Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы - RU2572549C2

Код документа: RU2572549C2

Описание

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным 3-O-ацилингенола и 3-O-карбамоилингенола и его производным и их применению в качестве лекарственного средства и при терапии. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения заболеваний указанными соединениями.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ингенол-3-ангелат (PEP005, ингенол мебутат) представляет собой сложный эфир дитерпена семейства ингенола, который выделяется из различных видов Euphorbia, в частности из Euphorbia peplus. Соединение в настоящее время подвергается клинической разработке для лечения актинового кератоза и немеланомного рака кожи.

В Международном патенте WO 99/08994 описано выделение соединений из растения Euphorbia и их применение при раке и других неопластических заболеваниях, таких как актиновый кератоз или солнечный кератоз.

Ингенол-3-ацилаты, главным образом, длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных алифатических жирных кислот, были выделены из различных видов Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Кроме того, небольшое число ингенол-3-ацилатов было получено полусинтезом (B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Некоторые из производных ингенола были описаны и тестированы как сильные раздражители и агенты, активно стимулирующие развитие опухолей [B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].

Кроме алифатических сложных эфиров ингенола известны ароматические сложные эфиры ингенола. Был описан милламин C, производное ингенол-3-антранилоата (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Также был описан ингенол-3-бензоат (Sorg, B.; Z Naturforschung , (1982), 37b, 748-56).

Ранее не были описаны гетероароматические или гетероциклические производные 3-O-ацилингенола.

Ранее не были описаны ингенол-3-карбаматы. Различным образом замещенные карбаматы ингенола были упомянуты в патентах США №№ 5955501, 5891906, 5891870 и Международном патенте WO 9202484.

Ангеликовая кислота и сложные эфиры ангеликовой кислоты, присутствующие в ингенол-3-ангелате, склонны к изомеризации двойной связи для образования сложного эфира тиглата, особенно при основном pH [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563].

Кроме того, известно, что ингенол-3-ацилаты являются неустойчивыми, поскольку они перегруппируются для получения ингенол-5-ацилатов и ингенол-20-ацилатов [Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756].

Считают, что ингенол-3-ангелат имеет двойной тип действия: 1) Индукция гибели клеток прямой цитотоксичностью или индукция апоптоза и 2) иммуностимулирующее воздействие с преобладанием вовлечения и активации нейтрофилов (Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярные концентрации агента вызывают активацию и модуляцию классической и новых изоформ протеинкиназы C (PKC) при особом значении РКСдельта. Посредством активации РКСдельта агент индуцирует апоптоз у восприимчивых клеток (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091). Быстрое цитотоксическое действие на раковые клетки наблюдается при высоких микромолярных концентрациях (Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). Посредством активации различных изоформ PKC, агент также индуцирует провоспалительные эффекты, включая высвобождение провоспалительных медиаторов (Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132), активацию сосудистого эндотелия (Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251); хемоаттракцию нейтрофилов посредством индукции интерлейкина 8 в кератиноцитах и развитие специфических противораковых иммунных реакций клетками CD8+ посредством адъювантных свойств на экспериментальных моделях у животных (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).

Соединения, оказывающие двойной тип действия индукцией гибели клеток прямым цитотоксическим действием или индукцией апоптоза и иммуностимулирующим эффектом, включающим вовлечение и активацию нейтрофилов, могут применяться для лечения состояний, связанных с гиперплазией и неоплазией. Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, и соединения, проявляющие проапоптозный эффект, могут уменьшать нежелательный клеточный рост и удалять нежелательные клетки, и, кроме того, стимуляция врожденного иммунного ответа и адъювантных эффектов может усилить биологическую реакцию против аберрантных или трансформированных клеток.

Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, могут применяться для лечения косметических состояний, поскольку эти соединения могут вызвать гибель или удаление нежелательной ткани или клеток.

Существует потребность в обнаружении производных ингенола, которые вызывают гибель клеток цитотоксичностью или апоптозом и/или вызывают иммуностимулирующий эффект.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным 3-O-ацилингенола и 3-O-карбамоилингенола, которые могут применяться для лечения состояний, связанных с применением ингенол-3-ангелата, или полезных при состояниях, на которые воздействует индукция гибели клеток цитотоксичностью или индукцией апоптоза и/или иммуностимулирующим эффектом.

Соединения по настоящему изобретению стимулируют окислительный выброс нейтрофилов, который является частью врожденного иммунного ответа.

Соединения по настоящему изобретению стимулируют высвобождение IL-8 (интерлейкина-8) кератиноцитов, таким образом, вызывая иммуностимулирующий эффект.

Некоторые соединения по настоящему изобретению вызывают быстрый некроз.

Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют активность на модели мышиной меланомы B16, указывая на то, что соединения обладают противоопухолевой активностью и способны вызвать гибель неопластических и трансформированных клеток.

Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют благоприятные свойства устойчивости.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы I:

где R обозначает гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;

или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;

или R обозначает X;

R7 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R7 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкилалкил или (C3-C7)циклоалкилалкил, где указанные (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкилалкил или (C3-C7)циклоалкилалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;

или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa или -NRaRb;

R9 представляет галоген, циано, гидрокси (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

R8 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R8 представляет (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанные (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,

или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb или -C(O)N(Ra)O-Rb;

R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

Ra и Rb представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

Rc представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-Cx)алкил, циано(C1-Cx)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

X представляет -NR11R12

где R11 и R12 независимо представляют водород,

или

где R11 и R12 независимо представляют (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;

R13 представляет галоген, циано или гидроксил,

или R13 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанные (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R14

или R13 представляет -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe или -C(O)N(Rd)-ORe

где Rd и Re независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

Rf представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R14 представляет водород, гидроксил, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd или =O;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного средства при лечении.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой I для получения фармацевтического соединения.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для топического введения, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, введением нуждающемуся в нем индивиду описанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении или облегчении косметических расстройств.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I для получения лекарственного средства для лечения или облегчения косметических расстройств.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или облегчения косметических расстройств введением нуждающемуся в нем индивиду описанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир в комбинации с одним или более другими терапевтически активными средствами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению общей формулы I:

где R обозначает гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;

или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;

или R обозначает X;

R7 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R7 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;

или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa или -NRaRb;

R9 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

R8 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R8 представляет (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,

или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb или -C(O)N(Ra)O-Rb;

R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;

Ra и Rb представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

Rc представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-Cx)алкил, циано(C1-Cx)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

X представляет -NR11R12

где R11 и R12 независимо представляют водород,

или

где R11 и R12 независимо представляет (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил, которые могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;

R13 представляет галоген, циано или гидроксил,

или R13 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R14,

или R13 представляет -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe или -C(O)N(Rd)-Ore,

где Rd и Re независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

Rf представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R14 представляет водород, гидроксил, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd или =O;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.

Другой вариант осуществления изобретения относится к описанному соединению общей формулы I, где R обозначает гетероарил, который может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7,

или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8,

R7 представляет галоген, циано, гидроксил;

или R7 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;

или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa;

R9 представляет галоген, циано, гидрокси (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;

R8 представляет галоген, циано или гидроксил;

или R8 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,

или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;

R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;

Ra и Rb представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил;

Rc представляет (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где гетероарил представляет собой изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-тиазолил, индазолил, циннолил или 1,2-бензоксазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-тиазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил или оксадиазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой фурил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет (C1-C4)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет (C1-C2)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где гетероарил представляет собой изоксазолил или фурил, и где R7 представляет (C1-C2)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет фенил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет фенил или (C1-C4)алкил, и где R9 представляет (C1-C4)алкил, галоген или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой индолил, индазолил или тетрагидроиндазолил. Один вариант осуществления изобретения относится к соединению общей формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой индолил, индазолил или тетрагидроиндазолил, и где R7 представляет (C1-C4)алкил или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C1-C4)алкила, арила или галогена.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила, арила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила, (C3-C7)циклоалкилалкила, (C3-C7)циклоалкила, -COORc, -ORa или галогена.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, Cl или Br.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, т-бутила, пиперидила, трет-бутоксикарбонила, бензила, тетрагидропиранилметила, -OCH3, циклопропила, аллила, циклопропилметила, Cl, Br или I.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает галоген или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает галоген, -ORa, (C1-C4)алкил или -SO2Ra.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R9 обозначает Cl, F или -OCH3.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает Cl, F, -OCH3, метил или метилсульфонил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где гетероциклоалкил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 5-оксабицикло[2.2.2]октан.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает (C1-C4)алкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, и где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октанил, оксаспиро[4.5]дец-1-енил, оксо-тиазолил, дигидротиазолил, оксо-пиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, дигидрохинолинил, индолинил или дигидрохиноксалинил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой индолинил, бензоксазинил или дигидрохинолинил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает метил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает (C1-C4)алкил, арил или =O.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает -NR11R12.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6)алкил, арил, циклоалкил, арилалкил, гетероарил или циклоалкилакил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6)алкил, арил, циклоалкил, арилалкил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6)алкил, арил или арилалкил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, циклоалкил, фенил или бензил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, фенил или бензил, где указанный (C1-C4)алкил, фенил или бензил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R13, где R13 представляет водород, (C1-C4)алкил или -ORa.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил или пиразолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил, пиразолил, изоксазолилметил, циклопентил, циклопропил, пиридил, пиперидил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил, циклобутил, аллил, пропинил или тиазолил.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R13 представляет (C1-C4)алкил, циано или F.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R13 представляет (C1-C4)алкил, циано, галоген, =O, -ORa или -COORf.

Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R13 представляет метил, циано, F, =O, -OCH3 или -COOC(CH3)3.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой:

Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1S-камфанат) или

Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-этилкарбамат) или

Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) или

Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) или

Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) или

Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) или

Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) или

Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-йод-3-метилизотиазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) или

Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(4-хлор-фенил)-N-метил-карбамат) или

Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) или

Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) или

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) или

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) или

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) или

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) или

Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) или

Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) или

Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат).

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем контексте, термин «(Ca-Cb)алкил», где a и b обозначают целые числа, относится к прямо- или разветвленноцепочечному алкильному радикалу, имеющему от a до b атомов углерода, например, 1-7 или 1-6, в частности, 1-4 или 1-3 атома углерода. Таким образом, когда, например, a=1, а b=7, то термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогескил и гептил.

Термин «карбоциклический» относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, имеющему до 13 кольцевых атомов, например, 3-13 или 3-10 кольцевых атома, все из которых представляют собой углерод, и включает арил, циклоалкил и циклоалкенил.

Термин «циклоалкил» относится к моно-, би- или трициклическому насыщенному циклоалкановому радикалу, содержащему 3-13 атомов углерода, в частности, 3-10, в частности, 3-8, в частности, 3-5 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил и адамантил.

Термин «(Ca-Cb)алкенил», где a и b обозначают целые числа, относится к моно-, ди- или три-ненасыщенному прямо- или разветвленноцепочечному алкениловому радикалу, имеющему от a до b атомов углерода, например, 2-7 или 2-6, или 2-4, или 2-3 атома углерода. Так, когда, например, a=1, а b=7, то термин включает этенил, аллил, пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил; 1-, 2-, 3- или 4-пентенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил.

Термин «циклоалкенил» относится к моно-, ди- или три-ненасыщенным не ароматическим циклическим углеводородным радикалам, включающим полициклические радикалы, содержащие 3-13 атомов углерода, такие как 3-10, в частности, 3-8, в частности, 3-5 атомов углерода, и включает, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклексенил.

Термин «(Ca-Cb)алкинил», где a и b обозначают целые числа, относится к прямо- или разветвленноцепочечному углеводородному радикалу, имеющему от a до b атомов углерода, например, 2-7 или 2-6, или 2-4, или 2-3 атома углерода, содержащему 1-2 тройных связи C-C. Так, когда, например, a=1, а b=7, то термин включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин «гетероциклический» относится к карбоциклическому радикалу, как определено выше, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S, и включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил.

Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, включающему полициклические радикалы, необязательно, конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S.

Термин «гетероциклоалкил», кроме того, относится к циклоалкильному радикалу, включающему полициклические радикалы, необязательно, конденсированные с карбоциклическими кольцами, включающими арил, при условии, что точка присоединения представлена через не ароматическое кольцо, причем циклоалкильный радикал содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S. Например, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октан, дигидрохинолинил, индолинил, дигидрохиноксалинил, оксо-тиазолил, оксо-пиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, индолинил или тетрагидропиранил, в частности, тетрагидрофуранил, пирррлидинил, диоксалинил, морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил или 5-оксабицикло[2.2.2]октан.

Термин «гетероциклоалкенил» относится к циклоалкенильному радикалу, как определено выше, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S, например, дигидропиранил, дигидротиазолил.

Термин «арил» относится к радикалу ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-10 атомов углерода, в частности, фенил, и необязательно конденсированные карбоциклические кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, в частности, 5- или 6-членные кольца. Так, термин включает, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, фенил, нафтил, инденил или инданил, в частности, фенил, нафтил, инденил или инданил.

Термин «гетероарил» относится к радикалам ароматических карбоциклических колец, необязательно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 1-12 атомов углерода, например, 1-4 гетероатома и 1-6 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членными кольцами с 1-4 гетероатомами, или необязательно конденсированным бицикическим кольцам с 1-4 гетероатомами, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Так, термин включает, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидизолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил, оксадиазолил, в частности, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразиниил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил или, в частности, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил.

Термин «галоген» предназначен для указания заместителя из 7-ой основной группы периодической таблицы, предпочтительно, фтора, хлора и брома.

Термин «алкокси» предназначен для указания радикала формулы -OR, где R обозначает алкил, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Термин «галоидалкокси» предназначен для указания радикала формулы -O-R-X(1-3), где R обозначает алкил, как указано выше, и X обозначает галоген, как указано выше, например, трифторметокси.

Термин гидроксиалкил предназначен для указания первичного, вторичного или третичного радикала формулы -R-OH, где R обозначает алкил, как указано выше, например, гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин цианоалкил предназначен для указания первичного, вторичного или третичного радикала формулы -R-CN, где R обозначает алкил, как указано выше, например, цианометил или цианоэтил.

Термин галоидалкил предназначен для указания первичного, вторичного или третичного радикала формулы -R-X(1-3), где R обозначает алкил, как указано выше, и X обозначает галоген, как указано выше, например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторметил.

Когда два или более из определенных выше терминов используются в комбинации, такие как арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и тому подобные, то следует понимать, что первый указанный радикал представляет собой заместитель на последнем указанном радикале, где точка присоединения к другой части молекулы находится на последнем радикале.

Термин «алкоксиалкил» предназначен для указания алкильного радикала, как определено выше, который замещен алкокси радикалом, как определено выше, т.е., -R-O-R, где каждый R обозначает алкил, одинаковые или различные, как указано выше, например, метоксиметил, этоксиметил.

Термин «циклоалкилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-циклоалкил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин «циклоалкенилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-циклоалкенил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин «арилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-Ar, где R' обозначает алкил, как определено выше, и Ar обозначает арил, как определено выше, такой как:

Термин «гетероарилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-Het, где R' обозначает алкил, как определено выше, и Het обозначает гетероарил, как определено выше, такой как:

Термин «гетероциклоалкилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-гетероциклоалкил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин «гетероциклоалкенилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-гетероциклоалкенил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин алкилциклоалкил предназначен для указания радикала формулы -циклоалкил-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин «алкилциклоалкенил» предназначен для указания радикала формулы -циклоалкенил-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин «алкиларил» предназначен для указания радикала формулы -Ar-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, и Ar обозначает арил, как определено выше, такой как:

Термин «алкилгетероарил» предназначен для указания радикала формулы -Het-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, и Het обозначает гетероарил, как определено выше, такой как:

Термин «алкилгетероциклоалкил» предназначен для указания радикала формулы гетероциклоалкил-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:

Термин «замещенный», применяемый к любой составляющей в настоящем описании, предназначен для указания замещения совместимыми заместителями.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для указания солей, полученных взаимодействием соединения формулы I, содержащим основную составляющую, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, холиновая, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотную составляющую, могут быть также получены взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак, или подходящие нетоксичные амины, такие как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламины или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.

Настоящее изобретение, кроме того, включает пролекарства соединений общей формулы I, такие как сложные эфиры, ацетали, кетали или другие производные, которые подвергаются биотрансформации in vivo перед проявлением их фармакологических эффектов.

Термин «сольват» предназначен для указания вида, образованного взаимодействием между соединением, например, соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные виды представлены в твердой форме. Когда растворителем является вода, то указанный вид именуется гидратом.

Соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме или непосредственно концентрацией из органического растворителя, или кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и совместного растворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены, по существу, в лишенной растворителя форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.

