Ингибиторы urat1 - RU2721844C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений, которые ингибируют реабсорбцию мочевой кислоты и усиливают выведение мочевой кислоты через переносчик мочевой кислоты URAT1.

Уровень техники

Гиперурикемия является причиной болезней отложения урата, включая подагрический артрит и почечные заболевания [NPL 1]. Встречаемость гиперурикемии в Японии составляет 21,5% у взрослых мужчин. Чаще всего она встречается у взрослых мужчин в 30- и 40-летнем возрасте и составляет примерно 30% [NPL 2]. В то же время известно, что уровень мочевой кислоты в крови возрастает после менопаузы, а встречаемость гиперурикемии у женщин составляет 1,3% и 3,7% в возрасте до и после 50 лет, соответственно. Эти данные свидетельствуют, что данное заболевание чаще встречается у мужчин. Количество больных подагрой возрастает из года в год [NPL 3], а количество пациентов с бессимптомной гиперурикемией в качестве вероятных заболевших в Японии по оценкам составляет 8 000 000.

В прошлом гиперурикемия привлекала внимание как причина болезней отложения урата, таких как подагрический артрит, подагрические узлы и мочевые конкременты, как описано выше. Однако в последние годы появились клинические данные, опровергающие эту концепцию, иными словами, можно полагать, что мочевая кислота сама, независимо от её отложения, глубоко вовлечена в возникновение и прогрессирование хронических почечных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических синдромов в качестве этиологического фактора [NPL 4]. Кроме того, аллопуринол, который служит лекарственным средством при гиперурикемии, как оказалось, не только снижает уровень мочевой кислоты, но также может подавлять такие сердечно-сосудистые заболевания, как гипертония, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность [NPL 5].

Контроль за уровнем мочевой кислоты в сыворотке участвует в реабсорбции и секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек [NPL 6]. Важную роль в реабсорбции мочевой кислоты играет переносчик урата (URAT1), который находится в проксимальных канальцах [NPL 7]. URAT1 -это молекула типа переносчика органических анионов, которая идентифицирована при анализе генных баз данных и функциональном анализе экспрессии в ооцитах [NPL 7]. URAT1 идентифицирован на наружной мембране щеточной каемки эпителиальных клеток проксимальных канальцев в виде белка из 12 трансмембранных сегментов и показано, что он переносит мочевую кислоту в обмен на ион хлора или органические анионы. Поскольку молочная кислота и пиразинкарбоновая кислота как средства, способствующие выведению мочевой кислоты, стимулируют активность URAT1, то усиливается реабсорбция мочевой кислоты в почках [NPL 9]. С другой стороны, URAT1 ингибируется бензбромароном, пробенецидом и лосартаном. У некоторых пациентов с почечной гиперурикемией отмечалось значительное ухудшение функционирования реабсорбции мочевой кислоты в почках вследствие мутаций URAT1 и снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке [NPL 9]. Поэтому, поскольку при ингибировании URAT1 снижается уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, пробенецид и бензбромарон применяются в качестве лекарственных средств при гиперурикемии.

Гиперурикемия в основном распадается на три типа: при гиперпродукции мочевой кислоты, при недостаточном выведении мочевой кислоты и комбинированный тип. Из них наибольшее количество пациентов приходится на тип с недостаточным выведением мочевой кислоты, а в качестве лекарственных средств для таких пациентов выбирают такие средства, способствующие выведению мочевой кислоты, как пробенецид или бензбромарон [NPL 1]. Кроме того, гиперурикемия, вызывающая заболевания, связанные с ухудшением образа жизни, в основном относится к типу с недостаточным выведением мочевой кислоты, а реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек считается фактором возникновения гиперурикемии [NPL 8]. Следовательно, имеет смысл лечить пациентов с вызванными гиперурикемией заболеваниями, связанными с ухудшением образа жизни, с помощью препаратов, тормозящих реабсорбцию мочевой кислоты в почках и усиливающих выведение мочевой кислоты. Однако препарат пробенецид сильно взаимодействует с другими лекарствами, поэтому необходима осторожность при его комбинированном применении, причем известно, что действие пробенецида значительно снижается при его применении у пациентов с вызванными гиперурикемией почечными заболеваниями [NPL 1]. В то же время бензбромарон считается эффективным у пациентов с вызванным гиперурикемией небольшим ухудшением функции почек, но отмечается, что бензбромарон вызывает серьезные побочные эффекты типа фульминантного гепатита [NPL 1]. По этой причине в некоторых зарубежных странах применение бензбромарона запрещено. Соответственно, можно ожидать, что очень безопасные ингибиторы URAT1 найдут широкое применение, как лучшие в своем классе, для самых распространенных пациентов с гиперурикемией по типу недостаточного выведения мочевой кислоты.

Кроме того, недавно в PTL 1 и PTL 2 было описано, что замещенные нафтилом производные триазолтиоацетата или производные пиридилтиоацетата, представленные формулой (A) или (B), проявляют отличное ингибирующее действие на hURAT1 при анализе поглощения мочевой кислоты с использованием переносчика hURAT1, поэтому они применимы в качестве лекарственных средств при гиперурикемии:

Кроме того, в PTL 3 описано, что производные бензбромарона, представленные формулой (C), проявляют ингибирующее действие на hURAT1, не взаимодействуют с другими лекарствами в отношении цитохрома P450 (CYP450), проявляют избирательность среди переносчиков органических анионов и при этом обладают большей растворимостью и метаболической стабильностью:

Соединения, представленные нижеследующей формулой (I), и соединения, представленные формулой (A) или (B), отличаются друг от друга тем, что у первых кольцо, с которым связана тиоалкановая кислота, представлено бициклическим соединением, а у последних кольцо, с которым связана тиоалкановая кислота, является моноциклическим.

Кроме того, соединения, представленные нижеследующей формулой (I), и производные бензбромарона, представленные формулой (C), четко отличаются друг от друга по структуре.

С другой стороны, в PTL 4 и NPL 10 и NPL 11 описаны соединения, представленные следующими формулами (D), (E) и (F), как примеры соединений, у которых хинолиновое кольцо или нафталиновое кольцо замещено фенилом, радикалом тиоалкановой кислоты или оксиалкановой кислоты:

С другой стороны, в NPL 12 и NPL 13 описаны соединения, представленные следующими формулами (G) и (H), как примеры соединений, имеющих структуру 1,1′-бинафталина, у которых в положении 2 одного нафталина находится оксиуксусная кислота, а положение 2′ другого замещено гидроксигруппой или метоксигруппой:

Однако в NPL 12 и NPL 13 ничего не говорится о том, что какие-либо соединения, представленные формулами (D)-(H), обладают ингибирующим действием на hURAT1.

Библиография

Патентная литература

[PTL 1] WO2009/070740

[PTL 2] WO2011/159839

[PTL 3] Japanese Patent No. 5314123

[PTL 4] US2005/0080105

Непатентная литература

[NPL 1] Guideline for the management of hyperuricemia and gout, 2^nd edition, edited by The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism published by Medical Review Co., Ltd. (2010).

[NPL 2] Has Hyperuricemia Been Increasing? Focusing on Gender in Gout and Nucleic Acid Metabolism Vol. 30; pp. 1-4, 2006, written by Masako Tomita and Shouichi Mizuno.

[NPL 3] Future Estimated Population of Japan (estimated in December 2006) investigated by Ministry of Health, Labor and Welfare and National Institute of Population and Social Security Research (total number of health care injuries).

[NPL 4] Fini MA1, Elias A, Johnson RJ, Wright RM; Contribution of uric acid to cancer risk, recurrence, and mortality. Clin Transl Med., 2012, 1, 1-15.

[NPL 5] Hyperuricemia and Gout written by Masafumi Kurajoh, 2014, 22, 29-33.

[NPL 6] Lipkowitz MS. Regulation of Uric Acid Excretion by the Kidney. Curr. Rheumatol. Rep., 2012, 14, 179-188.

[NPL 7] Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta Y, Jutabha P, Cha SH, Hosoyamada M, Takeda M, Sekine T, Igarashi T, Matsuo H, Kikuchi Y, Oda T, Ichida K, Hosoya T, Shiomokata K, Niwa T, Kanai Y, Endou H. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002, 417, 447-452.

[NPL 8] Hyperuricemia and Gout written by Ichiro Hisatome, 2014, 22, 16-22.

[NPL 9] So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. J. Clin. Invest., 2010, 120, 1791-1799.

[NPL 10] European Journal of Organic Chemistry 2011, 1, 53-57, S53/1-S53/65.

[NPL 11] Journal für Praktische Chemie (Leipzig) 1980, 322, 42-48.

[NPL 12] American Laboratory (Shelton, Connecticut) 1999, 31, 43-44, 46-47.

[NPL 13] Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 4793-4800.

Cущность изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является получение средства для лечения или профилактики подагры или гиперурикемии, обладающего отличным действием по усилению выведения мочевой кислоты, не вызывающего серьезных побочных эффектов типа печеночной недостаточности и токсичности для сердца и обладающего высокой безопасностью.

Кроме того, другой целью настоящего изобретения является получение средства для лечения или профилактики подагры или гиперурикемии, обладающего отличным действием по усилению выведения мочевой кислоты, а также обладающего отличной растворимостью и метаболической стабильностью.

Решение проблемы

Иными словами, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (I), таутомеров или стереоизомеров этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей или сольватов:

где пунктирная линия означает простую связь или двойную связь,

Q означает CR⁸, NR⁹ или N,

в том случае, когда Q означает CR⁸, R³ и R⁸ соединяются друг с другом и вместе с кольцом, составленным из пунктирных линий, образуют кольцо нафталина или хинолина, или же комбинация из R¹ и R², R² и R⁸ или R³ и R⁸ соединяется друг с другом и вместе с двумя атомами углерода, с которыми связана данная комбинация, образует 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, причем гетероарильное кольцо образует конденсированное кольцо вместе с кольцом, составленным из пунктирных линий, причем у кольца, составленного из пунктирных линий, количество двойных связей в кольце является максимальным,

в том случае, когда Q означает N, R¹ и R² соединяются друг с другом и вместе с кольцом, составленным из пунктирных линий, образуют хинолиновое кольцо,

в том случае, когда Q означает NR⁹, R³ и R⁹ либо R² и R⁹ соединяются друг с другом и вместе с кольцом, составленным из пунктирных линий, образуют кольцо имидазо[1,2-a]пиридина,

в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ не образуют кольца, R¹, R², R³ и R⁸ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, алкиламино, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алкилоксикарбонил, у которого количество атомов углерода алкильной группы составляет от 1 до 8, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, нитрогруппу, цианогруппу, CONR′R′′, SR′ или SO₂NR′R′′, где R′ и R′′ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода,

в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ образуют кольцо, это кольцо может содержать от 1 до 4 заместителей, таких же, как заместители у R¹ в случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ не образуют кольца, причем эти заместители одинаковы или разные,

A означает фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, пиразил, пиридазил, хинолил или изохинолил, которые могут содержать от 1 до 5 заместителей, таких же, как у R¹ в случае, когда R¹ не образует кольца, причем эти заместители могут быть одинаковыми или разными, при этом A соединяется с кольцом, составленным из пунктирных линий, через атом углерода, входящий в кольцо группы A,

X означает NR¹¹, атом кислорода или атом серы, где R¹¹ означает атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена,

Y означает цепочку алкилена, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, причем цепь алкилена может быть замещена 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, 3-7-членного циклоалкила или 4-7-членного насыщенного гетероцикла, содержащего в качестве составных элементов кольца 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, причем цепь алкилена может быть линейной или разветвленной, причем разветвленная цепь алкилена может содержать 3-7-членное кольцо, образованное боковыми цепями, связанными с одним и тем же атомом углерода или разными атомами углерода, вместе с теми атомами углерода, с которыми связаны эти боковые цепи, а цепь алкилена может содержать в своей цепи двойную связь в том случае, когда цепь алкилена содержит от 2 до 8 атомов углерода,

Z означает CO₂H, CON(R¹²)(R¹³), CO₂(R¹⁴), SO₂N(R¹⁵)(R¹⁶) или тетразолил, где R¹², R¹⁴ и R¹⁵ означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена,

R¹³ и R¹⁶ означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, фенил, у которого может быть заместитель, пиридил, у которого может быть заместитель, пиридазил, пиримидил, пиразил или 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, у которых могут быть заместители, атомов кислорода и атомов серы,

а в том случае, если R³ и R⁸ соединяются друг с другом и вместе с кольцом, составленным из пунктирных линий, образуют кольцо нафталина, X означает атом кислорода, A означает нафталин, а 1-е положение A связано с кольцом, составленным из пунктирных линий, то во 2-м положении A не может находиться ни алкоксигруппа, содержащая от 1 до 8 атомов углерода, ни гидроксигруппа, ни этил-3-[[1-(2-фторфенил)нафталин-2-ил]тио]пропаноат.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (III), таутомеров или стереоизомеров этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей или сольватов:

где R^1a, R^2a, R^6a и R^7a могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, алкилсульфанил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппу или цианогруппу,

R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, образуют бензольное кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы,

причем бензольное кольцо и гетероарильное кольцо могут содержать от 1 до 4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, алкилсульфанила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппы и цианогруппы,

R^4a и R^5a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^4a и R^5a, образуют бензольное кольцо или же означают любую из групп, представленных выше в R^1a,

причем бензольное кольцо может содержать от 1 до 4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, алкилсульфанила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппы и цианогруппы,

W^a означает CR^10a или N, где R^10a означает любую из групп, представленных в R^1a,

X^a означает NR^11a, атом кислорода или атом серы, где R^11a означает атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена,

Y^a означает цепочку алкилена, содержащего от 1 до 8 атомов углерода,

причем цепь алкилена может быть замещена 1-4 группами, выбранными из алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, причем цепь алкилена может быть линейной или разветвленной, а разветвленная цепь алкилена может содержать 3-7-членное кольцо, образованное боковыми цепями, связанными с одним и тем же атомом углерода или разными атомами углерода, вместе с теми атомами углерода, с которыми связаны эти боковые цепи, и может содержать в своей цепи двойную связь в том случае, когда цепь алкилена содержит от 2 до 8 атомов углерода,

Z^a означает CO₂H, тетразолил или SO₂NR^15aR^16a, где R^15a и R^16a могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена,

а в том случае, если R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, образуют бензольное кольцо, X^a означает атом кислорода, R^4a и R^5a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^4a и R^5a, образуют бензольное кольцо, то R^7a не должен означать алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, или гидроксигруппу.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (IV), таутомеров или стереоизомеров этих соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей или сольватов:

где R^1b, R^2b, R^4b, R^5b, R^6b R^7b и R^10b могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, алкилсульфанил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппу или цианогруппу,

R^3b и R^8b вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3b и R^8b, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца два гетероатома, которыми являются один атом азота и один атом кислорода или же один атом азота и один атом серы,

причем гетероарильное кольцо может содержать заместитель, выбранный из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, алкилсульфанила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппы и цианогруппы,

X^b означает атом кислорода или атом серы,

Y^b означает цепочку алкилена, содержащего от 1 до 8 атомов углерода,

причем цепь алкилена может быть замещена 1-4 группами, выбранными из алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, причем цепь алкилена может быть линейной или разветвленной, а разветвленная цепь алкилена может содержать 3-7-членное кольцо, образованное боковыми цепями, связанными с одним и тем же атомом углерода или разными атомами углерода, вместе с теми атомами углерода, с которыми связаны эти боковые цепи, и может содержать в своей цепи двойную связь в том случае, когда цепь алкилена содержит от 2 до 8 атомов углерода.

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединения, представленные формулой (I), (III) или (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активных компонентов.

Кроме того, настоящее изобретение касается ингибиторов URAT1, содержащих соединения, представленные формулой (I), (III) или (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активных компонентов.

