 до 8.

Ibrahim и другие в международной заявке WО 94/12193, опубликованной 9 июня 1994 года, раскрывают состав для совместного введения цисплатина и оксалиплатина, причем указанный состав представляет собой лиофилизированный продукт, содержащий цисплатин и оксалиплатин в весовом соотношении примерно от 2: 1 до 1:2 и фармацевтически пригодный, не содержащий хлорида-иона кислотный буфер с нейтральным веществом, используемым в качестве мешающей примеси.

Tsurutani и другие в заявке на ЕР 486998, опубликованной 27 мая 1992 года, раскрывают медленно высвобождающийся лекарственный препарат, содержащий комплексное соединение платины, связанное с дезацетилированным хитином, который обладает противораковой активностью. Аналогичное техническое решение раскрывается в патенте США 5204107, выданном 20 апреля 1993 года.

Ibrahim и другие в заявке на выдачу патента Австралии 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 года (члену патентного семейства Международной заявки WO 96/04904, опубликованной 22 февраля 1996 года), раскрывают лекарственный препарат на основе оксалиплатина для парентерального введения в виде фармацевтически стабильного раствора оксалиплатина в воде для инъекций при концентрации 1-5 мг/мл с рН в интервале 4,5-6. Аналогичное решение обнаружено в патенте США 5716988, выданном 10 февраля 1998 года.

Johnson в патенте США 5633016, выданном 27 мая 1997 года, раскрывает фармацевтические составы, содержащие соединение класса аналогов камптотехина и координационное соединение платины, и фармацевтически пригодный носитель или разбавитель. Аналогичное техническое решение раскрывается международной заявке WO 93/09782, опубликованной 27 мая 1993 года.

Bach и другие в заявке на ЕР 393575, опубликованной 24 октября 1990 года, раскрывают применение комбинированной терапии с использованием терапевтически эффективных доз цитопротективного сополимера и одного или нескольких противоопухолевых агентов направленного воздействия для лечения новообразований.

Nakanishi и другие в заявке на ЕР 801070, опубликованной 15 октября 1997 года, описывают способ получения различных комплексов производных платины, и в том числе цис-оксалато(транс-1-1, 2-циклогександиамин)платину (II).

В настоящее время оксалиплатин используют в доклинических и клинических испытаниях в виде лиофилизированного порошка, который перед введением больному восстанавливают до жидкого состояния водой для инъекций или 5%-ным раствором глюкозы с последующим разбавлением полученного раствора 5%-ным раствором глюкозы. Такой лиофилизированный препарат может, однако, иметь несколько недостатков. Во-первых, процесс лиофилизации может быть довольно дорогостоящим и технологически трудоемким процессом. Кроме того, при использовании любого лиофилизированного продукта необходимо перед его применением восстановить до жидкого состояния, что создает возможность ошибки при выборе соответствующего раствора для его восстановления. Так, например, ошибочное использование 0,9%-ного NaCl раствора, который является наиболее часто используемым раствором для восстановления лиофилизированных продуктов до жидкого состояния или разбавления жидких лекарственных препаратов, при восстановлении лиофилизированного продукта, содержащего оксалиплатин обычно оказывает вредное воздействие на активный ингредиент из-за возникновения быстрой реакции, что приводит не только к потере оксалиплатина, но и к выпадению в осадок нейтральных частиц. Другие недостатки лиофилизированного продукта заключаются в том, что:
(а) при восстановлении лиофилизированного продукта до жидкого состояния увеличивается риск микробного загрязнения по сравнению со стерильным продуктом, для которого эта операция не требуется;
(b) существует большая степень риска нарушения стерильности лиофилизированного продукта по сравнению с полученным в виде раствора, который стерилизуют фильтрованием или методом тепловой стерилизации (заключительная стадия);
(c) лиофилизированный продукт имеет способность неполного растворения при его восстановлении до жидкого состояния, в результате чего выпадает осадок, присутствие которого нежелательно в полученном растворе, предназначенном для инфузий.