Термин «рак» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата рака кожи, такого как рак кожи, кроме меланомы, злокачественная меланома, карцинома из клеток Меркеля, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома. Базальноклеточные карциномы охватывают также поверхностные базальноклеточные карциномы, такую как узловая базальноклеточная карцинома. Плоскоклеточная карцинома охватывает плоскоклеточную карциному in situ (болезнь Боуена), инвазивную плоскоклеточную карциному, кожную плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному слизистых оболочек, плоскоклеточную карциному головы и шеи. Другие типы рака включают гематологические злокачественные заболевания, такие как миелоидные злокачественные заболевания, такие как острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз; рак предстательной железы и мочевого пузыря, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы, простатит, внутриэпителиальную карциному, карцинома мочевого пузыря, аденокарциному предстательной железы и почечноклеточную карциному. Другие виды рака включают рак, связанный со СПИДом, неому слухового нерва, аденокистозную карциному, рак коры надпочечников, агногенную миелоидную метаплазию, облысение, альвеолярную саркому мягких тканей, анальный рак, ангиосаркому, апластическую анемию, астроцитому, атаксию-телеангиэктазию, базальноклеточную карциному (bcc), рак мочевого пузыря, злокачественные поражения костей, рак кишечника, глиому ствола мозга, злокачественные поражения мозга и ЦНС, рак молочных желез, злокачественные поражения ЦНС, карциноидные злокачественные поражения, рак шейки матки, злокачественные поражения мозга в детском возрасте, рак у детей, саркому мягких тканей у детей, хондросаркому, хориокарциному, колоректальные злокачественные поражения, кожную T-клеточную лимфому, выступающую дерматофибросаркому, десмопластический мелко-круглоклеточный рак, карциному протоков, эндокринные злокачественные поражения, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, саркому Эвинга, рак внепеченочных желчных протоков, рак глаз, глазную меланому, ретинобластому, рак фаллопиевых труб, анемию Фанкони, фибросаркому, рак желчного пузыря, рак желудка, злокачественные поражения желудочно-кишечного тракта, карциноидный рак желудочно-кишечного тракта, злокачественные поражения мочеполовых органов, зародышевоклеточные злокачественные поражения, трофобластическую болезнь беременности, глиому, гинекологические злокачественные заболевания, гематологические злокачественные заболевания, включая острый миелоидный лейкоз, рак головые и шеи, печеночно-клеточный рак, наследственный рак молочных желез, гистиоцитоз, болезнь Ходжкина, вирус папилломы человека, пузырный занос, гиперкальцемию, рак гортаноглотки, внутриглазную меланому, островковый T-клеточный рак, саркому Капоши, рак почек, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейомиосаркому, синдром Ли-Фраумени, рак губы, липосаркому, рак печени, рак легких, лимфедему, лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак грудных желез у мужчин, злокачественный рабдоидный рак почек, медуллобластому, мезотелиому, метастатический рак, рак ротовой полости, множественную эндокринную неоплазию, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелому, миелопролиферативные расстройства, рак носа, рак носоглотки, нефробластому, нейробластому, нейрофиброматоз, синдром хромосомной поломки Ниймегена, немелкоклеточный рак легких (nsclc), раковые заболевания глаз, рак пищевода, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яичника с наложением стомы, рак поджелудочной железы, рак околоносовых пазух, рак паращитовидной железы, рак околоушной железы, рак полового члена, периферические нейроэктодермальные злокачественные поражения, рак гипофиза, истинную полицитемию, рак предстательной железы, редкие формы злокачественных заболеваний и связанные с ними расстройства, ретинобластому, рабдомиосаркому, синдром Ротмунда-Томсона, рак слюнных желез, саркому, шванному, синдром Сезари, мелкоклеточный рак легких (sclc), рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, злокачественные заболевания спинного мозга, рак желудка, синовиальную саркому, рак яичек, рак тимуса, рак щитовидной железы, переходноклеточный рак (мочевого пузыря), переходноклеточный рак (почек-тазовых органов-/-мочеточников), трофобластический рак, рак уретры, рак мочевыводящей системы, уроплакины, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и рак Вильмса. Солидный рак, который лечат с использованием способов по настоящему изобретению, может представлять собой первичное поражение или может быть результатом метастазирования первичного рака. Кроме того, если солидный рак является метастазом первичного рака, то первичный рак может быть или первичным солидным раком, как описано выше, или может представлять собой распространенный первичный рак.

В одном варианте осуществления изобретения «рак» представляет собой рак кожи.

В вариантах осуществления изобретения, рак кожи представляет собой рак кожи, кроме меланомы, злокачественную меланому, карциному из клеток Меркеля, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, такую как поверхностные базальноклеточные карциномы или узловая базальноклеточная карцинома.

Фраза «физиологические расстройства или заболевания, связанные с гиперплазией или неоплазией» в контексте настоящего изобретения предназначена для охвата расстройств или заболеваний, таких как кожные бородавки, включая обычные бородавки (Verruca vulgaris), подошвенные бородавки (Verruca plantaris) и плоские бородавки (verruca plana); генитальные бородавки (condyloma acuminatum), пиогенная гранулема, гемангиома, склеродермия; раковые и предраковые поражения, такие как актиновый кератоз, плоскоклеточная карцинома, включая плоскоклеточную карциному in situ (болезнь Боуена), инвазивную плоскоклеточную карциному, кожную плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному слизистых оболочек, плоскоклеточную карциному головы и шеи; базальноклеточная карцинома, включая поверхностную базальноклеточную карциному и узловую базальноклеточную карциному; рак мочевого пузыря, злокачественное лентиго, дисплазия шейки матки, дисплазия вульвы и анальная дисплазия, первичная меланома in situ, рак головы и шеи, кожные метастазы любой формы рака, саркома Капоши, кератоакантома, опухоль из клеток Меркеля, рак предстательной железы, фунгоидный микоз, внутриэпителиальные неоплазии, включая внутриэпителиальные неоплазии анальной области, шейки матки, протоков, ротовой полости, перианальной области, предстательной железы, полового члена, влагалища и вульвы.

Термин «косметические показания» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата таких показаний как: фотоповрежденная кожа, себоррейный кератоз, рубцы, келоиды, мелазма, пойкилодермия Киветта, удаление татуировок, невусы и кожные метки.

Термин «фотоповрежденная кожа» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата тонких линий, морщин и вызванного УФ облучением старения кожи. Вызванное УФ облучением старение кожи часто проявляется увеличением толщины эпидермиса или атрофией эпидермиса и, наиболее существенно, солнечным эластозом, накоплением содержащего эластин материала непосредственно под соединением дермы-эпидермиса. Коллаген и эластические волокна становятся фрагментированными и дезорганизованными. На косметическом уровне это может наблюдаться как покраснение и/или утолщение кожи, что приводит к непохожему внешнему виду, хрупкости кожи и неравномерной пигментации, потери тонуса и эластичности, а также сморщиванию, сухости, появлению веснушек и образованию глубоких морщин.

Термин «вирусные инфекции» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата инфекций HPV, приводящих к образованию бородавок на теле, например, на коже, половых органах и в ротовой полости. HPV относится к вирусу папилломы человека. Другие вирусы выбраны из адено-, папова-, герпес-вирусов (таких как вирус простого герпеса), вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барра CMV (цитомегаловирус), вирус оспы (такой как натуральная оспа), вирус коровьей оспы, вирус гепатита A, гепатита B, гепатита C, риновирус, вирус полиомиелита, вирус краснухи, арбовирус, вирус бешенства, вирус гриппа A и B, вирус кори, вирус эпидемического паротита и ВИЧ, HTLV I и II (вирус Т-клеточного лейкоза человека I и II). В одном варианте осуществления изобретения инфекция HPV относится к обычным бородавкам или генитальным бородавкам.

Термин «бактериальные инфекции» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата прокариотических и эукариотических бактериальных инфекций и грамположительных и грамотрицательных и грамвариабельных бактерий и внутриклеточных бактерий. Примеры бактерий включают Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordeteila, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Proprionibacterium, Mycobacterium, Ureaplasma и Listeria. В частности, виды: Treponema pallidum, Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordeteila pertussis, Escherichia coli, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Hemophilus influenza, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Proprionibacterium acne, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Listeriare monocytogenes. Низшие эукариотические организмы включают дрожжи и грибы, такие как Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton и Microsporum. Сложные эукариотические организмы включают червей, насекомых, паукообразных, нематод, амеб, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium или Leishmania.

В контексте настоящего изобретения термин «заживление ран» означает: уменьшение или минимизацию образования рубцовой ткани или улучшение косметического или функционального исхода в уменьшении раны или рубца, где рана является кожной, хронической или, например, связанной с сахарным диабетом, и включает порезы и рваные раны, хирургические разрезы, проколы, ссадины, царапины, пролежни, экскориации, раны вследствие трения, хронические раны, язвы, раны вследствие термических воздействий, химические раны, раны в результате патогенных инфекций, участки взятия и имплантации кожных трансплантатов донора и реципиента, состояния иммунного ответа, раны ротовой полости, раны желудка или кишечника, поврежденный хрящ или кость, стороны ампутации и роговичные поражения.

Соединения по настоящему изобретению предусматриваются при лечении рака, актинового кератоза, себоррейного кератоза, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, при заживлении ран и лечении фотоповрежденной кожи.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы (BCC), узловой BCC, плоскоклеточной карциномы или плоскоклеточной карциномы in situ (SCCIS).

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении актинового кератоза.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении себоррейного кератоза.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении фотоповрежденной кожи.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении поражений, вызванных ВИЧ инфекцией.

В одном варианте осуществления изобретения поражения представляют собой обычные бородавки или генитальные бородавки.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении плоскоклеточной карциномы in situ или инвазивной плоскоклеточной карциномы.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении кожной плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы слизистой оболочки или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы или узловой базальноклеточной карциномы.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении кожных бородавок или генитальных бородавок.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении обычных бородавок, подошвенных бородавок и плоских бородавок.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении злокачественного лентиго.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.

В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении острого миелоидного лейкоза.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, актинового кератоза, себоррейного кератоза, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, заживления ран и лечения фотоповрежденной кожи введением нуждающемуся в нем индивиду соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения актинового кератоза введением нуждающемуся в нем индивиду соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения себоррейного кератоза введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения фотоповрежденной кожи введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения поражений, вызванных ВИЧ инфекцией, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения обычных бородавок или генитальных бородавок введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения кожной плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы слизистых оболочек или плоскоклеточной карциномы головы и шеи введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения обычных бородавок, подошвенных бородавок и плоских бородавок введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения злокачественного лентиго введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения внутриэпителиальной неоплазии шейки матки или внутриэпителиальной неоплазии вульвы введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного выше соединения в соответствии с формулой I при получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного выше соединения в соответствии с формулой I при получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 кератиноцитов.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного выше соединения в соответствии с формулой I при получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики расстройств или заболеваний, реагирующих на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, реагирующих на стимуляцию высвобождения IL-8 кератиноцитов, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, реагирующих на индукцию некроза, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.

В одном варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на высвобождение IL-8 кератиноцитов.

В одном варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения острого миелоидного лейкоза введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.

В одном варианте осуществления изобретение относится соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с актиновым кератозом, себоррейным кератозом, раком, фотоповрежденной кожей или поражениями, вызванными ВИЧ инфекцией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного препарата для лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с актиновым кератозом, себоррейным кератозом, раком, фотоповрежденной кожей или поражениями, вызванными ВИЧ инфекцией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с актиновым кератозом, себоррейным кератозом, раком, фотоповрежденной кожей или поражениями, вызванными ВИЧ инфекцией, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения формулы I.

Фармацевтические композиции

Для применения при лечении, соединения по настоящему изобретению обычно представлены в форме фармацевтической композиции. Поэтому изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. Эксципиент должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для ее реципиента.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена в стандартной лекарственной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, суппозитории или парентеральные растворы или суспензии; для перорального, парентерального, глазного, трансдермального, внутрисуставного, топического, легочного, назального, буккального или ректального введения или любым другим образом, целесообразным для препаративной формы или соединений по изобретению, и в соответствии с принятыми практическими способами, такими как описанные в руководстве Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins.

Для перорального введения в форме таблетки или капсулы, соединение формулы I может для удобства комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или тому подобное. Кроме того, к смеси при целесообразности могут добавляться подходящие связывающие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, ароматизирующие агенты и красящие вещества. Подходящие связывающие агенты включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, смолу акации, смолу трагаканта, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски или тому подобные. Смазывающие вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобные. Разрыхлители включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу или тому подобное. Дополнительные эксципиенты для капсул включают макроголы или липиды.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активное соединение формулы I смешивают с одним или более эксципиентов, такими как эксципиенты, описанные выше, и другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для получения твердой перспективной в качестве лекарственного препарата композиции, содержащей однородную смесь соединения формулы I. Под термином «однородная» следует понимать, что соединение формулы I равномерно диспергировано по всей композиции с тем, чтобы композицию можно было легко подразделить на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы.

В виде стандартной лекарственной формы, соединение можно вводить один или более раз в день через соответствующие интервалы, однако всегда в зависимости от состояния пациента и в соответствии с назначением медицинского работника. Обычно, стандартная лекарственная форма препаративной формы содержит от 0,01 мг до 200 мг, предпочтительно, от 0,01 мг до 20 мг, например, 0,01-5 мг соединения формулы I.

Подходящая дозировка соединения по изобретению зависит, наряду с другими факторами, от возраста и состояния пациента, тяжести подлежащего лечению заболевания и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение может вводиться или перорально, парентерально или топически в соответствии с различными схемами введения, например, ежедневно или один раз в неделю. В целом, одна доза находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг массы тела. Соединение может вводиться в виде болюса (т.е., вся дневная доза вводится сразу) или дробными дозами два или более раз в день.

Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, то рекомендации по применяемым дозировкам указанных соединений можно найти в руководстве Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995. Соединение по настоящему изобретении с одним или более других активных соединений можно вводить или одновременно, или последовательно.

Жидкие препаративные формы для или перорального, или парентерального введения соединения по изобретению включают, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло хлопковых семян, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или натуральные смолы, такие как трагакант, альгинат, акация, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон.

Для парентерального введения, например, внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит соединение формулы I, растворенное или солюбилизированное в соответствующем, фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения соединение по изобретению может включать стерильный водный или неводный растворитель, в частности, воду, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы, буферный раствор или другой растворитель, обычно используемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композиция может быть стерилизована, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента к композиции, облучением композиции или нагреванием композиции. Альтернативно, соединение по изобретению может быть представлено в виде стерильного, твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением. Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать обычные добавки, такие как стабилизаторы, буферы или консерванты, например, антиоксиданты, такие как метилгидроксибензоат или тому подобные.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в форме суппозитории, включающей активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы. Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть представлены в форме стерильного водного препарата активного ингредиента, который может быть представлен в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные препаративные формы или биоразлагаемые полимерные системы могут также использоваться для представления активного ингредиента и для внутрисуставного, и глазного введения.

Композиции, подходящие для топического введения, включая офтальмологическое лечение, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, примочки, эмульсии масла в воде или воды в масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для офтальмологического лечения могут предпочтительно дополнительно содержать циклодекстрин. Композиции, подходящие для введения в носовую или щечную полость или для ингаляции, включают порошок, препаративные формы в виде прямоточных средств и спрея, таких как аэрозоли и распылители.

Кожа человека, в частности, наружный слой, ороговевающий слой, обеспечивает эффективный барьер против проникновения микробных патогенов и токсических химических веществ. Хотя это свойство кожи в целом благоприятно, оно осложняет трансдермальное введение фармацевтических средств тем, что большое количество, если не большая часть активного ингредиента, нанесенного на кожу пациента, страдающего кожным заболеванием, может не проникнуть в жизнеспособные слои кожи, где он оказывает свое действие.

Проникновению через кожу содействует добавление усилителей проникновения, которые включают изопропиловый спирт, сульфоксиды, азоны, пирролидины и гликоли. В вариантах осуществления изобретения усилители проникновения включают DMSO, лаурокапрам, 2-пирролидон, деканол и пропиленгликоль. В одном варианте осуществления изобретения усилитель проникновения представляет собой изопропиловый спирт.

В вариантах осуществления изобретения терапевтически активное соединение растворяют в подходящем растворителе. Подходящими растворителями являются гликоли, кетон, ацетаты и простые эфиры. Было показано, что соединения ингенола имеют достаточную устойчивость в спиртах, таких как бензиловый спирт и изопропиловый спирт. В целом, ранее было показано, что соединения ингенола имеют достаточную устойчивость при низком pH. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 7. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 6. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,5. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,0. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,5 и не менее чем 2,5. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,0 и не менее чем 2,5. Предпочтительный диапазон pH может быть получен включением соответствующего буфера. В одном варианте осуществления изобретения буфер представляет собой ацетатный буфер. В вариантах осуществления изобретения используется цитратный буфер. В вариантах осуществления изобретения используется смешанный цитратно-фосфатный буфер.

В одном варианте осуществления композиция представляет собой мазь. В соответствии с современной классификацией FDA (Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным средствам), мазь представляет собой полутвердую лекарственную форму, которая может содержать воду и летучие вещества, в количестве до 20% масс., и которая содержит более чем 50% масс. углеводорода, восков или полиолов в носителе. Таким образом, в соответствии с изобретением, мазь может представлять собой композицию вода в масле, и в этом случае к липофильной композиции может добавляться наносуспензия сама по себе с тем, чтобы композиция содержала до 10% масс., или предпочтительно, до 5% масс. водной фазы. Альтернативно, композиция может представлять собой неводную мазь, которая содержит свободную воду в количестве менее чем примерно 2%, предпочтительно, менее чем 1% масс. композиции.

Мазевой носитель может подходящим образом содержать парафин, выбранный из парафинов, состоящих из углеводородов с длинами цепей C5-60 и их смесей. Часто используемым мазевым носителем является вазелин или белый мягкий парафин, который состоит из углеводородов с различными длинами цепей с максимумом примерно при C40-44, или смесь вазелина и жидкого парафина (состоящая из углеводородов с различными длинами цепей с максимумом при C28-40). Хотя вазелин обеспечивает окклюзию обрабатываемой поверхности кожи, снижая трансдермальную потерю воды и потенцируя лечебный эффект активного ингредиента в композиции, он имеет тенденции вызывать ощущение маслянистости и/или липкости, которое сохраняется в течение некоторого времени после нанесения, и его нелегко размазывать. Поэтому может быть предпочтительно использование парафина, состоящего из углеводородов с несколько меньшей длиной цепи, таких как парафины, состоящие из углеводородов с длинами цепи с максимумом при C14-16, C18-22, C20-22, C20-26или их смесей. Было обнаружено, что такие парафины являются более косметически приемлемыми в том, что они являются менее липкими и/или жирными при нанесении и более легко размазываются. Поэтому ожидают, что они приведут к улучшенному соблюдению пациентами назначенного лечения. Подходящие парафины этого типа выпускает компания Sonneborn, и они имеются в продаже под торговым названием Sonnecone, например, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 и Sonnecone HV. Эти парафины дополнительно описаны и охарактеризованы в заявке на Международный патент WO08/141078, который включен в настоящее описание путем ссылки. (Углеводородная композиция парафинов была определена газовой хроматографией).