Кроме того, настоящее изобретение касается лекарственных средств от подагры или гиперурикемии, содержащих соединения, представленные формулой (I), (III) или (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активных компонентов.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения соединений, представленных формулой (I), (III) или (IV), таутомеров или стереоизомеров этих соединений либо их фармацевтически приемлемые солей или сольватов для лечения подагры или гиперурикемии.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения подагры или гиперурикемии у людей, который включает: введение человеку эффективного количества соединения, представленного формулой (I), (III) или (IV), таутомера или стереоизомера этого соединения либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа скрининга веществ, обладающих ингибирующим действием на URAT1, который включает: культивирование стабильно экспрессирующих URAT1 клеток HEK293 или же клеток HEK293, трансфецированных пустым вектором, при 37 ± 1°C, добавление раствора для поглощения pH 7,4 ± 0,1 при 37 ± 1°C, причем раствор для поглощения содержит [¹⁴C]-мочевую кислоту с исследуемым соединением или без него, дальнейшую инкубацию клеток при 37 ± 1°C в течение 2-10 минут, остановку реакции, отмывание клеток, лизирование клеток и измерение радиоактивности.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

В настоящем описании примеры алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Примеры C₁-C₃-алкилов включают метил и этил.

Примеры 3-7-членных циклоалкилов включают циклопентил и циклогексил.

Примеры алкенилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода, включают аллил.

Примеры алкинилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода, включают пропаргил.

Примеры алкоксигрупп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Примеры алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода и замещенных 1-3 атомами галогена, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, замещенные 1-3 атомами галогена типа атома фтора, атома хлора или атома брома, а их предпочтительные примеры включают трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

Примеры алкоксигрупп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода и замещенных 1-3 атомами галогена, включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, замещенные 1-3 атомами галогена типа атома фтора, атома хлора или атома брома, а их предпочтительные примеры включают группы трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

Примеры атомов галогена включают атом фтора, атом хлора и атом брома.

Примеры алкиламиногрупп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, включают группы метиламино и этиламино.

Примеры диалкиламиногрупп, содержащих от 2 до 12 атомов углерода, включают группы диметиламино и диэтиламино.

Примеры алкилоксикарбонилов, у которых количество атомов углерода алкильной группы составляет от 1 до 8, включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.

В формуле (I), когда Q означает CR⁸, а R¹ и R², R² и R⁸ или R³ и R⁸ соединяются друг с другом и вместе с двумя атомами углерода, с которыми связана данная комбинация, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, примеры 5-членного гетероарильного кольца включают тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол и 2,1,3-тиадиазол.

В формуле (I) примеры 4-7-членного насыщенного гетероцикла, содержащего в качестве составных элементов кольца один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, который является заместителем, который может входить в качестве Y в цепочку алкилена, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, включают кольца пирролидина, пиперидина, тетрагидрофурана и морфолина.

В формуле (I) у Z в том случае, когда R¹³ и R¹⁶ означают фенил, у которого может быть заместитель, пиридил, у которого может быть заместитель, пиридазил, пиримидил, пиразил или 5-членное гетероарильное кольцо, у которого может быть заместитель и содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, у которых могут быть заместители, атомов кислорода и атомов серы, примеры заместителей включают 1-4 атома галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, алкилы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, алкилы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и замещенные 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и замещенные 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксилы, меркаптогруппы, алкилсульфанилы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппы и цианогруппы.

В формуле (I) у Z в том случае, когда R¹³ и R¹⁶ образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, у которых могут быть заместители, атомов кислорода и атомов серы, примеры гетероарильного кольца включают тиазол и изотиазол.

В формуле (III) в том случае, когда R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и^R8a, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, примеры гетероарильного кольца включают тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол и 2,1,3-тиадиазол.

В формуле (IV) в том случае, когда R^3b и R^8b вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и^R8a, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца два гетероатома, которыми являются один атом азота и один атом кислорода или же один атом азота и один атом серы, примеры 5-членного гетероарильного кольца включают тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол.

Примеры 3-7-членного кольца, у которого цепь алкилена в виде Y, Y^a и Y^b в формулах (I), (III) и (IV) представлена разветвленной цепью алкилена и которое образовано боковыми цепями, связанными с одним и тем же атомом углерода или разными атомами углерода, вместе с теми атомами углерода, с которыми связаны эти боковые цепи, включают циклопропан, циклобутан и циклопентан.

В качестве соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), предпочтительны соединения, приведенные ниже.

(1) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, при этом A означает фенил, нафтил или пиридил, у которого может быть заместитель, выбранный из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членного циклоалкила, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, нитрогруппы и цианогруппы.

(2) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты,

при этом A представлено следующей формулой (II):

где R⁴ и R⁵ вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R⁴ и R⁵, могут образовывать бензольное кольцо или же они могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, алкилсульфанил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппу или цианогруппу,

причем бензольное кольцо может содержать от 1 до 4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членного циклоалкила, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, алкилсульфанила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппы и цианогруппы,

R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, алкилсульфанил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппу или цианогруппу,

W означает CR¹⁰ или N, где R¹⁰ означает любую из групп, представленных R⁶ и описанных выше, и

“−” означает связь.

(3) Соединения по п. (2), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты,

при этом R⁴ и R⁵ вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R⁴ и R⁵, могут образовывать бензольное кольцо или же они могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, нитрогруппу или цианогруппу,

причем бензольное кольцо может содержать от 1 до 4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членного циклоалкила, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, нитрогруппы и цианогруппы,

R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, нитрогруппу или цианогруппу.

(4) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом Q означает CR⁸, кольцо, составленное из пунктирных линий, представляет собой бензольное кольцо, а R³ и R⁸ соединяются друг с другом и вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R³ и R⁸, образуют кольцо нафталина.

(5) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом Q означает CR⁸, кольцо, составленное из пунктирных линий, представляет собой бензольное кольцо, а R³ и R⁸ соединяются друг с другом и вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R³ и R⁸, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы.

(6) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом Q означает CR⁸, кольцо, составленное из пунктирных линий, представляет собой бензольное кольцо, а R³ и R⁸ соединяются друг с другом и вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R³ и R⁸, образуют тиазол или изотиазол.

(7) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом, в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ не образуют кольца, R¹, R², R³ и R⁸ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, алкилсульфанил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппу или цианогруппу.

(8) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом, в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ не образуют кольца, R¹, R², R³ и R⁸ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, нитрогруппу или цианогруппу.

(9) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом, в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ не образуют кольца, R¹, R², R³ и R⁸ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена.

(10) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом, в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ образуют кольцо, заместители представляют собой атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, алкилсульфанил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, нитрогруппу или цианогруппу.

(11) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом, в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ образуют кольцо, заместители представляют собой атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, 3-7-членный циклоалкил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, нитрогруппу или цианогруппу.

(12) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(3), при этом, в том случае, когда R¹, R², R³ и R⁸ образуют кольцо, заместители представляют собой одинаковые или разные группы, выбранные из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, или алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена.

(13) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (2)-(12), при этом R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.

(14) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (2)-(13), при этом R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или цианогруппу.

(15) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (2)-(13), при этом R⁶ означает цианогруппу.

(16) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (2)-(15), при этом W означает CR¹⁰.

(17) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (16), при этом R¹⁰ означает атом водорода, атом галогена или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.

(18) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(17), при этом X означает атом кислорода или атом серы.

(19) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(17), при этом X означает атом серы.

(20) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(19), при этом Y означает цепочку алкилена, содержащего от 1 до 8 атомов углерода,

причем цепь алкилена может быть замещена 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, и алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена.

(21) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(19), при этом Y означает C(C_1-3-алкил)₂.

(22) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(19), при этом Y означает CH=CH.

(23) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(19), при этом Y означает C(C_1-3-алкил)=CH.

(24) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(19), при этом Y представлен следующей формулой (V):

где R⁰¹ и R⁰² могут быть одинаковыми или разными и означают алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или же R⁰¹ и R⁰² соединяются друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми связаны R⁰¹ и R⁰², образуют 3-7-членное кольцо, а “−” означает связь.

(25) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(24), при этом Z означает CO₂H, CON(R¹²)(R¹³), CO₂(R¹⁴), SO₂N(R¹⁵)(R¹⁶) или тетразолил, где R¹², R¹⁴ и R¹⁵ означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, а R¹³ и R¹⁶ означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, фенил, у которого может быть заместитель, или пиридил, у которого может быть заместитель.

(26) Соединения, представленные формулой (I), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (1)-(24), при этом Z означает CO₂H.

В качестве соединений настоящего изобретения, представленных формулой (III), предпочтительны соединения, приведенные ниже.

(27) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, при этом:

R^1a, R^2a, R^6a и R^7a могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, нитрогруппу или цианогруппу,

R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, образуют бензольное кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы,

причем бензольное кольцо и гетероарильное кольцо могут содержать от 1 до 4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, нитрогруппы и цианогруппы,

R^4a и R^5a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^4a и R^5a, образуют бензольное кольцо или же означают любую из групп, представленных в R^1a и описанных выше,

причем бензольное кольцо может содержать от 1 до 4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, нитрогруппы и цианогруппы.

(28) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (27), при этом R^1a, R^2a, R^6a и R^7a могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, или цианогруппу.

(29) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (27), при этом R^6a означает цианогруппу.

(30) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(29), при этом R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, образуют бензольное кольцо.

(31) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(29), при этом бензольное кольцо, образованное R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, может быть замещено 1-4 группами, выбранными из алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, или цианогруппы.

(32) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(29), при этом R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы.

(33) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(29), при этом R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, образуют тиазол или изотиазол.

(34) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (33), при этом тиазол или изотиазол, образованный R^3a и R^8a вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3a и R^8a, может быть замещен алкилом, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, или цианогруппой.

(35) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(34), при этом R^4a и R^5a могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, или цианогруппу.

(36) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(35), при этом W^a означает CR^10a.

(37) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(36), при этом X^a означает атом кислорода или атом серы.

(38) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(36), при этом X^a означает атом серы.

(39) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(38), при этом Y^a означает C(C_1-3-алкил)₂.

(40) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(38), при этом Y^a представлен следующей формулой (VI):

где R^a01 и R^a02 могут быть одинаковыми или разными и означают алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или же R^a01 и R^a02 соединяются друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми связаны R^a01 и R^a02, образуют 3-7-членное кольцо, а “−” означает связь.

(41) Соединения, представленные формулой (III), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (27)-(40), при этом Z^a означает CO₂H.

В качестве соединений настоящего изобретения, представленных формулой (IV), предпочтительны соединения, приведенные ниже.

(42) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, при этом:

R^1b, R^2b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b и R^10b могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и замещенный 1-3 атомами галогена, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксил, меркаптогруппу, нитрогруппу или цианогруппу,

R^3b и R^8b вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3b и R^8b, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в качестве составных элементов кольца два гетероатома, которыми являются один атом азота и один атом кислорода или же один атом азота и один атом серы,

причем гетероарильное кольцо может содержать заместитель, выбранный из атома галогена, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода и замещенного 1-3 атомами галогена, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода и замещенной 1-3 атомами галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксила, меркаптогруппы, нитрогруппы и цианогруппы.

(43) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (42), при этом R^1b, R^2b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b и R^10b могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, или цианогруппу.

(44) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (42), при этом R^6b означает цианогруппу.

(45) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (42)-(44), при этом R^3b и R^8b вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3b и R^8b, образуют тиазол или изотиазол.

(46) Соединения, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по п. (45), при этом тиазол или изотиазол, образованный R^3b и R^8b вместе с двумя атомами углерода, с которыми связаны R^3b и R^8b, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, содержащего от 1 до 8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, и цианогруппы.

(47) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (42)-(46), при этом X^b означает атом серы.

(48) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (42)-(47), при этом Y^b означает C(C_1-3-алкил)₂.

(49) Соединения, представленные формулой (IV), таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из п.п. (42)-(47), при этом Y^b представлен следующей формулой (VII):

где R^b01 и R^b02 могут быть одинаковыми или разными и означают алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или же R^b01 и R^b02 соединяются друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми связаны R^b01 и R^b02, образуют 3-7-членное кольцо.

В качестве соединений настоящего изобретения, представленных формулами (I), (III) и (IV), предпочтительны соединения, приведенные ниже.

(50) Соединения из числа следующих соединений, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:

этил-2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат,

(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота,

(Z)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота,

2-метил-2-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]пропановая кислота,

метил-(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат,

(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота,

(Z)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота,

этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]оксазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]оксазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-(E)-3-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]акрилат,

(E)-3-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]акриловая кислота,

этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота,

этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

2-[[4-(4-цианофенил)-1H-индол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[8-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[8-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[3-(4-цианофенил)хинолин-4-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[3-(4-цианофенил)хинолин-4-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-бутеноат,

(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-бутеновая кислота,

трет-бутил-2-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]акрилат,

(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]акриловая кислота,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропанамид,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-метилпропанамид,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид,

трет-бутил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат и

2-[[4-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота].

(51) Соединения из числа следующих соединений, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:

этил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-пентеноат,

(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-пентеновая кислота,

трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

2-[[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

этил-1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоксилат,

1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоновая кислота,

метил-1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклопентан-1-карбоксилат,

1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклопентан-1-карбоновая кислота,

метил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3-метилбутаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3-метилбутановая кислота,

этил-2-метил-2-[[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

трет-бутил-2-метил-2-[[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

трет-бутил-2-метил-2-[[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота,

трет-бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

трет-бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

трет-бутил-2-метил-2-[[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота,

трет-бутил-2-[[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота,

этил-2-[[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота,

трет-бутил-2-[[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-2-[[7-(4-циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-2-[[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-2-[[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-2-метил-2-[[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

этил-2-метил-2-[[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

этил-2-метил-2-[[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат,

2-метил-2-[[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота,

трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота,

трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота],

этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат,

2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота],

трет-бутил-5-[6-[[1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил]тио]-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил]пиколинат и

2-[[7-[6-(этоксикарбонил)пиридин-3-ил]-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота].

(52) Соединения из числа следующих соединений, таутомеры или стереоизомеры этих соединений либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:

этил-5-[6-[[1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил]тио]-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил]пиколинат,

этил-1-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоксилат,

1-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоновая кислота,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-этилбутановая кислота,

2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3,3-диметилбутановая кислота,

трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-бутеноат,

(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-бутеновая кислота и

1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклогексан-1-карбоновая кислота.

Примеры фармакологически приемлемых солей соединений, представленных формулами (I), (III) и (IV), включают соли, образованные с минеральными кислотами типа соляной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты, соли, образованные с органическими кислотами типа муравьиной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или метансульфоновой кислоты, соли с неорганическими основаниями, как-то соли натрия, соли калия, соли лития или соли кальция, и соли, образованные с органическими основаниями типа аргинина или пиперазина.

Кроме того, у соединений настоящего изобретения могут быть цис/транс-изомеры или стереоизомеры в виде оптически активного вещества или рацемического состава, причем все они входят в рамки настоящего изобретения.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут представлять собой таутомеры, сольваты с органическим растворителем типа гидрата или спирта, производные, замещенные стабильным изотопом типа дейтерия, или пролекарства.

Далее будут описаны схемы синтеза соединений настоящего изобретения, представленных формулами (I), (III) и (IV).

(1) В том случае, когда X означает атом кислорода, Y означает C(CH₃)₂, а Z означает CO₂H или CO₂(R¹⁴)

Способ A

(первая стадия)

(вторая стадия)

(третья стадия)

(четвертая стадия)

где Halo означает галоген типа хлора, брома или йода, L означает атом галогена или уходящую группу типа метансульфонилоксигруппы, а R¹, R², R³, R¹⁴, Q, A и пунктирные линии означают то же самое, что описано выше.

1) Исходное вещество (a) можно синтезировать известным способом (WO 2012/, WO 2007/121484 и др.) или способом, аналогичным таким известным методам. Далее, исходное вещество (b) можно синтезировать известным способом (Glen J. Pernia et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10220, WO 2001/021606 и др.) или способом, аналогичным таким известным методам.