В настоящее время имеются свидетельства о том, что оксалиплатин в виде водного раствора может с течением времени хранения разлагаться с образованием в виде нежелательных примесей различного количества диаква DACH платина (формулы I)

Поскольку нежелательные примеси, присутствующие в любом фармацевтическом препарате, могут оказывать влияние, а в большинстве случаев действительно влияют на токсикологический профиль, существует настоятельная потребность в создании препарата оксалиплатина в виде более стабильного раствора, который либо вовсе не приводит к образованию вышеуказанных нежелательных примесей, либо образует их в таких существенно меньших количествах, чем это было известно до настоящего времени.

В соответствии с этим существует необходимость в создании готовой лекарственной формы препаратов с оксалиплатином в виде раствора, не имеющего вышеуказанных недостатков и который фармацевтически стабилен в течение продолжительного времени его хранения, то есть со сроком годности более 2 лет или более.

В основу изобретения положена задача создания фармацевтически стабильного препарата, содержащего оксалиплатин в виде раствора, не требующего никаких дополнительных операций для его обработки перед использованием, обладающего стабильностью в процессе производства, сохраняющего качество при воздействии тепловой обработки (стерилизации) и сохраняющего стабильность в течение продолжительного времени его хранения, а также разработка способа его получения по менее дорогостоящей и более простой технологии.

Задача решена тем, что заявляется лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, содержащий оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, и воду в качестве фармацевтически пригодного носителя. Заявляемый препарат в качестве буфера предпочтительно содержит щавелевую кислоту или оксалат натрия, более предпочтительно, щавелевую кислоту.

Целесообразно, чтобы количество буфера составляло молярную концентрацию в интервале от:
(a) примерно 5х10^-5 М до 1х10^-2 М,
(b) примерно 5х10^-5 М до 5х10^-3 М,
(c) примерно 5х10^-5 М до 2х10^-3 М,
(d) примерно 1х10^-4 М до 2х10^-3 М, или
(e) примерно 1х10^-4 М до 5х10^-4 М.

Предпочтительное количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от примерно 1х10^-4 М до 5х10^-4 М, более предпочтительное количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2х10^-4 М или молярную концентрацию примерно 4х10^-4 М.

Целесообразное количество действующего вещества - оксалиплатина составляет примерно от 1 до 7 мг/мл.

Предпочтительное количество оксалиплатина составляет примерно от 1 до 5 мг/мл, более предпочтительно от примерно 2 до 5 мг/мл и, в частности, примерно 5 мг/мл.

Целесообразно, чтобы количество оксалиплатина составляло примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляло молярную концентрацию примерно 2х10^-4 М, или чтобы количество оксалиплатина составляло примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляло молярную концентрацию примерно 4х10^-4 М.

Заявляемый препарат применяют для лечения рака или солидной опухоли. Способ лечения рака или солидной опухоли у млекопитающего согласно изобретению включает введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного препарата.

Способ стабилизации водного раствора оксалиплатина согласно изобретению включает добавление эффективного стабилизирующего количества буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, к указанному раствору.

Изобретением также является способ получения заявляемого препарата, заключающийся в смешивании фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина. Способ получения препарата предпочтительно включает стадии:
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера;
(b) растворения оксалиплатина в указанной смеси;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), и последующего ее разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).

Целесообразно процесс проводить в атмосфере инертного газа. Продукт, полученный на стадии (d), стерилизуют, предпочтительно, путем теплового воздействия.

Изобретением также является фармацевтический продукт в упаковке, содержащей заявляемый препарат в герметично закрытом контейнере, в качестве которого предпочтительно используют ампулу, флакон, инфузионный мешок или шприц, более предпочтительно, градуированный шприц.

Способ дозированного введения заявляемого препарата согласно изобретению включает введение указанного препарата из градуированного шприца.