Для придания желательной вязкости композиции, она может подходящим образом включать липофильный увеличивающий вязкость ингредиент, такой как воск. Воск может представлять собой минеральный воск, состоящий из смеси углеводородов с высокой молекулярной массой, например, насыщенных C35-70алканов, таких как микрокристаллический воск. Альтернативно, воск может представлять собой растительный или животный воск, например, сложные эфиры C14-32жирных кислот и C14-32жирные спирты, такие как пчелиный воск. Количество увеличивающего вязкость ингредиента может варьироваться в соответствии с придающей вязкость способностью ингредиента, но может обычно находиться в диапазоне примерно 1-20% масс. композиции. Когда увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой микрокристаллический воск, то он обычно присутствует в количестве в диапазоне примерно 5-15% масс., например, примерно 10% масс. композиции.

Для поддержания достаточной физической устойчивости композиции, в частности, во избежание разделения в ней водной и липидной фазы, может быть предпочтительным включение эмульгатора воды в масле с показателем HLB (водно-липидного баланса) 3-8. Примерами таких эмульгаторов являются простые C8-22алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, простой стеариловый эфир полиоксиэтилена, простой цетиловый эфир полиоксиэтилена, простой олеиловый эфир полиоксиэтилена или простой лауриловый эфир полиоксиэтилена. Количество эмульгатора обычно находится в диапазоне 2-10% масс./масс. композиции.

В другом варианте осуществления композиция представляет собой крем, который может содержать компоненты, подобные мази, но которая обычно представляет собой эмульсию масло в воде, содержащую существенное количество воды.

Композиция может также содержать другие компоненты, обычно используемые в кожных препаративных формах, например, антиоксиданты (например, альфа-токоферол), консерванты, такие как бензиловый спирт, эдетат натрия, пигменты, смягчающие кожу средства, средства для заживления кожи и средства, улучшающие состояние кожи, такие как мочевина, аллантоин или бисаболол, см. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992. В одном варианте осуществления изобретения консервант представляет собой бензиловый спирт.

В одном варианте осуществления композиция представляет собой гель. Подходящие желатинирующие агенты включают растворимые в воде происходящие из целлюлозы полимеры, такие как полимеры гидроксиалкилцеллюлозы. В вариантах осуществления изобретения полимеры представляют собой гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Другие желатинирующие агенты представляют собой целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза, карбомер, такой как карбопол и каррагинаны. В вариантах осуществления изобретения желатинирующий агент происходит из целлюлозы. В вариантах осуществления изобретения целлюлоза представляет собой гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксиэтилцеллюлоза.

В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит активное соединение, усилитель проникновения, консервант, желатинирующий агент и буфер при pH ниже 4 и не менее чем 2,5. Для топического применения соединение формулы I может обычно присутствовать в количестве от 0,001 до 20% масс. композиции, таком как от 0,01% до примерно 10%. В вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в концентрации 0,05-1%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в концентрации 0,01-0,5%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в концентрации примерно 0,1%. В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит 0,005-0,1% активного соединения, 20-40% изопропилового спирта, 0,5-10% бензилового спирта, 0,5-5% гидроксилэтилцеллюлозы и цитратный буфер до 100%.

Препаративная форма производных ингенола в геле для топического введения была описана в заявке на Международный патент WO 07/068963, которая включена в настоящее описание путем ссылки.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Соединения формулы I могут, например, быть получены с использованием реакций и технологий, описанных ниже, вместе со способами синтетической органической химии, известными в данной области, или их вариантами, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают без ограничения способы, описанные ниже. Реакции проводятся в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для осуществляемых трансформаций. Также следует понимать, что в описанных ниже синтетических способах все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосфера реакции, температура реакции, длительность эксперимента и процедуры выделения продукта реакции выбраны так, чтобы представлять собой стандартные условия данной реакции, которые должны быть вполне понятны специалисту в данной области. Не все соединения, подпадающие под данный класс, могут быть совместимы с некоторыми из условий реакций, требуемых в некоторых из описанных способов. Такие ограничения по заместителям, которые совместимы с условиями реакций, вполне очевидны для специалиста в данной области, и могут использоваться альтернативные способы. Если требуется, соединения по настоящему изобретению или любое промежуточное соединение могут быть очищены с использованием стандартных способов, хорошо известных специалисту в области синтетической органической химии, например, способов, описанных в руководстве W. Armarego «Purification of Laboratory Chemicals», Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009. Исходные соединения представляют собой или известные соединения, имеющиеся в продаже, или они могут быть получены обычными синтетическими способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Соединения по изобретению могут быть, например, получены в соответствии со следующими не ограничивающими общими способами и примерами.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Соединения общей формулы I могут, например, быть синтезированы в соответствии со схемами 1, 2, 3 или 4 взаимодействием ингенола с агентом, защищающим гидроксил, или с агентом, защищающим дигидроксил, для получения защищенных производных ингенола a или c в соответствии со способами, описанными в руководствах «Protective Groups in Organic Synthesis», 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 или P.J. Kocienski, «Protecting Groups», 3rd ed. G. Thieme, 2003 и в приведенных в них ссылках, но не ограничиваясь ими.

Например, соединение a, где защитная группа (Pg) представляет собой трифенилметил, может быть синтезировано взаимодействием ингенола с трифенилметильным реагентом, таким как трифенилметилпиридиний фторборат или трифенилметил хлорид в подходящем растворителе, таком как пиридин, N,N-диметилформамид или дихлорметан, в присутствии или в отсутствие основания (например, Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878). Соединение a, где защитная группа (Pg) представляет собой силил, может, например, быть синтезировано взаимодействием ингенола с силилхлоридом, таким как трет-бутилдиметилсилил хлорид, трет-бутилдифенилсилил хлорид или триизопропилсилил хлорид в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, пиридин, дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил в присутствии подходящего основания, такого как имидазол, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (например, Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47), или взаимодействием соединения (II) с силилтрифлатом, таким как трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.

Соединение a, где Pg представляет собой 2-тетрагидропиранил, может, например, быть синтезировано взаимодействием ингенола с дигидропираном в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота. Соединение c, где защитная группа (Pg) представляет ацеталь, такой как, например, бензилиден-ацеталь, может быть получено взаимодействием ингенола с бензальдегидом или диметилацеталь бензальдегидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота. Соединение c, где защитная группа (Pg) представляет кеталь, такой как изопропилиденкеталь, может, например, быть синтезировано взаимодействием ингенола с кетоном, таким как ацетон, или диметоксикеталем, таким как 2,2-диметоксипропан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота (например, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Ацетон и 2,2-диметоксипропан могут также действовать в качестве растворителей.

Как изображено на схеме 1 и 2, защищенные производные ингенола a или c могут быть эстерифицированы для получения соединений общей формулы b или d в соответствии со способами эстерификации гидроксильных групп, описанными в руководстве «Эстерификация» J. Otera, Wiley-VCH, 2003 и приведенных в нем ссылках, но не ограничивающихся ими. Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c активированным производным кислоты, таким как галид кислоты, такой как хлорид кислоты. Эстерификация взаимодействием с хлоридом кислоты может происходить в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, без активатора, или она может происходить в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (например, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с активированным производным кислоты, таким как ангидрид кислоты. Эстерификация взаимодействием с ангидридом кислоты может происходить без катализатора (например, Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878), или в присутствии кислотного катализатора с использованием кислоты, такой как хлорная кислота, или кислоты Льюиса, такой как трифлат скандия (III) или трифлат висмута (III) трифлат, или в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или триэтиламин.

Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с активированным производным кислоты, таким как смешанный ангидрид кислоты, такой как трихлорбензойная кислота. Эстерификация взаимодействием со смешанным ангидридом может происходить в подходящем растворителе без катализатора или в присутствии кислотного катализатора с использованием кислоты, такой как хлорная кислота, или кислота Льюиса, такая как трифлат скандия(III) или трифлат висмута(III), в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с кислотой в присутствии реагента соединения, такого как карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, в присутствии и в отсутствие основания, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, и с катализатором или без катализатора, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (например, Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413). Реагенты соединения на твердой подложке также могут использоваться на стадии эстерификации [Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545, или «Esterification» by J. Otera, Wiley-VCH, 2003].

Соединения формулы b, d или I представленной выше схемы 1 или 2, могут, например, быть синтезированы ферментативной эстерификацией взаимодействием соединения a, c или ингенола с донором ацила, таким как ангидрид кислоты, сложный эфир, такой как сложный виниловый эфир, или тиоэфир, в присутствии фермента, такого как липаза или эстераза.

Как изображено на схеме 3 и 4 защищенные производные ингенола a или c могут быть карбамоилированы для получения соединений общей формулы b или d в соответствии со способами карбамоилирования гидроксильных групп, описанными без ограничения в публикациях H. Eckert в главе «Functions Containing a Carbonyl Group and at Least One Chalcogen (but not Halogen)» в монографии «Comprehensive Organic Functional Group Transformations II» Издательства A.R., Katritzky and R.J.K. Taylor, Vol 6, p. 440-444, Elsevier, 2005, и в приведенных в них ссылках. Соединения b или d могут, например, быть синтезированы взаимодействием соединения a или c активированным производным карбаминовой кислоты, таким как карбамоил галид, такой как карбамоил хлорид. Карбамоилирование взаимодействием с карбамоил хлоридом может происходить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или толуол, без активатора, или оно может происходить в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, карбонат калия или 4-(N,N-диметиламино)пиридин.

Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с изоцианатом для получения N-монозамещенных карбаматов. Образование карбамата взаимодействием с изоцианатом может происходить в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, без катализатора, или оно может происходить в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Соединения формулы I могут быть получены селективным удалением защитных групп Pg из соединений общей структуры b или d без ограничения в соответствии со способами снятия защиты гидроксильных или дигидроксильных защитных групп, описанными в публикациях «Protective Groups in Organic Synthesis», 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 или в P.J. Kocienski, «Protecting Groups», 3rd ed. G. Thieme, 2003, и в приведенных в них ссылках.

Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы d, где Pg представляет ацеталь, такую как бензилиден-ацеталь, или кеталь, такую как изопропилиден-кеталь, расщеплением защитной группы в присутствии подходящей кислоты, такой как водный гидрохлорид, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол или водный тетрагидрофуран. Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы b, где Pg представляет алкоксиалкил, такой как 2-тетрагидропиранил, расщеплением ацетальной составляющей, например, катализируемым кислотой расщеплением в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы b, где Pg представляет силил, такой как трет-бутилдиметилсилил, взаимодействием соединения b с подходящей кислотой, такой как гидрохлорид, в подходящем растворителе, таком как метанол, или взаимодействием с источником фторида, таким как тетра-н-бутиламмоний фторид или тетрафторсилан, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил. Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы b, где Pg представляет трифенилметил, взаимодействием соединения b с подходящей кислотой, такой как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как простой эфир, метанол или дихлорметан.

ПРИМЕРЫ

Общая часть

Пока нет иного описания, все используемые исходные материалы имеются в продаже. Для спектров 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР), величины химического сдвига (δ) даны (в м.д.); тетраметилсилан (δ=0,00) используется в качестве стандарта. Дана величина определенного синглета (s), дублета (d), триплета (t), квартета (q)) или диапазон (m). Карбаматы могут проявлять сдвоенные сигналы ввиду существования син/анти ротамеров. Пока нет иных определений, все использованные органические растворители были безводными. Флэш-хроматографию выполняли на силикагеле. Пока нет иных примечаний, использовали соответствующие смеси этилацетата и гептана. Соединения выявляли на пластинах для TLC (тонкослойной хроматографии) проявлением водным раствором перманганата калия.

Ингенол-5,20-ацетонид

Ингенол (1,00 г, 2,30 ммоль) растворяли в растворе моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ацетоне (0,47 мг/мл, 22,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. К этому раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (0,2 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток собирали в рассол и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 19:1 → гептан/этилацетат 0:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (616 мг, 69%). (См. также: Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887.)

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,91 (кв., J=1,5 Гц, 1H), 5,79 (м, 1H), 4,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,20-4,07 (м, 3H), 3,93 (с, 1H), 3,51 (с, 1H), 2,57-2,41 (м, 2H), 2,25 (ддд, J=15,7, 8,4, 2,9 Гц, 1H), 1,85 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,77 (дт, J=15,8, 5,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00-0,87 (м, 4H), 0,70 (тд, J=8,4, 6,4 Гц, 1H).

Общие процедуры получения соединений общей формулы II:

Процедура a

Смесь карбоновой кислоты (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,100 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)-пиридина (0,0025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане в течение 20-24 ч. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Процедура b

Смесь ацилхлорида (0,0625 ммоль), диизопропилэтиламина (0,075 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,070 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали при 55°C в тетрагидрофуране в течение 6-20 ч. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Процедура c

Смесь карбоновой кислоты (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,100 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 150°C в ацетонитриле в течение 5 мин. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Процедура d

Смесь ацилхлорида (0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,250 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 150°C в ацетонитриле в течение 10-30 мин. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Общая процедура получения соединений общей формулы I:

Процедура e

Ингенол-5,20-ацетонид-3-ацилат или ингенол-5,20-ацетонид-3-карбамат (0,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,47 мл) в атмосфере аргона. Добавляли водный раствор HCl (4 М, 4,7 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20-27 ч. Тетрагидрофуран может быть замещен метанолом, и время реакции при комнатной температуре укорочено до 0,5 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 5:1 → гептан/этилацетат 3:7), получая указанное в заголовке соединение. Для более полярных соединений использовали градиент дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5.

Общая процедура получения карбамоил хлоридов:

Процедура f

К раствору вторичного амина (1,2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляли гидрокарбонат калия (3,0 ммоль) или третичный амин, такой как триэтиламин или пиридин, с последующим добавлением трифосгена (1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Общие процедуры получения ингенол-5,20-ацетонид-3-карбаматных соединений общей формулы III:

Процедура g

Смесь карбамоил хлорида (0,390 ммоль), карбоната калия (0,616 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,077 ммоль) перемешивали при 80°C в ацетонитриле в течение 16-24 ч. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

Процедура h

Смесь карбамоилхлорида (0,390 ммоль), карбоната калия (0,616 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,077 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 160°C в ацетонитриле в течение 10 мин. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

Процедура i

Смесь изоцианата (0,231 ммоль), карбоната калия (0,385 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,077 ммоль) перемешивали при 80°C в ацетонитриле в течение 16-24 ч. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан→ гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

Процедура j

К раствору ингенол-5,20-ацетонида (0,10 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°C в атмосфере аргона по каплям добавляли 1 М литийбис(триметилсилил)амид в THF (0,10 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляли карбамоилхлорид (0,20 ммоль), растворенный в 0,2 мл THF, и реакционную смесь медленно возвращали к комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 2 капли воды с последующим добавлением дихлорметана (1 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.

Общая процедура для получения 4-арил-замещенных 1-метилпиразол-5-карбоновых кислот

Процедура k:

Использовали способ, описанный G. C. Fu et al Angew. Chem. 2006, 118, 1304-1306.

Гетерогенную смесь 1-метил-4-бромпиразол-5-карбоновой кислоты (1 ммоль), Трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,1 ммоль), трициклогексилфосфина (0,2 ммоль), фосфата калия (3 ммоль) и соответствующей фенилбороновой кислоты (1,5 ммоль), воды (2 мл) и диоксана (4 мл) перемешивали в атмосфере аргона в микроволновой печи при 180°C в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично выпаривали, добавляли 5N водный NaOH (1 мл), промывали 3 раза простым диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляли 4N HCl, осадок отделяли фильтрацией и сушили для получения неочищенной 4-арил-замещенной 1-метилпиразол-5-карбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Получение соединения 601:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-изоксазол-4-карбоксилат (Соединение 601)

Соединение 601 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 5-Метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбонил хлорид.1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,85-5,84 (д, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,23-4,06 (м, 3H), 3,94 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,82 (с, 3H), 2,21-2,12 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,61 (д, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,66-0,58 (м, 1Н).

Получение соединения 602:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 602)

Соединение 602 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 5-Метил-3-фенилизоксазол-4-карбонил хлорид.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,53 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 3H), 5,95 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,23-4,04 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 2,77 (с, 3H), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,71 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Получение соединения 603

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1S-камфанат) (Соединение 603)

Соединение 603 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: (1S)-Камфановый хлорид.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,25-4,11 (м, 3H), 4,02 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,65 (м, 5H), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,86 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1H).

Получение соединения 604:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) (Соединение 604)

Соединение 604 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-фенилтриазол-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 605:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 605)

Соединение 605 получали в соответствии с Процедурой h, где «карбамоил хлорид» был замещен 2-фенилпиразол-3-карбонил хлоридом.

Получение соединения 606:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 606)

Соединение 606 получали в соответствии с Процедурой h, где «карбамоил хлорид» был замещен 1-метилиндазол-3-карбонил хлоридом.

Получение соединения 607:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-этил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 607)

Соединение 607 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-Этил-5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,89 (кв., 2H), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,28 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 608:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 608)

Соединение 608 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоновая кислота.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (с, 1Н), 5,81-5,80 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,27-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 4H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 609:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 609)

Соединение 609 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1-метилиндол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 610:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 610)

Соединение 610 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-Фенилтиофен-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 611:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 611)

Соединение 611 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 5-Фенилизоксазол-3-карбонил хлорид.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,83-7,78 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 3H), 6,90 (с, 1Н), 6,16-6,15 (м, 1Н), 5,81 (м, 2H), 4,28-4,08 (м, 4H), 3,29 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,82-1,75 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (д, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).

Получение соединения 612:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(изохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 612)

Соединение 612 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: Изохинолин-1-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (м, 1Н), 8,58 (д, 1H), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,29-4,22 (м, 3H), 4,10 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 1,90 (д, 3H), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 0,98-0,88 (м, 4H), 0,77-0,69 (м, 1Н).