2) Первая стадия

При реакции сочетания исходного вещества (a) и исходного вещества (b) можно получить соединение формулы (c) по реакции с использованием такого катализатора, как тетракис(трифенилфосфино)палладий, комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорида с дихлорметаном, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и пр. в присутствии такого основания, как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, фосфат калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и пр., а также в присутствии или в отсутствие таких добавок, как трифенилфосфин, фторид цезия и пр., в растворителе, не принимающем участия в реакции типа толуола, тетрагидрофурана, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, этанола, воды и пр. При этом температура реакции составляет от 60°C до 110°C.

3) Вторая стадия

При реакции деметилирования соединения формулы (c) можно получить соединение формулы (d) способом с использованием трибромида бора в растворителе, не принимающем участия в реакции типа дихлорметана и пр., или способом проведения реакции при температуре от 130°C до 200°C с использованием бромида лития в присутствии добавки типа моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и пр., в растворителе, не принимающем участия в реакции типа N,N-диметилформамида и пр., или же способом проведения реакции с помощью пиридина гидрохлорида и т.п. в отсутствие растворителя при температуре от 200°C до 230°C.

4) Третья стадия

При реакции алкилирования соединений по формулам (d) и (e) можно получить соединение (f) настоящего изобретения при проведении реакции в присутствии такого основания, как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия в растворителе, не принимающем участия в реакции типа ацетонитрила, N,N-диметилформамида и пр. При этом температура реакции составляет от комнатной до 80°C.

5) Четвертая стадия

Соединение (g) настоящего изобретения можно получить способом с обработкой соединения формулы (f), служащего в качестве соединения настоящего изобретения и промежуточного продукта, гидроксидом лития, водным раствором гидроксида натрия, водным раствором гидроксида калия и т.п., в растворителе типа метанола, этанола, воды и др., или же с помощью трифторуксусной кислоты и т.п. в растворителе, не принимающем участия в реакции типа дихлорметана и т.п., либо в отсутствие растворителя.

Кроме того, соединение формулы (c) можно получить следующим способом B.

Способ B

где Halo означает галоген типа хлора, брома или йода, а R¹, R², R³, Q, A и пунктирные линии означают то же самое, что описано выше.

Исходное вещество (h) можно синтезировать известным способом (Pingping Tang et al., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12150, WO 2001/055146) или способом, аналогичным таким известным методам. Кроме того, реакцию сочетания исходного вещества (a) и исходного вещества (h) можно проводить таким же образом, как описано выше.

Кроме того, соединение формулы (c) можно получить следующим способом C.

Способ C

где Halo означает галоген типа хлора, брома или йода, а R¹, R², R³, Q и A означают то же самое, что описано выше.

Исходное вещество (i) можно синтезировать известным способом (WO 2002/‌) или способом, аналогичным таким известным методам. Исходное вещество (j) можно синтезировать известным способом (Lei Yu et al., Org. Lett., 2014, 16, 1346) или способом, аналогичным известным методам. Кроме того, реакцию сочетания исходного вещества (i) и исходного вещества (j) можно проводить таким же образом, как в методе A, описанном выше.

(2) В том случае, когда X означает атом серы, Y означает C(CH₃)₂, а Z означает CO₂H или CO₂(R¹⁴)

Способ D

(первая стадия)

(вторая стадия)

(третья стадия)

(четвертая стадия)

(пятая стадия)

где L означает атом галогена или уходящую группу типа метансульфонилоксигруппы, а R¹, R², R³, R¹⁴, Q, A и пунктирные линии означают то же самое, что описано выше.

1) Первая стадия

При реакции тиокарбамоилирования соединения формулы (d) можно получить соединение формулы (j) с помощью диметилтиокарбамоилхлорида и т.п. в присутствии такого основания, как триэтиламин, пиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и пр., в присутствии добавки типа диметиламинопиридина в растворителе, не принимающем участия в реакции типа тетрагидрофурана, диоксана, 1,2-диметоксиэтана и пр.

При этом температура реакции составляет от 60°C до 80°C.

2) Вторая стадия

При реакции перегруппировки соединения формулы (j) можно получить соединение формулы (k) с проведением реакции в растворителе, не принимающем участия в реакции типа дифенилового эфира, тетрадекана и пр., или же в отсутствие растворителя. При этом температура реакции составляет от 200°C до 250°C.

3) Третья стадия

При сольволитической реакции соединения формулы (k) можно получить соединение формулы (l) с использованием метоксида натрия, этоксида натрия, гидроксида натрия и т.п. в растворителе типа метанола, этанола, воды и пр. При этом температура реакции составляет от 20°C до 70°C.

4) Четвертая стадия

Реакцию алкилирования соединений формул (l) и (e) можно проводить таким же образом, как описано в третьей стадии способа A.

5) Пятая стадия

При реакции соединения формулы (m), служащего в качестве соединения настоящего изобретения и промежуточного продукта, можно получить соединение (n) настоящего изобретения таким же образом, как описано в четвертой стадии способа A.

Кроме того, соединение формулы (l) можно получить следующим способом E.

Способ E

(первая стадия)

(вторая стадия)

(третья стадия)

где R¹, R², R³, Q, A и пунктирные линии означают то же самое, что описано выше.

1) Первая стадия

При реакции образования трифторметансульфоната соединения формулы (d) можно получить соединение формулы (o) с использованием трифторметансульфонового ангидрида, N-фенилбис(трифторметансульфонимида) и т.п. в присутствии такого основания, как триэтиламин, карбонат калия и пр., в присутствии добавки типа диметиламинопиридина в растворителе, не принимающем участия в реакции типа дихлорметана, N,N-диметилформамида и пр.

2) Вторая стадия

При реакции сочетания соединения формулы (o) можно получить соединение формулы (p) способом с использованием катализатора типа ацетата палладия и т.п. в присутствии такого основания, как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и в присутствии или в отсутствие добавки типа трифенилфосфина, (2R)-1-[(1R)-1-[бис(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2-(дициклогексилфосфино)ферроцена в растворителе, не принимающем участия в реакции типа толуола, диоксана, 1,2-диметоксиэтана и пр., или же способом с использованием катализатора типа ацетата палладия и т.п. в присутствии такого основания, как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия и в присутствии добавки типа 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенила и пр., в растворителе, не принимающем участия в реакции типа трет-бутанола, воды и пр. При этом температура реакции составляет от 70°C до 110°C.

3) Третья стадия

При реакции десилилирования соединения формулы (p) можно получить соединение формулы (l) способом с использованием тетрабутиламмония фторида и т.п. в растворителе, не принимающем участия в реакции типа тетрагидрофурана и пр., или же способом с использованием водного раствора кислоты типа соляной кислоты, серной кислоты и пр.

(3) В том случае, когда X означает атом кислорода или атом серы, Y означает CH=CH, а Z означает CO₂H или CO₂(R¹⁴)

Способ F

(первая стадия)

(вторая стадия)

где R¹, R², R³, R¹⁴, X, Q, A и пунктирные линии означают то же самое, что описано выше.

1) Первая стадия

При реакции алкенилирования соединений формулы (d) или (1) и формулы (q) можно получить соединение (r) или (s) настоящего изобретения в присутствии такого основания, как карбонат калия, карбонат натрия, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и т.п. в растворителе, не принимающем участия в реакции типа дихлорметана, N,N-диметилформамида, ацетонитрила, тетрагидрофурана и пр.

2) Вторая стадия

При реакции соединения формулы (r) или (s), служащего в качестве соединения настоящего изобретения и промежуточного соединения при синтезе, можно получить соединение (t) или (u) настоящего изобретения таким же образом, как описано в четвертой стадии способа A.

(4) В том случае, когда X означает атом кислорода или атом серы, Y означает C(CH₃)₂ или CH=CH, а Z означает CON(R¹²)(R¹³)

Способ G

(первая стадия)

(вторая стадия)

где R¹, R², R³, R¹², R¹³, X, Y, Q, A и пунктирные линии означают то же самое, что описано выше.

1) Первая стадия

При обработке хлорангидридом соединения формулы (v) можно получить соединение формулы (w), служащее промежуточным соединением, с проведением реакции в присутствии тионилхлорида, оксалилхлорида и т.п., в растворителе, не принимающем участия в реакции типа толуола, дихлорметана и пр.

2) Вторая стадия

При реакции амидирования соединений формул (w) и (x) можно получить соединение (y) настоящего изобретения способом проведения реакции в растворителе, не принимающем участия в реакции типа тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана и пр., или же способом проведения реакции соединения, представленного формулой (w), с водным раствором аммиака в случае, когда R¹² и R¹³ означают водород.

Кроме того, соединение (y) настоящего изобретения можно получить следующим способом H.

Способ H

При реакции амидирования соединений формул (v) и (x) можно получить соединение (y) настоящего изобретения с помощью дегидратирующего конденсационного реагента типа 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида, N,N,N′,N′-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)гексафторфосфата урана и т.п. в присутствии такого основания, как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пр., в растворителе, не принимающем участия в реакции типа дихлорметана, N,N-диметилформамида, тетрагидрофурана и пр.

Другие соединения настоящего изобретения, представленные формулами (I), (III) и (IV), могут быть получены при обращении к вышеописанным схемам синтеза, примерам синтеза, описанные ниже, и вышеописанной патентной литературе.

Фармакологическое действие соединений настоящего изобретения

Авторы настоящего изобретения проверяли их действие на URAT1, который является переносчиком мочевой кислоты и участвует в поглощении мочевой кислоты в почках.

Более конкретно, тестирование проводили путем культивирования стабильно экспрессирующих URAT1 клеток HEK293 (HEK-URAT1) или клеток HEK293, трансфецированных пустым вектором (HEK-mock), в культуральной среде DMEM в инкубаторе. После этого высеивали по 1×10⁵ клеток в 24-луночный планшет, покрытый поли-D-лизином, и запускали тест на поглощение после культивирования.

Клетки промывали подогретым до 37°C раствором для тестирования и уравновешивали. Поле удаления буферного раствора из клеток добавляли по 0,5 мл раствора для поглощения, содержащего 5 мкМ [¹⁴C]-мочевой кислоты с исследуемым соединением или без него, и проводили инкубацию клеток. Поглощение клетками останавливали добавлением буферного раствора Хэнкса и промывали клетки. Клетки лизировали 0,1 N гидроксидом натрия и измеряли радиоактивность с помощью LSC6100 (Aloka Co., Ltd., Tokyo). Каждое поглощение в HEK-URAT1 получали путем вычитания поглощения клетками HEK-mock из значения HEK-URAT1 и пересчитывали результат на мг белка в клетках, принимая за 100% поглощение в отсутствие исследуемого соединения.

Как видно из таблиц 1-3 к примерам 118 и 119, описанным ниже, соединения настоящего изобретения обладают отличным ингибирующим действием на URAT1.

Соответственно, соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), (III) или (IV), как ожидается, будут служить в качестве средств для лечения или профилактики гиперурикемии, которые обладают превосходным действием по усилению выведения мочевой кислоты, не вызывают серьезных побочных эффектов типа печеночной недостаточности и сердечной токсичности (hERG) и обладают высокой безопасностью.

Кроме того, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут служить в качестве средств для лечения или профилактики подагры или гиперурикемии, которые обладают превосходным действием по усилению выведения мочевой кислоты, отличной растворимостью и превосходной метаболической стабильностью в микросомах (MS) печени.

Однако в PLT 1 также сказано, что “мочевая кислота является результатом окисления ксантина. Нарушения метаболизма мочевой кислоты не ограничиваются приведенными примерами и включают эритроцитоз, миелоидную метаплазию, подагру, рецидивирующую подагру, подагрический артрит, гиперурикемию, гипертонию, сердечные заболевания, коронарную болезнь сердца, синдром Леша-Нихана, синдром Келли-Зигмиллера, почечные заболевания, почечные камни, почечную недостаточность, воспаление суставов, артрит, мочевые камни, отравление свинцом, гиперпаратиреоз, псориаз и саркоидоз”. Следовательно, существует вероятность того, что соединения настоящего изобретения, обладающие превосходным ингибирующим действием на URAT1, могут применяться при таких заболеваниях.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве средств для лечения или профилактики подагры или гиперурикемии в комбинации с ингибиторами XOD типа фебуксостата, аллопуринола или топираксостата либо с подщелачивающими мочу средствами типа URALYT™ или бикарбоната натрия.

Соединения настоящего изобретения можно вводить людям в соответствии с подходящим способом введения типа перорального введения или парентерального введения, но предпочтительным является пероральное введение.

Что касается лекарственных форм, то соединения можно получать в дозированных формах типа таблеток, гранул, порошков, капсул, суспензий, инъекций и свечей, в соответствии со стандартными методами в области составления лекарственных форм.

Для их получения в случае таблеток применяются типичные эксципиенты, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества и красители. При этом примеры эксципиентов включают лактозу, D-маннит, кристаллическую целлюлозу и глюкозу; примеры разрыхлителей включают крахмал и кальциевую карбоксиметилцеллюлозу (CMC-Ca); примеры смазывающих веществ включают стеарат магния и тальк; а примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу (HPC), желатин и поливинилпирролидон (PVP). Для получения форм для инъекций применяются растворители, стабилизаторы, солюбилизирующие, суспендирующие вещества, эмульгаторы, смягчающие вещества, буферные средства и консерванты.

Обычно дозировка соединений настоящего изобретения для взрослых в качестве активного компонента при инъекциях составляет от 0,01 до 100 мг в день, а дозировка при пероральном введении составляет от 1 мг до 2000 мг в день. Дозировка может повышаться или уменьшаться в зависимости от возраста, симптомов и т.п.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано подробно на примерах, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1

Этил-2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 2′-Метокси-(1,1′-бинафталин)-4-карбонитрил

Растворяли 4-бром-1-нафтонитрил (200 мг, 0,86 ммоль), (2-метоксинафталин-1-ил)бороновую кислоту (260 мг, 1,29 ммоль), аддукт [1,1′-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(II) дихлорида с дихлорметаном (70 мг, 0,09 ммоль), трет-бутоксид калия (145 мг, 1,92 ммоль) и фторид цезия (196 мг, 1,29 ммоль) в диоксане (9 мл) и перемешивали раствор при 80°C в атмосфере азота. Через 16 ч реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (200 мг, выход 76%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,77 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9Hz), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 9Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7Hz), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 8Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 9Hz).

(2) 2′-Гидрокси-(1,1′-бинафталин)-4-карбонитрил

2′-Метокси-(1,1′-бинафталин)-4-карбонитрил (200 мг, 0,65 ммоль), полученный на описанной выше стадии, растворяли в дихлорметане (7 мл), туда же на ледяной бане добавляли 1,0 M раствор трибромида бора в дихлорметане (3,25 мл, 3,25 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3 часа в реакционный раствор на ледяной бане добавляли 7 мл 25% водного раствора аммиака и проводили экстракцию хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), получая указанное соединение (158 мг, выход 82%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 6,99 (d, 1H, J = 8Hz), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 7Hz), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8Hz).

(3) Этил-2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин]-2-ил)окси]-2-метилпропаноат

Растворяли 2′-гидрокси-[1,1′-бинафталин]-4-карбонитрил (78 мг, 0,26 ммоль), полученный на описанной выше стадии, и карбонат калия (108 мг, 0,78 ммоль) в диметилформамиде (3 мл), туда же добавляли этил-2-бромизобутират (58 мл, 0,39 ммоль) и перемешивали раствор при 60°C. Через 16 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4) получая указанное соединение (108 мг, выход 100%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,2-1,3 (m, 9H), 4,20 (q, 2H, J = 7Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9Hz), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,68 (t, 1H, J = 9Hz), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 7Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 2

2-[[4′-Циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Растворяли этил-2-[(4′-циано-[1,1′-бинафталин]-2-ил)окси]-2-метилпропаноат (108 мг, 0,26 ммоль), полученный в Примере 1, в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл), туда же добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 1 час в реакционный раствор добавляли 1 M соляную кислоту (1 мл), чтобы довести его до pH 7, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 65 мг, выход 63%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,24 (s, 6H), 7,08 (d, 1H, J = 8Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,51 (d, 1H, J = 7Hz), 7,68 (t, 1H, J = 6Hz), 7,87 (t, 2H, J = 6Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 3

Этил-2-[[4′-циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-(4′-Циано[1,1′-бинафталин]-2-ил)диметилтиокарбаминовая кислота

Растворяли 2′-гидрокси-[1,1′-бинафталин]-4-карбонитрил (158 мг, 0,53 ммоль), полученный в примере 1-(2), и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (119 мг, 1,06 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), туда же добавляли диметилтиокарбамоил хлорид (98 мг, 0,80 ммоль) и перемешивали раствор при 80°C в атмосфере азота. Через 16 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (63 мг, выход 31%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,55 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 8Hz), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7Hz), 7,6-7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 8Hz).