Оксалиплатин, который известен специалистам в данной области как цис-оксалато(транс-1-1, 2-циклогексан-диамин)платина (II) (который может также называться кaк[SP-4-2] -(1R,2R)-(циклoгeкcaн-1,2-диaмин-k²N,N'(oкcaлaтo(2-)-k²O¹, O²] плaтинa(II), (1, 2-циклогександиамин-N,N')[этандиоато(2-)-O,O']-[SР-4-2-(1R-транс)]-платина, цис-[оксалато(1R,2R-циклогександиамин)платина(II)] , [(1R, 2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'][оксалато(2-)-O,O'] платина, [SP-4-2-(1R-транс)]-(1,2-циклогександиамин-N,N')[этандиоато(2-)-O, O']платина, 1-ОНР и цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан(платина(II)) и имеет химическую структурную формулу, представленную ниже,

Способ получения, физические свойства и целебные свойства оксалиплатина описаны, например, в патентах США 4169846, 5290961, 5298642, 5338874, 5420319 и 5716988, заявке на Европатент 715854 и Австралийской патентной заявке 29896/95, полное содержание которых включено в данную заявку в качестве ссылки.

Целесообразно, чтобы содержание оксалиплатина в препаратах настоящего изобретения составляло примерно от 1 до 7 мг/мл, предпочтительно примерно от 1 до 5 мг/мл и более предпочтительно от примерно 2 до 5 мг/мл, и в частности примерно 5 мг/мл.

В качестве буфера предпочтительно используют щавелевую кислоту или оксалат натрия, наиболее предпочтительно - щавелевую кислоту.

Буфер содержится в препаратах настоящего изобретения в эффективном стабилизирующем количестве. В соответствии с настоящим изобретением буфер содержится в предлагаемых препаратах в молярной концентрации в интервале примерно от 5х10^-5 М до 1х10^-2 М, предпочтительно примерно от 5х10^-5 М до 5х10^-3 М, более предпочтительно примерно от 5х10^-5 М до 2х10^-3 М, наиболее предпочтительно примерно от 1х10^-4 М до 2х10^-3 М, особенно предпочтительно примерно от 1х10^-4 М до 5х10^-4 М и в особенности в молярной концентрации примерно 2х10^-4 М или примерно 4х10^-4 М.

В качестве фармацевтически пригодного носителя используют воду. В качестве воды предпочтительно используют чистую воду, то есть стерильную воду для инъекций.

В соответствии с настоящим изобретением рН лекарственных растворов оксалиплатин обычно варьирует в диапазоне примерно от 2 до 6, предпочтительно примерно от 2 до 5, и более предпочтительно в диапазоне примерно от 3 до 4,5.

Особый интерес представляют лекарственные препараты на основе оксалиплатина в виде раствора, которые описаны в нижеследующих примерах, и поэтому эти препараты, в том виде как они раскрыты в указанных примерах, являются еще одной характерной особенностью настоящего изобретения.

Как уже упоминалось выше, оксалиплатин является цитостатическим противоопухолевым средством, которое можно использовать в терапевтической практике для лечения различных типов восприимчивых злокачественных и доброкачественных опухолей. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает способ лечения рака или солидных опухолей у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата оксалиплатина, полученного в виде раствора настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также предлагает способ стабилизации раствора оксалиплатина, включающий добавление эффективного стабилизирующего количества буфера к указанному раствору.

Настоящее изобретение еще в одном аспекте предлагает способ получения препарата на основе оксалиплатина в виде раствора, который включает смешивание фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина.

В предпочтительном варианте способ получения заявляемого препарата включает стадии:
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера, предпочтительно при температуре 40^oС;
(b) растворения оксалиплатина в полученной смеси указанной смеси, предпочтительно при температуре 40^oС;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), предпочтительно при комнатной температуре, и разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).

Необходимо отметить, что хотя вышеупомянутый способ можно проводить как в присутствии, так и в отсутствии атмосферы инертного газа, в предпочтительном варианте его проводят в атмосфере инертного газа, например азота.