Получение соединения 613:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(хинолин-4-карбоксилат) (Соединение 613)

Соединение 613 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: Хинолин-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 614:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(циннолин-4-карбоксилат) (Соединение 614)

Соединение 614 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: Циннолин-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,71 (с, 1Н), 8,94-8,91 (м, 1Н), 8,67-8,64 (м, 1Н), 7,96-7,86 (м, 2H), 6,21-6,20 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 4,32-4,13 (м, 4H), 3,36 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 1,87 (д, 3H), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,53 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,09 (С, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 1Н).

Получение соединения 615:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) (Соединение 615)

Соединение 615 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-Фенилимидазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,48-7,45 (м, 3H), 7,35-7,32 (м, 2H), 6,00-5,99 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,22-4,07 (м, 3H), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, 4H), 1,40 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,84 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Получение соединения 616:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 616)

Соединение 616 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 5-Фенилоксазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95-7,91 (м, 3H), 7,48-7,42 (м, 3H), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2H), 4,24-4,08 (м, 3H), 4,03-4,02 (м, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,91-0,84 (м, 1Н) 0,84 (д, 3H), 0,68-0,60 (м, 1Н).

Получение соединения 617:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 617)

Соединение 617 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1,2-Бензоксазол-3-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 1Н), 6,21-6,19 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,83-5,81 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 4H), 3,34 (с, 1Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,52 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (д, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 618:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-изопропил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 618)

Соединение 618 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-Изопропил-5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,12-6,11 (м, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,28-4,10 (м, 3H), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,46 (септет, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,33 (д, 3H), 1,31 (д, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 619:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-(2-метоксифенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 619)

Соединение 619 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-(2-Метоксифенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,35 (м, 2H), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,96-6,92 (д, 1Н), 5,93-5,91 (м, 1Н), 5,75-5,72 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,20-4,13 (м, 2H), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,76 (с, 3H), 2,98 (с, 1Н), 2,74 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,69 (д, 3H), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,42 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88-0,80 (м, 1Н), 0,76 (д, 3H), 0,66-0,58 (м, 1Н).

Получение соединения 620:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-бром-2-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 620)

Соединение 620 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 4-Бром-2-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 621:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-бром-2-этил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 621)

Соединение 621 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 4-Бром-2-этил-пиразол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 622:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-хлор-2-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 622)

Соединение 622 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 4-Хлор-2-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 623:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) (Соединение 623)

Соединение 623 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 40 мин.

Исходный материал: 5-Бромпиримидин-4-карбонил хлорид, полученный из 5-бромпиримидин-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,20 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 6,16-6,14 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,83-5,80 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, 3H), 4,07-4,06 (м, 1Н), 3,44 (с, 1Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 624:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) (Соединение 624)

Соединение 624 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 40 мин.

Исходный материал: 3-Бромпиридин-2-карбонил хлорид, полученный из 3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентами оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (дд, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 4,20-4,15 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,73-0,85 (м, 1Н).

Получение соединения 625:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 625)

Соединение 625 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 5-Метилтиазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (с, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1Н), 5,79-5,77 (м, 2H), 4,25-4,13 (м, 3H), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,78 (с, 3H), 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 626:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-хлор-1-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 626)

Соединение 626 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 4-Хлор-1-метилпиразол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 627:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 627)

Соединение 627 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 2,4-Диметилтиазол-5-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,26-4,12 (м, 3H), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 2,70 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 4H), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 628:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 628)

Соединение 628 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 2,5-Диметилоксазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,78 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,27-4,12 (м, 3H), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 629:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 629)

Соединение 629 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 2,4-Диметилфуран-3-карбонил хлорид.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,05 (кв., 1Н), 6,09-6,08 (м, 1Н), 6,80-6,78 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,26-4,12 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,13 (д, 3H), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 630:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 630)

Соединение 630 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 3,5-диэтилфуран-4-карбонил хлорид, полученный из 3,5-диэтилфуран-4-карбоновой кислоты, взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,13-6,11 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1H), 5,73 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, 3H), 4,05 (м, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,09 (кв., 2H), 2,89 (кв., 2H), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,30 (т, 3H), 1,29 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 631:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1H-индол-7-карбоксилат) (Соединение 631)

Соединение 631 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1H-Индол-7-карбоновая кислота.

Получение соединения 632:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-трет-бутил-5-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 632)

Соединение 632 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.

Исходный материал: 2-трет-Бутил-5-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,61 (с, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,28-4,10 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 4H), 1,83-1,74 (м, 4H), 1,70 (с, 9H), 1,47 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).

Получение соединения 633:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 633)

Соединение 633 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.

Исходный материал: 5-трет-Бутил-2-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 634:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 634)

Соединение 634 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.

Исходный материал: 6-Метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновая кислота.

Получение соединения 635:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) (Соединение 635)

Соединение 635 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.

Исходный материал: 2-Метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 636:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 636)

Соединение 636 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 2,4,5-Триметилфуран-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 637:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 637)

Соединение 637 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-Метилтиофен-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 638:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат (Соединение 638)

Соединение 638 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 2-Метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбонил хлорид, полученный из 2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,27 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 5,80-5,76 (м, 2H), 4,26-4,4,10 (м, 6H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 2,99-2,83 (м, 4H), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,76-1,51 (м, 7H), 1,49 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Получение соединения 639:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 639)

Соединение 639 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 2H), 4,25-4,03 (м, 5H), 3,46 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,32 (д, 6H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 640:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 640)

Соединение 640 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 4-Хлор-2,5-диметил-пиразол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 641:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 641)

Соединение 641 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1,2,4-Триметилпиррол-3-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,28 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2H), 4,21-4,15 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 3,46 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,48 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,20 (с, 3H), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Получение соединения 642:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 642)

Соединение 642 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1,3,5-Триметилпиррол-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 643:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 643)

Соединение 643 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1-Этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 644:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 644)

Соединение 644 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1-трет-Бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 645:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 645)

Соединение 645 получали в соответствии с Процедурой a, но замещая дихлорметан ацетонитрилом и проводя реакцию при 90°C в течение 18 ч.

Исходный материал: (2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 646:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 646)

Соединение 646 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 160°C.

Исходный материал: 1-Изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-карбонил хлорид, полученный из 1-изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,42 (септет, 1Н), 4,25-4,12 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,52 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,48-1,44 (м, 12H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 647:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-этил-3-изопропил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 647)

Соединение 647 получали в соответствии с Процедурой a, но замещая дихлорметан ацетонитрилом и проводя реакцию при 90°C в течение 18 ч.

Исходный материал: 5-Этил-3-изопропил-изоксазол-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 648:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 648)

Соединение 648 получали в соответствии с Процедурой a, но замещая дихлорметан ацетонитрилом и проводя реакцию при 90°C в течение 18 ч.

Исходный материал: 2-метилиндазол-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 649:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 648)

Соединение 649 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 5-Метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоновой кислоты.

Получение соединения 650:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) (Соединение 650)

Соединение 650 получали в соответствии с Процедурой c, но удерживая температуру реакции при 140°C в течение 1 ч.

Исходный материал: 2-Метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоновая кислота.

Получение соединения 651:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-трет-бутил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 651)

Соединение 651 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 1-трет-Бутил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 652:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 652)

Соединение 652 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3,5-Диметилизотиазол-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 653:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 653)

Соединение 653 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 5-Йод-3-метил-изотиазол-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 654:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 654)

Соединение 654 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 4-(4-Метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 4-(4-Метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с (4-метоксифенил)бороновой кислотой в качестве исходного материала.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,88-6,82 (м, 2H), 5,95-5,94 (м, 1Н), 5,76-5,71 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,22 (с, 3H), 4,20-4,00 (м, 3H), 3,96 (т, 1Н), 3,81 (с, 3H), 3,07 (с, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 4H), 1,52-1,45 (м, 4H), 1,41 (с, 3H), 1,02 (с, 6H), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,68 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).

Получение соединения 655:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 655)

Соединение 655 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 100°C.

Исходный материал: 4-(2-Метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 4-(2-этилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с (2-метилфенил)бороновой кислотой в качестве исходного материала.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,37 (с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 4H), 5,83-5,82 (м, 1Н), 5,74-5,72 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,25 (с, 3H), 4,21-3,99 (м, 3H), 3,91 (с, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 2,14 (с, 3H), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,72-1,67 (м, 1Н), 1,58-1,53 (д, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,03 (с, 6H), 0,84-0,77 (м, 1Н), 0,69 (д, 3H), 0,64-0,56 (м, 1Н).

Получение соединения 656:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 656)

Соединение 656 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 100°C.

Исходный материал: 4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислотой в качестве исходного материала.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,97-7,89 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 2H), 7,51 (с, 1H), 5,98-5,96 (м, 1H), 5,78-5,75 (м, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 4,20-3,98 (м, 4H), 3,18 (с, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,92-1,87 (м, 1H), 1,69 (д, 3H), 1,59-1,50 (м, 1H), 1,48 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,86-0,79 (м, 1H), 0,68 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1H).

Получение соединения 657:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 657)

Соединение 657 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 100°C.

Исходный материал: 2-метил-4-фенилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 2-Метил-4-фенилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с фенилбороновой кислотой в качестве исходного материала.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,46 (с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 5H), 5,91 (м, 1Н), 5,75-5,73 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,23-3,94 (м, 7H), 3,08 (с, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,67 (д, 3H), 1,52-1,44 (м, 4H), 1,41 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,84-0,78 (м, 1Н), 0,65 (д, 3H), 0,62-0,54 (м, 1Н).

Получение соединения 658:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 658)

Соединение 658 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 140°C.

Исходный материал: 3,5-Диметил-1-фенилпиразол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,37 (м, 5H), 6,11-6,10 (м, 1Н), 5,81-5,78 (м, 2H), 4,27-4,12 (м, 3H), 4,07 (с, 1Н), 3,41 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,53 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,68 (м, 1Н).

Получение соединения 659:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 659)

Соединение 659 получали в соответствии с Процедурой d. Исходный материал: 1,5-Диметил-3-фенилпиразол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,46 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 3H), 5,90-5,89 (м, 1Н), 5,74-5,71 (м, 2H), 4,16-3,94 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,12 (с, 1Н), 2,60 (с, 3H), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,71 (д, 3H), 1,52-1,46 (м, 4H), 1,39 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,85-0,79 (м, 1Н), 0,67 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).

Получение соединения 660:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 660)

Соединение 660 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-Бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,25 (м, 3H), 7,14-7,11 (м, 2H), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,24 (с, 2H), 4,26-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,47 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 661:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 661)

Соединение 661 получали нагреванием смеси ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилата) (15 мг), 4-йодметил-тетрагидро-2H-пирана (80 мг) и карбоната калия (40 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при 120°C в микроволновой печи в течение 20 мин. Добавление воды и экстракция дихлорметаном с последующим выпариванием растворителя давали неочищенный продукт, который очищали хроматографией, как описано в Процедуре c, для получения указанного в заголовке соединения. Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат) получали Процедурой c с 3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислотой в качестве исходного материала.

Получение соединения 662:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 662)

Соединение 662 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 4-Метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбонилхлорид, полученный из 4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 663:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 663)

Соединение 663 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбонилхлорид, полученный из 2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,12-6,11 (м, 1Н), 5,81-5,79 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,06 (м, 7H), 3,30 (с, 1Н), 2,72-2,61 (м, 5H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,66 (м, 8H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 664:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 664)

Соединение 664 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1,2-диметилиндол-3-карбонилхлорид, полученный из 1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, 3H), 6,14 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 4,26-4,10 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,55 (с, 1Н), 2,84-2,77 (м, 4H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,74-1,63 (м, 1Н), 1,51 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,06-1,03 (м, 9H), 0,93-87 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Получение соединения 665:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 665)

Соединение 665 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 75 мин.

Исходный материал: 5-Метокси-1,2-диметилиндол-3-карбонилхлорид, полученный из 5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,64 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1H), 4,26-4,07 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,63 (с, 1Н), 2,81-2,75 (м, 4H), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,51 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,71-0,63 (м, 1H).

Получение соединения 666:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 666)

Соединение 666 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1,3,5-Триметилпиразол-4-карбонилхлорид, полученный из 1,3,5-триметилпиразол-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,09-6,08 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,26-4,05 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,39 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,49 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 667:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) (Соединение 667)

Соединение 667 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 4-Метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 668:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 668)

Соединение 668 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 2-метокси-4-метилтиазол-5-карбонилхлорид, полученный из 2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 669:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 669)

Соединение 669 получали в соответствии с Процедурой d. Исходный материал: 4,5-Диметилизоксазол-3-карбонилхлорид, полученный из 2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 670:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 670)

Соединение 670 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 4-Бром-1-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-бром-1-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 671:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 671)

Соединение 671 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1,3-Диметилиндол-2-карбонилхлорид, полученный из 1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 672:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 672)

Соединение 672 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 5-Метокси-1,3-диметилиндол-2-карбонилхлорид, полученный из 5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 673:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) (Соединение 673)

Соединение 673 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 2,4-Диметил-6-оксопиран-3-карбоновая кислота.

Получение соединения 674:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 674)

Соединение 674 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-метил-3-фенилиндол-2-карбонилхлорид, полученный из 1-метил-3-фенилиндол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 675:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 675)

Соединение 675 получали в соответствии с Процедурой c.

Исходный материал: 3-Метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоновая кислота.

Получение соединения 676:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 676)

Соединение 676 получали в соответствии с Процедурой c, но изменяя условия реакции на 60 мин при 140°C.

Исходный материал: 1,3-Диметилпиррол-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 677:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 677)

Соединение 677 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 3,5-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбонилхлорид, полученный из 2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,11-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,61 (кв., 2H), 4,27-4,05 (м, 4H), 3,35 (с, 1Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,56 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 678:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 678)

Соединение 678 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 60 мин.

Исходный материал: 1-Циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,16 (м, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,18-4,13 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 4H), 1,80-1,71 (м, 4H), 1,46 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,13-1,07 (м, 5H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 3H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 679:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 679)

Соединение 679 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 100 мин.

Исходный материал: 1,2,5-Триметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1,2,5-триметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,22-6,21 (м, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,77-5,73 (м, 2H), 4,19-4,14 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,40 (с, 3H), 3,38 (с, 1Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,19 (д, 3H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 680:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметил-1Η-пиррол-3-карбоксилат) (Соединение 680)

Соединение 680 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 2,4-Диметил-1H-пиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,40 (ушир.с, 1Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 5,96-5,95 (м, 1Н), 5,86-5,83 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4H), 3,72 (ушир.с, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 4H), 1,87-1,76 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 1Н).

Получение соединения 681:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 681)

Соединение 681 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-Метилпиррол-2-карбонилхлорид, полученный из 1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 682:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 682)

Соединение 682 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 75 мин.

Исходный материал: 4-Метил-1H-пиррол-2-карбонилхлорид, полученный из 4-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,97 (ушир.с, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2H), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,25-4,12 (м, 3H), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 2,12 (с, 3H), 1,82-1,73 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 683:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 683)

Соединение 683 получали в соответствии с Процедурой c, но удлиняя время реакции до 40 мин.

Исходный материал: 1,5-Диметилпиррол-2-карбоновая кислота.

Получение соединения 684:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 684)

Соединение 684 получали в соответствии с Процедурой c, но удлиняя время реакции до 40 мин.

Исходный материал: 3-Метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,93 (ушир.с, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 6,12-6,08 (м, 2H), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,26-4,13 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,35-2,23 (м, 4H), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 685:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 685)

Соединение 685 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-Циклопропилпиррол-2-карбонилхлорид, полученный из 1-циклопропилпиррол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,92 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,09-6,06 (м, 2H), 5,79-5,75 (м, 2H), 4,24-4,13 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,79-3,71 (м, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05-0,88 (м, 11H), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Получение соединения 686:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 686)

Соединение 686 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-Этил-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,33-6,32 (м, 1H), 6,06-6,04 (м, 1H), 5,77-5,75 (м, 2H), 4,21-4,17 (м, 3H), 4,04 (с, 1H), 3,81 (т, 2H), 3,54 (с, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,82 (д, 3H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,33 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1H), 0,72-0,64 (м, 1H).

Получение соединения 687:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 687)

Соединение 687 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-Аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 688:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-(циклопропилметил)-2r4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 688)

Соединение 688 получали в соответствии с Процедурой d. Исходный материал: 1-(Циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

Получение соединения 689:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 689)

Соединение 689 получали в соответствии с Процедурой d.

Исходный материал: 1-(2-Метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,36 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,77-5,75 (м, 2H), 4,21-4,14 (м, 3H), 4,04 (с, 1Н), 3,94 (т, 2H), 3,58 (т, 2H), 3,53 (с, 1Н), 3,33 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,20 (д, 3H), 1,81 (д, 3H), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Получение соединения 801:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-этил-карбамат) (Соединение 801)

Соединение 801 получали в соответствии с Процедурой i. Исходный материал: Этилизоцианат.

Получение соединения 802:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N,N-диметилкарбамат) (Соединение 802)

Соединение 802 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: N,N-Диметилкарбамоилхлорид.

Получение соединения 803:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(морфолин-4-карбоксилат) (Соединение 803)

Соединение 803 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: Морфолин-4-карбонилхлорид.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,23-4,12 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,70-3,63 (м, 4H), 3,50-3,47 (м, 5H), 2,52-2,47 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 804:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 804)

Соединение 804 получали в соответствии с Процедурой g. Исходный материал: Пирролидин-1-карбонилхлорид.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,01 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, 3H), 3,96 (С, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,44-3,33 (м, 4H), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 1,90-1,85 (м, 4H), 1,79 (д, 3H), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 805:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 805)

Соединение 805 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: N-Метил-N-фенил-карбамоилхлорид.

Получение соединения 806:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N,N-диэтилкарбамат) (Соединение 806)

Соединение 806 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: N,N-Диэтилкарбамоилхлорид.

Получение соединения 807:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(пиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 807)

Соединение 807 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: Пиперидин-1-карбонилхлорид.

Получение соединения 808:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-бензил-N-метилкарбамат) (Соединение 808)

Соединение 808 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: N-Бензил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-бензил-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 809:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) (Соединение 809)

Соединение 809 получали в соответствии с Процедурой g.