(2) S-(4′-Циано[1,1′-бинафталин]-2-ил)диметилтиокарбаминовая кислота

O-(4′-Циано[1,1′-бинафталин]-2-ил)диметилтиокарбаминовую кислоту (63 мг, 0,17 ммоль), полученную на вышеописанной стадии, перемешивали при 200°C. Через 24 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (25 мг, выход 40%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 2,77 (br s, 3H), 2,90 (br s, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8Hz), 7,2-7,8 (m, 6H), 7,76 (d, 1H, J = 9Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,36 (d, 1H, J = 8Hz).

(3) 2′-Меркапто-[1,1′-бинафталин]-4-карбонитрил

В S-(4′-циано[1,1′-бинафталин]-2-ил)диметилтиокарбаминовую кислоту (25 мг, 0,065 ммоль), полученную на вышеописанной стадии, добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 16 часов в реакционный раствор добавляли 1M соляную кислоту (1 мл), чтобы довести его до pH 7, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая указанное соединение (11 мг, выход 54%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 3,19 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8Hz), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 7Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8Hz).

(4) Этил-2-[(4′-циано-[1,1′-бинафталин]-2-ил)тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (12 мг, выход 80%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 2′-меркапто-[1,1′-бинафталин]-4-карбонитрил (11 мг, 0,035 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,2-1,3 (m, 9H), 4,11 (q, 2H, J = 7Hz), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,63 (d, 1H, J = 9Hz), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 4

2-[[4′-Циано-(1,1′-бинафталин)-2-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 9 мг, выход 81%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[(4′-циано-[1,1′-бинафталин]-2-ил)тио]-2-метилпропаноат (12 мг, 0,03 ммоль), полученный в Примере 3.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,34 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8Hz), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 7Hz), 7,68 (t, 1H, J = 8Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9Hz), 7,91 (t, 2H, J = 8Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 5

трет-Бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат

трет-Бутил-(Z)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат

Растворяли 4-(2-гидроксинафталин-1-ил)бензонитрил (83 мг, 0,34 ммоль) в диметилформамиде (4 мл), туда же добавляли карбонат калия (94 мг, 0,68 ммоль) и трет-бутил-пропиолат (70 мкл, 0,51 ммоль) и перемешивали раствор при 120°C. Через 5 ч реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат (бесцветное маслянистое вещество, 32 мг, выход 25%) и трет-бутил-(Z)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат (бесцветное маслянистое вещество, 28 мг, выход 22%).

¹H-NMR (трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат, CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,45 (s, 9H), 5,20 (d, 1H, J = 12Hz), 7,34 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,57 (d, 1H, J = 12Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9Hz).

¹H-NMR (трет-бутил-(Z)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат, CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,40 (s, 9H), 4,90 (d, 1H, J = 7Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 6

(E)-3-[[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота

Растворяли трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат (32 мг, 0,086 ммоль), полученный в Примере 5, в дихлорметане (2 мл), туда же добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 4 часа раствор доводили до pH 6 с помощью 2M водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:‌метанол = 5:1), получая указанное соединение (коричневый порошок, 8 мг, выход 67%).

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 5,17 (d, 1H, J = 12Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9Hz), 7,5-7,6 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J = 12Hz), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 7

(Z)-3-[[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота

Указанное соединение (бледно-коричневый порошок, 10 мг, выход 42%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-(Z)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]акрилат (28 мг, 0,075 ммоль), полученный в Примере 5.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 4,95 (d, 1H, J = 7Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7Hz), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H, J = 2Hz, 7Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 8

2-Метил-2-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]пропановая кислота

(1) 1-(Пиридин-3-ил)нафталин-2-ол

Данное соединение (423 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 1-(2), используя в качестве исходного вещества 3-(2-метоксинафталин-1-ил)пиридин (450 мг, 1,91 ммоль).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7,3-7,4 (m, 4H), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8Hz), 8,84 (d, 1H, J = 5Hz), 8,87 (s, 1H), 10,06 (br s, 1H).

(2) 2-Метил-2-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]пропановая кислота

Данное соединение (белый порошок, 8 мг, выход 41%) получали таким же способом, как в Примерах 1-(3) и 2, используя 1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ол (50 мг, 0,23 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz), 7,8-7,9 (m, 3H), 8,5-8,6 (m, 2H).

Пример 9

Метил-(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат

Растворяли 1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ол (80 мг, 0,26 ммоль), полученный в примере 8-(1), в диметилформамиде (2 мл), туда же добавляли гидрид натрия (16 мг, 0,4 ммоль) на ледяной бане и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 10 мин в раствор добавляли метил-пропиолат (91 мкл, 1,1 ммоль) и еще перемешивали реакционный раствор при 110°C. Через 16 часов в реакционный раствор добавляли воду на ледяной бане, проводили экстракцию хлороформом, органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая неочищенный метил-(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат (25 мг, выход 22%) и метил-(Z)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат.

¹H-NMR (метил-(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат, CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,65 (s, 3H), 5,25 (d, 1H, J = 12Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 7Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9Hz), 8,60 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 2Hz, 5Hz).

Пример 10

(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота

Указанное соединение (белый порошок, 11 мг, выход 73%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя метил-(E)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат (16 мг, 0,05 ммоль), полученный в Примере 9.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 5,22 (d, 1H, J = 12Hz), 7,33 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 9Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz), 8,61 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 5Hz).

Пример 11

(Z)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акриловая кислота

Указанное соединение (белый порошок, 2,6 мг, выход 84%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя неочищенный метил-(Z)-3-[[1-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]окси]акрилат, полученный в Примере 9.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 5,04 (d, 1H, J = 7Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,59 (d, 1H, J = 9Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 9Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9Hz), 8,73 (d, 1H, J = 4Hz), 8,78 (s, 1H).

Пример 12

Этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-(6-Метоксихинолин-5-ил)бензонитрил

Данное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 160 мг, выход 48%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 5-бром-6-метоксихинолин (300 мг, 1,26 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,89 (s, 3H), 7,29 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 8,21 (d, 1H, J = 9Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 1Hz, 4Hz).

(2) Этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

Растворяли 4-(6-метоксихинолин-5-ил)бензонитрил (160 мг, 0,61 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, в диметилформамиде (6 мл), туда же добавляли бромистый литий (1,06 г, 12,2 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (116 мг, 0,61 ммоль) и перемешивали раствор при 180°C в атмосфере азота. Через 2 часа реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и проводили экстракцию хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Затем к полученному остатку добавляли толуол (10 мл) и отгоняли диметилформамид путем азеотропной перегонки, получая неочищенный 4-(6-гидроксихинолин-5-ил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 75%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя часть неочищенного 4-(6-гидроксихинолин-5-ил)бензонитрила (82 мг, 0,33 ммоль), полученного на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ = 1,27 (t, 3H, J = 7Hz), 1,41 (s, 6H), 4,26 (q, 2H, J = 7H), 7,31 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 7,41 (d, 1H, J = 9Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9Hz), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,80 (d, 1H, J = 9Hz), 8,83 (dd, 1H, J = 4Hz, 1Hz).

Пример 13

2-[[5-(4-Цианофенил)хинолин-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 6 мг, выход 22%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]окси]-2-метилпропаноат (30 мг, 0,08 ммоль), полученный в примере 12.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,38 (s, 6H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,74 (dd, 1H, J = 1Hz, 4Hz).

Пример 14

Этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[5-(4-Цианофенил)хинолин-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтые кристаллы, 23 мг, выход 21%) получали таким же способом, как в Примере 3-(1), используя в качестве исходного вещества неочищенный 4-(6-гидроксихинолин-5-ил)бензонитрил (82 мг), полученный в Примере 12-(2).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,36 (dd, 1H, J = 5Hz, 9Hz), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 3H), 8,20 (d, 1H, J = 9Hz), 8,93 (dd, 1H, J = 2Hz, 4Hz).

(2) S-[5-(4-Цианофенил)хинолин-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое аморфное вещество, 4,5 мг, выход 20%) получали таким же способом, как в Примере 3-(2), используя O-[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (23 мг, 0,07 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,96 (s, 6H), 7,34 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8Hz), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9Hz), 8,95 (dd, 1H, J = 2Hz, 4Hz).

(3) Этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтое аморфное вещество, 4,5 мг, выход 85%) получали таким же способом, как в Примерах 3-(3) и 1-(3), используя S-[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (4,5 мг, 0,01 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,2-1,4 (m, 3H), 1,38 (s, 6H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8Hz), 8,93 (dd, 1H, J = 2Hz, 4Hz).

Пример 15

2-[[5-(4-Цианофенил)хинолин-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтый порошок, 2,8 мг, выход 67%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[5-(4-цианофенил)хинолин-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (4,5 мг, 0,012 ммоль), полученный в Примере 14.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ = 1,25 (s, 6H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,9-9,0 (m, 1H).

Пример 16

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]оксазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 2-Йод-3-метокси-6-нитрофенол

Растворяли 2-йодбензол-1,3-диол (1 г, 4,24 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и туда же по каплям добавляли кипящую азотную кислоту (210 мл, 5,08 ммоль) на водяной бане. Через 5 минут в реакционный раствор добавляли лед и проводили экстракцию хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяли в диметилформамиде (15 мл), туда же добавляли карбонат калия (1,89 г, 13,7 ммоль) и метилйодид (1,69 мл, 27,4 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 18 ч в реакционный раствор добавляли 1 M соляную кислоту (1 мл), чтобы довести его до pH 5, а затем разбавляли реакционный раствор этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное соединение (180 мг, выход 22%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 4,03 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 9Hz), 8,21 (d, 1H, J = 9Hz), 11,73 (s, 1H).

(2) 2′-Гидрокси-6′-метокси-3′-нитро-[1,1′-бифенил]-4-карбонитрил

Растворяли 2-йод-3-метокси-6-нитрофенол (180 мг, 0,61 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, 4-цианофенилбороновую кислоту (108 мг, 0,73 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (21 мг, 0,018 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (4 мг, 6 мкмоль), трифенилфосфин (21 мг, 0,08 ммоль) и карбонат калия (169 мг, 1,22 ммоль) в толуоле (6 мл), этаноле (3 мл) и воде (1,5 мл) и перемешивали раствор при 80°C в атмосфере азота. Через 16 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, туда же добавляли 1 M соляную кислоту, чтобы довести его до pH 5, а затем разбавляли реакционный раствор этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное соединение (110 мг, выход 76%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,89 (s, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 9Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9Hz), 11,19 (s, 1H).

(3) 4-(6-Метоксибензо[d]оксазол-7-ил)бензонитрил

Растворяли 2′-гидрокси-6′-метокси-3′-нитро-[1,1′-бифенил]-4-карбонитрил (50 мг, 0,19 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, в метаноле (2 мл) и туда же в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и 10% палладий на углероде (10 мг)
и подвергали полученный раствор каталитическому гидрогенированию при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через слой целита, а из фильтрата отгоняли растворитель при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяли в триэтил-ортоформиате (2 мл) и перемешивали раствор при 150°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли в него толуол (10 мл) и отгоняли растворитель в виде азеотропной смеси при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (20 мг, выход 42%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,91 (s, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-8,0 (m, 5H), 8,03 (s, 1H).

(4) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]оксазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

Используя 4-(6-метоксибензо[d]оксазол-7-ил)бензонитрил (20 мг, 0,08 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, получали неочищенный 4-(6-метоксибензо[d]оксазол-7-ил)бензонитрил таким же способом, как в Примере 12-(2). Используя полученное неочищенное вещество, получали указанное в заголовке соединение (бесцветное маслянистое вещество, 11 мг, 0,03 ммоль, выход 39%) таким же способом, как в Примере 1-(3).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,27 (t, 3H, J = 7Hz), 1,45 (s, 6H), 4,25 (q, 2H, J = 7Hz), 7,03 (d, 1H, J= 9Hz), 7,68 (d, 1H, J= 9Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9Hz), 8,06 (s, 1H).

Пример 17

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]оксазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белое кристаллическое вещество, 2,9 мг, выход 29%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]оксазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат (11 мг, 0,03 ммоль), полученный в Примере 16.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,44 (s, 6H), 7,17 (d, 1H, J = 9Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9Hz), 7,84 (d, 2H, J = 9Hz), 7,90 (d, 2H, J = 9Hz), 8,42 (s, 1H).

Пример 18

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-(6-Метоксибензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (беловатые кристаллы, 761 мг, выход 70%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]тиазол (1,0 г, 4,1 ммоль) и 4-цианофенилбороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,87 (s, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9Hz), 8,11 (d, 1H, J = 9Hz), 8,82 (s, 1H).

(2) 4-(6-Гидроксибензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил

Смешивали друг с другом 4-(6-метоксибензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (870 мг, 3,27 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и пиридин гидрохлорид (9 г) и перемешивали при 200°C в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и в него добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, чтобы довести до рН 8. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное соединение (830 мг, 100%).

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 7,20 (d, 1H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 8,98 (s, 1H).

(3) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 36 мг, выход 67%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-гидроксибензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (38 мг, 0,15 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,27 (t, 3H, J = 7Hz), 1,43 (s, 6H), 4,25 (q, 2H, J = 7Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9Hz), 8,88 (s, 1H).

Пример 19

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 22 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат (36 мг, 0,1 ммоль), полученный в Примере 18.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ = 1,46 (s, 6H), 7,29 (d, 1H, J = 9Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9Hz), 8,93 (s, 1H).

Пример 20

трет-Бутил-(E)-3-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]акрилат

Растворяли 4-(6-гидроксибензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (50 мг, 0,98 ммоль), полученный в Примере 18-(2), в дихлорметане (2 мл), туда же добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (2,2 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутил-пропионат (33 мкл, 0,24 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 2 ч в реакционный раствор добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное соединение (69 мг, выход 92%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,46 (s, 9H), 5,31 (d, 1H, J = 12Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9Hz), 7,58 (d, 1H, J = 12Hz), 7,66 (dd, 2H, J = 2Hz, 8Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 2Hz, 8Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9Hz), 9,00 (s, 1H).

Пример 21

(E)-3-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]акриловая кислота

Указанное соединение (33 мг, выход 58%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-(E)-3-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]окси]акрилат (67 мг, 0,18 ммоль), полученный в Примере 20.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 5,36 (d, 1H, J = 12Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9Hz), 7,55 (d, 1H, J = 12Hz), 7,76 (dt, 2H, J = 2Hz, 9Hz), 7,89 (dt, 2H, J = 2Hz, 9Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9Hz), 9,22 (s, 1H).

Пример 22

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Растворяли 4-(6-гидроксибензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (800 мг, 3,17 ммоль), полученный в Примере 18-(2), триэтиламин (1,1 мл, 7,93 ммоль) и диметиламинопиридин (97 мг, 0,79 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл), туда же добавляли диметилтиокарбамоил хлорид (802 мг, 6,34 ммоль) и перемешивали раствор при 80°C в атмосфере азота. Через 15 ч реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли в него воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное соединение (641 мг, выход 60%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,12 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 9Hz), 7,69 (d, 2H, J = 9Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9Hz), 8,16 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).

(2) S-[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтые кристаллы, 420 мг, выход 66%) получали таким же способом, как в Примере 3-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (640 мг, 1,89 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,94 (s, 6H), 7,55 (d, 2H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 8,15 (d, 1H, J = 9Hz), 9,02 (s, 1H).