В особенно предпочтительном варианте осуществления способа получения препарата на основе оксалиплатина в виде раствора продукт, полученный на вышеуказанной стадии (d), стерилизуют методом фильтрования или подвергают тепловой обработке (заключительная стерилизация), предпочтительно подвергают тепловой обработке.

Настоящее изобретение еще в одном аспекте предлагает фармацевтический препарат в упаковке, включающий препарат, содержащий оксалиплатин в виде раствора в герметично закупоренной емкости. В качестве герметично закупоренной емкости может служить предпочтительно ампула, флакон, инфузионный мешок или шприц. Если в качестве указанной емкости используют шприц, то предпочтительно использование градуированного шприца, который обеспечивает дозированное введение лекарственных растворов оксалиплатина настоящего изобретения и, в частности, обеспечивает дозированное введение таких лекарственных растворов непосредственно в инфузионный мешок.

Необходимо также отметить, что вышеописанный лекарственный препарат, содержащий оксалиплатин в виде раствора, как будет более подробно описано ниже, имеет ряд преимуществ по сравнению известными в настоящее время препаратами на основе оксалиплатина.

В отличие от оксалиплатина, выпускаемого в форме лиофилизированного порошка, готовый лекарственный препарат настоящего изобретения получен по менее дорогостоящей и более простой технологии.

Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения не требует никаких дополнительных операций для его получения или обработки, например восстановления до жидкого состояния перед использованием. Таким образом, отсутствует возможность ошибки при выборе соответствующего растворителя для восстановления до жидкого состояния, как это имеет место с продуктом, полученным в виде лиофилизированного твердого вещества.

Кроме того, предлагаемые лекарственные препараты, как было установлено, более стабильны в процессе их производства по сравнению с известными препаратами на основе оксалиплатина в виде водных растворов, из чего можно сделать вывод о том, что меньшее количество мешающих примесей, например диакво DACH платина и димера диакво DACH платина, образуется в препаратах настоящего изобретения по сравнению с известными водными растворами оксалиплатина.

Препараты настоящего изобретения можно также стерилизовать методом фильтрования или тепловой обработкой (заключительная стерилизация) без неблагоприятного воздействия на их качество.

Эти и другие преимущества препаратов настоящего изобретения станут более очевидны при дальнейшем рассмотрении описания и формулы изобретения.

Препараты настоящего изобретения обычно вводят больным, в качестве которых могут быть, но без ограничения объема до млекопитающего, например, человек, общеизвестными в данной области методами введения. Так, например, предлагаемые препараты можно вводить больным парентерально (например, внутривенно, интраперитонеально и тому подобное). Препараты предпочтительно вводят парентерально и, в частности, внутривенно. При внутривенном вливании препараты вводят на протяжении периода до 5 дней, предпочтительно в течение до 24 часов и более предпочтительно в течение от 2 до 24 часов.

Специалистам в данной области техники становится очевидньм, что лекарственные формы заявляемого препарата на основе оксалиплатина в виде раствора можно вводить в комбинации с другими терапевтическими, и/или профилактическими средствами, и/или медикаментами, которые обладают совместимостью с медицинской точки зрения.

Процентное содержание активного вещества, то есть оксалиплатина, может варьировать в предлагаемом препарате так, чтобы получить требуемую дозу лекарства. Дозировка, назначаемая индивидуальному больному, может меняться в зависимости от выбора лечащего врача в соответствии со следующими критериями: способа введения, продолжительности лечения, массы, возраста и физического состояние больного, тяжести заболевания, силы действия активного вещества и реакции на него пациента. Таким образом, лечащий врач может определить действующую дозировку активного вещества с учетом всех критериев и с максимальной пользой для пациента. Как правило, активное вещество предлагаемого лекарственного препарата может вводиться пациентам в дозах от 10 мг/м² до 250 мг/м², предпочтительно от 20 мг/м² до 200 мг/м² и наиболее предпочтительно от 30 мг/м² до 180 мг/м². Предпочтительным режимом дозирования оксалиплатина является многократное введение доз оксалиплатина курсами от 1 до 5 дней с интервалами от 1 до 5 недель.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение без ограничения его объема этими примерами. Температура воздуха указана в градусах Цельсия(^oС).