Исходный материал: N-Циклогексил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-циклогексил-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 810:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклогексилкарбамат) (Соединение 810)

Соединение 810 получали в соответствии с Процедурой i.

Исходный материал: Циклогексилизоцианат.

Получение соединения 811:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-фенилкарбамат) (Соединение 811)

Соединение 811 получали в соответствии с Процедурой i.

Исходный материал: Фенилизоцианат.

Получение соединения 812:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(индан-1-ил)карбамат) (Соединение 812)

Соединение 812 получали в соответствии с Процедурой i.

Исходный материал: Изоцианат-1-индан.

Получение соединения 813:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 813)

Соединение 813 получали в соответствии с Процедурой i.

Исходный материал: 3,3-Диметилпиперидин-1-карбонилхлорид, полученный из 3,3-диметилпиперидина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 814:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) (Соединение 814)

Соединение 814 получали в соответствии с Процедурой i.

Исходный материал: N-Метил-N-тетралин-1-илкарбамоилхлорид, полученный из N-метил-N-(тетралин-1-ил)амина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 815:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) (Соединение 815)

Соединение 815 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 816:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-((S)-фенэтил)карбамат) (Соединение 816)

Соединение 816 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-Метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамоилхлорид, полученный из N-метил-N-((S)-1-фенилэтил)амина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 817:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) (Соединение 817)

Соединение 817 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-(Циклопропилметил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-(циклопропилметил)-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,03-6,02 (м, 1H), 5,76-5,74 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,17-4,12 (м, 3H), 3,97 (с, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,30-3,13 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,56 (ушир.с, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 1,79-1,70 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1H), 0,72-0,65 (м, 1H), 0,53-0,48 (м, 2H), 0,24-0,16 (м, 2H).

Получение соединения 818:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 818)

Соединение 818 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(3-Фторфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 3-фтор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f с пиридином в качестве третичного амина.

Получение соединения 819:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 819)

Соединение 819 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N,1,3-триметил-1H-пиразол-5-амина, в соответствии с Процедурой f.

1H NM (300 МГц, CDCl3) δ 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 4,21-4,05 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3H), 1,84-1,74 (м, 4H), 1,57 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,75 (ушир.д, 3H), 0,68-0,60 (м, 1Н).

Получение соединения 820:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 820)

Соединение 820 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 1-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилметанамина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05 (с, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,11 (м, 4H), 3,98 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,78 (с, 3H), 2,50 (ушир.с, 1Н), 2,37 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 4H), 1,78 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,94-0,89 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Получение соединения 821:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 821)

Соединение 821 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N,1,5-триметилпиразол-3-амина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,21-4,05 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 5H), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,85 (м, 1Н), 0,75 (ушир.с, 3H), 0,68-0,60 (м, 1Н).

Получение соединения 822:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) (Соединение 822)

Соединение 822 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-Циклопентил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилциклопентанамина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 823:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) (Соединение 823)

Соединение 823 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-Циклопропил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилциклопропанамина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 3H), 3,98 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 3,27 (ушир.с, 1Н), 2,91 (с, 3H), 2,65-2,57 (м, 2H), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 1Н), 1,16-1,08 (м, 5H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 4H).

Получение соединения 824:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) (Соединение 824)

Соединение 824 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-Метил-N-(2-пиридил)карбамоилхлорид, полученный из N-метилпиридин-2-амина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,73-7,67 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 4,27-4,11 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,44 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,79 (д, 3H), 0,69-0,63 (м, 1Н).

Получение соединения 825:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 825)

Соединение 825 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 4-Оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбонилхлорид, полученный из 2,3-дигидро-1H-хинолин-4-она, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 826:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) (Соединение 826)

Соединение 826 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-карбонилхлорид, полученный из 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, 1Н), 7,16-6,98 (м, 3H), 6,03 (д, 1Н), 5,77-5,75 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,39 (с, 1Н), 2,79 (т, 2H), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 1,71-1,63 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,83 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Получение соединения 827:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 827)

Соединение 827 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: Индолин-1-карбонилхлорид, полученный из индолина, в соответствии с Процедурой f.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 2H), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,25-4,12 (м, 3H), 4,08-4,02 (м, 3H), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,84 (с, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 828:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(азепан-1-карбоксилат) (Соединение 828)

Соединение 828 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: Азепан-1-карбонилхлорид, полученный из азепана, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 3,49-3,27 (м, 4H), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,79-1,55 (м, 12H), 1,46 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Получение соединения 829:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 829)

Соединение 829 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(4-Хлорфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 4-хлор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31 (д, 2H), 7,20 (д, 2Η), 5,94 (с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,21-4,07 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,29 (с, 3H), 3,22 (с, 1H), 3,14 (д, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 1,75 (д, 3H), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1H), 0,76 (д, 3H), 0,69-0,61 (м, 1Н).

Получение соединения 830:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 830)

Соединение 830 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(4-Фторфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 4-фтор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,24-7,19 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 2H), 5,92 (ушир.с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,28 (с, 3H), 3,23 (ушир.с, 1Н), 3,13 (д, 1H), 2,12-2,08 (м, 1Н), 1,74 (д, 3H), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,83 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,69-0,61 (м, 1Н).

Получение соединения 831:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) (Соединение 831)

Соединение 831 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(2-Метоксифенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 2-метокси-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 832:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) (Соединение 832)

Соединение 832 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(2-Метилфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 2-метил-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 833:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 833)

Соединение 833 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 3-Оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбонилхлорид, полученный из 3,4-дигидро-1H-хиноксалин-2-она, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,15-7,01 (м, 2H), 6,90 (дд, 1Н), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,80-5,78 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,25-4,09 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,39 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,84 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Получение соединения 834:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-этил-N-фенилкарбамат) (Соединение 834)

Соединение 834 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-этил-N-фенил-карбамоилхлорид, полученный из N-этиланалина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,32 (м, 2H), 7,28-7,18 (м, 3H), 5,89 (с, 1Н), 5,73-5,70 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,17-4,14 (м, 2H), 4,04 (ушир.д, 1Н), 3,94-3,93 (м, 1Н), 3,79-3,64 (м, 2H), 3,16 (ушир.с, 1Н), 2,04-1,78 (м, 2H), 1,75 (д, 3H), 1,54-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,17 (т, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,81 (м, 1Н), 0,70-0,56 (м, 4H).

Получение соединения 835:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 835)

Соединение 835 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 2-(Трифторметил)пирролидин-1-карбонилхлорид, полученный из 2-(трифторметил)пирролидина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 836:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) (Соединение 836)

Соединение 836 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 3-Азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбонилхлорид, полученный из 3-азабицикло[3.2.2]нонана, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 837:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 837)

Соединение 837 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 2,3-Дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбонилхлорид, полученный из 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 838:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 838)

Соединение 838 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 2-фтор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,21 (м, 2H), 7,14-7,06 (м, 2H), 5,87 (ушир.с, 1H), 5,73-5,72 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,16-4,14 (м, 2H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,21 (с, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,73 (ушир.с, 4H), 1,52-1,45 (м, 4H), 1,38 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88-0,82 (м, 1H), 0,65-0,55 (м, 4H).

Получение соединения 839:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 839)

Соединение 839 (смесь диастереомеров) получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 3-Метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбонилхлорид, полученный из 3-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 842:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидил)карбамат) (Соединение 842)

Соединение 842 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: трет-Бутил-4-(хлоркарбонил(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат, полученный из трет-Бутил-4-метиламинопиперидин-1-карбоксилата, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,27-4,10 (м, 5H), 3,98 (с, 1Н), 3,49-3,38 (м, 2H), 3,28 (ушир.с, 1Н), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 1,79-1,55 (м, 8H), 1,46 (с, 9H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 843:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) (Соединение 843)

Соединение 843 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-Метил-N-(3-метилфенил)карбамоилхлорид, полученный из N,3-диметиланилина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 844:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 844)

Соединение 844 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: 3,4-Дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонилхлорид, полученный из 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (ушир.д, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2H), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,81-5,79 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,27-3,94 (м, 9H), 3,34 (с, 1Н), 2,39 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,92-0,84 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Получение соединения 845:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(изоиндолин-2-карбоксилат) (Соединение 845)

Соединение 845 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: Изоиндолин-2-карбонилхлорид, полученный из изоиндолина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,25 (м, 4H), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,79-4,72 (м, 4H), 4,20-4,13 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Получение соединения 846:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) (Соединение 846)

Соединение 846 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-Метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамоилхлорид, полученный из N-метил-1-тетрагидропиран-4-илметанамина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 847:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) (Соединение 847)

Соединение 847 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-Метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамоилхлорид, полученный из N-метилтетрагидропиран-4-амина, в соответствии с Процедурой f.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1H), 5,77-5,75 (м, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,22-3,98 (м, 7H), 3,45 (ушир.с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,33-2,24 (м, 1H), 1,85-1,58 (м, 8H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1H), 0,73-0,65 (м, 1H).

Получение соединения 848:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) (Соединение 848)

Соединение 848 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-Метил-N-(3-метоксифенил)карбамоилхлорид, полученный из N-метил-3-метоксианилина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 849:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) (Соединение 849)

Соединение 849 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-Циклобутил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилциклобутанамина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 850:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-аллил-N-метилкарбамат) (Соединение 850)

Соединение 850 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-Аллил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилпроп-2-ен-1-амина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 851:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) (Соединение 851)

Соединение 851 получали в соответствии с Процедурой h.

Исходный материал: N-Метил-N-проп-2-инилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилпроп-2-ин-1-амина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 852:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) (Соединение 852)

Соединение 852 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-Метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамоилхлорид, полученный из N,4-диметилтиазол-2-амина, в соответствии с Процедурой f.

Получение соединения 853:

Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 853)

Соединение 853 получали в соответствии с Процедурой j.

Исходный материал: N-(4-Цианофенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метил-4-цианоанилина, в соответствии с Процедурой f.

Пример 501:

Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 501)

Соединение 501 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 601.

1H NM (300 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,34 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,46 (д, 1Н), 4,18-4,07 (м, 3H), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 2,83 (с, 3H), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,64 (д, 3H), 1,59 (с, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,67-0,59 (м, 1Н).

Пример 502:

Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 502)

Соединение 502 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 602.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,56-7,53 (м, 2H), 7,48-7,38 (м, 3H), 6,00 (д, 1Н), 5,94-5,93 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,16-4,01 (м, 3H), 3,98 (д, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 2,77 (с, 3H), 2,29-2,25 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,74 (д, 3H), 1,27 (с, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 1Н), 0,71 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 503

Ингенол 3-(1S-камфанат) (Соединение 503)

Соединение 503 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 603.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,09-6-05 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,21-4,12 (м, 3H), 4,03 (д, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2H), 2,31-2,21 (м, 2H), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,13 (с, 3H), 1,09 (с, 6H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,86 (м, 7H), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 504

Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) (Соединение 504)

Соединение 504 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 604.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,28 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 5H), 6,05 (м, 1Н), 6,02-6,01 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,15-4,10 (м, 3H), 4,01 (м, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,40-2,37 (м, 1Н), 2,24-2,15 (м, 2H), 1,75 (д, 3H), 1,74-1,64 (м, 1Н), 1,04 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,85 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Пример 505

Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 505)

Соединение 505 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 605.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 7,82 (д, 1Н), 7,49-7,45 (м, 5H), 7,03 (д, 1Н), 5,86-5,83 (м, 2H), 5,81 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 2H), 3,58 (д, 1Н), 2,28-2,10 (м, 2H), 1,70 (д, 3H), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,80-0,70 (м, 4H), 0,62-0,54 (м, 1Н).

Пример 506

Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 506)

Соединение 506 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 606.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,90-5,89 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,22-4,27 (м, 1Н), 4,17 (с, 3H), 3,99-3,89 (м, 2H), 3,72 (д, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 1,79 (д, 3H), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,04 (с, 6H), 0,95 (д, 3H), 0,85-0,77 (м, 1Н), 0,67-0,59 (м, 1Н).

Пример 507

Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 507)

Соединение 507 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 507 получали в виде аморфного соединения.

Исходный материал: Соединение 607.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,15 (м, 3H), 4,11 (с, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 2,88 (кв., 2H), 2,66 (с, 3H), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,34-2,15 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,29 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 508

Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 508)

Соединение 508 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 608.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 3H), 4,11 (с, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,66 (с, 3H), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 2,36-2,26 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 4H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,95-0,89 м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 509

Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 509)

Соединение 509 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 609.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,13-8,10 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,39-7,28 (м, 3H), 6,10 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 3,69 (с, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,87 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,05-1,03 (м, 9H), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 510

Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 510)

Соединение 510 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 610.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,57 (д, 1Н), 7,45-7,35 (м, 5H), 7,09 (д, 1Н), 5,96-5,97 (м, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,04-3,94 (м, 4H), 3,31 (с, 1Н), 2,59 (ушир.с, 1Н), 2,10-2,04 (м, 2H), 1,77 (д, 3H), 1,64-1,55 (м, 1Н), 1,01 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 4H), 0,66-0,58 (м, 1Н).

Пример 511

Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 511)

Соединение 511 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 611.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,82-7,77 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 3H), 6,92 (с, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,20-4,09 (м, 4H), 3,86 (с, 1Н), 2,68-2,60 (м, 2H), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 4H), 1,06 (с, 3H), 1,05-1,02 (м, 6H), 1,00-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).

Пример 512

Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 512)

Соединение 512 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).

Исходный материал: Соединение 612.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,81-7,71 (м, 2H), 6,16-6,15 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, 3H), 3,60 (д, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 2H), 1,94 (д, 3H), 1,90-1,82 (м, 1Н), 1,17 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,02-0,95 (м, 4H), 0,78-0,70 (м, 1Н).

Пример 513

Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) (Соединение 513)

Соединение 513 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).

Исходный материал: Соединение 613.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,04 (д, 1Н), 8,84-8,80 (м, 1Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,29-4,19 (м, 4H), 3,84 (с, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2H), 1,88 (д, 3H), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,76-0,68 (м, 1Н).

Пример 514

Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) (Соединение 514)

Соединение 514 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).

Исходный материал: Соединение 614.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (с, 1Н), 8,89-8,86 (м, 1Н), 8,65-8,61 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 2H), 6,14 (с, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 5,93-5,92 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 4,04-3,92 (м, 2H), 3,73 (д, 1Н), 2,64-2,57 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,93 (д, 3H), 0,85-0,79 (м, 1Н), 0,69-0,61 (м, 1Н).

Пример 515

Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) (Соединение 515)

Соединение 515 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).

Исходный материал: Соединение 615.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,49-7,44 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 2H), 6,00-5,98 (м, 2H), 5,61 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,14-4,10 (м, 3H), 3,98 (ушир.с, 1Н), 3,53 (с, 1Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,15 (м, 2H), 1,73-1,65 (м, 4H), 1,04 (с, 6H), 0,93-0,85 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Пример 516

Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 516)

Соединение 516 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 616.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,92-7,88 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 3H), 5,92 (с, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 5,86-5,85 (м, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,64 (д, 1Н), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,75 (д, 3H), 1,51-1,44 (м, 1Н), 1,01 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,77-0,70 (м, 4H), 0,58-0,50 (м, 1Н).

Пример 517

Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 517)

Соединение 517 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 617.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,47-7,42 (м, 1Н), 6,19-6,18 (м, 1Н), 6,09-6,08 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,26-4,16 (м, 3H), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,80 (с, 1Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,06-1,03 (м, 9H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 518

Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 518)

Соединение 518 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 618.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,23-4,18 (м, 3H), 4,11 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,44 (септет, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,35-2,22 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,33 (д, 3H), 1,32 (д, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 519

Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 519)

Соединение 519 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 619.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,46-7,36 (м, 2H), 7,04 (дт, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,91-5,90 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,14-4,06 (м, 2H), 3,98 (дд, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,77 (с, 3H), 3,26 (с, 1Н), 2,75 (с, 3H), 2,26-2,21 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,04 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,74 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 520

Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 520)

Соединение 520 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 620.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,52 (с, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,21-4,05 (м, 7H), 3,85 (с, 1Н), 2,77-2,73 (м, 1Н), 2,30-2,17 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 521

Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 521)

Соединение 521 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 621.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,54 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,86 (s 1Н), 4,68-4,55 (м, 2H), 4,24-4,13 (м, 4H), 4,07 (д, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,44 (т, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 522

Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 522)

Соединение 522 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 622.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,48 (с, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, 7H), 4,07-4,05 (д, 1Н), 3,83 (с, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,81-1,72 (м,1H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 523

Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) (Соединение 523)

Соединение 523 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 623.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,21 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 4H), 4,06-4,04 (м, 2H), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98-0,90 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 524

Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) (Соединение 524)

Соединение 524 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 624.

1Η ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,58 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 6,11-6,13 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,21-4,15 (м, 3H), 4,00 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 2,56-2,48 (м, 2H), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,91 (д, 3H), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,12 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,92 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 525

Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 525)

Соединение 525 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 625.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,59 (с, 1Н), 6,10-6,05 (м, 2H), 5,70 (с, 1Н), 4,21-4,14 (м, 4H), 4,04 (с, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,66-2,59 (м, 2H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,86 (д, 3H), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 526

Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 526)

Соединение 526 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 626.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,47 (с, 1Н), 6,10-6,05 (м, 2H), 5,82 (с, 1Н), 4,18-4,12 (м, 3H), 4,04 (д, 1Н), 3,96 (с, 3H), 3,87 (с, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 2,70-2,63 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).

Пример 527

Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 527)

Соединение 527 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 627.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,10-6,08 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,21-4,15 (м, 3H), 4,08 (с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 2,70 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,62-2,54 (м, 2H), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 528

Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 528)

Соединение 528 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 628.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,03-6,00 (м, 2H), 5,74 (с, 1Н), 4,51-4,47 (м, 2H), 4,25-4,10 (м, 3H), 4,02 (ушир.с, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 529

Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат (Соединение 529)

Соединение 529 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 529 получали в виде аморфного соединения.