(3) 4-(6-Меркаптобензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил

Растворяли S-[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (100 мг, 0,30 ммоль), полученную на вышеописанной стадии, в этаноле (3 мл), туда же добавляли 20% раствор этоксида натрия в этаноле (167 мл, 0,38 ммоль) и перемешивали раствор при 40°C в течение 21 часа в атмосфере азота. В реакционный раствор добавляли 3 М соляную кислоту, чтобы довести его до рН 6, и проводили экстракцию этилацетатом, а органический слой промывали насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 1:20), получая указанное соединение (71 мг, выход 90%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7,54 (d, 1H, J = 8Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,84 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,88 (s, 1H).

(4) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 43 мг, выход 85%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-меркаптобензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (36 мг, 0,13 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,19 (t, 3H, J = 7Hz), 1,31 (s, 6H), 4,02 (q, 2H, J = 7Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9H), 8,10 (d, 1H, J = 9Hz), 9,04 (s, 1H).

Пример 23

трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Указанное соединение (бледно-желтое маслянистое вещество, 94 мг, выход 60%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-меркаптобензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (110 мг, 0,41 ммоль), полученный в Примере 22-(3), и трет-бутил-2-бромизобутират (152 мкл, 0,82 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,25 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 7,55 (d, 2H, J = 8Hz), 7,80-7,82 (m, 3H), 8,09 (d, 1H, J = 8Hz), 9,01 (s, 1H).

Пример 24

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 52 мг, выход 64%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (94 мг, 0,23 ммоль), полученный в Примере 24.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,36 (s, 6H), 7,59 (d, 2H, J = 8Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8Hz), 9,08 (s, 1H).

Пример 25

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 7-Бромбензо[d]изотиазол-6-ол

Растворяли бензо[d]изотиазол-6-ол (410 г, 2,7 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), добавляли бром (0,14 мл, 2,7 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 2 часа в реакционный раствор добавляли ледяную воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток промывали, получая указанное соединение (540 мг, выход 87%).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 5,94 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 9Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 8,87 (s, 1H).

(2) 4-(6-Гидроксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (коричневые кристаллы, 280 мг, выход 34%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 7-бромбензо[d]изотиазол-6-ол (750 мг, 3,26 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 5,64 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz), 8,84 (s, 1H).

(3) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 20 мг, выход 28%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-гидроксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (20 мг, 0,08 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,25 (t, 3H, J = 7Hz), 1,51 (s, 6H), 4,25 (q, 2H, J = 7Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,94 (d, 1H, J = 9Hz), 8,85 (s, 1H).

Пример 26

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Растворяли этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат (8 мг, 0,022 ммоль), полученный в Примере 25, в тетрагидрофуране (0,1 мл) и метаноле (0,1 мл), а затем добавляли воду (0,1 мл) и гидроксид лития моногидрат (1,9 мг, 0,045 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 18 часов реакционный раствор подкисляли с помощью 2 М водного раствора соляной кислоты и проводили экстракцию этилацетатом, а органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное соединение (коричневые кристаллы, 7 мг, выход 95%).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,50 (s, 6H), 7,16 (d, 1H, J = 9Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8Hz), 8,20 (d, 1H, J = 9Hz), 9,09 (s, 1H).

Пример 27

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 190 мг, выход 56%) получали таким же способом, как в Примере 22-(1), используя 4-(6-гидроксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (0,25 мг, 1,0 ммоль), полученный в Примере 25-(2).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,17 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 9Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9Hz), 8,95 (s, 1H).

(2) S-[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бледно-желтые кристаллы, 150 мг, выход 79%) получали при 250°C таким же способом, как в Примере 3-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (190 мг, 0,56 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

(3) 4-(6-Меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (бледно-желтое маслянистое вещество, 35 мг, выход 30%) получали таким же способом, как в Примере 22-(3), используя S-[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (146 мг, 0,43 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,52 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 8,87 (s, 1H).

(4) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 33 мг, выход 66%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (35 мг, 0,13 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,20 (t, 3H, J = 7Hz), 1,35 (s, 6H), 4,05 (q, 2H, J = 7Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8Hz), 8,95 (s, 1H).

Пример 28

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 20 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примере 26, используя этил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (33 мг, 0,09 ммоль), полученный в примере 27.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,29 (s, 6H), 7,67 (d, 2H, J = 8Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8Hz), 9,23 (s, 1H).

Пример 29

Этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-(5-Гидроксибензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-ил)бензонитрил

Данное соединение (желтые кристаллы, 110 мг, выход 18%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя бензо4-бромбензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ол (560 мг, 2,42 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 5,73 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 10Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8Hz), 7,96 (d, 1H, J = 10Hz).

(2) Этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 24 мг, выход 59%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(5-гидроксибензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-ил)бензонитрил (28 мг, 0,11 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,29 (t, 3H, J = 7Hz), 1,47 (s, 6H), 4,27 (q, 2H, J = 7Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 30

2-[[4-(4-Цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 17 мг, выход 77%) получали таким же способом, как в Примере 26, используя этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат (24 мг, 0,07 ммоль), полученный в примере 29.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,49 (s, 6H), 7,53 (d, 1H, J = 9Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 31

Этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 140 мг, выход 95%) получали таким же способом, как в Примере 22-(1), используя 4-(5-гидроксибензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-ил)бензонитрил (0,25 мг, 1,0 ммоль), полученный в Примере 29-(1).

(2) S-[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (коричневые кристаллы, 80 мг, выход 69%) получали при 250°C таким же способом, как в Примере 3-(2), используя O-[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (190 мг, 0,56 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,01 (s, 6H), 7,61 (d, 2H, J = 8Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9Hz).

(3) 4-(5-Меркаптобензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-ил)бензонитрил

Данное соединение (желтовато-коричневые кристаллы, 55 мг, выход 87%) получали таким же способом, как в Примере 22-(3), используя S-[4-(4-цианофенил)бензо[c]‌[1,2,5]тиадиазол-5-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (79 мг, 0,23 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 9Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9Hz).

(4) Этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бледно-желтые кристаллы, 49 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(5-меркаптобензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-ил)бензонитрил (54 мг, 0,2 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,22 (t, 3H, J = 7Hz), 1,39 (s, 6H), 4,07 (q, 2H, J = 7Hz), 7,60 (d, 2H, J = 9Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 32

2-[[4-(4-Цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 30 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примере 26, используя этил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил]тио]-2-метилпропаноат (49 мг, 0,13 ммоль), полученный в примере 31.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,43 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz),7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 33

2-[[4-(4-Цианофенил)-1H-индол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

(1) 4-[5-Гидрокси-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-4-ил]бензонитрил

Данное соединение (330 мг, выход 57%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 4-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-5-ол (530 мг, 1,5 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 4,94 (s, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 4Hz), 6,97 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,78 (d, 2H, J = 8Hz,), 7,8-8,0 (m, 3H).

(2) 2-[[4-(4-Цианофенил)-1H-индол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Данное соединение (белые кристаллы, 3 мг, выход 5%) получали таким же способом, как в Примерах 1-(3) и 26, используя 4-[5-гидрокси-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-4-ил]бензонитрил (78 мг, 0,2 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,21 (s, 6H), 6,20 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 9Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9Hz), 7,38 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8Hz,), 11,22 (s, 1H).

Пример 34

Этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-(5-Гидроксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил

Данное соединение (коричневые кристаллы, 99 мг, выход 29%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 6-бром-5-метоксибензо[d]тиазол (332 мг, 1,36 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,91 (s, 3H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).

(2) 4-(5-Гидроксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил

Данное соединение (коричневые кристаллы, 98 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 18-(2), используя 4-(5-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил (98 мг, 0,37 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 7,7-7,8 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).

(3) Этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат

Данное соединение (желтое аморфное вещество, 53 мг, выход 26%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(5-гидроксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил (140 мг, 0,56 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,27 (t, 3H, J = 7Hz), 1,53 (s, 6H), 4,27 (q, 2H, J = 7Hz), 7,61 (s, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).

Пример 35

2-[[6-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 23 мг, выход 48%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат (52 мг, 0,142 ммоль), полученный в Примере 34.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,53 (s, 6H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (s, 4H), 8,04 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).

Пример 36

Этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-(7-Метоксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 267 мг, выход 62%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 6-бром-7-метоксибензо[d]тиазол (396 мг, 1,62 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту (357 мг, 2,43 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,70 (s, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,95 (d, 1H, J = 8Hz), 9,02 (s, 1H).

(2) 4-(7-Гидроксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил

Данное соединение (коричневое маслянистое вещество, 221 мг, выход 87%) получали таким же способом, как в Примере 12-(2), используя 4-(7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил (267 мг, 1,0 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 5,80 (br s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 3H), 9,04 (s, 1H).

(3) Этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]окси]-2-метилпропаноат

Данное соединение (37 мг, выход 33%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(7-гидроксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил (78 мг, 0,31 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,18 (s, 6H), 1,30 (t, 3H, J = 7Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 8,01 (d, 1H, J = 9Hz), 9,02 (s, 1H).

Пример 37

2-[[6-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Данное соединение (бледно-коричневое аморфное вещество, 8,5 мг, выход 25%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]окси]-2-метилпропаноат (37 мг, 0,10 ммоль), полученный в Примере 36.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,12 (s, 6H), 7,58 (d, 1H, J = 8Hz), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,96 (d, 1H, J = 8Hz), 9,26 (s, 1H).

Пример 38

Этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[6-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 216 мг, выход 73%) получали таким же способом, как в Примере 22-(1), используя 4-(7-гидроксибензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил (221 мг, 0,88 ммоль), полученный в Примере 36-(2).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,21 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 8Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 8Hz), 9,02 (s, 1H).

(2) Этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 8 мг, выход 3%) получали таким же способом, как в Примерах 3-(2), 3-(3) и 1-(3), используя O-[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (216 мг, 0,64 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,17 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 7Hz), 3,21 (q, 2H, J = 7Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8Hz), 9,30 (s, 1H).

Пример 39

2-[[6-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-розовое аморфное вещество, 5,5 мг, выход 74%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[6-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-7-ил]тио]-2-метилпропаноат (8 мг, 0,02 ммоль), полученный в Примере 38.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,17 (s, 6H), 7,64 (d, 1H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 8,16 (d, 1H, J = 8Hz), 9,29 (s, 1H).

Пример 40

Этил-2-[[8-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 4-(7-Метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)бензонитрил

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 200 мг, выход 71%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 8-йод-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин (350 мг, 1,13 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,89 (s, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 7Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8Hz), 8,15 (d, 1H, J = 7Hz).

(2) S-[8-(4-Цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (коричневые кристаллы, 36 мг, выход 14%) получали таким же способом, как в Примерах 12-(2), 3-(1) и 3-(2), используя 4-(7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)бензонитрил (200 мг, 0,80 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J = 7Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8Hz), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,76 (d, 2H, J = 8Hz), 8,15 (d, 1H, J = 7Hz).

(3) Этил-2-[[8-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (коричневое маслянистое вещество, 26 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примерах 3-(3) и 1-(3), используя S-[8-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (36 мг, 0,11 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,22 (t, 3H, J = 7Hz), 1,36 (s, 6H), 4,07 (q, 2H, J = 7Hz), 6,99 (d, 1H, J = 7Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,77 (d, 2H, J = 8Hz), 8,02 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7Hz).

Пример 41

2-[[8-(4-Цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Данное соединение (беловатые кристаллы, 7 мг, выход 29%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[8-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]тио]-2-метилпропаноат (26 мг, 0,07 ммоль), полученный в Примере 40.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,38 (s, 6H), 7,24 (d, 1H, J = 7Hz), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 1Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7Hz).

Пример 42

Этил-2-[[6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-(7-Метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)бензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 52 мг, выход 21%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 6-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин (227 мг, 1,0 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,89 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,00 (s, 1H).

(2) 4-(7-Гидроксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)бензонитрил

Данное соединение (бледно-желтое маслянистое вещество, 22 мг, выход 62%) получали таким же способом, как в Примере 18-(2), используя 4-(7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)бензонитрил (31 мг, 0,13 ммоль).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 7,81 (d, 1H, J = 8Hz), 7,9-8,2 (m, 7H), 8,93 (s, 1H).

(3) Этил-2-[[6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]окси]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 9 мг, выход 48%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(7-гидроксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)бензонитрил (22 мг, 0,06 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,27 (t, 3H, J = 7Hz), 1,61 (s, 6H), 4,26 (q, 2H, J = 7Hz), 6,84 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 1Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9Hz), 8,02 (s, 1H).

Пример 43

2-[[6-(4-Цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (выход 48%) получали таким же способом, как в Примере 26, используя этил-2-[[6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]окси]-2-метилпропаноат, полученный в Примере 42.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,54 (s, 6H), 6,74 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8Hz), 8,62 (s, 1H).

Пример 44

Этил-2-[[3-(4-цианофенил)хинолин-4-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 4-(4-Гидроксихинолин-3-ил)бензонитрил

Данное соединение (коричневые кристаллы, 50 мг, выход 9%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 3-йодхинолин-4-ол (580 мг, 2,14 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 7,4-7,9 (m, 5H), 7,90 (d, 2H, J = 8Hz), 8,23 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 1Hz, 8Hz).

(2) Этил-2-[[3-(4-цианофенил)хинолин-4-ил]тио]-2-метилпропаноат

Растворяли 4-(4-гидроксихинолин-3-ил)бензонитрил (90 мг, 0,37 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, в тетрагидрофуране (4 мл), туда же добавляли реагент Лавессона (449 мг, 1,11 ммоль) и перемешивали раствор при 70°C в атмосфере азота. Через 16 часов реакционный раствор разбавляли этилацетатом, а органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (желтое маслянистое вещество, 44 мг, выход 32%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя полученный остаток.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,19 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J = 7Hz), 3,55 (q, 2H, J = 7Hz), 7,6-7,9 (m, 6H), 8,18 (d, 1H, J = 9Hz), 8,69 (d, 1H, J = 9Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 45

2-[[3-(4-Цианофенил)хинолин-4-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 15 мг, выход 31%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[3-(4-цианофенил)хинолин-4-ил]тио]-2-метилпропаноат (44 мг, 0,12 ммоль), полученный в Примере 44.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,28 (s, 6H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,11 (d, 1H, J = 8Hz), 8,8-8,9 (m, 1H), 8,88 (s, 1H).

Пример 46

Этил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-бутеноат

Указанное соединение (белые кристаллы, 111 мг, выход 76%) получали таким же способом, как в Примере 3-(1), используя 4-(2-гидроксинафталин-1-ил)бензонитрил (100 мг, 0,41 ммоль) и этил-2-бутиноат (71 мкл, 0,61 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,19 (t, 3H, J = 7Hz), 2,24 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, J = 7Hz), 4,82 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 8Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 47

(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-бутеновая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 16 мг, выход 16%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-бутеноат (111 мг, 0,31 ммоль), полученный в Примере 46.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,21 (s, 3H), 4,80 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 8Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 48

трет-Бутил-2-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 258 мг, выход 76%) получали таким же способом, как в Примере 22-(1), используя 4-(2-гидроксинафталин-1-ил)бензонитрил (250 мг, 1,02 ммоль).

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 2,99 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,57 (d, 2H, J = 8Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8Hz), 7,9-8,0 (m, 2H).

(2) S-[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 231 мг, выход 90%) получали при 230°C таким же способом, как в Примере 3-(2), используя O-[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (256 мг, 0,77 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,93 (s, 6H), 7,29 (d, 1H, J = 9Hz), 7,38 (dt, 1H, J = 1Hz, 8Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 1Hz, 8Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9Hz), 7,8-7,9 (m, 2H).

(3) 4-(2-Меркаптонафталин-1-ил)бензонитрил

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 80 мг, выход 44%) получали таким же способом, как в Примере 22-(3), используя S-[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (230 мг, 0,69 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,32 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8Hz), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,77 (d, 1H, J = 9Hz), 7,8-7,9 (m, 3H).