Лекарственные препараты, полученные в соответствии с Примерами 1-14 и представленные в Таблицах 1А и 1В, были приготовлены в соответствии со следующей общей методикой.

Брали горячую (40^oС) воду для инъекций и продували на фильтре азотом в течение примерно 30 минут.

Помещали требуемое количество воды для инъекций в подходящий сосуд для смешивания, проводя эту операцию в атмосфере азота. Оставшуюся воду для инъекций хранили для последующего доведения раствора до конечного объема.

В подходящую емкость отмеряли соответствующий буфер (в твердом виде или, предпочтительно, в виде водного буферного раствора соответствующей молярности) и помещали в сосуд со смесителем (ополаскивали указанную емкость частью оставшейся воды для инъекций). Полученную смесь перемешивали, например, на магнитной мешалке с подогревом, в течение около 10 минут или, если это необходимо, до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру раствора 40^oС.

Оксалиплатин отмеряли в подходящую емкость и переносили в сосуд для смешения (ополаскивая указанную емкость частью оставшейся горячей (40^oС) воды для инъекций). Полученную смесь перемешивали, например, на магнитной мешалке с подогревом, до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру раствора 40^oС.

Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли до конечного объема оставшейся водой для инъекций.

Полученный раствор отфильтровывали под вакуумом через 0,22 мкм фильтр (например, типа миллипор GV, диаметром 47 мм).

Полученный раствор затем разливали в атмосфере азота в подходящие стерилизованные и герметично закрытые контейнеры (например, флаконы или ампулы) с помощью заливочного устройства, например одноразового стерильного гидрофильного 0,2 мкм заливочного устройства (Minisart - NML, Sartorius), продувая азотом герметизируемые контейнеры перед заполнением и продувая азотом оставшееся свободное пространство перед герметизацией контейнеров.

Затем проводили автоклавирование, т.е. заключительную стерилизацию раствора, в течение 15 минут при 121^oС, например, в автоклаве SAL (PD270).

Следует отметить, что хотя вышеуказанный процесс следует проводить предпочтительно в атмосфере инертного газа, например азота, препарат, предлагаемый в данном изобретении, можно приготавливать и без наличия атмосферы инертного газа (см. табл. 1А и 1В).

Препараты, полученные в соответствии с Примерами 15 и 16 и представленные в Таблице 1С, получали по аналогичной методике, описанной выше для приготовления препаратов в соответствии с Примерами 1-14.

Лекарственный препарат, полученный в соответствии с Примером 17 и представленный в Таблице 1D, был приготовлен способом, аналогичным описанному выше для приготовления лекарственных препаратов в соответствии с Примерами 1-14, за исключением того, что: (а) раствор заполняли в герметично закрытые контейнеры в отсутствие азота (т.е. в присутствии кислорода); (b) герметично закрытые контейнеры не продували азотом перед заполнением; (с) оставшееся свободное пространство не продували азотом перед герметизацией контейнеров; и (d) в качестве герметично закрытых контейнеров использовали флаконы, а не ампулы.

Получение 0,0005 М натрий-оксалатного буфера.

Наливали более 2000 мл воды для инъекций, которую барботировали азотом через фильтр в течение около 30 минут.

1800 мл воды для инъекций помещали в 2000-мл склянку Шотта и выдерживали в атмосфере азота. Остаток (200 мл) хранили для разбавления раствора до конечного объема.

Отмеряли оксалат натрия (134,00 мг) в лабораторной лодочке и переносили в склянку Шотта (ополоснув ее примерно 50 мл воды для инъекций).

Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке с подогревом до полного растворения твердого компонента.

Полученный раствор выливали в 2000-мл мерную колбу и разводили водой для инъекций до объема 2000 мл. Оставшееся свободное пространство колбы продували азотом перед тем, как закрыть ее герметичной пробкой.