Исходный материал: Соединение 629.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,06 (кв., 1Н), 6,09-6,06 (м, 2H), 5,62 (м, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,19-4,13 (м, 3H), 4,12-4,09 (м, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 2,39 (т, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,12 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 530

Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 530)

Соединение 530 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 630.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 4,23-4,18 (м, 3H), 4,12-4,11 (м, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,09 (дкв., 2H), 2,89 (дкв., 2H), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,31 (т, 3H), 1,29 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н); наблюдается 0,5 моль этилацетата: 4,12 (кв., 0,5 × 2H), 2,04 (с, 0,5 × 3H), 1,26 (т, 0,5 × 3H).

Пример 531

Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) (Соединение 531)

Соединение 531 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 631.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 10,13 (ушир.с, 1Н), 7,90-7,85 (м, 2H), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,62-6,60 (м, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,27-4,16 (м, 4H), 3,85 (с, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,76-0,68 (м, 1Н)

Пример 532

Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 532)

Соединение 532 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 632.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,65 (с, 1Н), 6,09-6,06 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,20-4,13 (м, 3H), 4,08 (д, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 5H), 1,82 (д, 3H), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,70 (с, 9H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 533

Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 533)

Соединение 533 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 633.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,63 (с, 1Н), 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,20-4,15 (м, 3H), 4,13 (с, 3H), 4,10 (д, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,31 (с, 9H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 534

Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 534)

Соединение 534 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 634.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,09 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,24-4,17 (м, 4H), 4,14-4,13 (м, 1Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,59 (м, 5H), 2,33-2,25 (м, 1Н), 1,86 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 535

Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) (Соединение 535)

Соединение 535 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 635.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,37 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,19-6,08 (м, 2H), 5,80 (с, 1Н), 4,33-4,17 (м, 4H), 3,43 (ушир.с, 2H), 2,72-2,63 (м, 4H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,97-0,85 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 536

Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 536)

Соединение 536 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 636.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,07-6,04 (м, 2H), 5,63 (с, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,20-4,14 (м, 3H), 4,09 (д, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,17 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,82 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 537

Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 537)

Соединение 537 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 637.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,42 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 3H), 4,09-4,08 (м, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).

Пример 538

Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 538)

Соединение 538 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 638.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,36 (с, 1Н), 6,10-6,07 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,23-4,13 (м, 3H), 4,10 (с, 3H), 4,01 (с, 1Н), 2,97-2,82 (м, 4H), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,87 (д, 3H), 1,84-1,59 (м, 8H), 1,55-1,49 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,98-0,94 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 539

Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 539)

Соединение 539 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 639.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,09-6,05 (м, 2H), 5,77 (с, 1Н), 4,19-4,08 (м, 5H), 4,04-3,98 (м, 2H), 2,64-2,55 (м, 2H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,34 (д, 3H), 1,32 (д, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 540

Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 540)

Соединение 540 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 640.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,21-4,04 (м, 8H), 3,85 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 4H), 1,86 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 541

Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 541)

Соединение 541 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 641.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,29 (м, 1Н), 6,06-6,03 (м, 2H), 5,55 (с, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,16-4,08 (м, 4H), 3,68 (с, 1Н), 3,47 (с, 3H), 2,63-2,52 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,18 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 542

Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 542)

Соединение 542 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 642.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,06-6,05 (м, 2H), 5,81 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,70 (с, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,29-2,24 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 543

Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 543)

Соединение 543 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 643.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,07-6,05 (м, 2H), 5,81 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,32-4,24 (м, 2H), 4,17-4,09 (м, 4H), 3,67 (с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,34 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 7H), 1,84 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,27 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 544

Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 544)

Соединение 544 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 644.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) показал смесь соединений.

Пример 545

Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 545)

Соединение 545 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями: Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.

Исходный материал: Соединение 645.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,27-7,21 (м, 2H), 6,72 (т, 1Н), 6,54 (д, 2H), 6,01-5,99 (м, 1Н), 5,96 (д, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,88-3,83 (м, 2H), 3,49-3,37 (м, 3H), 2,70 (с, 1Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,13-1,96 (м, 3H), 1,75 (д, 3H), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,89-0,81 (м, 4H), 0,62-0,54 (м, 1Н).

Пример 546

Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 546)

Соединение 546 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 646.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,07-6,04 (м, 2H), 5,61 (с, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,43 (септет, 1Н), 4,19-4,10 (м, 4H), 3,70 (с, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,62-2,58 (м, 1Н), 2,52 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,46 (д, 6H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,97-0,90 (д, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 547

Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 547)

Соединение 547 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями: Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.

Исходный материал: Соединение 647.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,23-4,17 (м, 3H), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 3,45 (септет, 1Н), 3,12-3,04 (м, 2H), 2,58-2,46 (м, 2H), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,33 (д, 3H), 1,32 (д, 3H), 1,30 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 548

Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 548)

Соединение 548 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями:

Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.

Исходный материал: Соединение 648.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,22-6,21 (м, 1Н), 6,10-6,08 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,54 (с, 3H), 4,26-4,18 (м, 4H), 3,80 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 2H), 1,91 (д, 3H), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,07 (д, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 549

Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 549)

Соединение 549 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 649.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,11 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,15 (м, 3H), 4,12 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 2,62 (с, 3H), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,44 (с, 9H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 550

Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) (Соединение 550)

Соединение 550 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями:

Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.

Исходный материал: Соединение 650.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,26-4,11 (м, 4H), 3,72 (с, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,45-2,42 (м, 1Н), 2,31-2,13 (м, 5H), 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,78-1,67 (м, 7H), 1,58-1,50 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 551

Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 551)

Соединение 551 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 651.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,10 (м, 4H), 3,65 (с, 1Н), 2,71 (с, 3H), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,21 (м, 5H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,65 (с, 9H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,96-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 552

Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 552)

Соединение 552 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 652.

Пример 553

Ингенол 3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 553)

Соединение 553 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 653.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,25-4,12 (м, 4H), 3,75 (с, 1Н), 2,74 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 554

Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 554)

Соединение 554 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 654.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,90-6,83 (м, 2H), 6,02-6,00 (м, 1Н), 5,95-5,93 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,22 (с, 3H), 4,16-4,08 (м, 4H), 4,02-3,95 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,23 (с, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,75 (д, 3H), 1,58-1,55 (м, 1Н), 1,50-1,41 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,69 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).

Пример 555

Ингенол 3-(4-(2-метилфенил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 555)

Соединение 555 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 655.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,37 (с, 1Н), 7,24-7,11 (м, 4H), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,87-5,85 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,25 (с, 3H), 4,16-4,06 (м, 2H), 3,97-3,88 (м, 3H), 3,00 (с, 1Н), 2,36 (ушир.с, 1Н), 2,15 (с, 3H), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,66 (д, 3H), 1,61-1,48 (м, 2H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,72 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 556

Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 556)

Соединение 556 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 656.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 CDCl3) 7,91 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,51 (с, 1Н), 6,02-6,01 (д, 1Н), 5,96-5,95 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,25 (с, 3H), 4,16-4,03 (м, 5H), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,07 (с, 3H), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,71 (д, 3H), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,33-1,29 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,68 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 557

Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 557)

Соединение 557 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 657.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,47 (с, 1Н), 7,37-7,31 (м, 5H), 6,01 (д, 1Н), 5,92-5,91 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,24 (с, 3H), 4,16-4,11 (м, 2H), 4,01-3,95 (м, 3H), 3,17 (с, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,64-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,41 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,88-0,81 (м, 1Н), 0,67 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).

Пример 558

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 558)

Соединение 558 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 658.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,53-7,37 (м, 5H), 6,10-6,09 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 4,22-4,11 (м, 4H), 3,75 (с, 1Н), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,86 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,90 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 559

Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 559)

Соединение 559 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 659.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,49-7,45 (м, 2H), 7,38-7,33 (м, 3H), 5,98 (д, 1Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,11-4,08 (м, 2H), 3,99-3,94 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,21 (с, 1Н), 2,60 (с, 3H), 2,46 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,73 (д, 3H), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,50-1,42 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,84 (м, 1Н), 0,68 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).

Пример 560

Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 560)

Соединение 560 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 660.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,37-7,28 (м, 3H), 7,16-7,13 (м, 2H), 6,08-6,05 (м, 2H), 5,61 (с, 1Н), 5,25 (с, 2H), 4,52 (ушир.с, 1Н), 4,18-4,10 (м, 4H), 3,67 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,41 (с, 4H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 561

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 561)

Соединение 561 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 661.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,60 (с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 4H), 4,00-3,95 (м, 2H), 3,87 (д, 2H), 3,67 (с, 1Н), 3,40-3,32 (м, 2H), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,51 (С, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,32-2,13 (м, 2H), 1,84 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,55-1,35 (м, 5H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с; 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).

Пример 562

Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 562)

Соединение 562 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 662.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,91 (ушир.с, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 5,88-5,86 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,41 (д, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,63-3,58 (м, 1Н), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,33-2,26 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 4H), 1,03 (с, 6H), 0,89 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 563

Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 563)

Соединение 563 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 663.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, 7H), 3,71 (с, 1Н), 2,71-2,57 (м, 6H), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,81-1,70 (м, 5H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 564

Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 564)

Соединение 564 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 664.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,33-7-19 (м, 3H), 6,13-6,11 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,19-4,13 (м, 4H), 3,81 (с, 1Н), 3,68 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 5H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,05-1,03 (м, 9H), 0,99-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 565

Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 565)

Соединение 565 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 665.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,56 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1H); 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 4,18-4,13 (м, 4H), 3,83 (с, 1Н), 3,82 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,90 (д, 3H), 1,76-1,69 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 566

Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 566)

Соединение 566 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 630.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,62 (с, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,19-4,10 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 567

Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) (Соединение 567)

Соединение 567 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 667.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,18-6,17 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,23-4,10 (м, 4H), 3,71 (с, 1Н), 2,66-2,60 (м, 4H), 2,31-2,21 (м, 2H), 1,86 (д, 3H), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 568

Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 568)

Соединение 568 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 668.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,65 (с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,13 (м, 3H), 4,06 (с, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 3,33 (с, 3H), 2,60 (с, 3H), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).

Пример 569

Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 569)

Соединение 569 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 669.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,11-6,10 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,23-4,13 (м, 3H), 4,05 (д, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2,65-2,59 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,14 (с, 3H), 1,85 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 570

Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 570)

Соединение 570 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 670.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,50 (с, 1Н), 6,11-6,09 (м,1H), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,18-4,11 (м, 3H), 4,04 (д, 1Н), 3,98 (с, 3H), 3,88 (с, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,88 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (С, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 571

Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 571)

Соединение 571 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 671.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,68-7,65 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,13 (м, 4H), 4,01 (с, 3H), 3,76 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,78-1,67 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 572

Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 572)

Соединение 572 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 672.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,58 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,14 (м, 4H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,75 (с, 1Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 573

Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) (Соединение 573)

Соединение 573 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 673.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,10-6,08 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,76 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,18 (м, 3H), 4,12 (с, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 2,33-2,26 (м, 1Н), 2,23 (д, 3H), 2,11 (ушир.с, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 574

Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 574)

Соединение 574 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 674.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,46-7,34 (м, 8H), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,01-5,99 (м, 1Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,12-4,11 (м, 5H), 3,98-3,91 (м, 2H), 3,81-3,79 (д, 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,35 (ушир.с, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,70-1,66 (д, 4H), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,89-0,82 (м, 1Н), 0,74 (д, 3H), 0,64-0,56 (м, 1Н).

Пример 575

Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 575)

Соединение 575 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 675.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,25-4,14 (м, 3H), 4,10 (с, 1Н), 3,08 (ушир.с, 3H), 2,57-2,48 (м, 4H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 6H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 576

Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 576)

Соединение 576 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями: Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.

Исходный материал: Соединение 676.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,71 (д, 1Н), 6,08-6,04 (м, 2H), 5,98 (д, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,19-4,09 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,72 (с, 1Н), 2,64-2,53 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 577

Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 577)

Соединение 577 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 677.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,09-6,08 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 4,62 (кв., 2H), 4,22-4,12 (м, 4H), 3,77 (с, 1Н), 2,97 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 578

Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 578)

Соединение 578 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 678.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,18-6,17 (м, 1Н), 6,04-6,00 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,16-4,05 (м, 4H), 3,60 (с, 1Н), 2,93-2,87 (м, 1Н), 2,76 (ушир.с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 4H), 2,28-2,19 (м, 4H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,15-1,08 (м, 2H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 3H), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 579

Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 579)

Соединение 579 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 679.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,23-6,22 (м, 1Н), 6,05-6,00 (м, 2H), 5,57 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,16-4,06 (м, 4H), 3,57 (с, 1Н), 3,41 (с, 3H), 2,60-2,54 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,28-2,19 (м, 4H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 580

Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) (Соединение 580)

Соединение 580 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 680.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 10,51 (ушир.с, 1Н), 6,09-6,05 (м, 2H), 5,95 (д, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,23-4,07 (м, 4H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 4H), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98-0,88 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н).

Пример 581

Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 581)

Соединение 581 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 681.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,96 (дд, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 6,06-6,03 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,64 (с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 582

Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 582)

Соединение 582 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 682.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,54 (с, 1Н), 6,77-6,72 (м, 2H), 6,06-6,02 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,26-4,07 (м, 4H), 3,80 (с, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,11 (с, 3H), 1,82-1,73 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).

Пример 583

Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 583)

Соединение 583 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 683.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,91 (д, 1Н), 6,04-6,02 (м, 2H), 5,94 (д, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,17-4,05 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,64 (с, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 4H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 584

Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 584)

Соединение 584 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 684.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,33 (с, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 6,08-6,04 (м, 2H), 5,66 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,23-4,10 (м, 4H), 3,81 (с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 2H), 2,34-2,23 (м, 4H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 585

Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 585)

Соединение 585 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 685.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,95 (дд, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,09 (дд, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,70 (с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,18-4,07 (м, 4H), 3,73 (м, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03-0,91 (м, 8H), 0,73-0,66 (м, 1Н).

Пример 586

Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 586)

Соединение 586 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 686.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,34-6,33 (м, 1Н), 6,05-6,02 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,81 (кв., 2H), 3,73 (с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,48 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,19 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,33 (т, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 587

Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 587)

Соединение 587 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 687.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,32 (кв., 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,94-5,81 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,23-5,18 (м, 1Н), 5,03-4,96 (м, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,39-4,36 (м, 2H), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,74 (с, 1Н), 2,81 (ушир.с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,45 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,19 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 588

Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 588)

Соединение 588 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 688.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,42 (кв., 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,73 (с, 1Н), 3,63 (д, 2H), 2,74 (с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,20 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,13-1,08 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,59 (м, 3H), 0,34-0,29 (м, 2H).

Пример 589

Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 589)

Соединение 589 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 689.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,37 (с, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,57 (с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,16-4,08 (м, 4H), 3,94 (т, 2H), 3,71 (с, 1Н), 3,58 (т, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,19 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 701:

Ингенол 3-(N-этилкарбамат) (Соединение 701)

Соединение 701 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 801.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,98 (т, 1Н), 5,86-5,83 (м, 2H), 5,37 (с, 1Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,95-3,84 (м, 2H), 3,57-3,5 (м, 2H) (совпал с водопоглощением), 3,05-3,00 (м, 2H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,71 (д, 3H), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (т, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,87 (д, 3H), 0,84-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 702:

Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) (Соединение 702)

Соединение 702 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 802.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,84 (м, 2H), 5,45 (с, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,84 (м, 2H), 3,57-3,55 (м, 1Н), 2,84 (с, 6H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н).

Пример 703:

Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) (Соединение 703)

Соединение 703 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 803.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,85 (м, 2H), 5,51 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2H), 3,60-3,53 (м, 5H), 3,40-3,32 (м, 4H), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с; 3H), 0,87 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н).

Пример 704:

Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 704)

Соединение 704 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 804.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,83 (м, 2H), 5,45 (с, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 2H), 3,56 (д, 1Н), 3,43-3,39 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 3H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,32-2,24 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 4H), 1,72-1,65 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,87 (д, 3H), 0,83-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н).

Пример 705:

Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 705)

Соединение 705 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 705 получали в виде аморфного соединения.

Исходный материал: Соединение 805.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,37-7,30 (м, 4H), 7,22-7,16 (м, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,97-3,82 (м, 2H), 3,57 (д, 1Н), 3,24 (с, 3H), 2,24-2,16 (м, 1Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,68 (д, 3H), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,76-0,70 (м, 1Н), 0,65 (д, 3H), 0,58-0,50 (м, 1Н).

Пример 706:

Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) (Соединение 706)

Соединение 706 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 806.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,87-5,84 (м, 2H), 5,49 (с, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2H), 3,58 (д, 1Н), 3,38-3,10 (м, 4H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,05 (т, 6H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,88-0,74 (м, 1Н 0,64-0,56 (м, 1Н).

Пример 707:

Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 707)

Соединение 707 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 807.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,84 (м, 2H), 5,47 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,96-3,83 (м, 2H), 3,57 (д, 1Н), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,40 (м, 6H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,84-0,75 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н).

Пример 708:

Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) (Соединение 708)

Соединение 708 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 808.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,31-7,24 (м, 5H), 5,86-5,82 (м, 2H), 5,53 (с, 1Н), 5,34-5,28 (м, 1Н), 5,03 (с, 0,4H), 4,91 (с, 0,6H), 4,61 (т, 1Н), 4,54-4,32 (м, 2H), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2H), 3,58 (д, 1Н), 2,84 (с, 3H), 2,37-2,18 (м, 2H), 1,73-1,47 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,90-0,70 (м, 4H), 0,61-0,53 (м, 1Н).

Пример 709:

Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) (Соединение 709)

Соединение 709 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 809.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,85 (м, 2H), 5,50 (с, 1Н), 5,27-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,92 (м, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,75 (м, 3H), 3,58 (д, 1Н), 2,72 (с, 3H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,78-1,09 (м, 14H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,84-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 710:

Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) (Соединение 710)

Соединение 710 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 810.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,90 (д, 1Н), 5,85-5,81 (м, 2H), 5,35 (с, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,81 (м, 2H), 3,50 (д, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,80-1,52 (м, 10H), 1,30-1,09 (м, 4H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,87 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).