(4) трет-Бутил-2-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 37 мг, выход 80%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(2-меркаптонафталин-1-ил)бензонитрил (30 мг, 0,12 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и трет-бутил-2-бромизобутират (43 мкл, 0,23 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,49 (t, 1H, J = 8Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 49

2-[[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 28 мг, выход 90%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-метилпропаноат (36 мг, 0,09 ммоль), полученный в Примере 48.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,36 (s, 6H), 7,27 (d, 1H, J = 9Hz), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,53 (dt, 1H, J = 1Hz, 7Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 50

трет-Бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]акрилат

Указанное соединение (белые кристаллы, 24 мг, выход 41%) получали таким же способом, как в Примере 9, используя 4-(2-меркаптонафталин-1-ил)бензонитрил (40 мг, 0,15 ммоль), полученный в Примере 48-(3), и трет-бутил-пропиолат (63 мкл, 0,46 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,43 (s, 9H), 5,46 (d, 1H, J = 15Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8Hz), 7,9-8,0 (m, 2H).

Пример 51

(E)-3-[[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]тио]акриловая кислота

Указанное соединение (белое аморфное вещество, 11 мг, выход 55%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]акрилат (24 мг, 0,06 ммоль), полученный в Примере 50.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 5,46 (d, 1H, J = 15Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,94 (d, 1H, J = 8Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 52

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропанамид

Растворяли 2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановую кислоту (30 мг, 0,09 ммоль), полученную в Примере 24, в толуоле (1 мл), туда же добавляли тионилхлорид (62 мкл, 0,85 ммоль) и перемешивали раствор при 80°C в атмосфере азота. Через 6 часа отгоняли растворитель при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), туда же добавляли 25% водный раствор NH₃ (2 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 14 часов отгоняли растворитель при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (белые кристаллы, 7 мг, выход 23%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,40 (s, 6H), 5,22 (br s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8Hz), 8,11 (d, 1H, J = 9Hz), 9,01 (s, 1H).

Пример 53

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-метилпропанамид

Растворяли 2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановую кислоту (30 мг, 0,09 ммоль), полученную в Примере 24, 5-фторпиридин-2-амин (11 мг, 0,10 ммоль), диизопропилэтиламин (29 мкл, 0,19 ммоль) и N,N,N′,N′-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (39 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 3 часа реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (10 мг, выход 26%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,46 (s, 6H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,62 (d, 2H, J = 8Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3Hz), 8,65 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).

Пример 54

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид

Указанное соединение (белые кристаллы, 21 мг, выход 57%) получали таким же способом, как в Примере 53, используя 2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановую кислоту (30 мг, 0,09 ммоль), полученную в Примере 24, и 1,3,4-тиазол-2-амин (10 мг, 0,1 ммоль).

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,48 (s, 6H), 7,54 (d, 2H, J = 9Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9Hz), 9,06 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).

Пример 55

трет-Бутил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 4-Бром-5-метоксибензо[d]тиазол-2-амин

Растворяли тиоцианат гатрия (1,6 г, 19,8 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и туда же по каплям добавляли 2-бром-3-метоксианилин (1 г, 4,95 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (20 мл). После этого туда же по каплям добавляли бром (281 мкл, 5,45 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (10 мл), и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 16 часов отгоняли растворитель при пониженном давлении, а к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, а полученные кристаллы промывали хлороформом (20 мл) и метанолом (20 мл), получая указанное соединение (коричневые кристаллы, 756 мг, выход 59%).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 3,87 (s, 3H), 6,84 (d, 1H, J = 8Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8Hz), 7,87 (br s, 2H).

(2) 4-Бром-5-метоксибензо[d]тиазол

Растворяли 4-бром-5-метоксибензо[d]тиазол-2-амин (756 мг, 2,92 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, в тетрагидрофуране (30 мл), туда же добавляли трет-бутилнитрит (831 мкл, 7,00 ммоль) и перемешивали раствор при 60°C в атмосфере азота. Через 1 час раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли в него насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводили экстракцию хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (желтые кристаллы, 300 мг, выход 42%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 4,02 (s, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 9Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9Hz), 9,09 (s, 1H).

(3) 4-(5-Метоксибензо[d]тиазол-4-ил)бензонитрил

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 74 мг, выход 28%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 4-бром-5-метоксибензо[d]тиазол (240 мг, 0,98 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и (4-цианофенил)бороновую кислоту (216 мг, 1,47 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,88 (s, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 9Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9Hz), 8,98 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат

Неочищенный материал для данного соединения получали таким же способом, как в Примере 18-(2), используя 4-(5-метоксибензо[d]тиазол-4-ил)бензонитрил (74 мг, 0,28 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

Указанное соединение (бледно-желтое маслянистое вещество, 5 мг, выход 20%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя полученное неочищенное вещество (15 мг) и трет-бутил-2-бромизобутират (33 мкл, 0,18 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,40 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 7,20 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,85 (d, 1H, J = 9Hz), 8,97 (s, 1H).

Пример 56

2-[[4-(4-Цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 1,2 мг, выход 30%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[4-(4-цианофенил)бензо[d]тиазол-5-ил]окси]-2-метилпропаноат (5 мг, 0,01 ммоль), полученный в Примере 55.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,27 (s, 6H), 7,67 (d, 2H, J = 8Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8Hz), 9,50 (s, 1H).

Пример 57

Этил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-пентеноат

Указанное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 45 мг, выход 30%) получали таким же способом, как в Примере 9, используя 4-(2-гидроксинафталин-1-ил)бензонитрил (100 мг, 0,41 ммоль) и этил-2-пентинат (81 мкл, 0,61 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,86 (t, 3H, J = 8Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7Hz), 2,71 (q, 2H, J = 8Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7Hz), 4,71 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75 (d, 2H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 58

(E)-3-[[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-пентеноат

Указанное соединение (белые кристаллы, 3,2 мг, выход 38%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]окси]-2-пентеноат (45 мг, 0,12 ммоль), полученный в Примере 57.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,84 (t, 3H, J = 7Hz), 2,68 (q, 2H, J = 7Hz), 4,70 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75 (d, 2H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 59

трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-Бром-6-метокси-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол

Данное соединение (белые кристаллы, 1,1 г, выход 74%) получали таким же способом, как в Примере 25-(1), используя 6-метокси-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол (1,14 г, 4,89 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 4,03 (s, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 9Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9Hz).

(2) 4-[6-Метокси-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-7-ил]бензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 462 мг, выход 95%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метокси-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол (450 г, 1,44 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту (254 мг, 1,73 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,91 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 9Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9Hz).

(3) O-[7-(4-Цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белые кристаллы, 441 мг, выход 92%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 4-[6-метокси-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-7-ил]бензонитрил (456 мг, 1,36 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,13 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 9Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 9Hz).

(4) S-[7-(4-Цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белые кристаллы, 521 мг, выход 95%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (535 мг, 1,31 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,95 (s, 6H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 9Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8Hz).

(5) трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (белые кристаллы, 254 мг, выход 42%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (521 мг, 1,27 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,28 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 9Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 60

2-[[7-(4-Цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 193 мг, выход 87%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)бензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (252 мг, 0,53 ммоль), полученный в Примере 59.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,35 (s, 6H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 7,89 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 61

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-Бром-6-метокси-2-метилбензо[d]тиазол

Данное соединение (желтые кристаллы, 774 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 25-(1), используя 6-метокси-2-метилбензо[d]тиазол (540 мг, 3,0 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,30 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9Hz).

(2) 4-(6-Метокси-2-метилбензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 110 мг, выход 13%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метокси-2-метилбензо[d]тиазол (774 мг, 3,0 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и (4-цианофенил)бороновую кислоту (440 мг, 3,0 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,77 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 9Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9Hz).

(3) O-[7-(4-Цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 730 мг, выход 87%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 4-(6-метокси-2-метилбензо[d]тиазол-7-ил)бензонитрил (640 мг, 2,28 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

(4) S-[7-(4-Цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтые кристаллы, 190 мг, выход 26%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (730 мг, 1,98 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,80 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 7,54 (d, 2H, J = 9Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz).

(5) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (белые кристаллы, 68 мг, выход 33%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 1-(3), используя S-[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (190 мг, 0,51 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,18 (t, 3H, J = 7Hz), 1,28 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 4,00 (q, 2H, J = 7Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 62

2-[[7-(4-Цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 40 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примере 26, используя этил-2-[[7-(4-цианофенил)-2-метилбензо[d]тиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (68 мг, 0,17 ммоль), полученный в Примере 61.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 63

трет-Бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол

Данное соединение (желтые кристаллы, 631 мг, выход 95%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]тиазол (500 мг, 2,05 ммоль) и [4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту (464 мг, 2,25 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,88 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H, CDCl₃), 7,33 (d, 2H, J = 8Hz), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 9Hz), 8,83 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 539 мг, выход 72%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол (629 мг, 1,98 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,11 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,33 (d, 2H, J = 8Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 9Hz), 8,99 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 406 мг, выход 76%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (537 мг, 1,97 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,97 (s, 6H), 7,32 (d, 2H, J = 8Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 8Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8Hz), 9,03 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (белые кристаллы, 84 мг, выход 18%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (403 мг, 1,01 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,24 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,33 (d, 2H, J = 8Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 8Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8Hz), 9,01 (s, 1H).

Пример 64

2-Метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]тио]пропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 54 мг, выход 75%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-метил-2-[[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]тиазол-6-ил]тио]пропаноат (82 мг, 0,18 ммоль), полученный в Примере 63.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,17 (s, 6H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,75 (d, 1H, J = 8Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8Hz), 9,39 (s, 1H).

Пример 65

Этил-1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоксилат

Указанное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 43 мг, выход 59%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (50 мг, 0,19 ммоль), полученный в Примере 27-(3), и этил-1-бромциклобутан-1-карбоксилат (45 мкл, 0,28 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,16 (t, 3H, J = 7Hz), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 9Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz), 8,89 (s, 1H).

Пример 66

1-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоновая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 5,2 мг, выход 13%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоксилат (43 мг, 0,11 ммоль), полученный в Примере 65.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,9-2,3 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 9Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9Hz), 8,90 (s, 1H).

Пример 67

Этил-1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклопентан-1-карбоксилат

Указанное соединение (желтое маслянистое вещество, 42 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (30 мг, 0,11 ммоль), полученный в Примере 27-(3), и метил-1-бромциклопентан-1-карбоксилат (46 мг, 0,22 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,5-1,7 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,81 (d, 2H, J = 9Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9Hz), 8,93 (s, 1H).

Пример 68

1-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклопентан-1-карбоновая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 14 мг, выход 33%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя метил-1-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклопентан-1-карбоксилат (42 мг, 0,11 ммоль), полученный в Примере 67.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,5-1,7 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 7,61 (d, 2H, J = 8Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,93 (s, 1H).

Пример 69

Метил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3-метилбутаноат

Указанное соединение (светло-желтое вещество, 42 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 1-(3), используя 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (50 мг, 0,19 ммоль), полученный в Примере 27-(3), и метил-2-бром-3-метилбутаноат (49 мг, 0,25 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,92 (d, 3H, J = 7Hz), 0,95 (d, 3H, J = 7Hz), 1,9-2,1 (m, 1H), 3,37 (d, 1H, J = 9Hz), 3,60 (s, 3H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,82 (d, 2H, J = 8Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8Hz), 8,91 (s, 1H).

Пример 70

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3-метилбутановая кислота

Указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 10 мг, выход 25%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя метил-2-[[7-(4-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3-метилбутаноат (42 мг, 0,11 ммоль), полученный в Примере 69.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,97 (d, 3H, J = 7Hz), 0,98 (d, 3H, J = 7Hz), 1,9-2,1 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 8Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,91 (s, 1H).

Пример 71

Этил-2-метил-2-[[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол

Данное соединение (желтые кристаллы, 205 мг, выход 82%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-нитрофенил)бороновую кислоту (163 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,95 (s, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 9Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9Hz), 8,07 (d, 1H, J = 9Hz), 8,36 (d, 2H, J = 9Hz), 8,86 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтые кристаллы, 170 мг, выход 72%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол (205 мг, 0,72 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,18 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9Hz), 8,10 (d, 1H, J = 9Hz), 8,35 (d, 2H, J = 9Hz), 8,96 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 165 мг, выход 97%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (170 мг, 0,42 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,68 (d, 2H, J = 9Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9Hz), 8,35 (d, 2H, J = 9Hz), 8,98 (s, 1H).

(4) Этил-2-метил-2-[[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (светло-желтое масло, 100 мг, выход 54%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 1-(3), используя S-[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (165 мг, 0,46 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,19 (t, 3H, J = 7Hz), 1,36 (s, 6H), 4,06 (q, 2H, J = 7Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,02 (d, 1H, J = 9Hz), 8,37 (d, 2H, J = 9Hz), 8,96 (s, 1H).

Пример 72

2-Метил-2-[[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота

Указанное соединение (желтые кристаллы, 63,5 мг, выход 68%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-метил-2-[[7-(4-нитрофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (100 мг, 0,25 ммоль), полученный в Примере 71.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,29 (s, 6H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,26 (d, 1H, J = 9Hz), 8,37 (d, 2H, J = 9Hz), 9,23 (s, 1H).

Пример 73

трет-Бутил-2-метил-2-[[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-(п-толил)бензо[d]изотиазол

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 232 мг, выход 111%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и п-толилбороновую кислоту (134 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,43 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9Hz), 8,82 (s, 1H).

(2) O-[7-(п-Толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (коричневое аморфное вещество, 175 мг, выход 59%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-(п-толил)бензо[d]изотиазол (230 мг, 0,91 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,43 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,91 (s, 1H).

(3) S-[7-(п-Толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (оранжевое аморфное вещество, 142 мг, выход 80%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (178 мг, 0,54 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,44 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 7,28 (d, 2H, J = 8Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8Hz), 8,92 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-метил-2-[[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (белые кристаллы, 41 мг, выход 26%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (140 мг, 0,43 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 7,30 (d, 2H, J = 8Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 8,90 (s, 1H).

Пример 74

2-Метил-2-[[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 33 мг, выход 96%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-метил-2-[[7-(п-толил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (40 мг, 0,10 ммоль), полученный в Примере 73.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,32 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,32 (s, 4H), 7,75 (d, 1H, J = 9Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9Hz), 8,98 (s, 1H).

Пример 75

трет-Бутил-2-[[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-(4-Изопропилфенил)-6-метоксибензо[d]изотиазол

Данное соединение (232 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-изопропилфенил)бороновую кислоту (134 мг, 0,98ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,32 (d, 6H, J = 7Hz), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8Hz), 8,82 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-Изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (175 мг, выход 51%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 7-(4-изопропилфенил)-6-метоксибензо[d]изотиазол (230 мг, 0,81 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (d, 6H, J = 7Hz), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J = 8Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8Hz), 8,91 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-Изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (55 мг, выход 48%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (114 мг, 0,32 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,32 (d, 6H, J = 7Hz), 2,9-3,1 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 7,32 (d, 2H, J = 8Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,92 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 35 мг, выход 54%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (54 мг, 0,15 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 1,33 (d, 6H, J = 7Hz), 1,44 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 8,90 (s, 1H).

Пример 76

2-[[7-(4-Изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтое аморфное вещество, 21 мг, выход 69%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-изопропилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (35 мг, 0,082 ммоль), полученный в Примере 75.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,32 (s, 6H), 1,33 (d, 6H, J = 7Hz), 2,9-3,1 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz), 8,89 (s, 1H).

Пример 77

трет-Бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол

Данное соединение (желтые кристаллы, 241 мг, выход 95%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и [4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (187 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,93 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,75 (s, 4H), 8,04 (d, 1H, J = 9Hz), 8,85 (s, 1H).

(2) O-[7-[4-(Трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (коричневые кристаллы, 223 мг, выход 76%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол (240 мг, 0,78 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,14 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9Hz), 7,75 (s, 4H), 8,07 (d, 1H, J = 8Hz), 8,95 (s, 1H).