Другие буферные растворы на основе оксалата натрия и щавелевой кислоты, представленные в Таблицах 1А, 1В, 1С и 1D приготавливали по аналогичной методике, описанной выше для получения 0,0005 М буферного раствора оксалата натрия.

Пример 18
В качестве сравнительного примера, приготавливали препарат, оксалиплатина в виде водного раствора, описанный в Австралийском патентной заявке 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 г., по нижеследующей методике.

Наливали более 1000 мл воды для инъекций, которую барботировали на азотом в течение примерно 30 минут. Затем перемешивали на магнитной мешалке с подогревом и нагревали воду для инъекций до 40^oС.

800 мл воды для инъекций помещали в 1000-мл склянку Шотта и выдерживали в атмосфере азота. Оставшуюся воду для инъекций (200 мл) использовали для разбавления раствора до конечного объема.

Оксалиплатин (5,000 г) отмеряли в маленькую стеклянную мензурку (25 мл) и помещали затем в склянку Шотта, ополоснув мензурку примерно 50 мл горячей воды для инъекций.

Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке с подогревом до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру 40^oС.

Раствор охлаждали до комнатной температуры, переносили в 1000-мл мерную колбу и разбавляли до получения объема 1000 мл холодной (около 20^oС) водой для инъекций.

Раствор отфильтровывали под вакуумом в 1000-мл колбу через 0,22 мкм фильтр миллипор GV диаметром 47 мм.

Затем раствор заливали в промытые и стерилизованные 20-мл стеклянные ампулы с помощью стерильного одноразового 1,2-мкм гидрофильного заливочного устройства (Minisart - NML, Sartorius). Перед заполнением ампулы продували азотом и оставшееся свободное пространство перед запаиванием продували азотом.

Двадцать три ампулы не подвергали автоклавированию [в дальнейшем указываются как Пример 18(а)], т.е. не проводили заключительной стерилизации, а остальные 27 ампул [в дальнейшем указываются как Пример 18(b)] автоклавировали в течение 15 минут при 121^oС в автоклаве SAL (PD 270).

Изучение стабильности.

В описанном ниже исследовании стабильности использовали следующие хроматографические методы оценки стабильности различных лекарственных препаратов растворов оксалиплатина.

Процентное содержание соединений платины (IV), неидентифицированных примесей и оксалиплатина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке Hypersil^TM С18 с подвижной фазой, содержащей разведенную ортофосфорную кислоту и ацетонитрил. В этих условиях соединения платины (IV) и оксалиплатин имели время удержания около 4,6 и 8,3 минут, соответственно. Процентное содержание диакво DACH платина и димера диакво DACH платина, а также неидентифицированных примесей, указанных в Таблицах 4-8, определяли методом ВЭЖХ на колонке Hypersil^TM BDS С18 с подвижной фазой, содержащей фосфатный буфер и ацетонитрил. В этих условиях диакво DACH платин и димер диакво DACH платина имели времена удержания около 4,3 и 6,4 минут, соответственно, а оксалиплатин элюировался с фронтом растворителя.

Приготовление оксалиплатина в различных водных буферных растворах.

Раствор оксалиплатина, 2 мг/мл, в 0,0005 М натрий-оксалатном буфере (0,670 мг/мл оксалата натрия) получали по аналогичной методике, описанной выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-14, а затем анализировали стабильность указанного раствора, а также различных других растворов, содержащих оксалиплатин (2 мг/мл) в диапазоне традиционно используемых водных буферных растворов. Результаты оценки стабильности, полученные по каждому раствору, которые выдерживали примерно в течение 1 месяца при температуре 40^oС, приведены в Таблице 2.

Полученные результаты демонстрируют, что оксалиплатин нестабилен в различных традиционно используемых водных буферных растворах, таких как цитратный, ацетатный, трис-, глициновый и фосфатный буферные растворы, если указанные растворы подвергают тепловой нагрузке. Однако было обнаружено, что стабильные водные растворы препарата оксалиплатина можно получить при использовании в качестве буферного агента, например щавелевой кислоты или ее соли щелочных металлов, например оксалата натрия.