Пример 711:

Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) (Соединение 711)

Соединение 711 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 811.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (с, 1Н), 7,50 (д, 2H), 7,29 (т, 2H), 6,99 (т, 1Н), 5,91-5,87 (м, 2H), 5,55 (с, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 2H), 3,60 (д, 1Н), 2,60-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 1,76 (д, 3H), 1,74-1,66 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,91 (д, 3H), 0,82-0,75 (м, 1Н), 0,67-0,59 (м, 1Н).

Пример 712:

Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) (Соединение 712)

Соединение 712 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 812.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,43 (д, 1Н), 7,26-7,18 (м, 4H), 5,86-5,84 (м, 2H), 5,46 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,01 (кв., 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2H), 3,54 (д, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,84-2,73 (м, 1Н), 2,47-2,35 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,78-1,62 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,86 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н).

Пример 713:

Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 713)

Соединение 713 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 813.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,19-5,17 (м, 1Н), 4,78-4,69 (м, 1Н), 4,16-4,07 (м, 3H), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,49-3,05 (м, 4H), 2,66 (ушир.с, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 1,78 (м, 3H), 1,70-1,55 (м, 3H), 1,42-1,31 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99-0,82 (м, 10H), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 714:

Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) (Соединение 714)

Соединение 714 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 814.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,19-7,10 (м, 4H), 6,06-5,95 (м, 2H), 5,50-5,20 (м, 2H), 4,74-4,50 (2 ушир.с, 1Н), 4,18-3,55 (м, 5H), 2,77-1,59 (м, 16H), 1,16-1,05 (м, 6H), 0,97-0,82 (м, 4H), 0,72-0,63 (м, 1Н).

Пример 715:

Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) (Соединение 715)

Соединение 715 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 815.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,01 (м, 2H), 5,26 (с, 1Н), 4,84-4,38 (м, 2H), 4,15-4,09 (м, 3H), 4,03 (м, 1Н), 3,89-3,70 (м, 1Н), 2,91-2,83 (м, 3H), 2,64-2,42 (м, 3H), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,85-1,71 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40-1,35 (м, 2H), 1,11-1,10 (м, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,98 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 716:

Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) (Соединение 716)

Соединение 716 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 816.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,27 (м, 5H), 6,05-6,04 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,57-5,40 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,73-4,45 (2 ушир.с, 1Н), 4,13-4,08 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,76-3,69 (2 ушир.с, 1Н), 2,73-2,17 (м, 6H), 1,81 (д, 3H), 1,80-1,54 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,95-0,84 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1Н).

Пример 717:

Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) (Соединение 717)

Соединение 717 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 817.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (д, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 4,16-4,06 (м, 3H), 4,02 (м, 1Н), 3,83-3,77 (м, 1Н), 3,29-3,10 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,88 (м, 5H), 0,73-0,65 (м, 1Н), 0,56-0,50 (м, 2H), 0,26-0,19 (м, 2H).

Пример 718:

Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 718)

Соединение 718 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 718 получали в виде аморфного соединения.

Исходный материал: Соединение 818.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 2H), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 3H), 3,99 (д, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 3,32 (с, 3H), 2,45 (т, 1Н), 2,19-2,12 (м, 2H), 1,76 (д, 3H), 1,70-1,62 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,79 (д, 3H), 0,70-0,62 (м, 1Н).

Пример 719:

Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 719)

Соединение 719 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 819.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,02 (ушир.д, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,20-4,04 (м, 4H), 3,96 (м, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,41 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,22 (с, 3H), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,92-0,86 (м, 1Н), 0,77 (ушир.д, 3H), 0,69-0,64 (м, 1Н).

Пример 720:

Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 720)

Соединение 720 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 820.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,02 (м, 2H), 5,28 (с, 1Н), 4,79 (ушир.с, 1Н), 4,37-4,24 (м, 2H), 4,14-4,10 (м, 3H), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,83 (ушир.с, 1Н), 2,80 (с, 4H), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 4H), 1,83-1,69 (м, 4H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,90 (м, 4H), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 721:

Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 721)

Соединение 721 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 821.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,20-5,87 (м, 4H), 5,53 (с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 3H), 3,89 (д, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,28 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 5H), 1,85 (д, 3H), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,13 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00-0,93 (м, 1Н), 0,85 (д, 3H), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 722:

Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) (Соединение 722)

Соединение 722 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 822.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 5,99-5,98 (ушир.с, 1Н), 5,16 (2×с, 1Н), 4,70 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,02 (м, 4H), 3,77 (с, 1Н), 3,32-3,27 (м, 1Н), 2,81 (с, 3H), 2,53-2,50 (м, 2H), 2,29-2,19 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 8H), 1,33-1,13 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,88 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 723:

Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) (Соединение 723)

Соединение 723 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 823.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,16-4,02 (м, 4H), 3,72 (с, 1Н), 3,36-3,28 (м, 3H), 2,92 (с, 1Н), 2,60-2,50 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,90 (м, 4H), 0,77-0,65 (м, 5H).

Пример 724:

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) (Соединение 724)

Соединение 724 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 824.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,34 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,19-4,13 (м, 3H), 3,90 (д, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,44 (с, 3H), 2,49 (т, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,18 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,78 (д, 3H), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 725:

Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 725)

Соединение 725 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 825.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 4,36-4,27 (м, 1Н), 4,18-4,05 (м, 5H), 3,83 (с, 1Н), 2,85-2,75 (м, 3H), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,86 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Пример 726:

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) (Соединение 726)

Соединение 726 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 826.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (ушир.д, 1Н), 7,17-7,00 (м, 3H), 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,64 (ушир.с, 1Н), 4,14-4,09 (м, 3H), 4,03 (д, 1Н), 3,84-3,72 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,25-2,19 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,86 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Пример 727:

Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 727)

Соединение 727 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 827.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (ушир.д, 1Н), 7,18 (д, 2H), 6,99 (т, 1Н), 6,06-6,05 (м, 2H), 5,41 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,17-4,02 (м, 6H), 3,80 (с, 1Н), 3,17 (т, 2H), 2,57 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,85 (с, 3H), 1,78-1,73 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 728:

Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) (Соединение 728)

Соединение 728 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 828.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,20-5,19 (м, 1Н), 5,87-5,85 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 3H), 4,03-4,01 (м, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,47-3,26 (м, 4H), 2,80-2,76 (м, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,75-1,56 (м, 9H), 1,11 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,94 (д, 3H), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 729:

Ингенол 3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 729)

Соединение 729 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 829.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,23-7,20 (м, 2H), 6,00 (д, 1Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 3H), 3,98 (с, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,30 (с, 3H), 2,62 (ушир.с, 1Н), 2,15-2,10 (м, 1Н), 1,75 (с, 3H), 1,70-1,64 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,86 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1Н).

Пример 730:

Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 730)

Соединение 730 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 830.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,01 (м, 4H), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 4,11-4,04 (м, 3H), 3,97 (д, 1Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,29 (с, 3H), 2,71 (ушир.с, 1Н), 2,12 (ушир.с, 1Н), 1,74 (с, 3H), 1,60 (ушир.с, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73 (ушир.с, 3H), 0,69-0,61 (м, 1Н).

Пример 731:

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) (Соединение 731)

Соединение 731 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 831.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2H), 5,99 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,68 (ушир.с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,12 (с, 2H), 3,98 (д, 1Н), 3,88-3,80 (м, 4H), 3,30-3,24 (м, 4H), 2,40 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,55-1,48 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,87 (м, 1Н), 0,64-0,55 (м, 4H).

Пример 732:

Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) (Соединение 732)

Соединение 732 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 832.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,23-7,16 (м, 4H), 6,04-5,80 (м, 2H), 5,41 (с, 1Н), 4,11-3,90 (м, 4H), 3,24-3,16 (м, 4H), 2,29-2,19 (м, 4H), 1,77 (с, 3H), 1,72-1,45 (м, 4H), 1,06-1,02 (м, 6H), 0,92-0,83 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 4H).

Пример 733:

Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 733)

Соединение 733 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 833.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (ушир.с, 1Н), 7,68 (ушир.д, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,04-6,02 (м, 2H), 5,57 (с, 1Н), 4,72 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,20-4,11 (м, 3H), 4,02-4,00 (м, 2H), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,17 (м, 2H), 1,82 (д, 3H), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,84 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1H).

Пример 734:

Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) (Соединение 734)

Соединение 734 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 834.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,20 (м, 5H), 5,99-5,97 (д, 1Н), 5,88 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,09-3,93 (м, 5H), 3,76-3,66 (дкв., 2H), 3,44 (ушир.с, 1Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,01 (ушир.с, 1Н), 1,80-1,53 (м, 5H), 1,18 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,72-0,58 (м, 4H).

Пример 735:

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 735)

Соединение 735 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 835.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,00 (м, 2H), 5,31 (с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 4,49-4,40 (ушир.д, 1Н), 4,16-4,02 (м, 4H), 3,83-3,47 (м, 3H), 2,90 (ушир.с, 1Н), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,13-1,91 (м, 4H), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,10-1,09 (2×с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,89 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 736:

Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) (Соединение 736)

Соединение 736 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 836.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,77 (ушир.с, 1Н), 4,12-4,07 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,84 (с, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,06-2,01 (ушир.д, 2H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,62 (м, 9H), 1,11 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99-0,90 (м, 4H), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 737:

Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 737)

Соединение 737 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 837.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)δ 7,81 (ушир.с, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,91-6,84 (м, 2H), 6,06-6,05 (м, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,29 (т, 2H), 4,17-4,11 (м, 3H), 4,05-3,86 (м, 3H), 3,75 (с, 1Н), 2,71 (с, 1Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,86 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).

Пример 738:

Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 738)

Соединение 738 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 838.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,24 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 2H), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,18-3,92 (м, 6H), 3,53 (с, 1Н), 3,28 (с, 3H), 2,68 (с, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,8-1,7 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,89 (м, 1Н), 0,68-0,60 (м, 4H).

Пример 739:

Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 739)

Соединение 739 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 839.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98-7,95 (д, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,91-6,85 (м, 2H), 6,08-5,96 (м, 2H), 5,48 (с, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,73-4,68 (м, 1Н), 4,20-4,04 (м, 6H), 3,83 (с, 1Н), 2,75 (с, 1H), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,38-2,29 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,25 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,64 (м, 1Н).

Пример 740:

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) (Соединение 740)

Соединение 740 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 740 было первым изомером, подлежащим сбору, в результате хроматографической очистки.

Исходный материал: Соединение 835.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,02 (м, 2H), 5,26 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,14-3,97 (м, 4H), 3,86-3,51 (м, 3H), 2,50-2,02 (м, 7H), 1,81 (с, 3H), 1,80-1,71 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1H), 0,73-0,66 (м, 1H).

Пример 741:

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) (Соединение 741)

Соединение 741 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 741 было вторым изомером, подлежащим сбору, в результате хроматографической очистки.

Исходный материал: Соединение 835.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,00 (м, 2H), 5,25 (с, 1H), 4,59-4,43 (м, 2H), 4,14-4,03 (м, 4H), 3,72-3,52 (м, 3H), 2,50-2,02 (м, 7H), 1,81-1,72 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 4H), 0,71-0,66 (м, 1H).

Пример 742:

Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) (Соединение 742)

Соединение 742 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 842.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1H), 6,00 (ушир.с, 1H), 5,26-5,22 (м, 1H), 4,75-4,68 (м, 1H), 4,20-4,02 (м, 7H), 3,74 (с, 1H), 2,80-2,51 (м, 7H), 2,29-2,20 (м, 1H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,62 (м, 5H), 1,47 (с, 9H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1H).

Пример 743:

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) (Соединение 743)

Соединение 743 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 843.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,09-7,04 (м, 3H), 5,98-5,97 (м, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,11-3,94 (м, 5H), 3,48 (ушир.с, 1Н), 3,30 (с, 3H), 2,54 (ушир.с, 1Н), 2,35 (с, 3H), 2,03 (ушир.с, 1Н), 1,77 (с, 3H), 1,65-1,56 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,75 (м, 4H), 0,67-0,59 (м, 1Н).

Пример 744:

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 744)

Соединение 744 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 844.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (ушир.д, 1Н), 7,67 (ушир.д, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2H), 6,07-6,05 (м, 2H), 5,50 (с, 1Н), 4,64 (д, 1Н), 4,19-3,96 (м, 9H), 3,78 (с, 1Н), 2,39-2,22 (м, 3H), 1,84 (д, 3H), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96-0,85 (м, 4H), 0,72-0,64 (м, 1Н).

Пример 745:

Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) (Соединение 745)

Соединение 745 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 845.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,25 (м, 4H), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,36 (с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,75 (с, 4H), 4,17-4,04 (м, 5H), 3,94 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 746:

Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) (Соединение 746)

Соединение 746 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 846.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,01 (м, 2H), 5,20 (д, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,11-3,95 (м, 6H), 3,78 (д, 1Н), 3,41-3,31 (м, 2H), 3,23-3,11 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,53-2,51 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,59-1,54 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,88 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 747:

Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) (Соединение 747)

Соединение 747 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 847.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 4,25 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,01 (м, 6H), 3,75 (с, 1Н), 3,50-3,39 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,52 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,82-1,65 (м, 8H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,92 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 748:

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) (Соединение 748)

Соединение 748 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 848.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, 3H), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,16-3,93 (м, 5H), 3,80 (с, 3H), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,31 (с, 3H), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,05 (ушир.с, 2H), 1,80-1,57 (м, 4H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,75 (ушир.с, 3H), 0,67-0,59 (м, 1Н).

Пример 749:

Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) (Соединение 749)

Соединение 749 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 849.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (д, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,60-4,35 (ушир.с, 1Н), 4,12-4,00 (м, 4H), 3,79 (с, 1Н), 2,89 (с, 3H), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 4H), 1,79 (д, 3H), 1,78-1,62 (м, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99-0,92 (м, 4H), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Пример 750:

Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) (Соединение 750)

Соединение 750 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 850.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,83-5,73 (м, 1Н), 5,25-5,14 (м, 3H), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,12-3,76 (м, 7H), 2,94 (с, 3H), 2,56-2,50 (м, 2H), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,88 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 751:

Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) (Соединение 751)

Соединение 751 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 851.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,02 (м, 2H), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,21-4,01 (м, 7H), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,02 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 2H), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,90 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).

Пример 752:

Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) (Соединение 752)

Соединение 752 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 852.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,53-6,52 (м, 1Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,41 (ушир.с, 1Н), 4,19-4,05 (м, 5H), 3,61 (с, 3H), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,35 (д, 3H), 2,34-2,25 (м, 2H), 1,85 (д, 3H), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).

Пример 753:

Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 753)

Соединение 753 получали в соответствии с Процедурой e.

Исходный материал: Соединение 853.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (м, 2H), 7,49-7,44 (м, 2H), 6,02-6,00 (м, 1H), 5,99-5,97 (м, 1H), 5,41 (с, 1H), 4,76 (д, 1H), 4,15-4,09 (м, 3H), 4,03-4,01 (м, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,73 (т, 1H), 2,28-2,19 (м, 2H), 1,77 (д, 3H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,95-0,82 (м, 4H), 0,72-0,64 (м, 1H).

Пример 1

Окислительный выброс нейтрофилов:

PMN (полиморфоядерные лейкоциты) выделяли и очищали из свежих лейкоцитарных пленок последовательным осаждением, центрифугированием в градиенте плотности и лизисом загрязняющих эритроцитов. Лейкоцитные пленки инкубировали с 2% метоцелем в течение 30-45 мин для дифференциального осаждения эритроцитов. Обогащенный лейкоцитами супернатант переносили в центрифужные пробирки «Lymphoprep» для удаления мононуклеарных клеток центрифугированием в градиенте плотности (400 × g, 30 мин). Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали, и остающиеся эритроциты лизировали, используя 0,2% NaCl, в течение 30 сек перед восстановлением изотоничности добавлением 1,2% NaCl. Эту стадию повторяли до тех пор, пока клеточный осадок после центрифугирования ни оказывался относительно свободным от эритроцитов. Клетки ресуспендировали в DPBS (забуференном фосфатом солевом растворе Дульбекко) (без Ca2+, Mg2+), и концентрацию доводили до 1,4×106 клеток/мл в HBSS (сбалансированном солевом растворе Хэнкса) (с Ca2+, Mg2+), содержащем 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин) и 5 мМ глюкозы непосредственно перед началом анализа. Титрованные эталонные и тестируемые соединения предварительно смешивали с HE (гидроэтидином) (конечная аналитическая концентрация 10 мкМ) перед добавлением в 96-луночные планшеты, содержащие 2,5×105 клеток. После 40 мин инкубации при комнатной температуре, оценивали изменения респираторного взрыва измерением флуоресценции при 579 нм (возбуждение: 485 нм), используя планшетный ридер Envision.

Титровочные кривые тестируемого соединения подгоняли к четырехпараметрической сигмоидальной кривой после нормализации эффекта тестируемого соединения к эффекту положительного контроля (5×10-7 M PEP0005). Rel EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, продуцирующую эффект, который находится посередине между верхней и нижней точками подогнанной кривой. Abs EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, которая вызывает реакцию, соответствующую 50% максимального эффекта, связанного с положительным контролем (5×10-7 М PEP0005).

Пример 2

Высвобождение цитокина из клеток HeKa (IL-8)

Первичные человеческие эпидермальные кератиноциты, клетки HeKa, высевали (10000 клеток/лунку) в 96-луночных планшетах за день до анализа. Тестируемые соединения разбавляли в DMSO (диметилсульфоксиде) и дополнительно разбавляли в аналитической среде и пипеткой переносили в лунки 96-луночных планшетов, содержащие клетки HeKa. Планшеты инкубировали в течение 6 × при 37°C в увлажненном воздухе с 5% CO2. Планшеты кратковременно центрифугировали для осаждения клеток при 4°C, супернатант удаляли, и цитокины анализировали в 4 пятнах Meso Scale Discovery (MSD) с использованием сверхчувствительного набора (Proinflammatory II Ultra Sensitive kit, MSD, MD, USA). В анализе MSD используется формат сэндвич-иммуноанализа, где захватывающие антитела покрываются по моделируемому образцу на дно лунок планшета 4-Spot-Multi-MSD. Стандартные образцы также инкубировали в планшетах MULTI-SPOT, и цитокин (IL-8) связывался с пятном его соответствующего захватывающего антитела. Уровень цитокина количественно определяли на визуализирующем устройстве SECTOR™ Imager с использованием специфического выявляющего антитела к цитокину, меченного реагентом MSD SULFO-TAGTM.