(3) S-[7-[4-(Трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтые кристаллы, 190 мг, выход 86%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (221 мг, 0,58 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 67 мг, выход 36%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (188 мг, 0,49 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,33 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 78

2-Метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 41 мг, выход 72%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (65 мг, 0,14 ммоль), полученный в Примере 77.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,36 (s, 6H), 7,65 (d, 2H, J = 8Hz), 7,81-7,83 (m, 3H), 8,13 (d, 1H, J = 9Hz), 9,02 (s, 1H).

Пример 79

трет-Бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 233 мг, выход 87%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и [4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту (203 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,93 (s, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 9Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 9Hz), 8,84 (s, 1H).

(2) O-[7-[4-(Трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белые кристаллы, 231 мг, выход 85%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол (230 мг, 0,71 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,12 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,63 (d, 2H, J = 9Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9Hz), 8,93 (s, 1H).

(3) S-[7-[4-(Трифторметил)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белые кристаллы, 201 мг, выход 88%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (229 мг, 0,58 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 8,06 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 36 мг, выход 17%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (198 мг, 0,50 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,30 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 7,33 (d, 2H, J = 8Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8Hz), 8,91 (s, 1H).

Пример 80

2-Метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 8 мг, выход 27%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-метил-2-[[7-[4-(трифторметокси)фенил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (34 мг, 0,072 ммоль), полученный в Примере 79.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,37 (s, 6H), 7,40 (d, 2H, J = 8Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 81

трет-Бутил-2-[[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-(4-Хлорфенил)-6-метоксибензо[d]изотиазол

Данное соединение (белые кристаллы, 233 мг, выход 85%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-хлорфенил)бороновую кислоту (141 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,09 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 9Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,82 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-Хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белое аморфное вещество, 200 мг, выход 83%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 7-(4-хлорфенил)-6-метоксибензо[d]изотиазол (220 мг, 0,68 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,15 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8Hz), 8,93 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-Хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 138 мг, выход 70%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (200 мг, 0,57 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,97 (s, 6H), 7,40 (d, 2H, J = 9Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9Hz), 7,69 (d, 1H, J = 9Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8Hz), 8,94 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бледно-желтое маслянистое вещество, 30 мг, выход 18%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (138 мг, 0,40 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,40 (d, 2H, J = 9Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8Hz), 8,91 (s, 1H).

Пример 82

2-[[7-(4-Хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 23 мг, выход 89%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-хлорфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (30 мг, 0,071 ммоль), полученный в Примере 81.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,28 (s, 6H), 7,46 (d, 2H, J = 8Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8Hz), 9,19 (s, 1H).

Пример 83

трет-Бутил-2-[[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 3-(6-Метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 182 мг, выход 83%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (3-цианофенил)бороновую кислоту (145 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,94 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 8Hz), 7,70 (dt, 1H, J = 1Hz, 8Hz), 7,87 (dt, 1H, J = 1Hz, 8Hz), 7,92 (t, 1H, J = 1Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9Hz), 8,85 (s, 1H).

(2) O-[7-(3-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (коричневые кристаллы, 179 мг, выход 82%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 3-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (180 мг, 0,68 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,18 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 9Hz), 7,62 (t, 1H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 9Hz), 8,95 (s, 1H).

(3) S-[7-(3-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (оранжевое аморфное вещество, 162 мг, выход 91%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (178 мг, 0,52 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,62 (t, 1H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 8,08 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 37 мг, выход 22%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (160 мг, 0,47 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,32 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,63 (t, 1H, J = 8Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,99 (d, 1H, J = 9Hz), 8,93 (s, 1H).

Пример 84

2-[[7-(3-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 8 мг, выход 26%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(3-цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (36 мг, 0,088 ммоль), полученный в Примере 83.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,38 (s, 6H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

Пример 85

Этил-2-[[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 4-(6-Метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-3-метилбензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 129 мг, выход 56%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-циано-2-метилфенил)бороновую кислоту (158 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,12 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8Hz), 7,63 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 9Hz), 8,84 (s, 1H).

(2) S-[7-(4-Циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Используя 4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-3-метилбензонитрил (129 мг, 0,46 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, получали неочищенную O-[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (желтое маслянистое вещество, 219 мг) таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1).

Используя полученную неочищенную O-[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (219 мг), получали указанное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 132 мг, выход 81%) таким же способом, как в Примере 27-(2).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,04 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 7,33 (d, 1H, J = 9Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8Hz), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8Hz), 8,95 (s, 1H).

(3) Этил-2-[[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 25 мг, выход 17%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 1-(3), используя S-[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (132 мг, 0,37 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,26 (t, 3H, J = 7Hz), 2,05 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8Hz), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,92 (s, 1H).

Пример 86

2-[[7-(4-Циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 9,7 мг, выход 42%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-[[7-(4-циано-2-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (25 мг, 0,063 ммоль), полученный в Примере 85.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8Hz), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,92 (s, 1H).

Пример 87

трет-Бутил-2-[[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 4-(6-Метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-2-метилбензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 190 мг, выход 56%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-циано-3-метилфенил)бороновую кислоту (198 мг, 1,23 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,64 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 9Hz), 7,54 (d, 1H, J = 9Hz), 7,59 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9Hz), 8,85 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-Циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белое аморфное вещество, 160 мг, выход 67%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-2-метилбензонитрил (190 мг, 0,68 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,62 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 9Hz), 7,54 (d, 1H, J = 9Hz), 7,61 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9Hz), 8,07 (d, 1H, J = 9Hz), 8,94 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-Циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 159 мг, выход 99%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (160 мг, 0,45 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,62 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 7,39 (d, 1H, J = 8Hz), 7,45 (s, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 8Hz), 8,96 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 110 мг, выход 58%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (159 мг, 0,45 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,33 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 7,39 (d, 1H, J = 8Hz), 7,43 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8Hz), 8,93 (s, 1H).

Пример 88

2-[[7-(4-Циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 40 мг, выход 42%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (110 мг, 0,26 ммоль), полученный в Примере 87.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 7,47 (d, 1H, J = 8Hz), 7,57 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8Hz), 9,22 (s, 1H).

Пример 89

трет-Бутил-2-[[7-(4-циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 2-Фтор-4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 194 мг, выход 78%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-циано-3-фторфенил)бороновую кислоту (162 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,95 (s, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 9Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H, J = 7Hz, 8Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9Hz), 8,86 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-Циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое аморфное вещество, 191 мг, выход 86%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 2-фтор-4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (194 мг, 0,64 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,22 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J = 7Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8Hz), 8,96 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-Циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (оранжевое аморфное вещество, 150 мг, выход 79%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (191 мг, 0,53 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 8Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[7-(4-циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 100 мг, выход 56%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (150 мг, 0,45 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,33 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 8Hz), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 90

2-[[7-(4-Циано-3-фторфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 6,5 мг, выход 8%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-циано-3-метилфенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (100 мг, 0,23 ммоль), полученный в Примере 89.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 7,55 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,11 (t, 1H, J = 8Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8Hz), 9,25 (s, 1H).

Пример 91

трет-Бутил-2-[[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-(4-Фторнафталин-1-ил)-6-метоксибензо[d]изотиазол

Данное соединение (оранжевое маслянистое вещество, 219 мг, выход 86%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и (4-фторнафталин-1-ил)бороновую кислоту (187 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,81 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,41 (d, 2H, J = 4Hz), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 9Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8Hz), 8,87 (s, 1H).

(2) O-[7-(4-Фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бледно-коричневое аморфное вещество, 220 мг, выход 81%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 7-(4-фторнафталин-1-ил)-6-метоксибензо[d]изотиазол (219 мг, 0,71 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,60 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 8,14 (d, 1H, J = 9Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8Hz), 8,97 (s, 1H).

(3) S-[7-(4-Фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бледно-коричневое аморфное вещество, 135 мг, выход 61%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (220 мг, 0,58 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,77 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8Hz), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8Hz), 8,98 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-[[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 61 мг, выход 38%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (135 мг, 0,35 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,32 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8Hz), 8,93 (s, 1H).

Пример 92

2-[[7-(4-Фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 20 мг, выход 39%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-фторнафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (61 мг, 0,13 ммоль), полученный в Примере 91.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,68 (t, 1H, J = 7Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8Hz), 8,20 (s, 1H).

Пример 93

трет-Бутил-2-[[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) Метил-4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-1-нафтоат

Данное соединение (белое аморфное вещество, 373 мг, выход 65%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (400 мг, 1,6 ммоль) и [4-(метоксикарбонил)нафталин-1-ил]бороновую кислоту (452 мг, 2,0 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,81 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 9Hz), 7,41 (t, 1H, J = 1Hz, 7Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7Hz), 7,63 (t, 1H, J = 1Hz, 7Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8Hz), 8,88 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 9Hz).

(2) 4-(6-Метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-1-нафтонитрил

Используя метил-4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-1-нафтоат (372 мг, 1,07 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, получали неочищенную 4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-1-нафтойную кислоту таким же способом, как в Примере 2.

Полученное неочищенное вещество растворяли в толуоле (5 мл), добавляли тионил хлорид (117 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 1 час реакционный раствор упаривали, полученный остаток растворяли в хлороформе (5 мл) и туда же добавляли раствор NH₃-CHCl₃ (фильтрат, полученный при экстракции 2 М водного раствора NH₃ (10 мл) с помощью CHCl₃ (10 мл), сушке над сульфатом натрия и фильтровании полученного продукта). Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, а полученные кристаллы промывали гексаном (5 мл), получая неочищенный 4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-1-нафтамид.

Полученное неочищенное вещество растворяли в ацетонитриле (8 мл), добавляли диметилформамид (160 мл) и туда же при -15°C добавляли оксалилхлорид (205 мл, 2,39 ммоль) под струей азота. Через 30 мин туда же добавляли пиридин (400 мкл). Через 30 мин в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводили экстракцию смесью этилацетат/гексан (раствор 1/1, 20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (белые кристаллы, 211 мг, выход 62%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,83 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9Hz), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 7Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 2Hz, 7Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9Hz), 8,36 (d, 1H, J = 9Hz), 8,89 (s, 1H).

(3) O-[7-(4-Цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 271 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 4-(6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)-1-нафтонитрил (210 мг, 0,70 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,63 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,43 (d, 1H, J = 8Hz), 7,53 (dt, 1H, J = 1Hz, 7Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9Hz), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 8Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8Hz), 8,98 (s, 1H).

(4) S-[7-(4-Цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белое аморфное вещество, 135 мг, выход 50%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (271 мг, 0,70 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,7-2,9 (m, 6H), 7,41 (d, 1H, J = 8Hz), 7,47 (dt, 1H, J = 1Hz, 7Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7Hz), 7,71 (dt, 1H, J = 1Hz, 7Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9Hz), 8,99 (s, 1H).

(5) трет-Бутил-2-[[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (белое аморфное вещество, 86 мг, выход 54%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (133 мг, 0,34 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,28 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 7,36 (d, 1H, J = 8Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7Hz), 7,7-7,6 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 7Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9Hz), 8,38 (d, 1H, J = 9Hz), 8,95 (s, 1H).

Пример 94

2-[[7-(4-Цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 49 мг, выход 68%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-цианонафталин-1-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (82 мг, 0,18 ммоль), полученный в Примере 93.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7Hz), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9Hz), 8,38 (d, 1H, J = 9Hz), 8,98 (s, 1H).

Пример 95

трет-Бутил-2-метил-2-[[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол

Данное соединение (желтые кристаллы, 250 мг, выход 63%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (400 мг, 1,6 ммоль) и пиридин-3-илбороновую кислоту (242 мг, 1,96 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,89 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 9Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5Hz), 8,81 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

(2) O-[7-(Пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 141 мг, выход 44%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол (250 мг, 1,03 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,17 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz), 7,99 (dt, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9Hz), 8,69 (dd, 1H, J = 2Hz, 5Hz), 8,84 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

(3) S-[7-(Пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 18 мг, выход 13%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (141 мг, 0,45 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,97 (s, 6H), 7,44 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8Hz), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8Hz), 8,6-8,8 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).

(4) трет-Бутил-2-метил-2-[[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 5 мг, выход 23%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (18 мг, 0,06 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,46 (dd, 1H, J = 5Hz, 8Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8Hz), 7,82 (dt, 1H, J = 1Hz, 8Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8Hz), 8,6-8,8 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).

Пример 96

2-Метил-2-[[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-пропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 6 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-метил-2-[[7-(пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (5 мг, 0,01 ммоль), полученный в Примере 95.

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 1,36 (s, 6H), 7,61 (dd, 1H, J = 6Hz, 7Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8Hz), 7,98 (dt, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8Hz), 8,6-8,7 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).

Пример 97

Этил-2-метил-2-[[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол

Данное соединение (белые кристаллы, 122 мг, выход 63%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (200 мг, 0,82 ммоль) и пиридин-4-илбороновую кислоту (121 мг, 0,98 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,93 (s, 3H), 7,23 (d, 1H, J = 9Hz), 7,55 (dd, 2H, J = 2Hz, 5Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9Hz), 8,72 (dd, 2H, J = 2Hz, 5Hz), 8,83 (s, 1H).

(2) O-[7-(Пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 156 мг, выход 99%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол (122 мг, 0,50 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,16 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 9Hz), 8,74 (d, 2H, J = 6Hz), 8,93 (s, 1H).

(3) S-[7-(Пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 89 мг, выход 57%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (156 мг, 0,47 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,95 (s, 6H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 8Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8Hz), 8,73 (d, 2H, J = 5Hz), 8,94 (s, 1H).

(4) Этил-2-метил-2-[[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 33 мг, выход 34%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 1-(3), используя S-[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (89 мг, 0,27 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,21 (t, 3H, J = 7Hz), 1,42 (s, 6H), 3,02 (q, 2H, J = 7Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 2Hz, 5Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8Hz), 8,68 (dd, 2H, J = 2Hz, 5Hz), 8,89 (s, 1H).

Пример 98

2-Метил-2-[[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-пропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 8,5 мг, выход 28%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-метил-2-[[7-(пиридин-4-ил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (3 мг, 0,09 ммоль), полученный в Примере 97.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,43 (s, 6H), 7,73 (d, 2H, J = 5Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8Hz), 8,59 (d, 2H, J = 5Hz), 8,95 (s, 1H).

Пример 99

Этил-2-метил-2-[[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

(1) 6-Метокси-7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол

Данное соединение (белые кристаллы, 254 мг, выход 72%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метоксибензо[d]изотиазол (300 мг, 1,23 ммоль) и [6-(метилтио)пиридин-3-ил]бороновую кислоту (249 мг, 1,47 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,61 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 9Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2Hz), 8,83 (s, 1H).

(2) O-[7-[6-(Метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (пурпурное маслянистое вещество, 64 мг, выход 20%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 6-метокси-7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил)бензо[d]изотиазол (254 мг, 0,88 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,62 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9Hz), 8,6-8,7 (m, 1H), 8,92 (s, 1H).

(3) S-[7-[6-(Метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (пурпурное маслянистое вещество, 38 мг, выход 59%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (64 мг, 0,18 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,63 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 7,28 (d, 1H, J = 8Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 8,94 (s, 1H).

(4) Этил-2-метил-2-[[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 16 мг, выход 37%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 1-(3), используя S-[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (38 мг, 0,11 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,18 (t, 3H, J = 7Hz), 1,35 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 4,02 (q, 2H, J = 7Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2Hz), 8,92 (s, 1H).

Пример 100

2-Метил-2-[[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-пропановая кислота

Указанное соединение (коричневое аморфное вещество, 5,5 мг, выход 37%) получали таким же способом, как в Примере 2, используя этил-2-метил-2-[[7-[6-(метилтио)пиридин-3-ил]бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]пропаноат (16 мг, 0,09 ммоль), полученный в Примере 99.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,42 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 101

трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-Бром-4-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол

Данное соединение (светло-желтые кристаллы, 367 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 25-(1), используя 4-фтор-6-метоксибензо[d]тиазол (260 мг, 1,42 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 4,02 (s, 3H), 7,42 (d, 1H, J = 12Hz), 9,25 (s, 1H).

(2) 4-(4-Фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 160 мг, выход 40%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-4-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол (367 мг, 1,4 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и (4-цианофенил)бороновую кислоту (313 мг, 2,13 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,91 (s, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 11Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 8,92 (s, 1H).

(3) O-[7-(4-Цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое аморфное вещество, 140 мг, выход 89%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 4-(4-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (160 мг, 0,56 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,15 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 10Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8Hz), 9,03 (s, 1H).

(4) S-[7-(4-Цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 120 мг, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (120 мг, 0,34 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,98 (s, 6H), 7,42 (d, 1H, J = 9Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9Hz), 9,05 (s, 1H).

(5) трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (светло-желтое маслянистое вещество, 90 мг, выход 58%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (130 мг, 0,36 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,35 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 7,40 (d, 1H, J = 9Hz), 7,56 (d, 2H, J = 9Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9Hz), 9,00 (s, 1H).

Пример 102

2-[[7-(4-Цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 12 мг, выход 15%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-4-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (90 мг, 0,21 ммоль), полученный в Примере 101.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,31 (s, 6H), 7,40 (d, 1H, J = 10Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8Hz), 8,01 (d, 2H, J = 9Hz), 9,31 (s, 1H).

Пример 103

трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) 7-Бром-5-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол

Растворяли 5-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол (225 мг, 1,23 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), туда же добавляли бром (70 мл, 1,35 ммоль) и перемешивали раствор при 60°C. Через 11 часов реакционный раствор упаривали, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное соединение (желтые кристаллы, 203 мг, выход 63%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 4,08 (d, 3H, J = 2Hz), 7,72 (d, 1H, J = 10Hz), 8,90 (s, 1H).

(2) 4-(5-Фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (белое аморфное вещество, 190 мг, выход 86%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-5-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол (201 мг, 0,77 ммоль) и (4-цианофенил)бороновую кислоту (135 мг, 0,92 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,86 (d, 3H, J = 2Hz), 7,7-7,9 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).

(3) O-[7-(4-Цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белое аморфное вещество, 193 мг, выход 82%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 4-(5-фтор-6-метоксибензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (189 мг, 0,66 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,23 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,81 (s, 4H), 7,85 (d, 1H, J = 9Hz), 8,93 (s, 1H).

(4) S-[7-(4-Цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (белое аморфное вещество, 165 мг, выход 86%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (191 мг, 0,53 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 3,00 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8Hz), 8,94 (s, 1H).

(5) трет-Бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (белое аморфное вещество, 21 мг, выход 17%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (133 мг, 0,34 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,25 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 7,60 (d, 2H, J = 8Hz), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,92 (s, 1H).

Пример 104

2-[[7-(4-Цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 7,4 мг, выход 43%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя трет-бутил-2-[[7-(4-цианофенил)-5-фторбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (20 мг, 0,05 ммоль), полученный в Примере 103.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,36 (s, 6H), 7,61 (d, 2H, J = 8Hz), 7,80-7,82 (m, 3H), 8,94 (s, 1H).

Пример 105

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

(1) 1-[2-(Бензилтио)-4-метоксифенил]-1-этанон

Растворяли бензилмеркаптан (0,64 мл, 5,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота и постепенно добавляли трет-бутоксид калия (620 мг, 5,5 ммоль). Через 1 час туда же добавляли раствор 1-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-этанона (840 мг, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и кипятили раствор с обратным холодильником. Через 3 часа реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 1,09 г, выход 80%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,56 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H, J = 3Hz, 9Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3Hz), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J = 7Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9Hz).

(2) 6-Метокси-3-метилбензо[d]изотиазол

1-[2-(Бензилтио)-4-метоксифенил]-1-этанон (1,09 г, 4 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, растворяли в дихлорметане (11 мл) и добавляли сульфурилхлорид (320 мкл, 4 ммоль) на ледяной бане в атмосфере азота. Через 1 час реакционный раствор упаривали, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 2 М NH₃-EtOH (10 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 20 часов реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное соединение (желтые кристаллы, 0,54 г, выход 75%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,69 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,03 (dd, 1H, J = 3Hz, 9Hz), 7,29 (d, 1H, J = 3Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9Hz).

(3) 7-Бром-6-метокси-3-метилбензо[d]изотиазол

6-Метокси-3-метилбензо[d]изотиазол (0,54 г, 3,0 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, растворяли в хлороформе (11 мл), туда же добавляли бром (370 мкл, 3,0 ммоль) и перемешивали раствор. Через 2 ч реакционную суспензию фильтровали, а полученные кристаллы промывали хлороформомом, получая указанное соединение (желтые кристаллы, 0,75 г, выход 97%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,70 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 9Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9Hz).

(4) 4-(6-Метокси-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил

Данное соединение (белое аморфное вещество, 0,51 г, выход 62%) получали таким же способом, как в Примере 16-(2), используя 7-бром-6-метокси-3-метилбензо[d]изотиазол (0,75 г, 2,9 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, и (4-цианофенил)бороновую кислоту (0,59 г, 4,0 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,73 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9Hz).

(5) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат

Используя 4-(6-метокси-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (0,51 г, 1,8 ммоль), полученный на вышеописанной стадии, получали неочищенный 4-(6-гидрокси-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (0,34 г) таким же способом, как в Примере 18-(2).

Используя полученное неочищенное вещество (27 мг), получали указанное в заголовке соединение (бесцветное маслянистое вещество, 7 мг, выход 18%) таким же способом, как в Примере 1-(3).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,25 (t, 3H, J = 7Hz), 1,48 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 4,24 (q, 2H, J = 7Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9Hz), 7,77 (s, 4H), 7,80 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 106

2-[[7-(4-Цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 5 мг, выход 78%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]окси]-2-метилпропаноат (7 мг, 0,02 ммоль), полученный в Примере 105.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,49 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 9Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 107

Этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

(1) O-[7-(4-Цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 0,27 г, выход 63%) получали таким же способом, как в Примере 22-(1), используя неочищенный 4-(6-гидрокси-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (0,31 г), полученный в Примере 105-(5).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,77 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9Hz).

(2) S-[7-(4-Цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (коричневые кристаллы, 0,27 г, выход 100%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (0,27 г, 0,73 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,76 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 7,56 (d, 1H, J = 9Hz), 7,69 (d, 2H, J = 9Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9Hz).

(3) Этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат

Данное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 150 мг, выход 52%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 1-(3), используя S-[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (0,27 г, 0,73 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,22 (t, 3H, J = 7Hz), 1,34 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 4,05 (d, 2H, J = 7Hz), 7,59 (d, 1H, J = 9Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 108

2-[[7-(4-Цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 85 мг, выход 61%) получали таким же способом, как в Примере 26, используя этил-2-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропаноат (150 мг, 0,38 ммоль), полученный в Примере 107.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,38 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 109

Этил-5-[6-[[1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил]тио]-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил]пиколинат

(1) 5-(6-Метокси-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)пиколинонитрил

Данное соединение (белые кристаллы, 67 мг, выход 62%) получали таким же способом, как в Примере 1-(1), используя 7-бром-6-метокси-3-метилбензо[d]изотиазол (100 мг, 0,39 ммоль), полученный в Примере 105-(3), и (6-цианопиридин-3-ил)бороновую кислоту (69 мг, 0,47 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,74 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,23 (d, 1H, J = 9Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 1Hz, 8Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 8,98 (d, 1H, J = 1Hz).

(2) O-[7-(6-Цианопиридин-3-ил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (185 мг, выход 69%) получали таким же способом, как в Примерах 18-(2) и 22-(1), используя 5-(6-метокси-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)пиколинонитрил (0,21 г, 0,75 ммоль), полученный на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 2Hz, 7Hz), 8,93-8,94 (m, 1H).

(3) S-[7-(6-Цианопиридин-3-ил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовая кислота

Данное соединение (желтое аморфное вещество, 140 мг, выход 76%) получали таким же способом, как в Примере 27-(2), используя O-[7-(6-цианопиридин-3-ил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (184 мг, 0,52 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,79 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 6H), 7,73 (d, 1H, J = 8Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8Hz), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,80-8,81 (m, 1H).

(4) Этил-5-[6-[[1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил]тио]-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил]пиколинат

Данное соединение (желтое маслянистое вещество, 76 мг, выход 46%) получали таким же способом, как в Примерах 22-(3) и 23, используя S-[7-(6-цианопиридин-3-ил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]диметилтиокарбаминовую кислоту (138 мг, 0,39 ммоль), полученную на вышеописанной стадии.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,30 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,51 (t, 3H, J = 7Hz), 2,77 (s, 3H), 4,55 (q, 2H, J = 7Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2Hz, 9Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8Hz), 8,86 (d, 1H, J = 2Hz).

Пример 110

2-[[7-[6-(Этоксикарбонил)пиридин-3-ил]-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-метилпропановая кислота

Указанное соединение (бледно-коричневые кристаллы, 30 мг, выход 47%) получали таким же способом, как в Примере 6, используя этил-5-[6-[[1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил]тио]-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил]пиколинат (74 мг, 0,17 ммоль), полученный в Примере 109.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1,28 (s, 6H), 1,38 (t, 3H, J = 7Hz), 2,76 (s, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 8,20 (d, 2H, J = 8Hz), 8,77 (d, 1H, J = 2Hz).

Пример 111

Этил-1-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоксилат

Растворяли 4-(6-меркапто-3-метилбензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (43 мг, 0,15 ммоль) и карбонат натрия (48 мг, 0,46 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл), туда же добавляли этил-1-бромциклобутан-1-карбоксилат (49 мкл, 0,30 ммоль) и перемешивали раствор при 60°C в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH-silica, этилацетат:гексан = 1:9), получая указанное соединение (светло-желтые кристаллы, 20 мг, выход 33%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,14 (t, 3H, J = 8Hz), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 4,04 (q, 2H, J = 8Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 112

1-[[7-(4-Цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоновая кислота

Растворяли этил-1-[[7-(4-цианофенил)-3-метилбензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклобутан-1-карбоксилат (20 мг, 0,049 ммоль), полученный в Примере 111, в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл), туда же добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, добавляли 3 М соляную кислоту, проводили экстракцию этилацетатом, а органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (метанол:хлороформ = 5:95), получая указанное соединение (белые кристаллы, 16 мг, выход 86%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,9-2,1 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 9Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 113

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-2-этилбутановая кислота

Растворяли 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (101 мг, 0,376 ммоль), полученный в примере 27-(3), и карбонат натрия (80 мг, 0,75 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл), туда же добавляли 2-бром-2-этил-бутаноат (113 мг, 0,579 ммоль) и перемешивали раствор при 60°C в течение 4 ч и при 75°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 М соляную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом, а органический слой промывали насыщенным раствором NaCl. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (метанол:хлороформ = 1:29), получая указанное соединение (белые кристаллы, 31 мг, выход 21%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,72 (t, 6H, J = 8Hz), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 7,63 (d, 2H, J = 8Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 114

2-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]-3,3-диметилбутановая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 37 мг, выход 31%) получали таким же способом, как в Примере 113, используя 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (83 мг, 0,31 ммоль), полученный в примере 27-(3), и 2-бром-3,3-диметил-бутаноат (72 мг, 0,37 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,02 (s, 9H), 3,42 (S, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8Hz), 8,91 (s, 1H)

Пример 115

трет-Бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-бутеноат

Растворяли 4-(2-меркаптонафталин-1-ил)бензонитрил (100 мг, 0,383 ммоль), полученный в примере 48-(3), в диметилформамиде (2 мл), туда же добавляли гидрид натрия (18 мг, 0,44 ммоль) на ледяной бане и перемешивали раствор при комнатной температуре. Через 15 мин в реакционный раствор добавляли трет-бутил-2-бутаноат (86 мг, 0,61 ммоль) и перемешивали раствор в течение 45 мин. Затем в реакционный раствор добавляли 1 М соляную кислоту и проводили экстракцию этилацетатом, а органический слой промывали насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9), получая указанное соединение (бесцветное маслянистое вещество, 58 мг, выход 36%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,41 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8Hz).

Пример 116

(E)-3-[[1-(4-Цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-бутеновая кислота

Растворяли трет-бутил-(E)-3-[[1-(4-цианофенил)нафталин-2-ил]тио]-2-бутеноат (58 мг, 0,14 ммоль), полученный в примере 115, в дихлорметане (1 мл), и туда же на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 10 мин. Затем в него добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл) на ледяной бане и нагревали раствор до комнатной температуры. Через 20 мин реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), получая указанное соединение (белые кристаллы, 35 мг, 69%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 2,28 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9Hz).

Пример 117

1-[[7-(4-Цианофенил)бензо[d]изотиазол-6-ил]тио]циклогексан-1-карбоновая кислота

Указанное соединение (белые кристаллы, 31 мг, выход 31%) получали таким же способом, как в Примере 113, используя 4-(6-меркаптобензо[d]изотиазол-7-ил)бензонитрил (68 мг, 0,25 ммоль), полученный в Примере 27-(3), и 1-бромциклогексан-1-карбоновую кислоту (67 мг, 0,32 ммоль).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 1,25-1,26 (m, 3H), 1,5-1,6 (m, 5H), 2,00-2,02 (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 9Hz), 7,74 (d, 1H, J = 9Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9Hz), 8,94 (s, 1H).

Пример 118

Поглощение [¹⁴C]-мочевой кислоты на клетках HEK-URAT1

(1) Экспериментальный метод

Стабильно экспрессирующие URAT1 клетки HEK293 (HEK-URAT1) или HEK293, трансфецированные пустым вектором (HEK-mock), культивировали в культуральной среде DMEM с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки в инкубаторе в условиях 5% CO₂ при 37°C. После этого высеивали по 1 × 10⁵ клеток в 24-луночный планшет, покрытый поли-D-лизином, и после культивирования в течение 3 дней запускали тест на поглощение.

Эксперимент по поглощению мочевой кислоты проводили при 37°C. Клетки промывали 3 раза раствором рН 7,4 (буферный раствор Хэнкса, не содержащий ионов хлорида, 125 мМ глюконата натрия, 4,8 мМ глюконата калия, 1,2 мМ KH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 1,3 мМ глюконата кальция, 25 мМ HEPES, 5,6 мМ глюкозы и 12,4 мМ трис), который для эксперимента по поглощению нагревали до 37°C и уравновешивали при 37°C в течение 10 мин. После удаления буферного раствора из клеток добавляли по 0,5 мл раствора для поглощения, содержащего 5 мкМ [¹⁴C]-мочевой кислоты с исследуемым соединением или без него, и инкубировали клетки в течение 2 мин. Поглощение в клетках останавливали добавлением ледяного буферного раствора Хэнкса без ионов хлорида и промывали клетки 3 раза. Клетки лизировали 0,1 N гидроксидом натрия и измеряли радиоактивность на LSC6100 (Aloka Co., Ltd., Tokyo). Каждое значение поглощения в HEK-URAT1 получали путем вычитания поглощения в клетках HEK-mock из значения HEK-URAT1, а результат пересчитывали на мг белка в клетках, принимая за 100% значение поглощения в отсутствие исследуемого соединения. Поглощение в каждом состоянии выполняли в трех повторах, а каждое значение выражали в виде среднего ± стандартное отклонение.

(2) Результаты тестирования

Результаты тестирования представлены в табл. 1.

Таблица 1

Из приведенных в табл. 1 результатов видно, что соединения настоящего изобретения обладают отличным ингибирующим действием на URAT1.

Пример 119

Поглощение [¹⁴C]-мочевой кислоты на клетках HEK-URAT1

(1) Экспериментальный метод

Ингибирующее действие на URAT1 измеряли таким же методом, как в Примере 118.

(2) Результаты тестирования

Результаты тестирования представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Таблица 3

Из приведенных в табл. 2 и 3 результатов видно, что соединения настоящего изобретения обладают превосходным ингибирующим действием на URAT1.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), а также к фармацевтическим композициям на их основе, лекарственным средствам, обладающим ингибирующим действием на URAT1. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующим действием на URAT1, которые могут применяться в лечении опосредованных заболеваний, таких как подагры или гиперурикемии. 9 н. и 35 з.п. ф-лы, 3 табл., 119 пр.

Формула