Автоклавированные растворы оксалатном буфере.

Раствор оксалиплатина, 2 мг/мл, в 0,01 М натрий-оксалатном буфере (1,340 мг/мл оксалата натрия), имеющий рН около 4, приготавливали методом, аналогичным тому, который описан выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-14. Данные о стабильности этого раствора после 0,1,2 и 3 циклов автоклавирования (каждый цикл длительностью 15 минут при 121^oС) представлены в Таблице 3.

Раствор оксалиплатина, 5 мг/мл, в 0,0002 М буфере щавелевой кислоты и раствор оксалиплатина, 5 мг/мл, в 0,0004 М буфере щавелевой кислоты приготавливали в присутствии и в отсутствие кислорода, как описано выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-16. Данные о стабильности этих растворов после 0, 1, 2 и 3 циклов автоклавирования (каждый цикл длительностью 15 минут при 121^oС), трех циклов автоклавирования в течение 15 минут при 121^oС и четырех циклов автоклавирования в течение 75 минут при 121^oС (всего 120 минут) представлены в Таблице 3А.

Эти результаты показали, что заключительная стерилизация предлагаемых лекарственных препаратов в форме раствора оксалиплатина не оказывает неблагоприятного воздействия на качество лекарственного препарата.

Исследование стабильности лекарственных препаратов в Примерах 1-17.

Лекарственные препараты в форме раствора оксалиплатина в Примерах 1-14 хранили в течение 6 месяцев при 40^oС; данные о стабильности, полученные в данном исследовании, суммированы в Таблицах 4 и 5.

Лекарственные препараты в форме раствора оксалиплатина в Примерах 15 и 16 хранили в течение 9 месяцев при 25^o С/60% относительной влажности (RH) и 40^oС/75% относительной влажности (RH); данные о стабильности, полученные в этом исследовании, суммированы в Таблице 6.

Препараты, содержащие оксалиплатин в виде раствора в Примерах 17(а) и 17(b) хранили в течение 1 месяца при 25^oС/60% относительной влажности (RH) и 40^oС/75% относительной влажности(РН). Результаты по стабильности препаратов в этом исследовании суммированы в Таблице 7.

Результаты, полученные в исследованиях по стабильности препаратов, демонстрируют, что буферные агенты, такие как оксалат натрия и щавелевая кислота, исключительно эффективны в регуляции уровней мешающих примесей, например диакво DACH платина и димера диаква DACH платина, в препаратах предлагаемого изобретения в виде растворов.

Результаты исследования стабильности препарата по Сравнительному примеру 18.

Препарат в виде незабуференного раствора оксалиплатина, полученного в Примере 18(b), хранили в течение 1 месяца при температуре 40^oС. Результаты по стабильности препаратов в этом исследовании суммированы в Таблице 8.

Кроме того, три отдельных партии асептически приготовленных (т.е. приготовленных в асептических условиях, но не автоклавированных) продукта в виде раствора (2 мг/мл оксалиплатина в чистой воде) получали по аналогичной методике, описанной выше в Примере 18(а), и хранили эти партии при комнатной температуре в течение примерно 15 месяцев. Результаты этого исследования по стабильности суммированы в Таблице 9.

Реферат

Изобретение относится к препарату на основе оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, способу его получения и применению. Препарат содержит оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера и фармацевтически пригодный носитель. Буфер выбран из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла. В качестве фармацевтически пригодного носителя препарат содержит воду. Способ получения препарата заключается в смешивании воды, указанного буфера и оксалиплатина. Препарат оксалиплатина применяют в терапевтической практике для лечения злокачественных опухолей. Препарат обладает стабильностью в процессе производства, сохраняет стабильность в течение продолжительного времени его хранения, не требует дополнительных операций для его обработки перед использованием. Способ получения осуществляют по менее дорогостоящей и более простой технологии. 8 с. и 17 з.п.ф-лы, 13 табл.

Формула