Титровочные кривые тестируемых соединений подгоняли к четырехпараметрической сигмоидальной кривой после нормализации эффекта тестируемого соединения к эффекту положительного контроля (1,5 × 10-7 M PEP0005). Rel EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, продуцирующую эффект, который находится посередине между верхней и нижней точками подогнанной кривой. Abs EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, которая вызывает реакцию, соответствующую 50% максимального эффекта, связанного с положительным контролем (1,5 × 10-7 М PEP0005).

Пример 3

Анализ некроза

Клетки HeLa (ATCC CCL-002) выращивали в минимальной эссенциальной среде (Каталог № 42360 Invitrogen), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 пкг/мл стрептомицина. 4000-6000 клеток высевали в 96-луночные черные планшеты ViewPlates с прозрачным дном (Perkin Elmer) в 100 мкл среды и инкубировали в течение ночи. Соединения растворяли и предварительно разбавляли в DMSO в 96-луночных полипропиленовых планшетах (Greiner) в диапазоне концентрации от 15 мкМ до 600 мкМ. Во время эксперимента клеточные планшеты помещали на нагревательные блоки при 37°C, среду удаляли и добавляли 40 мкл свежей, предварительно согретой среды на лунку. Клетки инкубировали в течение 15 мин перед добавлением соединений. Параллельно, 3 мкл соединений разбавляли 197 мкл ростовой среды на установке для пипетирования Tecan freedom-EVO, используя скорость пипетирования 250 мкл/с, для обеспечения эффективного смешивания высоко концентрированных растворов соединений с водной фазой. Эти планшеты после предварительного разбавления затем уравновешивали на нагревательных блоках при 37°C в течение 10 мин. 80 мкл предварительно разбавленного соединения вручную переносили в соответствующие лунки, содержащие клетки HeLa, получая концентрации соединения от 10 мкМ до 400 мкМ. Контрольные условия представляли собой 1% DMSO в ростовой среде (жизнеспособность 100%) и 400 мкМ ингенола мебутата в ростовой среде (жизнеспособность 0%). Планшеты инкубировали на нагревательных блоках при 37°C в течение 30 мин. В конце инкубации в каждую лунку добавляли 10 мкл реагента PrestoBlue (Invitrogen), планшеты герметично укупоривали черным герметизирующим уплотнителем с последующей инкубацией при 37°C в течение 10 мин при осторожном встряхивании (150 об/мин). Затем планшеты помещали при комнатной температуре на 20-30 мин. Планшеты сразу считывали на считывающем устройстве Envision Fluorescence (Perkin Elmer) с возбуждением при 535 нм и эмиссии при 630 нм. Титровочные кривые тестируемых соединений подгоняли к четырехпараметрической сигмоидальной кривой после нормализации эффекта тестируемого соединения к эффекту положительного контроля (4×10-4 M PEP0005/ингенол мебутат). AbsEC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50% эффект.

Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе окислительного выброса нейтрофилов в соответствии с описанием в примере 1, в анализе высвобождения цитокина клетками HeKa в соответствии с описанием в примере 2 и анализе некроза в соответствии с описанием в примере 3.

Соединения по настоящему изобретению проявляют величины Rel EC50 ниже 10000 нМ в анализе окислительного выброса нейтрофилов и величины Rel EC50 ниже 10000 нМ в анализе высвобождения цитокина клетками HeKa.

Диапазоны величин Rel EC50 окислительного выброса нейтрофилов:

* указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥100 нМ

** указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥20 нМ и <100 нМ

*** указывает, что величины Rel EC50 составляют <20 нММ

Диапазоны величин Rel EC50высвобождения цитокина (IL-8) клетками HeKa:

* указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥100 нМ

** указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥20 нМ и <100 нМ

*** указывает, что величины Rel EC50 составляют <20 нМ

Диапазоны величин EC50некроза клеток HeLa

* указывает, что величины EC50 составляют ≥350 мкМ

** указывает, что величины EC50 составляют ≥150 мкМ и <350 мкМ

*** указывает, что величины EC50 составляют <150 мкМ

Результаты показаны ниже в таблице.

Название и номер соединенияДиапазон величин Rel EC50 окислительного выброса нейтрофиловДиапазон величин Rel EC50высвобождения цитокина (IL-8) клетками HeKaДиапазон величин EC50некроза клеток HeLaИнгенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 501)********Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 502)*********Ингенол 3-(1S-камфанат) (Соединение 503)**--Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) (Соединение 504)****-Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 505)*********Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 506)*********Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 507)********Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 508)********Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 509)******-Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 510)********Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 511)**-***Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 512)**-***Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) (Соединение 513)***-***Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) (Соединение 514)*****Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) (Соединение 515)***-***Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 516)********Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 517)******Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 518)*********Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 519)*********Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 520)***--Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 521)*********Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 522)********

Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) (Соединение 523)****Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) (Соединение 524)**-**Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 525)****Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 526)****Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 527)*******Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 528)****Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 529)*********Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 530)*********Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) (Соединение 531)********

Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 532)********Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 533)*********Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 534)********Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) (Соединение 535)***-**Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 536)********Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 537)********Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 538)*******Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 539)********

Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 540)*********Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 541)********Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 542)*********Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 543)***-***Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 544)****Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 545)**-**Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 546)********

Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 547)********Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 548)*******Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 549)******-Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) (Соединение 550)*********Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 551)******-Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 552)******Ингенол 3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 553)********Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 554)*********Ингенол 3-(4-(2-метилфенил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 555)*********Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 556)******Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 557)*********Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 558)*********Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 559)********Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 560)*********Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 561)**-**Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 562)**-*Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 563)*********Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 564)*********Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 565)*********Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 566)*****Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) (Соединение 567)****Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 568)******Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 569)**-**Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 570)*****Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 571)*********Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 572)*********Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) (Соединение 573)****-Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат (Соединение 574)*********Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 575)*********Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 576)*********Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 577)*******Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 578)*********Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 579)********Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) (Соединение 580)****Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 581)********Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 582)********Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 583)********Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 584)********Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 585)*********Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 586)*********Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 587)*********

Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 588)*********Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 589)********Ингенол 3-(N-этилкарбамат) (Соединение 701)**--Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) (Соединение 702)***-Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) (Соединение 703)***-Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 704)***-Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 705)********Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) (Соединение 706)******Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 707)*****-

Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) (Соединение 708)*****-Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) (Соединение 709)********Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) (Соединение 710)*****-Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) (Соединение 711)*****-Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) (Соединение 712)****-Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 713)*******Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) (Соединение 714)*******Ингенол 3-N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) (Соединение 715)*-*Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) (Соединение 716)********Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) (Соединение 717)*******

Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 718)********Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 719)*-*Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 720)**-*Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 721)*****Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) (Соединение 722)******Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) (Соединение 723)******Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) (Соединение 724)-***Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 725)***-**

Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) (Соединение 726)********Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 727)*********Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) (Соединение 728)****-Ингенол 3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 729)********Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 730)--**Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) (Соединение 731)**-**Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) (Соединение 732)********Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 733)*-**Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) (Соединение 734)*******

Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 735)***-**Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) (Соединение 736)********Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 737)*********Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 738)*******Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 739)*********Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) (Соединение 740)*****-Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) (Соединение 741)*****Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) (Соединение 742)**-**

Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) (Соединение 743)********Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 744)******Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) (Соединение 745)********Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) Соединение 746)****Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) (Соединение 747)****Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) (Соединение 748)*******Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) (Соединение 749)***-*Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) (Соединение 750)***-*Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) (Соединение 751)**-*

Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) (Соединение 752)********Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 753)******Ингенол мебутат, ингенол-3-ангелат********

Пример 4

Модель мышиной меланомы B16-F0 для оценки противоопухолевой эффективности

Клетки мышиной меланомы B16-F0 (номер ATCC® CRL-6322TM) культивировали в среде RPMI-1640 glutaMAX (Invitrogen, каталожный номер 61870-010) с добавкой 10% фетальной телячьей сыворотки и 1% пенициллином-стрептомицином (Invitrogen, каталожный номер 15140-122) при 37°C в увлажненном воздухе с 5% CO2. В 0-ой день эксперимента клетки B16-F0 (слившиеся на 70-90%) собирали трипсинизацией TrypLE (Invitrogen, каталожный номер 12605-010), промывали, ресупендировали в среде RPMI-1640 glutaMAX и держали на льду в пределах 30 минут, объем 50 мкл, содержащий 0,5 × 106 жизнеспособных клеток B16-F0, инъецировали интрадермально в выбритые бока 10-недельных самок мышей линии C57BL/6JBomTac, по одной инъекции на мышь. На 4-ый день эксперимента опухоли измеряли цифровым штангенциркулем (Mahr 16 Ex H100207), и объемы опухолей оценивали, используя формулу: Объем опухоли = 1/2*(самый большой диаметр)*(ортогональный диаметр)^2. Мыши с опухолями в диапазоне от 9 до 60 мм3 были включены в исследование и стратифицированы в группы лечения в соответствии с размером опухоли. Опухоли топически обрабатывали 20 мкл раствора, содержащего 0,1% тестируемого соединения, один раз в день в течение 2 последовательных дней. Носитель включали в каждый эксперимент в качестве отрицательного контроля. Опухоли измеряли ежедневно, и мышей подвергали эвтаназии, когда превышали оцененный объем 250 мм3. Мышей с изъязвляющимися опухолями или ухудшенным состоянием подвергали эвтаназии, независимо от размера опухоли, и включали в анализ данных в качестве объектов просмотра. Эксперимент заканчивали на 90-день хода эксперимента, и мышей с опухолями менее 250 мм3 в этот день также включали в анализ данных в качестве объектов просмотра. Строили кривые выживания Каплана-Мелера при опухолях >250 мм3 в виде заменителя события смерти и выполняли сравнение кривых выживания логарифмическим ранговым критерием. В частности, рост опухоли в каждой группе лечения сравнивали с ростом опухоли в группе носителя, чтобы оценить эффективность каждого соединения для лечения опухолей или задержки роста опухоли. Представленные ниже величины P менее 0,05 считали статистически значимыми.

Некоторые соединения по настоящему изобретению тестировали на модели мышиной меланомы B16-F0. Ниже в таблице перечислены соединения, оказывающие эффект, который значительно лучше, чем эффект носителя.

Соединения, оказывающие эффект, который значительно лучше, чем эффект носителя, на модели мышиной меланомы B16-FOИнгенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 530)Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 529)Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 507)Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 705)Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 727)Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 536)Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 502)Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 704)Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 718)

Реферат

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией. В формуле (I) R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7; или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8; или R обозначает X; R7 представляет галоген; или R7 представляет (C-C) алкил, (С-С) алкенил, (С) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С-арил, С-арил (C-C) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C-C) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С) циклоалкил (С-С) алкил, где указанные (C-С) алкил или С-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9; или R7 представляет -ORa; Ra представляет (C-C) алкил; Rc представляет (C-C) алкил; X представляет -NR11R12, Rf представляет (C-C) алкил. Значения радикалов R8-R13, Rd приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией ил�

Формула

1. Соединение общей формулы I:

где R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;
или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
или R обозначает X;
R7 представляет галоген;
или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С24) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, С6-арил (C1-C4) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C1-C4) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С3) циклоалкил (С14) алкил, где указанные (C14) алкил или С6-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -ORa;
R9 представляет галоген, (C1-C4) алкил, -SO2Ra или -ORa;
R8 представляет (C1-C4) алкил или С6-арил, где указанный (C14) алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -COORc или =0;
R10 представляет галоген;
Ra представляет (C1-C4) алкил;
Rc представляет (C1-C4) алкил;
X представляет -NR11R12
где R11 и R12 независимо представляют водород,
или
где R11 и R12 независимо представляют (С16) алкил, (С26) алкенил, (С26) алкинил, (С36) циклоалкил, (С610) арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О, С6-арил (C1-C4) алкил, (С3) циклоалкил (C14) алкил, 5-членный гетероарил (C1-C4) алкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членный гетероциклоалкил (С14) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, где указанные (C1-C6) алкил, С6-арил, 5-6-членный гетероарил, 5-членный гетероарил (C1-C4) алкил или 6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;
R13 представляет галоген или циано или (C1-C4) алкил;
или R13 представляет -COORf или -ORd,
где Rd представляет (C1-C4) алкил;
Rf представляет (C1-C4) алкил.
2. Соединение по п. 1,
где R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7,
или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8,
R7 представляет галоген;
или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С24) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, где (C1-C4) алкил или С6-арил которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -ORa;
R9 представляет галоген, (С14) алкил, -SO2Ra или -ORa;
R8 представляет (C1-C4) алкил или С6-арил, где (C1-C4) алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -COORc или =O;
R10 представляет галоген;
Ra представляет (C1-C4) алкил;
Rc представляет (C1-C4)алкил.
3. Соединение по п. 1, где R обозначает 5-10-членный моно-или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N или S.
4. Соединение по п. 3, где гетероарил представляет изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил или оксадиазолил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C1-C4) алкила, (С24) алкенила, С6-арила, С6-арил(C1-C4) алкила, 6-членного гетероциклоалкил (C14)алкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О, (С3)-циклоалкил (С14) алкила, (С3)-циклоалкила, -ORa или галогена.
6. Соединение по п. 5, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, т-бутила, пиперидила, трет-бутилоксикарбонила, бензила, тетрагидропиранилметила, -ОСН3, циклопропила, аллила, циклопропилметила, Cl, Br или I.
7. Соединение по любому из пп. 1-4, где R9 обозначает галоген, -ORa, (C1-C4) алкил или -SO2Ra.
8. Соединение по п. 7, где R9 обозначает Cl, F, -ОСН3, метил или метилсульфонил.
9. Соединение по п. 1, где R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S.
10. Соединение по п. 9, где гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил представляет пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октанил, оксаспиро[4.5]дец-1-енил, оксотиазолил, дигидротиазолил, оксопиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, дигидрохинолинил, индолинил или дигидрохиноксалинил.
11. Соединение по любому из пп. 1,2 или 9, где R8 обозначает (С14) алкил, С6-арил или =O.
12. Соединение по п. 11, где R8 обозначает метил, фенил или =O.
13. Соединение по п. 1, где R представляет -NR11R12.
14. Соединение по любому из пп. 1 или 13, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6) алкил, (С610) арил, (С36) циклоалкил, С6-арил (C1-C4) алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, (С3) циклоалкил (С14) алкил, 5-членный гетероарил (C1-C4) алкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O, 6-членный гетероциклоалкил(С14)алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O, (С26) алкенил или (С26) алкинил.
15. Соединение по п. 14, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил, пиразолил, изоксазолилметил, циклопентил, циклопропил, пиридил, пиперидил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил, циклобутил, аллил, пропинил или тиазолил.
16. Соединение по п. 1 или 13, где R13 представляет метил, циано, F, =O, -OCH3 или -СООС(СН3)3.
17. Соединение по любому из пп. 1 или 13, где R11 или R12 независимо представляет водород.
18. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13, выбранное из группы, состоящей из:
Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-изоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1S-камфанат),
Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-этил-карбамат),
Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат),
Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат),
Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат),
Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат),
Ингенол 3-(N-фенилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат),
Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-ил--карбамат),
Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метил-этил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат),
Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(1Н-индол-7-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропил-тиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-этил-3-изопропил-изоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3Н-тиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат),
Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил) карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат),
Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат),
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A),
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B),
Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат),
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат),
Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат).
19. Соединение по п. 1, представляющее собой ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат).
20. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении, предотвращении, облегчении течения или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
21. Соединение по п. 20, где расстройство или заболевание выбрано из кожных бородавок, генитальных бородавок, актинового кератоза, плоскоклеточной карциномы (SCC), базальноклеточной карциномы (ВСС), злокачественного лентиго, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для получения фармацевтического лекарственного препарата для лечения, предотвращения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
23. Применение по п. 22, где расстройство или заболевание выбрано из кожных бородавок, генитальных бородавок, плоскоклеточной карциномы (SCC), базальноклеточной карциномы (ВСС), злокачественного лентиго, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
24. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
25. Способ по п. 24, где расстройство или заболевание выбрано из кожных бородавок, генитальных бородавок, плоскоклеточной карциномы (SCC), базальноклеточной карциномы (ВСС), злокачественного лентиго, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
26. Применение по п. 22 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.
27. Применение по п. 22 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов.
28. Применение по п. 22 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.
29. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологического заболевания или расстройства, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
30. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологического заболевания или расстройства, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
31. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологического заболевания или расстройства, реагирующего на индукцию некроза, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
32. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении или облегчении течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.
33. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении или облегчении течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов.
34. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении или облегчении течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13, или его фармацевтически приемлемый стереоизомер или соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, для лечения, предотвращения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где композиция подходит для местного введения.

Авторы

Патентообладатели

Заявители

СПК: A61K31/27 A61K31/365 A61K31/381 A61K31/404 A61K31/415 A61K31/416 A61K31/4192 A61K31/42 A61K31/472 A61K31/502 A61K31/5375 A61K31/538 A61P15/00 A61P17/00 A61P17/02 A61P17/08 A61P17/12 A61P35/00 A61P35/02 A61P43/00 C07C249/06 C07C271/34 C07C271/36 C07C271/38 C07C2603/86 C07D209/08 C07D209/42 C07D213/79 C07D215/50 C07D217/26 C07D231/14 C07D231/56 C07D233/90 C07D237/28 C07D239/28 C07D249/04 C07D249/06 C07D261/18 C07D261/20 C07D263/34 C07D265/36 C07D271/08 C07D277/32 C07D277/56 C07D277/587 C07D295/182 C07D295/205 C07D295/21 C07D307/00 C07D307/68 C07D307/94 C07D309/08 C07D333/38 C07D333/40 C07D401/04 C07D405/06 C07D471/04 C07D493/08 C07D495/04 C07D513/04

МПК: A61K31/381 A61K31/4192 A61K31/426 A61K31/215 A61K31/216 A61K31/27 A61K31/42 A61P35/00

Публикация: 2016-01-20

Дата подачи заявки: 2011-12-22

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам